Trisomi og dens årsager. Diagnose efter fødslen

Cirka 1 ud af 150 børn er født med kromosomal abnormitet. Disse abnormiteter er forårsaget af fejl i antallet eller strukturen af ​​kromosomer. Mange børn med kromosomproblemer har psykiske og/eller fysiske fødselsdefekter. Nogle kromosomproblemer fører til sidst til abort eller dødfødsel.

Kromosomer er trådlignende strukturer, der findes i cellerne i vores krop og indeholder et sæt gener. Mennesker har mellem 20.000 og 25.000 gener, der bestemmer egenskaber som øjen- og hårfarve og er ansvarlige for vækst og udvikling af alle dele af kroppen. Hver person har normalt 46 kromosomer, arrangeret i 23 kromosompar, hvor det ene kromosom er arvet fra moderen og det andet fra faderen.

Årsager til kromosomafvigelser

Kromosomale patologier er normalt resultatet af en fejl, der opstår under modningen af ​​sæden eller ægget. Hvorfor disse fejl opstår vides endnu ikke.

Æg og sædceller indeholder normalt 23 kromosomer. Når de smelter sammen, danner de et befrugtet æg med 46 kromosomer. Men nogle gange under (eller før) befrugtning går noget galt. Så for eksempel kan et æg eller en sædcelle udvikle sig unormalt, som et resultat af, at de kan have ekstra kromosomer, eller omvendt kan der ikke være nok kromosomer.

I dette tilfælde slutter celler med det forkerte antal kromosomer sig til et normalt æg eller sædcelle, som et resultat af hvilket det resulterende embryo har kromosomale abnormiteter.

Den mest almindelige type kromosomal abnormitet kaldet trisomi. Det betyder, at i stedet for at have to kopier af et bestemt kromosom, har en person tre kopier. For eksempel har de tre kopier af det 21. kromosom.

I de fleste tilfælde overlever et embryo med det forkerte antal kromosomer ikke. I sådanne tilfælde har en kvinde en abort, normalt i de tidlige stadier. Dette sker ofte meget tidligt i graviditeten, før en kvinde overhovedet kan indse, at hun er gravid. Mere end 50 % af aborterne i første trimester er forårsaget af kromosomale abnormiteter i embryonet.

Andre fejl kan forekomme før befrugtning. De kan føre til en ændring i strukturen af ​​et eller flere kromosomer. Mennesker med strukturelle kromosomafvigelser har normalt et normalt antal kromosomer. Dog kan små stykker af et kromosom (eller et helt kromosom) blive slettet, kopieret, vendt, forlagt eller udskiftet med en del af et andet kromosom. Disse strukturelle omlejringer har måske ikke nogen effekt på en person, hvis han har alle kromosomerne, men de er simpelthen omarrangerede. I andre tilfælde kan sådanne omlægninger føre til graviditetstab eller fødselsdefekter.

Fejl i celledeling kan opstå kort efter befrugtning. Dette kan føre til mosaicisme, en tilstand, hvor en person har celler med forskellige genetiske sæt. For eksempel mangler mennesker med en form for mosaicisme, Turners syndrom, et X-kromosom i nogle, men ikke alle, celler.

Diagnose af kromosomafvigelser

Kromosomafvigelser kan diagnosticeres, før barnet er født, ved prænatale tests, såsom fostervandsprøver eller chorionbiopsi, eller efter fødslen ved en blodprøve.

Cellerne fra disse tests dyrkes i et laboratorium, og derefter undersøges deres kromosomer under et mikroskop. Laboratoriet laver et billede (karyotype) af alle menneskelige kromosomer, arrangeret i rækkefølge fra største til mindste. En karyotype viser antallet, størrelsen og formen af ​​kromosomer og hjælper læger med at identificere eventuelle abnormiteter.

Den første prænatale screening består i at tage moderens blod til analyse i graviditetens første trimester (mellem 10 og 13 uger af graviditeten), samt en særlig ultralydsundersøgelse af bagsiden af ​​barnets nakke (det såkaldte kravemellemrum).

Den anden prænatale screening udføres i andet trimester af graviditeten og består af en moderblodprøve mellem 16 og 18 uger. Denne screening giver dig mulighed for at identificere graviditeter, der har højere risiko for tilstedeværelsen af ​​genetiske lidelser.

Screeningstest kan dog ikke præcist diagnosticere Downs syndrom eller andre. Læger foreslår, at kvinder, der har unormale screeningstestresultater, gennemgår yderligere tests, såsom chorionbiopsi og fostervandsprøve, for definitivt at diagnosticere eller udelukke disse lidelser.

De mest almindelige kromosomafvigelser

De første 22 par kromosomer kaldes autosomer eller somatiske (ikke-kønnede) kromosomer. De mest almindelige lidelser i disse kromosomer omfatter:

1. Downs syndrom (trisomi 21 kromosomer) - en af ​​de mest almindelige kromosomafvigelser, diagnosticeret hos omkring 1 ud af 800 babyer. Mennesker med Downs syndrom har varierende grader af intelligens, ansigtstræk og ofte medfødte anomalier i udviklingen af ​​hjertet og andre problemer.

Moderne udsigter for udvikling af børn med Downs syndrom er meget lysere, end de var før. De fleste af dem har let til moderat udviklingshæmning. Med tidlig indsats og specialundervisning lærer mange af disse børn at læse og skrive og deltage i aktiviteter fra barnsben.

Risikoen for Downs syndrom og andre trisomier stiger med moderens alder. Risikoen for at få et barn med Downs syndrom er ca.

• 1 ud af 1300, hvis moderen er 25 år gammel;
• 1 ud af 1000, hvis moderen er 30 år gammel;
• 1 ud af 400, hvis moderen er 35 år gammel;
• 1 ud af 100, hvis moderen er 40 år gammel;
• 1 ud af 35, hvis moderen er 45 år.

2. Trisomi 13 og 18 kromosomer Disse trisomier er normalt mere alvorlige end Downs syndrom, men er heldigvis ret sjældne. Cirka 1 ud af 16.000 babyer fødes med trisomi 13 (Patau syndrom), og 1 ud af 5.000 babyer fødes med trisomi 18 (Edwards syndrom). Børn med trisomi 13 og 18 lider normalt af alvorlige abnormiteter i mental udvikling og har mange medfødte fysiske defekter. De fleste af disse børn dør før de fylder et år.

Det sidste, 23., kromosompar er kønskromosomer, kaldet X-kromosomer og Y-kromosomer.Kvinder har som regel to X-kromosomer, mens mænd har et X-kromosom og et Y-kromosom. Kønskromosomafvigelser kan forårsage infertilitet, vækstforstyrrelser og indlærings- og adfærdsproblemer.

De mest almindelige kønskromosomafvigelser omfatter:

1. Turners syndrom - Denne lidelse rammer cirka 1 ud af 2500 kvindelige fostre. En pige med Turners syndrom har et normalt X-kromosom og mangler helt eller delvist et andet X-kromosom. Som regel er sådanne piger infertile og gennemgår ikke ændringerne i normal pubertet, medmindre de tager syntetiske kønshormoner.

Piger ramt af Turners syndrom er meget korte, selvom behandling med væksthormon kan hjælpe med at øge højden. Derudover har de en lang række helbredsproblemer, især med hjerte og nyrer. De fleste piger med Turners syndrom har normal intelligens, selvom de oplever nogle indlæringsvanskeligheder, især i matematik og rumlig ræsonnement.

2. Trisomi X kromosom Cirka 1 ud af 1000 kvinder har et ekstra X-kromosom. Disse kvinder er meget høje. De har normalt ikke fysisk fødselsdefekt, de har normal pubertet og er i stand til at blive fødende. Sådanne kvinder har et normalt intellekt, men der kan være alvorlige problemer med studie.

Da sådanne piger er sunde og har et normalt udseende, ved deres forældre ofte ikke, at deres datter har det. Nogle forældre finder ud af, at deres barn har en lignende afvigelse, hvis moderen havde en af ​​de invasive metoder under graviditeten. prænatal diagnose(amniocentese eller choriocentese).

3. Klinefelters syndrom - Denne lidelse rammer cirka 1 ud af 500 til 1000 drenge. Drenge med Klinefelters syndrom har to (eller nogle gange flere) X-kromosomer sammen med et normalt Y-kromosom. Disse drenge har normalt normal intelligens, selvom mange har indlæringsproblemer. Når sådanne drenge vokser op, har de en reduceret sekretion af testosteron og er infertile.

4. Y-kromosom disomi (XYY) - Cirka 1 ud af 1.000 mænd er født med et eller flere ekstra Y-kromosomer. Disse mænd har normal pubertet og er ikke infertile. De fleste af dem har normal intelligens, selvom der kan være nogle indlærings-, adfærds- og tale- og sprogproblemer. Som med trisomi X hos kvinder, ved mange mænd og deres forældre ikke, at de har anomalien, før der er stillet prænatal diagnose.

Mindre almindelige kromosomafvigelser

Nye metoder til analyse af kromosomer gør det muligt at identificere bittesmå kromosomale patologier, som ikke kan ses selv under et kraftigt mikroskop. Som følge heraf lærer flere og flere forældre, at deres barn har en genetisk anomali.

Nogle af disse usædvanlige og sjældne anomalier omfatte:

• Deletion - fraværet af en lille del af kromosomet;
• Mikrodeletion - fraværet af et meget lille antal kromosomer, måske mangler kun ét gen;
• Translokation - en del af et kromosom forbinder et andet kromosom;
• Inversion - en del af kromosomet udelades, og genernes rækkefølge er omvendt;
• Duplikering (duplikation) - en del af kromosomet duplikeres, hvilket fører til dannelsen af ​​yderligere genetisk materiale;
• Ringkromosom - når genetisk materiale fjernes i begge ender af kromosomet, og de nye ender forenes og danner en ring.

Nogle kromosomale patologier er så sjældne, at kun et eller få tilfælde er kendt af videnskaben. Nogle anomalier (for eksempel nogle translokationer og inversioner) påvirker muligvis ikke en persons helbred på nogen måde, hvis ikke-genetisk materiale mangler.

Nogle usædvanlige lidelser kan være forårsaget af små kromosomale deletioner. Eksempler er:

• grædende kat syndrom (sletning på kromosom 5) - syge børn i spædbørn kendetegnes ved et gråd i høje toner, som om en kat skriger. De har betydelige problemer i fysisk og intellektuel udvikling. Med en sådan sygdom bliver omkring 1 ud af 20 - 50 tusinde babyer født;
• Prader-Will syndromog (sletning på kromosom 15) - syge børn har psykiske og indlæringsvanskeligheder, lav statur og adfærdsproblemer. De fleste af disse børn udvikler ekstrem fedme. Med en sådan sygdom bliver omkring 1 ud af 10 - 25 tusinde babyer født;
• DiGeorges syndrom (deletion på kromosom 22 eller deletion 22q11) - omkring 1 ud af 4.000 babyer fødes med en sletning i en del af kromosom 22. Denne sletning forårsager en række problemer, som kan omfatte hjertefejl, læbe/ganespalte (ganespalte og læbespalte), immunsystemforstyrrelser, unormale ansigtstræk og indlæringsproblemer;
• Wolff-Hirshhorns syndrom (deletion af kromosom 4) - denne lidelse er karakteriseret ved mental retardering, hjertefejl, dårlig muskeltonus, kramper og andre problemer. Denne lidelse rammer omkring 1 ud af 50.000 babyer.

Med undtagelse af personer med DiGeorge syndrom er personer med ovennævnte syndromer infertile. Hvad angår personer med DiGeorge syndrom, arves denne patologi med 50% ved hver graviditet.

Nye teknikker til at analysere kromosomer kan nogle gange lokalisere, hvor genetisk materiale mangler, eller hvor et ekstra gen er til stede. Hvis lægen ved præcis, hvor den skyldige er kromosomal abnormitet, kan han vurdere det fulde omfang af dets indflydelse på barnet og give en omtrentlig prognose for udviklingen af ​​dette barn i fremtiden. Ofte hjælper dette forældre med at træffe en beslutning om at fortsætte graviditeten og forberede sig på forhånd til fødslen af ​​en lidt anderledes baby.

Kromosomsygdomme er en stor gruppe af medfødte arvelige sygdomme. De indtager et af de førende steder i strukturen af ​​menneskelig arvelig patologi. Ifølge cytogenetiske undersøgelser blandt nyfødte er frekvensen af ​​kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den højeste frekvens af kromosomal patologi (op til 70%) blev registreret i materialet for tidlige spontane aborter.

Følgelig er de fleste kromosomale abnormiteter hos mennesker uforenelige selv med de tidlige stadier af embryogenese. Sådanne embryoner elimineres under implantation (7-14 dages udvikling), hvilket er klinisk manifesteret som en forsinkelse eller tab af menstruationscyklussen. Nogle embryoner dør kort efter implantation (tidlige aborter). Relativt få varianter af numeriske kromosomanomalier er kompatible med postnatal udvikling og fører til kromosomsygdomme (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsygdomme opstår på grund af beskadigelse af genomet, der opstår under modningen af ​​kønsceller, under befrugtning eller på tidlige stadier spaltning af zygoten. Alle kromosomsygdomme kan opdeles i tre store grupper: 1) forbundet med nedsat ploidi; 2) forårsaget af en krænkelse af antallet af kromosomer; 3) forbundet med ændringer i strukturen af ​​kromosomer.

Kromosomanomalier forbundet med ploidiforstyrrelser er repræsenteret af triploidi og tetraploidi, som hovedsageligt forekommer i materialet af spontane aborter. Kun isolerede tilfælde af fødslen af ​​triploide børn med alvorlige misdannelser, der er uforenelige med normal livsaktivitet, er blevet noteret. Triploidi kan opstå både som følge af digeny (befrugtning af et diploid æg af en haploid spermatozoon), og på grund af diandry (den omvendte version) og dyspermi (befrugtning af et haploid æg med to spermatozoer).

Kromosomsygdomme forbundet med en krænkelse af antallet af individuelle kromosomer i et sæt er repræsenteret enten af ​​en hel monosomi (en af ​​de to homologe kromosomer i normen) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi i levendefødte forekommer kun på X-kromosomet (Shereshevsky-Turner syndrom), da de fleste monosomier på de resterende kromosomer i sættet (Y-kromosom og autosomer) dør i meget tidlige stadier prænatal udvikling og er ret sjældne selv i materialet af spontant aborterede embryoner og fostre.

Det skal dog bemærkes, at monosomi X med en ret høj frekvens (ca. 20%) påvises ved spontane aborter, hvilket indikerer dens høje prænatale dødelighed, som er over 99%. Årsagen til døden af ​​embryoner med monosomi X i et tilfælde og levende fødsel af piger med Shereshevsky-Turner syndrom i et andet er ukendt. Der er en række hypoteser, der forklarer dette faktum, hvoraf den ene forbinder den øgede død af X-monosomale embryoner med en højere sandsynlighed for manifestation af recessive dødelige gener på et enkelt X-kromosom.

Hele trisomier i levende fødte forekommer på kromosomerne X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 og 22. Den højeste frekvens af kromosomale lidelser - op til 70% observeres ved tidlige aborter. Trisomi på kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 er sjældne selv i mislykket materiale, hvilket indikerer den store morfogenetiske betydning af disse kromosomer. Oftere forekommer hele mono- og trisomier på et antal kromosomer i et sæt i mosaiktilstand både ved spontane aborter og hos børn med CMHD (multiple congenital misformations).

Kromosomsygdomme forbundet med en krænkelse af strukturen af ​​kromosomer repræsenterer en stor gruppe af syndromer af delvis mono- eller trisomi. Som regel opstår de som et resultat af strukturelle omlejringer af kromosomer til stede i forældrenes kønsceller, som på grund af afbrydelse af rekombinationsprocesser i meiose fører til tab eller overskud af kromosomfragmenter involveret i omlejringen. Partielle mono- eller trisomier er kendt for næsten alle kromosomer, men kun få af dem danner klart diagnosticerede kliniske syndromer.

De fænotypiske manifestationer af disse syndromer er mere polymorfe end dem for hele mono- og trisomisyndromer. Dette skyldes dels, at størrelsen af ​​kromosomfragmenter og dermed deres gensammensætning kan variere i hvert enkelt tilfælde, samt at der ved tilstedeværelse af en kromosomtranslokation hos den ene af forældrene, delvis trisomi pr. det ene kromosom hos et barn kan kombineres med delvis monosomi på det andet.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer forbundet med numeriske kromosomanomalier.

1. Syndrom Patau (trisomi på kromosom 13). Første gang beskrevet i 1960. Cytogenetiske varianter kan være forskellige: hel trisomi 13 (ikke-disjunktion af kromosomer i meiose, i 80% af tilfældene hos moderen), translokationsvariant (Robertsonske translokationer D / 13 og G / 13), mosaikformer, yderligere ringkromosom 13, isokromosomer.

Patienter har alvorlige anomalier af strukturen: opsplitning af den bløde og hård gane, læbespalte, underudvikling eller fravær af øjne, misdannede lavtstående ører, deforme knogler i hænder og fødder, talrige lidelser i de indre organer, f.eks. fødselsdefekt hjerte (defekter i skillevægge og store kar). Dybt idiotisk. Den forventede levetid for børn er mindre end et år, oftere 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi på kromosom 18). Beskrevet i 1960. Cytogenetisk er det i de fleste tilfælde repræsenteret af en hel trisomi 18 (gametisk mutation af en af ​​forældrene, oftere på moderens side). Derudover støder man også på mosaikformer, og translokationer observeres meget sjældent. Det kritiske segment, der er ansvarligt for dannelsen af ​​hovedtræk ved syndromet, er 18q11-segmentet. Kliniske forskelle mellem cytogenetiske former blev ikke fundet. Patienter har en smal pande og en bred udstående nakke, meget lave deforme ører, underudvikling af underkæben, brede og korte fingre. Fra

indre misdannelser skal bemærkes kombinerede misdannelser af det kardiovaskulære system, ufuldstændig tarmrotation, misdannelser af nyrerne osv. Børn med Edwards syndrom har lav fødselsvægt. Der er en forsinkelse i psykomotorisk udvikling, idioti og imbecilitet. Forventet levetid op til et år - 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 6500.

4.

Downs syndrom (trisomi af kromosom 21). Først beskrevet i 1866 af den engelske læge Down. Befolkningshyppigheden er 1 tilfælde pr. 600-700 nyfødte. Hyppigheden af ​​fødslen af ​​børn med dette syndrom afhænger af moderens alder og stiger kraftigt efter 35 år. Cytogenetiske varianter er meget forskellige, men omkring fig. 15. S. Downa (6) top (8) bund

5.

95% af tilfældene er repræsenteret af en simpel trisomi af kromosom 21, som et resultat af nondisjunction af kromosomer i meiose i forældrene. Tilstedeværelsen af ​​polymorfe molekylære genetiske markører gør det muligt at bestemme den specifikke forælder og stadiet af meiose, hvor nondisjunction fandt sted. På trods af intensiv undersøgelse af syndromet er årsagerne til ikke-disjunktion af kromosomer stadig ikke klare. Ætiologisk vigtige faktorer er intra- og ekstrafollikulær overmodning af ægget, et fald i antallet eller fraværet af chiasmata i den første deling af meiose. Mosaiske former for syndromet (2%), Robertsonske translokationsvarianter (4%) blev noteret. Omkring 50 % af translokationsformerne er nedarvet fra forældre og 50 % er mutationer. de novo. Det kritiske segment, der er ansvarligt for dannelsen af ​​hovedtræk ved syndromet, er 21q22-regionen.

Patienterne har forkortede lemmer, et lille kranium, en flad og bred næsebro, smalle palpebrale sprækker med et skråt snit, en overhængende fold på det øvre øjenlåg - epicanthus, overskydende hud på halsen, korte lemmer, en tværgående fir-fingers håndfladefold. (abefure). Af defekterne i de indre organer noteres ofte medfødte misdannelser i hjertet og mave-tarmkanalen, som bestemmer patienternes forventede levetid. Karakteriseret ved mental retardering af moderat sværhedsgrad. Børn med Downs syndrom er ofte kærlige og kærlige, lydige og opmærksomme. Deres levedygtighed er reduceret.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer forbundet med anomalier af kønskromosomer.

1. Shereshevsky-Turner syndrom (X-kromosom monosomi). Dette er den eneste form for monosomi hos mennesker, der kan være

findes i levende fødte. Ud over simpel monosomi på X-kromosomet, som er 50%, er der mosaikformer, deletioner af X-kromosomets lange og korte arm, iso-X-kromosomer og også ring X-kromosomer. Det er interessant at bemærke, at 45,X/46,XY mosaicisme tegner sig for 2-5% af alle patienter med dette syndrom og er karakteriseret ved en lang række funktioner: fra typisk Shereshevsky-Turner syndrom til en normal mandlig fænotype.

Befolkningshyppigheden er 1 ud af 3000 nyfødte. Patienterne har lille statur, tøndeformet bryst, brede skuldre, smalt bækken, kort nedre lemmer. Et meget karakteristisk træk er en kort hals med hudfolder, der strækker sig fra bagsiden af ​​hovedet (halsen på sfinxen). De har lav hårvækst på bagsiden af ​​hovedet, hyperpigmentering af huden, nedsat syn og hørelse. De indre hjørner af øjnene er højere end de ydre. Medfødte misdannelser af hjerte og nyrer er almindelige. Patienterne har underudvikling af æggestokkene. Ufrugtbar. Intellektuel udvikling er inden for normalområdet. Der er en vis infantilisme af følelser, ustabilitet i humøret. Patienterne er ganske levedygtige.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Formerne 47,ХХХ, 48,ХХХХ og 49,ХХХХХ afsløres cytogenetisk. Med en stigning i antallet af X-kromosomer stiger graden af ​​afvigelse fra normen. Hos kvinder med tetra- og pentasomi X beskrives afvigelser i mental udvikling, anomalier i skelet og kønsorganer. Kvinder med en karyotype på 47,XXX i fuld eller mosaikform har generelt normal fysisk og mental udvikling og intelligens - inden for normalgrænsen. Disse kvinder har en række ikke-skarpe afvigelser i fysisk udvikling, ovariedysfunktion, for tidlig overgangsalder, men de kan få afkom. Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 nyfødte piger.

3. Klinefelters syndrom. Beskrevet i 1942. Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 drenge. Cytogenetiske varianter af syndromet kan være forskellige: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både komplette og mosaikformer er noteret. Patienter af høj statur med uforholdsmæssigt lange lemmer. I barndommen er de kendetegnet ved en skrøbelig fysik, og efter 40 år er de overvægtige. De udvikler en astenisk eller eunukoid kropstype: smalle skuldre, bredt bækken, fedtaflejring kvindelig type, underudviklet

muskulatur, sparsomt ansigtshår. Patienterne har underudvikling af testiklerne, manglende spermatogenese, nedsat seksuel lyst, impotens og infertilitet. Mental retardering udvikler sig normalt. IQ under 80.

4. Syndrom af Y-kromosom polysemi (dobbelt-U eller "ekstra Y kromosom"). Befolkningshyppigheden er 1 ud af 1000 drenge. Cytogenetisk markerede komplette og mosaikformer. De fleste individer i fysisk og mental udvikling adskiller sig ikke fra raske. Kønskirtlerne er normalt udviklede, væksten er normalt høj, der er nogle anomalier i tænderne og Skelet system. Psykopatiske træk observeres: ustabilitet af følelser, antisocial adfærd, en tendens til aggression, homoseksualitet. Patienterne udviser ikke signifikant mental retardering, og nogle patienter har generelt en alm intelligens. De kan få normalt afkom i 50% af tilfældene.

Kliniske og genetiske karakteristika ved syndromer forbundet med strukturelle omlejringer af kromosomer.

Syndrom "kattens gråd" (monosomi 5p). Beskrevet i 1963. Befolkningsfrekvensen er 1 ud af 50.000. Cytogenetiske varianter varierer fra delvis til fuldstændig deletion af den korte arm af kromosom 5. 5p15-segmentet har stor betydning for udviklingen af ​​hovedtrækkene ved syndromet. Ud over en simpel deletion blev ringkromosom 5, mosaikformer samt translokationer mellem den korte arm af kromosom 5 (med tab af et kritisk segment) og et andet autosom noteret.

Diagnostiske tegn på sygdommen er: mikrocefali, en usædvanlig gråd eller gråd, der minder om en kats miav (især i de første uger efter fødslen); anti-mongoloid indsnit i øjnene, strabismus, måneformet ansigt, bred næserygge. Auriklerne er lavt ansat og deforme. Der er en tværgående palmar fold, anomalier i strukturen af ​​hænder og fingre. Mental retardering i den imbecile fase. Det skal bemærkes, at sådanne tegn som et måneformet ansigt og en kats gråd udjævnes med alderen, og mikrocefali og strabismus kommer tydeligere frem i lyset. Forventet levetid afhænger af sværhedsgraden af ​​medfødte misdannelser i de indre organer. De fleste patienter dør i de første leveår.

Kliniske og cytogenetiske karakteristika af syndromer og maligne neoplasmer forbundet med mikrostrukturelle abnormiteter af kromosomer.

PÅ nyere tid kliniske og cytogenetiske undersøgelser begyndte at stole på højopløsningsmetoder til kromosomanalyse, som gjorde det muligt at bekræfte antagelsen om eksistensen af ​​mikrokromosomale mutationer, hvis påvisning er på grænsen til et lysmikroskops muligheder.

Ved hjælp af standard cytogenetiske metoder kan visuel opløsning af kromosomer med højst 400 segmenter opnås, og ved hjælp af metoderne til prometafaseanalyse foreslået af Younis i 1976, er det muligt at opnå kromosomer med op til 550-850 segmenter. Mindre forstyrrelser i kromosomernes struktur kan påvises ved hjælp af disse kromosomanalysemetoder ikke kun blandt patienter med CMHD, men også ved nogle ukendte mendelske syndromer, div. ondartede formationer. De fleste af syndromerne forbundet med kromosomale mikroabnormaliteter er sjældne - 1 tilfælde pr. 50.000-100.000 nyfødte.

Retinoblastom. Patienter med retinoblastom ondartet tumor nethinden, udgør 0,6-0,8 % af alle patienter med kræft. Dette er den første tumor, for hvilken der er etableret en forbindelse med en kromosomal patologi. Cytogenetisk afslører denne sygdom en mikrodeletion af kromosom 13, segment 13q14. Ud over mikrodeletioner er der mosaikformer og translokationsvarianter. Flere tilfælde af translokation af et segment af kromosom 13 til X-kromosomet er blevet beskrevet.

Der var ingen korrelation mellem størrelsen af ​​det deleterede fragment og fænotypiske manifestationer. Sygdommen begynder sædvanligvis i en alder af omkring 1,5 år, og de første tegn er pupillernes glød, en træg reaktion af pupillen på lys og derefter et fald i synet op til blindhed. Komplikationer af retinoblastom er nethindeløsning, sekundær glaukom. I 1986 blev et tumorsuppressorgen opdaget i det kritiske segment 13ql4 RBI, som var det første anti-onkogen opdaget hos mennesker.

Monogene sygdomme manifesteret ved kromosomal ustabilitet.

Til dato er der etableret nye typer af genomvariabilitet, der adskiller sig i frekvens og mekanismer fra den sædvanlige mutationsproces. En af manifestationerne af genom-ustabilitet på cellulært niveau er kromosomal ustabilitet. Kromosom-ustabilitet vurderes ved en stigning i spontan og/eller induceret frekvens af kromosomafvigelser og søsterkromatidudvekslinger (SChO). For første gang blev der i 1964 vist en øget hyppighed af spontane kromosomafvigelser hos patienter med Fanconi-anæmi, og en øget hyppighed af CHO blev fundet ved Blooms syndrom. I 1.968 blev det konstateret, at xeroderma pigmentosa, en fotodermatose, hvor hyppigheden af ​​UV-inducerede kromosomafvigelser øges, er forbundet med en krænkelse af cellernes evne til at reparere (reparere) deres DNA fra skader forårsaget af UV-stråling.

I øjeblikket omkring et dusin monogene patologiske tegn forbundet med øget skrøbelighed af kromosomer. I disse sygdomme er der ingen specifikke steder med kromosomskader, men den samlede frekvens af kromosomafvigelser stiger. Den molekylære mekanisme af dette fænomen er oftest forbundet med defekter i individuelle gener, der koder for DNA-reparationsenzymer. Derfor kaldes de fleste sygdomme ledsaget af kromosomal ustabilitet også for DNA-reparationssygdomme. På trods af at disse sygdomme adskiller sig i deres kliniske manifestationer, er de alle karakteriseret ved en øget modtagelighed for maligne neoplasmer, tegn for tidlig aldring, neurologiske lidelser, immundefekt tilstande, medfødte misdannelser, hudmanifestationer, mental retardering observeres ofte.

Ud over mutationer i DNA-reparationsgener kan sygdomme med kromosomal ustabilitet være baseret på defekter i andre gener, der sikrer genomets stabilitet. På det seneste er der blevet akkumuleret flere og flere data om, at der udover sygdomme manifesteret ved ustabilitet af kromosomstrukturen også er monogene defekter, der fører til sygdomme med ustabilitet i antallet af kromosomer. Sjældne patologiske tilstande kan skelnes som en sådan uafhængig gruppe af monogene sygdomme, hvilket indikerer en ikke-tilfældig, arveligt bestemt karakter af ikke-disjunktion af kromosomer i somatiske celler under embryogenese.

Cytogenetisk undersøgelse af disse patienter i en lille del af cellerne (normalt 5-20%) afslører somatisk mosaicisme på flere kromosomer i sættet på én gang, eller et ægtepar kan have flere søskende med kromosomal mosaicisme. Det antages, at sådanne patienter er "mitotiske mutanter" for recessive gener, der styrer individuelle stadier af mitosepassagen. Der er ingen tvivl om, at de fleste af disse mutationer er dødelige, og overlevende individer har relativt milde former for patologi for celledeling. På trods af det faktum, at ovennævnte sygdomme er forårsaget af defekter i individuelle gener, vil udførelse af en cytogenetisk undersøgelse hos patienter med mistanke om denne patologi hjælpe lægen i differentialdiagnosen af ​​disse tilstande.

Sygdomme med ustabilitet i strukturen af ​​kromosomer:

Bloom syndrom. Beskrevet i 1954. De vigtigste diagnostiske træk er: lav fødselsvægt, væksthæmning, smalt ansigt med sommerfugleerytem, ​​massiv næse, immundefekt tilstande, modtagelighed for maligne neoplasmer. Mental retardering bemærkes ikke i alle tilfælde. Det er cytogenetisk karakteriseret ved en stigning i antallet af søsterkromatidudvekslinger (SChO) pr. celle op til 120-150, selvom deres antal normalt ikke overstiger 6-8 udskiftninger pr. 1 celle. Derudover detekteres kromatidbrud med høj frekvens, såvel som dicentrik, ringe og kromosomfragmenter. Patienter har mutationer i DNA-ligase 1-genet placeret på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom-syndrom-genet er kortlagt i 15q26.1-segmentet.

Anæmi Fanconi . En sygdom med en autosomal recessiv arvemåde. Beskrevet i 1927. Vigtigste diagnostiske træk: hypoplasi radius og tommelfinger, vækst og udviklingsforsinkelse, hyperpigmentering af huden i lyske- og aksillære områder. Derudover noteres knoglemarvshypoplasi, en tendens til leukæmi og hypoplasi af de ydre kønsorganer. Det er cytogenetisk karakteriseret ved multiple kromosomafvigelser - kromosombrud og kromatidudvekslinger. Dette er en genetisk heterogen sygdom, dvs. en klinisk lignende fænotype skyldes mutationer i forskellige gener. Der er mindst 7 former for denne sygdom: A - genet er lokaliseret i 16q24.3-segmentet; B - lokalisering af genet er ukendt; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Den mest almindelige form er A - omkring 60 % af patienterne.

Werners syndrom (syndrom af for tidlig aldring). En sygdom med en autosomal recessiv arvemåde. Beskrevet i 1904. De vigtigste diagnostiske træk er: for tidlig grånende og skaldethed, atrofi af subkutant fedtvæv og muskelvæv, grå stær, tidlig åreforkalkning, endokrin patologi(diabetes). Infertilitet, en høj stemme, en tendens til ondartede neoplasmer er karakteristiske. Patienter dør i en alder af 30-40 år. Cytogenetisk karakteriseret ved cellekloner med forskellige kromosomale translokationer (mosaicisme for forskellige translokationer). Sygdomsgenet er placeret i 8p11-p12 segmentet.

Fragilt X syndrom.

Som regel er kromosombrud eller chromatidgab, der opstår med øget frekvens i visse specifikke kromosomale segmenter (de såkaldte skøre steder eller skrøbelige steder af kromosomer), ikke forbundet med nogen sygdom. Der er dog en undtagelse fra denne regel. I 1969, hos patienter med et syndrom ledsaget af mental retardering, blev tilstedeværelsen af ​​en specifik cytogenetisk markør fundet - i den distale del lang skulder X-kromosomer i Xq27.3-segmentet individuelle celler et hul eller et hul af kromatider er fikset.

Senere viste det sig, at den første kliniske beskrivelse af en familie med et syndrom, hvor mental retardering er det førende kliniske tegn, blev beskrevet allerede i 1943 af de engelske læger P. Martin og Y. Bell. Martin-Bells syndrom eller fragilt X-syndrom er karakteriseret ved et skrøbeligt (skørt) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som påvises under særlige celledyrkningsforhold i et folinsyre-mangelfuldt medium.

Det skrøbelige sted i dette syndrom blev betegnet FRAXA. De vigtigste diagnostiske tegn på sygdommen er: mental retardering, et bredt ansigt med træk af akromegali, store udstående ører, autisme, hypermobilitet, dårlig koncentration, talefejl, mere udtalt hos børn. Der er også bindevævsabnormiteter med led hyperekstensibilitet og defekt mitralklap. Kun 60 % af mændene med et skrøbeligt X-kromosom har et relativt komplet udvalg af kliniske tegn, 10 % af patienterne har ikke ansigtsanomalier, 10 % har kun mental retardering uden andre tegn.

Fragilt X-syndrom er interessant for dets usædvanlige arv og høje befolkningsfrekvens (1 ud af 1500-3000). En usædvanlig arv er, at kun 80% af mændene, der bærer mutantgenet, har tegn på sygdommen, mens de resterende 20% er både klinisk og cytogenetisk normale, selvom de efter at have overført mutationen til deres døtre kan have påvirket børnebørn. Disse mænd kaldes sendere, dvs. transmittere af et uudtrykt mutantgen, der bliver udtrykt i efterfølgende generationer.

Derudover er der to typer kvinder - heterozygote bærere af mutantgenet:

a) døtre af mandlige transmittere, som ikke har symptomer på sygdommen, hos hvem det skrøbelige X-kromosom ikke påvises;

b) barnebarn af normale mandlige transmittere og søstre af berørte mænd, som viser kliniske tegn på sygdommen i 35 % af tilfældene.

En genmutation i Martin-Bell syndrom eksisterer således i to former, der adskiller sig i deres penetrering: Den første form er en fænotypisk ikke-manifesteret præmutation, der bliver til en fuld mutation (anden form), når den passerer gennem kvindelig meiose. Der blev fundet en klar afhængighed af udviklingen af ​​mental retardering af individets position i stamtavlen. Samtidig er fænomenet forventning godt sporet - en mere alvorlig manifestation af sygdommen i efterfølgende generationer.

Den molekylære mekanisme af mutationen blev klar i 1991, da genet, der var ansvarlig for udviklingen af ​​denne sygdom, blev karakteriseret. Genet fik navnet FMR1 (engelsk - Fragile site Mental Retardation 1 - en skrøbelig region af kromosomet forbundet med udviklingen af ​​type 1 mental retardering). Det blev fundet, at de kliniske manifestationer og cytogenetisk ustabilitet ved Xq27.3-locuset er baseret på en multipel stigning i CGG simple trinucleotid repeat i den første exon af FMR-1 genet.

På normale mennesker antallet af disse gentagelser i X-kromosomet varierer fra 5 til 52, og hos patienter er deres antal 200 eller mere. Et sådant fænomen med en skarp, krampagtig ændring i antallet af CGG-gentagelser hos patienter blev kaldt udvidelsen af ​​antallet af trinukleotid-gentagelser: Det blev vist, at udvidelsen af ​​CGG-gentagelser signifikant afhænger af afkommets køn, det er mærkbart øget når mutationen overføres fra mor til søn. Det er vigtigt at bemærke, at udvidelsen af ​​nukleotidgentagelser er en postzygotisk hændelse og forekommer i meget tidlige stadier af embryogenese.

På post-implantationsstadierne er der ikke registreret fostre med trisomi af kromosom 1 eller 19. Det antages, at trisomi for disse kromosomer slet ikke er foreneligt med post-implantationsudvikling 10 blastomerer. Et tilfælde af mosaiktrisomi 1 i cytotrofoblastceller blev også registreret i vores undersøgelser. Tilsyneladende dør sådanne embryoner på senere stadier, eller blastomerer med en ubalance af disse kromosomer elimineres.
Trisomi 2 (Tc2) er kun blevet beskrevet ved spontane aborter. Samtidig antages det, at Tc2 er karakteristisk for celler i det mesenkymale stroma af chorionvilli og kun påvises på præparater af dyrkede chorionceller. Vi har dog identificeret et tilfælde af Tc2 i cytotrofoblasten under en udviklende graviditet (tabel 5.5), og litteraturen beskriver tilfælde af prænatal diagnose og levende fødsel af børn med en mosaikform af Tc2.
Tc3 er en af ​​de mest almindelige trisomier, der er karakteristiske for cytotrofoblastceller (8 tilfælde i vores undersøgelse), og andelen af ​​trisomiske celler kan variere fra enkelte fund til den fulde form.
Tilsyneladende er trisomier af gruppe B-kromosomer, såvel som de fleste kromosomer af gruppe C, også dødelige og ret sjældne selv i chorionceller. I vores undersøgelser blev et tilfælde af den komplette form af trisomi 4, begrænset til cytotrofoblasten, registreret.
Særligt bemærkelsesværdige er kromosomerne 7, 8 og 9, for hvilke der blev noteret en let øget frekvens af de tilsvarende trisomier i materialet for spontane aborter sammenlignet med de andre kromosomer i gruppe C. Tilfælde af Tc7, Tc8 og Tc9 påvist prænatalt og hos nyfødte indikerer en subletal effekt af et overskud af disse kromosomers genetiske materiale. Derfor kræver tilstedeværelsen af ​​selv en mosaikform af disse trisomier i chorionceller undersøgelse af fostrets karyotype. Det er kendt, at Tc7 er en af ​​de trisomier, der er karakteristiske for trofoblasten (19 tilfælde i vores undersøgelser). I mellemtiden er mosaikformer af trisomi 7 også beskrevet i fostervandscellekulturer såvel som i hudfibroblaster hos børn efter fødslen. Derfor skal den opfattelse, at Tc7 altid er begrænset til cytotrofoblasten, korrigeres. Placental-begrænsede komplette former for trisomi for gruppe C-kromosomer
Tabel 5.5. Hyppighed (%) og spektrum af kromosomafvigelser på forskellige stadier ontogeni

Artiklen er baseret på arbejdet af prof. Bue.

Standsning af udviklingen af ​​embryonet fører yderligere til udvisning af fosterægget, som viser sig i form af en spontan abort. Men i mange tilfælde sker udviklingsstop på et meget tidligt stadium, og selve kendsgerningen af ​​undfangelsen forbliver ukendt for kvinden. I en stor procentdel af tilfældene er sådanne aborter forbundet med kromosomale abnormiteter hos fosteret.

Spontane aborter

Spontane aborter, defineret som "spontan afbrydelse af graviditeten mellem undfangelsesperioden og fosterets levedygtighed", er i mange tilfælde meget vanskelige at diagnosticere: et stort antal aborter forekommer meget tidligt: ​​der er ingen forsinkelse i menstruationen, eller dette forsinkelsen er så lille, at kvinden ikke er klar over graviditeten.

Kliniske data

Udstødningen af ​​ægget kan forekomme pludseligt, eller det kan være forudgået af kliniske symptomer. Oftest risiko for abort manifesteret ved blodig udflåd og smerter i den nedre del af maven, der bliver til sammentrækninger. Dette efterfølges af udvisningen af ​​fosterægget og forsvinden af ​​tegn på graviditet.

Klinisk undersøgelse kan afsløre en uoverensstemmelse mellem den estimerede gestationsalder og størrelsen af ​​livmoderen. Hormonniveauet i blodet og urinen kan være drastisk reduceret, hvilket indikerer mangel på levedygtigt foster. Ultralydsundersøgelse giver dig mulighed for at afklare diagnosen og afsløre enten fraværet af et embryo ("tomt fosteræg") eller udviklingsforsinkelse og manglende hjerterytme

Kliniske manifestationer spontan abort varierer meget. I nogle tilfælde går en abort ubemærket hen, i andre er den ledsaget af blødning og kan kræve curettage af livmoderhulen. Kronologien af ​​symptomer kan indirekte indikere årsagen til spontan abort: blodige problemer fra tidlig graviditet stopper livmodervæksten, forsvinden af ​​tegn på graviditet, en "tavs" periode i 4-5 uger, og derefter udvisningen af ​​fosterægget indikerer oftest kromosomafvigelser i embryoet, og korrespondancen af ​​udviklingsperioden for embryonet til abortperioden taler til fordel for moderens årsager til abort graviditet.

Anatomiske data

Analyse af materialet af spontane aborter, hvis indsamling blev påbegyndt i begyndelsen af ​​det tyvende århundrede ved Carnegie Institution, afslørede en enorm procentdel af udviklingsmæssige anomalier blandt tidlige aborter.

I 1943 offentliggjorde Hertig og Sheldon en post-mortem undersøgelse af 1.000 tidlige aborter. De udelukkede moderens årsager til abort i 617 tilfælde. Aktuelle data indikerer, at macererede embryoner i tilsyneladende normale membraner også kan være forbundet med kromosomale abnormiteter, hvilket i alt udgør omkring 3/4 af alle tilfælde i denne undersøgelse.

Yderligere undersøgelser af Mikamo og Miller og Polland gjorde det muligt at afklare forholdet mellem termen for abort og hyppigheden af ​​udviklingsforstyrrelser i embryoet. Det viste sig, at jo kortere abortperioden var, jo højere var hyppigheden af ​​anomalier. I materialerne til aborter, der fandt sted før den 5. uge efter undfangelsen, forekommer makroskopiske morfologiske abnormiteter af fosterægget i 90% af tilfældene med en abortperiode på 5 til 7 uger efter undfangelsen - hos 60% med en periode på mere end 7 uger efter undfangelsen - mindre end 15-20%.

Vigtigheden af ​​fosterstop ved tidlige aborter er primært blevet vist grundforskning Arthur Hertig, som i 1959 offentliggjorde resultaterne af en undersøgelse af menneskefostre op til 17 dage efter undfangelsen. Det var frugten af ​​hans 25 års arbejde.

Hos 210 kvinder under 40 år, der var under hysterektomi (fjernelse af livmoderen), blev datoen for operationen sammenlignet med datoen for ægløsning (mulig befrugtning). Efter operationen blev livmoderen underkastet den mest grundige histologiske undersøgelse for at identificere mulig graviditet lille sigt. Af de 210 kvinder blev kun 107 tilbageholdt i undersøgelsen på grund af opdagelsen af ​​tegn på ægløsning og fraværet af grove krænkelser af rør og æggestokke, hvilket forhindrede graviditetens begyndelse. Der blev fundet 34 svangerskabssække, hvoraf 21 svangerskabssække var udadtil normale, og 13 (38%) havde tydelige tegn på anomalier, som ifølge Hertig nødvendigvis ville føre til abort enten på implantationsstadiet eller kort efter implantationen. Da det på det tidspunkt ikke var muligt at udføre en genetisk undersøgelse af føtale æg, forblev årsagerne til udviklingsforstyrrelser af embryonerne ukendte.

Ved undersøgelse af kvinder med bekræftet fertilitet (alle patienter havde flere børn), blev det konstateret, at et af de tre føtale æg har anomalier og abort før starten af ​​tegn på graviditet.

Epidemiologiske og demografiske data

De uklare kliniske symptomer på tidlige spontane aborter fører til, at en ret stor procentdel af aborter på kort sigt går ubemærket hen af ​​kvinder.

I tilfælde af klinisk bekræftede graviditeter ender omkring 15 % af alle graviditeter i abort. De fleste spontane aborter (ca. 80%) forekommer i graviditetens første trimester. Men hvis vi tager højde for, at der ofte sker aborter 4-6 uger efter, at graviditeten stopper, kan vi sige, at mere end 90 % af alle spontane aborter er forbundet med første trimester.

Særlige demografiske undersøgelser gjorde det muligt at klarlægge hyppigheden af ​​intrauterin dødelighed. Altså French og Birman i 1953-1956. registrerede alle graviditeter hos Kanai-kvinder og viste, at ud af 1000 graviditeter diagnosticeret efter 5 uger, resulterede 237 ikke i en levedygtig baby.

En analyse af resultaterne af flere undersøgelser gjorde det muligt for Leridon at udarbejde en tabel over intrauterin dødelighed, som inkluderer befrugtningsfejl (seksuelt samleje på det optimale tidspunkt - inden for en dag efter ægløsning).

Alle disse data indikerer en enorm hyppighed af spontane aborter og den vigtige rolle, som udviklingsforstyrrelser af fosterægget spiller i denne patologi.

Disse data afspejler den overordnede hyppighed af udviklingsforstyrrelser uden at skelne mellem specifikke eksogene og endogene faktorer (immunologiske, infektiøse, fysiske, kemiske osv.).

Det er vigtigt at bemærke, at uanset årsagen til den skadelige virkning, når man undersøger materialet for aborter, er der en meget høj frekvens af genetiske lidelser (kromosomafvigelser (i øjeblikket den bedst undersøgte) og genmutationer) og udviklingsmæssige anomalier såsom neuralrørsdefekter.

Kromosomale abnormiteter, der er ansvarlige for at stoppe udviklingen af ​​graviditeten

Cytogenetiske undersøgelser af materialet af aborter gjorde det muligt at afklare arten og hyppigheden af ​​visse kromosomale abnormiteter.

Fælles frekvens

Ved vurdering af resultaterne af store serier af analyser skal følgende tages i betragtning. Resultaterne af undersøgelser af denne art kan i væsentlig grad påvirkes af følgende faktorer: metoden til indsamling af materiale, den relative hyppighed af tidligere og senere aborter, andelen af ​​induceret abortmateriale i undersøgelsen, som ofte ikke er egnet til nøjagtig vurdering , dyrkningens succes cellekulturer abort og kromosomanalyse af materialet, fine metoder til bearbejdning af udblødt materiale.

Det overordnede skøn over hyppigheden af ​​kromosomafvigelser i abort er omkring 60%, og i graviditetens første trimester - fra 80 til 90%. Som det vil blive vist nedenfor, gør en analyse baseret på udviklingsstadierne af embryoet det muligt at drage meget mere nøjagtige konklusioner.

Relativ frekvens

Næsten alle store undersøgelser af kromosomafvigelser i materialet af aborter har givet påfaldende ens resultater med hensyn til karakteren af ​​krænkelserne. Kvantitative anomalier udgør 95 % af alle aberrationer og fordeler sig som følger:

Kvantitative kromosomafvigelser

Forskellige typer af kvantitative kromosomafvigelser kan skyldes:

• svigt af meiotisk deling: vi taler om tilfælde af "ikke-disjunction" (ikke-separation) af parrede kromosomer, hvilket fører til fremkomsten af ​​enten trisomi eller monosomi. Ikke-separation kan forekomme under både den første og anden meiotiske deling og kan involvere både æg og sæd.
• fejl, der opstår under befrugtning:: tilfælde af befrugtning af et æg med to spermatozoer (dyspermi), hvilket resulterer i et triploid embryo.
• svigt, der opstår under de første mitotiske delinger: fuldstændig tetraploidi opstår, når den første deling resulterede i en fordobling af kromosomerne, men ingen adskillelse af cytoplasmaet. Mosaikker opstår i tilfælde af sådanne fejl på stadiet af efterfølgende opdelinger.

monosomi

Monosomy X (45,X) er en af ​​de mest almindelige anomalier i materialet for spontane aborter. Ved fødslen svarer det til Shereshevsky-Turners syndrom, og ved fødslen er det mindre almindeligt end andre kvantitative kønskromosomanomalier. Denne slående forskel mellem den relativt høje forekomst af ekstra X-kromosomer hos nyfødte og den relativt sjældne påvisning af monosomisk X hos nyfødte peger på den høje dødelighed af monosomisk X hos fosteret. Derudover tiltrækker den meget høje frekvens af mosaikker hos patienter med Shereshevsky-Turner syndrom opmærksomhed. I materialet af aborter er mosaikker med monosomi X tværtimod yderst sjældne. Forskningsdata har vist, at kun mindre end 1% af alle X monosomier når termin. Monosomi af autosomer i materialet af aborter er ret sjældne. Dette står i stor kontrast til den høje frekvens af de tilsvarende trisomier.

Trisomi

I materialet for aborter repræsenterer trisomi mere end halvdelen af ​​alle kvantitative kromosomafvigelser. Det er bemærkelsesværdigt, at i tilfælde af monosomi er det manglende kromosom normalt X-kromosomet, og i tilfælde af overskydende kromosomer er det ekstra kromosom oftest et autosom.

Nøjagtig identifikation af det ekstra kromosom blev muliggjort af G-banding-metoden. Undersøgelser har vist, at alle autosomer kan deltage i non-disjunktion (se tabel). Det er bemærkelsesværdigt, at de tre kromosomer, der oftest findes i neonatale trisomier (15., 18. og 21.), oftest findes i dødelige trisomier i embryoner. Variationer i de relative frekvenser af forskellige trisomier i embryoner afspejler i høj grad tidspunktet for embryonernes død, da jo mere dødelig kombinationen af ​​kromosomer er, jo tidligere udviklingen stopper, jo sjældnere vil en sådan aberration blive opdaget i materialer af aborter (jo kortere udviklingen af ​​stopperioden er, jo sværere er det at opdage et sådant embryo).

triploidi

Ekstremt sjælden ved dødfødsler er triploidi den femte mest almindelige kromosomafvigelse ved abort. Afhængigt af forholdet mellem kønskromosomer kan der være 3 varianter af triploidi: 69XYY (den sjældneste), 69, XXX og 69, XXY (den hyppigste). Analyse af kønskromatin viser, at der i konfiguration 69, XXX, oftest kun detekteres én kromatinklump, og i konfiguration 69, XXY, påvises kønskromatin oftest ikke.

Nedenstående figur illustrerer forskellige mekanismer fører til udvikling af triploidi (diandry, diginia, dyspermi). Ved hjælp af specielle metoder (kromosommarkører, vævskompatibilitetsantigener) var det muligt at fastslå den relative rolle af hver af disse mekanismer i udviklingen af ​​triploidi i embryonet. Det viste sig, at ud af 50 tilfælde af observationer var triploidi resultatet af digyny i 11 tilfælde (22%), deandria eller dyspermi i 20 tilfælde (40%), dyspermi i 18 tilfælde (36%).

tetraploidi

Tetraploidi forekommer i omkring 5% af tilfældene af kvantitative kromosomafvigelser. Den mest almindelige tetraploidi 92, XXXX. Sådanne celler indeholder altid 2 klumper kønskromatin. Celler med tetraploidy 92,XXYY viser aldrig kønskromatin, men har 2 fluorescerende Y-kromosomer.

dobbelte aberrationer

Den høje frekvens af kromosomale abnormiteter i materialet af aborter forklarer den høje frekvens af kombinerede anomalier i det samme embryo. I modsætning hertil er kombinerede anomalier hos nyfødte ekstremt sjældne. Normalt er der i sådanne tilfælde kombinationer af anomalier af kønskromosomet og anomalier i autosomet.

På grund af den højere frekvens af autosomale trisomier i materialet for aborter, med kombinerede kromosomale abnormiteter ved aborter, er dobbelte autosomale trisomier mest almindelige. Det er svært at sige, om sådanne trisomier skyldes dobbelt ikke-disjunktion i den samme kønscelle eller mødet mellem to unormale kønsceller.

Hyppigheden af ​​kombinationer af forskellige trisomier i den samme zygote er tilfældig, hvilket tyder på, at forekomsten af ​​dobbelttrisomier er uafhængig af hinanden.

Kombinationen af ​​to mekanismer, der fører til forekomsten af ​​dobbelte anomalier, kan forklare forekomsten af ​​andre karyotype-anomalier, der forekommer i aborter. "Ikke-disjunktion" i dannelsen af ​​en af ​​gameterne i kombination med mekanismerne for dannelse af polyploidi forklarer udseendet af zygoter med 68 eller 70 kromosomer. Svigt af den første mitotiske deling i en sådan trisomizygote kan resultere i karyotyper som 94,XXXX,16+,16+.

Strukturelle kromosomale abnormiteter

Ifølge klassiske undersøgelser er hyppigheden af ​​strukturelle kromosomafvigelser i materialet af aborter 4-5%. Men mange undersøgelser blev udført før den udbredte brug af G-banding-metoden. Moderne forskning indikerer en højere frekvens af strukturelle kromosomale abnormiteter i aborter. Der findes en række strukturelle anomalier. I omkring halvdelen af ​​tilfældene er disse anomalier arvet fra forældre, i omkring halvdelen af ​​tilfældene forekommer de de novo.

Kromosomafvigelsernes indflydelse på udviklingen af ​​zygoten

Kromosomafvigelser i zygoten opstår normalt allerede i de første uger af udviklingen. At finde ud af de specifikke manifestationer af hver anomali er forbundet med en række vanskeligheder.

I mange tilfælde er det ekstremt vanskeligt at bestemme svangerskabsalderen, når man analyserer materialet for aborter. Normalt betragtes den 14. dag i cyklussen som undfangelsesperioden, men kvinder med abort har ofte cyklusforsinkelser. Derudover er det meget vanskeligt at fastslå datoen for "død" for fosterægget, da der kan gå meget tid fra dødsøjeblikket til abort. I tilfælde af triploidi kan denne periode være 10-15 uger. Ansøgning hormonelle lægemidler kan forlænge denne tid yderligere.

På baggrund af disse forbehold kan vi sige, at jo kortere svangerskabsalderen er på tidspunktet for dødsfaldet af fosterægget, desto højere er frekvensen af ​​kromosomafvigelser. Ifølge undersøgelser foretaget af Creasy og Loritsen er hyppigheden af ​​kromosomafvigelser omkring 50 % med aborter før 15 ugers svangerskab, med en periode på 18-21 uger – omkring 15 %, med en periode på mere end 21 uger – omkring 5 -8 %, hvilket cirka svarer til hyppigheden af ​​kromosomafvigelser i perinatale dødelighedsundersøgelser.

Fænotypiske manifestationer af nogle dødelige kromosomafvigelser

Monosomi X normalt holder op med at udvikle sig 6 uger efter undfangelsen. I to tredjedele af tilfældene indeholder fosterblæren, 5-8 cm stor, ikke et embryo, men der er en snorlignende formation med elementer af fostervæv, rester af blommesækken, og placenta indeholder subamniotiske tromber . I en tredjedel af tilfældene har moderkagen de samme forandringer, men der findes et morfologisk uændret embryo, der døde i en alder af 40-45 dage efter undfangelsen.

Med tetraploidi udviklingen stopper 2-3 uger efter undfangelsen; morfologisk er denne anomali karakteriseret ved en "tom fosterpose".

Med trisomi der observeres forskellige typer udviklingsmæssige anomalier, afhængigt af hvilket kromosom der er overflødigt. Men i langt de fleste tilfælde stopper udviklingen på et meget tidligt tidspunkt, og der findes ingen elementer af embryonet. Dette er et klassisk tilfælde af "tom svangerskabssæk" (anembryoni).

Trisomi 16, en meget almindelig anomali, er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​et lille føtalt æg med en diameter på ca. 2,5 cm, i chorionhulen er der en lille fostervandsvesikel ca. 5 mm i diameter og en embryonal kim 1-2 mm i størrelse. Oftest stopper udviklingen på stadiet af den embryonale disk.

Med nogle trisomier, for eksempel med trisomier 13 og 14, er udviklingen af ​​embryonet op til en periode på omkring 6 uger mulig. Embryonerne er kendetegnet ved en cyclocephalic hovedform med defekter i lukningen af ​​de maksillære bakker. Placentaerne er hypoplastiske.

Embryoer med trisomi 21 (Downs syndrom hos nyfødte) har ikke altid udviklingsmæssige anomalier, og hvis de har, er de mindre, hvilket ikke kan forårsage deres død. Placenta er i sådanne tilfælde fattige på celler og ser ud til at være stoppet i udviklingen på et tidligt stadium. Embryonets død ser i sådanne tilfælde ud til at være en konsekvens af placenta-insufficiens.

driver. Sammenlignende analyse af cytogenetiske og morfologiske data giver os mulighed for at skelne mellem to typer modermærker: klassisk hydatidiform mol og embryonal triploid mol.

Abort ved triploidy har et klart morfologisk billede. Dette kommer til udtryk i en kombination af fuldstændig eller (oftere) delvis vesikulær degeneration af placenta og en amnionvesikel med et foster, der er meget lille sammenlignet med den relativt store amnionvesikel. Histologisk undersøgelse viser ikke hypertrofi, men hypotrofi af den vesikulært ændrede trofoblast, som danner mikrocyster som følge af talrige intussusceptioner.

Mod, klassisk bubble skid påvirker hverken fostersækken eller fosteret. I vesiklerne findes en overdreven dannelse af syncytiotrophoblast med udtalt vaskularisering. Cytogenetisk har de fleste klassiske hydatidiforme modermærker en 46,XX karyotype. De udførte undersøgelser gjorde det muligt for os at etablere kromosomforstyrrelser involveret i dannelsen af ​​hydatidiform muldvarp. 2 X-kromosomerne i klassisk hydatidiform muldvarp har vist sig at være identiske og faderligt afledte. Den mest sandsynlige mekanisme for udvikling af hydatidiform muldvarp er ægte androgenese, som opstår som et resultat af befrugtning af ægget af en diploid spermatozoon, som følge af en fejl i den anden meiotiske deling og efterfølgende fuldstændig udelukkelse af æggets kromosomale materiale. Fra et patogenesesynspunkt er sådanne kromosomale lidelser tæt på lidelser i triploidi.

Vurdering af hyppigheden af ​​kromosomforstyrrelser på tidspunktet for undfangelsen

Du kan forsøge at beregne antallet af zygoter med kromosomafvigelser ved undfangelsen, baseret på hyppigheden af ​​kromosomafvigelser, der findes i materialet til aborter. Men først og fremmest skal det bemærkes, at den slående lighed mellem resultaterne af undersøgelser af materialet til aborter, udført i forskellige dele af verden, tyder på, at kromosomforstyrrelser på tidspunktet for undfangelsen er meget karakteristisk fænomen i menneskelig reproduktion. Derudover kan det konstateres, at de mindst almindelige anomalier (f.eks. trisomi A, B og F) er forbundet med udviklingsstop på meget tidlige stadier.

Relativ frekvensanalyse forskellige anomalier, der opstår fra ikke-disjunction af kromosomer under meiose, giver os mulighed for at drage følgende vigtige konklusioner:

1. Den eneste monosomi, der findes i materialet til aborter, er monosomi X (15 % af alle aberrationer). Tværtimod findes autosomale monosomier praktisk talt ikke i materialet til aborter, selvom der teoretisk set burde være lige så mange af dem som autosomale trisomier.

2. I gruppen af ​​autosomale trisomier varierer frekvensen af ​​trisomier af forskellige kromosomer betydeligt. Undersøgelser udført ved brug af G-banding metoden har vist, at alle kromosomer kan være involveret i trisomi, men nogle trisomier er meget mere almindelige, for eksempel forekommer trisomi 16 i 15 % af alle trisomier.

Ud fra disse observationer kan vi konkludere, at hyppigheden af ​​ikke-disjunktion af forskellige kromosomer højst sandsynligt er omtrent den samme, og forskellig frekvens Anomalier i materialet til aborter skyldes, at individuelle kromosomafvigelser fører til et stop i udviklingen på meget tidlige stadier og derfor er svære at opdage.

Disse overvejelser giver os mulighed for tilnærmelsesvis at beregne den faktiske hyppighed af kromosomale abnormiteter på tidspunktet for undfangelsen. Det viste Bues beregninger hver anden undfangelse giver en zygote med kromosomafvigelser.

Disse tal afspejler den gennemsnitlige hyppighed af kromosomafvigelser ved undfangelse i befolkningen. Disse tal kan dog variere betydeligt mellem par. Nogle par er mere tilbøjelige til at opleve kromosomafvigelser ved undfangelsen end den gennemsnitlige risiko i befolkningen. Hos sådanne par forekommer abort på kort sigt meget oftere end hos andre par.

Disse beregninger bekræftes af andre undersøgelser udført ved hjælp af andre metoder:

1. Hertigs klassiske studier
2. Bestemmelse af niveauet af chorionhormon (CH) i blodet hos kvinder efter 10 år efter undfangelsen. Ofte er denne test positiv, selvom menstruationen kommer til tiden eller med en lille forsinkelse, og kvinden bemærker ikke graviditetens begyndelse subjektivt ("biokemisk graviditet")
3. Kromosomanalyse af materialet opnået ved kunstige aborter viste, at under aborter i en periode på 6-9 uger (4-7 uger efter befrugtning) er hyppigheden af ​​kromosomafvigelser ca. 8%, og ved kunstige aborter i en periode på ca. 5 uger (3 uger efter undfangelsen), øges denne frekvens til 25%.
4. Det er blevet vist, at kromosom ikke-disjunktion under spermatogenese er en meget almindelig forekomst. Så Pearson et al. fandt, at sandsynligheden for ikke-disjunktion i processen med spermatogenese for det 1. kromosom er 3,5%, for det 9. kromosom - 5%, for Y-kromosomet - 2%. Hvis andre kromosomer har en sandsynlighed for ikke-disjunktion af omtrent samme orden, så har kun 40% af alle sædceller et normalt kromosomsæt.

Eksperimentelle modeller og komparativ patologi

Udviklingsstophyppighed

Selvom forskelle i type placentation og antal fostre gør det vanskeligt at sammenligne risikoen for abort hos kæledyr og mennesker, kan der ses visse analogier. Hos husdyr ligger procentdelen af ​​dødelige undfangelser mellem 20 og 60 %.

En undersøgelse af dødelige mutationer hos primater har givet tal, der kan sammenlignes med dem hos mennesker. Af 23 blastocyster isoleret fra makakaber før undfangelsen havde 10 grove morfologiske abnormiteter.

Hyppighed af kromosomale abnormiteter

Kun eksperimentelle undersøgelser tillader kromosomanalyse zygoter på forskellige udviklingsstadier og vurdere hyppigheden af ​​kromosomafvigelser. Fords klassiske undersøgelser afslørede kromosomafvigelser hos 2 % af musefostrene mellem 8 og 11 dage efter undfangelsen. Yderligere undersøgelser har vist, at dette er et for fremskredent stadium af embryonal udvikling, og at hyppigheden af ​​kromosomafvigelser er meget højere (se nedenfor).

Indvirkningen af ​​kromosomafvigelser på udvikling

Et stort bidrag til at afklare problemets omfang blev ydet af studier af Alfred Gropp fra Lübeck og Charles Ford fra Oxford, udført på de såkaldte "tobaksmus" ( Mus poschiavinus). Krydsning af sådanne mus med normale mus giver en bred vifte af triploidier og monosomier, som gør det muligt at vurdere begge typer af afvigelsers indflydelse på udviklingen.

Data fra professor Gropp (1973) er angivet i tabellen.

Disse undersøgelser gjorde det muligt for os at bekræfte hypotesen om en lige stor sandsynlighed for forekomsten af ​​monosomier og trisomier ved undfangelse: autosomale monosomier forekommer med samme hyppighed som trisomier, men zygoter med autosomale monosomier dør før implantation og findes ikke i materialet til aborter.

I trisomier sker embryonernes død på senere stadier, men ikke et eneste embryo i autosomale trisomier hos mus overlever til levering.

Forskning fra Gropps gruppe gjorde det muligt at vise, at embryoner, afhængigt af typen af ​​trisomi, dør på forskellige tidspunkter: med trisomier 8, 11, 15, 17 - op til 12 dage efter undfangelsen, med trisomier 19 - tættere på datoen for fødsel.

Patogenesen af ​​udviklingsstop i kromosomale abnormiteter

En undersøgelse af materialet ved aborter viser, at i mange tilfælde af kromosomafvigelser forstyrres embryogenesen drastisk, så embryonets elementer slet ikke opdages ("tomme fosteræg", anembryoni) (udviklingen stopper inden 2-3 uger efter undfangelsen). I andre tilfælde er det muligt at påvise elementer af embryonet, ofte uformede (stopper udviklingen i op til 3-4 uger efter undfangelsen). Ved tilstedeværelse af kromosomafvigelser er embryogenese ofte eller fuldstændig umulig eller er alvorligt forstyrret fra de tidligste udviklingsstadier. Symptomerne på sådanne lidelser er meget mere udtalte i tilfælde af autosomale monosomier, når udviklingen af ​​zygoten stopper i de første dage efter undfangelsen, men i tilfælde af trisomier af kromosomer, som er af afgørende betydning for embryogenese, stopper udviklingen også i de første dage efter undfangelsen. Så for eksempel findes trisomi 17 kun i zygoter, der er stoppet i udviklingen på de tidligste stadier. Derudover er mange kromosomale abnormiteter generelt forbundet med en reduceret evne til at dele celler, som vist ved undersøgelsen af ​​kulturer af sådanne celler. in vitro.

I andre tilfælde kan udviklingen fortsætte op til 5-6-7 uger efter undfangelsen, i sjældne tilfælde længere. Som Philips undersøgelser har vist, skyldes fosterets død i sådanne tilfælde ikke en krænkelse af embryonal udvikling (påviselige defekter i sig selv kan ikke være årsagen til fosterets død), men en krænkelse af dannelsen og funktionen. af moderkagen (stadiet af udviklingen af ​​fosteret er forud for stadium af placentadannelse.

Undersøgelser af placentacellekulturer med forskellige kromosomafvigelser har vist, at delingen af ​​placentaceller i de fleste tilfælde sker meget langsommere end med en normal karyotype. Dette forklarer i høj grad, hvorfor nyfødte med kromosomafvigelser normalt har lav kropsvægt og nedsat placentamasse.

Det kan antages, at mange udviklingsforstyrrelser ved kromosomafvigelser netop er forbundet med en nedsat evne hos celler til at dele sig. I dette tilfælde er der en skarp dissynkronisering af processerne for udvikling af embryoet, udvikling af placenta og induktion af celledifferentiering og migration.

Utilstrækkelig og forsinket dannelse af moderkagen kan føre til underernæring og hypoxi hos fosteret, samt til et fald i den hormonelle produktion af moderkagen, hvilket kan yderligere årsag udvikling af aborter.

Undersøgelser af cellelinjer i trisomi 13, 18 og 21 hos nyfødte har vist, at celler deler sig langsommere end i en normal karyotype, hvilket viser sig i et fald i celletæthed i de fleste organer.

Det er et mysterium, hvorfor der med den eneste autosomale trisomi, der er forenelig med livet (trisomi 21, Downs syndrom), i nogle tilfælde er en forsinkelse i udviklingen af ​​embryonet i de tidlige stadier og spontan abort, mens der i andre - uhæmmet udvikling af graviditet og fødslen af ​​et levedygtigt barn. Sammenligning af cellekulturer af materiale fra aborter og fuldbårne nyfødte med trisomi 21 viste, at forskelle i cellers evne til at dele sig i første og andet tilfælde er meget forskellige, hvilket kan forklare sådanne zygoters forskellige skæbne.

Årsager til kvantitative kromosomafvigelser

Studiet af årsagerne til kromosomafvigelser er ekstremt vanskeligt, primært på grund af den høje frekvens, kan man sige, universaliteten af ​​dette fænomen. Det er meget vanskeligt at indsamle en kontrolgruppe af gravide kvinder korrekt, med store vanskeligheder egner de sig til undersøgelsen af ​​forstyrrelser i spermatogenese og oogenese. På trods af dette er der identificeret nogle ætiologiske faktorer, der øger risikoen for kromosomafvigelser.

Faktorer direkte relateret til forældre

Effekten af ​​moderens alder på sandsynligheden for at få et barn med trisomi 21 tyder på mulig påvirkning moderens alder på sandsynligheden for dødelige kromosomafvigelser hos fosteret. Tabellen nedenfor viser forholdet mellem moderens alder og karyotypen af ​​abortmaterialet.

Som det kan ses af tabellen, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem moderens alder og spontane aborter forbundet med monosomi X, triploidi eller tetraploidi. En stigning i moderens gennemsnitsalder blev noteret for autosomale trisomier generelt, men forskellige antal blev opnået for forskellige grupper af kromosomer. Det samlede antal observationer i grupperne er dog ikke nok til at bedømme eventuelle mønstre med sikkerhed.

Moderens alder er mere forbundet med en øget risiko for aborter med trisomier af akrocentriske kromosomer af gruppe D (13, 14, 15) og G (21, 22), hvilket også falder sammen med statistikken over kromosomafvigelser ved dødfødsler.

For nogle tilfælde af trisomier (16, 21) er oprindelsen af ​​det ekstra kromosom blevet bestemt. Det viste sig, at moderens alder er forbundet med en øget risiko for trisomi kun i tilfælde af maternal oprindelse af det ekstra kromosom. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem faderens alder og en øget risiko for trisomi.

I lyset af dyreforsøg er der fremsat forslag om en mulig sammenhæng mellem kønsældning og forsinket befrugtning og risikoen for kromosomafvigelser. Ældring af kønsceller forstås som ældning af sædceller i kvindens kønsorganer, ældning af ægget, enten som følge af overmodenhed inde i folliklen eller som følge af en forsinkelse i frigivelsen af ​​ægget fra folliklen, eller som en resultat af tubal overmodning (forsinket befrugtning i sonden). Mest sandsynligt fungerer lignende love hos mennesker, men pålidelige beviser for dette er endnu ikke modtaget.

miljømæssige faktorer

Det har vist sig, at sandsynligheden for kromosomafvigelser ved undfangelsen er øget hos kvinder, der udsættes for ioniserende stråling. Det antages, at der er en sammenhæng mellem risikoen for kromosomafvigelser og virkningen af ​​andre faktorer, især kemiske.

Konklusion

1. Ikke enhver graviditet kan reddes i korte perioder. I en stor procentdel af tilfældene skyldes aborter kromosomafvigelser hos fosteret, og det er umuligt at føde et levende barn. Hormonel behandling kan forsinke tidspunktet for abort, men kan ikke hjælpe fosteret med at overleve.

2. Øget ustabilitet af ægtefællers genom er en af ​​årsagsfaktorerne til infertilitet og abort. Cytogenetisk undersøgelse med analyse for kromosomafvigelser hjælper med at identificere sådanne ægtepar. I nogle tilfælde af øget genomisk ustabilitet kan specifik anti-mutagen behandling medvirke til at øge chancen for undfangelse. sundt barn. I andre tilfælde anbefales donorinsemination eller brug af et donoræg.

3. I tilfælde af abort på grund af kromosomfaktorer kan en kvindes krop "huske" en ugunstig immunologisk reaktion på et føtalt æg (immunologisk prægning). I sådanne tilfælde er det muligt at udvikle en afstødningsreaktion på embryoner, der er undfanget efter donorinsemination eller ved brug af et donoræg. I sådanne tilfælde anbefales en særlig immunologisk undersøgelse.

Kursusarbejde

om human cytogenetik om emnet:

"TRISOMIER OG ÅRSAGERNE TIL DERES UDSEENDE"

INTRODUKTION

KAPITEL 1. NUMERISKE KROMOSOMMUTATIONER

KAPITEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKA FOR TRISOMIA

3.1 Cytogenetiske karakteristika ved Downs syndrom

3.2 Kliniske manifestationer af Downs syndrom

KAPITEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 5. VARKANIE SYNDROM - TRISOMI

KAPITEL 6. TRISOMI X (47, XXX)

LISTE OVER BRUGT LITTERATUR

BILAG

INTRODUKTION

En af de mest faktiske problemer moderne medicinsk genetik er at bestemme ætiologien og patogenesen af ​​arvelige sygdomme. Cytogenetiske og molekylære undersøgelser er meget informative og værdifulde til at løse dette problem, da kromosomafvigelser forekommer med en frekvens på 4 til 34 % ved forskellige arvelige syndromer.

Kromosomale syndromer er en stor gruppe af patologiske tilstande, der skyldes en anomali i antallet og/eller strukturen af ​​menneskelige kromosomer. Kliniske manifestationer i kromosomforstyrrelser observeres fra fødslen og har ikke et progressivt forløb, så det er mere korrekt at kalde disse tilstande syndromer frem for sygdomme.

Hyppigheden af ​​kromosomale syndromer er 5-7 pr. 1000 nyfødte. Anomalier af kromosomer forekommer ret ofte, både i en persons køn og somatiske celler.

Artiklen omhandler arvelige syndromer forårsaget af numeriske mutationer af kromosomer - trisomi (trisomi 21 - Downs syndrom, trisomi 18 - Edwards syndrom, trisomi 13 - Patau syndrom, trisomi 8 - Varkani syndrom, trisomi X 947, XXX).

Formålet med arbejdet er: at studere de cytogenetiske og kliniske manifestationer af trisomier, mulige risici og diagnostiske metoder.

forårsage manifestation af trisomi mand

KAPITEL 1 NUMERISKE KROMOSOMMUTATIONER

Aneuploidi (anden græsk ἀν- - negativt præfiks + εὖ - helt + πλόος - forsøg + εἶδος - udsigt) er en arvelig ændring, hvor antallet af kromosomer i celler ikke er et multiplum af hovedmængden. Det kan for eksempel udtrykkes i nærvær af et yderligere kromosom (n + 1, 2n + 1 osv.) eller i mangel på et hvilket som helst kromosom (n - 1, 2n - 1 osv.). Aneuploidi kan forekomme, hvis de homologe kromosomer i et eller flere par ikke spredes i anafase I af meiose.

I dette tilfælde sendes begge medlemmer af parret til den samme pol i cellen, og så fører meiose til dannelsen af ​​kønsceller, der indeholder et eller flere kromosomer mere eller mindre end normalt. Dette fænomen er kendt som nondisjunction.

Når en kønscelle med et manglende eller ekstra kromosom smelter sammen med en normal haploid kønscelle, dannes en zygote med et ulige antal kromosomer: i stedet for to homologer i en sådan zygote, kan der være tre eller kun én.

En zygote, hvor antallet af autosomer er mindre end det normale diploide, udvikles normalt ikke, men zygoter med ekstra kromosomer er nogle gange i stand til at udvikle sig. Men fra sådanne zygoter udvikles i de fleste tilfælde individer med udtalte anomalier.

Former for aneuploidi:

Monosomi er tilstedeværelsen af ​​kun et af et par homologe kromosomer. Et eksempel på monosomi hos mennesker er Turners syndrom, som udtrykkes i tilstedeværelsen af ​​kun ét køn (X) kromosom. En sådan persons genotype er X0, køn er kvinde. Sådanne kvinder mangler de sædvanlige sekundære seksuelle egenskaber, er kendetegnet ved kort statur og tætte brystvorter. Forekomsten blandt befolkningen i Vesteuropa er 0,03 %.

I tilfælde af en omfattende sletning i et hvilket som helst kromosom, taler man nogle gange om delvis monosomi, for eksempel syndromet af en kattegråd.

Trisomi Trisomi er udseendet af et ekstra kromosom i karyotypen. Det mest kendte eksempel på trisomi er Downs sygdom, som ofte kaldes trisomi 21. Trisomi 13 resulterer i Patau syndrom, mens trisomi 18 resulterer i Edwards syndrom. Alle disse trisomier er autosomale. Andre autosomale trisomer er ikke levedygtige, dør in utero og går tilsyneladende tabt i form af spontane aborter. Personer med ekstra kønskromosomer er levedygtige. Desuden kan de kliniske manifestationer af yderligere X- eller Y-kromosomer være ganske små.

Andre tilfælde af autosom ikke-disjunktion:

Trisomi 16 abort

Trisomi 9 Trisomi 8 (Varkani syndrom).

Tilfælde af manglende disjunktion af kønskromosomer:

XXX (kvinder uden fænotypiske træk, 75% har mental retardering af varierende grad, alalia. Ofte utilstrækkelig udvikling af æggestokke, for tidlig infertilitet og tidlig overgangsalder (endokrinologobservation er nødvendig). XXX bærere er fertile, selvom risikoen for spontane aborter og kromosomafvigelser hos afkom er let øget sammenlignet med gennemsnittet; hyppigheden af ​​manifestationer er 1:700)

XXY, Klinefelters syndrom (mænd med nogle sekundære kvindelige kønskarakteristika; infertile; testikler dårligt udviklede, facial hår i ansigtet, nogle gange udviklede bryster; mental retardering normalt)

XYY: høje mænd med forskellige niveauer af mental udvikling.

tetrasomi og pentasomi

Tetrasomi (4 homologe kromosomer i stedet for et par i det diploide sæt) og pentasomi (5 i stedet for 2) er ekstremt sjældne. Eksempler på tetrasomi og pentasomi hos mennesker er karyotyperne XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY og XXYYY. Som regel stiger sværhedsgraden og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer med en stigning i antallet af "ekstra" kromosomer.

Arten og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer i forskellige typer kromosomale omlejringer bestemmes af graden af ​​krænkelse af den genetiske balance og som følge heraf homeostase i menneskekroppen. Kun få kan nævnes generelle mønstre kliniske manifestationer af kromosomale syndromer.

Manglen på kromosomalt materiale fører til mere udtalte kliniske manifestationer end dets overskud. Partielle monosomier (deletioner) i visse regioner af kromosomer er ledsaget af mere alvorlige kliniske manifestationer end partielle trisomier (duplikationer), hvilket skyldes tabet af en række gener, der er nødvendige for cellevækst og -differentiering. I dette tilfælde viser strukturelle og kvantitative omlejringer af kromosomer, hvor gener udtrykt i tidlig embryogenese er lokaliserede, sig ofte at være dødelige og findes i aborter og dødfødte. Komplet monosomi for autosomer samt trisomi for kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 fører til et embryos død på et tidligt udviklingsstadium. De mest almindelige trisomier er på kromosom 8, 13, 18 og 21.

De fleste kromosomale syndromer forårsaget af abnormiteter i augosomer er karakteriseret ved prænatal underernæring (lav vægt af barnet under fuldtidsgraviditet), misdannelser af to eller flere organer og systemer samt en forsinkelse i hastigheden af ​​tidlig psykomotorisk udvikling, oligofreni og et fald i barnets fysiske udvikling. Hos børn med kromosomal patologi opdages ofte en stigning i antallet af såkaldte dysembryogenese-stigmaer eller mindre udviklingsmæssige anomalier. I tilfælde af fem eller flere sådanne stigmatiseringer taler de om en stigning i tærsklen for stigmatisering hos en person. Stigmaerne af dysembryogenese omfatter tilstedeværelsen af ​​et sandallignende mellemrum mellem den første og anden tå, diastema (en stigning i afstanden mellem de forreste fortænder), spaltning af næsespidsen og andre.

For anomalier af kønskromosomer, i modsætning til autosomale syndromer, er tilstedeværelsen af ​​et udtalt intellektuelt underskud ikke karakteristisk, nogle patienter har normal eller endda over gennemsnittet mental udvikling. De fleste patienter med kønskromosomafvigelser oplever infertilitet og abort. Det skal bemærkes, at infertilitet og spontan abort i tilfælde af abnormiteter af kønskromosomer og augosomer har forskellige årsager. Med anomalier af autosomer skyldes afbrydelse af graviditet ofte tilstedeværelsen af ​​kromosomale omlejringer, der er uforenelige med normal embryonal udvikling, eller eliminering af zygoter, embryoner og fostre, der er ubalancerede med hensyn til kromosommateriale. Med anomalier af kønskromosomer, i de fleste tilfælde, er begyndelsen af ​​graviditeten og dens bærende umulig på grund af anomalier i spermatozoer eller aplasi eller alvorlig hypoplasi, både af de ydre og indre kønsorganer. Generelt resulterer kønskromosomabnormaliteter i mindre alvorlige kliniske symptomer end autosomale abnormiteter.

Sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer afhænger af forholdet mellem normale og unormale cellekloner.

Komplette former for kromosomale anomalier er karakteriseret ved mere alvorlige kliniske manifestationer end mosaik.

Under hensyntagen til alle de kliniske, genetiske og genealogiske data fra patienter med kromosomale syndromer er indikationerne for undersøgelsen af ​​karyotypen hos børn og voksne som følger:

Lav vægt af den nyfødte under fuldtids graviditet;

Medfødte misdannelser af to eller flere organer og systemer;

Medfødte misdannelser af to eller flere organer og systemer i kombination med oligofreni;

Udifferentieret oligofreni;

Infertilitet og tilbagevendende abort;

Tilstedeværelsen af ​​en afbalanceret kromosomomlejring hos forældrene eller søskende til probanderne.

KAPITEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKA FOR TRISOMIA

Den mest almindelige type kvantitative anomalier kromosomer - trisomi og tetrasomi i et af parrene. I levende fødsler er trisomier af 8, 9, 13, 18, 21 og 22 autosomer mest almindelige. Når trisomi forekommer i andre augosomer (især store metacentriske og submetacentriske), er embryoet ikke levedygtigt og dør i de tidlige stadier af intrauterin udvikling. Monosomier i alle augosomer har også en dødelig effekt.

Der er to ontogenetiske varianter af trisomier: translokation og regulær. Den første variant fungerer sjældent som en ætiologisk faktor og udgør ikke mere end 5% af alle tilfælde af autosomale trisomier. Translokationsvarianter af kromosomale trisomisyndromer kan forekomme i afkom af bærere af balancerede kromosomale omlejringer (oftest Robertsonske eller gensidige translokationer og inversioner), såvel som denovo.

De resterende 95% af tilfældene af autosomale trisomier er repræsenteret af regulære trisomier. Der er to hovedformer for regulære trisomier: komplet og mosaik. I langt de fleste tilfælde (op til 98%) findes komplette former, hvis forekomst kan skyldes både gametiske mutationer (ikke-disjunktion eller anafaseforsinkelse af kromosomet under den meiotiske deling af en enkelt gamet) og tilstedeværelsen af afbalancerede kromosomomlejringer i alle forældrenes celler.

I sjældne tilfælde sker nedarvningen af ​​kvantitative kromosomale omlejringer fra forældre, der har en komplet form for trisomi (f.eks. på X- eller 21-kromosomet).

Mosaiske former for trisomi tegner sig for omkring 2% af alle tilfælde og er karakteriseret ved et forskelligt forhold mellem normale og trisomiske cellekloner, som bestemmer variabiliteten af ​​kliniske manifestationer.

Vi præsenterer de vigtigste kliniske og cytogenetiske karakteristika for de tre mest almindelige varianter af komplette trisomier for autosomer hos mennesker.

Normalt opstår trisomi på grund af en krænkelse af divergensen af ​​homologe kromosomer i anafasen af ​​meiose I. Som et resultat kommer begge homologe kromosomer ind i en dattercelle, og ingen af ​​de bivalente kromosomer kommer ind i den anden dattercelle (sådan en celle) kaldes nulisomal). Af og til kan trisomi dog være resultatet af en defekt i søsterkromatidsegregering i meiose II. I dette tilfælde falder to fuldstændig identiske kromosomer ind i en kønscelle, som, hvis den befrugtes af normal sperm, vil give en trisomisk zygote. Denne type kromosommutation, der fører til trisomi, kaldes kromosom-nondisjunktion. Forskelle i resultaterne af nedsat kromosomsegregation i meiose I og II er illustreret i fig. 1. Autosomale trisomier opstår på grund af ikke-disjunktion af kromosomer, som hovedsageligt observeres i oogenese, men nondisjunction af autosomer kan også forekomme i spermatogenese. Kromosom-nondisjunction kan også forekomme i de tidlige stadier af spaltning af et befrugtet æg. I dette tilfælde er en klon af mutante celler til stede i kroppen, som kan fange en større eller mindre del af organerne og vævene og nogle gange give kliniske manifestationer svarende til dem, der observeres med almindelig trisomi.

Årsagerne til ikke-disjunktion af kromosomer forbliver uklare. Det velkendte faktum om sammenhængen mellem ikke-disjunktionen af ​​kromosomer (især kromosom 21) og moderens alder har stadig ikke en entydig fortolkning. Nogle forskere mener, at det kan skyldes et betydeligt tidsinterval mellem konjugationen af ​​kromosomer og dannelsen af ​​chiasmata, som forekommer hos kvindefosteret, dvs. ret tidligt og med divergensen af ​​kromosomer i diakinese observeret hos kvinder i den fødedygtige alder. Konsekvensen af ​​ældning af oocytter kan være en krænkelse af spindeldannelse og andre krænkelser af fuldførelsesmekanismerne for meiose I. Der overvejes også en version om fraværet af chiasmadannelse i meiose I hos kvindelige fostre, som er nødvendige for efterfølgende normal kromosomadskillelse.

Nondisjunktion i meiose I Nondisjunction i meiose II

Ris. 1. Meiotisk nondisjunktion

KAPITEL 3

3.1 Cytogenetiske karakteristika ved Downs syndrom

Trisomi 21, eller Downs syndrom, er den mest almindelige af trisomier og generelt en af ​​de mest almindelige arvelige sygdomme. Den cytogenetiske karakter af Downs syndrom blev fastslået af J. Lejeune i 1959. Syndromet forekommer i gennemsnit med en hyppighed på 1 pr. 700 levendefødte, men hyppigheden af ​​syndromet afhænger af mødrenes alder og stiger med dets stigning. Hos kvinder over 45 år når fødslen af ​​patienter med Downs syndrom 4%.

Cytogenetiske årsager til Downs syndrom er almindelig trisomi - 95%, translokation af kromosom 21 til andre kromosomer - 3% og mosaicisme - 2%. Molekylærgenetiske undersøgelser har identificeret den kritiske region af kromosom 21, der er ansvarlig for de vigtigste kliniske manifestationer af Downs syndrom, -21q22.

Downs syndrom kan også være forårsaget af en Robertsonsk translokation. Hvis kromosom 21 og 14 er involveret, hvilket ikke er ualmindeligt, kan resultatet være en zygote med trisomi 21, hvilket vil resultere i en baby med Downs sygdom. For Robertsonske translokationer, der involverer kromosom 21, er risikoen for at få et sådant barn 13 %, hvis moderen er bærer af translokationen, og 3 %, hvis faderen er bærer. Muligheden for at få et barn med Downs sygdom hos forældre med en Robertsonsk translokation, hvor kromosom 2 / er involveret, skal altid huskes, da risikoen for genfødsel af et sygt barn er anderledes ved almindelig trisomi 21 pga. ikke-disjunktion af kromosomer og trisomi 21 forbundet med bæreren på grund af Robertsonsk translokation af en af ​​forældrene. Når en Robertsonsk translokation er resultatet af sammensmeltningen af ​​de lange arme af kromosom 21, vil alle kønsceller være ubalancerede: 50% vil have to kromosomer21 og 50% vil være nullosomal21. I en familie, hvor en af ​​forældrene er bærer af en sådan translokation, vil alle børn have Downs sygdom.

Gentagelsesrisikoen for almindelig trisomi21 er ca. 1:100 og afhænger af moderens alder. Ved familiær translokation varierer risikoraterne fra 1 til 3 %, hvis faderen er translokationsbærer, og 10 til 15 %, hvis moderen er translokationsbærer. Som allerede nævnt, i sjældne tilfælde af 21q21q translokation, er gentagelsesrisikoen 100%.

Ris. 2 Skematisk fremstilling af karyotypen af ​​en mand med Downs syndrom. Ikke-disjunction af G21-kromosomer i en af ​​kønscellerne førte til trisomi på dette kromosom

De cytogenetiske varianter af Downs syndrom er således varierede. Imidlertid er størstedelen (94-95%) tilfælde af simpel komplet trisomi 21 som følge af kromosom-nondisjunction under meiose. Samtidig er moderens bidrag af ikke-disjunktion til disse gametiske former af sygdommen 80%, og det faderlige bidrag er kun 20%. Årsagerne til denne forskel er ikke klare.En lille (ca. 2%) andel af børn med Downs syndrom har mosaikformer (47+21/46). Cirka 3-4% af patienter med Downs syndrom har en translokationsform for grisomi i henhold til typen af ​​Robertsonske translokationer mellem akroientrik (D/21 og G/21). Næsten 50 % af translokationsformerne er nedarvet fra bærerforældre, og 50 % er denovo-afledte translokationer.

Forholdet mellem drenge og piger blandt nyfødte med Downs syndrom er 1:1.

3.2 Kliniske manifestationer af Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest undersøgte kromosomsygdom. Hyppigheden af ​​Downs syndrom blandt nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmæssig, etnisk eller geografisk forskel i forældre på samme alder. Hyppigheden af ​​fødslen af ​​børn med Downs syndrom afhænger af moderens alder og i mindre grad af faderens alder (fig. 3).

Med alderen øges sandsynligheden for at få børn med Downs syndrom markant. Så i en alder af 45 er det omkring 3%. Høj frekvens børn med Downs syndrom (ca. 2%) ses hos kvinder, der føder tidligt (op til 18 år). Derfor er det til befolkningssammenligninger af fødslen af ​​børn med Downs syndrom nødvendigt at tage højde for fordelingen af ​​fødende kvinder efter alder (andelen af ​​fødende kvinder efter 30-35 års alderen blandt alle fødende ). Denne fordeling ændrer sig nogle gange inden for 2-3 år for den samme befolkning (f.eks. med en kraftig ændring i den økonomiske situation i landet). På grund af et 2-dobbelt fald i antallet af fødende kvinder efter 35 år er antallet af børn med Downs syndrom i de seneste 15 år i Hviderusland og Rusland faldet med 17-20 %. Frekvensstigningen med stigende moderens alder er kendt, men samtidig skal det forstås, at de fleste børn med Downs syndrom fødes af mødre under 30 år. Det er forbundet med et stort antal graviditeter i denne aldersgruppe sammenlignet med den ældre gruppe.

Ris. 3 Afhængighed af fødselshyppigheden for børn med Downs syndrom af moderens alder

Litteraturen beskriver "sammenlægningen" af fødslen af ​​børn med Downs syndrom med visse intervaller i nogle lande (byer, provinser).

Disse tilfælde kan forklares mere ved stokastiske fluktuationer i det spontane niveau af kromosom-nondisjunktion end ved indflydelse af formodede ætiologiske faktorer ( virusinfektion, lave doser af stråling, chlorophos).

De kliniske symptomer på Downs syndrom er forskellige: disse er medfødte misdannelser og forstyrrelser i den postnatale udvikling af nervesystemet, og sekundær immundefekt og osv.

Børn med Downs syndrom fødes til termin, men med moderat svær prænatal hypoplasi (8-10 % under gennemsnittet). Mange af symptomerne på Downs syndrom er mærkbare ved fødslen og bliver mere udtalte senere. En kvalificeret børnelæge sætter korrekt diagnose Downs syndrom i barselshospital ikke mindre end

Ris. 4 børn forskellige aldre med karakteristiske træk ved Downs syndrom (brachycephaly, rundt ansigt, makroglossi og åben mund epicanthus, hypertelorisme, bred næserygge, skelning)

90 % af tilfældene. Fra kraniofaciale dysmorfier bemærkes et mongoloidt snit i øjnene (af denne grund blev Downs syndrom længe kaldt mongoloidisme), et rundt fladt ansigt, en flad næserygg, epicanthus, en stor (normalt fremstående) tunge, brachycephaly og deforme aurikler (fig. 4).

De tre figurer viser fotografier af børn i forskellige aldre, og de har alle karakteristiske træk og tegn på dysembryogenese.

Muskulær hypotension er karakteristisk i kombination med løshed i leddene (fig. 5). Ofte er der medfødt hjertesygdom, klinodaktyli, karakteristiske ændringer i dermatoglyffer (firefinger, eller "abe", fold i håndfladen - Fig. 5.6, to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høj position af triradius osv. .). Gastrointestinale lidelser er sjældne. Hyppigheden af ​​ethvert symptom i 100 % af tilfældene, bortset fra kort statur, blev ikke noteret. I tabel. 5.2 og 5.3 viser hyppigheden af ​​ydre tegn på Downs syndrom og de vigtigste medfødte misdannelser af indre organer.

Diagnosen Downs syndrom er baseret på hyppigheden af ​​en kombination af flere symptomer (tabel 1 og 2). Følgende 10 tegn er vigtigst for at stille en diagnose, hvoraf tilstedeværelsen af ​​4-5 tyder pålideligt på Downs syndrom: 1) udfladning af ansigtsprofilen (90%); 2) ingen sugerefleks (85%); 3) muskulær hypotension (80%); 4) Mongoloid øjensnit (80%); 5) overskydende hud på halsen (80%); 6) løse led (80%); 7) dysplastisk bækken (70%); 8) dysplastiske (deforme) aurikler (40%); 9) klinodaktyli af lillefingeren (60%); 10) fleksionsfold med fire fingre (tværgående linje) på håndfladen (40%). Af stor betydning for diagnosen er dynamikken i barnets fysiske og mentale udvikling. Med Downs syndrom er begge forsinket. Højden af ​​voksne patienter er 20 cm under gennemsnittet. Psykisk retardering når imbecilitet, hvis der ikke anvendes særlige undervisningsmetoder. Børn med Downs syndrom er kærlige, opmærksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (10) hos forskellige børn varierer meget (fra 25 til 75). Reaktionen af ​​børn med Downs syndrom på faktorer miljø ofte patologisk på grund af svag cellulær og humoral immunitet, nedsat DNA-reparation, underproduktion fordøjelsesenzymer, begrænsede kompenserende evner i alle systemer. Af denne grund lider børn med Downs syndrom ofte af lungebetændelse og er svære at tolerere barndomsinfektioner. De har mangel på kropsvægt, avitaminose er udtrykt.

Bord 1. De mest almindelige ydre tegn på Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tilføjelse)

Tabel 2. De vigtigste medfødte misdannelser af indre organer i Downs syndrom (ifølge G. I. Lazyuk med tilføjelser)

Medfødte misdannelser af indre organer, nedsat tilpasningsevne hos børn med Downs syndrom fører ofte til dødeligt udfald i de første 5 år.

Konsekvensen af ​​ændret immunitet og insufficiens af reparationssystemer (for beskadiget DNA) er leukæmier, som ofte findes hos patienter med Downs syndrom.

Differentialdiagnose udføres med medfødt hypothyroidisme, andre former for kromosomafvigelser. En cytogenetisk undersøgelse hos børn er indiceret både ved mistanke om Downs syndrom og for klinisk etableret diagnose, da patientens cytogenetiske egenskaber er nødvendige for at forudsige sundheden for fremtidige børn af forældre og deres slægtninge.

Etiske spørgsmål i Downs syndrom er mangefacetterede. På trods af den øgede risiko for at få et barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør lægen undgå direkte anbefalinger til planlægning af graviditet hos ældre kvinder. aldersgruppe, da den aldersrelaterede risiko forbliver ret lav, især i betragtning af mulighederne for prænatal diagnose.

Utilfredshed hos patienter er ofte forårsaget af form for rapportering om Downs syndrom hos et barn. En diagnose af Downs syndrom baseret på fænotypiske træk kan normalt stilles umiddelbart efter fødslen. En læge, der forsøger at nægte at stille en diagnose, før han undersøger karyotypen, kan miste respekten hos barnets pårørende. Det er vigtigt at fortælle dine forældre i det mindste dine mistanker så hurtigt som muligt efter fødslen. Det er upraktisk at informere forældrene til et barn med Downs syndrom fuldt ud umiddelbart efter fødslen. Der bør gives tilstrækkelig information til at besvare deres umiddelbare spørgsmål og holde dem i gang indtil den dag, hvor en mere detaljeret diskussion bliver mulig. Umiddelbar information bør omfatte en forklaring af syndromets ætiologi for at undgå beskyldninger af ægtefællerne og en beskrivelse af de undersøgelser og procedurer, der er nødvendige for fuldt ud at vurdere barnets helbred.

En fuldstændig drøftelse af diagnosen bør finde sted, så snart forældrene i det mindste delvist er kommet sig over stressen ved fødslen, normalt inden for 1 dag. På dette tidspunkt har de et sæt spørgsmål, som skal besvares præcist og bestemt. Begge forældre er inviteret til dette møde. I denne periode er det endnu for tidligt at belaste forældre med al information om sygdommen, da disse nye og komplekse koncepter tager tid at absorbere.

Forsøg ikke at komme med forudsigelser. Det nytter ikke noget at forsøge præcist at forudsige ethvert barns fremtid. De gamle myter som "han vil i det mindste altid elske og nyde musik" er utilgivelige. Det er vigtigt at bemærke, at hvert barns evner udvikler sig individuelt.

Medicinsk behandling af børn med Downs syndrom er mangefacetteret og uspecifik. Medfødte hjertefejl elimineres omgående. Generel styrkende behandling udføres konstant. Maden skal være komplet. Opmærksom pleje er nødvendig for et sygt barn, beskyttelse mod handlingen skadelige faktorer miljø (forkølelse, infektioner). Mange patienter med trisomi 21 er nu i stand til at leve et selvstændigt liv, mestre simple erhverv, skabe familier.

KAPITEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI 18

Cytogenetisk undersøgelse afslører normalt regelmæssig trisomi18. Som med Downs syndrom er der en sammenhæng mellem forekomsten af ​​trisomi18 og moderens alder. I de fleste tilfælde er det ekstra kromosom af moderens oprindelse. Omkring 10 % af trisomi 18 skyldes mosaicisme eller ubalancerede omarrangementer, oftere Robertsonske translokationer.

Ris. 7 Karyotype trisomi 18

Der er ingen kliniske forskelle mellem cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheden af ​​Edwards syndrom er 1:5000-1:7000 nyfødte. Forholdet mellem drenge og piger er 1:3. Årsagerne til overvægten af ​​syge piger er stadig uklare.

Med Edwards syndrom er der en udtalt forsinkelse i prænatal udvikling med hele graviditetens varighed (fødsel ved termin). På fig. 8-9 præsenteres de misdannelser, der er karakteristiske for et Edwards syndrom. Først og fremmest er der tale om flere medfødte misdannelser i ansigtsdelen af ​​kraniet, hjertet, skeletsystemet og kønsorganerne.

Ris. 8 Nyfødt med Fig. 9 Karakteristisk for Edwards syndrom. Edwards syndrom Fremtrædende nakkeknude; positionen af ​​de mikrogeniske fingre; flexor (barns alder 2 måneder) håndstilling

Kraniet er dolichocephalic; underkæbe og mundåbning lille; palpebrale fissurer smalle og korte; aurikler deforme og lavt placeret. Andre ydre tegn inkluderer en bøjestilling af hænderne, en unormalt udviklet fod (hælen stikker ud, hænger sammen på en konsolideret måde), den første tå er kortere end den anden. spinal brok og læbespalte er sjældne (5% af tilfældene af Edwards syndrom).

De forskellige symptomer på Edwards syndrom hos hver patient optræder kun delvist. Hyppigheden af ​​individuelle medfødte misdannelser er angivet i tabel. 3.

Tabel 3. De vigtigste medfødte misdannelser i Edwards syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Som det kan ses af tabel. 3, den mest betydningsfulde i diagnosen Edwards syndrom er ændringer i hjernens kranium og ansigt, bevægeapparatet, misdannelser af det kardiovaskulære system.

Børn med Edwards syndrom dør i tidlig alder(90% - op til 1 år) fra komplikationer forårsaget af medfødte misdannelser (asfyksi, lungebetændelse, intestinal obstruktion, kardiovaskulær insufficiens). Klinisk og endda patologisk differential diagnose Edwards syndrom er komplekst. I alle tilfælde er en cytogenetisk undersøgelse indiceret. Diagnose af Edwards syndrom er især vanskelig under graviditet, på trods af tilgængeligheden af ​​en så effektiv metode til diagnosticering af føtale abnormiteter som ultralyd. Indirekte tegn ifølge ultralyd, der indikerer Edwards syndrom hos fosteret, kan være en lille placenta, underudvikling eller fravær af en af ​​navlearterierne i navlestrengen. I de tidlige stadier opdager ultralyd ikke nogen grove udviklingsmæssige anomalier i tilfælde af Edwards syndrom. På grund af denne kombination af diagnostiske vanskeligheder opstår spørgsmålet om rettidig afbrydelse af graviditeten normalt ikke, og kvinder bærer sådanne børn til slutningen. Der er ingen kur mod Edwards syndrom.

KAPITEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI 13

Pataus syndrom blev udpeget som en uafhængig nosologisk form i 1960 som et resultat af en genetisk undersøgelse udført hos børn med medfødte misdannelser. Hyppigheden af ​​Patau syndrom blandt nyfødte er 1:5000-1:7000. Cygogenetiske varianter af dette syndrom er som følger. Simpel komplet trisomi 13 som følge af nondisjunction af kromosomer i meiose i en af ​​forældrene (hovedsageligt hos moderen) forekommer hos 80-85% af patienterne. De resterende tilfælde skyldes hovedsageligt overførslen af ​​et yderligere kromosom (mere præcist dets lange arm) i Robertsonske translokationer af D/13- og G/13-typerne. Andre cytogenetiske varianter (mosaicisme, isochromosom, ikke-Robertsonske translokationer) er også blevet fundet, men de er yderst sjældne. Det kliniske og patoanatomiske billede af simple trisomiske former og translokationsformer adskiller sig ikke.

Ris. 10 Karyotype trisomi 13

Kønsforholdet i Patau syndrom er tæt på 1:1. Børn med Patau syndrom fødes med ægte prænatal hypoplasi (25-30 % under gennemsnittet), hvilket ikke kan forklares med en lille for tidlig fødsel ( gennemsnitlig løbetid graviditet 38,3 uger). En karakteristisk komplikation ved graviditet, når man bærer et foster med Patau-syndrom, er polyhydramnios: det forekommer i næsten 50% af tilfældene af Patau-syndrom.

Patau syndrom er karakteriseret ved flere medfødte misdannelser i hjernen og ansigtet (fig. 11).

Dette er en patogenetisk enkelt gruppe af tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen af ​​hjernen, øjeæblerne, hjernen og forreste dele kranier. Omkredsen af ​​kraniet er normalt reduceret, og der opstår trigonocephaly. Pande skrånende, lav; de palpebrale sprækker er smalle, næseryggen er indsunket, auriklerne er lave og deforme.

Et typisk symptom på Pataus syndrom er kløfter overlæbe og gane (normalt bilateralt). Defekter af flere indre organer findes altid i forskellige kombinationer: defekter i hjertets septa, ufuldstændig rotation af tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kønsorganer, defekter i bugspytkirtlen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateralt og på hænderne) og flexorposition af hænderne. Hyppigheden af ​​forskellige symptomer hos børn med Patau syndrom er vist i tabel. fire.

Ris. 11 Nyfødt med Patau syndrom. trigonocephaly (b); bilateral læbe-ganespalte (b); smalle palpebrale sprækker (b); lavtliggende (b) og deforme (a) aurikler; mikrogeni (a); hændernes bøjestilling

Klinisk diagnose af Patau syndrom er baseret på en kombination af karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd af alle indre organer indiceret.

På grund af alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste børn med Patau syndrom i de første uger eller måneder (95 % før det første år). Nogle patienter lever dog i flere år. Desuden er der i udviklede lande en tendens til at øge den forventede levetid for patienter med Patau-syndrom op til 5 år (ca. 15% af børnene) og endda op til 10 år (2-3% af børnene).

Tabel 4. De vigtigste medfødte misdannelser i Patau syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Medicinsk behandling af børn med Patau syndrom er uspecifik: operationer for medfødte misdannelser (ifølge vitale indikationer), genoprettende behandling, omhyggelig pleje, forebyggelse af forkølelse og infektionssygdomme. Børn med Patau syndrom har næsten altid en dyb idioti.

KAPITEL 5 VARKANIE SYNDROM - TRISOMI 8

Det kliniske billede af trisomi 8 syndrom blev først beskrevet af forskellige forfattere i 1962 og 1963. hos børn med mental retardering, fravær af knæskallen og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk blev mosaicisme på et kromosom fra gruppe C eller O konstateret, da der ikke var nogen individuel identifikation af kromosomer på det tidspunkt. Komplet trisomi 8 er normalt dødelig. De findes ofte i prænatalt døde embryoner og fostre. Blandt nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på højst 1:5000, syge drenge dominerer (forholdet mellem drenge og piger er 5:2). De fleste af de beskrevne tilfælde (ca. 90%) er relateret til mosaikformer. Konklusionen om fuldstændig trisomi hos 10% af patienterne var baseret på undersøgelsen af ​​ét væv, hvilket i streng forstand ikke er nok til at udelukke mosaicisme.

Ris. 12 Trisomi 8 (mosaicisme). forkastet underlæbe; epikant; unormal aurikel

Trisomi 8 er resultatet af en nyligt forekommende mutation (ikke-disjunktion af kromosomer) i de tidlige stadier af blastula, med undtagelse af sjældne tilfælde af en ny mutation i gametogenesen. Der var ingen forskelle i det kliniske billede af komplette og mosaikformer. Sværhedsgraden af ​​det kliniske billede varierer meget. Årsagerne til disse variationer er ukendte. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og andelen af ​​trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fuldbårne. Forældrenes alder skelnes ikke fra den generelle prøve

For sygdommen er afvigelser i ansigtets struktur, defekter i bevægeapparatet og urinvejene mest karakteristiske (fig. 12-14). På klinisk undersøgelse en fremstående pande, skelning, epicanthus, dybtliggende øjne, hypertelorisme i øjne og brystvorter, en høj gane (nogle gange en spalte), tykke læber, en omvendt underlæbe, store aurikler med en tyk øreflip, ledkontrakturer, camptodactyly, aplasi af knæskallen, dybe riller mellem fingerpuderne, firefingerfold, anusanomalier. Ultralyd afslører spinale anomalier (tilbehørshvirvler, ufuldstændig lukning rygmarvskanalen), anomalier i formen og placeringen af ​​ribbenene eller yderligere ribben. I tabel. 5.6 opsummerer hyppigheden af ​​individuelle symptomer (eller defekter) i trisomi 8.

Hos nyfødte er der fra 5 til 15 symptomer eller mere.

Med trisomi 8, prognosen for det fysiske, mental udvikling og livet er ugunstigt, selvom patienter helt ned til 17 år er blevet beskrevet. Over tid udvikler patienterne mental retardering, hydrocephalus, lyskebrok, nye kontrakturer, aplasi af corpus callosum, nye skeletforandringer (kyphose, skoliose, abnormiteter i hofteleddet, smalt bækken, smalle skuldre).

Der er ingen specifikke behandlinger. Operationelle indgreb produceret efter vitale indikationer.

Tabel 4. De vigtigste tegn på trisomi 8 (ifølge G. I. Lazyuk)

KAPITEL 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomi-X. Trisomi-X blev først beskrevet af P. Jacobs et al. i 1959. Blandt nyfødte piger er hyppigheden af ​​syndromet 1:1000 (0,1%), og blandt udviklingshæmmede - 0,59%. Kvinder med en karyotype på 47, XXX i fuld eller mosaikform har grundlæggende normal fysisk og mental udvikling. Oftest opdages sådanne individer tilfældigt under undersøgelsen. Dette forklares ved, at i celler er to X-kromosomer heterochromatiniseret (to legemer af kønskromatin) og kun ét, som i normal kvinde, fungerer. Et ekstra X-kromosom fordobler risikoen for at udvikle en form for psykose med alderen. Som regel har en kvinde med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuel udvikling, sådanne individer har normal fertilitet, selvom risikoen for kromosomafvigelser hos afkommet og spontane aborter er øget. Intellektuel udvikling er normal eller ved den nedre grænse af normalen. Få kvinder med trisomi X har abnormiteter reproduktiv funktion(sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder osv.). Anomalier i udviklingen af ​​de ydre kønsorganer (tegn på dysembryogenese) findes kun med en grundig undersøgelse, de er ikke meget udtalte og tjener derfor ikke som en grund til, at kvinder skal besøge en læge.

Risikoen for at få et barn med trisomi X er øget hos ældre mødre. For fertile kvinder med en 47,XXX karyotype er risikoen for at få et barn med den samme karyotype lav. Der ser ud til at være en beskyttende mekanisme, der forhindrer dannelsen eller overlevelsen af ​​aneuploide kønsceller eller zygoter.

Varianter af X-polysomisyndromet uden et Y-kromosom med et tal større end 3 er sjældne. Med en stigning i antallet af yderligere X-kromosomer øges graden af ​​afvigelse fra normen. Hos kvinder med tetrasomi og pentasomi beskrives afvigelser i mental udvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tænder, skelet og kønsorganer, men kvinder selv med tetrasomi på X-kromosomet får afkom.

Ris. 16 Karyotype af en kvinde med trisomi X-syndrom

KONKLUSIONER

I det præsenterede arbejde blev trisomisyndromer overvejet: Downs syndrom - trisomi 21, Edwards syndrom - trisomi 18, Patau syndrom - trisomi 13, Varkani syndrom - trisomi 8 og trisomi X syndrom. Deres kliniske og genetiske manifestationer, mulige risici er beskrevet.

· Blandt nyfødte er trisomi på 21. kromosom, eller Downs syndrom, den mest almindelige (2n + 1 = 47). Denne anomali, opkaldt efter lægen, der først beskrev den i 1866, er forårsaget af ikke-disjunktion af kromosom 21.

Trisomi 16 er almindelig hos mennesker (mere end én procent af graviditeterne). Men konsekvensen af ​​denne trisomi er en spontan abort i første trimester.

· Downs syndrom og lignende kromosomafvigelser er mere almindelige hos børn født af ældre kvinder. Den præcise årsag til dette er ukendt, men det ser ud til at være relateret til alderen på moderens æg.

· Edwards syndrom: regelmæssig trisomi findes normalt ved cytogenetisk undersøgelse18. Omkring 10 % af trisomi 18 skyldes mosaicisme eller ubalancerede omarrangementer, oftere Robertsonske translokationer.

· Patau Syndrom: Simpel komplet trisomi 13 på grund af ikke-disjunction af kromosomer under meiose i en af ​​forældrene.

Andre tilfælde skyldes hovedsageligt overførslen af ​​et ekstra kromosom (mere præcist dets lange arm) i Robertsonske translokationer Andre cytogenetiske varianter (mosaicisme, isochromosom, ikke-Robertsonske translokationer) er også fundet, men de er yderst sjældne.

Varkani syndrom: det kliniske billede af trisomi 8 syndrom blev først beskrevet af forskellige forfattere i 1962 og 1963. hos børn med mental retardering, fravær af knæskallen og andre medfødte misdannelser. Mosaicisme på kromosom 8 var cytogenetisk angivet.

· Trisomi XXX syndrom hos en kvinde uden fænotypiske træk, 75% har mental retardering af varierende grad, alalia.

LISTE OVER BRUGT LITTERATUR

1. Bokov N. P. Klinisk genetik: Lærebog. - 2. udg. revideret og yderligere - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. – (XXI århundrede)

2. Ginter E.K. Medicinsk genetik: Lærebog. - M .: Medicin, 2003 - 448 s.: ill. (Studielitteratur for studerende fra medicinske universiteter)

Z. Genetik. Lærebog for universiteter / Ed. Akademiker fra det russiske akademi for medicinske videnskaber V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Human genetik: I 3 bind: Per. fra engelsk. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Arvelige sygdomme og medfødte hjertefejl hos børn // Vracheb. øve sig. - 2005. - Nr. 5. - S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Menneskelig genetik: en lærebog for universiteter / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Generel og medicinsk genetik. M.: Akademiet, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk National Medical University. M. Gorky "Atrioventrikulær kommunikation som den mest almindelige medfødte hjertesygdom hos børn med Downs syndrom". Adgangstilstand: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Information om patienter med syndromer forbundet med kønskromosomes patologi" 2007-2(18) -s.48-52. Adgangstilstand: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologi af mental udvikling. Syndromer på grund af kromosomafvigelser. Adgangstilstand: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetiske sygdomme: Downs syndrom". Adgangstilstand: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Stor opslagsbog om sundhed. Edwards syndrom. Adgangstilstand: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Stor opslagsbog om sundhed. Patau syndrom. Adgangstilstand: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Syndrom (sygdom) Down (SD). Hjemmeside "Human Biology". Adgangstilstand: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomi 8. Klinisk billede af trisomisyndrom 8. Hovedtegn på trisomi 8. Adgangstilstand: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Det komplette sekvens- og genkatalog for humant kromosom 21. Nature 405, 921-923 (2000). Adgangstilstand: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

BILAG

Dermatoglyffer og syndromer

Ris. 1 Dermatoglyffer ved Downs syndrom

1. Overvægten af ​​ulnarløkker på fingrene, ofte 10 løkker, høje løkker i form af bogstavet L;

2. radiale løkker på 4-5 fingre;

3. store ulnare løkker i hypothenarområdet i forbindelse med (4);

4. høje aksiale triradii;

5. øget frekvens af thenar-mønstre;

7. reduceret frekvens (forekomst) af mønstre på den 4. interdigitale pad;

8. tværgående orientering af de vigtigste palmar linjer;

9. enden af ​​hovedpalmelinjen "D" i felt 11 eller på den radiale kant af håndfladen;

10. hovedpalmelinje "C" danner en løkke på den 3. interdigitale pude;

11. ofte fraværet af hovedpalmelinjen "C" eller dens abortive variant (X);

12. enkelt fleksionsfold af håndfladen;

13. Sydney fleksionsfold;

14. Lillefingerens eneste bøjningsfold;

15. Fibulær løkke på foden;

16. skinnebensbuekonfiguration på storetåens bold; (ekstremt sjældent tegn i normen);

17. distal løkke med en lav score (smal løkke) på bolden med 1 finger;

18. fod (normalt har denne løkke et stort højderyg);

19. distal sløjfe på fodens 4. interdigitale pude;

20. dissociation af kammuslinger.

Ris. 2 dermatoglyffer i Patau syndrom (trisomi 13)

1. Øget frekvens af buer;

2. øget frekvens af radiale sløjfer;

3. øget frekvens af mønsteret på den 3. interdigitale pad;

4. reduceret frekvens af mønstre på den 4. interdigitale pad;

5. høj aksial triradius af håndfladen;

6. hyppige mønstre i thenarområdet;

7. Radial forskydning af triradius "a", som er relateret til (8);

8. øget kamscore "a-b";

9. Radial afslutning af de vigtigste palmarlinjer;

10. Håndfladernes eneste bøjningsfold er meget almindelig;

11. hyppige mønstre såsom fibulær bue og S-formet fibular bue på foden;

12 dissociation af kamme.

Ris. 3 dermatoglyffer i syndromet "trisomi 8 mosaicisme"

1. øget buefrekvens;

2. krøller er mindre almindelige, men er ofte til stede samtidig med tilstedeværelsen af ​​buemønstre på fingrene;

3. øget frekvensen af ​​mønstre på thenar;

4. reduceret hyppighed af mønstre på hypothenar;

5. øget frekvens af mønstre på den 2. interdigitale pad;

6. øget frekvens af mønstre på den 3. interdigitale pad;

7. øget frekvens af mønstre på den 4. interdigitale pad;

8. håndfladens eneste bøjningsfold;

9. øget frekvens af buer på 1 tå;

10. øget frekvens af krøller på bolden på 1 tå;

11. øget kompleksitet af fodmønstre;

12 dybe langsgående fleksionsfolder af foden.