Grundene. Unormale følelsesmæssige reaktioner

(trisomi 18 eller trisomi på 19. kromosom) er en sjælden genetisk sygdom, hvor enten en del af det 18. menneskelige kromosom er duplikeret eller hele parret af kromosomer er duplikeret. Mennesker med en sådan defekt har normalt lav fødselsvægt, lav intelligens såvel som flere misdannelser, blandt hvilke er udtalt mikrocefali, misdannede lavtstående aurikler, en fremspringende nakke og karakteristiske unikke ansigtstræk. I 60 tilfælde ud af 100 dør embryoner med denne genetiske defekt.

Edwards syndrom er mere almindeligt hos kvinder end hos mænd - næsten 80 % af patienterne er kvinder. Et barn med Edwards syndrom kan forekomme hos kvinder over 30 år (selvom der er undtagelser, der er meget mindre almindelige). Kun 12 % af alle børn født med denne defekt lever i en alder, hvor det allerede er muligt at vurdere barnets mentale evner. Alle overlevende babyer har som udgangspunkt allerede alvorlige skavanker ved fødslen, så de lever ikke særlig længe.

Årsager til udviklingen af ​​Edwards syndrom

Årsagerne til Edwards syndrom er ikke fuldt ud forstået. Dette syndrom er forbundet med et stort antal lidelser og defekter relateret til hjernen, hjertet, kraniofaciale struktur, mave og nyrer.

I den menneskelige krop har hver celle 23 par, der er arvet fra forældre. Og i hver kønscelle - det samme antal sæt: hos mænd er det XY sperm, hos kvinder er det XX æg. Når et befrugtet æg deler sig, under påvirkning af visse faktorer, sker der en mutation, som et resultat af, at et andet par vises i det 18. par kromosomer - et yderligere. Hun er årsagen til fremkomsten og udviklingen af ​​Edwards syndrom.

I stedet for to kopier har børn med dette syndrom tre kopier af deres kromosomer. Denne mutation kaldes trisomi. Navnet indeholder også nummeret på kromosomparret, hvor mutationen fandt sted - trisomi 18. Denne variant er en komplet trisomi, som er meget vanskelig og har alle tegn på sygdommen.

Jeg må sige, at der er to typer mutationer mere. Af alle børn med Edwards syndrom har 2 % af børnene en translokation i det 18. par. Det betyder, at kun en del af det ekstra kromosom dukkede op i det 18. kromosompar. 3 % af børn har mosaiktrisomi – når et ekstra kromosom ikke er til stede i alle kroppens celler.

Artiklen er baseret på arbejdet af prof. Bue.

Standsning af udviklingen af ​​embryonet fører yderligere til udvisning af fosterægget, som viser sig i form af en spontan abort. Men i mange tilfælde sker udviklingsstop på et meget tidligt stadium, og selve kendsgerningen af ​​undfangelsen forbliver ukendt for kvinden. I en stor procentdel af tilfældene er sådanne aborter forbundet med kromosomale abnormiteter hos fosteret.

Spontane aborter

Spontane aborter, defineret som "spontan afbrydelse af graviditeten mellem undfangelsesperioden og fosterets levedygtighed", er i mange tilfælde vanskelige at diagnosticere: stort antal aborter forekommer meget tidligt: ​​der er ingen forsinkelse i menstruationen, eller denne forsinkelse er så lille, at kvinden selv ikke er klar over graviditeten.

Kliniske data

Udstødningen af ​​ægget kan forekomme pludseligt, eller det kan være forudgået af kliniske symptomer. Oftest risiko for abort manifesteret ved blodig udflåd og smerter i den nedre del af maven, der bliver til sammentrækninger. Dette efterfølges af udvisningen af ​​fosterægget og forsvinden af ​​tegn på graviditet.

Klinisk undersøgelse kan afsløre en uoverensstemmelse mellem den estimerede gestationsalder og størrelsen af ​​livmoderen. Hormonniveauet i blodet og urinen kan være drastisk reduceret, hvilket indikerer mangel på levedygtigt foster. Ultralydsprocedure giver dig mulighed for at afklare diagnosen ved at afsløre enten fraværet af embryoet ("tomt fosteræg") eller udviklingsforsinkelse og mangel på hjerteslag

De kliniske manifestationer af spontan abort varierer betydeligt. I nogle tilfælde går en abort ubemærket hen, i andre er den ledsaget af blødning og kan kræve curettage af livmoderhulen. Kronologien af ​​symptomer kan indirekte indikere årsagen til spontan abort: pletblødning fra tidlig graviditet, livmodervækst stopper, forsvinden af ​​tegn på graviditet, en "stille" periode i 4-5 uger, og derefter udvisningen af ​​fosterægget indikerer oftest kromosomale abnormiteter i embryonet, og overensstemmelsen mellem embryonets udviklingsperiode og abortperioden taler til fordel for de maternelle årsager til abort.

Anatomiske data

Analyse af materialet af spontane aborter, hvis indsamling blev påbegyndt i begyndelsen af ​​det tyvende århundrede ved Carnegie Institution, afslørede en enorm procentdel af udviklingsmæssige anomalier blandt tidlige aborter.

I 1943 offentliggjorde Hertig og Sheldon en post-mortem undersøgelse af 1.000 tidlige aborter. De udelukkede moderens årsager til abort i 617 tilfælde. Aktuelle data indikerer, at macererede embryoner i tilsyneladende normale membraner også kan være forbundet med kromosomale abnormiteter, hvilket i alt udgør omkring 3/4 af alle tilfælde i denne undersøgelse.

Yderligere undersøgelser af Mikamo og Miller og Polland gjorde det muligt at afklare forholdet mellem termen for abort og hyppigheden af ​​udviklingsforstyrrelser i embryoet. Det viste sig, at jo kortere abortperioden var, jo højere var hyppigheden af ​​anomalier. I materialerne til aborter, der fandt sted før den 5. uge efter undfangelsen, forekommer makroskopiske morfologiske abnormiteter af fosterægget i 90% af tilfældene med en abortperiode på 5 til 7 uger efter undfangelsen - hos 60% med en periode på mere end 7 uger efter undfangelsen - mindre end 15-20%.

Vigtigheden af ​​at stoppe udviklingen af ​​embryonet ved tidlige spontane aborter blev først og fremmest vist af Arthur Hertigs grundforskning, som i 1959 offentliggjorde resultaterne af en undersøgelse af menneskefostre op til 17 dage efter undfangelsen. Det var frugten af ​​hans 25 års arbejde.

Hos 210 kvinder under 40 år, der var under hysterektomi (fjernelse af livmoderen), blev datoen for operationen sammenlignet med datoen for ægløsning (mulig befrugtning). Efter operationen blev livmoderen underkastet den mest grundige histologiske undersøgelse for at identificere en mulig kortvarig graviditet. Af de 210 kvinder blev kun 107 tilbageholdt i undersøgelsen på grund af opdagelsen af ​​tegn på ægløsning og fraværet af grove krænkelser af rør og æggestokke, hvilket forhindrede graviditetens begyndelse. Der blev fundet 34 svangerskabssække, hvoraf 21 svangerskabssække var udadtil normale, og 13 (38 %) havde tydelige tegn anomalier, der ifølge Hertig nødvendigvis ville føre til abort enten på implantationsstadiet eller kort efter implantationen. Da det på det tidspunkt ikke var muligt at udføre en genetisk undersøgelse af føtale æg, forblev årsagerne til udviklingsforstyrrelser af embryonerne ukendte.

Ved undersøgelse af kvinder med bekræftet fertilitet (alle patienter havde flere børn), blev det konstateret, at et af de tre føtale æg har anomalier og abort før starten af ​​tegn på graviditet.

Epidemiologiske og demografiske data

De uklare kliniske symptomer på tidlige spontane aborter fører til, at en ret stor procentdel af aborter på kort sigt går ubemærket hen af ​​kvinder.

I tilfælde af klinisk bekræftede graviditeter ender omkring 15 % af alle graviditeter i abort. De fleste spontane aborter (ca. 80%) forekommer i graviditetens første trimester. Men hvis vi tager højde for, at der ofte sker aborter 4-6 uger efter, at graviditeten stopper, kan vi sige, at mere end 90 % af alle spontane aborter er forbundet med første trimester.

Særlige demografiske undersøgelser gjorde det muligt at klarlægge hyppigheden af ​​intrauterin dødelighed. Altså French og Birman i 1953-1956. registrerede alle graviditeter hos Kanai-kvinder og viste, at ud af 1000 graviditeter diagnosticeret efter 5 uger, resulterede 237 ikke i en levedygtig baby.

En analyse af resultaterne af flere undersøgelser gjorde det muligt for Leridon at udarbejde en tabel over intrauterin dødelighed, som inkluderer befrugtningsfejl (seksuelt samleje på det optimale tidspunkt - inden for en dag efter ægløsning).

Alle disse data indikerer en enorm hyppighed af spontane aborter og den vigtige rolle, som udviklingsforstyrrelser af fosterægget spiller i denne patologi.

Disse data afspejler den overordnede hyppighed af udviklingsforstyrrelser uden at skelne mellem specifikke eksogene og endogene faktorer (immunologiske, infektiøse, fysiske, kemiske osv.).

Det er vigtigt at bemærke, at uanset årsagen til den skadelige virkning afslører undersøgelsen af ​​abortmateriale en meget høj frekvens af genetiske lidelser (kromosomafvigelser (i dag bedst undersøgt) og genmutationer) og udviklingsmæssige anomalier, såsom neuralrør defekter.

Kromosomale abnormiteter, der er ansvarlige for at stoppe udviklingen af ​​graviditeten

Cytogenetiske undersøgelser af materialet af aborter gjorde det muligt at afklare arten og hyppigheden af ​​visse kromosomale abnormiteter.

Fælles frekvens

Ved vurdering af resultaterne af store serier af analyser skal følgende tages i betragtning. Resultaterne af undersøgelser af denne art kan i væsentlig grad påvirkes af følgende faktorer: metoden til indsamling af materiale, den relative hyppighed af tidligere og senere aborter, andelen af ​​induceret abortmateriale i undersøgelsen, som ofte ikke er egnet til nøjagtig vurdering , dyrkningens succes cellekulturer abort og kromosomanalyse af materialet, subtile metoder forarbejdning af udblødt materiale.

Det overordnede skøn over hyppigheden af ​​kromosomafvigelser i abort er omkring 60%, og i graviditetens første trimester - fra 80 til 90%. Som det vil blive vist nedenfor, gør en analyse baseret på udviklingsstadierne af embryoet det muligt at drage meget mere nøjagtige konklusioner.

Relativ frekvens

Næsten alle store undersøgelser af kromosomafvigelser i materialet af aborter har givet påfaldende ens resultater med hensyn til karakteren af ​​krænkelserne. Kvantitative anomalier udgør 95 % af alle aberrationer og fordeler sig som følger:

Kvantitative kromosomafvigelser

Forskellige typer af kvantitative kromosomafvigelser kan skyldes:

• svigt af meiotisk deling: vi taler om tilfælde af "ikke-disjunktion" (ikke-adskillelse) af parrede kromosomer, hvilket fører til fremkomsten af ​​enten trisomi eller monosomi. Ikke-separation kan forekomme under både den første og anden meiotiske deling og kan involvere både æg og sæd.
• fejl, der opstår under befrugtning:: tilfælde af befrugtning af et æg med to spermatozoer (dyspermi), hvilket resulterer i et triploid embryo.
• svigt, der opstår under de første mitotiske delinger: fuldstændig tetraploidi opstår, når den første deling resulterede i en fordobling af kromosomerne, men ingen adskillelse af cytoplasmaet. Mosaikker opstår i tilfælde af sådanne fejl på stadiet af efterfølgende opdelinger.

monosomi

Monosomy X (45,X) er en af ​​de mest almindelige anomalier i materialet for spontane aborter. Ved fødslen svarer det til Shereshevsky-Turners syndrom, og ved fødslen er det mindre almindeligt end andre kvantitative kønskromosomanomalier. Denne slående forskel mellem den relativt høje forekomst af ekstra X-kromosomer hos nyfødte og den relativt sjældne påvisning af monosomisk X hos nyfødte peger på den høje dødelighed af monosomisk X hos fosteret. Derudover tiltrækker den meget høje frekvens af mosaikker hos patienter med Shereshevsky-Turner syndrom opmærksomhed. I materialet af aborter er mosaikker med monosomi X tværtimod yderst sjældne. Forskningsdata har vist, at kun mindre end 1% af alle X monosomier når termin. Monosomi af autosomer i materialet af aborter er ret sjældne. Dette står i stor kontrast til den høje frekvens af de tilsvarende trisomier.

Trisomi

I materialet for aborter repræsenterer trisomi mere end halvdelen af ​​alle kvantitative kromosomafvigelser. Det er bemærkelsesværdigt, at i tilfælde af monosomi er det manglende kromosom normalt X-kromosomet, og i tilfælde af overskydende kromosomer er det ekstra kromosom oftest et autosom.

Nøjagtig identifikation af det ekstra kromosom blev muliggjort af G-banding-metoden. Undersøgelser har vist, at alle autosomer kan deltage i non-disjunktion (se tabel). Det er bemærkelsesværdigt, at de tre kromosomer, der oftest findes i neonatale trisomier (15., 18. og 21.), oftest findes i dødelige trisomier i embryoner. Variationer i de relative frekvenser af forskellige trisomier i embryoner afspejler i høj grad tidspunktet for embryonernes død, da jo mere dødelig kombinationen af ​​kromosomer er, jo tidligere udviklingen stopper, jo sjældnere vil en sådan aberration blive opdaget i materialer af aborter (jo kortere udviklingen af ​​stopperioden er, jo sværere er det at opdage et sådant embryo).

triploidi

Ekstremt sjælden ved dødfødsler er triploidi den femte mest almindelige kromosomafvigelse ved abort. Afhængigt af forholdet mellem kønskromosomer kan der være 3 varianter af triploidi: 69XYY (den sjældneste), 69, XXX og 69, XXY (den hyppigste). Analyse af kønskromatin viser, at der i konfiguration 69, XXX, oftest kun detekteres én kromatinklump, og i konfiguration 69, XXY, påvises kønskromatin oftest ikke.

Nedenstående figur illustrerer forskellige mekanismer fører til udvikling af triploidi (diandry, diginia, dyspermi). Ved hjælp af specielle metoder (kromosommarkører, vævskompatibilitetsantigener) var det muligt at fastslå den relative rolle af hver af disse mekanismer i udviklingen af ​​triploidi i embryonet. Det viste sig, at ud af 50 tilfælde af observationer var triploidi resultatet af digyny i 11 tilfælde (22%), deandria eller dyspermi i 20 tilfælde (40%), dyspermi i 18 tilfælde (36%).

tetraploidi

Tetraploidi forekommer i omkring 5% af tilfældene af kvantitative kromosomafvigelser. Den mest almindelige tetraploidi 92, XXXX. Sådanne celler indeholder altid 2 klumper kønskromatin. Celler med tetraploidy 92,XXYY viser aldrig kønskromatin, men har 2 fluorescerende Y-kromosomer.

dobbelte aberrationer

Den høje frekvens af kromosomale abnormiteter i materialet af aborter forklarer den høje frekvens af kombinerede anomalier i det samme embryo. I modsætning hertil er kombinerede anomalier hos nyfødte ekstremt sjældne. Normalt er der i sådanne tilfælde kombinationer af anomalier af kønskromosomet og anomalier i autosomet.

På grund af den højere frekvens af autosomale trisomier i materialet for aborter, med kombinerede kromosomale abnormiteter ved aborter, er dobbelte autosomale trisomier mest almindelige. Det er svært at sige, om sådanne trisomier skyldes dobbelt ikke-disjunktion i den samme kønscelle eller mødet mellem to unormale kønsceller.

Hyppigheden af ​​kombinationer af forskellige trisomier i den samme zygote er tilfældig, hvilket tyder på, at forekomsten af ​​dobbelttrisomier er uafhængig af hinanden.

Kombinationen af ​​to mekanismer, der fører til forekomsten af ​​dobbelte anomalier, kan forklare forekomsten af ​​andre karyotype-anomalier, der forekommer i aborter. "Ikke-disjunktion" i dannelsen af ​​en af ​​gameterne i kombination med mekanismerne for dannelse af polyploidi forklarer udseendet af zygoter med 68 eller 70 kromosomer. Svigt af den første mitotiske deling i en sådan trisomizygote kan resultere i karyotyper som 94,XXXX,16+,16+.

Strukturelle kromosomale abnormiteter

Ifølge klassiske undersøgelser er hyppigheden af ​​strukturelle kromosomafvigelser i materialet af aborter 4-5%. Men mange undersøgelser blev udført før den udbredte brug af G-banding-metoden. Moderne forskning indikerer en højere frekvens af strukturelle kromosomale abnormiteter i aborter. Forskellige typer findes strukturelle anomalier. I omkring halvdelen af ​​tilfældene er disse anomalier arvet fra forældre, i omkring halvdelen af ​​tilfældene forekommer de de novo.

Kromosomafvigelsernes indflydelse på udviklingen af ​​zygoten

Kromosomafvigelser i zygoten opstår normalt allerede i de første uger af udviklingen. At finde ud af de specifikke manifestationer af hver anomali er forbundet med en række vanskeligheder.

I mange tilfælde er det ekstremt vanskeligt at bestemme svangerskabsalderen, når man analyserer materialet for aborter. Normalt betragtes den 14. dag i cyklussen som undfangelsesperioden, men kvinder med abort har ofte cyklusforsinkelser. Derudover er det meget vanskeligt at fastslå datoen for "død" for fosterægget, da der kan gå meget tid fra dødsøjeblikket til abort. I tilfælde af triploidi kan denne periode være 10-15 uger. Brugen af ​​hormonelle lægemidler kan forlænge denne tid yderligere.

På baggrund af disse forbehold kan vi sige, at jo kortere svangerskabsalderen er på tidspunktet for dødsfaldet af fosterægget, desto højere er frekvensen af ​​kromosomafvigelser. Ifølge undersøgelser foretaget af Creasy og Loritsen er hyppigheden af ​​kromosomafvigelser omkring 50 % med aborter før 15 ugers svangerskab, med en periode på 18-21 uger – omkring 15 %, med en periode på mere end 21 uger – omkring 5 -8 %, hvilket cirka svarer til hyppigheden af ​​kromosomafvigelser i perinatale dødelighedsundersøgelser.

Fænotypiske manifestationer af nogle dødelige kromosomafvigelser

Monosomi X normalt holder op med at udvikle sig 6 uger efter undfangelsen. I to tredjedele af tilfældene indeholder fosterblæren 5-8 cm stor ikke et embryo, men der er en snorlignende formation med elementer af fostervæv, rester blommesæk, placenta indeholder subamniotiske tromber. I en tredjedel af tilfældene har moderkagen de samme forandringer, men der findes et morfologisk uændret embryo, der døde i en alder af 40-45 dage efter undfangelsen.

Med tetraploidi udviklingen stopper 2-3 uger efter undfangelsen; morfologisk er denne anomali karakteriseret ved en "tom fosterpose".

Med trisomi der observeres forskellige typer udviklingsmæssige anomalier, afhængigt af hvilket kromosom der er overflødigt. Men i langt de fleste tilfælde stopper udviklingen på et meget tidligt tidspunkt, og der findes ingen elementer af embryonet. Dette er et klassisk tilfælde af "tom svangerskabssæk" (anembryoni).

Trisomi 16, en meget almindelig anomali, er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​et lille føtalt æg med en diameter på ca. 2,5 cm, i chorionhulen er der en lille fostervandsvesikel ca. 5 mm i diameter og en embryonal kim 1-2 mm i størrelse. Oftest stopper udviklingen på stadiet af den embryonale disk.

Med nogle trisomier, for eksempel med trisomier 13 og 14, er udviklingen af ​​embryonet op til en periode på omkring 6 uger mulig. Embryonerne er kendetegnet ved en cyclocephalic hovedform med defekter i lukningen af ​​de maksillære bakker. Placentaerne er hypoplastiske.

Embryoer med trisomi 21 (Downs syndrom hos nyfødte) har ikke altid udviklingsmæssige anomalier, og hvis de har, er de mindre, hvilket ikke kan forårsage deres død. Placenta er i sådanne tilfælde fattige på celler og ser ud til at være stoppet i udviklingen på et tidligt stadium. Embryonets død ser i sådanne tilfælde ud til at være en konsekvens af placenta-insufficiens.

driver. Sammenlignende analyse af cytogenetiske og morfologiske data giver os mulighed for at skelne mellem to typer modermærker: klassisk hydatidiform mol og embryonal triploid mol.

Abort ved triploidy har et klart morfologisk billede. Dette kommer til udtryk i en kombination af fuldstændig eller (oftere) delvis vesikulær degeneration af placenta og en amnionvesikel med et foster, der er meget lille sammenlignet med den relativt store amnionvesikel. Histologisk undersøgelse viser ikke hypertrofi, men hypotrofi af den vesikulært ændrede trofoblast, som danner mikrocyster som følge af talrige intussusceptioner.

Mod, klassisk bubble skid påvirker hverken fostersækken eller fosteret. I vesiklerne findes en overdreven dannelse af syncytiotrophoblast med udtalt vaskularisering. Cytogenetisk har de fleste klassiske hydatidiforme modermærker en 46,XX karyotype. De udførte undersøgelser gjorde det muligt for os at etablere kromosomforstyrrelser involveret i dannelsen af ​​hydatidiform muldvarp. 2 X-kromosomerne i klassisk hydatidiform muldvarp har vist sig at være identiske og faderligt afledte. Den mest sandsynlige mekanisme for udvikling af hydatidiform muldvarp er ægte androgenese, som opstår som et resultat af befrugtning af ægget af en diploid spermatozoon, som følge af en fejl i den anden meiotiske deling og efterfølgende fuldstændig udelukkelse af æggets kromosomale materiale. Fra et patogenesesynspunkt er sådanne kromosomale lidelser tæt på lidelser i triploidi.

Vurdering af hyppigheden af ​​kromosomforstyrrelser på tidspunktet for undfangelsen

Du kan forsøge at beregne antallet af zygoter med kromosomafvigelser ved undfangelsen, baseret på hyppigheden af ​​kromosomafvigelser, der findes i materialet til aborter. Men først og fremmest skal det bemærkes, at den slående lighed mellem resultaterne af undersøgelser af abortmateriale, udført i forskellige dele af verden, antyder, at kromosomforstyrrelser i undfangelsesøjeblikket er et meget karakteristisk fænomen i menneskelig reproduktion. Derudover kan det konstateres, at de mindst almindelige anomalier (f.eks. trisomi A, B og F) er forbundet med udviklingsstop på meget tidlige stadier.

En analyse af den relative hyppighed af forskellige anomalier, der opstår, når kromosomerne ikke adskilles under meiose, giver os mulighed for at drage følgende vigtige konklusioner:

1. Den eneste monosomi, der findes i materialet til aborter, er monosomi X (15 % af alle aberrationer). Tværtimod findes autosomale monosomier praktisk talt ikke i materialet til aborter, selvom der teoretisk set burde være lige så mange af dem som autosomale trisomier.

2. I gruppen af ​​autosomale trisomier varierer frekvensen af ​​trisomier af forskellige kromosomer betydeligt. Undersøgelser udført ved brug af G-banding metoden har vist, at alle kromosomer kan være involveret i trisomi, men nogle trisomier er meget mere almindelige, for eksempel forekommer trisomi 16 i 15 % af alle trisomier.

Ud fra disse observationer kan vi konkludere, at hyppigheden af ​​ikke-disjunktion af forskellige kromosomer højst sandsynligt er nogenlunde den samme, og den forskellige hyppighed af anomalier i materialet af aborter skyldes det faktum, at individuelle kromosomafvigelser fører til et stop i udviklingen. på meget tidlige stadier og er derfor svære at opdage.

Disse overvejelser giver os mulighed for tilnærmelsesvis at beregne den reelle frekvens kromosomforstyrrelser i undfangelsesøjeblikket. Det viste Bues beregninger hver anden undfangelse giver en zygote med kromosomafvigelser.

Disse tal afspejler den gennemsnitlige hyppighed af kromosomafvigelser ved undfangelse i befolkningen. Disse tal kan dog variere betydeligt mellem par. Nogle par er mere tilbøjelige til at opleve kromosomafvigelser ved undfangelsen end den gennemsnitlige risiko i befolkningen. Hos sådanne par forekommer abort på kort sigt meget oftere end hos andre par.

Disse beregninger bekræftes af andre undersøgelser udført ved hjælp af andre metoder:

1. Hertigs klassiske studier
2. Bestemmelse af niveauet af chorionhormon (CH) i blodet hos kvinder efter 10 år efter undfangelsen. Ofte er denne test positiv, selvom menstruationen kommer til tiden eller med en lille forsinkelse, og kvinden bemærker ikke graviditetens begyndelse subjektivt ("biokemisk graviditet")
3. Kromosomanalyse af materialet opnået ved kunstige aborter viste, at under aborter i en periode på 6-9 uger (4-7 uger efter befrugtning) er hyppigheden af ​​kromosomafvigelser ca. 8%, og ved kunstige aborter i en periode på ca. 5 uger (3 uger efter undfangelsen), øges denne frekvens til 25%.
4. Det er blevet vist, at kromosom ikke-disjunktion under spermatogenese er en meget almindelig forekomst. Så Pearson et al. fandt, at sandsynligheden for ikke-disjunktion i processen med spermatogenese for det 1. kromosom er 3,5%, for det 9. kromosom - 5%, for Y-kromosomet - 2%. Hvis andre kromosomer har en sandsynlighed for ikke-disjunktion af omtrent samme orden, så har kun 40% af alle sædceller et normalt kromosomsæt.

Eksperimentelle modeller og komparativ patologi

Udviklingsstophyppighed

Selvom forskelle i type placentation og antal fostre gør det vanskeligt at sammenligne risikoen for abort hos kæledyr og mennesker, kan der ses visse analogier. Hos husdyr ligger procentdelen af ​​dødelige undfangelser mellem 20 og 60 %.

En undersøgelse af dødelige mutationer hos primater har givet tal, der kan sammenlignes med dem hos mennesker. Af 23 blastocyster isoleret fra makakaber før undfangelsen havde 10 grove morfologiske abnormiteter.

Hyppighed af kromosomale abnormiteter

Kun eksperimentelle undersøgelser gør det muligt at udføre en kromosomanalyse af zygoter på forskellige udviklingsstadier og at estimere hyppigheden af ​​kromosomafvigelser. Fords klassiske undersøgelser afslørede kromosomafvigelser hos 2 % af musefostrene mellem 8 og 11 dage efter undfangelsen. Yderligere undersøgelser har vist, at dette er et for fremskredent stadium af embryonal udvikling, og at hyppigheden af ​​kromosomafvigelser er meget højere (se nedenfor).

Indvirkningen af ​​kromosomafvigelser på udvikling

Et stort bidrag til at afklare problemets omfang blev ydet af studier af Alfred Gropp fra Lübeck og Charles Ford fra Oxford, udført på de såkaldte "tobaksmus" ( Mus poschiavinus). Krydsning af sådanne mus med normale mus giver en bred vifte af triploidier og monosomier, som gør det muligt at vurdere begge typer af afvigelsers indflydelse på udviklingen.

Data fra professor Gropp (1973) er angivet i tabellen.

Disse undersøgelser gjorde det muligt for os at bekræfte hypotesen om en lige stor sandsynlighed for forekomsten af ​​monosomier og trisomier ved undfangelse: autosomale monosomier forekommer med samme hyppighed som trisomier, men zygoter med autosomale monosomier dør før implantation og findes ikke i materialet til aborter.

I trisomier sker embryonernes død på senere stadier, men ikke et eneste embryo i autosomale trisomier hos mus overlever til levering.

Forskning fra Gropps gruppe gjorde det muligt at vise, at embryoner, afhængigt af typen af ​​trisomi, dør på forskellige tidspunkter: med trisomier 8, 11, 15, 17 - op til 12 dage efter undfangelsen, med trisomier 19 - tættere på datoen for fødsel.

Patogenesen af ​​udviklingsstop i kromosomale abnormiteter

En undersøgelse af materialet ved aborter viser, at i mange tilfælde af kromosomafvigelser forstyrres embryogenesen drastisk, så embryonets elementer slet ikke opdages ("tomme fosteræg", anembryoni) (udviklingen stopper inden 2-3 uger efter undfangelsen). I andre tilfælde er det muligt at påvise elementer af embryonet, ofte uformede (stopper udviklingen i op til 3-4 uger efter undfangelsen). Ved tilstedeværelse af kromosomafvigelser er embryogenese ofte eller fuldstændig umulig eller er alvorligt forstyrret fra de tidligste udviklingsstadier. Symptomerne på sådanne lidelser er meget mere udtalte i tilfælde af autosomale monosomier, når udviklingen af ​​zygoten stopper i de første dage efter undfangelsen, men i tilfælde af trisomier af kromosomer, som er af afgørende betydning for embryogenese, stopper udviklingen også i de første dage efter undfangelsen. Så for eksempel findes trisomi 17 kun i zygoter, der er stoppet i udviklingen på de tidligste stadier. Derudover mange kromosomafvigelser generelt forbundet med en reduceret evne til at dele celler, som vist ved undersøgelsen af ​​kulturer af sådanne celler in vitro.

I andre tilfælde kan udviklingen fortsætte op til 5-6-7 uger efter undfangelsen, i sjældne tilfælde længere. Som Philips undersøgelser har vist, skyldes fosterets død i sådanne tilfælde ikke en krænkelse af embryonal udvikling (påviselige defekter i sig selv kan ikke være årsagen til fosterets død), men en krænkelse af dannelsen og funktionen. af moderkagen (stadiet af udviklingen af ​​fosteret er forud for stadium af placentadannelse.

Undersøgelser af placentacellekulturer med forskellige kromosomafvigelser har vist, at delingen af ​​placentaceller i de fleste tilfælde sker meget langsommere end med en normal karyotype. Dette forklarer i høj grad, hvorfor nyfødte med kromosomafvigelser normalt har lav kropsvægt og nedsat placentamasse.

Det kan antages, at mange udviklingsforstyrrelser ved kromosomafvigelser netop er forbundet med en nedsat evne hos celler til at dele sig. I dette tilfælde er der en skarp dissynkronisering af processerne for udvikling af embryoet, udvikling af placenta og induktion af celledifferentiering og migration.

Utilstrækkelig og forsinket dannelse af moderkagen kan føre til underernæring og hypoxi hos fosteret, samt til et fald i den hormonelle produktion af moderkagen, hvilket kan være en yderligere årsag til udviklingen af ​​aborter.

Undersøgelser af cellelinjer i trisomi 13, 18 og 21 hos nyfødte har vist, at celler deler sig langsommere end i en normal karyotype, hvilket viser sig i et fald i celletæthed i de fleste organer.

Det er et mysterium, hvorfor der med den eneste autosomale trisomi, der er forenelig med livet (trisomi 21, Downs syndrom), i nogle tilfælde er en forsinkelse i udviklingen af ​​embryonet i de tidlige stadier og spontan abort, mens der i andre - uhæmmet udvikling af graviditet og fødslen af ​​et levedygtigt barn. Sammenligning af cellekulturer af materiale fra aborter og fuldbårne nyfødte med trisomi 21 viste, at forskelle i cellers evne til at dele sig i første og andet tilfælde er meget forskellige, hvilket kan forklare sådanne zygoters forskellige skæbne.

Årsager til kvantitative kromosomafvigelser

Studiet af årsagerne til kromosomafvigelser er ekstremt vanskeligt, primært på grund af den høje frekvens, kan man sige, universaliteten af ​​dette fænomen. Det er meget vanskeligt at indsamle en kontrolgruppe af gravide kvinder korrekt, med store vanskeligheder egner de sig til undersøgelsen af ​​forstyrrelser i spermatogenese og oogenese. På trods af dette er der identificeret nogle ætiologiske faktorer, der øger risikoen for kromosomafvigelser.

Faktorer direkte relateret til forældre

Effekten af ​​moderens alder på sandsynligheden for at få et barn med trisomi 21 tyder på mulig påvirkning moderens alder på sandsynligheden for dødelige kromosomafvigelser hos fosteret. Tabellen nedenfor viser forholdet mellem moderens alder og karyotypen af ​​abortmaterialet.

Som det kan ses af tabellen, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem moderens alder og spontane aborter forbundet med monosomi X, triploidi eller tetraploidi. En stigning i moderens gennemsnitsalder blev noteret for autosomale trisomier generelt, men forskellige grupper kromosomtal blev opnået forskellige. Det samlede antal observationer i grupperne er dog ikke nok til at bedømme eventuelle mønstre med sikkerhed.

Moderens alder er mere forbundet med en øget risiko for aborter med trisomier af akrocentriske kromosomer af gruppe D (13, 14, 15) og G (21, 22), hvilket også falder sammen med statistikken over kromosomafvigelser ved dødfødsler.

For nogle tilfælde af trisomier (16, 21) er oprindelsen af ​​det ekstra kromosom blevet bestemt. Det viste sig, at moderens alder er forbundet med en øget risiko for trisomi kun i tilfælde af maternal oprindelse af det ekstra kromosom. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem faderens alder og en øget risiko for trisomi.

I lyset af dyreforsøg er der fremsat forslag om en mulig sammenhæng mellem kønsældning og forsinket befrugtning og risikoen for kromosomafvigelser. Ældring af kønsceller forstås som ældning af sædceller i kvindens kønsorganer, ældning af ægget, enten som følge af overmodenhed inde i folliklen eller som følge af en forsinkelse i frigivelsen af ​​ægget fra folliklen, eller som en resultat af tubal overmodning (forsinket befrugtning i sonden). Mest sandsynligt fungerer lignende love hos mennesker, men pålidelige beviser for dette er endnu ikke modtaget.

miljømæssige faktorer

Det har vist sig, at sandsynligheden for kromosomafvigelser ved undfangelsen er øget hos kvinder, der udsættes for ioniserende stråling. Det antages, at der er en sammenhæng mellem risikoen for kromosomafvigelser og virkningen af ​​andre faktorer, især kemiske.

Konklusion

1. Ikke enhver graviditet kan reddes i korte perioder. I en stor procentdel af tilfældene skyldes aborter kromosomafvigelser hos fosteret, og det er umuligt at føde et levende barn. Hormonel behandling kan forsinke tidspunktet for abort, men kan ikke hjælpe fosteret med at overleve.

2. Øget ustabilitet af ægtefællers genom er en af ​​årsagsfaktorerne til infertilitet og abort. Cytogenetisk undersøgelse med analyse for kromosomafvigelser hjælper med at identificere sådanne ægtepar. I nogle tilfælde af øget genomisk ustabilitet kan specifik anti-mutagen behandling medvirke til at øge chancen for undfangelse. sundt barn. I andre tilfælde anbefales donorinsemination eller brug af et donoræg.

3. I tilfælde af abort på grund af kromosomfaktorer kan en kvindes krop "huske" en ugunstig immunologisk reaktion på et føtalt æg (immunologisk prægning). I sådanne tilfælde er det muligt at udvikle en afstødningsreaktion på embryoner, der er undfanget efter donorinsemination eller ved brug af et donoræg. I sådanne tilfælde anbefales en særlig immunologisk undersøgelse.

GENERELLE SPØRGSMÅL

Kromosomsygdomme - stor gruppe arvelige sygdomme med flere medfødte misdannelser. De er baseret på kromosomale eller genomiske mutationer. Disse to forskellige typer af mutationer omtales kollektivt som "kromosomale abnormiteter" for kortheds skyld.

Den nosologiske identifikation af mindst tre kromosomsygdomme som kliniske syndromer af medfødte udviklingsforstyrrelser blev foretaget, før deres kromosomale natur blev fastslået.

Den mest almindelige sygdom, trisomi 21, blev klinisk beskrevet i 1866 af den engelske børnelæge L. Down og blev kaldt "Downs syndrom". I fremtiden blev årsagen til syndromet gentagne gange udsat for genetisk analyse. Der blev fremsat forslag om en dominerende mutation, om en medfødt infektion, om en kromosomal natur.

Først klinisk beskrivelse syndrom af monosomi på X-kromosomet som en separat form af sygdommen blev lavet af den russiske kliniker N.A. Shereshevsky i 1925, og i 1938 beskrev G. Turner også dette syndrom. Ved disse videnskabsmænds navn kaldes monosomi på X-kromosomet Shereshevsky-Turners syndrom. I udenlandsk litteratur bruges navnet "Turner syndrom" hovedsageligt, selvom ingen bestrider fortjenesten af ​​N.A. Shereshevsky.

Anomalier i systemet af kønskromosomer hos mænd (trisomi XXY) som et klinisk syndrom blev først beskrevet af G. Klinefelter i 1942.

Disse sygdomme blev genstand for de første kliniske og cytogenetiske undersøgelser udført i 1959. Ved at dechifrere ætiologien af ​​Downs syndrom åbnede Shereshevsky-Turner og Klinefelter et nyt kapitel i medicin - kromosomsygdomme.

I 60'erne af det XX århundrede. Takket være den brede udbredelse af cytogenetiske undersøgelser i klinikken har klinisk cytogenetik helt taget form som et speciale. Rollen som kro-

* Rettet og suppleret med deltagelse af Dr. Biol. Videnskaber I.N. Lebedev.

mosomale og genomiske mutationer i human patologi, den kromosomale ætiologi af mange syndromer af medfødte misdannelser er blevet dechifreret, hyppigheden af ​​kromosomale sygdomme blandt nyfødte og spontane aborter er blevet bestemt.

Sammen med studiet af kromosomsygdomme som medfødte tilstande begyndte intensiv cytogenetisk forskning i onkologi, især i leukæmi. Rollen af ​​kromosomale ændringer i tumorvækst viste sig at være meget signifikant.

Med forbedringen af ​​cytogenetiske metoder, især såsom differentiel farvning og molekylær cytogenetik, er der åbnet nye muligheder for at opdage tidligere ubeskrevne kromosomsyndromer og etablere en sammenhæng mellem karyotype og fænotype med små ændringer i kromosomerne.

Som et resultat af intensiv undersøgelse af menneskelige kromosomer og kromosomsygdomme i 45-50 år har der udviklet sig en doktrin om kromosomal patologi, som er af stor betydning i moderne medicin. Denne retning i medicin omfatter ikke kun kromosomsygdomme, men også patologi af den intrauterine periode (spontane aborter, aborter) såvel som somatisk patologi (leukæmi, strålesyge). Antallet af beskrevne typer af kromosomale anomalier nærmer sig 1000, hvoraf flere hundrede former har et klinisk defineret billede og kaldes syndromer. Diagnose af kromosomale abnormiteter er nødvendig i praksis af læger af forskellige specialer (genetiker, fødselslæge-gynækolog, børnelæge, neuropatolog, endokrinolog osv.). Alle multidisciplinære moderne hospitaler (mere end 1000 senge) i udviklede lande har cytogenetiske laboratorier.

Den kliniske betydning af kromosomal patologi kan bedømmes ud fra hyppigheden af ​​anomalier vist i tabel. 5.1 og 5.2.

Tabel 5.1. Omtrentlig hyppighed af nyfødte med kromosomafvigelser

Tabel 5.2. Fødselsudfald pr. 10.000 graviditeter

Som det fremgår af tabellerne, tegner cytogenetiske syndromer sig for en stor del af reproduktionstab (50 % blandt spontane aborter i første trimester), medfødte misdannelser og mental underudvikling. Generelt forekommer kromosomafvigelser hos 0,7-0,8 % af de levende fødte, og hos kvinder, der føder efter 35 år, stiger sandsynligheden for at få et barn med en kromosompatologi til 2 %.

ETIOLOGI OG KLASSIFIKATION

Ætiologiske faktorer for kromosomal patologi er alle typer kromosomale mutationer og nogle genomiske mutationer. Selvom genomiske mutationer i dyre- og planteverdenen er forskellige, er der kun fundet 3 typer genomiske mutationer hos mennesker: tetraploidi, triploidy og aneuploidi. Af alle varianter af aneuploidi findes kun trisomi for autosomer, polysomi for kønskromosomer (tri-, tetra- og pentasomier), og kun monosomi X opstår fra monosomi.

Hvad angår kromosomale mutationer, er alle deres typer (deletioner, duplikationer, inversioner, translokationer) blevet fundet hos mennesker. Fra et klinisk og cytogenetisk synspunkt sletning i et af de homologe kromosomer betyder mangel på et sted eller delvis monosomi for dette sted, og duplikering- overskydende eller delvis trisomi. Moderne metoder til molekylær cytogenetik gør det muligt at detektere små deletioner på genniveau.

Gensidig(gensidig) translokation uden tab af dele af kromosomerne involveret i det kaldes afbalanceret. Ligesom inversion fører det ikke til patologiske manifestationer i bæreren. Imidlertid

som resultat komplekse mekanismer krydsning og reduktion i antallet af kromosomer under dannelsen af ​​kønsceller i bærere af balancerede translokationer og inversioner kan dannes ubalancerede kønsceller, de der. kønsceller med partiel disomi eller med partiel nullisomi (normalt er hver kønscelle monosomisk).

Translokation mellem to akrocentriske kromosomer, med tab af deres korte arme, resulterer i dannelsen af ​​et meta eller submetacentrisk kromosom i stedet for to akrocentriske. Sådanne translokationer kaldes Robertsonian. Formelt har deres bærere monosomi på de korte arme af to akrocentriske kromosomer. Sådanne bærere er imidlertid sunde, fordi tabet af de korte arme på to akrocentriske kromosomer kompenseres af arbejdet med de samme gener i de resterende 8 akrocentriske kromosomer. Bærere af Robertsonske translokationer kan danne 6 typer gameter (fig. 5.1), men nullisom-gameter bør føre til monosomi for autosomer i zygoten, og sådanne zygoter udvikles ikke.

Ris. 5.1. Typer af kønsceller hos bærere af den Robertsonske translokation 21/14: 1 - monosomi 14 og 21 (normal); 2 - monosomi 14 og 21 med Robertsonsk translokation; 3 - disomi 14 og monosomi 21; 4 - disomi 21, monosomi 14; 5 - nullisomi 21; 6 - nullisomi 14

Klinisk billede simple og translokationsformer for trisomi for akrocentriske kromosomer er de samme.

I tilfælde af terminale deletioner i begge arme af kromosomet, ringkromosom. En person, der arver et ringkromosom fra en af ​​forældrene, vil have delvis monosomi i de to ender af kromosomet.

Ris. 5.2. Isokromosomer X langs den lange og korte arm

Nogle gange passerer et kromosombrud gennem centromeren. Hver arm, adskilt efter replikation, har to søsterkromatider forbundet med resten af ​​centromeren. Søsterkromatider af samme arm bliver til arme af samme chrono

mosomer (fig. 5.2). Fra den næste mitose begynder dette kromosom at replikere og overføres fra celle til celle som en uafhængig enhed sammen med resten af ​​sættet af kromosomer. Sådanne kromosomer kaldes isokromosomer. De har det samme sæt gener, skuldre. Uanset mekanismen for dannelse af isochromosomer (den er endnu ikke blevet fuldstændig belyst), forårsager deres tilstedeværelse kromosomal patologi, fordi det er både delvis monosomi (for den manglende arm) og delvis trisomi (for den nuværende arm).

Klassificeringen af ​​kromosomal patologi er baseret på 3 principper, der gør det muligt nøjagtigt at karakterisere formen af ​​kromosomal patologi og dens varianter i emnet.

Det første princip er karakterisering af en kromosomal eller genomisk mutation(triploidi, simpel trisomi på kromosom 21, partiel monosomi osv.) under hensyntagen til et specifikt kromosom. Dette princip kan kaldes ætiologisk.

Det kliniske billede af kromosompatologi bestemmes af typen af ​​genomisk eller kromosomal mutation på den ene side og

individuelt kromosom på den anden side. Den nosologiske underopdeling af kromosompatologi er således baseret på det ætiologiske og patogenetiske princip: For hver form for kromosompatologi fastslås det, hvilken struktur der er involveret i den patologiske proces (kromosom, segment), og hvad den genetiske lidelse består af (mangel eller overskud) af kromosomalt materiale). Differentiering af kromosomal patologi på grundlag af det kliniske billede er ikke signifikant, da forskellige kromosomale anomalier er karakteriseret ved en stor fælleshed af udviklingsforstyrrelser.

Det andet princip er bestemmelse af den type celler, hvori mutationen er sket(i kønsceller eller zygote). Gametiske mutationer fører til komplette former for kromosomsygdomme. Hos sådanne individer bærer alle celler en kromosomal abnormitet nedarvet fra gameten.

Hvis der opstår en kromosomal abnormitet i zygoten eller i de tidlige stadier af spaltningen (sådanne mutationer kaldes somatiske i modsætning til gametiske), så udvikler en organisme sig med celler med forskellige kromosomale konstitutioner (to typer eller flere). Sådanne former for kromosomsygdomme kaldes mosaik.

For udseendet af mosaikformer, der falder sammen med de fulde former i det kliniske billede, er der brug for mindst 10% af celler med et unormalt sæt.

Det tredje princip er identifikation af den generation, hvor mutationen fandt sted: det opstod på ny i raske forældres kønsceller (sporadiske tilfælde), eller forældrene havde allerede en sådan anomali (arvelige eller familieformer).

O arvelige kromosomsygdomme de siger, når mutationen er til stede i forældrenes celler, inklusive kønskirtlerne. Det kan også være et tilfælde af trisomi. For eksempel producerer personer med Downs syndrom og triplo-X normale og disomiske kønsceller. Denne oprindelse af disomiske kønsceller er en konsekvens af sekundær ikke-disjunktion, dvs. kromosom-nondisjunktion hos et individ med trisomi. De fleste af de arvelige tilfælde af kromosomsygdomme er forbundet med Robertsonske translokationer, afbalancerede gensidige translokationer mellem to (sjældent flere) kromosomer og inversioner hos raske forældre. Klinisk signifikante kromosomafvigelser i disse tilfælde opstod i forbindelse med komplekse omlejringer af kromosomer under meiose (konjugering, overkrydsning).

For en nøjagtig diagnose af kromosomsygdom er det således nødvendigt at bestemme:

Mutationstype;

Kromosomet involveret i processen;

Form (fuld eller mosaik);

Forekomst i en stamtavle er sporadisk eller nedarvet.

En sådan diagnose er kun mulig med en cytogenetisk undersøgelse af patienten og nogle gange hans forældre og søskende.

VIRKNINGER AF KROMOSOMAL ANOMALIER I ONTOGENESE

Kromosomale anomalier forårsager en krænkelse af den overordnede genetiske balance, koordinationen i genernes arbejde og den systemiske regulering, der har udviklet sig under udviklingen af ​​hver art. Det er ikke overraskende, at de patologiske virkninger af kromosomale og genomiske mutationer manifesterer sig på alle stadier af ontogenese og muligvis endda på niveauet af gameter, hvilket påvirker deres dannelse (især hos mænd).

Mennesker er karakteriseret ved en høj frekvens af reproduktive tab i de tidlige stadier af post-implantationsudvikling på grund af kromosomale og genomiske mutationer. Detaljerede oplysninger om cytogenetik af menneskelig embryonal udvikling kan findes i bogen af ​​V.S. Baranova og T.V. Kuznetsova (se anbefalet litteratur) eller i artiklen af ​​I.N. Lebedev "Cytogenetik af menneskelig embryonal udvikling: historiske aspekter og moderne koncept" på CD.

Undersøgelsen af ​​de primære virkninger af kromosomafvigelser begyndte i begyndelsen af ​​1960'erne kort efter opdagelsen af ​​kromosomsygdomme og fortsætter den dag i dag. De vigtigste virkninger af kromosomale abnormiteter manifesteres i to indbyrdes forbundne varianter: dødelighed og medfødte misdannelser.

Dødelighed

Der er overbevisende beviser for, at de patologiske virkninger af kromosomale abnormiteter begynder at manifestere sig allerede fra zygotestadiet, hvilket er en af ​​hovedfaktorerne for intrauterin død, som er ret høj hos mennesker.

Det er vanskeligt fuldt ud at identificere det kvantitative bidrag fra kromosomale abnormiteter til zygoters og blastocysters død (de første 2 uger efter befrugtning), da graviditet endnu ikke er diagnosticeret klinisk eller laboratoriemæssigt i denne periode. Imidlertid kan nogle oplysninger om mangfoldigheden af ​​kromosomale lidelser på de tidligste stadier af embryonal udvikling opnås fra resultaterne af præ-implantations genetisk diagnose af kromosomsygdomme, udført som en del af kunstige inseminationsprocedurer. Ved hjælp af molekylære cytogenetiske analysemetoder blev det vist, at hyppigheden af ​​numeriske kromosomforstyrrelser i præimplantationsembryoner varierer inden for 60-85 % afhængigt af de undersøgte grupper af patienter, deres alder, indikationer for diagnose og antallet af analyserede kromosomer i løbet af fluorescerende hybridisering. in situ(FISH) på interfasekernerne af individuelle blastomerer. Op til 60 % af embryoner på 8-celle morula-stadiet har en kromosomal mosaikkonstitution, og fra 8 til 17 % af embryoner har ifølge komparativ genomisk hybridisering (CGH) en kaotisk karyotype: forskellige blastomerer i sådanne embryoner bærer forskellige varianter af numeriske kromosomlidelser. Blandt kromosomale abnormiteter i præ-implantationsembryoner, trisomi, monosomi og endda nullosomi af autosomer, blev alle mulige varianter af krænkelser af antallet af kønskromosomer, såvel som tilfælde af tri- og tetraploidi afsløret.

Så højt niveau karyotype-anomalier og deres mangfoldighed påvirker naturligvis negativt succesen af ​​præimplantationsstadierne af ontogenese, hvilket forstyrrer vigtige morfogenetiske processer. Omkring 65% af embryoner med kromosomale abnormiteter stopper deres udvikling allerede på stadiet af morula-komprimering.

Sådanne tilfælde af tidlig udviklingsstop kan forklares ved, at forstyrrelsen af ​​den genomiske balance på grund af udviklingen af ​​en bestemt form for kromosomal anomali fører til diskoordinering af tænding og slukning af gener på det tilsvarende udviklingsstadium (tidsfaktor ) eller på det tilsvarende sted for blastocysten (rumlig faktor). Dette er ganske forståeligt: ​​da omkring 1000 gener lokaliseret i alle kromosomer er involveret i udviklingsprocesserne i de tidlige stadier, er den kromosomale abnormitet

Malia forstyrrer interaktionen af ​​gener og inaktiverer nogle specifikke udviklingsprocesser (intercellulære interaktioner, celledifferentiering osv.).

Talrige cytogenetiske undersøgelser af materialet af spontane aborter, aborter og dødfødsler gør det muligt objektivt at bedømme virkningerne af forskellige typer kromosomale abnormiteter i den prænatale periode af individuel udvikling. Den dødelige eller dysmorfogenetiske virkning af kromosomale abnormiteter findes på alle stadier af intrauterin ontogenese (implantation, embryogenese, organogenese, vækst og udvikling af fosteret). Det samlede bidrag fra kromosomale abnormiteter til intrauterin død (efter implantation) hos mennesker er 45 %. Desuden, jo tidligere graviditeten afsluttes, jo mere sandsynligt er det på grund af abnormiteter i udviklingen af ​​embryoet forårsaget af en kromosomal ubalance. Ved 2-4 uger gamle aborter (embryo og dets membraner) findes kromosomafvigelser i 60-70 % af tilfældene. I graviditetens første trimester forekommer kromosomafvigelser i 50 % af aborterne. Hos fostre af aborter i II trimester findes sådanne anomalier i 25-30% af tilfældene, og hos fostre, der dør efter den 20. svangerskabsuge, i 7% af tilfældene.

Blandt perinatalt døde fostre er frekvensen af ​​kromosomafvigelser 6 %.

De mest alvorlige former for kromosomubalance findes ved tidlige aborter. Disse er polyploidier (25%), komplette trisomier for autosomer (50%). Trisomier for nogle autosomer (1; 5; 6; 11; 19) er ekstremt sjældne selv i eliminerede embryoner og fostre, hvilket indikerer den store morfogenetiske betydning af gener i disse autosomer. Disse anomalier afbryder udviklingen i præimplantationsperioden eller forstyrrer gametogenesen.

Den høje morfogenetiske betydning af autosomer er endnu mere udtalt i fuldstændig autosomal monosomi. Sidstnævnte findes sjældent selv i materialet for tidlige spontane aborter på grund af den dødelige virkning af en sådan ubalance.

Medfødte misdannelser

Hvis en kromosomal anomali ikke giver en dødelig effekt i de tidlige udviklingsstadier, så manifesterer dens konsekvenser sig i form af medfødte misdannelser. Næsten alle kromosomafvigelser (undtagen afbalancerede) fører til medfødte misdannelser

udvikling, hvoraf kombinationer er kendt som nosologiske former for kromosomsygdomme og syndromer (Downs syndrom, Wolf-Hirshhorn syndrom, kattegråd osv.).

Effekterne forårsaget af uniparental disoms kan findes mere detaljeret på CD'en i artiklen af ​​S.A. Nazarenko "Arvelige sygdomme bestemt af uniparental disoms og deres molekylære diagnostik".

Virkninger af kromosomale abnormiteter i somatiske celler

Rollen af ​​kromosomale og genomiske mutationer er ikke begrænset til deres indflydelse på udviklingen af ​​patologiske processer i de tidlige perioder af ontogenese (ikke-befrugtning, spontan abort, dødfødsel, kromosomsygdom). Deres virkninger kan spores gennem hele livet.

Kromosomafvigelser, der opstår i somatiske celler i den postnatale periode, kan forårsage forskellige konsekvenser: forblive neutrale for cellen, forårsage celledød, aktivere celledeling, ændre funktion. Kromosomafvigelser forekommer i somatiske celler konstant med en lav frekvens (ca. 2%). Normalt elimineres sådanne celler af immunsystemet, hvis de viser sig som fremmede. Men i nogle tilfælde (aktivering af onkogener under translokationer, deletioner) forårsager kromosomale abnormiteter malign vækst. For eksempel forårsager en translokation mellem kromosom 9 og 22 myelogen leukæmi. Bestråling og kemiske mutagener inducerer kromosomafvigelser. Sådanne celler dør, hvilket sammen med virkningen af ​​andre faktorer bidrager til udviklingen af ​​strålingssyge og knoglemarvsaplasi. Der er eksperimentelt bevis for akkumulering af celler med kromosomafvigelser under aldring.

PATOGENESE

Trods det gode kendskab til klinikken og cytogenetik af kromosomsygdomme, deres patogenese, selv i i generelle vendinger stadig uklart. En generel ordning for udvikling af komplekse patologiske processer forårsaget af kromosomale abnormiteter og fører til fremkomsten af ​​de mest komplekse fænotyper af kromosomale sygdomme er ikke blevet udviklet. Et nøgleled i udviklingen af ​​kromosomal sygdom hos enhver

formularen blev ikke fundet. Nogle forfattere foreslår, at dette link er en ubalance i genotypen eller en krænkelse af den overordnede genbalance. En sådan definition giver dog ikke noget konstruktivt. Genotype-ubalance er en tilstand, ikke et led i patogenesen; det skal realiseres gennem nogle specifikke biokemiske eller cellulære mekanismer ind i sygdommens fænotype (kliniske billede).

Systematisering af data om mekanismerne for lidelser i kromosomsygdomme viser, at med enhver trisomi og partiel monosomi kan der skelnes mellem 3 typer genetiske effekter: specifikke, semispecifikke og uspecifikke.

Bestemt virkningerne bør være forbundet med en ændring i antallet af strukturelle gener, der koder for proteinsyntese (med trisomi stiger deres antal, med monosomi falder det). Talrige forsøg på at finde specifikke biokemiske effekter har bekræftet denne position for kun nogle få gener eller deres produkter. Ofte, med numeriske kromosomforstyrrelser, er der ingen strengt proportional ændring i niveauet af genekspression, hvilket forklares af ubalancen af ​​komplekse reguleringsprocesser i cellen. Studier af patienter med Downs syndrom gjorde det således muligt at identificere 3 grupper af gener lokaliseret på kromosom 21, afhængig af ændringer i niveauet af deres aktivitet under trisomi. Den første gruppe omfattede gener, hvis ekspressionsniveau væsentligt overstiger aktivitetsniveauet i disomiske celler. Det antages, at det er disse gener, der bestemmer dannelsen af ​​de vigtigste kliniske tegn på Downs syndrom, registreret hos næsten alle patienter. Den anden gruppe bestod af gener, hvis ekspressionsniveau delvist overlapper med ekspressionsniveauet i en normal karyotype. Det menes, at disse gener bestemmer dannelsen af ​​variable tegn på syndromet, som ikke observeres hos alle patienter. Endelig inkluderede den tredje gruppe gener, hvis ekspressionsniveau i disomiske og trisomiske celler praktisk talt var det samme. Tilsyneladende er disse gener de mindst tilbøjelige til at være involveret i dannelsen af ​​de kliniske træk ved Downs syndrom. Det skal bemærkes, at kun 60 % af generne lokaliseret på kromosom 21 og udtrykt i lymfocytter og 69 % af generne udtrykt i fibroblaster tilhørte de to første grupper. Nogle eksempler på sådanne gener er givet i tabellen. 5.3.

Tabel 5.3. Dosisafhængige gener, der bestemmer dannelsen af ​​kliniske tegn på Downs syndrom i trisomi 21

Slut på tabel 5.3

Den biokemiske undersøgelse af fænotypen af ​​kromosomsygdomme har endnu ikke ført til en forståelse af patogenesevejene for medfødte lidelser af morfogenese, der opstår fra kromosomale abnormiteter i ordets brede forstand. De påviste biokemiske abnormiteter er stadig vanskelige at associere med de fænotypiske karakteristika ved sygdomme på organ- og systemniveau. En ændring i antallet af alleler af et gen forårsager ikke altid en proportional ændring i produktionen af ​​det tilsvarende protein. Ved kromosomsygdomme ændres aktiviteten af ​​andre enzymer eller mængden af ​​proteiner, hvis gener er lokaliseret på kromosomer, der ikke er involveret i ubalancen, altid væsentligt. I intet tilfælde blev et markørprotein fundet i kromosomsygdomme.

Semi-specifikke effekter ved kromosomsygdomme kan de skyldes en ændring i antallet af gener, der normalt præsenteres i form af talrige kopier. Disse gener omfatter gener for rRNA og tRNA, histon og ribosomale proteiner, kontraktile proteiner actin og tubulin. Disse proteiner styrer normalt de vigtigste stadier af cellemetabolisme, celledelingsprocesser og intercellulære interaktioner. Hvad er de fænotypiske virkninger af en ubalance i dette

grupper af gener, hvordan deres mangel eller overskud kompenseres, er stadig ukendt.

Uspecifikke effekter kromosomale abnormiteter er forbundet med ændringer i heterochromatin i cellen. Heterochromatins vigtige rolle i celledeling, cellevækst og andre biologiske funktioner er uden tvivl. Således bringer ikke-specifikke og delvist semi-specifikke virkninger os tættere på de cellulære mekanismer for patogenese, som bestemt spiller en vigtig rolle i medfødte misdannelser.

En stor mængde faktuelt materiale gør det muligt at sammenligne sygdommens kliniske fænotype med cytogenetiske ændringer (fænokaryotypiske korrelationer).

Fælles for alle former for kromosomsygdomme er mangfoldigheden af ​​læsioner. Disse er kraniofaciale dysmorfier, medfødte misdannelser af indre og ydre organer, langsom intrauterin og postnatal vækst og udvikling, mental retardering, dysfunktioner i nervesystemet, det endokrine system og immunsystemet. Ved hver form for kromosomsygdomme observeres 30-80 forskellige afvigelser, delvist overlappende (sammenfaldende) med forskellige syndromer. Kun et lille antal kromosomsygdomme manifesteres af en strengt defineret kombination af udviklingsmæssige abnormiteter, som bruges i klinisk og patologisk-anatomisk diagnostik.

Patogenesen af ​​kromosomsygdomme udfolder sig i den tidlige prænatale periode og fortsætter i den postnatale periode. Multiple medfødte misdannelser som den vigtigste fænotypiske manifestation af kromosomsygdomme dannes i tidlig embryogenese, derfor er alle større misdannelser allerede til stede i perioden med postnatal ontogenese (undtagen misdannelser af kønsorganerne). Tidlig og multiple skader på kropssystemer forklarer nogle fællestræk i det kliniske billede af forskellige kromosomsygdomme.

Fænotypisk manifestation af kromosomafvigelser, dvs. Dannelsen af ​​det kliniske billede afhænger af følgende hovedfaktorer:

Individualiteten af ​​kromosomet eller dets sektion involveret i anomalien (et specifikt sæt gener);

Type af anomali (trisomi, monosomi; fuldstændig, delvis);

Størrelsen af ​​det manglende (med deletion) eller overskydende (med delvis trisomi) materiale;

Graden af ​​mosaicitet af kroppen i afvigende celler;

Organismens genotype;

Miljøforhold (intrauterine eller postnatale).

Graden af ​​afvigelser i udviklingen af ​​organismen afhænger af de kvalitative og kvantitative egenskaber ved den nedarvede kromosomale abnormitet. I undersøgelsen af ​​kliniske data hos mennesker er den relativt lave biologiske værdi af heterokromatiske regioner af kromosomer, bevist i andre arter, fuldt bekræftet. Komplette trisomier i levende fødte er kun observeret i autosomer rige på heterochromatin (8; 9; 13; 18; 21). Det forklarer også polysomi (op til pentasomi) på kønskromosomer, hvor Y-kromosomet har få gener, og de yderligere X-kromosomer er heterochromatiniseret.

Klinisk sammenligning af komplette og mosaikformer af sygdommen viser, at mosaikformer i gennemsnit er lettere. Tilsyneladende skyldes dette tilstedeværelsen af ​​normale celler, som delvist kompenserer for den genetiske ubalance. I en individuel prognose er der ingen direkte sammenhæng mellem sværhedsgraden af ​​sygdomsforløbet og forholdet mellem unormale og normale kloner.

Da de fæno- og karyotypiske korrelationer undersøges for forskellige længder af en kromosommutation, viser det sig, at de mest specifikke manifestationer for et bestemt syndrom skyldes afvigelser i indholdet af relativt små segmenter af kromosomer. En ubalance i en betydelig mængde kromosomalt materiale gør det kliniske billede mere uspecifikt. De specifikke kliniske symptomer på Downs syndrom manifesteres således i trisomi langs segmentet af den lange arm af kromosom 21q22.1. For udviklingen af ​​"katteskrik"-syndrom i deletioner af den korte arm af autosom 5, er det vigtigste midterste del segment (5p15). De karakteristiske træk ved Edwards syndrom er forbundet med trisomi af 18q11 kromosomsegmentet.

Hver kromosomsygdom er karakteriseret ved klinisk polymorfi på grund af organismens genotype og miljømæssige forhold. Variationer i patologiens manifestationer kan være meget brede: fra en dødelig virkning til mindre udviklingsmæssige abnormiteter. Så 60-70% af tilfældene af trisomi 21 ender med døden i den prænatale periode, i 30% af tilfældene fødes børn med Downs syndrom, som har forskellige kliniske manifestationer. Monosomi på X-kromosomet blandt nyfødte (Shereshevsky-

Turner) - dette er 10% af alle monosomiske X-kromosom-embryoner (resten dør), og hvis vi tager højde for præimplantationsdøden af ​​X0-zygoter, udgør levende fødsler med Shereshevsky-Turners syndrom kun 1%.

På trods af den utilstrækkelige forståelse af mønstrene for patogenese af kromosomsygdomme generelt er nogle led i den generelle kæde af begivenheder i udviklingen af ​​individuelle former allerede kendt, og deres antal er konstant stigende.

KLINISKE OG CYTOGENETISKE KARAKTERISTIKA FOR DE MEST ALMINDELIGE KROMOSOMSYGDOMME

Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest undersøgte kromosomsygdom. Hyppigheden af ​​Downs syndrom blandt nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmæssig, etnisk eller geografisk forskel med forældrenes samme alder. Hyppigheden af ​​fødslen af ​​børn med Downs syndrom afhænger af moderens alder og i mindre grad af faderens alder (fig. 5.3).

Med alderen øges sandsynligheden for at få børn med Downs syndrom markant. Så hos kvinder på 45 år er det omkring 3 %. En høj frekvens af børn med Downs syndrom (ca. 2%) er observeret hos kvinder, der føder tidligt (op til 18 år). Derfor er det til befolkningssammenligninger af fødselsraten for børn med Downs syndrom nødvendigt at tage højde for fordelingen af ​​fødende kvinder efter alder (andelen af ​​kvinder, der føder efter 30-35 år i det samlede antal kvinder at føde). Denne fordeling ændrer sig nogle gange inden for 2-3 år for den samme befolkning (f.eks. med en kraftig ændring i den økonomiske situation i landet). En stigning i hyppigheden af ​​Downs syndrom med stigende moderens alder er kendt, men de fleste børn med Downs syndrom fødes stadig af mødre under 30 år. Dette skyldes det højere antal graviditeter i denne aldersgruppe sammenlignet med ældre kvinder.

Ris. 5.3. Afhængigheden af ​​fødselshyppigheden af ​​børn med Downs syndrom af moderens alder

Litteraturen beskriver "sammenlægningen" af fødslen af ​​børn med Downs syndrom med visse intervaller i nogle lande (byer, provinser). Disse tilfælde kan forklares mere ved stokastiske fluktuationer i det spontane niveau af ikke-disjunktion af kromosomer end ved påvirkningen af ​​formodede ætiologiske faktorer (viral infektion, lave doser af stråling, chlorophos).

Cytogenetiske varianter af Downs syndrom er forskellige. Imidlertid er størstedelen (op til 95%) tilfælde af komplet trisomi 21 på grund af ikke-disjunktion af kromosomer under meiose. Bidraget fra moder ikke-disjunktion til disse gametiske former for sygdommen er 85-90%, mens faderens bidrag kun er 10-15%. På samme tid forekommer cirka 75% af overtrædelserne i den første deling af meiose hos moderen og kun 25% - i den anden. Omkring 2 % af børn med Downs syndrom har mosaikformer af trisomi 21 (47, + 21/46). Cirka 3-4% af patienterne har en translokationsform for trisomi i henhold til typen af ​​Robertsonske translokationer mellem akrocentrike (D/21 og G/21). Omkring 1/4 af translokationsformerne er arvet fra bærerforældre, mens 3/4 af translokationer forekommer de novo. Hovedtyperne af kromosomale lidelser fundet i Downs syndrom er præsenteret i tabel. 5.4.

Tabel 5.4. De vigtigste typer af kromosomafvigelser i Downs syndrom

Forholdet mellem drenge og piger med Downs syndrom er 1:1.

Kliniske symptomer Downs syndrom er forskelligartet: disse er medfødte misdannelser og postnatale udviklingsforstyrrelser i nervesystemet, og sekundær immundefekt etc. Børn med Downs syndrom fødes til termin, men med moderat svær prænatal hypoplasi (8-10 % under gennemsnittet). Mange af symptomerne på Downs syndrom er mærkbare ved fødslen og bliver mere udtalte senere. En kvalificeret børnelæge etablerer den korrekte diagnose af Downs syndrom på barselshospitalet i mindst 90% af tilfældene. Af kraniofaciale dysmorfier bemærkes et mongoloidt snit i øjnene (af denne grund er Downs syndrom længe blevet kaldt mongoloidisme), brachycephaly, et rundt fladt ansigt, en flad næserygg, epicanthus, en stor (normalt fremstående) tunge , og deforme aurikler (fig. 5.4). Muskulær hypoto-

Ris. 5.4.Børn i forskellige aldre med karakteristiske træk ved Downs syndrom (brachycefali, rundt ansigt, makroglossi og åben mund, epicanthus, hypertelorisme, bred næsebro, karpemund, strabismus)

nia er kombineret med løshed i leddene (fig. 5.5). Ofte er der medfødt hjertesygdom, klinodaktyli, typiske ændringer i dermatoglyffer (firefinger, eller "abe", fold i håndfladen (fig. 5.6), to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høj position af triradius, etc.). Gastrointestinale lidelser er sjældne.

Ris. 5.5.Alvorlig hypotension hos en patient med Downs syndrom

Ris. 5.6.Håndflader af en voksen mand med Downs syndrom (øget rynker, på venstre hånd en firfinger eller "abe", fold)

Downs syndrom diagnosticeres ud fra en kombination af flere symptomer. Følgende 10 tegn er vigtigst for at etablere en diagnose, tilstedeværelsen af ​​4-5 af dem indikerer stærkt Downs syndrom:

Udfladning af ansigtsprofilen (90%);

Mangel på sugerefleks (85%);

Muskulær hypotension (80%);

Mongoloid incision af palpebrale fissurer (80%);

Overskydende hud på halsen (80%);

Løse led (80%);

Dysplastisk bækken (70%);

Dysplastiske (deforme) aurikler (60%);

Klinodaktyli af lillefingeren (60%);

Fire-fingers fleksionsfold (tværgående linje) af håndfladen (45%).

Af stor betydning for diagnosen er dynamikken i barnets fysiske og mentale udvikling - med Downs syndrom er det forsinket. Højden af ​​voksne patienter er 20 cm under gennemsnittet. Mental retardering kan nå niveauet af imbecilitet uden særlige træningsmetoder. Børn med Downs syndrom er kærlige, opmærksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (IQ) hos forskellige børn kan det være fra 25 til 75.

Reaktionen hos børn med Downs syndrom på eksponering miljø ofte patologisk på grund af svag cellulær og humoral immunitet, nedsat DNA-reparation, utilstrækkelig produktion af fordøjelsesenzymer, begrænsede kompensatoriske muligheder for alle systemer. Af denne grund lider børn med Downs syndrom ofte af lungebetændelse og er svære at tolerere barndomsinfektioner. De har mangel på kropsvægt, hypovitaminose er udtrykt.

fødselsdefekt indre organer, reduceret tilpasningsevne hos børn med Downs syndrom fører ofte til døden i de første 5 år. Konsekvensen af ​​ændret immunitet og insufficiens af reparationssystemer (for beskadiget DNA) er leukæmi, som ofte forekommer hos patienter med Downs syndrom.

Differentialdiagnose udføres med medfødt hypothyroidisme, andre former for kromosomafvigelser. En cytogenetisk undersøgelse af børn er ikke kun indiceret for mistanke om Downs syndrom, men også for en klinisk etableret diagnose, da patientens cytogenetiske egenskaber er nødvendige for at forudsige fremtidige børns helbred fra forældre og deres slægtninge.

Etiske spørgsmål i Downs syndrom er mangefacetterede. På trods af den øgede risiko for at få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør lægen undgå direkte anbefalinger.

anbefalinger om at begrænse fødegangen hos kvinder i den ældre aldersgruppe, da risikoen efter alder forbliver ret lav, især i betragtning af mulighederne for prænatal diagnose.

Utilfredshed blandt forældre er ofte forårsaget af den form for indberetning fra en læge om diagnosen Downs syndrom hos et barn. Det er normalt muligt at diagnosticere Downs syndrom ved fænotypiske træk umiddelbart efter fødslen. En læge, der forsøger at nægte at stille en diagnose, før han undersøger karyotypen, kan miste respekten hos barnets pårørende. Det er vigtigt at fortælle forældrene så hurtigt som muligt efter barnets fødsel, i det mindste om dine mistanker, men du bør ikke informere barnets forældre fuldt ud om diagnosen. Tilstrækkelig information bør gives ved besvarelse af umiddelbare spørgsmål og kontakt med forældrene indtil den dag, hvor en nærmere drøftelse bliver mulig. Umiddelbar information bør omfatte en forklaring af syndromets ætiologi for at undgå beskyldninger af ægtefællerne og en beskrivelse af de undersøgelser og procedurer, der er nødvendige for fuldt ud at vurdere barnets helbred.

En fuldstændig drøftelse af diagnosen bør finde sted, så snart barselsperioden er mere eller mindre kommet sig over stressen ved fødslen, sædvanligvis den 1. postpartum dag. På dette tidspunkt har mødre mange spørgsmål, der skal besvares præcist og bestemt. Det er vigtigt at gøre alt for at have begge forældre til stede ved dette møde. Barnet bliver umiddelbart genstand for diskussion. I denne periode er det for tidligt at fylde forældrene med al information om sygdommen, da nye og komplekse begreber tager tid at forstå.

Forsøg ikke at komme med forudsigelser. Det nytter ikke noget at forsøge præcist at forudsige ethvert barns fremtid. Gamle myter som "Han vil i det mindste altid elske og nyde musik" er utilgivelige. Det er nødvendigt at præsentere et billede malet i store træk, og bemærk, at hvert barns evner udvikler sig individuelt.

85% af børn med Downs syndrom født i Rusland (i Moskva - 30%) efterlades af deres forældre i statens pleje. Forældre (og ofte børnelæger) ved ikke, at med ordentlig træning kan sådanne børn blive fuldgyldige familiemedlemmer.

Medicinsk behandling af børn med Downs syndrom er mangefacetteret og uspecifik. Medfødte hjertefejl elimineres omgående.

Generel styrkende behandling udføres konstant. Maden skal være komplet. Opmærksom pleje er nødvendig for et sygt barn, beskyttelse mod handlingen skadelige faktorer miljø (forkølelse, infektioner). Stor succes med at redde livet for børn med Downs syndrom og deres udvikling leveres af specielle metoder til uddannelse, styrkelse af fysisk sundhed fra tidlig barndom, nogle former for lægemiddelterapi, der sigter mod at forbedre centralnervesystemets funktioner. Mange patienter med trisomi 21 er nu i stand til at leve et selvstændigt liv, mestre simple erhverv, skabe familier. Gennemsnitlig varighed livet for sådanne patienter i industrialiserede lande er 50-60 år.

Patau syndrom (trisomi 13)

Pataus syndrom blev udpeget som en selvstændig nosologisk form i 1960 som følge af en cytogenetisk undersøgelse af børn med medfødte misdannelser. Hyppigheden af ​​Patau syndrom blandt nyfødte er 1: 5000-7000. Der er cytogenetiske varianter af dette syndrom. Simpel komplet trisomi 13 som følge af nondisjunction af kromosomer i meiose i en af ​​forældrene (hovedsageligt hos moderen) forekommer hos 80-85% af patienterne. De resterende tilfælde skyldes hovedsageligt overførslen af ​​et yderligere kromosom (mere præcist dets lange arm) i Robertsonske translokationer af D/13- og G/13-typerne. Andre cytogenetiske varianter (mosaicisme, isochromosom, ikke-Robertsonske translokationer) er også blevet fundet, men de er yderst sjældne. Det kliniske og patologisk-anatomiske billede af simple trisomiske former og translokationsformer adskiller sig ikke.

Kønsforholdet ved Patau syndrom er tæt på 1:1. Børn med Patau syndrom fødes med ægte prænatal hypoplasi (25-30 % under gennemsnittet), hvilket ikke kan forklares med en lille for tidlig fødsel (gennemsnitlig svangerskabsalder 38,3 uger). En karakteristisk komplikation ved graviditet, når man bærer et foster med Patau-syndrom, er polyhydramnios: det forekommer i næsten 50% af tilfældene. Pataus syndrom er ledsaget af flere medfødte misdannelser i hjernen og ansigtet (fig. 5.7). Dette er en patogenetisk enkelt gruppe af tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen af ​​hjernen, øjenæbler, knogler i hjernen og ansigtsdele af kraniet. Omkredsen af ​​kraniet er normalt reduceret, og der opstår trigonocephaly. Pande skrånende, lav; de palpebrale fissurer er smalle, næseryggen er indsunket, auriklerne er lave og deforme.

Ris. 5.7. Nyfødte med Patau syndrom (trigonocephaly (b); bilateral læbe-ganespalte (b); smalle palpebrale fissurer (b); lavtliggende (b) og deforme (a) aurikler; mikrogeni (a); bøjeposition af hænderne)

militeret. Et typisk symptom på Pataus syndrom er kløfter overlæbe og gane (normalt bilateralt). Defekter af flere indre organer findes altid i forskellige kombinationer: defekter i hjertets septa, ufuldstændig rotation af tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kønsorganer, defekter i bugspytkirtlen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateralt og på hænderne) og flexorposition af hænderne. Hyppigheden af ​​forskellige symptomer hos børn med Patau syndrom ifølge systemerne er som følger: ansigt og hjernedel af kraniet - 96,5%, bevægeapparatet - 92,6%, centralnervesystemet - 83,3%, øjeæblet - 77,1%, kardiovaskulært system - 79,4%, fordøjelsesorganer - 50,6%, urinveje - 60,6%, kønsorganer - 73,2%.

Klinisk diagnose af Patau syndrom er baseret på en kombination af karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd af alle indre organer indiceret.

På grund af alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste børn med Patau syndrom i de første uger eller måneder af livet (95 % dør inden 1 år). Nogle patienter lever dog i flere år. Desuden er der i udviklede lande en tendens til at øge den forventede levetid for patienter med Patau-syndrom op til 5 år (ca. 15% af patienterne) og endda op til 10 år (2-3% af patienterne).

Andre syndromer af medfødte misdannelser (Meckels og Mohrs syndromer, Opitzs trigonocephaly) falder i nogle henseender sammen med Pataus syndrom. Den afgørende faktor i diagnosen er studiet af kromosomer. En cytogenetisk undersøgelse er indiceret i alle tilfælde, også hos afdøde børn. Nøjagtig cytogenetisk diagnose er nødvendig for at forudsige sundheden for fremtidige børn i familien.

Terapeutisk pleje til børn med Patau syndrom er uspecifik: operationer for medfødte misdannelser (ifølge vitale indikationer), genoprettende behandling, omhyggelig pleje, forebyggelse af forkølelse og infektionssygdomme. Børn med Patau syndrom er næsten altid dybe idioter.

Edwards syndrom (trisomi 18)

I næsten alle tilfælde er Edwards syndrom forårsaget af en simpel trisomisk form (en gametisk mutation i en af ​​forældrene). Der er også mosaikformer (ikke-disjunktion i de tidlige stadier af knusning). Translokationsformer er ekstremt sjældne, og som regel er disse delvise snarere end komplette trisomier. Der er ingen kliniske forskelle mellem cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheden af ​​Edwards syndrom blandt nyfødte er 1:5000-1:7000. Forholdet mellem drenge og piger er 1:3. Årsagerne til overvægten af ​​piger blandt patienter er stadig uklare.

Med Edwards syndrom er der en udtalt forsinkelse i prænatal udvikling med normal varighed af graviditeten (fødsel ved termin). På fig. 5.8-5.11 viser defekter i Edwards syndrom. Disse er flere medfødte misdannelser i ansigtsdelen af ​​kraniet, hjertet, skeletsystemet og kønsorganerne. Kraniet er dolichocephalic; underkæbe og mundåbning lille; palpebrale fissurer smalle og korte; aurikler deforme og lavt placeret. Andre ydre tegn inkluderer en bøjestilling af hænderne, en unormal fod (hælen stikker ud, svangen hænger), den første tå er kortere end den anden tå. rygrad

Ris. 5.8. Nyfødt med Edwards syndrom (udstående nakkeknude, mikrogeni, bøjestilling af hånden)

Ris. 5.9. Fingrenes position karakteristisk for Edwards syndrom (barns alder 2 måneder)

Ris. 5.10. Gyngefod (hælen stikker ud, svangen hænger)

Ris. 5.11. Hypogenitalisme hos en dreng (cryptorchidism, hypospadias)

brok og læbespalte er sjældne (5 % af tilfældene af Edwards syndrom).

De forskellige symptomer på Edwards syndrom hos hver patient manifesteres kun delvist: ansigtet og hjernedelen af ​​kraniet - 100%, bevægeapparatet - 98,1%, centralnervesystemet - 20,4%, øjnene - 13,61%, det kardiovaskulære system - 90,8%, fordøjelsesorganer - 54,9%, urinveje - 56,9%, kønsorganer - 43,5%.

Som det kan ses af de præsenterede data, er de mest signifikante ændringer i diagnosen Edwards syndrom cerebralt kranium og ansigts-, muskuloskeletale, misdannelser af det kardiovaskulære system.

Børn med Edwards syndrom dør i tidlig alder(90 % op til 1 år) fra komplikationer forårsaget af medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetændelse, tarmobstruktion, kardiovaskulær insufficiens). Klinisk og endda patologisk-anatomisk differential diagnose Edwards syndrom er komplekst, derfor er en cytogenetisk undersøgelse i alle tilfælde indiceret. Indikationerne for det er de samme som for trisomi 13 (se ovenfor).

Trisomi 8

Det kliniske billede af trisomi 8 syndrom blev først beskrevet af forskellige forfattere i 1962 og 1963. hos børn med mental retardering, fravær af knæskallen og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk blev mosaicisme på et kromosom fra gruppe C eller D konstateret, da der ikke var nogen individuel identifikation af kromosomer på det tidspunkt. Komplet trisomi 8 er normalt dødelig. Det findes ofte i prænatalt døde embryoner og fostre. Blandt nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mere end 1: 5000, drenge dominerer (forholdet mellem drenge og piger er 5: 2). De fleste af de beskrevne tilfælde (ca. 90%) er relateret til mosaikformer. Konklusionen om fuldstændig trisomi hos 10% af patienterne var baseret på undersøgelsen af ​​ét væv, hvilket i streng forstand ikke er nok til at udelukke mosaicisme.

Trisomi 8 er resultatet af en nyligt forekommende mutation (ikke-disjunktion af kromosomer) i de tidlige stadier af blastula, med undtagelse af sjældne tilfælde af en ny mutation i gametogenesen.

Der var ingen forskelle i det kliniske billede af komplette og mosaikformer. Sværhedsgraden af ​​det kliniske billede varierer meget.

Ris. 5.12. Trisomi 8 (mosaicisme) (omvendt underlæbe, epicanthus, unormal pinna)

Ris. 5.13. 10-årig dreng med trisomi 8 (mental mangel, store udstående ører med et forenklet mønster)

Ris. 5.14. Kontrakturer af interfalangeale leddene i trisomi 8

Årsagerne til disse variationer er ukendte. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og andelen af ​​trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fuldbårne. Forældrenes alder skelnes ikke fra den generelle prøve.

For sygdommen, afvigelser i ansigtets struktur, defekter i bevægeapparatet og urinvejssystemet(Fig. 5.12-5.14). Disse er en fremspringende pande (hos 72%), skelning, epicanthus, dybtliggende øjne, hypertelorisme i øjne og brystvorter, en høj gane (nogle gange en spalte), tykke læber, en udbøjet underlæbe (hos 80,4%), stor aurikler med en tyk lap, ledkontrakturer (i 74 %), camptodactyly, aplasi af patella (i 60,7 %), dybe riller mellem de interdigitale puder (i 85,5 %), firefingerfold, anomalier i anus. Ultralyd afslører spinale anomalier (tilbehørshvirvler, ufuldstændig lukning rygmarvskanalen), anomalier i formen og placeringen af ​​ribbenene eller yderligere ribben.

Antallet af symptomer hos nyfødte varierer fra 5 til 15 eller mere.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, psykisk udvikling og liv ugunstig, selvom patienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid udvikler patienterne mental retardering, hydrocephalus, lyskebrok, nye kontrakturer, aplasi af corpus callosum, kyfose, skoliose, anomalier hofteled, smalt bækken, smalle skuldre.

Der er ingen specifikke behandlinger. Kirurgiske indgreb udføres i henhold til vitale indikationer.

Polysomi på kønskromosomer

Dette er en stor gruppe af kromosomsygdomme, repræsenteret ved forskellige kombinationer af yderligere X- eller Y-kromosomer, og i tilfælde af mosaicisme, ved kombinationer af forskellige kloner. Den samlede hyppighed af polysomi på X- eller Y-kromosomerne blandt nyfødte er 1,5: 1000-2: 1000. Dybest set er disse polysomi XXX, XXY og XYY. Mosaikformer udgør cirka 25 %. Tabel 5.5 viser typerne af polysomi efter kønskromosomer.

Tabel 5.5. Typer af polysomi på kønskromosomer hos mennesker

Opsummerede data om hyppigheden af ​​børn med anomalier i kønskromosomer er vist i tabel. 5.6.

Tabel 5.6. Omtrentlig hyppighed af børn med anomalier på kønskromosomer

Triplo-X syndrom (47,XXX)

Blandt nyfødte piger er frekvensen af ​​syndromet 1: 1000. Kvinder med en XXX karyotype i fuld eller mosaikform har grundlæggende normal fysisk og mental udvikling, de opdages normalt tilfældigt under undersøgelsen. Dette forklares ved, at i celler er to X-kromosomer heterochromatiniseret (to organer af kønskromatin), og kun den ene fungerer, som i en normal kvinde. Som regel har en kvinde med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuel udvikling, hun har normal fertilitet, selvom risikoen for kromosomafvigelser hos afkommet og forekomsten af ​​spontane aborter er øget.

Intellektuel udvikling er normal eller ved den nedre grænse af normalen. Kun nogle kvinder med triplo-X har reproduktionsforstyrrelser (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder osv.). Anomalier i udviklingen af ​​de ydre kønsorganer (tegn på dysembryogenese) opdages kun med en grundig undersøgelse, de er ubetydeligt udtrykt og tjener ikke som en grund til at konsultere en læge.

Varianter af X-polysomisyndromet uden et Y-kromosom med mere end 3 X-kromosomer er sjældne. Med en stigning i antallet af yderligere X-kromosomer øges afvigelser fra normen. Hos kvinder med tetra- og pentasomi beskrives mental retardering, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tænder, skelet og kønsorganer. Kvinder, selv med tetrasomi på X-kromosomet, får dog afkom. Det er sandt, at sådanne kvinder har en øget risiko for at føde en pige med triplo-X eller en dreng med Klinefelters syndrom, fordi triploide oogonier danner monosomiske og disomiske celler.

Klinefelters syndrom

Omfatter tilfælde af kønskromosompolysomi, hvor der er mindst to X-kromosomer og mindst et Y-kromosom. Det mest almindelige og typiske kliniske syndrom er Klinefelters syndrom med et sæt på 47,XXY. Dette syndrom (i fuld version og mosaikversion) forekommer med en frekvens på 1: 500-750 nyfødte drenge. Varianter af polysomi med et stort antal X- og Y-kromosomer (se tabel 5.6) er sjældne. Klinisk omtales de også som Klinefelters syndrom.

Tilstedeværelsen af ​​Y-kromosomet bestemmer dannelsen af ​​det mandlige køn. Før puberteten udvikler drenge sig næsten normalt med kun en lille forsinkelse i mental udvikling. Genetisk ubalance på grund af det ekstra X-kromosom manifesteres klinisk i puberteten i form af testikelunderudvikling og sekundære mandlige seksuelle karakteristika.

Patienterne er høje, kvindelige kropstyper, gynækomasti, svagt ansigtshår, armhuler og pubis (fig. 5.15). Testiklerne reduceres, histologisk, degeneration af det germinale epitel og hyalinose af sædstrengene detekteres. Patienter er infertile (azoospermi, oligospermi).

Disomia syndrom

på Y-kromosomet (47,XYY)

Det forekommer med en frekvens på 1:1000 nyfødte drenge. De fleste mænd med dette sæt kromosomer er lidt anderledes end dem med et normalt kromosomsæt med hensyn til fysisk og mental udvikling. De er lidt højere end gennemsnittet, mentalt udviklede, ikke dysmorfe. Der er ingen mærkbare afvigelser i hverken seksuel udvikling, hormonstatus eller fertilitet hos de fleste XYY-individer. Der er ingen øget risiko for at få kromosomalt unormale børn hos XYY-individer. Næsten halvdelen af ​​drenge på 47 år, XYY har brug for yderligere pædagogisk bistand på grund af forsinket taleudvikling, læse- og udtalevanskeligheder. IQ (IQ) er i gennemsnit 10-15 point lavere. Af adfærdstræk noteres opmærksomhedsunderskud, hyperaktivitet og impulsivitet, men uden alvorlig aggression eller psykopatologisk adfærd. I 1960'erne og 70'erne blev det påpeget, at andelen af ​​XYY-mænd er øget i fængsler og psykiatriske hospitaler, især blandt de høje. Disse antagelser anses i øjeblikket for at være forkerte. Dog umuligheden

Ris. 5.15. Klinefelters syndrom. Højt, gynækomasti, kønshår af kvindelig type

Forudsigelse af udviklingsresultater i individuelle tilfælde gør XYY fosteridentifikation til en af ​​de sværeste opgaver inden for genetisk rådgivning i prænatal diagnose.

Shereshevsky-Turners syndrom (45, X)

Dette er den eneste form for monosomi hos levendefødte børn. Mindst 90% af undfangelser med en 45,X karyotype afbrydes spontant. Monosomy X står for 15-20% af alle unormale abortkaryotyper.

Hyppigheden af ​​Shereshevsky-Turners syndrom er 1: 2000-5000 nyfødte piger. Syndromets cytogenetik er forskelligartet. Sammen med ægte monosomi i alle celler (45, X) er der andre former for kromosomafvigelser i kønskromosomer. Disse er deletioner af den korte eller lange arm af X-kromosomet, isochromosomer, ringkromosomer samt forskellige typer mosaicisme. Kun 50-60% af patienter med Shereshevsky-Turner syndrom har simpel fuldstændig monosomi (45,X). Det eneste X-kromosom i 80-85% af tilfældene er af maternel oprindelse og kun 15-20% af faderlig oprindelse.

I andre tilfælde er syndromet forårsaget af en række mosaicisme (30-40% generelt) og sjældnere varianter af deletioner, isochromosomer og ringkromosomer.

Hypogonadisme, underudvikling af kønsorganerne og sekundære seksuelle karakteristika;

Medfødte misdannelser;

Lav stigning.

Fra reproduktionssystemets side er der mangel på kønskirtler (gonadal agenesis), hypoplasi af livmoder og æggeledere, primær amenoré, dårlig kønsbehåring og aksillær hårvækst, underudvikling af mælkekirtlerne, østrogenmangel og et overskud af hypofysegonadotropiner. Børn med Shereshevsky-Turner syndrom har ofte (op til 25% af tilfældene) forskellige medfødte hjerte- og nyrefejl.

Patienternes udseende er ret ejendommeligt (selvom ikke altid). Nyfødte og spædbørn har en kort hals med overskydende hud og pterygoide folder, lymfatisk ødem i fødderne (fig. 5.16), skinneben, hænder og underarme. I skolen og især i ungdomsårene opdages væksthæmning, i

Ris. 5.16. Lymfødem i foden hos en nyfødt med Shereshevsky-Turner syndrom. Små udstående negle

Ris. 5.17. En pige med Shereshevsky-Turner syndrom (cervikale pterygoide folder, vidt adskilte og underudviklede brystvorter i mælkekirtlerne)

udvikling af sekundære seksuelle karakteristika (fig. 5.17). Hos voksne skeletlidelser, kraniofacial dysmorfi, valgus-afvigelse i knæ- og albueled, afkortning af metacarpal og metatarsale knogler, osteoporose, tøndebryst, lav hårvækst på halsen, antimongoloid incision af palpebrale fissurer, pthustose, retrogenycantose , lav position af øreskallerne. Væksten hos voksne patienter er 20-30 cm under gennemsnittet. Sværhedsgraden af ​​kliniske (fænotypiske) manifestationer afhænger af mange endnu ukendte faktorer, herunder typen af ​​kromosomal patologi (monosomi, deletion, isokromosom). Mosaikformer af sygdommen har som regel svagere manifestationer afhængigt af forholdet mellem kloner 46XX:45X.

Tabel 5.7 viser data om hyppigheden af ​​hovedsymptomerne ved Shereshevsky-Turners syndrom.

Tabel 5.7. Kliniske symptomer på Shereshevsky-Turner syndrom og deres forekomst

Behandling af patienter med Shereshevsky-Turner syndrom er kompleks:

Rekonstruktiv kirurgi (medfødte misdannelser af indre organer);

Plastikkirurgi (fjernelse af pterygoide folder osv.);

Hormonel behandling (østrogen, væksthormon);

Psykoterapi.

Rettidig brug af alle behandlingsmetoder, herunder brugen af ​​genetisk manipuleret væksthormon, giver patienterne mulighed for at opnå acceptabel vækst og leve et fuldt liv.

Syndromer af delvis aneuploidi

Denne store gruppe af syndromer er forårsaget af kromosomale mutationer. Uanset hvilken type kromosommutation der oprindeligt var (inversion, translokation, duplikering, deletion), bestemmes forekomsten af ​​et klinisk kromosomalt syndrom enten af ​​et overskud (delvis trisomi) eller en mangel (delvis monosomi) af genetisk materiale, eller begge dele af effekten af forskellige ændrede dele af kromosomsættet. Indtil videre omkring 1000 forskellige muligheder kromosomale mutationer arvet fra forældre eller opstået i tidlig embryogenese. Imidlertid kliniske former kromosomale syndromer betragtes kun som de omlejringer (der er omkring 100 af dem), ifølge hvilke

Adskillige probander er blevet beskrevet med et match mellem arten af ​​cytogenetiske ændringer og det kliniske billede (korrelation mellem karyotype og fænotype).

Partielle aneuploidier opstår hovedsageligt som et resultat af unøjagtig krydsning i kromosomer med inversioner eller translokationer. Kun i et lille antal tilfælde er den primære forekomst af deletioner i gameten eller i cellen i de tidlige stadier af spaltning mulig.

Delvis aneuploidi, som fuldstændig aneuploidi, forårsager skarpe afvigelser i udviklingen, derfor tilhører de gruppen af ​​kromosomsygdomme. De fleste former for partielle trisomier og monosomier gentager ikke det kliniske billede af komplette aneuploidier. De er uafhængige nosologiske former. Kun hos et lille antal patienter falder den kliniske fænotype ved partiel aneuploidi sammen med den i komplette former (Shereshevsky-Turner syndrom, Edwards syndrom, Downs syndrom). I disse tilfælde taler vi om delvis aneuploidi i de såkaldte regioner af kromosomer, der er kritiske for udviklingen af ​​syndromet.

Der er ingen afhængighed af sværhedsgraden af ​​det kliniske billede af det kromosomale syndrom af formen af ​​partiel aneuploidi eller af det enkelte kromosom. Størrelsen af ​​den del af kromosomet, der er involveret i omlejringen, kan være vigtig, men tilfælde af denne art (mindre eller længere) bør betragtes som forskellige syndromer. Det er vanskeligt at identificere generelle mønstre af sammenhænge mellem det kliniske billede og karakteren af ​​kromosomale mutationer, fordi mange former for partielle aneuploidier elimineres i embryonalperioden.

De fænotypiske manifestationer af ethvert autosomalt deletionssyndrom består af to grupper af abnormiteter: ikke-specifikke fund, der er fælles for mange forskellige former for partielle autosomale aneuploidier (prænatal udviklingsforsinkelse, mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, markant lavtliggende ører, mikrognathia, klinodactyly osv. .); kombinationer af fund, der er typiske for syndromet. Den mest passende forklaring på årsagerne til ikke-specifikke fund (hvoraf de fleste er uden klinisk betydning) er de ikke-specifikke virkninger af autosomal ubalance i sig selv, snarere end resultaterne af deletioner eller duplikationer af specifikke loci.

Kromosomale syndromer forårsaget af partielle aneuploidier er karakteriseret ved generelle egenskaber alle kromosomsygdomme:

medfødte forstyrrelser af morfogenese (medfødte misdannelser, dysmorfier), nedsat postnatal ontogenese, sværhedsgraden af ​​det kliniske billede, reduceret forventet levetid.

Syndrom "kattens gråd"

Dette er delvis monosomi på den korte arm af kromosom 5 (5p-). Monosomy 5p-syndrom var det først beskrevne syndrom forårsaget af en kromosomal mutation (deletion). Denne opdagelse blev gjort af J. Lejeune i 1963.

Børn med denne kromosomafvigelse har et usædvanligt skrig, der minder om en kats krævende miav eller gråd. Af denne grund er syndromet blevet betegnet som "Crying Cat" syndrom. Hyppigheden af ​​syndromet er ret høj for deletionssyndromer - 1: 45.000. Flere hundrede patienter er blevet beskrevet, så cytogenetik og det kliniske billede af dette syndrom er godt undersøgt.

Cytogenetisk påvises i de fleste tilfælde en deletion med tab af 1/3 til 1/2 af længden af ​​den korte arm på kromosom 5. Tab af hele den korte arm eller omvendt et ubetydeligt område er sjældent. For udviklingen af ​​det kliniske billede af 5p-syndromet er det ikke størrelsen af ​​det tabte område, der betyder noget, men det specifikke fragment af kromosomet. Kun et lille område i den korte arm af kromosom 5 (5p15.1-15.2) er ansvarlig for udviklingen af ​​det komplette syndrom. Ud over en simpel deletion blev der fundet andre cytogenetiske varianter i dette syndrom: ringkromosom 5 (selvfølgelig med en deletion af den tilsvarende sektion af den korte arm); mosaicisme ved sletning; reciprok translokation af den korte arm af kromosom 5 (med tab af en kritisk region) med et andet kromosom.

Det kliniske billede af 5p-syndromet varierer ret meget hos individuelle patienter med hensyn til kombinationen af ​​medfødte misdannelser af organer. Det mest karakteristiske tegn - "kattens gråd" - skyldes en ændring i strubehovedet (indsnævring, blødhed af brusken, et fald i epiglottis, usædvanlig foldning af slimhinden). Næsten alle patienter har visse ændringer i hjernedelen af ​​kraniet og ansigtet: et måneformet ansigt, mikrocefali, hypertelorisme, mikrogeni, epicanthus, anti-mongoloid indsnit i øjnene, høj gane, flad næsebagside (fig. 5.18) 5,19). Auriklerne er deforme og placeret lavt. Derudover er der medfødte hjertefejl og nogle

Ris. 5.18. Barn med udtalte tegn syndrom af "katteskrig" (mikrocefali, måneformet ansigt, epicanthus, hypertelorisme, bred flad næserygg, lavtliggende aurikler)

Ris. 5.19. Et barn med milde tegn på "cat's cry"-syndrom

andre indre organer, ændringer i bevægeapparatet (syndakti af fødderne, klinodakti af femte finger, klumpfod). Afslører muskulær hypotension, og nogle gange diastase af rectus abdominis muskler.

Sværhedsgraden af ​​individuelle tegn og det kliniske billede som helhed ændrer sig med alderen. Så "kattens gråd", muskulær hypotension, måneformet ansigt forsvinder næsten fuldstændigt med alderen, og mikrocefali kommer tydeligere frem, psykomotorisk underudvikling, strabismus bliver mere mærkbar. Den forventede levetid for patienter med 5p-syndrom afhænger af sværhedsgraden af ​​medfødte misdannelser i de indre organer (især hjertet), sværhedsgraden af ​​det kliniske billede som helhed, niveauet af medicinsk behandling og hverdagslivet. De fleste patienter dør i de første år, omkring 10 % af patienterne når 10 år. Der er enkelte beskrivelser af patienter i alderen 50 år og ældre.

I alle tilfælde bliver patienter og deres forældre vist en cytogenetisk undersøgelse, fordi en af ​​forældrene kan have en gensidig afbalanceret translokation, som, når de passerer gennem stadiet af meiose, kan forårsage en deletion af stedet

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorns syndrom (partiel monosomi 4p-)

Det er forårsaget af en deletion af et segment af den korte arm af kromosom 4. Klinisk manifesteres Wolf-Hirshhorns syndrom ved talrige medfødte misdannelser, efterfulgt af en kraftig forsinkelse i fysisk og psykomotorisk udvikling. Allerede i livmoderen bemærkes føtal hypoplasi. Den gennemsnitlige kropsvægt for børn ved fødslen fra en fuldbåren graviditet er omkring 2000 g, dvs. prænatal hypoplasi er mere udtalt end med andre partielle monosomier. Børn med Wolff-Hirschhorns syndrom har følgende tegn (symptomer): mikrocefali, coracoid næse, hypertelorisme, epicanthus, abnorme aurikler (ofte med præaurikulære folder), læbe-ganespalte, anomalier i øjeæblerne, anti-mongoloid indsnit i øjnene, lille

Ris. 5,20. Børn med Wolff-Hirschhorns syndrom (mikrocefali, hypertelorisme, epicanthus, abnorme aurikler, strabismus, mikrogeni, ptosis)

cue mund, hypospadier, kryptorkisme, sakral fossa, deformitet af fødderne osv. (Fig. 5.20). Sammen med misdannelser af ydre organer har mere end 50% af børn misdannelser af indre organer (hjerte, nyrer, mave-tarmkanalen).

Børns levedygtighed er kraftigt reduceret, de fleste dør før 1 års alderen. Kun 1 patient på 25 år er beskrevet.

Syndromets cytogenetik er ret karakteristisk, ligesom mange deletionssyndromer. I omkring 80 % af tilfældene har probandet en deletion af en del af den korte arm på kromosom 4, og forældrene har normale karyotyper. De resterende tilfælde skyldes translokationskombinationer eller ringkromosomer, men der er altid et tab af 4p16-fragmentet.

Cytogenetisk undersøgelse af patienten og hans forældre er indiceret for at afklare diagnosen og prognosen for fremtidige børns sundhed, da forældre kan have afbalancerede translokationer. Fødselshyppigheden af ​​børn med Wolff-Hirschhorns syndrom er lav (1:100.000).

Syndrom af delvis trisomi på den korte arm af kromosom 9 (9p+)

Dette er den mest almindelige form for partiel trisomi (ca. 200 rapporter om sådanne patienter er blevet offentliggjort).

Det kliniske billede er mangfoldigt og omfatter intrauterine og postnatale udviklingsforstyrrelser: væksthæmning, mental retardering, mikrobrachycephaly, antimongoloid spalte i øjnene, enophthalmos (dybtliggende øjne), hypertelorisme, afrundet næsespids, sænkede mundvige, lav -liggende fremspringende aurikler med et fladtrykt mønster, hypoplasi (nogle gange dysplasi) af negle (fig. 5.21). Medfødte hjertefejl blev fundet hos 25 % af patienterne.

Mindre almindelige er andre medfødte anomalier, der er fælles for alle kromosomale sygdomme: epicanthus, strabismus, mikrognathia, højbuet gane, sakral sinus, syndaktyli.

Patienter med 9p+ syndrom er født til termin. Prænatal hypoplasi er moderat udtrykt (gennemsnitlig kropsvægt for nyfødte er 2900-3000 g). Livsprognosen er relativt gunstig. Patienter lever til høj og høj alder.

Cytogenetik af 9p+ syndromet er forskelligartet. De fleste tilfælde er resultatet af ubalancerede translokationer (familiære eller sporadiske). Simple duplikationer, isokromosomer 9p, er også blevet beskrevet.

Ris. 5.21. Trisomi 9p+ syndrom (hypertelorisme, ptosis, epicanthus, løgformet næse, kort filter, store, lavtliggende aurikler, tykke læber, kort hals): a - 3-årigt barn; b - kvinde 21 år

De kliniske manifestationer af syndromet er de samme i forskellige cytogenetiske varianter, hvilket er ganske forståeligt, da der i alle tilfælde er et tredobbelt sæt gener for en del af den korte arm af kromosom 9.

Syndromer på grund af mikrostrukturelle aberrationer af kromosomer

Denne gruppe omfatter syndromer forårsaget af mindre, op til 5 millioner bp, deletioner eller duplikationer af strengt definerede sektioner af kromosomer. Følgelig kaldes de mikrodeletions- og mikroduplikationssyndromer. Mange af disse syndromer blev oprindeligt beskrevet som dominerende sygdomme (punktmutationer), men senere blev den sande ætiologi af disse sygdomme etableret ved hjælp af moderne højopløselige cytogenetiske metoder (især molekylær cytogenetiske). Med brugen af ​​CGH på mikroarrays blev det muligt at detektere deletioner og duplikationer af kromosomer op til ét gen med tilstødende regioner, hvilket gjorde det muligt ikke kun at udvide listen over mikrodeletions- og mikroduplikationssyndromer betydeligt, men også at nærme sig

forståelse af genophænotypiske sammenhænge hos patienter med mikrostrukturelle aberrationer af kromosomer.

Det er på eksemplet med at dechifrere mekanismerne for udvikling af disse syndromer, at man kan se den gensidige penetration af cytogenetiske metoder i genetisk analyse, molekylærgenetiske metoder i klinisk cytogenetik. Dette gør det muligt at tyde arten af ​​tidligere uforståelige arvelige sygdomme, samt at klarlægge de funktionelle forhold mellem gener. Det er klart, at udviklingen af ​​mikrodeletions- og mikroduplikationssyndromer er baseret på ændringer i dosis af gener i området af kromosomet, der er påvirket af omlejringen. Det er dog endnu ikke fastslået, hvad der præcist danner grundlaget for dannelsen af ​​de fleste af disse syndromer - fraværet af et specifikt strukturelt gen eller en mere udvidet region, der indeholder flere gener. Sygdomme, der opstår som følge af mikrodeletioner af en kromosomregion, der indeholder flere genloci, foreslås at blive kaldt tilstødende gensyndromer. For dannelsen af ​​det kliniske billede af denne gruppe af sygdomme er fraværet af produktet af flere gener påvirket af mikrodeletion fundamentalt vigtigt. I sagens natur er tilstødende gensyndromer på grænsen mellem Mendelske monogene sygdomme og kromosomsygdomme (fig. 5.22).

Ris. 5,22. Størrelser af genomiske omlejringer i forskellige typer genetiske sygdomme. (Ifølge Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Et typisk eksempel på en sådan sygdom er Prader-Willi syndrom, som er et resultat af en mikrodeletion på 4 millioner bp. i regionen q11-q13 på kromosom 15 af faderlig oprindelse. Mikrodeletion i Prader-Willi syndrom påvirker 12 indprentede gener (SNRPN, NDN, MAGEL2 og en række andre), som normalt kun udtrykkes fra det paternale kromosom.

Det forbliver også uklart, hvordan tilstanden af ​​stedet i det homologe kromosom påvirker den kliniske manifestation af mikrodeletionssyndromer. Tilsyneladende arten af ​​kliniske manifestationer forskellige syndromer forskellige. Den patologiske proces i nogle af dem udfolder sig gennem inaktivering af tumorsuppressorer (retinoblastom, Wilms-tumorer), klinikken for andre syndromer skyldes ikke kun deletioner som sådan, men også fænomenerne kromosomal prægning og uniparentale disomier (Prader-Willi Angelman, Beckwith-Wiedemanns syndromer). Kliniske og cytogenetiske karakteristika ved mikrodeletionssyndromer bliver konstant forfinet. Tabel 5.8 giver eksempler på nogle af syndromerne forårsaget af mikrodeletioner eller mikroduplikationer af små fragmenter af kromosomer.

Tabel 5.8. Oversigt over syndromer på grund af mikrodeletioner eller mikroduplikationer af kromosomale områder

Fortsættelse af tabel 5.8

Slut på tabel 5.8

De fleste mikrodeletions-/mikroduplikationssyndromer er sjældne (1:50.000-100.000 nyfødte). Deres kliniske billede er normalt klart. Diagnose kan stilles ved kombinationen af ​​symptomer. Dog i forbindelse med prognosen for sundheden for fremtidige børn i familien, herunder pårørende

Ris. 5,23. Langer-Gideons syndrom. Flere eksostoser

Ris. 5,24. Dreng med Prader-Willi syndrom

Ris. 5,25. Pige med Angelman Syndrom

Ris. 5,26. Barn med DiGeorge Syndrom

forældre til probandet, er det nødvendigt at udføre en højopløsnings cytogenetisk undersøgelse af probanden og dens forældre.

Ris. 5,27. Tværgående hak på øreflippen er et typisk symptom ved Beckwith-Wiedemanns syndrom (angivet med en pil)

De kliniske manifestationer af syndromerne varierer meget på grund af det forskellige omfang af deletionen eller duplikationen, samt på grund af mikroomlejringens forældretilhørsforhold – uanset om den er arvet fra faderen eller fra moderen. I sidstnævnte tilfælde taler vi om prægning på kromosomniveau. Dette fænomen blev opdaget i den cytogenetiske undersøgelse af to klinisk adskilte syndromer (Prader-Willi og Angelman). I begge tilfælde observeres mikrodeletionen i kromosom 15 (afsnit q11-q13). Kun molekylære cytogenetiske metoder har fastslået den sande natur af syndromerne (se tabel 5.8). q11-q13-regionen på kromosom 15 giver en sådan udtalt effekt

prægning af, at syndromer kan være forårsaget af uniparentale disomier (fig. 5.28) eller mutationer med prægningseffekt.

Som det ses i fig. 5.28, maternal disomy 15 forårsager Prader-Willi syndrom (fordi q11-q13 regionen af ​​det paternale kromosom mangler). Den samme effekt frembringes af en deletion af det samme sted eller en mutation i det paternale kromosom med en normal (biparental) karyotype. Den stik modsatte situation observeres i Angelmans syndrom.

Mere detaljerede oplysninger om genomets arkitektur og arvelige sygdomme forårsaget af mikrostrukturelle forstyrrelser af kromosomer kan findes i artiklen af ​​samme navn af S.A. Nazarenko på cd.

Ris. 5,28. Tre klasser af mutationer i Prader-Willi syndrom (PWV) og (SA) Angelman: M - mor; O - far; ORD - uniparental disomi

ØGTE RISIKOFAKTORER FOR FØDSEL AF BØRN MED KROMOSOMSYGDOMME

I de seneste årtier har mange forskere vendt sig mod årsagerne til kromosomsygdomme. Der var ingen tvivl om, at dannelsen af ​​kromosomale anomalier (både kromosomale og genomiske mutationer) sker spontant. Resultaterne af eksperimentel genetik blev ekstrapoleret og induceret mutagenese hos mennesker (ioniserende stråling, kemiske mutagener, vira) blev antaget. De reelle årsager til forekomsten af ​​kromosomale og genomiske mutationer i kønsceller eller i de tidlige stadier af embryoudvikling er dog endnu ikke blevet dechifreret.

Mange hypoteser om ikke-disjunktion af kromosomer blev testet (sæsonbestemt, racemæssig og etnisk oprindelse, alder på mor og far, forsinket befrugtning, fødselsrækkefølge, familieophobning, medicinbehandling af mødre, dårlige vaner, ikke-hormonelle og hormonel prævention, fluridiner, virussygdomme blandt kvinder). I de fleste tilfælde blev disse hypoteser ikke bekræftet, men genetisk disposition sygdom er ikke udelukket. Selvom ikke-disjunktionen af ​​kromosomer i mennesker i de fleste tilfælde er sporadisk, kan det antages, at den er genetisk bestemt til en vis grad. Følgende fakta vidner om dette:

Afkom med trisomi viser sig hos de samme kvinder igen med en frekvens på mindst 1 %;

Slægtninge til en proband med trisomi 21 eller anden aneuploidi har en let øget risiko for at få et aneuploid barn;

Forældres slægtskab kan øge risikoen for trisomi hos afkom;

Hyppigheden af ​​undfangelser med dobbelt aneuploidi kan være højere end forudsagt i henhold til hyppigheden af ​​individuel aneuploidi.

Til biologiske faktorer en stigning i risikoen for kromosom-nondisjunktion er relateret til moderens alder, selvom mekanismerne bag dette fænomen er uklare (tabel 5.9, fig. 5.29). Som det kan ses af tabel. 5.9, stiger risikoen for at få et barn med en kromosomsygdom på grund af aneuploidi gradvist med moderens alder, men især kraftigt efter 35 år. Hos kvinder over 45 ender hver 5. graviditet med fødslen af ​​et barn med en kromosomsygdom. Aldersafhængigheden kommer tydeligst til udtryk for triso-

Ris. 5,29. Afhængigheden af ​​hyppigheden af ​​kromosomafvigelser på moderens alder: 1 - spontane aborter i registrerede graviditeter; 2 - samlet hyppighed af kromosomale abnormiteter i II trimester; 3 - Downs syndrom i II trimester; 4 - Downs syndrom blandt levende fødte

mi 21 (Downs sygdom). For aneuploidier på kønskromosomer er forældrenes alder enten helt ligegyldig, eller også er dens rolle meget ubetydelig.

Tabel 5.9. Afhængighed af hyppigheden af ​​fødsel af børn med kromosomsygdomme på moderens alder

På fig. 5.29 viser, at med alderen stiger også hyppigheden af ​​spontane aborter, som ved 45-års alderen stiger 3 gange eller mere. Denne situation kan forklares ved, at spontane aborter i høj grad skyldes (op til 40-45%) kromosomafvigelser, hvis hyppighed er aldersafhængig.

Ovenfor blev faktorerne for øget risiko for aneuploidi hos børn fra karyotypisk normale forældre overvejet. Faktisk er det kun to af de mange formodede faktorer, der er relevante for graviditetsplanlægning, eller rettere sagt, er stærke indikationer for prænatal diagnose. Dette er fødslen af ​​et barn med autosomal aneuploidi og moderens alder over 35 år.

Cytogenetisk undersøgelse hos ægtepar afslører karyotypiske risikofaktorer: aneuploidi (hovedsageligt i mosaikform), Robertsonske translokationer, balancerede gensidige translokationer, ringkromosomer, inversioner. Den øgede risiko afhænger af typen af ​​anomali (fra 1 til 100 %): hvis en af ​​forældrene f.eks. har homologe kromosomer involveret i den Robertsonske translokation (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), så kan en bærer af sådanne omlejringer ikke få sunde afkom. Graviditeter vil ende enten i spontane aborter (i alle tilfælde af translokationer 14/14, 15/15, 22/22 og delvist i translokationer

steder 13/13, 21/21), eller fødslen af ​​børn med Patau syndrom (13/13) eller Downs syndrom (21/21).

Empiriske risikotabeller blev udarbejdet for at beregne risikoen for at få et barn med en kromosomsygdom i tilfælde af en unormal karyotype hos forældre. Nu er der næsten ikke brug for dem. Metoder til prænatal cytogenetisk diagnostik gjorde det muligt at gå fra risikovurdering til at etablere en diagnose i et embryo eller foster.

NØGLEORD OG KONCEPT

isokromosomer

Prægning på kromosomniveau

Historien om opdagelsen af ​​kromosomsygdomme

Klassificering af kromosomsygdomme

Ringkromosomer

Fæno- og karyotype korrelation

Mikrodeletionssyndromer

Almindelige kliniske træk ved kromosomsygdomme

Uniparentale disomier

Patogenesen af ​​kromosomale sygdomme

Indikationer for cytogenetisk diagnose

Robertsonske translokationer

Afbalancerede gensidige translokationer

Typer af kromosomale og genomiske mutationer

Risikofaktorer for kromosomsygdomme

Kromosomafvigelser og spontane aborter

Delvis monosomi

Delvis trisomi

Hyppighed af kromosomsygdomme

Virkninger af kromosomale abnormiteter

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetik af menneskelig embryonal udvikling: videnskabelige og praktiske aspekter. - St. Petersborg: Videnskabelig litteratur, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Medicinsk genetik. - M.: Medicin, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Arvelige syndromer og medicinsk genetisk rådgivning: en atlas-håndbog. - 3. udg., tilføje. og omarbejdet. - M.: T-in videnskabelige publikationer af KMK; Forfatterakademiet, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Kromosomvariation og menneskelig udvikling. - Tomsk: Publishing House of Tomsk State University, 1993. -

200 sek.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Grundlæggende om human cytogenetik. - M.: Medicin, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologisk anatomi af det menneskelige genom. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetik. - M.: Højere skole, 1991. - 247 s.

Kromosomsygdomme er en stor gruppe af medfødte arvelige sygdomme. De indtager et af de førende steder i strukturen af ​​menneskelig arvelig patologi. Ifølge cytogenetiske undersøgelser blandt nyfødte er frekvensen af ​​kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den højeste frekvens af kromosomal patologi (op til 70%) blev registreret i materialet for tidlige spontane aborter.

Følgelig er de fleste kromosomale abnormiteter hos mennesker uforenelige selv med de tidlige stadier af embryogenese. Sådanne embryoner elimineres under implantation (7-14 dages udvikling), hvilket er klinisk manifesteret som en forsinkelse eller tab af menstruationscyklussen. Nogle embryoner dør kort efter implantation (tidlige aborter). Relativt få varianter af numeriske kromosomanomalier er kompatible med postnatal udvikling og fører til kromosomsygdomme (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsygdomme opstår som et resultat af beskadigelse af genomet, der opstår under gametmodning, under befrugtning eller i de tidlige stadier af zygotespaltning. Alle kromosomsygdomme kan opdeles i tre store grupper: 1) forbundet med nedsat ploidi; 2) forårsaget af en krænkelse af antallet af kromosomer; 3) forbundet med ændringer i strukturen af ​​kromosomer.

Kromosomanomalier forbundet med ploidiforstyrrelser er repræsenteret af triploidi og tetraploidi, som hovedsageligt forekommer i materialet af spontane aborter. Kun isolerede tilfælde af fødslen af ​​triploide børn med alvorlige misdannelser, der er uforenelige med normal livsaktivitet, er blevet noteret. Triploidi kan opstå både som følge af digeny (befrugtning af et diploid æg af en haploid spermatozoon), og på grund af diandry (den omvendte version) og dyspermi (befrugtning af et haploid æg med to spermatozoer).

Kromosomsygdomme forbundet med en krænkelse af antallet af individuelle kromosomer i et sæt er repræsenteret enten af ​​en hel monosomi (en af ​​de to homologe kromosomer i normen) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi i levendefødte forekommer kun på X-kromosomet (Shereshevsky-Turner syndrom), da de fleste monosomier på de resterende kromosomer i sættet (Y-kromosom og autosomer) dør i meget tidlige stadier prænatal udvikling og er ret sjældne selv i materialet af spontant aborterede embryoner og fostre.

Det skal dog bemærkes, at monosomi X med en ret høj frekvens (ca. 20%) påvises ved spontane aborter, hvilket indikerer dens høje prænatale dødelighed, som er over 99%. Årsagen til døden af ​​embryoner med monosomi X i et tilfælde og levende fødsel af piger med Shereshevsky-Turner syndrom i et andet er ukendt. Der er en række hypoteser, der forklarer dette faktum, hvoraf den ene forbinder den øgede død af X-monosomale embryoner med en højere sandsynlighed for manifestation af recessive dødelige gener på et enkelt X-kromosom.

Hele trisomier i levende fødte forekommer på kromosomerne X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 og 22. Den højeste frekvens af kromosomale lidelser - op til 70% observeres ved tidlige aborter. Trisomi på kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 er sjældne selv i mislykket materiale, hvilket indikerer den store morfogenetiske betydning af disse kromosomer. Oftere forekommer hele mono- og trisomier på et antal kromosomer i et sæt i mosaiktilstand både ved spontane aborter og hos børn med CMHD (multiple congenital misformations).

Kromosomsygdomme forbundet med en krænkelse af strukturen af ​​kromosomer repræsenterer en stor gruppe af syndromer af delvis mono- eller trisomi. Som regel opstår de som et resultat af strukturelle omlejringer af kromosomer til stede i forældrenes kønsceller, som på grund af afbrydelse af rekombinationsprocesser i meiose fører til tab eller overskud af kromosomfragmenter involveret i omlejringen. Partielle mono- eller trisomier er kendt for næsten alle kromosomer, men kun få af dem danner klart diagnosticerede kliniske syndromer.

De fænotypiske manifestationer af disse syndromer er mere polymorfe end dem for hele mono- og trisomisyndromer. Dette skyldes dels, at størrelsen af ​​kromosomfragmenter og dermed deres gensammensætning kan variere i hvert enkelt tilfælde, samt at der ved tilstedeværelse af en kromosomtranslokation hos den ene af forældrene, delvis trisomi pr. det ene kromosom hos et barn kan kombineres med delvis monosomi på det andet.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer forbundet med numeriske kromosomanomalier.

1. Syndrom Patau (trisomi på kromosom 13). Første gang beskrevet i 1960. Cytogenetiske varianter kan være forskellige: hel trisomi 13 (ikke-disjunktion af kromosomer i meiose, i 80% af tilfældene hos moderen), translokationsvariant (Robertsonske translokationer D / 13 og G / 13), mosaikformer, yderligere ringkromosom 13, isokromosomer.

Patienterne har alvorlige anomalier i strukturen: spaltning af den bløde og hårde gane, læbespalte, underudvikling eller fravær af øjne, misdannede lavtstående ører, deforme knogler i hænder og fødder, talrige lidelser i de indre organer, for eksempel medfødte hjertefejl (defekter i septa og store kar). Dybt idiotisk. Den forventede levetid for børn er mindre end et år, oftere 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi på kromosom 18). Beskrevet i 1960. Cytogenetisk er det i de fleste tilfælde repræsenteret af en hel trisomi 18 (gametisk mutation af en af ​​forældrene, oftere på moderens side). Derudover støder man også på mosaikformer, og translokationer observeres meget sjældent. Det kritiske segment, der er ansvarligt for dannelsen af ​​hovedtræk ved syndromet, er 18q11-segmentet. Kliniske forskelle mellem cytogenetiske former blev ikke fundet. Patienter har en smal pande og en bred udstående nakke, meget lave deforme ører, underudvikling af underkæben, brede og korte fingre. Fra

indre misdannelser skal bemærkes kombinerede misdannelser af det kardiovaskulære system, ufuldstændig tarmrotation, misdannelser af nyrerne osv. Børn med Edwards syndrom har lav fødselsvægt. Der er en forsinkelse i psykomotorisk udvikling, idioti og imbecilitet. Forventet levetid op til et år - 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 6500.

4.

Downs syndrom (trisomi af kromosom 21). Først beskrevet i 1866 af den engelske læge Down. Befolkningshyppigheden er 1 tilfælde pr. 600-700 nyfødte. Hyppigheden af ​​fødslen af ​​børn med dette syndrom afhænger af moderens alder og stiger kraftigt efter 35 år. Cytogenetiske varianter er meget forskellige, men omkring fig. 15. S. Downa (6) top (8) bund

5.

95% af tilfældene er repræsenteret af en simpel trisomi af kromosom 21, som et resultat af nondisjunction af kromosomer i meiose i forældrene. Tilstedeværelsen af ​​polymorfe molekylære genetiske markører gør det muligt at bestemme den specifikke forælder og stadiet af meiose, hvor nondisjunction fandt sted. På trods af intensiv undersøgelse af syndromet er årsagerne til ikke-disjunktion af kromosomer stadig ikke klare. Ætiologisk vigtige faktorer er intra- og ekstrafollikulær overmodning af ægget, et fald i antallet eller fraværet af chiasmata i den første deling af meiose. Mosaiske former for syndromet (2%), Robertsonske translokationsvarianter (4%) blev noteret. Omkring 50 % af translokationsformerne er nedarvet fra forældre og 50 % er mutationer. de novo. Det kritiske segment, der er ansvarligt for dannelsen af ​​hovedtræk ved syndromet, er 21q22-regionen.

Patienterne har forkortede lemmer, et lille kranium, en flad og bred næsebro, smalle palpebrale sprækker med et skråt snit, en overhængende fold på det øvre øjenlåg - epicanthus, overskydende hud på halsen, korte lemmer, en tværgående fir-fingers håndfladefold. (abefure). Af defekterne i de indre organer noteres ofte medfødte misdannelser i hjertet og mave-tarmkanalen, som bestemmer patienternes forventede levetid. Karakteriseret ved mental retardering af moderat sværhedsgrad. Børn med Downs syndrom er ofte kærlige og kærlige, lydige og opmærksomme. Deres levedygtighed er reduceret.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer forbundet med anomalier af kønskromosomer.

1. Shereshevsky-Turner syndrom (X-kromosom monosomi). Dette er den eneste form for monosomi hos mennesker, der kan være

findes i levende fødte. Ud over simpel monosomi på X-kromosomet, som er 50%, er der mosaikformer, deletioner af X-kromosomets lange og korte arm, iso-X-kromosomer og også ring X-kromosomer. Det er interessant at bemærke, at 45,X/46,XY mosaicisme tegner sig for 2-5% af alle patienter med dette syndrom og er karakteriseret ved en lang række funktioner: fra typisk Shereshevsky-Turner syndrom til en normal mandlig fænotype.

Befolkningshyppigheden er 1 ud af 3000 nyfødte. Patienter har lille statur, tøndeformet bryst, brede skuldre, smalt bækken, forkortet nedre lemmer. Et meget karakteristisk træk er en kort hals med hudfolder, der strækker sig fra bagsiden af ​​hovedet (halsen på sfinxen). De har lav hårvækst på bagsiden af ​​hovedet, hyperpigmentering af huden, nedsat syn og hørelse. De indre hjørner af øjnene er højere end de ydre. Medfødte misdannelser af hjerte og nyrer er almindelige. Patienterne har underudvikling af æggestokkene. Ufrugtbar. Intellektuel udvikling er inden for normalområdet. Der er en vis infantilisme af følelser, ustabilitet i humøret. Patienterne er ganske levedygtige.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Formerne 47,ХХХ, 48,ХХХХ og 49,ХХХХХ afsløres cytogenetisk. Med en stigning i antallet af X-kromosomer stiger graden af ​​afvigelse fra normen. Hos kvinder med tetra- og pentasomi X beskrives afvigelser i mental udvikling, anomalier i skelet og kønsorganer. Kvinder med en karyotype på 47,XXX i fuld eller mosaikform har generelt normal fysisk og mental udvikling og intelligens - inden for normalgrænsen. Disse kvinder har en række ikke-skarpe afvigelser i fysisk udvikling, ovariedysfunktion, for tidlig overgangsalder, men de kan få afkom. Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 nyfødte piger.

3. Klinefelters syndrom. Beskrevet i 1942. Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 drenge. Cytogenetiske varianter af syndromet kan være forskellige: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både komplette og mosaikformer er noteret. Syg høj med uforholdsmæssigt lange lemmer. I barndommen er de kendetegnet ved en skrøbelig fysik, og efter 40 år er de overvægtige. De udvikler en astenisk eller eunukoid kropstype: smalle skuldre, bredt bækken, kvindelig fedtaflejring, dårligt udviklet

muskulatur, sparsomt ansigtshår. Patienterne har underudvikling af testiklerne, manglende spermatogenese, nedsat seksuel lyst, impotens og infertilitet. Mental retardering udvikler sig normalt. IQ under 80.

4. Syndrom af Y-kromosom polysemi (dobbelt-U eller "ekstra Y kromosom"). Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 drenge. Cytogenetisk markerede komplette og mosaikformer. De fleste individer i fysisk og mental udvikling adskiller sig ikke fra raske. Kønskirtlerne er normalt udviklede, væksten er normalt høj, der er nogle anomalier i tænderne og Skelet system. Psykopatiske træk observeres: ustabilitet af følelser, antisocial adfærd, en tendens til aggression, homoseksualitet. Patienterne udviser ikke signifikant mental retardering, og nogle patienter har generelt en alm intelligens. De kan få normalt afkom i 50% af tilfældene.

Kliniske og genetiske karakteristika ved syndromer forbundet med strukturelle omlejringer af kromosomer.

Syndrom "kattens gråd" (monosomi 5p). Beskrevet i 1963. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 50.000. Cytogenetiske varianter varierer fra delvis til fuldstændig deletion af den korte arm af kromosom 5. 5p15-segmentet har stor betydning for udviklingen af ​​hovedtrækkene ved syndromet. Ud over en simpel deletion blev ringkromosom 5, mosaikformer samt translokationer mellem den korte arm af kromosom 5 (med tab af et kritisk segment) og et andet autosom noteret.

Diagnostiske tegn på sygdommen er: mikrocefali, en usædvanlig gråd eller gråd, der minder om en kats miav (især i de første uger efter fødslen); anti-mongoloid indsnit i øjnene, strabismus, måneformet ansigt, bred næserygge. Auriklerne er lavt ansat og deforme. Der er en tværgående palmar fold, anomalier i strukturen af ​​hænder og fingre. Mental retardering i den imbecile fase. Det skal bemærkes, at sådanne tegn som et måneformet ansigt og en kats gråd udjævnes med alderen, og mikrocefali og strabismus kommer tydeligere frem i lyset. Forventet levetid afhænger af sværhedsgraden af ​​medfødte misdannelser i de indre organer. De fleste patienter dør i de første leveår.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer og maligne neoplasmer forbundet med mikrostrukturelle abnormiteter af kromosomer.

PÅ nyere tid kliniske og cytogenetiske undersøgelser begyndte at stole på højopløsningsmetoder til kromosomanalyse, som gjorde det muligt at bekræfte antagelsen om eksistensen af ​​mikrokromosomale mutationer, hvis påvisning er på grænsen til et lysmikroskops muligheder.

Ved hjælp af standard cytogenetiske metoder kan visuel opløsning af kromosomer med højst 400 segmenter opnås, og ved hjælp af metoderne til prometafaseanalyse foreslået af Younis i 1976, er det muligt at opnå kromosomer med op til 550-850 segmenter. Mindre forstyrrelser i kromosomernes struktur kan påvises ved hjælp af disse kromosomanalysemetoder ikke kun blandt patienter med CMHD, men også ved nogle ukendte mendelske syndromer, div. ondartede formationer. De fleste af syndromerne forbundet med kromosomale mikroabnormaliteter er sjældne - 1 tilfælde pr. 50.000-100.000 nyfødte.

Retinoblastom. Patienter med retinoblastom - en ondartet tumor i nethinden, tegner sig for 0,6-0,8% af alle patienter med kræft. Dette er den første tumor, for hvilken der er etableret en forbindelse med en kromosomal patologi. Cytogenetisk afslører denne sygdom en mikrodeletion af kromosom 13, segment 13q14. Ud over mikrodeletioner er der mosaikformer og translokationsvarianter. Flere tilfælde af translokation af et segment af kromosom 13 til X-kromosomet er blevet beskrevet.

Der var ingen korrelation mellem størrelsen af ​​det deleterede fragment og fænotypiske manifestationer. Sygdommen begynder sædvanligvis i en alder af omkring 1,5 år, og de første tegn er pupillernes glød, en træg reaktion af pupillen på lys og derefter et fald i synet op til blindhed. Komplikationer af retinoblastom er nethindeløsning, sekundær glaukom. I 1986 blev et tumorsuppressorgen opdaget i det kritiske segment 13ql4 RBI, som var det første anti-onkogen opdaget hos mennesker.

Monogene sygdomme manifesteret ved kromosomal ustabilitet.

Til dato er der etableret nye typer af genomvariabilitet, der adskiller sig i frekvens og mekanismer fra den sædvanlige mutationsproces. En af manifestationerne af genomets ustabilitet i cellulært niveau er kromosomal ustabilitet. Kromosom-ustabilitet vurderes ved en stigning i spontan og/eller induceret frekvens af kromosomafvigelser og søsterkromatidudvekslinger (SChO). For første gang blev der i 1964 vist en øget hyppighed af spontane kromosomafvigelser hos patienter med Fanconi-anæmi, og en øget hyppighed af CHO blev fundet ved Blooms syndrom. I 1.968 blev det konstateret, at xeroderma pigmentosa, en fotodermatose, hvor hyppigheden af ​​UV-inducerede kromosomafvigelser øges, er forbundet med en krænkelse af cellernes evne til at reparere (reparere) deres DNA fra skader forårsaget af UV-stråling.

På nuværende tidspunkt er omkring halvandet dusin monogene patologiske tegn forbundet med øget skrøbelighed af kromosomer kendt. I disse sygdomme er der ingen specifikke steder med kromosomskader, men den samlede frekvens af kromosomafvigelser stiger. Den molekylære mekanisme af dette fænomen er oftest forbundet med defekter i individuelle gener, der koder for DNA-reparationsenzymer. Derfor kaldes de fleste sygdomme ledsaget af kromosomal ustabilitet også for DNA-reparationssygdomme. På trods af at disse sygdomme adskiller sig i deres kliniske manifestationer, er de alle karakteriseret ved en øget modtagelighed for maligne neoplasmer, tegn for tidlig aldring, neurologiske lidelser, immundefekt tilstande, medfødte misdannelser, hudmanifestationer, mental retardering observeres ofte.

Ud over mutationer i DNA-reparationsgener kan sygdomme med kromosomal ustabilitet være baseret på defekter i andre gener, der sikrer genomets stabilitet. På det seneste er der blevet akkumuleret flere og flere data om, at der udover sygdomme manifesteret ved ustabilitet af kromosomstrukturen også er monogene defekter, der fører til sygdomme med ustabilitet i antallet af kromosomer. Sjældne patologiske tilstande kan skelnes som en sådan uafhængig gruppe af monogene sygdomme, hvilket indikerer en ikke-tilfældig, arveligt bestemt karakter af ikke-disjunktion af kromosomer i somatiske celler under embryogenese.

Cytogenetisk undersøgelse af disse patienter i en lille del af cellerne (normalt 5-20%) afslører somatisk mosaicisme på flere kromosomer i sættet på én gang, eller et ægtepar kan have flere søskende med kromosomal mosaicisme. Det antages, at sådanne patienter er "mitotiske mutanter" for recessive gener, der styrer individuelle stadier af mitosepassagen. Der er ingen tvivl om, at de fleste af disse mutationer er dødelige, og overlevende individer har relativt milde former for patologi for celledeling. På trods af det faktum, at ovennævnte sygdomme er forårsaget af defekter i individuelle gener, vil udførelse af en cytogenetisk undersøgelse hos patienter med mistanke om denne patologi hjælpe lægen i differentialdiagnosen af ​​disse tilstande.

Sygdomme med ustabilitet i strukturen af ​​kromosomer:

Bloom syndrom. Beskrevet i 1954. Hoved diagnostiske funktioner er: lav fødselsvægt, væksthæmning, smalt ansigt med sommerfugleerytem, ​​massiv næse, immundefekt tilstande, malignitetsfølsomhed. Mental retardering bemærkes ikke i alle tilfælde. Det er cytogenetisk karakteriseret ved en stigning i antallet af søsterkromatidudvekslinger (SChO) pr. celle op til 120-150, selvom deres antal normalt ikke overstiger 6-8 udskiftninger pr. 1 celle. Derudover detekteres kromatidbrud med høj frekvens, såvel som dicentrik, ringe og kromosomfragmenter. Patienter har mutationer i DNA-ligase 1-genet placeret på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom-syndrom-genet er kortlagt i 15q26.1-segmentet.

Anæmi Fanconi . En sygdom med en autosomal recessiv arvemåde. Beskrevet i 1927. Vigtigste diagnostiske træk: hypoplasi radius og tommelfinger, forsinket vækst og udvikling, hyperpigmentering af huden i lyske- og aksillære områder. Derudover noteres knoglemarvshypoplasi, en tendens til leukæmi og hypoplasi af de ydre kønsorganer. Det er cytogenetisk karakteriseret ved multiple kromosomafvigelser - kromosombrud og kromatidudvekslinger. Dette er en genetisk heterogen sygdom, dvs. en klinisk lignende fænotype skyldes mutationer i forskellige gener. Der er mindst 7 former for denne sygdom: A - genet er lokaliseret i 16q24.3-segmentet; B - lokalisering af genet er ukendt; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Den mest almindelige form er A - omkring 60 % af patienterne.

Werners syndrom (syndrom af for tidlig aldring). En sygdom med en autosomal recessiv arvemåde. Beskrevet i 1904. De vigtigste diagnostiske træk er: for tidlig grånende og skaldethed, atrofi af subkutant fedtvæv og muskelvæv, grå stær, tidlig aterosklerose, endokrin patologi (diabetes mellitus). Infertilitet, en høj stemme, en tendens til ondartede neoplasmer er karakteristiske. Patienter dør i en alder af 30-40 år. Cytogenetisk karakteriseret ved cellekloner med forskellige kromosomale translokationer (mosaicisme for forskellige translokationer). Sygdomsgenet er placeret i 8p11-p12 segmentet.

Fragilt X syndrom.

Som regel er kromosombrud eller chromatidgab, der opstår med øget frekvens i visse specifikke kromosomale segmenter (de såkaldte skøre steder eller skrøbelige steder af kromosomer), ikke forbundet med nogen sygdom. Der er dog en undtagelse fra denne regel. I 1969 blev der fundet tilstedeværelsen af ​​en specifik cytogenetisk markør hos patienter med et syndrom ledsaget af mental retardering - i den distale del af X-kromosomets lange arm i Xq27.3-segmentet er der registreret et chromatidgab eller -gab i individuelle celler.

Senere viste det sig, at den første kliniske beskrivelse af en familie med et syndrom, hvor mental retardering er det førende kliniske tegn, blev beskrevet allerede i 1943 af de engelske læger P. Martin og Y. Bell. Martin-Bells syndrom eller fragilt X-syndrom er karakteriseret ved et skrøbeligt (skørt) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som påvises i særlige forhold dyrkning af celler i et folinsyre-mangelfuldt medium.

Det skrøbelige sted i dette syndrom blev betegnet FRAXA. De vigtigste diagnostiske tegn på sygdommen er: mental retardering, et bredt ansigt med træk af akromegali, store udstående ører, autisme, hypermobilitet, dårlig koncentration, talefejl, mere udtalt hos børn. Der er også anomalier bindevæv med ledhyperekstensibilitet og mitralklapdefekt. Kun 60 % af mændene med et skrøbeligt X-kromosom har et relativt komplet udvalg af kliniske tegn, 10 % af patienterne har ikke ansigtsanomalier, 10 % har kun mental retardering uden andre tegn.

Fragilt X-syndrom er interessant for dets usædvanlige arv og høje befolkningsfrekvens (1 ud af 1500-3000). En usædvanlig arv er, at kun 80% af mændene, der bærer mutantgenet, har tegn på sygdommen, mens de resterende 20% er både klinisk og cytogenetisk normale, selvom de efter at have overført mutationen til deres døtre kan have påvirket børnebørn. Disse mænd kaldes sendere, dvs. transmittere af et uudtrykt mutantgen, der bliver udtrykt i efterfølgende generationer.

Derudover er der to typer kvinder - heterozygote bærere af mutantgenet:

a) døtre af mandlige transmittere, som ikke har symptomer på sygdommen, hos hvem det skrøbelige X-kromosom ikke påvises;

b) barnebarn af normale mandlige transmittere og søstre af berørte mænd, som viser kliniske tegn på sygdommen i 35 % af tilfældene.

En genmutation i Martin-Bell syndrom eksisterer således i to former, der adskiller sig i deres penetrering: Den første form er en fænotypisk ikke-manifesteret præmutation, der bliver til en fuld mutation (anden form), når den passerer gennem kvindelig meiose. Der blev fundet en klar afhængighed af udviklingen af ​​mental retardering af individets position i stamtavlen. Samtidig er fænomenet forventning godt sporet - en mere alvorlig manifestation af sygdommen i efterfølgende generationer.

Den molekylære mekanisme af mutationen blev tydelig i 1991, da genet ansvarlig for udviklingen af denne sygdom. Genet fik navnet FMR1 (engelsk - Fragile site Mental Retardation 1 - en skrøbelig region af kromosomet forbundet med udviklingen af ​​type 1 mental retardering). Det blev fundet, at de kliniske manifestationer og cytogenetisk ustabilitet ved Xq27.3-locuset er baseret på en multipel stigning i CGG simple trinucleotid repeat i den første exon af FMR-1 genet.

Hos normale mennesker varierer antallet af disse gentagelser på X-kromosomet fra 5 til 52, mens det hos syge mennesker er 200 eller mere. Et sådant fænomen med en skarp, krampagtig ændring i antallet af CGG-gentagelser hos patienter blev kaldt udvidelsen af ​​antallet af trinukleotid-gentagelser: Det blev vist, at udvidelsen af ​​CGG-gentagelser signifikant afhænger af afkommets køn, det er mærkbart øget når mutationen overføres fra mor til søn. Det er vigtigt at bemærke, at udvidelsen af ​​nukleotidgentagelser er en postzygotisk hændelse og forekommer i meget tidlige stadier af embryogenese.

Kursusarbejde

om human cytogenetik om emnet:

"TRISOMIER OG ÅRSAGERNE TIL DERES UDSEENDE"

INTRODUKTION

KAPITEL 1. NUMERISKE KROMOSOMMUTATIONER

KAPITEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKA FOR TRISOMIA

3.1 Cytogenetiske karakteristika ved Downs syndrom

3.2 Kliniske manifestationer af Downs syndrom

KAPITEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 5. VARKANIE SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 6. TRISOMI X (47, XXX)

LISTE OVER BRUGT LITTERATUR

BILAG

INTRODUKTION

Et af de mest presserende problemer med moderne medicinsk genetik er bestemmelsen af ​​ætiologien og patogenesen af ​​arvelige sygdomme. Cytogenetiske og molekylære undersøgelser er meget informative og værdifulde til at løse dette problem, da kromosomafvigelser forekommer med en frekvens på 4 til 34 % ved forskellige arvelige syndromer.

Kromosomale syndromer er en stor gruppe af patologiske tilstande, der skyldes en anomali i antallet og/eller strukturen af ​​menneskelige kromosomer. Kliniske manifestationer i kromosomforstyrrelser observeres fra fødslen og har ikke et progressivt forløb, så det er mere korrekt at kalde disse tilstande syndromer frem for sygdomme.

Hyppigheden af ​​kromosomale syndromer er 5-7 pr. 1000 nyfødte. Anomalier af kromosomer forekommer ret ofte, både i en persons køn og somatiske celler.

Artiklen omhandler arvelige syndromer forårsaget af numeriske mutationer af kromosomer - trisomi (trisomi 21 - Downs syndrom, trisomi 18 - Edwards syndrom, trisomi 13 - Patau syndrom, trisomi 8 - Varkani syndrom, trisomi X 947, XXX).

Formålet med arbejdet er: at studere de cytogenetiske og kliniske manifestationer af trisomier, mulige risici og diagnostiske metoder.

forårsage manifestation af trisomi mand

KAPITEL 1 NUMERISKE KROMOSOMMUTATIONER

Aneuploidi (anden græsk ἀν- - negativt præfiks + εὖ - helt + πλόος - forsøg + εἶδος - udsigt) er en arvelig ændring, hvor antallet af kromosomer i celler ikke er et multiplum af hovedmængden. Det kan for eksempel udtrykkes i nærvær af et yderligere kromosom (n + 1, 2n + 1 osv.) eller i mangel på et hvilket som helst kromosom (n - 1, 2n - 1 osv.). Aneuploidi kan forekomme, hvis de homologe kromosomer i et eller flere par ikke spredes i anafase I af meiose.

I dette tilfælde sendes begge medlemmer af parret til den samme pol i cellen, og så fører meiose til dannelsen af ​​kønsceller, der indeholder et eller flere kromosomer mere eller mindre end normalt. Dette fænomen er kendt som nondisjunction.

Når en kønscelle med et manglende eller ekstra kromosom smelter sammen med en normal haploid kønscelle, dannes en zygote med et ulige antal kromosomer: i stedet for to homologer i en sådan zygote, kan der være tre eller kun én.

En zygote, hvor antallet af autosomer er mindre end det normale diploide, udvikles normalt ikke, men zygoter med ekstra kromosomer er nogle gange i stand til at udvikle sig. Men fra sådanne zygoter udvikles i de fleste tilfælde individer med udtalte anomalier.

Former for aneuploidi:

Monosomi er tilstedeværelsen af ​​kun et af et par homologe kromosomer. Et eksempel på monosomi hos mennesker er Turners syndrom, som udtrykkes i tilstedeværelsen af ​​kun ét køn (X) kromosom. En sådan persons genotype er X0, køn er kvinde. Sådanne kvinder mangler de sædvanlige sekundære seksuelle egenskaber, er kendetegnet ved kort statur og tætte brystvorter. Forekomsten blandt befolkningen i Vesteuropa er 0,03 %.

I tilfælde af en omfattende sletning i et hvilket som helst kromosom, taler man nogle gange om delvis monosomi, for eksempel syndromet af en kattegråd.

Trisomi Trisomi er udseendet af et ekstra kromosom i karyotypen. Det mest kendte eksempel på trisomi er Downs sygdom, som ofte kaldes trisomi 21. Trisomi 13 resulterer i Patau syndrom, mens trisomi 18 resulterer i Edwards syndrom. Alle disse trisomier er autosomale. Andre autosomale trisomer er ikke levedygtige, dør in utero og går tilsyneladende tabt i form af spontane aborter. Personer med ekstra kønskromosomer er levedygtige. Desuden kan de kliniske manifestationer af yderligere X- eller Y-kromosomer være ganske små.

Andre tilfælde af autosom ikke-disjunktion:

Trisomi 16 abort

Trisomi 9 Trisomi 8 (Varkani syndrom).

Tilfælde af manglende disjunktion af kønskromosomer:

XXX (kvinder uden fænotypiske træk, 75% har mental retardering varierende grader, alalia. Ofte utilstrækkelig udvikling af follikler i æggestokkene, for tidlig infertilitet og tidlig overgangsalder(observation af endokrinologen er nødvendig). Bærere af XXX er fertile, selvom risikoen for spontane aborter og kromosomafvigelser hos deres afkom er lidt øget sammenlignet med gennemsnittet; manifestationsfrekvens 1:700)

XXY, Klinefelters syndrom (mænd med nogle sekundære kvindelige kønskarakteristika; infertile; testikler dårligt udviklede, lidt hår i ansigtet, nogle gange udvikler mælkekirtler; normalt et lavt niveau af mental udvikling)

XYY: høje mænd med forskellige niveauer af mental udvikling.

tetrasomi og pentasomi

Tetrasomi (4 homologe kromosomer i stedet for et par i det diploide sæt) og pentasomi (5 i stedet for 2) er ekstremt sjældne. Eksempler på tetrasomi og pentasomi hos mennesker er karyotyperne XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY og XXYYY. Som regel stiger sværhedsgraden og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer med en stigning i antallet af "ekstra" kromosomer.

Arten og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer i forskellige typer kromosomale omlejringer bestemmes af graden af ​​krænkelse af den genetiske balance og som følge heraf homeostase i menneskekroppen. Kun få kan nævnes generelle mønstre kliniske manifestationer af kromosomale syndromer.

Manglen på kromosomalt materiale fører til mere udtalte kliniske manifestationer end dets overskud. Partielle monosomier (deletioner) i visse regioner af kromosomer er ledsaget af mere alvorlige kliniske manifestationer end partielle trisomier (duplikationer), hvilket skyldes tabet af en række gener, der er nødvendige for cellevækst og -differentiering. I dette tilfælde viser strukturelle og kvantitative omlejringer af kromosomer, hvor gener udtrykt i tidlig embryogenese er lokaliserede, sig ofte at være dødelige og findes i aborter og dødfødte. Komplet monosomi for autosomer samt trisomi for kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 fører til et embryos død på et tidligt udviklingsstadium. De mest almindelige trisomier er på kromosom 8, 13, 18 og 21.

De fleste kromosomale syndromer forårsaget af abnormiteter i augosomer er karakteriseret ved prænatal underernæring (lav vægt af barnet under fuldtidsgraviditet), misdannelser af to eller flere organer og systemer samt en forsinkelse i hastigheden af ​​tidlig psykomotorisk udvikling, oligofreni og et fald i barnets fysiske udvikling. Hos børn med kromosomal patologi opdages ofte en stigning i antallet af såkaldte dysembryogenese-stigmaer eller mindre udviklingsmæssige anomalier. I tilfælde af fem eller flere sådanne stigmatiseringer taler de om en stigning i tærsklen for stigmatisering hos en person. Stigmaerne af dysembryogenese omfatter tilstedeværelsen af ​​et sandallignende mellemrum mellem den første og anden tå, diastema (en stigning i afstanden mellem de forreste fortænder), spaltning af næsespidsen og andre.

For anomalier af kønskromosomer, i modsætning til autosomale syndromer, er tilstedeværelsen af ​​et udtalt intellektuelt underskud ikke karakteristisk, nogle patienter har normal eller endda over gennemsnittet mental udvikling. De fleste patienter med kønskromosomafvigelser oplever infertilitet og abort. Det skal bemærkes, at infertilitet og spontan abort med abnormiteter af kønskromosomer og augosomer har forskellige årsager. Ved autosomale abnormiteter skyldes afbrydelse af graviditet ofte tilstedeværelsen af ​​kromosomale omlejringer, der er uforenelige med normal embryonal udvikling eller eliminering af zygoter, embryoner og fostre, der er ubalancerede med hensyn til kromosommateriale. Med anomalier af kønskromosomer, i de fleste tilfælde, er begyndelsen af ​​graviditeten og dens bærende umulig på grund af anomalier i spermatozoer eller aplasi eller alvorlig hypoplasi, både af de ydre og indre kønsorganer. Generelt resulterer kønskromosomabnormaliteter i mindre alvorlige kliniske symptomer end autosomale abnormiteter.

Sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer afhænger af forholdet mellem normale og unormale cellekloner.

Komplette former for kromosomale anomalier er karakteriseret ved mere alvorlige kliniske manifestationer end mosaik.

Under hensyntagen til alle de kliniske, genetiske og genealogiske data fra patienter med kromosomale syndromer er indikationerne for undersøgelsen af ​​karyotypen hos børn og voksne som følger:

Lav vægt af den nyfødte under fuldtids graviditet;

Medfødte misdannelser af to eller flere organer og systemer;

Medfødte misdannelser af to eller flere organer og systemer i kombination med oligofreni;

Udifferentieret oligofreni;

Infertilitet og tilbagevendende abort;

Tilstedeværelsen af ​​en afbalanceret kromosomomlejring hos forældrene eller søskende til probanderne.

KAPITEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKA FOR TRISOMIA

Den mest almindelige type af kvantitative kromosomanomalier er trisomi og tetrasomi i et af parrene. I levende fødsler er trisomier af 8, 9, 13, 18, 21 og 22 autosomer mest almindelige. Når trisomi forekommer i andre augosomer (især store metacentriske og submetacentriske), er embryoet ikke levedygtigt og dør i de tidlige stadier af intrauterin udvikling. Monosomier i alle augosomer har også en dødelig effekt.

Der er to ontogenetiske varianter af trisomier: translokation og regulær. Den første variant fungerer sjældent som en ætiologisk faktor og udgør ikke mere end 5% af alle tilfælde af autosomale trisomier. Translokationsvarianter af kromosomale trisomisyndromer kan forekomme i afkom af bærere af balancerede kromosomale omlejringer (oftest Robertsonske eller gensidige translokationer og inversioner), såvel som denovo.

De resterende 95% af tilfældene af autosomale trisomier er repræsenteret af regulære trisomier. Der er to hovedformer for regulære trisomier: komplet og mosaik. I langt de fleste tilfælde (op til 98%) findes komplette former, hvis forekomst kan skyldes både gametiske mutationer (ikke-disjunktion eller anafaseforsinkelse af kromosomet under den meiotiske deling af en enkelt gamet) og tilstedeværelsen af afbalancerede kromosomomlejringer i alle forældrenes celler.

I sjældne tilfælde sker nedarvningen af ​​kvantitative kromosomale omlejringer fra forældre, der har en komplet form for trisomi (f.eks. på X- eller 21-kromosomet).

Mosaiske former for trisomi tegner sig for omkring 2% af alle tilfælde og er karakteriseret ved et forskelligt forhold mellem normale og trisomiske cellekloner, som bestemmer variabiliteten af ​​kliniske manifestationer.

Vi præsenterer de vigtigste kliniske og cytogenetiske karakteristika for de tre mest almindelige varianter af komplette trisomier for autosomer hos mennesker.

Normalt opstår trisomi på grund af en krænkelse af divergensen af ​​homologe kromosomer i anafasen af ​​meiose I. Som et resultat kommer begge homologe kromosomer ind i en dattercelle, og ingen af ​​de bivalente kromosomer kommer ind i den anden dattercelle (sådan en celle) kaldes nulisomal). Af og til kan trisomi dog være resultatet af en defekt i søsterkromatidsegregering i meiose II. I dette tilfælde falder to fuldstændig identiske kromosomer ind i en kønscelle, som, hvis den befrugtes af normal sperm, vil give en trisomisk zygote. Denne type kromosommutation, der fører til trisomi, kaldes kromosom-nondisjunktion. Forskelle i resultaterne af nedsat kromosomsegregation i meiose I og II er illustreret i fig. 1. Autosomale trisomier opstår på grund af ikke-disjunktion af kromosomer, som hovedsageligt observeres i oogenese, men nondisjunction af autosomer kan også forekomme i spermatogenese. Kromosom-nondisjunction kan også forekomme i de tidlige stadier af spaltning af et befrugtet æg. I dette tilfælde er en klon af mutante celler til stede i kroppen, som kan fange en større eller mindre del af organerne og vævene og nogle gange give kliniske manifestationer svarende til dem, der observeres med almindelig trisomi.

Årsagerne til ikke-disjunktion af kromosomer forbliver uklare. Det velkendte faktum om sammenhængen mellem ikke-disjunktionen af ​​kromosomer (især kromosom 21) og moderens alder har stadig ikke en entydig fortolkning. Nogle forskere mener, at det kan skyldes et betydeligt tidsinterval mellem konjugationen af ​​kromosomer og dannelsen af ​​chiasmata, som forekommer hos kvindefosteret, dvs. ret tidligt og med divergensen af ​​kromosomer i diakinese observeret hos kvinder i den fødedygtige alder. Konsekvensen af ​​ældning af oocytter kan være en krænkelse af spindeldannelse og andre krænkelser af fuldførelsesmekanismerne for meiose I. Der overvejes også en version om fraværet af chiasmadannelse i meiose I hos kvindelige fostre, som er nødvendige for efterfølgende normal kromosomadskillelse.

Nondisjunktion i meiose I Nondisjunction i meiose II

Ris. 1. Meiotisk nondisjunktion

KAPITEL 3

3.1 Cytogenetiske karakteristika ved Downs syndrom

Trisomi 21, eller Downs syndrom, er den mest almindelige af trisomier og generelt en af ​​de mest almindelige arvelige sygdomme. Den cytogenetiske karakter af Downs syndrom blev fastslået af J. Lejeune i 1959. Syndromet forekommer i gennemsnit med en hyppighed på 1 pr. 700 levendefødte, men hyppigheden af ​​syndromet afhænger af mødrenes alder og stiger med dets stigning. Hos kvinder over 45 år når fødslen af ​​patienter med Downs syndrom 4%.

Cytogenetiske årsager til Downs syndrom er almindelig trisomi - 95%, translokation af kromosom 21 til andre kromosomer - 3% og mosaicisme - 2%. Molekylærgenetiske undersøgelser har identificeret den kritiske region af kromosom 21, der er ansvarlig for de vigtigste kliniske manifestationer af Downs syndrom, -21q22.

Downs syndrom kan også være forårsaget af en Robertsonsk translokation. Hvis kromosom 21 og 14 er involveret, hvilket ikke er ualmindeligt, kan resultatet være en zygote med trisomi 21, hvilket vil resultere i en baby med Downs sygdom. For Robertsonske translokationer, der involverer kromosom 21, er risikoen for at få et sådant barn 13 %, hvis moderen er bærer af translokationen, og 3 %, hvis faderen er bærer. Muligheden for at få et barn med Downs sygdom hos forældre med en Robertsonsk translokation, hvor kromosom 2 / er involveret, skal altid huskes, da risikoen for genfødsel af et sygt barn er anderledes ved almindelig trisomi 21 pga. ikke-disjunktion af kromosomer og trisomi 21 forbundet med bæreren på grund af Robertsonsk translokation af en af ​​forældrene. Når en Robertsonsk translokation er resultatet af sammensmeltningen af ​​de lange arme af kromosom 21, vil alle kønsceller være ubalancerede: 50% vil have to kromosomer21 og 50% vil være nullosomal21. I en familie, hvor en af ​​forældrene er bærer af en sådan translokation, vil alle børn have Downs sygdom.

Gentagelsesrisikoen for almindelig trisomi21 er ca. 1:100 og afhænger af moderens alder. Ved familiær translokation varierer risikoraterne fra 1 til 3 %, hvis faderen er translokationsbærer, og 10 til 15 %, hvis moderen er translokationsbærer. Som allerede nævnt, i sjældne tilfælde af 21q21q translokation, er gentagelsesrisikoen 100%.

Ris. 2 Skematisk fremstilling af karyotypen af ​​en mand med Downs syndrom. Ikke-disjunction af G21-kromosomer i en af ​​kønscellerne førte til trisomi på dette kromosom

De cytogenetiske varianter af Downs syndrom er således varierede. Imidlertid er størstedelen (94-95%) tilfælde af simpel komplet trisomi 21 som følge af kromosom-nondisjunction under meiose. Samtidig er moderens bidrag af ikke-disjunktion til disse gametiske former af sygdommen 80%, og det faderlige bidrag er kun 20%. Årsagerne til denne forskel er ikke klare.En lille (ca. 2%) andel af børn med Downs syndrom har mosaikformer (47+21/46). Cirka 3-4% af patienter med Downs syndrom har en translokationsform for grisomi i henhold til typen af ​​Robertsonske translokationer mellem akroientrik (D/21 og G/21). Næsten 50 % af translokationsformerne er nedarvet fra bærerforældre, og 50 % er denovo-afledte translokationer.

Forholdet mellem drenge og piger blandt nyfødte med Downs syndrom er 1:1.

3.2 Kliniske manifestationer af Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest undersøgte kromosomsygdom. Hyppigheden af ​​Downs syndrom blandt nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmæssig, etnisk eller geografisk forskel i forældre på samme alder. Hyppigheden af ​​fødslen af ​​børn med Downs syndrom afhænger af moderens alder og i mindre grad af faderens alder (fig. 3).

Med alderen øges sandsynligheden for at få børn med Downs syndrom markant. Så i en alder af 45 er det omkring 3%. En høj frekvens af børn med Downs syndrom (ca. 2%) er observeret hos kvinder, der føder tidligt (op til 18 år). Derfor er det til befolkningssammenligninger af fødslen af ​​børn med Downs syndrom nødvendigt at tage højde for fordelingen af ​​fødende kvinder efter alder (andelen af ​​fødende kvinder efter 30-35 års alderen blandt alle fødende ). Denne fordeling ændrer sig nogle gange inden for 2-3 år for den samme befolkning (f.eks. med en kraftig ændring i den økonomiske situation i landet). På grund af et 2-dobbelt fald i antallet af fødende kvinder efter 35 år er antallet af børn med Downs syndrom i de seneste 15 år i Hviderusland og Rusland faldet med 17-20 %. Frekvensstigningen med stigende moderens alder er kendt, men samtidig skal det forstås, at de fleste børn med Downs syndrom fødes af mødre under 30 år. Dette skyldes det højere antal graviditeter i denne aldersgruppe sammenlignet med den ældre gruppe.

Ris. 3 Afhængighed af fødselshyppigheden for børn med Downs syndrom af moderens alder

Litteraturen beskriver "sammenlægningen" af fødslen af ​​børn med Downs syndrom med visse intervaller i nogle lande (byer, provinser).

Disse tilfælde kan forklares mere ved stokastiske fluktuationer i det spontane niveau af ikke-disjunktion af kromosomer end ved påvirkningen af ​​formodede ætiologiske faktorer (viral infektion, lave doser af stråling, chlorophos).

De kliniske symptomer på Downs syndrom er forskellige: disse er medfødte misdannelser, postnatale udviklingsforstyrrelser i nervesystemet og sekundær immundefekt osv.

Børn med Downs syndrom fødes til termin, men med moderat svær prænatal hypoplasi (8-10 % under gennemsnittet). Mange af symptomerne på Downs syndrom er mærkbare ved fødslen og bliver mere udtalte senere. En kvalificeret børnelæge stiller den korrekte diagnose af Downs syndrom på et barselshospital i mindst

Ris. 4 Børn i forskellige aldre med karakteristiske træk ved Downs syndrom (brachycefali, makroglossi med rundt ansigt og åben mund epicanthus, hypertelorisme, bred næserygge, strabismus)

90 % af tilfældene. Fra kraniofaciale dysmorfier bemærkes et mongoloidt snit i øjnene (af denne grund blev Downs syndrom længe kaldt mongoloidisme), et rundt fladt ansigt, en flad næserygg, epicanthus, en stor (normalt fremstående) tunge, brachycephaly og deforme aurikler (fig. 4).

De tre figurer viser fotografier af børn i forskellige aldre, og de har alle karakteristiske træk og tegn på dysembryogenese.

Muskulær hypotension er karakteristisk i kombination med løshed i leddene (fig. 5). Ofte fundet fødsels fejl hjerte, klinodactyly, karakteristiske ændringer dermatoglyffer (firefinger, eller "abe", fold i håndfladen - Fig. 5.6, to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høj position af triradius osv.). Gastrointestinale lidelser er sjældne. Hyppigheden af ​​ethvert symptom i 100 % af tilfældene, bortset fra kort statur, blev ikke noteret. I tabel. 5.2 og 5.3 viser hyppigheden af ​​ydre tegn på Downs syndrom og de vigtigste medfødte misdannelser af indre organer.

Diagnosen Downs syndrom er baseret på hyppigheden af ​​en kombination af flere symptomer (tabel 1 og 2). Følgende 10 tegn er vigtigst for at stille en diagnose, hvoraf tilstedeværelsen af ​​4-5 tyder pålideligt på Downs syndrom: 1) udfladning af ansigtsprofilen (90%); 2) ingen sugerefleks (85%); 3) muskulær hypotension (80%); 4) Mongoloid øjensnit (80%); 5) overskydende hud på halsen (80%); 6) løse led (80%); 7) dysplastisk bækken (70%); 8) dysplastiske (deforme) aurikler (40%); 9) klinodaktyli af lillefingeren (60%); 10) fleksionsfold med fire fingre (tværgående linje) på håndfladen (40%). Stor betydning for diagnose er dynamikken i barnets fysiske og mentale udvikling. Med Downs syndrom er begge forsinket. Højden af ​​voksne patienter er 20 cm under gennemsnittet. Psykisk retardering når imbecilitet, hvis der ikke anvendes særlige undervisningsmetoder. Børn med Downs syndrom er kærlige, opmærksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (10) hos forskellige børn varierer meget (fra 25 til 75). Reaktionen hos børn med Downs syndrom på miljøfaktorer er ofte patologisk på grund af svag cellulær og humoral immunitet, nedsat DNA-reparation, utilstrækkelig produktion af fordøjelsesenzymer og begrænsede kompenserende evner i alle systemer. Af denne grund lider børn med Downs syndrom ofte af lungebetændelse og er svære at tolerere barndomsinfektioner. De har mangel på kropsvægt, avitaminose er udtrykt.

Bord 1. De mest almindelige ydre tegn på Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tilføjelse)

Tabel 2. De vigtigste medfødte misdannelser af indre organer i Downs syndrom (ifølge G. I. Lazyuk med tilføjelser)

Medfødte misdannelser af indre organer, nedsat tilpasningsevne hos børn med Downs syndrom fører ofte til dødeligt udfald i de første 5 år.

Konsekvensen af ​​ændret immunitet og insufficiens af reparationssystemer (for beskadiget DNA) er leukæmier, som ofte findes hos patienter med Downs syndrom.

Differentialdiagnose udføres med medfødt hypothyroidisme, andre former for kromosomafvigelser. En cytogenetisk undersøgelse hos børn er indiceret både for mistanke om Downs syndrom og for en klinisk etableret diagnose, da patientens cytogenetiske egenskaber er nødvendige for at forudsige fremtidige børns helbred fra forældre og deres slægtninge.

Etiske spørgsmål i Downs syndrom er mangefacetterede. På trods af den øgede risiko for at føde et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør lægen undgå direkte anbefalinger til planlægning af graviditet hos kvinder i den ældre aldersgruppe, da den aldersrelaterede risiko forbliver ret lav, især under hensyntagen til muligheder for prænatal diagnose.

Utilfredshed hos patienter er ofte forårsaget af form for rapportering om Downs syndrom hos et barn. En diagnose af Downs syndrom baseret på fænotypiske træk kan normalt stilles umiddelbart efter fødslen. En læge, der forsøger at nægte at stille en diagnose, før han undersøger karyotypen, kan miste respekten hos barnets pårørende. Det er vigtigt at fortælle dine forældre i det mindste dine mistanker så hurtigt som muligt efter fødslen. Det er upraktisk at informere forældrene til et barn med Downs syndrom fuldt ud umiddelbart efter fødslen. Der bør gives tilstrækkelig information til at besvare deres umiddelbare spørgsmål og holde dem i gang indtil den dag, hvor en mere detaljeret diskussion bliver mulig. Umiddelbar information bør omfatte en forklaring af syndromets ætiologi for at undgå beskyldninger af ægtefællerne og en beskrivelse af de undersøgelser og procedurer, der er nødvendige for fuldt ud at vurdere barnets helbred.

En fuldstændig drøftelse af diagnosen bør finde sted, så snart forældrene i det mindste delvist er kommet sig over stressen ved fødslen, normalt inden for 1 dag. På dette tidspunkt har de et sæt spørgsmål, som skal besvares præcist og bestemt. Begge forældre er inviteret til dette møde. I denne periode er det endnu for tidligt at belaste forældre med al information om sygdommen, da disse nye og komplekse koncepter tager tid at absorbere.

Forsøg ikke at komme med forudsigelser. Det nytter ikke noget at forsøge præcist at forudsige ethvert barns fremtid. De gamle myter som "han vil i det mindste altid elske og nyde musik" er utilgivelige. Det er vigtigt at bemærke, at hvert barns evner udvikler sig individuelt.

Medicinsk behandling af børn med Downs syndrom er mangefacetteret og uspecifik. Medfødte hjertefejl elimineres omgående. Generel styrkende behandling udføres konstant. Maden skal være komplet. Omhyggelig pleje er nødvendig for et sygt barn, beskyttelse mod virkningen af ​​skadelige miljøfaktorer (forkølelse, infektioner). Mange patienter med trisomi 21 er nu i stand til at leve et selvstændigt liv, mestre simple erhverv, skabe familier.

KAPITEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI 18

Cytogenetisk undersøgelse afslører normalt regelmæssig trisomi18. Som med Downs syndrom er der en sammenhæng mellem forekomsten af ​​trisomi18 og moderens alder. I de fleste tilfælde er det ekstra kromosom af moderens oprindelse. Omkring 10 % af trisomi 18 skyldes mosaicisme eller ubalancerede omarrangementer, oftere Robertsonske translokationer.

Ris. 7 Karyotype trisomi 18

Der er ingen kliniske forskelle mellem cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheden af ​​Edwards syndrom er 1:5000-1:7000 nyfødte. Forholdet mellem drenge og piger er 1:3. Årsagerne til overvægten af ​​syge piger er stadig uklare.

Med Edwards syndrom er der en udtalt forsinkelse i prænatal udvikling med hele graviditetens varighed (fødsel ved termin). På fig. 8-9 præsenteres de misdannelser, der er karakteristiske for et Edwards syndrom. Først og fremmest er der tale om flere medfødte misdannelser i ansigtsdelen af ​​kraniet, hjertet, skeletsystemet og kønsorganerne.

Ris. 8 Nyfødt med Fig. 9 Karakteristisk for Edwards syndrom. Edwards syndrom Fremtrædende nakkeknude; positionen af ​​de mikrogeniske fingre; flexor (barns alder 2 måneder) håndstilling

Kraniet er dolichocephalic; underkæbe og mundåbning lille; palpebrale fissurer smalle og korte; aurikler deforme og lavt placeret. Andre ydre tegn inkluderer en bøjestilling af hænderne, en unormalt udviklet fod (hælen stikker ud, hænger sammen på en konsolideret måde), den første tå er kortere end den anden. spinal brok og læbespalte er sjældne (5% af tilfældene af Edwards syndrom).

De forskellige symptomer på Edwards syndrom hos hver patient optræder kun delvist. Hyppigheden af ​​individuelle medfødte misdannelser er angivet i tabel. 3.

Tabel 3. De vigtigste medfødte misdannelser i Edwards syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Som det kan ses af tabel. 3, den mest betydningsfulde i diagnosen Edwards syndrom er ændringer i hjernens kranium og ansigt, bevægeapparatet, misdannelser af det kardiovaskulære system.

Børn med Edwards syndrom dør i en tidlig alder (90% - før 1 år) af komplikationer forårsaget af medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetændelse, tarmobstruktion kardiovaskulær insufficiens). Klinisk og endda patoanatomisk differentialdiagnose af Edwards syndrom er vanskelig. I alle tilfælde er en cytogenetisk undersøgelse indiceret. Diagnose af Edwards syndrom er især vanskelig under graviditet, på trods af tilstedeværelsen af ​​sådanne effektiv metode diagnosticering af føtale anomalier, såsom ultralyd. Indirekte tegn ifølge ultralyd, der indikerer Edwards syndrom hos fosteret, kan være en lille placenta, underudvikling eller fravær af en af ​​navlearterierne i navlestrengen. I de tidlige stadier opdager ultralyd ikke nogen grove udviklingsmæssige anomalier i tilfælde af Edwards syndrom. På grund af denne kombination af diagnostiske vanskeligheder opstår spørgsmålet om rettidig afbrydelse af graviditeten normalt ikke, og kvinder bærer sådanne børn til slutningen. Der er ingen kur mod Edwards syndrom.

KAPITEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI 13

Pataus syndrom blev udpeget som en uafhængig nosologisk form i 1960 som et resultat af en genetisk undersøgelse udført hos børn med medfødte misdannelser. Hyppigheden af ​​Patau syndrom blandt nyfødte er 1:5000-1:7000. Cygogenetiske varianter af dette syndrom er som følger. Simpel komplet trisomi 13 som følge af nondisjunction af kromosomer i meiose i en af ​​forældrene (hovedsageligt hos moderen) forekommer hos 80-85% af patienterne. De resterende tilfælde skyldes hovedsageligt overførslen af ​​et yderligere kromosom (mere præcist dets lange arm) i Robertsonske translokationer af D/13- og G/13-typerne. Andre cytogenetiske varianter (mosaicisme, isochromosom, ikke-Robertsonske translokationer) er også blevet fundet, men de er yderst sjældne. Det kliniske og patoanatomiske billede af simple trisomiske former og translokationsformer adskiller sig ikke.

Ris. 10 Karyotype trisomi 13

Kønsforholdet i Patau syndrom er tæt på 1:1. Børn med Patau syndrom fødes med ægte prænatal hypoplasi (25-30 % under gennemsnittet), hvilket ikke kan forklares med en lille for tidlig fødsel ( gennemsnitlig løbetid graviditet 38,3 uger). En karakteristisk komplikation ved graviditet, når man bærer et foster med Patau-syndrom, er polyhydramnios: det forekommer i næsten 50% af tilfældene af Patau-syndrom.

Patau syndrom er karakteriseret ved flere medfødte misdannelser i hjernen og ansigtet (fig. 11).

Dette er en patogenetisk enkelt gruppe af tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen af ​​hjernen, øjeæblerne, hjernen og ansigtsdele af kraniet. Omkredsen af ​​kraniet er normalt reduceret, og der opstår trigonocephaly. Pande skrånende, lav; de palpebrale sprækker er smalle, næseryggen er indsunket, auriklerne er lave og deforme.

Et typisk symptom på Pataus syndrom er læbe-ganespalte (normalt bilateralt). Defekter af flere indre organer findes altid i forskellige kombinationer: defekter i hjertets septa, ufuldstændig rotation af tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kønsorganer, defekter i bugspytkirtlen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateralt og på hænderne) og flexorposition af hænderne. Hyppigheden af ​​forskellige symptomer hos børn med Patau syndrom er vist i tabel. fire.

Ris. 11 Nyfødt med Patau syndrom. trigonocephaly (b); bilateral læbe-ganespalte (b); smalle palpebrale sprækker (b); lavtliggende (b) og deforme (a) aurikler; mikrogeni (a); hændernes bøjestilling

Klinisk diagnose af Patau syndrom er baseret på en kombination af karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd af alle indre organer indiceret.

På grund af alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste børn med Patau syndrom i de første uger eller måneder (95 % før det første år). Nogle patienter lever dog i flere år. Desuden er der i udviklede lande en tendens til at øge den forventede levetid for patienter med Patau-syndrom op til 5 år (ca. 15% af børnene) og endda op til 10 år (2-3% af børnene).

Tabel 4. De vigtigste medfødte misdannelser i Patau syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Medicinsk behandling af børn med Patau syndrom er uspecifik: operationer for medfødte misdannelser (ifølge vitale indikationer), genoprettende behandling, omhyggelig pleje, forebyggelse af forkølelse og infektionssygdomme. Børn med Patau syndrom har næsten altid en dyb idioti.

KAPITEL 5 VARKANIE SYNDROM - TRISOMI 8

Det kliniske billede af trisomi 8 syndrom blev først beskrevet af forskellige forfattere i 1962 og 1963. hos børn med mental retardering, fravær af knæskallen og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk blev mosaicisme på et kromosom fra gruppe C eller O konstateret, da der ikke var nogen individuel identifikation af kromosomer på det tidspunkt. Komplet trisomi 8 er normalt dødelig. De findes ofte i prænatalt døde embryoner og fostre. Blandt nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på højst 1:5000, syge drenge dominerer (forholdet mellem drenge og piger er 5:2). De fleste af de beskrevne tilfælde (ca. 90%) er relateret til mosaikformer. Konklusionen om fuldstændig trisomi hos 10% af patienterne var baseret på undersøgelsen af ​​ét væv, hvilket i streng forstand ikke er nok til at udelukke mosaicisme.

Ris. 12 Trisomi 8 (mosaicisme). Omvendt underlæbe; epikant; unormal aurikel

Trisomi 8 er resultatet af en nyligt forekommende mutation (ikke-disjunktion af kromosomer) i de tidlige stadier af blastula, med undtagelse af sjældne tilfælde af en ny mutation i gametogenesen. Der var ingen forskelle i det kliniske billede af komplette og mosaikformer. Sværhedsgraden af ​​det kliniske billede varierer meget. Årsagerne til disse variationer er ukendte. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og andelen af ​​trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fuldbårne. Forældrenes alder skelnes ikke fra den generelle prøve

For sygdommen er afvigelser i ansigtets struktur, defekter i bevægeapparatet og urinvejene mest karakteristiske (fig. 12-14). På klinisk undersøgelse en fremstående pande, skelning, epicanthus, dybtliggende øjne, hypertelorisme i øjne og brystvorter, en høj gane (nogle gange en spalte), tykke læber, en omvendt underlæbe, store aurikler med en tyk øreflip, ledkontrakturer, camptodactyly, aplasi af knæskallen, dybe riller mellem fingerpuderne, firefingerfold, anusanomalier. Ultralyd afslører spinale anomalier (yderligere ryghvirvler, ufuldstændig lukning af rygmarvskanalen), anomalier i formen og placeringen af ​​ribbenene eller yderligere ribben. I tabel. 5.6 opsummerer hyppigheden af ​​individuelle symptomer (eller defekter) i trisomi 8.

Hos nyfødte er der fra 5 til 15 symptomer eller mere.

Med trisomi 8 er prognosen for fysisk, psykisk udvikling og liv ugunstig, selvom patienter i alderen 17 år er beskrevet. Over tid udvikler patienterne mental retardering, hydrocephalus, lyskebrok, nye kontrakturer, aplasi af corpus callosum, nye skeletforandringer (kyphose, skoliose, abnormiteter i hofteleddet, smalt bækken, smalle skuldre).

Der er ingen specifikke behandlinger. Kirurgiske indgreb udføres efter vitale indikationer.

Tabel 4. De vigtigste tegn på trisomi 8 (ifølge G. I. Lazyuk)

KAPITEL 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomi-X. Trisomi-X blev først beskrevet af P. Jacobs et al. i 1959. Blandt nyfødte piger er hyppigheden af ​​syndromet 1:1000 (0,1%), og blandt udviklingshæmmede - 0,59%. Kvinder med en karyotype på 47, XXX i fuld eller mosaikform har grundlæggende normal fysisk og mental udvikling. Oftest opdages sådanne individer tilfældigt under undersøgelsen. Dette forklares ved, at i celler er to X-kromosomer heterochromatiniseret (to organer af kønskromatin), og kun en, ligesom i en normal kvinde, fungerer. Et ekstra X-kromosom fordobler risikoen for at udvikle en form for psykose med alderen. Som regel har en kvinde med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuel udvikling, sådanne individer har normal fertilitet, selvom risikoen for kromosomafvigelser hos afkommet og spontane aborter er øget. Intellektuel udvikling er normal eller ved den nedre grænse af normalen. Kun nogle kvinder med trisomi X har reproduktiv dysfunktion (sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder osv.). Anomalier i udviklingen af ​​de ydre kønsorganer (tegn på dysembryogenese) findes kun med en grundig undersøgelse, de er ikke meget udtalte og tjener derfor ikke som en grund til, at kvinder skal besøge en læge.

Risikoen for at få et barn med trisomi X er øget hos ældre mødre. For fertile kvinder med en 47,XXX karyotype er risikoen for at få et barn med den samme karyotype lav. Der ser ud til at være en beskyttende mekanisme, der forhindrer dannelsen eller overlevelsen af ​​aneuploide kønsceller eller zygoter.

Varianter af X-polysomisyndromet uden et Y-kromosom med et tal større end 3 er sjældne. Med en stigning i antallet af yderligere X-kromosomer øges graden af ​​afvigelse fra normen. Hos kvinder med tetrasomi og pentasomi beskrives afvigelser i mental udvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tænder, skelet og kønsorganer, men kvinder selv med tetrasomi på X-kromosomet får afkom.

Ris. 16 Karyotype af en kvinde med trisomi X-syndrom

KONKLUSIONER

I det præsenterede arbejde blev trisomisyndromer overvejet: Downs syndrom - trisomi 21, Edwards syndrom - trisomi 18, Patau syndrom - trisomi 13, Varkani syndrom - trisomi 8 og trisomi X syndrom. Deres kliniske og genetiske manifestationer, mulige risici er beskrevet.

· Blandt nyfødte er trisomi på 21. kromosom, eller Downs syndrom, den mest almindelige (2n + 1 = 47). Denne anomali, opkaldt efter lægen, der først beskrev den i 1866, er forårsaget af ikke-disjunktion af kromosom 21.

Trisomi 16 er almindelig hos mennesker (mere end én procent af graviditeterne). Men konsekvensen af ​​denne trisomi er en spontan abort i første trimester.

· Downs syndrom og lignende kromosomafvigelser er mere almindelige hos børn født af ældre kvinder. Den præcise årsag til dette er ukendt, men det ser ud til at være relateret til alderen på moderens æg.

· Edwards syndrom: regelmæssig trisomi findes normalt ved cytogenetisk undersøgelse18. Omkring 10 % af trisomi 18 skyldes mosaicisme eller ubalancerede omarrangementer, oftere Robertsonske translokationer.

· Patau Syndrom: Simpel komplet trisomi 13 på grund af ikke-disjunction af kromosomer under meiose i en af ​​forældrene.

Andre tilfælde skyldes hovedsageligt overførslen af ​​et ekstra kromosom (mere præcist dets lange arm) i Robertsonske translokationer Andre cytogenetiske varianter (mosaicisme, isochromosom, ikke-Robertsonske translokationer) er også fundet, men de er yderst sjældne.

Varkani syndrom: det kliniske billede af trisomi 8 syndrom blev først beskrevet af forskellige forfattere i 1962 og 1963. hos børn med mental retardering, fravær af knæskallen og andre medfødte misdannelser. Mosaicisme på kromosom 8 var cytogenetisk angivet.

· Trisomi XXX syndrom hos en kvinde uden fænotypiske træk, 75% har mental retardering af varierende grad, alalia.

LISTE OVER BRUGT LITTERATUR

1. Bokov N. P. Klinisk genetik: Lærebog. - 2. udg. revideret og yderligere - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. – (XXI århundrede)

2. Ginter E.K. Medicinsk genetik: Lærebog. - M .: Medicin, 2003 - 448 s.: ill. (Studielitteratur for studerende fra medicinske universiteter)

Z. Genetik. Lærebog for universiteter / Ed. Akademiker fra det russiske akademi for medicinske videnskaber V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Human genetik: I 3 bind: Per. fra engelsk. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Arvelige sygdomme og medfødte hjertefejl hos børn // Vracheb. øve sig. - 2005. - Nr. 5. - S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Menneskelig genetik: en lærebog for universiteter / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Generel og medicinsk genetik. M.: Akademiet, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk National Medical University. M. Gorky "Atrioventrikulær kommunikation som den mest almindelige medfødte hjertesygdom hos børn med Downs syndrom". Adgangstilstand: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Information om patienter med syndromer forbundet med kønskromosomes patologi" 2007-2(18) -s.48-52. Adgangstilstand: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologi af mental udvikling. Syndromer på grund af kromosomafvigelser. Adgangstilstand: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetiske sygdomme: Downs syndrom". Adgangstilstand: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Stor opslagsbog om sundhed. Edwards syndrom. Adgangstilstand: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Stor opslagsbog om sundhed. Patau syndrom. Adgangstilstand: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Syndrom (sygdom) Down (SD). Hjemmeside "Human Biology". Adgangstilstand: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomi 8. Klinisk billede af trisomisyndrom 8. Hovedtegn på trisomi 8. Adgangstilstand: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Det komplette sekvens- og genkatalog for humant kromosom 21. Nature 405, 921-923 (2000). Adgangstilstand: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

BILAG

Dermatoglyffer og syndromer

Ris. 1 Dermatoglyffer ved Downs syndrom

1. Overvægten af ​​ulnarløkker på fingrene, ofte 10 løkker, høje løkker i form af bogstavet L;

2. radiale løkker på 4-5 fingre;

3. store ulnare løkker i hypothenarområdet i forbindelse med (4);

4. høje aksiale triradii;

5. øget frekvens af thenar-mønstre;

7. reduceret frekvens (forekomst) af mønstre på den 4. interdigitale pad;

8. tværgående orientering af de vigtigste palmar linjer;

9. enden af ​​hovedpalmelinjen "D" i felt 11 eller på den radiale kant af håndfladen;

10. hovedpalmelinje "C" danner en løkke på den 3. interdigitale pude;

11. ofte fraværet af hovedpalmelinjen "C" eller dens abortive variant (X);

12. enkelt fleksionsfold af håndfladen;

13. Sydney fleksionsfold;

14. Lillefingerens eneste bøjningsfold;

15. Fibulær løkke på foden;

16. skinnebensbuekonfiguration på storetåens bold; (ekstremt sjældent tegn i normen);

17. distal løkke med en lav score (smal løkke) på bolden med 1 finger;

18. fod (normalt har denne løkke et stort højderyg);

19. distal sløjfe på fodens 4. interdigitale pude;

20. dissociation af kammuslinger.

Ris. 2 dermatoglyffer i Patau syndrom (trisomi 13)

1. Øget frekvens af buer;

2. øget frekvens af radiale sløjfer;

3. øget frekvens af mønsteret på den 3. interdigitale pad;

4. reduceret frekvens af mønstre på den 4. interdigitale pad;

5. høj aksial triradius af håndfladen;

6. hyppige mønstre i thenarområdet;

7. Radial forskydning af triradius "a", som er relateret til (8);

8. øget kamscore "a-b";

9. Radial afslutning af de vigtigste palmarlinjer;

10. Håndfladernes eneste bøjningsfold er meget almindelig;

11. hyppige mønstre såsom fibulær bue og S-formet fibular bue på foden;

12 dissociation af kamme.

Ris. 3 dermatoglyffer i syndromet "trisomi 8 mosaicisme"

1. øget buefrekvens;

2. krøller er mindre almindelige, men er ofte til stede samtidig med tilstedeværelsen af ​​buemønstre på fingrene;

3. øget frekvensen af ​​mønstre på thenar;

4. reduceret hyppighed af mønstre på hypothenar;

5. øget frekvens af mønstre på den 2. interdigitale pad;

6. øget frekvens af mønstre på den 3. interdigitale pad;

7. øget frekvens af mønstre på den 4. interdigitale pad;

8. håndfladens eneste bøjningsfold;

9. øget frekvens af buer på 1 tå;

10. øget frekvens af krøller på bolden på 1 tå;

11. øget kompleksitet af fodmønstre;

12 dybe langsgående fleksionsfolder af foden.