Hvad er NSAID'er. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af led: klassificering, liste

Betændelse er en af ​​de patologiske processer, der karakteriserer adskillige sygdomme. Fra et generelt biologisk synspunkt er dette en beskyttende og adaptiv reaktion, men i klinisk praksis betragtes betændelse altid som et patologisk symptomkompleks.

Antiinflammatoriske lægemidler er en gruppe lægemidler, der bruges til at behandle sygdomme, der er baseret på den inflammatoriske proces. Afhængigt af den kemiske struktur og funktioner i virkningsmekanismen er antiinflammatoriske lægemidler opdelt i følgende grupper:

Steroid antiinflammatoriske lægemidler - glukokortikoider;

Grundlæggende, langsomt virkende antiinflammatoriske lægemidler.

Dette kapitel vil også gennemgå den kliniske farmakologi af paracetamol. Dette lægemiddel er ikke klassificeret som et antiinflammatorisk lægemiddel, men det har smertestillende og antipyretisk virkning.

25.1. IKKE-STEROIDE ANTI-INFLAMMATORISKE stoffer

Ifølge den kemiske struktur er NSAID'er derivater af svage organiske syrer. Disse lægemidler har henholdsvis lignende farmakologiske virkninger.

Klassificeringen af ​​moderne NSAID'er i henhold til den kemiske struktur er vist i tabel. 25-1.

Klassificeringen af ​​NSAID'er baseret på deres selektivitet for COX-isoformer, vist i tabel 1, er dog af klinisk betydning. 25-2.

De vigtigste farmakologiske virkninger af NSAID'er omfatter:

Anti-inflammatorisk virkning;

Bedøvende (analgetisk) effekt;

Antipyretisk (antipyretisk) effekt.

Tabel 25-1. Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler efter kemisk struktur

Tabel 25-2. Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler baseret på selektivitet for cyclooxygenase-1 og cyclooxygenase-2

Et nøgleelement i mekanismen for de farmakologiske virkninger af NSAID'er er hæmningen af ​​prostaglandinsyntesen på grund af hæmningen af ​​COX-enzymet, hovedenzymet i metabolismen af ​​arachidonsyre.

I 1971 opdagede en gruppe forskere fra Storbritannien, ledet af J. Vane, den vigtigste virkningsmekanisme for NSAID'er forbundet med hæmningen af ​​COX, et nøgleenzym i metabolismen af ​​arachidonsyre, en forløber for prostaglandiner. Samme år fremsatte de også en hypotese om, at det er antiprostaglandinaktiviteten af ​​NSAID'er, der ligger til grund for deres antiinflammatoriske, febernedsættende og smertestillende virkning. Samtidig blev det indlysende, at da prostaglandiner spiller en ekstremt vigtig rolle i den fysiologiske regulering af mave-tarmkanalen og nyrekredsløbet, er udviklingen af ​​disse organers patologi en karakteristisk bivirkning, der opstår under behandlingen af ​​NSAID'er.

I begyndelsen af ​​90'erne dukkede nye fakta op, der gjorde det muligt at betragte prostaglandiner som centrale mediatorer af de vigtigste processer, der forekommer i menneskekroppen: embryogenese, ægløsning og graviditet, knoglemetabolisme, vækst og udvikling af celler i nervesystemet, vævsreparation , nyre- og mave-tarmfunktion, tone blodkar og blodkoagulation, immunrespons og inflammation, celleapoptose osv. Eksistensen af ​​to isoformer af COX blev opdaget: et strukturelt isoenzym (COX-1), som regulerer produktionen af ​​prostaglandiner involveret i den normale (fysiologiske) funktionelle aktivitet af celler og et inducerbart isoenzym (COX-2), hvis ekspression reguleres af immunmediatorer (cytokiner), der er involveret i udviklingen af ​​immunrespons og inflammation.

Endelig blev der i 1994 formuleret en hypotese, hvorefter de antiinflammatoriske, smertestillende og antipyretiske virkninger af NSAID er forbundet med deres evne til at hæmme COX-2, mens de mest almindelige bivirkninger (skader på mave-tarmkanalen, nyrer, svækkes blodpladeaggregation) er forbundet med suppression af COX-1-aktivitet.

Arachidonsyre, dannet af membranphospholipider under påvirkning af enzymet phospholipase A 2, er på den ene side en kilde til inflammatoriske mediatorer (pro-inflammatoriske prostaglandiner og leukotriener), og på den anden side en række involverede biologisk aktive stoffer. i kroppens fysiologiske processer (prostacyclin, thromboxan A) syntetiseres fra det. 2, gastrobeskyttende og vasodilaterende prostaglandiner osv.). Således udføres metabolismen af ​​arachidonsyre på to måder (fig. 25-1):

Cyclooxygenase-vej, som et resultat af hvilken prostaglandiner, herunder prostacyclin og thromboxan A2, dannes ud fra arachidonsyre under påvirkning af cyclooxygenase;

lipoxygenase-vej, som et resultat af hvilken leukotriener dannes fra arachidonsyre under påvirkning af lipoxygenase.

Prostaglandiner er de vigtigste mediatorer af inflammation. De forårsager følgende biologiske virkninger:

Sensibiliser nociceptorer over for smertemediatorer (histamin, bradykinin) og sænk smertetærsklen;

Øge følsomheden af ​​den vaskulære væg over for andre mediatorer af inflammation (histamin, serotonin), hvilket forårsager lokal vasodilatation (rødme), en stigning i vaskulær permeabilitet (ødem);

De øger følsomheden af ​​de hypothalamus-centre for termoregulering over for virkningen af ​​sekundære pyrogener (IL-1, etc.), dannet under påvirkning af mikroorganismer (bakterier, vira, svampe, protozoer) og deres toksiner.

Således er det generelt accepterede koncept for mekanismen for de analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske virkninger af NSAID'er baseret på inhiberingen af ​​syntesen af ​​pro-inflammatoriske prostaglandiner ved at hæmme cyclooxygenase.

Eksistensen af ​​mindst to cyclooxygenase-isoenzymer, COX-1 og COX-2, er blevet fastslået (tabel 25-3). COX-1 er en isoform af cyclooxygenase, der udtrykkes under normale forhold og er ansvarlig for syntesen af ​​prostanoider (prostaglandiner, prostacyclin, thromboxan A 2) involveret i reguleringen af ​​kroppens fysiologiske funktioner (gastrobeskyttelse, blodpladeaggregation, nyreblod). flow, livmodertonus, spermatogenese osv.). COX-2 er en induceret isoform af cyclooxygenase involveret i syntesen af ​​pro-inflammatoriske prostaglandiner. Ekspression af COX-2-genet stimuleres i migrerende og andre celler af inflammatoriske mediatorer - cytokiner. Analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske virkninger af NSAID'er skyldes COX-2-hæmning, mens bivirkninger (ulcerogenicitet, hæmoragisk syndrom, bronkospasme, tokolytisk virkning) skyldes COX-1-hæmning.

Tabel 25-3. Sammenlignende karakteristika for cyclooxygenase-1 og cyclooxygenase-2 (ifølge D. De Witt et al., 1993)

Det blev fundet, at de tredimensionelle strukturer af COX-1 og COX-2 ligner hinanden, men bemærker stadig "små" forskelle (Tabel 25-3). COX-2 har således "hydrofile" og "hydrofobe" lommer (kanaler), i modsætning til COX-1, som kun har en "hydrofob" lomme i sin struktur. Dette faktum gjorde det muligt at udvikle en række lægemidler, der meget selektivt hæmmer COX-2 (se tabel 25-2). Molekylerne af disse lægemidler har en sådan struktur

turen, som deres hydrofile del binder til den "hydrofile" lomme, og den hydrofobe del - til den "hydrofobe" lomme af cyclooxygenase. De er således kun i stand til at binde til COX-2, som både har en "hydrofil" og en "hydrofob" lomme, mens de fleste andre NSAID'er, der kun interagerer med en "hydrofob" lomme, binder både til COX-2 og til COX -1.

Det er kendt om eksistensen af ​​andre mekanismer for antiinflammatorisk virkning af NSAID'er:

Det er blevet fastslået, at de anioniske egenskaber af NSAID'er tillader dem at trænge ind i dobbeltlaget af fosfolipidmembraner af immunkompetente celler og direkte påvirker interaktionen af ​​proteiner, hvilket forhindrer cellulær aktivering i de tidlige stadier af inflammation;

NSAID'er øger niveauet af intracellulært calcium i T-lymfocytter, hvilket øger proliferationen og syntesen af ​​IL-2;

NSAID'er afbryder neutrofilaktivering på G-proteinniveau. Ifølge den antiinflammatoriske aktivitet af NSAID'er er det muligt at arrangere

i følgende rækkefølge: indomethacin - flurbiprofen - diclofenac - piroxicam - ketoprofen - naproxen - phenylbutazon - ibuprofen - metamizol - acetylsalicylsyre.

En større analgetisk end antiinflammatorisk effekt har de NSAID'er, der på grund af deres kemiske struktur er neutrale, akkumulerer mindre i inflammatorisk væv, trænger hurtigere ind i BBB og undertrykker COX i centralnervesystemet og også påvirker thalamuscentrene. af smertefølsomhed. Når man bemærker den centrale analgetiske virkning af NSAID'er, kan man ikke udelukke deres perifere virkning forbundet med den antiekssudative virkning, som reducerer ophobningen af ​​smertemediatorer og mekanisk pres på smertereceptorer i væv.

Den trombocythæmmende virkning af NSAID'er skyldes blokering af syntesen af ​​thromboxan A 2 . Så acetylsalicylsyre hæmmer irreversibelt COX-1 i blodplader. Når man tager en enkelt dosis af lægemidlet, observeres et klinisk signifikant fald i blodpladeaggregation hos en patient i 48 timer eller mere, hvilket væsentligt overstiger tidspunktet for dets fjernelse fra kroppen. Genoprettelse af aggregeringsevne efter irreversibel hæmning af COX-1 med acetylsalicylsyre sker tilsyneladende på grund af fremkomsten af ​​nye populationer af blodplader i blodbanen. De fleste NSAID'er hæmmer imidlertid COX-1 reversibelt, og derfor observeres genopretning af aggregationsevnen af ​​blodplader, der cirkulerer i karlejet, efterhånden som deres koncentration i blodet falder.

NSAID'er har en moderat desensibiliserende effekt forbundet med følgende mekanismer:

Hæmning af prostaglandiner i fokus for inflammation og leukocytter, hvilket fører til et fald i monocytkemotaksi;

Fald i dannelsen af ​​hydroheptanotriensyre (reducerer kemotaksen af ​​T-lymfocytter, eosinofiler og polymorfonukleære leukocytter i fokus for inflammation);

Hæmning af blasttransformation (deling) af lymfocytter på grund af blokade af dannelsen af ​​prostaglandiner.

Den mest udtalte desensibiliserende effekt af indomethacin, mefenaminsyre, diclofenac og acetylsalicylsyre.

Farmakokinetik

En fælles egenskab ved NSAID er en ret høj absorption og oral biotilgængelighed (tabel 25-4). Kun acetylsalicylsyre og diclofenac har en biotilgængelighed på 30-70 % på trods af den høje absorptionsgrad.

Eliminationshalveringstiden for de fleste NSAID'er er 2-4 timer.Langtidscirkulerende lægemidler som phenylbutazon og piroxicam kan dog gives 1-2 gange dagligt. Alle NSAID'er, med undtagelse af acetylsalicylsyre, er karakteriseret ved en høj grad af binding til plasmaproteiner (90-99%), som ved interaktion med andre lægemidler kan føre til en ændring i koncentrationen af ​​deres frie fraktioner i blodet plasma.

NSAID'er metaboliseres som regel i leveren, deres metabolitter udskilles af nyrerne. Metaboliske produkter af NSAID'er har normalt ikke farmakologisk aktivitet.

Farmakokinetikken af ​​NSAID er beskrevet som en to-kammer model, hvor et af kamrene er væv og ledvæske. Den terapeutiske virkning af lægemidler ved artikulære syndromer er til en vis grad forbundet med akkumuleringshastigheden og koncentrationen af ​​NSAID i ledvæsken, som øges gradvist og vedvarer meget længere end i blodet efter seponering af lægemidlet. Der er dog ingen direkte sammenhæng mellem deres koncentration i blodet og ledvæske.

Nogle NSAID'er (indomethacin, ibuprofen, naproxen) elimineres fra kroppen med 10-20% uændret, og derfor kan tilstanden af ​​nyrernes udskillelsesfunktion ændre deres koncentration og den endelige kliniske effekt betydeligt. Elimineringshastigheden af ​​NSAID'er afhænger af størrelsen af ​​den administrerede dosis og urinens pH. Da mange af lægemidlerne i denne gruppe er svage organiske syrer, udskilles de hurtigere i basisk urin end i sur urin.

Tabel 25-4. Farmakokinetik af nogle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Indikationer for brug

Som en patogenetisk terapi ordineres NSAID'er til inflammationssyndrom (blødt væv, muskuloskeletale system, efter operationer og skader, gigt, uspecifikke læsioner af myokardiet, lungerne, parenkymale organer, primær dysmenoré, adnexitis, proctitis osv.). NSAID'er anvendes også i vid udstrækning til symptomatisk behandling af smertesyndrom af forskellig oprindelse, såvel som ved febertilstande.

En væsentlig begrænsning i valget af NSAID er komplikationer fra mave-tarmkanalen. I denne henseende er alle bivirkninger af NSAID'er konventionelt opdelt i flere hovedkategorier:

Symptomatisk (dyspepsi): kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse, halsbrand, smerter i den epigastriske region;

NSAID-gastropati: subepiteliale blødninger, erosioner og sår i maven (mindre ofte - duodenalsår), påvist under endoskopisk undersøgelse og gastrointestinal blødning;

NSAID enteropati.

Symptomatiske bivirkninger ses hos 30-40 % af patienterne, oftere ved langvarig brug af NSAID. I 5-15 % af tilfældene er bivirkninger årsag til seponering af behandlingen inden for de første 6 måneder. I mellemtiden er dyspepsi ifølge endoskopisk undersøgelse ikke ledsaget af erosive og ulcerative ændringer i mave-tarmslimhinden. I tilfælde af deres udseende (uden særlige kliniske manifestationer), hovedsageligt med en udbredt erosiv-ulcerativ proces, øges risikoen for blødning.

Ifølge en analyse fra FDA er NSAID-associeret gastrointestinal skade ansvarlig for 100.000-200.000 hospitalsindlæggelser og 10.000-20.000 dødsfald hvert år.

Grundlaget for mekanismen for udvikling af NSAID-gastropati er hæmningen af ​​aktiviteten af ​​COX-enzymet, som har to isomerer - COX-1 og COX-2. Hæmning af COX-1-aktivitet fører til et fald i syntesen af ​​prostaglandiner i maveslimhinden. Forsøget viste, at eksogent administrerede prostaglandiner øger modstanden af ​​slimhinden over for skadelige stoffer som ethanol, galdesyrer, syre- og saltopløsninger samt NSAID'er. Derfor er funktionen af ​​prostaglandiner i forhold til den gastroduodenale slimhinde beskyttende, hvilket giver:

Stimulering af sekretion af beskyttende bikarbonater og slim;

Styrkelse af den lokale blodgennemstrømning af slimhinden;

Aktivering af celleproliferation i processerne af normal regenerering.

Erosive og ulcerøse læsioner i maven observeres både ved parenteral brug af NSAID'er og ved deres anvendelse i suppositorier. Dette bekræfter endnu en gang den systemiske hæmning af prostaglandinproduktionen.

Således er et fald i syntesen af ​​prostaglandiner og følgelig de beskyttende reserver af slimhinden i maven og tolvfingertarmen hovedårsagen til NSAID-gastropati.

En anden forklaring er baseret på det faktum, at der allerede kort tid efter administration af NSAID'er observeres en stigning i slimhindens permeabilitet for hydrogen- og natriumioner. Det foreslås, at NSAID'er (direkte eller gennem pro-inflammatoriske cytokiner) kan inducere apoptose af epitelceller. Beviser er givet af enterisk coatede NSAID'er, som forårsager ændringer i maveslimhinden meget sjældnere og mindre signifikant i de første uger af behandlingen. Men med deres langvarige brug er det stadig sandsynligt, at den resulterende systemiske undertrykkelse af prostaglandinsyntese bidrager til forekomsten af ​​gastriske erosioner og sår.

Betydning af infektion H. pylori som en risikofaktor for udvikling af erosive og ulcerative læsioner i maven og tolvfingertarmen i de fleste udenlandske kliniske undersøgelser er ikke bekræftet. Tilstedeværelsen af ​​denne infektion er primært forbundet med en signifikant stigning i antallet af duodenalsår og kun en lille stigning i sår lokaliseret i maven.

Den hyppige forekomst af sådanne erosive og ulcerative læsioner afhænger af tilstedeværelsen af ​​følgende risikofaktorer [Nasonov E.L., 1999].

Absolutte risikofaktorer:

Alder over 65;

Patologi af mave-tarmkanalen i historien (især mavesår og maveblødning);

Samtidige sygdomme (kongestiv hjertesvigt, arteriel hypertension, nyre- og leverinsufficiens);

Behandling af samtidige sygdomme (indtagelse af diuretika, ACE-hæmmere);

Indtagelse af høje doser af NSAID'er (relativ risiko 2,5 hos personer, der tager lave doser og 8,6 hos personer, der tager høje doser af NSAID'er; 2,8, når de behandles med standarddoser af NSAID'er og 8,0, når de behandles med høje doser af lægemidler);

Samtidig brug af flere NSAID'er (risikoen fordobles);

Kombineret brug af NSAID'er og glukokortikoider (relativ risiko 10,6 højere end ved kun at tage NSAID'er);

Kombineret indtagelse af NSAID'er og antikoagulantia;

Behandling med NSAID i mindre end 3 måneder (relativ risiko 7,2 for dem behandlet i mindre end 30 dage og 3,9 for dem behandlet i mere end 30 dage; risiko 8,0 for behandling i mindre end 1 måned, 3,3 for behandling fra 1 til 3 måneder og 1,9 - mere end 3 måneder);

Tager NSAID'er med lang halveringstid og ikke-selektiv for COX-2.

Mulige risikofaktorer:

Tilstedeværelsen af ​​reumatoid arthritis;

Kvinde;

Rygning;

indtagelse af alkohol;

Infektion H. pylori(data er inkonsistente).

Som det kan ses af ovenstående data, er NSAID'ernes rolle ekstremt vigtig. Blandt hovedtrækkene ved NSAID-gastropati blev den overvejende lokalisering af erosive og ulcerøse forandringer (i antrum af maven) og fravær af subjektive symptomer eller moderat alvorlige symptomer identificeret.

Erosioner af mave og tolvfingertarmen i forbindelse med brugen af ​​NSAID viser ofte ingen kliniske symptomer, eller patienter har kun let udtalte, nogle gange forekommende smerter i den epigastriske region og/eller dyspeptiske lidelser, som patienterne ofte ikke tillægger betydning og derfor søg ikke lægehjælp. I nogle tilfælde vænner patienter sig så meget til deres milde mavesmerter og ubehag, at når de går på klinikken om den underliggende sygdom, melder de dem ikke engang til den behandlende læge (den underliggende sygdom bekymrer patienterne meget mere). Der er en opfattelse af, at NSAID'er reducerer intensiteten af ​​symptomerne på gastrointestinale læsioner på grund af deres lokale og generelle analgetiske virkning.

Oftest er de første kliniske symptomer på erosive og ulcerative læsioner i maven og tolvfingertarmen forekomsten af ​​svaghed, svedtendens, bleghed i huden, mindre blødninger og derefter opkastning og melena. Resultaterne af de fleste undersøgelser understreger, at risikoen for NSAID-gastropati er maksimal i den første måned af deres udnævnelse. Derfor skal hver praktiserende læge vurdere de mulige risici og fordele ved at ordinere NSAID'er i længere tid og være særlig opmærksom på risikofaktorer for NSAID gastropati.

Ved tilstedeværelse af risikofaktorer og udvikling af dyspeptiske symptomer er en endoskopisk undersøgelse indiceret. Hvis der påvises tegn på NSAID-gastropati, er det nødvendigt at beslutte, om det er muligt at nægte at tage NSAID'er eller vælge en metode til beskyttelse af mave-tarmslimhinden. Annullering af lægemidler, selvom det ikke fører til en kur mod NSAID-gastropati, men giver dig mulighed for at stoppe bivirkninger, øge effektiviteten af ​​antiulcusbehandling og reducere risikoen for gentagelse af den ulcerøse erosive proces i mave-tarmkanalen. Hvis det er umuligt at afbryde behandlingen, bør den gennemsnitlige daglige dosis af lægemidlet reduceres så meget som muligt, og der bør udføres beskyttende behandling af mave-tarmslimhinden, hvilket hjælper med at reducere gastrotoksiciteten af ​​NSAID'er.

Der er tre måder til medicinsk at overvinde gastrotoksicitet: gastrocytoprotektorer, lægemidler, der blokerer syntesen af ​​saltsyre i maven, og antacida.

I midten af ​​80'erne af forrige århundrede blev misoprostol syntetiseret - en syntetisk analog af prostaglandin E, som er en specifik antagonist af de negative virkninger af NSAID'er på slimhinden.

Udført i 1987-1988. kontrollerede kliniske forsøg har vist den høje effektivitet af misoprostol i behandlingen af ​​NSAID-induceret gastropati. Den berømte MUCOSA-undersøgelse (1993-1994), som omfattede mere end 8 tusinde patienter, bekræftede, at misoprostol er et effektivt profylaktisk middel, der ved langvarig brug af NSAID reducerer risikoen for at udvikle alvorlige gastroduodenale komplikationer. I USA og Canada betragtes misoprostol som det førstevalgslægemiddel til behandling og forebyggelse af NSAID-induceret gastropati. På basis af misoprostol blev der skabt kombinerede lægemidler indeholdende NSAID, for eksempel artrotek * indeholdende 50 mg diclofenacnatrium og 200 μg misoprostol.

Desværre har misoprostol en række væsentlige ulemper, primært relateret til dets systemiske virkning (fører til udvikling af dyspepsi og diarré), ubelejligt regime og høje omkostninger, hvilket begrænsede dets distribution i vores land.

En anden måde at beskytte mave-tarmslimhinden på er omeprazol (20-40 mg / dag). Det klassiske OMNIUM-studie (omeprazol vs. misoprostol) viste, at omeprazol generelt var lige så effektivt til behandling og forebyggelse af NSAID-induceret gastropati som misoprostol brugt i standarddosis (800 mcg/dag for fire behandlingsdoser og 400 mcg for to profylakse) . Samtidig lindrer omeprazol bedre dyspeptiske symptomer og forårsager bivirkninger meget sjældnere.

I de senere år er der dog begyndt at akkumulere beviser for, at protonpumpehæmmere ved NSAID-induceret gastropati ikke altid giver den forventede effekt. Deres terapeutiske og profylaktiske virkning kan i høj grad afhænge af forskellige endo- og eksogene faktorer og frem for alt af infektion i slimhinden. H. pylori. Under tilstande med Helicobacter pylori-infektion er protonpumpehæmmere meget mere effektive. Dette bekræftes af undersøgelserne af D. Graham et al. (2002), som omfattede 537 patienter med en anamnese med endoskopisk påvist mavesår og langvarig brug af NSAID'er. Inklusionskriteriet var fraværet H. pylori. Resultaterne af undersøgelsen viste, at protonpumpehæmmere (som profylaktisk middel) var signifikant mindre effektive end den gastrobeskyttende misoprostol.

Monoterapi med ikke-absorberbare antacida (Maalox *) og sucralfat (et lægemiddel med filmdannende, anti-pepsiske og cytobeskyttende egenskaber) er på trods af dets anvendelse til lindring af symptomer på dyspepsi ineffektiv i forhold til både behandling og forebyggelse af NSAID gastropati

[Nasonov E.L., 1999].

Ifølge epidemiologiske undersøgelser i USA tager cirka 12-20 millioner mennesker både NSAID'er og antihypertensiva, og generelt ordineres NSAID'er af mere end en tredjedel af patienter, der lider af arteriel hypertension.

Det er kendt, at prostaglandiner spiller en vigtig rolle i den fysiologiske regulering af vaskulær tonus og nyrefunktion. Prostaglandiner, der modulerer den vasokonstriktor og antinatriuretiske virkning af angiotensin II, interagerer med komponenterne i RAAS, har vasodilaterende aktivitet i forhold til karrene i nyrerne (PGE 2 og prostacyclin) og har en direkte natriuretisk effekt (PGE 2).

Ved at hæmme systemisk og lokal (intrarenal) prostaglandinsyntese kan NSAID'er forårsage en stigning i blodtrykket ikke kun hos patienter med arteriel hypertension, men også hos personer med normalt blodtryk. Det er blevet fastslået, at hos patienter, der regelmæssigt tager NSAID'er, observeres en stigning i blodtrykket med i gennemsnit 5,0 mm Hg. Risikoen for NSAID-induceret arteriel hypertension er især høj hos ældre mennesker, der tager NSAID i lang tid, med samtidige sygdomme i det kardiovaskulære system.

En karakteristisk egenskab ved NSAID'er er interaktion med antihypertensiva. Det er blevet fastslået, at sådanne NSAID'er som indomethacin, pi-

roxicam og naproxen i mellemstore terapeutiske doser og ibuprofen (i høj dosis) har evnen til at reducere effektiviteten af ​​antihypertensive lægemidler, hvis grundlag for den hypotensive virkning domineres af prostaglandin-afhængige mekanismer, nemlig β-blokkere (propranolol, atenolol) ), diuretika (furosemid), prazosin, captopril.

I de senere år har synspunktet om, at NSAID'er, der er mere selektive for COX-2 end COX-1, ikke kun skader mave-tarmkanalen i mindre grad, men også udviser mindre nefrotoksisk aktivitet, fået en vis bekræftelse. Det er blevet fastslået, at COX-1 udtrykkes i aterioler, glomeruli i nyrerne og opsamlingskanaler og spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​perifer vaskulær modstand, renal blodgennemstrømning, glomerulær filtration, natriumudskillelse, syntese af antidiuretisk hormon og renin . Analysen af ​​resultaterne af risikoen for at udvikle arteriel hypertension under behandling med de mest almindelige NSAID'er sammenlignet med litteraturdata om selektiviteten af ​​lægemidler til COX-2/COX-1 viste, at behandling med lægemidler, der er mere selektive for COX-2 er forbundet med en lavere risiko for arteriel hypertension sammenlignet med mindre selektive lægemidler.

Ifølge cyclooxygenase-konceptet er det mest hensigtsmæssigt at ordinere kortvarige, hurtigtvirkende og hurtigt udskilte NSAID'er. Disse omfatter primært lornoxicam, ibuprofen, diclofenac, nimesulid.

Den trombocythæmmende virkning af NSAID'er bidrager også til forekomsten af ​​gastrointestinal blødning, selvom andre manifestationer af det hæmoragiske syndrom kan forekomme ved brug af disse lægemidler.

Bronkospasme ved brug af NSAID forekommer oftest hos patienter med den såkaldte aspirinvariant af bronkial astma. Mekanismen for denne effekt er også forbundet med blokaden af ​​NSAID COX-1 i bronkierne. Samtidig er hovedvejen for metabolisme af arachidonsyre lipoxygenase, som et resultat af hvilket dannelsen af ​​leukotriener, som forårsager bronkospasme, øges.

På trods af det faktum, at brugen af ​​selektive COX-2-hæmmere er mere sikker, er der allerede rapporter om bivirkninger af disse lægemidler: udvikling af akut nyresvigt, forsinket heling af mavesår; reversibel infertilitet.

En farlig bivirkning af pyrazolonderivater (metamizol, phenylbutazon) er hæmatotoksicitet. Det hastende med dette problem skyldes den udbredte brug af metamizol (analgin*) i Rusland. I mere end 30 lande er brugen af ​​metamizol stærkt begrænset eller

generelt forbudt. Denne beslutning er baseret på International Agranulocytosis Study (IAAAS), som viste, at metamizol øgede risikoen for agranulocytose med 16 gange. Agranulocytose er en prognostisk ugunstig bivirkning af terapi med pyrazolonderivater, karakteriseret ved høj dødelighed (30-40%) som følge af infektiøse komplikationer forbundet med agranulocytose (sepsis, etc.).

Vi bør også nævne en sjælden, men prognostisk ugunstig komplikation af acetylsalicylsyrebehandling - Reyes syndrom. Reyes syndrom er en akut sygdom karakteriseret ved svær encefalopati i kombination med fedtdegeneration af lever og nyrer. Udviklingen af ​​Reyes syndrom er forbundet med brugen af ​​acetylsalicylsyre, normalt efter en virusinfektion (influenza, skoldkopper osv.). Oftest udvikles Reyes syndrom hos børn med en alderstop ved 6 år. Ved Reyes syndrom noteres en høj dødelighed, som kan nå op på 50%.

Nedsat nyrefunktion skyldes NSAID'ers hæmmende virkning på syntesen af ​​vasodilaterende prostaglandiner i nyrerne, samt en direkte toksisk effekt på nyrevæv. I nogle tilfælde er der en immunoallergisk mekanisme for den nefrotoksiske virkning af NSAID'er. Risikofaktorer for udvikling af nyrekomplikationer er hjertesvigt, arteriel hypertension (især nefrogen), kronisk nyresvigt, overvægt. I de første uger efter indtagelse af NSAID'er kan det forværres af nyresvigt forbundet med en opbremsning i glomerulær filtration. Graden af ​​nedsat nyrefunktion varierer fra en let stigning i blodkreatinin til anuri. Desuden kan en række patienter, der får phenylbutazon, metamizol, indomethacin, ibuprofen og naproxen, udvikle interstitiel nefropati med eller uden nefrotisk syndrom. I modsætning til funktionelt nyresvigt udvikles en organisk læsion ved langvarig brug af NSAID (mere end 3-6 måneder). Efter seponering af lægemidlerne går de patologiske symptomer tilbage, resultatet af komplikationen er gunstigt. Væske- og natriumretention bemærkes også, når du tager NSAID'er (primært phenylbutazon, indomethacin, acetylsalicylsyre).

Hepatotoksisk virkning kan udvikle sig i henhold til en immunoallergisk, toksisk eller blandet mekanisme. Immunoallergisk hepatitis udvikles oftest i begyndelsen af ​​NSAID-behandling; der er ingen sammenhæng mellem dosis af lægemidler og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer. Toksisk hepatitis udvikler sig på baggrund af langvarig brug af lægemidler og er som regel ledsaget af gulsot. Oftest registreres leverskader ved brug af diclofenac.

Læsioner af hud og slimhinder observeres i 12-15% af alle tilfælde af komplikationer ved brug af NSAID'er. Typisk opstår hudlæsioner på 1-3. brugsuge og har ofte et godartet forløb, der viser sig ved kløende udslæt (skarlagensfeber eller morbilliforme), lysfølsomhed (udslættet optræder kun på åbne områder af kroppen) eller nældefeber, som normalt udvikler sig parallelt med ødem. Mere alvorlige hudkomplikationer omfatter polymorfisk erytem (kan udvikle sig, mens du tager NSAID) og pigmenteret fikseret erytem (specifikt for pyrazolonlægemidler). Brugen af ​​enolinsyrederivater (pyrazoloner, oxicamer) kan kompliceres af toksikoderma, udvikling af pemphigus og forværring af psoriasis. Ibuprofen er karakteriseret ved udvikling af alopeci. Lokale hudkomplikationer kan udvikle sig ved parenteral eller kutan brug af NSAID'er, de viser sig som hæmatomer, indurationer eller erytemlignende reaktioner.

Yderst sjældent, ved brug af NSAID'er, udvikles anafylaktisk shock og Quinckes ødem (0,01-0,05 % af alle komplikationer). En risikofaktor for udvikling af allergiske komplikationer er en atopisk disposition og en historie med allergiske reaktioner på lægemidler fra denne gruppe.

Skader på den neurosensoriske sfære, når du tager NSAID'er, er noteret hos 1-6%, og ved brug af indomethacin - op til 10% af tilfældene. Det kommer hovedsageligt til udtryk ved svimmelhed, hovedpine, træthed og søvnforstyrrelser. Indomethacin er karakteriseret ved udvikling af retinopati og keratopati (aflejring af lægemidlet i nethinden og hornhinden). Langvarig brug af ibuprofen kan føre til udvikling af optisk neuritis.

Psykiske lidelser, når du tager NSAID'er, kan manifestere sig i form af hallucinationer, forvirring (oftest, mens du tager indomethacin, op til 1,5-4% af tilfældene, dette skyldes den høje grad af indtrængning af stoffet i centralnervesystemet). Måske et forbigående fald i høreskarphed, når du tager acetylsalicylsyre, indomethacin, ibuprofen og lægemidler fra pyrazolongruppen.

NSAID'er er teratogene. For eksempel kan indtagelse af acetylsalicylsyre i første trimester føre til spaltning af den øvre gane hos fosteret (8-14 tilfælde pr. 1000 observationer). Indtagelse af NSAID'er i de sidste uger af graviditeten bidrager til hæmning af arbejdsaktivitet (tokolytisk effekt), som er forbundet med hæmning af syntesen af ​​prostaglandin F 2a; det kan også føre til for tidlig lukning af ductus arteriosus hos fosteret og udvikling af hyperplasi i lungekarrene.

Kontraindikationer til udnævnelsen af ​​NSAID'er - individuel intolerance, mavesår i maven og tolvfingertarmen i det akutte stadium; gastrointestinal blødning, leukopeni, alvorlig nyreskade, I trimester af graviditeten, amning. Acetylsalicylsyre er kontraindiceret til børn under 12 år.

I de senere år har det vist sig, at langvarig brug af selektive COX-2-hæmmere kan føre til en betydelig stigning i risikoen for kardiovaskulære komplikationer, og især kronisk hjertesvigt, myokardieinfarkt. Af denne grund er rofecoxib® blevet afregistreret på verdensplan. Og med hensyn til andre selektive COX-2-hæmmere har man fået den idé, at disse lægemidler ikke anbefales til patienter med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer.

Når du udfører farmakoterapi af NSAID'er, er det nødvendigt at tage højde for muligheden for deres interaktion med andre lægemidler, især med indirekte antikoagulantia, diuretika, antihypertensive og antiinflammatoriske lægemidler fra andre grupper. Det skal huskes, at NSAID'er kan reducere effektiviteten af ​​næsten alle antihypertensiva betydeligt. Hos patienter med CHF kan brugen af ​​NSAID'er øge hyppigheden af ​​dekompensation på grund af udjævningen af ​​de positive virkninger af ACE-hæmmere og diuretika.

Taktik for at vælge ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er bør evalueres inden for 1-2 uger. Hvis behandlingen har ført til de forventede resultater, fortsættes den indtil fuldstændig forsvinden af ​​inflammatoriske forandringer.

Ifølge den nuværende strategi for smertebehandling er der flere principper for ordinering af NSAID.

Individualiseret: dosis, indgivelsesvej, doseringsform bestemmes individuelt (især hos børn), under hensyntagen til intensiteten af ​​smerte og på grundlag af regelmæssig overvågning.

"Stige": trinvis anæstesi i overensstemmelse med ensartede diagnostiske tilgange.

Rettidig administration: Intervallet mellem injektioner bestemmes af sværhedsgraden af ​​smerte og de farmakokinetiske egenskaber ved lægemidlers virkning og dens doseringsform. Det er muligt at bruge langtidsvirkende lægemidler, som om nødvendigt kan suppleres med hurtigtvirkende lægemidler.

Tilstrækkelighed af indgivelsesvejen: præference gives til oral administration (den mest enkle, effektive og mindst smertefulde).

Ofte forekommende akutte eller kroniske smerter er en årsag til langvarig brug af NSAID. Dette kræver ikke kun en vurdering af deres effektivitet, men også af sikkerheden.

For at vælge det nødvendige NSAID er det nødvendigt at tage højde for sygdommens ætiologi, ejendommelighederne ved lægemidlets virkningsmekanisme, især dets evne til at øge smerteopfattelsestærsklen og afbryde, i det mindste midlertidigt, ledningen af en smerteimpuls i niveau med rygmarven.

Ved planlægning af farmakoterapi bør følgende overvejes.

Den antiinflammatoriske virkning af NSAID'er afhænger direkte af deres affinitet for COX såvel som af surhedsgraden af ​​opløsningen af ​​det valgte lægemiddel, hvilket sikrer koncentration i betændelsesområdet. Den smertestillende og antipyretiske virkning udvikler sig jo hurtigere, jo mere neutral pH NSAID-opløsningen har. Sådanne lægemidler trænger hurtigere ind i centralnervesystemet og hæmmer centrene for smertefølsomhed og termoregulering.

Jo kortere halveringstid, jo mindre udtalt enterohepatisk cirkulation, jo mindre er risikoen for kumulering og uønskede lægemiddelinteraktioner, og jo sikrere NSAID'er.

Patienternes følsomhed over for NSAID'er, selv i én gruppe, varierer meget. For eksempel, når ibuprofen er ineffektivt ved reumatoid arthritis, reducerer naproxen (også et propionsyrederivat) ledsmerter. Hos patienter med inflammationssyndrom og samtidig diabetes mellitus (hvor glukokortikoider er kontraindiceret) er brugen af ​​acetylsalicylsyre rationel, hvis virkning er ledsaget af en let hypoglykæmisk effekt forbundet med en stigning i glukoseoptagelsen i væv.

Pyrazolonderivater, og i særdeleshed phenylbutazon, er særligt effektive ved ankyloserende spondylitis (Bekhterevs sygdom), leddegigt, erythema nodosum osv.

Da mange NSAID'er, der har en udtalt terapeutisk effekt, forårsager et stort antal bivirkninger, bør deres valg tages under hensyntagen til udviklingen af ​​den forudsagte bivirkning (tabel 25-5).

Vanskeligheden ved at vælge NSAID ved autoimmune sygdomme skyldes også, at de har en symptomatisk effekt og ikke påvirker forløbet af leddegigt og ikke forhindrer udvikling af leddeformitet.

Tabel 25-5. Relativ risiko for komplikationer fra mave-tarmkanalen ved brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Bemærk. For 1 blev risikoen for at udvikle komplikationer fra mave-tarmkanalen ved brug af placebo taget.

For en effektiv analgetisk effekt skal NSAID'er have høj og stabil biotilgængelighed, hurtig opnåelse af maksimal blodkoncentration og en kort og stabil halveringstid.

Skematisk kan NSAID'er arrangeres som følger:

Faldende antiinflammatorisk virkning: indomethacin - diclofenac - piroxicam - ketoprofen - ibuprofen - ketorolac - lornoxicam - acetylsalicylsyre;

I faldende rækkefølge af smertestillende aktivitet: lornoxicam - ketorolac - diclofenac - indomethacin - ibuprofen - acetylsalicylsyre - ketoprofen;

Ifølge risikoen for kumulering og uønskede lægemiddelinteraktioner: piroxicam - meloxicam - ketorolac - ibuprofen - diclofenac - lornoxicam.

Den antipyretiske virkning af NSAID'er kommer godt til udtryk i lægemidler med både høj og lav antiinflammatorisk aktivitet. Deres valg afhænger af individuel tolerance, mulige interaktioner med de anvendte lægemidler og de forudsagte bivirkninger.

I mellemtiden, hos børn, er paracetamol (acetaminophen *), som ikke er et NSAID, det foretrukne lægemiddel som antipyretikum. Ibuprofen kan bruges som et anden linje antipyretikum mod intolerance eller ineffektivitet af paracetamol. Acetylsalicylsyre og metamizol bør ikke ordineres til børn under 12 år på grund af risikoen for at udvikle henholdsvis Reyes syndrom og agranulocytose.

Hos patienter med høj risiko for blødning eller perforation på grund af NSAID-inducerede sår, bør samtidig administration af NSAID'er og protonpumpehæmmere eller den syntetiske prostaglandinanalog misoprostal* overvejes. Histamin H2-receptorantagonister har vist sig kun at forhindre duodenalsår og anbefales derfor ikke til profylaktiske formål. Et alternativ til denne fremgangsmåde er udnævnelsen af ​​selektive inhibitorer hos sådanne patienter.

Evaluering af effektiviteten af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Kriterierne for effektiviteten af ​​NSAID'er bestemmes af den sygdom, hvor disse lægemidler anvendes.

Overvågning af den analgetiske aktivitet af NSAID'er. På trods af objektiviteten i dens eksistens er smerte altid subjektiv. Derfor, hvis patienten, der klager over smerte, ikke gør nogen forsøg (eksplicit eller skjult) for at slippe af med det, er det værd at tvivle på dets tilstedeværelse. Tværtimod, hvis patienten lider af smerte, demonstrerer han det altid enten for andre eller for sig selv, eller søger at opsøge en læge.

Der er flere måder at vurdere intensiteten af ​​smertesyndromet og effektiviteten af ​​terapien på (tabel 25-6).

De mest almindelige metoder er brugen af ​​Visual Analogue Scale og Pain Relief Scale.

Ved brug af den visuelle analoge skala markerer patienten smertesyndromets sværhedsgrad på en 100-millimeter skala, hvor "0" - ingen smerte, "100" - maksimal smerte. Ved overvågning af akut smerte bestemmes smerteniveauet før administrationen af ​​lægemidlet og 20 minutter efter administrationen. Ved overvågning af kronisk smerte indstilles tidsintervallet for undersøgelse af smertens intensitet individuelt (i henhold til lægebesøg er det muligt for patienten at føre dagbog).

En smertelindringsskala bruges til at vurdere effektiviteten af ​​smertelindring. 20 minutter efter administrationen af ​​lægemidlet bliver patienten stillet spørgsmålet: "Er din smerteintensitet faldet efter administrationen af ​​lægemidlet sammenlignet med smerten før administrationen af ​​lægemidlet?". Mulige svar vurderes i point: 0 - smerten faldt slet ikke, 1 - lidt mindsket, 2 - mindsket, 3 - stærkt mindsket, 4 - helt forsvundet. Det er også vigtigt at evaluere tidspunktet for indtræden af ​​en tydelig smertestillende effekt.

Tabel 25-6. Metoder til at klassificere intensiteten af ​​smertesyndrom

varighed af morgenstivhed bestemt i timer fra opvågningsøjeblikket.

Artikulært indeks- den samlede sværhedsgrad af smerte, der opstår som reaktion på standardtryk på testleddet i området af ledrummet. Ømhed i led, der er svære at palpere, bestemmes af volumen af ​​aktive og passive bevægelser (hofte, rygsøjle) eller kompression (fodled). Ømhed vurderes på et firepunktssystem:

0 - ingen smerte;

1 - patienten taler om ømhed på trykstedet;

2 - patienten taler om ømhed og panderynker;

3 - patienten forsøger at stoppe påvirkningen af ​​leddet. Fælles konto bestemt af antallet af led, hvori

smerter ved palpation.

Funktionsindeks LI afgøres ved hjælp af et spørgeskema, som består af 17 spørgsmål, der forklarer muligheden for at præstere

en række elementære husholdningsaktiviteter, der involverer forskellige grupper af led.

For at vurdere effektiviteten af ​​NSAID'er bruges også hævelsesindekset - det samlede numeriske udtryk for hævelse, som evalueres visuelt i henhold til følgende graduering:

0 - fraværende;

1 - tvivlsom eller svagt udtrykt;

2 - eksplicit;

3 - stærk.

Hævelse vurderes for albue, håndled, metacarpophalangeale, proksimale interphalangeale led i hænder, knæ og ankelled. Omkredsen af ​​de proksimale interphalangeale led beregnes i alt for venstre og højre hånd. Håndens trykstyrke vurderes enten ved hjælp af en speciel anordning eller ved at klemme tonometermanchetten fyldt med luft til et tryk på 50 mm Hg. Patienten holder sin hånd i tre kompressioner. Tag højde for gennemsnitsværdien. I tilfælde af skader på leddene i benene, bruges en test, der evaluerer den tid, det tager at rejse et segment af stien. En funktionstest, der vurderer bevægeligheden i leddene, kaldes Keitel-testen.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN*)

Virkningsmekanisme og vigtigste farmakodynamiske virkninger

Mekanismen for analgetisk og antipyretisk virkning af paracetamol er noget forskellig fra virkningsmekanismen for NSAID'er. Der er en antagelse om, at dette primært skyldes, at paracetamol hæmmer syntesen af ​​prostaglandiner ved selektiv blokade af COX-3 (COX-specifik isoform for centralnervesystemet) i centralnervesystemet, nemlig direkte i hypothalamuscentrene i termoregulering og smerte. Derudover blokerer paracetamol ledningen af ​​"smerte"-impulser i centralnervesystemet. På grund af fraværet af perifer virkning forårsager paracetamol praktisk talt ikke sådanne uønskede lægemiddelreaktioner som sår og erosioner af maveslimhinden, blodpladehæmmende virkning, bronkospasme og tokolytisk virkning. Det er på grund af den overvejende centrale virkning, at paracetamol ikke har en anti-inflammatorisk effekt.

Farmakokinetik

Absorptionen af ​​paracetamol er høj: det binder til plasmaproteiner med 15 %; 3% af lægemidlet udskilles uændret af nyrerne

form, er 80-90% konjugeret med glucuron- og svovlsyre, hvilket resulterer i dannelsen af ​​konjugerede metabolitter, ikke-toksiske og let udskilles af nyrerne. 10-17% af paracetamol oxideres af CYP2E1 og CYP1A2 til dannelse af N-acetylbenzoquinonimin, som igen ved at kombinere med glutathion omdannes til en inaktiv forbindelse, der udskilles af nyrerne. Terapeutisk effektiv koncentration af paracetamol i blodplasma opnås, når det administreres i en dosis på 10-15 mg/kg. Mindre end 1% af lægemidlet passerer over i modermælken.

Paracetamol bruges til symptomatisk behandling af smertesyndrom (mild og moderat sværhedsgrad) af forskellig oprindelse og febril syndrom, der ofte ledsager "forkølelse" og infektionssygdomme. Paracetamol er det foretrukne lægemiddel til smertestillende og febernedsættende behandling hos børn.

For voksne og børn over 12 år er en enkelt dosis paracetamol 500 mg, den maksimale enkeltdosis er 1 g, administrationshyppigheden er 4 gange dagligt. Den maksimale daglige dosis er 4 g. Hos patienter med nedsat lever- og nyrefunktion bør intervallet mellem indtagelse af paracetamol øges. De maksimale daglige doser af paracetamol til børn er vist i tabel. 25-7 (mangfoldighed af aftaler - 4 gange om dagen).

Tabel 25-7. Den maksimale daglige dosis af paracetamol til børn

Bivirkninger og kontraindikationer til udnævnelsen

På grund af tilstedeværelsen af ​​central virkning i paracetamol er det praktisk talt blottet for sådanne uønskede lægemiddelreaktioner som erosive og ulcerative læsioner, hæmoragisk syndrom, bronkospasme og tokolytisk virkning. Ved brug af paracetamol er udviklingen af ​​nefrotoksicitet og hæmatotoksicitet (agranulocytose) usandsynlig. Generelt tolereres paracetamol godt og betragtes i øjeblikket som et af de sikreste febernedsættende analgetika.

Den mest alvorlige bivirkning af paracetamol er hepatotoksicitet. Det opstår, når en overdosis af dette lægemiddel (tager mere end 10 g ad gangen). Mekanismen for hepatotoksisk virkning af paracetamol er forbundet med ejendommelighederne ved dets metabolisme. På

en stigning i dosis af paracetamol øger mængden af ​​den hepatotoksiske metabolit N-acetylbenzoquinonimin, som på grund af den resulterende mangel på glutathion begynder at kombineres med de nukleofile grupper af hepatocytproteiner, hvilket fører til nekrose af levervævet (tabel 25-8).

Tabel 25-8. Symptomer på paracetamolforgiftning

Søgningen efter mekanismen for den hepatotoksiske virkning af paracetamol førte til skabelsen og implementeringen af ​​en effektiv metode til behandling af forgiftning med dette lægemiddel - brugen af ​​N-acetylcystein, som genopbygger reserverne af glutathion i leveren og i den første 10-12 timer har i de fleste tilfælde en positiv effekt. Risikoen for paracetamol hepatotoksicitet øges ved kronisk alkoholmisbrug. Dette skyldes to mekanismer: På den ene side udtømmer ethanol glutathionreserverne i leveren, og på den anden side forårsager det induktion af cytokrom P-450 2E1 isoenzymet.

Kontraindikationer til udnævnelsen af ​​paracetamol - overfølsomhed over for lægemidlet, leversvigt, mangel på glucose-6-phosphatdehydrogenase.

Interaktion med andre lægemidler

Klinisk signifikante interaktioner mellem paracetamol og andre lægemidler er præsenteret i appendiks.

25.3. GRUNDLÆGGENDE, LANGSOMEVIRKENDE, ANTI-INFLAMMATORISKE MEDICINER

Gruppen af ​​grundlæggende eller "modificerende" sygdommen indbefatter lægemidler, der er heterogene i kemisk struktur og virkningsmekanisme og bruges til langtidsbehandling af leddegigt og andre inflammatoriske sygdomme forbundet med læsioner.

spise bindevæv. Konventionelt kan de opdeles i to undergrupper.

Langsomt virkende lægemidler med ikke-specifik immunmodulerende virkning:

Guldpræparater (aurotioprol, myocrysin*, auranofin);

D-pericillaminer (penicillamin);

Quinolinderivater (chloroquin, hydroxychloroquin).

Immunotropiske lægemidler, der indirekte stopper inflammatoriske ændringer i bindevævet:

Immunsuppressiva (cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, cyclosporin);

Sulfa-lægemidler (sulfasalazin, mesalazin). De almindelige farmakologiske virkninger, som disse lægemidler har til fælles, er som følger:

Evnen til at hæmme udviklingen af ​​knogleerosion og ødelæggelse af brusk i leddene i uspecifikke inflammatoriske reaktioner;

Overvejende indirekte virkning af de fleste lægemidler på den lokale inflammatoriske proces, medieret gennem patogenetiske faktorer i immunforbindelsen af ​​inflammation;

Langsomt indtræden af ​​terapeutisk effekt med en latent periode for mange lægemidler på mindst 10-12 uger;

Vedligeholdelse af tegn på bedring (remission) i flere måneder efter tilbagetrækning.

Virkningsmekanisme og vigtigste farmakodynamiske virkninger

Guldpræparater, der reducerer monocytters fagocytiske aktivitet, forstyrrer deres optagelse af antigen og frigivelsen af ​​IL-1 fra dem, hvilket fører til hæmning af T-lymfocytproliferation, et fald i aktiviteten af ​​T-hjælperceller, undertrykkelse af produktionen af ​​immunglobuliner af B-lymfocytter, herunder rheumatoid faktor, og dannelsen af ​​immunkomplekser.

D-penicillamin, der danner en kompleks forbindelse med kobberioner, er i stand til at undertrykke aktiviteten af ​​T-hjælpere, stimulere produktionen af ​​immunglobuliner af B-lymfocytter, herunder rheumatoid faktor, og reducere dannelsen af ​​immunkomplekser. Lægemidlet påvirker syntesen og sammensætningen af ​​kollagen, hvilket øger indholdet af aldehydgrupper i det, der binder C 1-komponenten af ​​komplement, forhindrer involvering af hele komplementsystemet i den patologiske proces; øger indholdet af den vandopløselige fraktion og hæmmer syntesen af ​​fibrillært kollagen rig på hydroxyprolin og disulfidbindinger.

Den vigtigste mekanisme for terapeutisk virkning af quinolinderivater er en immunsuppressiv effekt forbundet med nedsat nukleinmetabolisme. Dette fører til celledød. Det antages, at lægemidlerne forstyrrer processen med makrofagspaltning og præsentationen af ​​autoantigener af CD+ T-lymfocytter.

Ved at hæmme frigivelsen af ​​IL-1 fra monocytter begrænser de frigivelsen af ​​prostaglandiner E 2 og kollagenase fra synovialceller. Reduceret frigivelse af lymfokiner forhindrer fremkomsten af ​​en klon af sensibiliserede celler, aktivering af komplementsystemet og T-dræbere. Det antages, at quinolinpræparater stabiliserer cellulære og subcellulære membraner, reducerer frigivelsen af ​​lysosomale enzymer, som et resultat af hvilket de begrænser fokus på vævsskade. I terapeutiske doser har de klinisk signifikante antiinflammatoriske, immunmodulerende såvel som antimikrobielle, lipidsænkende og hypoglykæmiske virkninger.

Lægemidler fra den anden undergruppe (cyclophosphamid, azathioprin og methotrexat) forstyrrer syntesen af ​​nukleinsyrer og proteiner i alle væv, deres virkning er noteret i væv med hurtigt delende celler (i immunsystemet, ondartede tumorer, hæmatopoietisk væv, mave-tarmslimhinder, gonader ). De hæmmer deling af T-lymfocytter, deres transformation til hjælpere, suppressorer og cytostatiske celler. Dette fører til et fald i samarbejdet mellem T- og B-lymfocytter, hæmning af dannelsen af ​​immunglobuliner, rheumatoid faktor, cytotoksiner og immunkomplekser. Cyclophosphamid og azathioprin er mere udtalte end methotrexat, hæmmer lymfocytblasttransformation, antistofsyntese, hæmning af forsinket hudoverfølsomhed og et fald i niveauet af gamma og immunglobuliner. Methotrexat i små doser påvirker aktivt indikatorerne for humoral immunitet, en række enzymer, der spiller en rolle i udviklingen af ​​inflammation, undertrykker frigivelsen af ​​IL-1 af mononukleære celler. Det skal bemærkes, at den terapeutiske virkning af immunsuppressiva i de doser, der anvendes ved leddegigt og andre immuninflammatoriske sygdomme, ikke svarer til graden af ​​immunsuppression. Sandsynligvis afhænger dette af den hæmmende virkning på den cellulære fase af den lokale inflammatoriske proces, og selve den antiinflammatoriske virkning tilskrives også cyclophosphamid.

I modsætning til cytostatika er den immunsuppressive virkning af cyclosporin forbundet med selektiv og reversibel undertrykkelse af produktionen af ​​IL-2 og T-cellevækstfaktor. Lægemidlet hæmmer spredning og differentiering af T-lymfocytter. De vigtigste målceller for cyclosporin er CD4+ T (hjælperlymfocytter). Ved indflydelse på

laboratoriedata ciclosporin kan sammenlignes med andre basislægemidler og er især effektivt hos patienter med hudanergi, lavt forhold mellem CD4, CD8 og T-lymfocytter i perifert blod, med en stigning i niveauet af NK-celler (naturlige dræbere) og et fald i antallet af celler, der udtrykker IL-2-receptorer (tabel 25-9).

Tabel 25-9. Mest sandsynligt mål for anti-inflammatoriske lægemidler

Farmakokinetik

Krizanol (en olieagtig suspension af guldsalt, indeholder 33,6% metallisk guld) bruges intramuskulært, stoffet absorberes ret langsomt fra musklerne. Den maksimale plasmakoncentration nås normalt efter 4 timer Efter en enkelt intramuskulær injektion på 50 mg (et vandopløseligt lægemiddel indeholdende 50 % metallisk guld) når dets niveau et maksimum (4,0-7,0 μg/ml) inden for 15-30 minutter op til 2 timer Guldpræparater udskilles i urin (70 %) og fæces (30 %). T 1/2 i plasma er 2 dage, og halveringstiden er 7 dage. Efter en enkelt administration falder niveauet af guld i blodserumet i løbet af de første 2 dage hurtigt (op til 50%), forbliver på samme niveau i 7-10 dage og falder derefter gradvist. Efter gentagne injektioner (en gang om ugen) stiger niveauet af guld i blodplasma og når en ligevægtskoncentration på 2,5-3,0 μg/ml efter 6-8 uger, dog er der ingen sammenhæng mellem koncentrationen af ​​guld i plasma og dets terapeutiske og bivirkninger, og toksisk virkning korrelerer med en stigning i dens frie fraktion. Biotilgængeligheden af ​​det orale præparat af guld - auranofin (indeholder 25% metallisk guld) er 25%. Med sit daglige

modtagelse (6 mg / dag), ligevægtskoncentrationen nås efter 3 måneder. Af den indtagne dosis tabes 95 % i fæces og kun 5 % i urinen. I blodplasmaet binder guldsalte til proteiner med 90%, fordeles ujævnt i kroppen: de akkumuleres mest aktivt i nyrerne, binyrerne og retikuloendotelsystemet. Hos patienter med leddegigt findes de højeste koncentrationer i knoglemarven (26%), leveren (24%), huden (19%), knoglerne (18%); i ledvæske er dets niveau omkring 50 % af niveauet i blodplasma. I leddene er guld overvejende lokaliseret i synovialmembranen, og på grund af en særlig tropisme for monocytter akkumuleres det mere aktivt i områder med inflammation. Gennem moderkagen trænger ind i små mængder.

D-penicillamin, taget på tom mave, absorberes fra mave-tarmkanalen med 40-60%. Diætproteiner bidrager til dets omdannelse til sulfid, som absorberes dårligt fra tarmen, så fødeindtagelse reducerer biotilgængeligheden af ​​D-penicillamin betydeligt. Den maksimale plasmakoncentration efter en enkelt dosis nås efter 4 timer I blodplasmaet er lægemidlet intenst bundet til proteiner, i leveren bliver det til to inaktive vandopløselige metabolitter udskilt af nyrerne (sulfid-penicillamin og cystein- penicillamin-disulfid). T 1/2 hos personer med normalt fungerende nyrer er 2,1 time, hos patienter med leddegigt stiger den i gennemsnit 3,5 gange.

Quinolin-lægemidler absorberes godt fra fordøjelseskanalen. Den maksimale koncentration i blodet nås i gennemsnit efter 2 timer Ved uændret daglig dosis stiger deres niveau i blodet gradvist, tiden til at nå en ligevægtskoncentration i blodplasmaet varierer fra 7-10 dage til 2-5 uger . Klorokin i plasma er 55 % bundet til albumin. På grund af dets tilknytning til nukleinsyrer er dets koncentration i væv meget højere end i blodplasma. Dets indhold i leveren, nyrerne, lungerne, leukocytter er 400-700 gange højere, i hjernevæv 30 gange højere end i blodplasma. Det meste af lægemidlet udskilles uændret i urinen, en mindre del (ca. 1/3) biotransformeres i leveren. Halveringstiden for chloroquin varierer fra 3,5 til 12 dage. Med forsuring af urin øges hastigheden af ​​udskillelse af chloroquin, med alkalisering falder den. Efter at have stoppet indtagelsen forsvinder chloroquin langsomt fra kroppen og forbliver på aflejringsstederne i 1-2 måneder, efter langvarig brug opdages dets indhold i urinen i flere år. Lægemidlet krydser let placenta, intensivt akkumulerer i føtale retinale pigmentepitel og binder sig også til DNA, hæmmer proteinsyntesen i føtale væv.

Cyclophosphamid absorberes godt fra mave-tarmkanalen, dets maksimale koncentration i blodet nås efter 1 time, forbindelsen med proteinet er minimal. I fravær af nedsat lever- og nyrefunktion biotransformeres op til 88% af lægemidlet i blodet og leveren til aktive metabolitter, hvoraf aldofosfamid er den mest aktive. Det kan ophobes i nyrerne, leveren, milten. Cyclophosphamid i uændret form (20% af den administrerede dosis) og i form af aktive og inaktive metabolitter udskilles fra kroppen med urin. T 1/2 er 7 timer Ved nedsat nyrefunktion er en forøgelse af alle, inklusive toksiske, effekter mulig.

Azathioprin absorberes godt fra mave-tarmkanalen og omdannes i kroppen (i lymfoidvævet mere aktivt end i andre) til den aktive metabolit 6-mercaptopurin, hvoraf T 1/2 fra blodet er 90 minutter. Den hurtige forsvinden af ​​azathioprin fra blodplasma skyldes dets aktive optagelse i væv og yderligere biotransformation. T 1 / 2 af azathioprin er 24 timer, det trænger ikke gennem BBB. Det udskilles i urinen både uændret og som metabolitter - S-methylerede produkter og 6-thioursyre, som dannes under påvirkning af xanthinoxidase og forårsager udvikling af hyperurikæmi og hyperurikuri. Blokering af xanthinoxidase med allopurinol sænker omdannelsen af ​​6-mercaptopurin, reducerer dannelsen af ​​urinsyre og øger lægemidlets effektivitet og toksicitet.

Methotrexat absorberes 25-100% fra mave-tarmkanalen (60-70% i gennemsnit); absorption ændres ikke med stigende dosis. Methotrexat metaboliseres delvist af tarmfloraen, biotilgængeligheden varierer meget (28-94%). Den maksimale koncentration nås efter 2-4 timer Fødeindtagelse øger absorptionstiden med mere end 30 minutter uden at påvirke absorptionsniveauet og biotilgængeligheden. Methotrexat binder til plasmaproteiner med 50-90%, penetrerer praktisk talt ikke BBB, dets biotransformation i leveren er 35%, når det tages oralt og overstiger ikke 6%, når det administreres intravenøst. Lægemidlet udskilles ved glomerulær filtration og tubulær sekretion, omkring 10 % af methotrexatet, der er kommet ind i kroppen, udskilles i galden. T 1/2 er 2-6 timer, men dets polyglutaminmetabolitter påvises intracellulært i mindst 7 dage efter en enkelt dosis, og 10 % (med normal nyrefunktion) tilbageholdes i kroppen, hovedsageligt tilbage i leveren (flere måneder) og nyrer (hvor mange uger).

I cyclosporin varierer biotilgængeligheden meget på grund af absorptionens variabilitet, der beløber sig til 10-57%. Maxi-

en lille koncentration i blodet nås efter 2-4 timer Mere end 90% af lægemidlet er forbundet med blodproteiner. Det er ujævnt fordelt mellem individuelle cellulære elementer og plasma: i lymfocytter - 4-9%, i granulocytter - 5-12%, i erytrocytter - 41-58% og i plasma - 33-47%. Omkring 99% af cyclosporin biotransformeres i leveren. Det udskilles i form af metabolitter, den vigtigste eliminationsvej er mave-tarmkanalen, ikke mere end 6% udskilles i urinen, og 0,1% er uændret. Halveringstiden er 10-27 (gennemsnit 19) timer.Den mindste koncentration af cyclosporin i blodet, ved hvilken der observeres en terapeutisk effekt, er 100 ng/l, den optimale er 200 ng/l, og den nefrotoksiske koncentration er 250 ng/l.

Indikationer for brug og doseringsregime

Præparater af denne gruppe anvendes i en række immunopatologiske inflammatoriske sygdomme. Sygdomme og syndromer, hvor klinisk forbedring kan opnås ved hjælp af basislægemidler, er vist i tabel. 25-13.

Doser af lægemidler og doseringsregime er vist i tabel. 25-10 og 25-11.

Tabel 25-10. Doser af basale antiinflammatoriske lægemidler og deres doseringsregime

Enden af ​​bordet. 25-10

Tabel 25-11. Karakteristika for lægemidler, der anvendes til immunsuppressiv terapi

*Kun som intravenøs chokbehandling.

Behandling med guldpræparater kaldes chryso- eller auroterapi. De første tegn på bedring ses nogle gange efter 3-4 måneders kontinuerlig krysoterapi. Krizanol ordineres, startende med en eller flere forsøgsinjektioner i små doser (0,5-1,0 ml af en 5% suspension) med et interval på 7 dage og derefter skifte til en ugentlig injektion af 2 ml af en 5% opløsning i 7-8 måneder. Evaluer resultatet af behandlingen oftest efter 6 måneder fra start af brug. De første tegn på bedring kan forekomme efter 6-7 uger, og nogle gange først efter 3-4 måneder. Når effekten og god tolerance er opnået, øges intervallerne til 2 uger, og efter 3-4 måneder, med bibeholdelse af tegn på remission, op til 3 uger (vedligeholdelsesterapi, udført næsten for livet). Når de første tegn på eksacerbation vises, er det nødvendigt at vende tilbage til hyppigere injektioner af lægemidlet. Myocrysin* bruges på samme måde: forsøgsdosis - 20 mg, terapeutisk dosis - 50 mg. Hvis der ikke er nogen effekt inden for 4 måneder, er det tilrådeligt at øge dosis til 100 mg; hvis der ikke er effekt inden for de næste par uger, annulleres myocrysin*. Auranofin anvendes i samme tidsrum med 6 mg dagligt, fordelt på 2 doser. Nogle patienter skal øge dosis til 9 mg / dag (med ineffektivitet i 4 måneder), andre - kun ved en dosis på 3 mg / dag er dosis begrænset af bivirkninger. Komplet sygehistorie med lægemiddelallergi, hud- og nyresygdom, fuldstændig blodtælling, biokemisk profil og urinanalyse. undersøgt før starten af ​​krysoterapi, reducere risikoen for bivirkninger. I fremtiden er det hver 1-3 uge nødvendigt at gentage kliniske blodprøver (med bestemmelse af antallet af blodplader) og generelle urinprøver. Med proteinuri, der overstiger 0,1 g / l, annulleres guldpræparater midlertidigt, selvom et højere niveau af proteinuri nogle gange forsvinder uden at stoppe behandlingen.

D-penicillamin til behandling af reumatoid arthritis ordineres med en startdosis på 300 mg/dag. Hvis der ikke er nogen effekt inden for 16 uger, øges dosis månedligt med 150 mg/dag til 450-600 mg/dag. Lægemidlet er ordineret på tom mave 1 time før eller 2 timer efter et måltid og ikke tidligere end 1 time efter indtagelse af anden medicin. Et intermitterende skema (3 gange om ugen) er muligt, som gør det muligt at reducere hyppigheden af ​​bivirkninger, mens den kliniske effekt opretholdes. Klinisk og laboratoriemæssig forbedring forekommer efter 1,5-3 måneder, sjældnere ved tidligere behandlingsperioder, en tydelig terapeutisk effekt realiseres efter 5-6 måneder, og radiografisk forbedring - ikke tidligere end efter 2 år. Hvis der ikke er effekt inden for 4-5 måneder, bør lægemidlet seponeres. Under behandlingen observeres ofte en eksacerbation, som nogle gange ender i spontan remission, og i andre tilfælde kræver det en stigning i dosis eller en overgang til en dobbelt daglig dosis. Når man tager D-penicillamin, kan der udvikles en "sekundær ineffektivitet": den kliniske effekt opnået i begyndelsen erstattes af en vedvarende forværring af den reumatoide proces på trods af igangværende terapi. I behandlingsprocessen er det ud over omhyggelig klinisk observation nødvendigt at undersøge perifert blod (inklusive blodpladetal) hver 2. uge i de første 6 måneder og derefter en gang om måneden. Leverprøver udføres en gang hver 6. måned.

Den terapeutiske virkning af quinolinderivater udvikler sig langsomt: dens første tegn observeres tidligst 6-8 uger fra behandlingens start (for gigt tidligere - efter 10-30 dage, og for leddegigt, subakut og kronisk lupus erythematosus - først efter 10-12 uger). Den maksimale effekt udvikler sig nogle gange først efter 6-10 måneders kontinuerlig behandling. Den sædvanlige daglige dosis er 250 mg (4 mg/kg) chloroquin og 400 mg (6,5 mg/kg) hydroxychloroquin. Ved dårlig tolerance, eller når effekten er opnået, reduceres dosis 2 gange. De anbefalede lave doser (ikke mere end 300 mg chloroquin og 500 mg hydroxychloroquin), som ikke er ringere i effektivitet end høje, gør det muligt at undgå alvorlige komplikationer. Under behandlingen er det nødvendigt at genundersøge hæmogrammet, inden behandlingen påbegyndes og derefter hver 3. måned skal der udføres oftalmologisk kontrol med en undersøgelse af fundus og synsfelter, en grundig afhøring om synsforstyrrelser.

Cyclophosphamid administreres oralt efter måltider i en daglig dosis på 1-2 til 2,5-3 mg / kg i 2 doser, og store doser administreres intravenøst ​​som en bolus i henhold til et intermitterende skema - 5000-1000 mg / m 2 hver. Nogle gange startes behandlingen med en halv dosis. Med begge skemaer bør niveauet af leukocytter ikke falde til under 4000 pr. 1 mm 2. I begyndelsen af ​​behandlingen skal der foretages en fuldstændig blodtælling, bestemmelse af blodplader og urinsediment.

hver 7.-14. dag, og når den kliniske effekt er opnået, og dosis er stabiliseret, hver 2.-3. måned. Behandling med azathioprin begynder med en daglig prøvedosis på 25-50 mg i løbet af den første uge, hvorefter den øges med 0,5 mg/kg hver 4.-8. uge, hvilket fører op til det optimale - 1-3 mg/kg i 2-3 doser . Lægemidlet indgives oralt efter måltider. Dens kliniske effekt udvikler sig tidligst 5-12 måneder efter starten af ​​behandlingen. I begyndelsen af ​​behandlingen udføres laboratoriekontrol (en klinisk blodprøve med trombocyttal) hver 2. uge, og når dosis er stabiliseret, en gang hver 6.-8. Methotrexat kan anvendes oralt, intramuskulært og intravenøst. Som et grundlæggende middel anvendes lægemidlet oftest i en dosis på 7,5 mg / uge; når den anvendes oralt, opdeles denne dosis i 3 doser efter 12 timer (for at forbedre tolerancen). Dens handling udvikler sig meget hurtigt, den første virkning vises efter 4-8 uger, og den maksimale - inden den 6. måned. I mangel af en klinisk effekt efter 4-8 uger, med god tolerance af lægemidlet, øges dets dosis med 2,5 mg / uge, men ikke mere end 25 mg (for at forhindre udvikling af toksiske reaktioner og forringelse af absorption). I en vedligeholdelsesdosis på 1/3 - 1/2 af den terapeutiske dosis kan methotrexat administreres sammen med quinolinderivater og indomethacin. Parenteralt methotrexat administreres med udvikling af toksiske reaktioner fra mave-tarmkanalen eller med ineffektivitet (utilstrækkelig dosis eller lav absorption fra mave-tarmkanalen). Opløsninger til parenteral administration fremstilles umiddelbart før administration. Efter ophævelsen af ​​methotrexat udvikles der som regel en forværring mellem 3. og 4. uge. I behandlingsprocessen overvåges sammensætningen af ​​perifert blod hver 3.-4. uge, og leverprøver udføres hver 6.-8. uge. De påførte doser af cyclosporin varierer inden for et ret bredt område - fra 1,5 til 7,5 mg / kg / dag, men at overskride værdien på 5,0 mg / kg / dag er upraktisk, da det starter med et niveau på 5,5 mg / kg / dag , øges hyppigheden af ​​komplikationer. Før behandlingen påbegyndes, udføres en detaljeret klinisk og laboratorieundersøgelse (bestemmelse af niveauet af bilirubin og aktiviteten af ​​leverenzymer, koncentrationen af ​​kalium, magnesium, urinsyre i blodserumet, lipidprofil, urinanalyse). Under behandlingen overvåges blodtryk og serumkreatininniveauer: hvis det stiger med 30%, reduceres dosis i en måned med 0,5-1,0 mg / kg / dag, med normalisering af kreatininniveauer fortsættes behandlingen, og hvis det er fraværende, stoppes den.

Bivirkninger og kontraindikationer til udnævnelsen

Grundlægemidler har mange, herunder alvorlige, bivirkninger. Når du ordinerer dem, er det nødvendigt at sammenligne de forventede positive ændringer med mulige uønskede.

mi reaktioner. Patienten skal informeres om de kliniske symptomer, der kræver opmærksomhed, og som bør rapporteres til lægen.

Bivirkninger og komplikationer ved ordinering af guldpræparater noteres hos 11-50 % af patienterne. De mest almindelige er kløe, dermatitis, nældefeber (nogle gange, i kombination med stomatitis og conjunctivitis, kræver de aflysning i kombination med udnævnelsen af ​​antihistaminer). Ved svær dermatitis og feber tilsættes unithiol* og glukokortikoider til behandlingen.

Proteinuri observeres ofte. Med et proteintab på mere end 1 g / dag annulleres lægemidlet på grund af risikoen for at udvikle nefrotisk syndrom, hæmaturi og nyresvigt.

Hæmatologiske komplikationer er relativt sjældne, men de kræver særlig årvågenhed. Trombocytopeni kræver seponering af lægemidlet, behandling med glukokortikoider, chelaterende forbindelser. Pancytopeni og aplastisk anæmi er mulige; sidstnævnte kan også være dødelig (medikamentabstinenser er påkrævet).

Parenteral administration af myocrysin kompliceres af udviklingen af ​​en nitritoid reaktion (vasomotorisk reaktion med blodtryksfald) - patienten anbefales at ligge ned i 0,5-1 time efter injektionen.

Nogle bivirkninger observeres sjældent: enterocolitis med diarré, kvalme, feber, opkastning, mavesmerter efter seponering af lægemidlet (i dette tilfælde er glukokortikoider ordineret), kolestatisk gulsot, pancreatitis, polyneuropati, encefalopati, iritis (hornhindebetændelse), sår i hornhinden. , lungeinfiltration ("gyldt" lys). I sådanne tilfælde er seponering af lægemidlet tilstrækkelig til at give lindring.

Mulige smagsforstyrrelser, kvalme, diarré, myalgi, megifoneksi, eosinofili, guldaflejringer i hornhinden og linsen. Disse manifestationer kræver lægeligt tilsyn.

Bivirkninger ved brug af D-penicillamin ses i 20-25% af tilfældene. Oftest er disse hæmatopoietiske lidelser, de mest alvorlige af dem er leukopeni (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Sjældne komplikationer omfatter fibroserende alveolitis, nyreskade med proteinuri over 2 g/dag og nefrotisk syndrom. Disse tilstande kræver seponering af lægemidlet.

Det er nødvendigt at være opmærksom på sådanne komplikationer som et fald i smagsfølsomhed, dermatitis, stomatitis, kvalme, tab

appetit. Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger på D-penicillamin afhænger både af selve lægemidlet og af den underliggende sygdom.

Ved ordinering af quinolinlægemidler udvikler bivirkninger sjældent og kræver praktisk talt ikke afskaffelse af sidstnævnte.

De mest almindelige bivirkninger er forbundet med et fald i mavesekretionen (kvalme, appetitløshed, diarré, flatulens), med udvikling af svimmelhed, søvnløshed, hovedpine, vestibulopati og høretab.

Meget sjældent udvikler myopati eller kardiomyopati (fald T, ST på elektrokardiogrammet, lednings- og rytmeforstyrrelser), toksisk psykose, kramper. Disse bivirkninger forsvinder efter seponering og/eller symptomatisk behandling.

Sjældne komplikationer omfatter leukopeni, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi og hudlæsioner i form af nældefeber, lichenoide og makulopapulære udslæt og yderst sjældent Lyells syndrom. Oftest kræver dette seponering af lægemidlet.

Den farligste komplikation er toksisk retinopati, som viser sig ved indsnævring af de perifere synsfelter, central scotoma og senere ved synsnedsættelse. Annullering af lægemidlet fører som regel til deres regression.

Sjældne bivirkninger omfatter lysfølsomhed, pigmenteringsforstyrrelser i hud, hår og infiltration af hornhinden. Disse manifestationer er reversible og kræver observation.

Immunsuppressiva har almindelige bivirkninger, der er karakteristiske for ethvert lægemiddel i denne gruppe (se tabel 25-11), på samme tid har hver af dem sine egne karakteristika.

Hyppigheden af ​​bivirkninger af cyclophosphamid afhænger af varigheden af ​​brugen og organismens individuelle egenskaber. Den farligste komplikation er hæmoragisk blærebetændelse med udfald i fibrose, og nogle gange i blærekræft. Denne komplikation observeres i 10% af tilfældene. Det kræver seponering af lægemidlet selv med symptomer på diarré. Alopeci, dystrofiske ændringer i hår og negle (reversible) bemærkes hovedsageligt ved brug af cyclophosphamid.

Alle lægemidler kan udvikle trombocytopeni, leukopeni, pancytopeni, som med undtagelse af azathioprin udvikler sig langsomt og går tilbage efter seponering.

Mulige toksiske komplikationer i form af interstitiel lungefibrose som reaktion på cyclophosphamid og methotrexat. Sidstnævnte giver en så sjælden komplikation som skrumpelever. De er ekstremt sjældne for azathioprin og kræver seponering og symptomatisk behandling.

De mest almindelige komplikationer for denne gruppe er gastrointestinale lidelser: kvalme, opkastning, anoreksi, diarré og mavesmerter. De er

har en dosisafhængig effekt og forekommer oftest med azathioprin. Med det er hyperurikæmi også muligt, hvilket kræver dosisjustering og udnævnelse af allopurinol.

Methotrexat tolereres bedre end andre basislægemidler, selvom hyppigheden af ​​bivirkninger når 50%. Ud over ovenstående bivirkninger er hukommelsestab, stomatitis, dermatitis, utilpashed, træthed mulig, hvilket kræver dosisjustering eller aflysning.

Cyclosporin har færre umiddelbare og langsigtede bivirkninger sammenlignet med andre immunsuppressive midler. Mulig udvikling af arteriel hypertension, forbigående azotæmi med en dosisafhængig effekt; hypertrichosis, paræstesi, tremor, moderat hyperbilirubinæmi og fermentæmi. De optræder oftest i begyndelsen af ​​behandlingen og forsvinder af sig selv; kun ved vedvarende komplikationer er lægemiddelabstinens påkrævet.

Generelt kan forekomsten af ​​uønskede virkninger betydeligt overstige den langsomt udviklende terapeutiske virkning af immunsuppressiva. Dette skal tages i betragtning, når du vælger et basislægemiddel. Komplikationer, der er fælles for dem, er vist i tabel. 25-12.

Tabel 25-12. Bivirkninger af immunsuppressiva

"0" - ikke beskrevet, "+" - beskrevet, "++" - beskrevet relativt ofte, "?" - ingen data, "(+)" - klinisk fortolkning er ikke kendt.

Alle lægemidler, undtagen quinolin, er kontraindiceret ved akutte infektionssygdomme og er heller ikke ordineret under graviditet (undtagen sulfanilamid-lægemidler). Præparater af guld, D-penicillamin og cytostatika er kontraindiceret ved forskellige lidelser af hæmatopoiesis; levamisol - med en historie med lægemiddelagranulocytose og quinolin - med svære cytopenier,

ikke relateret til den underliggende sygdom, der skal behandles med disse lægemidler. Diffuse læsioner af nyrerne og kronisk nyresvigt er en kontraindikation for udnævnelsen af ​​lægemidler af guld, quinolin, D-penicillamin, methotrexat, cyclosporin; ved kronisk nyresvigt reduceres dosis af cyclophosphamid. Med læsioner af leverparenchyma er guldpræparater, quinolin, cytostatika ikke ordineret, cyclosporin er ordineret med forsigtighed. Derudover er kontraindikationer for brugen af ​​guldpræparater diabetes mellitus, dekompenserede hjertefejl, miliær tuberkulose, fibrøse-kavernøse processer i lungerne, kakeksi; relative kontraindikationer - tidligere alvorlige allergiske reaktioner (ordiner lægemidlet med forsigtighed), seronegativitet for reumatoid faktor (i dette tilfælde er det næsten altid dårligt tolereret). D-penicillamin er ikke ordineret til bronkial astma; brug med forsigtighed i tilfælde af intolerance over for penicillin, hos ældre og senil alder. Kontraindikationer til udnævnelse af sulfa-lægemidler - overfølsomhed ikke kun over for sulfonamider, men også over for salicylater, og sulfonamider og quinolin er ikke ordineret til porfyri, mangel på glucose-6-phosphatdehydrogenase. Quinolinderivater er kontraindiceret ved alvorlige læsioner af hjertemusklen, især dem, der er kombineret med ledningsforstyrrelser, ved sygdomme i nethinden, psykose. Cyclophosphamid er ikke ordineret til alvorlig hjertesygdom, i de terminale stadier af sygdomme, med kakeksi. Gastroduodenale sår er en relativ kontraindikation for udnævnelsen af ​​methotrexat. Cyclosporin er kontraindiceret ved ukontrolleret arteriel hypertension, maligne neoplasmer (for psoriasis kan det bruges til ondartede hudsygdomme). En historie med toksiske-allergiske reaktioner over for sulfonamider er en kontraindikation for udnævnelsen af ​​sulfasalazin.

Valg af medicin

Med hensyn til terapeutisk effektivitet indtager guldpræparater og immunsuppressiva førstepladsen, men sidstnævntes potentielle onkogenicitet og cytotoksicitet gør, at de i nogle tilfælde behandles som reservemidler; efterfulgt af sulfonamider og D-penicillamin, som tolereres dårligere. Grundlæggende terapi tolereres bedre af patienter med rheumatoid faktor-seropositiv rheumatoid arthritis.

Tabel 25-13. Indikationer for differentieret ordination af basale antiinflammatoriske lægemidler

D-penicillamin er ineffektiv i den centrale form af ankyloserende spondylitis og andre HLA-B27-negative spondyloarthropatier.

Hovedindikationen for udnævnelsen af ​​guldsalte er hurtigt fremadskridende reumatoid arthritis med tidlig udvikling af knogleerosion,

den artikulære form af sygdommen med tegn på aktiv synovitis, samt den artikulære-viscerale form med leddegigt, Felty og Sjogrens syndromer. Effektiviteten af ​​guldsalte manifesteres ved regression af synovitis og viscerale manifestationer, herunder reumatoid knuder.

Der er bevis for effektiviteten af ​​guldsalte ved juvenil reumatoid arthritis, psoriasisarthritis, separate observationer indikerer effektivitet i den discoide form af lupus erythematosus (auranofin).

Hos patienter, der tåler det godt, når frekvensen af ​​forbedring eller remission 70%.

D-penicillamin anvendes hovedsageligt ved aktiv leddegigt, herunder hos patienter, der er resistente over for behandling med guldpræparater; yderligere indikationer er tilstedeværelsen af ​​en høj titer af rheumatoid faktor, rheumatoid knuder, Feltys syndrom, rheumatoid lungesygdom. Med hensyn til hyppigheden af ​​udvikling af forbedring, dens sværhedsgrad og varighed, især remission, er D-penicillamin ringere end guldpræparater. Lægemidlet er ineffektivt hos 25-30% af patienterne, især med en haplotype HLA-B27. D-penicillamin betragtes som hovedkomponenten i den komplekse terapi af systemisk sklerodermi, og dens effektivitet i behandlingen af ​​galdecirrhose, palindromisk gigt og juvenil arthritis er blevet vist.

En indikation for udnævnelsen af ​​quinolinlægemidler er tilstedeværelsen af ​​en kronisk immuninflammatorisk proces i en række gigtsygdomme, især under remission for at forhindre tilbagefald. De er effektive ved discoid lupus erythematosus, eosinofil fasciitis, juvenil dermatomycitis, palindromisk gigt og nogle former for seronegative spondyloarthropatier. Ved reumatoid arthritis, som monoterapi, bruges det til milde tilfælde såvel som i perioden med opnået remission. Quinolinpræparater bruges med succes i kompleks terapi med andre grundlæggende præparater: cytostatika, guldpræparater.

Immunsuppressiva (cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat) er indiceret til alvorlige og hurtigt fremadskridende former for gigtsygdomme med høj aktivitet, såvel som for utilstrækkelig effektivitet af tidligere steroidbehandling: mod leddegigt, Felty og Stills syndrom, systemiske bindevævslæsioner (systemiske bindevævslæsioner) erythematosus, dermatopolymyositis, systemisk sklerodermi, systemisk vaskulitis: Wegeners granulomatose, periarteritis nodosa, Takayasus sygdom, Cherds syndrom

zha-Strauss, Hartons sygdom, hæmoragisk vaskulitis med nyreskade, Behcets sygdom, Goodpastures syndrom).

Immunsuppressiva har en steroidbesparende effekt, som gør det muligt at reducere dosis af glukokortikoider og sværhedsgraden af ​​deres bivirkninger.

Der er nogle funktioner i udnævnelsen af ​​lægemidler i denne gruppe: cyclophosphamid er det foretrukne lægemiddel til systemisk vaskulitis, rheumatoid vasculitis, lupus læsioner i centralnervesystemet og nyrerne; methotrexat - til reumatoid arthritis, seronegativ spondyloarthritis, psoriasisarthropati, ankyloserende spondylitis; Azathioprin er mest effektivt til hudmanifestationer af systemisk lupus erythematosus og lupus glomerulonephritis. Det er muligt sekventielt at ordinere cytostatika: cyclophosphamid med efterfølgende overførsel til azathioprin med et fald i aktiviteten af ​​processen og for at opnå stabilisering samt at reducere sværhedsgraden af ​​bivirkninger fra cyclophosphamid.

En masse patologiske ændringer, der forekommer i kroppen, ledsager smertesyndromet. For at bekæmpe sådanne symptomer er der udviklet NSAID'er eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er en gruppe lægemidler, der er meget udbredt i klinisk praksis, og mange af dem kan købes uden recept. Mere end tredive millioner mennesker verden over tager NSAID'er dagligt, med 40% af disse patienter over 60 år. Omkring 20 % af indlagte patienter får NSAID.

Den store "popularitet" af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler skyldes, at de har antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsættende virkninger og bringer lindring til patienter med de tilsvarende symptomer (betændelse, smerte, feber), som er noteret i mange sygdomme.

I løbet af de sidste 30 år er antallet af NSAID'er steget markant, og nu omfatter denne gruppe et stort antal lægemidler, der adskiller sig i egenskaber af virkning og anvendelse.

For omkring 25 år siden blev der kun udviklet 8 grupper af NSAID'er. I dag er dette tal steget til 15. Selv læger kan dog ikke nævne det nøjagtige antal. Efter at have dukket op på markedet, vandt NSAID'er hurtigt stor popularitet. Lægemidler har erstattet opioidanalgetika. Fordi de, i modsætning til sidstnævnte, ikke fremkaldte respirationsdepression.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er en omfattende og kemisk forskelligartet gruppe af lægemidler. NSAID'er af den gamle og nye generation er opdelt i ikke-syrederivater og syrer.

Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) efter aktivitet og kemisk struktur

NSAID af den seneste generation

Alle NSAID'er er opdelt i 2 store grupper: hæmmere af cyclooxygenase type 1 og type 2, forkortet som COX-1 og COX-2.

COX-2-hæmmere: NSAID'er af en ny generation

Denne gruppe af NSAID'er har en mere selektiv effekt på kroppen, hvorfor der er meget færre bivirkninger fra mave-tarmkanalen, og tolerabiliteten af ​​disse lægemidler øges. Derudover er det generelt accepteret, at nogle COX-1 præparater kan påvirke tilstanden af ​​bruskvæv negativt. Medicin fra COX-2-gruppen er blottet for denne egenskab, og det menes, at de er gode lægemidler mod artrose.

Men ikke alt er så rosenrødt: mange af midlerne i denne gruppe, uden at påvirke maven, kan påvirke det kardiovaskulære system negativt.

Lægemidlerne i denne gruppe omfatter lægemidler som meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib (Arcoxia) og andre.

I de senere år er der blevet skabt en ny generation af lægemidler, som er meget brugt i medicin. Denne gruppe af såkaldte selektive lægemidler NSAID'er. Deres meget vigtige fordel er, at de har en mere selektiv effekt på kroppen, dvs. de behandler det, der skal behandles, og forårsager samtidig mindre skade på sunde organer. Så bivirkninger fra mave-tarmkanalen, blodkoagulationsforstyrrelser observeres meget mindre, og tolerancen af ​​disse lægemidler øges. Derudover kan den nye generation af NSAID'er aktivt anvendes i behandlingen af ​​ledsygdomme, især gigt, da de i modsætning til ikke-selektive NSAID'er ikke har en negativ effekt på ledbruskceller og derfor er chondroneutrale.

Sådanne moderne NSAID'er er Nimesulide, Meloxicam, Movalis, Artrozan, Amelotex, Nise og andre.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er meget udbredt i klinisk praksis. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til osteochondrose er meget effektive til at lindre smerte. Ofte bruges de som et febernedsættende middel og til at lindre smerter efter operationen.

Liste over populære og effektive ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Nimesulide (Nise, Nimesil)

Det er med stor succes blevet brugt til behandling af vertebrogene rygsmerter, gigt mv. Fjerner betændelse, hyperæmi, normaliserer temperatur. Brugen af ​​nimesulid fører hurtigt til smertereduktion og forbedret mobilitet. Det bruges også som en salve til påføring på problemområdet. Hvis dette forårsager kløe og rødme, er dette ikke en kontraindikation at bruge. Nimesulide er bedre ikke at bruge til patienter under amning, såvel som i sidste trimester af graviditeten.

Celecoxib

Dette lægemiddel lindrer i høj grad patientens tilstand med osteochondrose, artrose og andre sygdomme, lindrer smerte godt og bekæmper effektivt betændelse. Bivirkninger på fordøjelsessystemet fra celecoxib er minimale eller overhovedet fraværende.

Meloxicam

Også kendt som movalis. Det har en febernedsættende, udpræget smertestillende og antiinflammatorisk virkning. Den største fordel ved dette middel er, at det med regelmæssigt lægetilsyn kan tages i en temmelig lang periode.

Meloxicam fås som opløsning til intramuskulær injektion, i tabletter, stikpiller og salver. Meloxicam (Movalis) tabletter er meget praktiske, fordi de er langtidsvirkende, og det er nok at tage en tablet i løbet af dagen.

Xefocam

Dette er et meget stærkt smertestillende lægemiddel - det kan sammenlignes med morfin med hensyn til effektens styrke - virkningen varer omkring 12 timer. Samtidig var der ingen afhængighed af centralnervesystemets side og afhængighed af stoffet.

Slidgigt, leddegigt og andre sygdomme i led og rygsøjle, der opstår med smerter og betændelse.

Ejendommeligheder: alle lægemidler i denne gruppe virker efter et lignende princip og forårsager tre hovedvirkninger: smertestillende, anti-inflammatorisk og antipyretisk.

I forskellige lægemidler kommer disse virkninger til udtryk i varierende grad, så nogle lægemidler er bedre egnet til langtidsbehandling af ledsygdomme, andre bruges hovedsageligt som smertestillende og febernedsættende.

De mest almindelige bivirkninger: allergiske reaktioner, kvalme, mavesmerter, erosion og sår i mave-tarmkanalens slimhinde.

Vigtigste kontraindikationer: individuel intolerance, forværring af mavesår i maven og tolvfingertarmen.

Vigtig information til patienten:

Lægemidler, der har en udtalt smertestillende virkning og et betydeligt antal bivirkninger (diclofenac, ketorolac, nimesulid og andre) kan kun anvendes som anvist af en læge.

Blandt ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler skelnes der til en gruppe af såkaldte "selektive" lægemidler, som er mindre tilbøjelige til at have bivirkninger fra mave-tarmkanalen.

Selv smertestillende håndkøbsmidler kan ikke bruges på længere sigt. Hvis de er påkrævet ofte, flere gange om ugen, er det nødvendigt at blive undersøgt af en læge og behandlet i henhold til anbefalingerne fra en reumatolog eller neurolog.

I nogle tilfælde kræver langvarig brug af denne gruppe lægemidler yderligere indtagelse af protonpumpehæmmere, der beskytter maven.

Husk, at selvmedicinering er livstruende, konsulter en læge for at få råd om brugen af ​​medicin.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er en stor gruppe farmakologiske midler, der er karakteriseret ved udtalte antiinflammatoriske, analgetiske og febernedsættende virkninger.

Bemærk:ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) forkortes som NSAID'er eller NSAID'er.

Vigtig:sådan en almindelig smertestillende og hvordanParacetamol , tilhører ikke gruppen af ​​NSAID'er, fordi det ikke påvirker den inflammatoriske proces, og bruges kun til at lindre symptomer.

Hvordan virker ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler?

Virkningen af ​​NSAID'er er rettet mod at hæmme produktionen af ​​enzymet cyclooxygenase (COX), som igen er ansvarlig for syntesen af ​​biologisk aktive stoffer - thromboxan, prostaglandiner (PG) og prostacycliner, der fungerer som inflammatoriske mediatorer. Et fald i niveauet af PG-produktion bidrager til reduktion eller fuldstændig lindring af den inflammatoriske proces.

Forskellige varianter af cyclooxygenase er til stede i en række forskellige organer og væv. Især COX-1-enzymet er ansvarligt for den normale blodtilførsel til slimhinden i fordøjelsesorganerne og opretholdelse af en stabil pH-værdi i maven ved at reducere syntesen af ​​saltsyre.

COX-2 er normalt til stede i væv i små mængder, eller detekteres slet ikke. En stigning i dets niveau er direkte relateret til udviklingen af ​​betændelse. Lægemidler, der selektivt hæmmer aktiviteten af ​​dette enzym, virker direkte på det patologiske fokus. På grund af dette er der ingen indirekte negativ effekt på organerne i fordøjelseskanalen.

Bemærk:COX-3 påvirker ikke dynamikken i den inflammatoriske proces, men er ansvarlig for udviklingen af ​​smerte og febril reaktion på grund af hypertermi (stigning i den samlede kropstemperatur).

Klassificering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til led

I henhold til virkningens selektivitet er alle NSAID'er opdelt i:

1. Ikke-selektiv, hæmmer alle typer COX, men hovedsagelig - COX-1.
2. Ikke-selektiv, påvirker både COX-1 og COX-2.
3. Selektive COX-2 hæmmere.

Den første gruppe omfatter:

• Acetylsalicylsyre;
• Piroxicam;
• Indomethacin;
• Naproxen;
• Diclofenac;
• Ketoprofen.

Repræsentanten for den anden kategori er Lornoxicam.

Den tredje gruppe omfatter:

• Nimesulide;
• Rofecoxib;
• Meloxicam;
• Celecoxib;
• Etodolac.

Vigtig:Acetylsalicylsyre og Ibuprofen reducerer hovedsageligt kropstemperaturen, og Ketorolac (Ketorol) reducerer intensiteten af ​​smerte. For at reducere betændelse i leddene er de ineffektive og kan kun bruges til symptomatisk terapi.

Farmakokinetik

Systemiske NSAID'er, når de tages per os, absorberes meget hurtigt. De er karakteriseret ved meget høj biotilgængelighed (den varierer fra 70 til 100%). Absorptionsprocessen bremses noget med en stigning i mavens pH. Det højeste indhold i blodserumet nås 1-2 timer efter indtagelse.

Hvis lægemidlet administreres intramuskulært, er det konjugeret (forbundet) med plasmaproteiner (bindingsniveauet er op til 99%). De resulterende aktive komplekser trænger frit ind i ledvæv og ledvæske, hovedsageligt koncentreret i fokus for inflammation.

De aktive stoffer i NSAID'er og deres metabolitter udskilles af nyrerne.

Kontraindikationer

Det er yderst uønsket for kvinder at bruge systemiske NSAID'er (enterale eller parenterale former) til behandling af led under graviditet. Nogle lægemidler i denne kategori kan ordineres af den behandlende læge, hvis den tilsigtede fordel for moderen er højere end den mulige risiko for fosteret.

Kontraindikationer omfatter også:

• individuel overfølsomhed over for lægemidlet;
• og erosion af fordøjelseskanalen;
• leukopeni;
• trombopeni;
• og/eller leversvigt.

Bivirkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Lægemidler, der hæmmer COX-1, kan provokere udviklingen eller forværringen af ​​mave-tarmsygdomme, herunder hypersyre og ulcerøs-erosive læsioner af væggene i fordøjelseskanalen.

Ofte bemærkede bivirkninger er dyspeptiske lidelser (, sværhedsgrad "i mavehulen").

Regelmæssig brug af NSAID'er eller overskridelse af de anbefalede doser forårsager ofte en krænkelse af blodpropper, manifesteret ved blødning. Ved langvarig brug er et fald i antallet af blodlegemer muligt, op til udviklingen af ​​en så alvorlig sygdom som aplastisk anæmi.

Mange NSAID'er har en nefrotoksisk virkning, hvilket fører til et fald i nyrernes funktionelle aktivitet og provokerende. Ved langvarig brug bidrager de til udviklingen af ​​nefropati. Lægemidler kan have en negativ effekt på leverfunktionen.

Der er også mulighed for at udvikle bronkospasme, mens du tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af led.

De særlige forhold ved anti-inflammatorisk terapi

Alle midler i denne gruppe bør kun bruges som anvist af en læge, efterfulgt af kontrol af dynamikken i den inflammatoriske proces. Patienten skal straks underrette den behandlende læge om alle negative ændringer i tilstanden. Terapi udføres ved de laveste effektive doser i kortest mulig tid!

Præparater i form af kapsler eller tabletter skal helst tages efter måltider med rigeligt væske (helst rent vand). Så du kan reducere den skadelige virkning af lægemidler på slimhinden i fordøjelseskanalen.

Med lokal brug af antiinflammatoriske geler og salver er sandsynligheden for bivirkninger næsten nul, da de aktive ingredienser næsten ikke kommer ind i det systemiske kredsløb.

Udvalgte NSAID'er til behandling af ledbetændelse

Når lægen vælger et lægemiddel, tager lægen hensyn til sygdommens art, sværhedsgraden af ​​den patologiske proces samt de individuelle egenskaber ved patientens krop (herunder tilstedeværelsen af ​​kroniske sygdomme og alder).

Oftest brugt:

Indomethacin

Denne medicin er tilgængelig i form af kapsler og tabletter. Standard enkeltdoser er fra 25 til 50 mg, og administrationshyppigheden er 2-3 gange dagligt. På baggrund af at tage Indomethacin er de bivirkninger, der er karakteristiske for NSAID'er, særligt almindelige, så andre, sikrere midler foretrækkes i stigende grad.

diclofenac

Analoger af dette lægemiddel er Voltaren, Naklofen og Diklak. Diclofenac produceres af farmakologiske virksomheder i form af tabletter og kapsler, injektionsopløsning, geler til påføring i det syge led og i form af suppositorier. Indeni er det ordineret i en dosis på 50-75 mg 2-3 gange om dagen, og den daglige dosis bør ikke overstige 300 mg. Opløsningen injiceres intramuskulært (i balden), 3 ml hver, med tidsintervallet mellem mindst 12 timer. Injektioner udføres i forløb på højst 5-7 dage. Gelen skal påføres i projektionen af ​​det berørte led 2-3 gange om dagen.

Etodolac

Analogen af ​​lægemidlet er Etol Fort. Etodolac fås i 400 mg kapsler. Det er selektivt og hæmmer fortrinsvis aktiviteten af ​​COX-2. Lægemidlet er ordineret til både akutbehandling og kursusbehandling, ankyloserende spondylitis og slidgigt. Enkeltdosis - 1 kapsel (1-3 gange om dagen efter måltider). Hvis der er behov for et kursus, justerer den behandlende læge doseringen hver 2.-3. uge efter vurdering af dynamikken i processen. Bivirkninger er relativt sjældne.

Vigtig:Etodolac kan reducere effektiviteten af ​​nogle blodtryksmedicin.

Aceclofenac

Analoger af lægemidlet - Zerodol, Diclotol og Aertal. Aceclofenac er et godt alternativ til Diclofenac med hensyn til effektivitet. Det fremstilles i tabletter á 100 mg, og bruges både til akut lindring af symptomer og til kursusbehandling. Det er tilrådeligt at tage tabletter 1 stk. 2 gange om dagen med måltider. På baggrund af indlæggelsen er smerte i maveregionen også mulig (symptomer observeres hos næsten 10% af patienterne), så det er tilrådeligt at behandle leddene med minimalt effektive doser og korte kurser.

Piroxicam

Lægemidlet er tilgængeligt i tabletter på 10 mg og i form af en opløsning til injektion; analog af Piroxicam - Fedin-20. Det aktive stof trænger ind i ledvæsken i leddene og virker direkte i fokus for inflammation. Afhængigt af den nosologiske form og processens aktivitet (symptomernes sværhedsgrad) varierer doseringerne fra 10 til 40 mg dagligt (tages samtidigt eller opdelt i flere doser). Den smertestillende effekt udvikler sig allerede 30 minutter efter indtagelse af tabletterne og varer i gennemsnit en dag.

Tenoxicam

Tenoxicam (Texamen-L) sælges som et pulver til fremstilling af en injektionsopløsning til intramuskulær administration. Standarddosis er 2 ml, hvilket svarer til 20 mg af det aktive stof (administreret 1 gang dagligt). Når der i eksacerbationsperioden anbefales et behandlingsforløb i 5 dage (op til 40 mg administreres til patienten dagligt).

Lornoxicam

Medicinen fås i tabletter (4 og 8 mg hver), samt i form af et pulver (8 mg) til fortynding. Analoger - Lorakam, Ksefokam og Larfiks. Den sædvanlige dosis af Lornoxicam er 8 til 16 mg 2-3 gange dagligt før måltider. Tabletter bør tages med en stor mængde væske. Opløsningen er beregnet til intravenøs eller intramuskulær administration af 8 mg 1-2 gange dagligt. Den maksimalt tilladte daglige dosis for injektionsformen er 16 mg.

Vigtig:særlig forsigtighed ved behandling af Loraxicam bør udvises hos patienter, der lider af mavesygdomme.

Nimesulide

De mest almindelige analoger af dette lægemiddel omfatter Nimesil, Remesulide og Nimegezik. Dette NSAID er tilgængeligt i form af granulat til suspension, 100 mg tabletter og gel til topisk ekstern brug. Den anbefalede dosis er 100 mg 2 gange dagligt efter måltider. Gelen anbefales at påføres huden i projektionen af ​​det berørte led med lette gnidningsbevægelser 2-4 gange om dagen.

Vigtig:patienter med nyre- eller leverinsufficiens tildeles mindre doser. Lægemidlet har en hepatotoksisk virkning.

Meloxicam

Andre handelsnavne for Meloxicam er Melox, Recoxa, Movalis og Revmoxicam. Dette middel til behandling af betændelse i leddene fremstilles i form af tabletter på 7,5 eller 15 mg såvel som i form af en opløsning i ampuller på 2 ml (svarende til 15 mg af den aktive ingrediens) og suppositorier til rektal administration.

Lægemidlet hæmmer selektivt COX-2; det har sjældent en negativ effekt på maven og fører ikke til nefropati. Allerede i begyndelsen af ​​behandlingsforløbet ordineres Meloxicam til intramuskulær injektion (1-2 ml hver), og da aktiviteten af ​​den inflammatoriske proces falder, får patienten ordineret tabletter. En enkelt dosis af dette NSAID er 7,5 mg, og administrationshyppigheden er 1-2 gange dagligt.

Rofecoxib

Rofecoxib (et andet handelsnavn er Denebol) sælges på apoteker som en injektionsopløsning (2 ml ampuller indeholder 25 mg af det aktive stof) og i tabletter. Graden af ​​negativ indvirkning af dette NSAID på nyrerne og mave-tarmkanalen af ​​dette lægemiddel er ekstremt lav. Den terapeutiske standarddosis er 12,5-25 mg. Hyppigheden af ​​indlæggelse (eller intramuskulær injektion) - 1 gang om dagen. Ved intense ledsmerter i begyndelsen af ​​forløbet ordineres patienten 50 mg Rofecoxib.

Celecoxib

Denne selektive COX-2-hæmmer fremstilles i form af kapsler indeholdende 100 eller 200 mg af det aktive stof. Analoger af Celecoxib er Flogoxib, Revmoksib, Celebrex og Zycel. NSAID'er fremkalder sjældent udvikling eller forværring af gastrointestinale patologier, hvis det foreskrevne behandlingsregime følges nøje. Den anbefalede daglige dosis er 100-200 mg (på samme tid eller i 2 doser), og maksimum er 400 mg.

2383 0

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, NSAID'er) er et af de vigtigste lægemidler, der bruges til at behandle inflammatoriske ledsygdomme.

De ordineres i periodiske kurser til kroniske processer, om nødvendigt - til forværring af sygdomme og akutte inflammatoriske processer. NSAID'er findes i forskellige doseringsformer - tabletter, salver, injektionsopløsninger. Valget af det nødvendige middel, dosering og hyppighed af dets brug bør udføres af lægen.

NSAID'er - hvad er denne gruppe af lægemidler?

Gruppen af ​​NSAID'er er ret omfattende og omfatter lægemidler med forskellige kemiske strukturer. Navnet "non-steroidal" viser deres forskel fra en anden stor gruppe af anti-inflammatoriske lægemidler - kortikosteroidhormoner.

De fælles egenskaber for alle lægemidler i denne gruppe er deres tre hovedvirkninger - anti-inflammatorisk, smertestillende, febernedsættende.

Dette er grunden til et andet navn for denne gruppe - ikke-narkotiske analgetika, såvel som en enorm bredde af deres anvendelse. Disse tre virkninger udtrykkes forskelligt med hvert lægemiddel, så de kan ikke fuldstændigt udskiftes.

Desværre har alle lægemidler i NSAID-gruppen lignende bivirkninger. De mest berømte af dem er provokation af mavesår, levertoksicitet og undertrykkelse af hæmatopoiesis. Af denne grund bør du ikke overskride den dosis, der er angivet i instruktionerne, og også tage disse lægemidler, hvis du har mistanke om disse sygdomme.

Det er umuligt at behandle mavesmerter med sådan medicin - der er altid risiko for at forværre din tilstand. Forskellige doseringsformer af NSAID'er er blevet opfundet for at forbedre deres effektivitet i hver specifik situation og reducere potentiel sundhedsskade.

Opdagelses- og dannelseshistorie

Brugen af ​​naturlægemidler med antiinflammatorisk, febernedsættende og smertestillende virkning er beskrevet i Hippokrates' skrifter. Men den første nøjagtige beskrivelse af effekten af ​​NSAID går tilbage til det 18. århundrede.

I 1763 skrev den engelske læge og præst Edward Stone i et brev til formanden for Royal Society of London, at en infusion af pilebark, der vokser i England, har febernedsættende egenskaber, beskrev opskriften på dets tilberedning og anvendelsesmetode under feberlige forhold.

Næsten et halvt århundrede senere, i Frankrig, isolerede I. Lear et stof fra pilebarken, der bestemte dets medicinske egenskaber. I analogi med det latinske navn for pil er salix, han kaldte dette stof salicin. Dette var prototypen på moderne acetylsalicylsyre, som man lærte at opnå kemisk i 1839.

Den industrielle produktion af NSAID'er blev lanceret i 1888, det første lægemiddel, der dukkede op på apotekets hylder, var acetylsalicylsyre under handelsnavnet Aspirin, produceret af Bayer, Tyskland. Hun ejer stadig rettighederne til Aspirin-varemærket, så andre producenter producerer acetylsalicylsyre under et internationalt ikke-proprietært navn eller skaber deres eget (for eksempel Upsarin).

Nyere udvikling har ført til fremkomsten af ​​en række nye lægemidler. Forskningen fortsætter den dag i dag, flere og flere sikre og effektive midler bliver skabt. Mærkeligt nok, men den første hypotese om virkningsmekanismen for NSAID'er blev først formuleret i 20'erne af det XX århundrede. Før dette blev lægemidler brugt empirisk, deres doseringer blev bestemt af patientens velbefindende, og bivirkninger blev ikke godt undersøgt.

Farmakologiske egenskaber og virkningsmekanisme

Mekanismen for udviklingen af ​​en inflammatorisk reaktion i kroppen er ret kompleks og inkluderer en kæde af kemiske reaktioner, der udløser hinanden. En af grupperne af stoffer, der er involveret i udviklingen af ​​inflammation, er prostaglandiner (de blev først isoleret fra prostatavæv, deraf navnet). Disse stoffer har en dobbelt funktion - de er involveret i dannelsen af ​​beskyttende faktorer i maveslimhinden og i den inflammatoriske proces.

Syntesen af ​​prostaglandiner udføres af to typer af cyclooxygenase-enzymet. COX-1 syntetiserer "mave" prostaglandiner, og COX-2 - "inflammatorisk", og er normalt inaktiv. Det er i COX's aktivitet, at NSAID'er interfererer. Deres hovedeffekt - antiinflammatorisk - skyldes hæmningen af ​​COX-2, og bivirkningen - en krænkelse af mavens beskyttende barriere - hæmning af COX-1.

Derudover interfererer NSAID'er ret kraftigt i cellulær metabolisme, hvilket er årsagen til deres smertestillende effekt - de forstyrrer ledningen af ​​nerveimpulser. Dette er også årsagen til sløvhed, som en bivirkning ved at tage NSAID. Der er tegn på, at disse lægemidler stabiliserer lysosommembraner ved at bremse frigivelsen af ​​lytiske enzymer.

Når de kommer ind i menneskekroppen, absorberes disse lægemidler for det meste i maven, i små mængder - fra tarmene.

Absorption varierer, med nye lægemidler kan biotilgængeligheden nå op på 96%. Enteric-coated medicin (Aspirin-cardio) absorberes meget dårligere. Tilstedeværelsen af ​​mad påvirker ikke absorptionen af ​​lægemidler, men da de øger surhedsgraden, er det tilrådeligt at tage dem efter måltider.

Metabolisme af NSAID'er forekommer i leveren, hvilket er forbundet med deres toksicitet for dette organ og manglende evne til at bruge i forskellige leversygdomme. En lille del af den modtagne dosis af lægemidlet udskilles gennem nyrerne. Den nuværende udvikling inden for NSAID'er er rettet mod at reducere deres effekt på COX-1 og hepatotoksicitet.

Indikationer for brug - omfang

Sygdomme og patologiske tilstande, hvor NSAID'er er ordineret, er forskellige. Tabletter er ordineret som et febernedsættende middel til infektions- og ikke-infektionssygdomme samt et middel mod hovedpine, tand-, led-, menstruations- og andre typer smerter (undtagen mavesmerter, hvis årsagen ikke er afklaret). Hos børn bruges NSAID-stikpiller til at lindre feber.

Intramuskulære injektioner af NSAID'er er ordineret som et smertestillende og antipyretisk middel i en alvorlig tilstand af patienten. De er nødvendigvis en del af den lytiske blanding - en kombination af lægemidler, der giver dig mulighed for hurtigt at nedbringe en farlig temperatur. Intraartikulære injektioner behandler alvorlige ledskader forårsaget af inflammatoriske sygdomme.

Salver bruges til lokale effekter på betændte led, såvel som til sygdomme i rygsøjlen, muskelskader for at lindre smerter, hævelse og betændelse. Salver kan kun påføres sund hud. Ved sygdomme i leddene kan alle tre doseringsformer kombineres.

De mest berømte stoffer i gruppen

Det allerførste NSAID, der blev markedsført, var acetylsalicylsyre under varemærket Aspirin. Dette navn er, på trods af at det er kommercielt, stærkt forbundet med stoffet. Det er ordineret til at reducere feber, lindre hovedpine, i små doser - for at forbedre blodets rheologiske egenskaber. Ved sygdomme i leddene bruges sjældent.

Metamizol (Analgin) - ikke mindre populær end aspirin. Det bruges til at lindre smerter af forskellig oprindelse, herunder artikulær. Forbudt i mange europæiske lande, da det har en stærk hæmmende effekt på hæmatopoiesis.

- et af de mest populære lægemidler til behandling af led. Indeholdt i mange salver, fås i og. Det har en udtalt anti-inflammatorisk og smertestillende effekt, næsten uden systemisk effekt.

Bivirkninger

Som med ethvert lægemiddel er der adskillige bivirkninger forbundet med at tage NSAID'er. Den mest berømte blandt dem er ulcerogen, det vil sige at fremkalde et sår. Det er forårsaget af hæmning af COX-1 og er næsten fuldstændig fraværende i selektive NSAID'er.

Syrederivater har en yderligere ulcerogen effekt på grund af en stigning i surhedsgraden af ​​mavesaft. De fleste NSAID'er er kontraindiceret ved gastritis med høj surhedsgrad, mavesår i maven og tolvfingertarmen, GERD.

En anden almindelig effekt er hepatotoksicitet. Det kan manifestere sig som smerter og tyngde i maven, fordøjelsesforstyrrelser, nogle gange - et kortvarigt ikterisk syndrom, hudkløe og andre manifestationer af leverskade. Ved hepatitis, skrumpelever og leversvigt NSAID'er er kontraindiceret.

Hæmning af hæmatopoiesis, som, når dosis konstant overskrides, fører til udvikling af anæmi, i nogle tilfælde - pancytopeni (mangel på alle blodlegemer), nedsat immunitet, blødning. NSAID'er er ikke ordineret til alvorlige sygdomme i knoglemarven og efter transplantation.

Effekter forbundet med nedsat velvære - kvalme, svaghed, hæmning af reaktion, nedsat opmærksomhed, træthed, allergiske reaktioner op til astmatiske anfald - opstår individuelt.

Klassificering af NSAID'er

Til dato er der mange lægemidler i NSAID-gruppen, og deres klassificering skal hjælpe lægen med at vælge det mest passende lægemiddel. I denne klassifikation er kun internationale ikke-proprietære navne angivet.

Kemisk struktur

Ifølge den kemiske struktur skelnes sådanne ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Syrer (optages i maven, øger surhedsgraden):

• salicylater:
• pyrazolidiner:
• indoleddikesyrederivater:
• derivater af phenyleddikesyre:
• oxicams:
• propionsyrederivater:

Ikke-syrederivater (påvirker ikke surhedsgraden af ​​mavesaft, absorberes i tarmene):

• alkanoner:
• sulfonamidderivater:

Afhænger af effekten på COX-1 og COX-2

Ikke-selektiv - hæmmer begge typer enzymer, disse omfatter de fleste af NSAID'erne.

Selektive (coxibs) hæmmer COX-2, påvirker ikke COX-1:

• Celecoxib;
• Rofecoxib;
• Valdecoxib;
• Parecoxib;
• Lumiracoxib;
• Etoricoxib.

Selektive og ikke-selektive NSAID'er

De fleste NSAID'er er ikke-selektive, fordi de hæmmer begge typer COX. Selektive NSAID'er er mere moderne lægemidler, der hovedsageligt virker på COX-2 og minimalt påvirker COX-1. Dette mindsker risikoen for bivirkninger.

Imidlertid er den fulde selektivitet af virkningen af ​​lægemidler endnu ikke opnået, og risikoen for bivirkninger vil altid være.

Ny generation af lægemidler

Den nye generation omfatter ikke kun selektive, men også nogle ikke-selektive NSAID'er, der er yderst effektive, men mindre toksiske for leveren og det hæmatopoietiske system.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler af den nye generation:

• - har en længere aktionsperiode;
• - har den stærkeste smertestillende effekt;
• - forlænget virkningsperiode og en udtalt analgetisk virkning (sammenlignelig med morfin);
• Rofecoxib- det mest selektive lægemiddel, godkendt til patienter med gastritis, mavesår uden eksacerbation.

Ikke-steroide antiinflammatoriske salver

Anvendelsen af ​​NSAID-præparater i form til topisk påføring (salver og geler) har en række fordele, først og fremmest fraværet af en systemisk effekt og en målrettet effekt på fokus på inflammation. Ved sygdomme i leddene er de næsten altid ordineret. De mest populære salver:

• Indomethacin;

NSAID i tabletter

Den mest almindelige doseringsform af NSAID er tabletter. Det bruges til at behandle forskellige sygdomme, herunder artikulære.

Af fordelene - de kan ordineres til behandling af manifestationer af en systemisk proces, der fanger flere led. Af manglerne - udtalte bivirkninger. Listen over NSAID-lægemidler i tabletter er ret lang, disse inkluderer:

Generelle applikationsfunktioner

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af led ordineres i kurser eller efter behov, afhængigt af sygdomsforløbet.

Hovedtræk ved deres anvendelse er, at det ikke er nødvendigt at tage flere lægemidler fra denne gruppe i samme doseringsform på samme tid (især for tabletter), da dette øger bivirkningerne, og den terapeutiske virkning forbliver den samme.

Det er tilladt at bruge forskellige doseringsformer på samme tid, hvis det er nødvendigt. Det er vigtigt at huske, at kontraindikationer for at tage NSAID er fælles for de fleste lægemidler i gruppen.

NSAID er fortsat den vigtigste behandling for led. De er svære, og nogle gange næsten umulige at erstatte på andre måder. Moderne farmakologi udvikler nye lægemidler fra denne gruppe for at reducere faren for deres bivirkninger og øge selektiviteten af ​​virkning.