Stoffer, der neutraliserer fremmedlegemer i menneskekroppen. Menneskekroppens beskyttelseskræfter

50. Mekanismen for neutralisering af fremmede stoffer i leveren.

Mekanisme for afgiftning

Neutraliseringen af ​​stoffer i leveren består af deres kemiske modifikation, som normalt omfatter to faser.

I den første fase gennemgår stoffet oxidation (fjernelse af elektroner), reduktion (forstærkning af elektroner) eller hydrolyse.

I anden fase tilsættes et stof til de nydannede aktive kemiske grupper. Sådanne reaktioner kaldes konjugationsreaktioner, og additionsprocessen kaldes konjugering (se spørgsmål 48).

51. Metallothionein, neutralisering af tungmetalioner i leveren. Varmechokproteiner.

Metallothionein- en familie af lavmolekylære proteiner med et højt cysteinindhold. Molekylvægten varierer fra 500 Da til 14 kDa. Proteiner er lokaliseret på membranen af ​​Golgi-apparatet. Metallothioneiner er i stand til at binde både fysiologiske (zink, kobber, selen) og xenobiotiske (cadmium, kviksølv, sølv, arsen, etc.) tungmetaller. Bindingen af ​​tungmetaller sikres ved tilstedeværelsen af ​​thiolgrupper af cysteinrester, som udgør omkring 30% af den samlede aminosyresammensætning.

Når tungmetalioner Cd2+, Hg2+, Pb2+ kommer ind i kroppen, sker der en stigning i syntesen af ​​metallothioneiner i leveren og nyrerne - proteiner, der fast binder disse ioner og derved forhindrer dem i yderligere at konkurrere med Fe2+, Co2+, Mg2+ ioner, der er nødvendige for livet til bindingssteder i enzymer.

Processerne med mikrosomal oxidation i leveren er hydroxylering af skadelige forbindelser, som sker med deltagelse af cytochrom P450-enzymet og ender med en ændring i den primære struktur af molekylerne af disse stoffer. Meget ofte viser denne metode til autoafgiftning sig at være den vigtigste, især når det kommer til at neutralisere organiske giftige stoffer og medicin. Generelt er det i leveren, at den maksimale mængde af fremmede stoffer (xenobiotika) neutraliseres, og derfra sendes de til de organer, hvorigennem de vil blive udskilt.

Varmechokproteiner er en klasse af funktionelt lignende proteiner, hvis ekspression øges med stigende temperatur eller andre forhold, der stresser cellen. Øget ekspression af gener, der koder for varmechokproteiner, reguleres på transkriptionsstadiet. Den ekstreme stigning i ekspressionen af ​​gener, der koder for varmechokproteiner, er en del af det cellulære respons på varmechok og skyldes primært varmechokfaktoren. Varmechokproteiner findes i cellerne i næsten alle levende organismer, fra bakterier til mennesker.

52. Ilttoksicitet. Dannelse af reaktive oxygenarter.

Under vækst og stofskifte produceres iltreduktionsprodukter i mikroorganismerne og udskilles i det omgivende næringsmedium. Superoxidanion, et oxygenkontraktionsprodukt, produceres univalent ved oxygenkontraktion: o2-→ o2- Det produceres under interaktionen af ​​molekylært oxygen med forskellige cellulære elementer, herunder reducerede riboflaviner, flavoproteiner, quinoner, thioler og jernsvovlproteiner. Den nøjagtige proces, hvorved dette forårsager intracellulær skade, kendes ikke; den er dog i stand til at deltage i en række destruktive reaktioner, potentielt dødelige for cellen. Derudover kan produkter af sekundære reaktioner øge toksiciteten.

For eksempel går en hypotese på, at superoxidanionen reagerer med hydrogenperoxid i cellen:

O2-+ H2O2 → O – + O. + O2

Denne reaktion, kendt som Haber-Weiss-reaktionen, producerer det frie hydroxylradikal (O·), som er den mest potente biologiske oxidant, der er kendt. Det kan angribe stort set alle organiske stoffer i cellen.

Efterfølgende reaktion mellem superoxidanion og hydroxylradikal

iltprodukter (O2*), som også er ødelæggende for celler:

O2-+ O → O + O2*

Et agiteret singlet oxygenmolekyle er meget reaktivt. Derfor skal superoxid fjernes for at cellerne kan holde sig i live i nærværelse af ilt.

De fleste fakultative og aerobe organismer indeholder høje koncentrationer af et enzym kaldet superoxiddismutase. Dette enzym omdanner superoxidanionen til standardtilstand ilt og hydrogenperoxid og befrier således cellen for destruktive superoxidanioner:

2®2-+ 2H+Superoxiddismutase O2 + H2O2

Hydrogenperoxidet produceret i denne reaktion er et oxidationsmiddel, men det beskadiger ikke cellen så meget som superoxidanion og har en tendens til at diffundere ud af cellen. Mange organismer har katalase eller peroxidase eller begge dele for at eliminere H2O2. Catalase bruger H2O2 som en oxidant (elektronacceptor) og en reduktionsmiddel (elektrondonor) til at omdanne peroxid til standardtilstand ilt og vand:

H2O2 + H2O2Catalase 2H2O + O2

Peroxidase bruger en anden redaktant end H2O2: H2O2 + Peroxidase H2R 2H2O + R

I sin grundtilstand er molekylær oxygen et relativt stabilt molekyle, der ikke reagerer spontant med forskellige makromolekyler. Dette forklarer hans

elektronisk konfiguration: den vigtigste form for ilt i atmosfæren (3O2) er i triplettilstand.

I øjeblikket omfatter ROS oxygenderivater af radikal karakter (superoxidradikal (anionradikal) O2 -, hydroperoxidradikal HO2, hydroxylradikal HO) såvel som dets reaktive derivater (hydrogenperoxid H2O2, singlet oxygen 1O2 og peroxynitrit).

Da planter er immotile og konstant udsættes for skiftende miljøforhold og også udfører oxygenisk fotosyntese, er koncentrationen af ​​molekylært oxygen i deres væv meget højere end i andre eukaryoter. Det er blevet vist, at iltkoncentrationen i pattedyrs mitokondrier når 0,1 µM, mens den i plantecelle-mitokondrier er mere end 250 µM. Samtidig omdannes ifølge forskere cirka 1 % af den ilt, der absorberes af planter, til dens aktive former, hvilket uundgåeligt er forbundet med ufuldstændig trin-for-trin reduktion af molekylær ilt.

Således er udseendet af reaktive oxygenarter i en levende organisme forbundet med forekomsten af ​​metaboliske reaktioner i forskellige cellulære rum.

Udtrykket "immunitet" (fra latin immunitas - at slippe af med noget) betyder kroppens immunitet over for smitsomme og ikke-smitsomme stoffer. Dyre- og menneskelige organismer skelner meget tydeligt mellem "selv" og "fremmed", hvilket sikrer beskyttelse ikke kun mod introduktion af patogene mikroorganismer, men også mod fremmede proteiner, polysaccharider, lipopolysaccharider og andre stoffer.

Kroppens beskyttende faktorer mod smitstoffer og andre fremmede stoffer er opdelt i:

- uspecifik modstand- mekaniske, fysisk-kemiske, cellulære, humorale, fysiologiske beskyttelsesreaktioner, der tager sigte på at opretholde det indre miljøs konstanthed og genoprette forringede funktioner i makroorganismen.

- medfødt immunitet- kroppens modstand mod visse sygdomsfremkaldende stoffer, som er nedarvet og iboende i en bestemt art.

- erhvervet immunitet- specifik beskyttelse mod genetisk fremmede stoffer (antigener), udført af kroppens immunsystem i form af antistofproduktion.

Uspecifik modstand af kroppen skyldes sådanne beskyttende faktorer, der ikke kræver særlig omstrukturering, men neutraliserer fremmedlegemer og stoffer hovedsageligt på grund af mekaniske eller fysisk-kemiske virkninger. Disse omfatter:

Hud - som en fysisk barriere for mikroorganismers vej, har den samtidig bakteriedræbende egenskaber mod patogener af mave-tarm- og andre sygdomme. Hudens bakteriedræbende virkning afhænger af dens renhed. Bakterier holder længere på forurenet hud end på ren hud.

Slimhinderne i øjne, næse, mund, mave og andre organer, som hudbarrierer, udfører antimikrobielle funktioner som følge af deres uigennemtrængelighed for forskellige mikrober og den bakteriedræbende virkning af sekret. I tårevæske, sputum og spyt er der et specifikt protein, lysozym, som forårsager "lyse" (opløsning) af mange mikrober.

Mavesaft (den indeholder saltsyre) har meget udtalte bakteriedræbende egenskaber mod mange patogener, især tarminfektioner.

Lymfeknuder - patogene mikrober bevares og neutraliseres i dem. Betændelse udvikler sig i lymfeknuderne, hvilket har en skadelig virkning på patogener af infektionssygdomme.

Fagocytisk reaktion (fagocytose) - opdaget af I.I. Mechnikov. Han beviste, at nogle blodceller (leukocytter) er i stand til at fange og fordøje mikrober og befri kroppen fra dem. Sådanne celler kaldes fagocytter.

Antistoffer er særlige specifikke stoffer af mikrobiel karakter, som kan inaktivere mikrober og deres toksiner. Disse beskyttende stoffer findes i forskellige væv og organer (milt, lymfeknuder, knoglemarv). De produceres, når patogene mikrober, fremmede proteinstoffer, blodserum fra andre dyr osv. indføres i kroppen. Alle stoffer, der kan forårsage dannelse af antistoffer, er antigener.

Erhvervet immunitet kan være naturlig, som følge af en infektionssygdom, eller kunstig, som er erhvervet som følge af indførelsen af ​​specifikke biologiske produkter i kroppen - vacciner og serum.

Vacciner er dræbte eller svækkede patogener af infektionssygdomme eller deres neutraliserede toksiner. Erhvervet immunitet er aktiv, dvs. som følge af kroppens aktive kamp mod patogenet.

I MAD

Fremmede kemikalier omfatter forbindelser, der efter deres natur og mængde ikke er iboende i naturproduktet, men som kan tilsættes for at forbedre teknologien til at bevare eller forbedre kvaliteten af ​​produktet og dets ernæringsmæssige egenskaber, eller de kan dannes i produktet som et resultat af teknologisk forarbejdning (opvarmning, stegning, bestråling osv.) og opbevaring, samt komme ind i det eller i fødevarer på grund af forurening.

Ifølge udenlandske forskere kommer 30-80% eller mere af den samlede mængde af fremmede kemiske stoffer, der trænger fra miljøet ind i menneskekroppen, afhængigt af lokale forhold fra fødevarer (K. Norn, 1976).

Rækken af ​​mulige patogene virkninger af CHC'er, der kommer ind i kroppen med mad, er meget bred. De kan:

1) påvirker fordøjelsen og optagelsen af ​​næringsstoffer negativt;

2) reducere kroppens forsvar;

3) sensibilisere kroppen;

4) har en generel toksisk virkning;

5) forårsage gonadotoksiske, embryotoksiske, teratogene og kræftfremkaldende virkninger;

6) fremskynde aldringsprocessen;

7) forstyrre den reproduktive funktion.

Problemet med den negative indvirkning af miljøforurening på menneskers sundhed bliver stadig mere akut. Det er vokset ud af nationale grænser og er blevet globalt. Den intensive udvikling af industrien og kemikaliseringen af ​​landbruget fører til fremkomsten i store mængder af kemiske forbindelser, der er skadelige for den menneskelige krop i miljøet. Det er kendt, at en betydelig del af fremmede stoffer kommer ind i menneskekroppen med mad (for eksempel tungmetaller - op til 70%). Derfor er bred information fra befolkningen og specialister om forurenende stoffer i fødevarer af stor praktisk betydning. Tilstedeværelsen af ​​forurenende stoffer i fødevarer, som ikke har nogen ernæringsmæssig eller biologisk værdi eller er giftige, truer menneskers sundhed. Naturligvis er dette problem, der påvirker både traditionelle og nye fødevarer, blevet særligt akut på nuværende tidspunkt. Begrebet "fremmed stof" er blevet centrum, som diskussionerne stadig blusser op omkring. Verdenssundhedsorganisationen og andre internationale organisationer har beskæftiget sig intensivt med disse problemer i omkring 40 år, og sundhedsmyndigheder i mange lande forsøger at kontrollere dem og indføre fødevarecertificering. Forurenende stoffer kan komme ind i fødevarer ved et uheld i form af forurenende forurenende stoffer, og nogle gange introduceres de specifikt i form af fødevaretilsætningsstoffer, når dette angiveligt skyldes teknologisk nødvendighed. Forurenende stoffer i fødevarer kan under visse betingelser forårsage madforgiftning, som udgør en risiko for menneskers sundhed. Samtidig kompliceres den generelle toksikologiske situation yderligere af det hyppige indtag af andre non-food stoffer, for eksempel medicin; indtrængen i kroppen af ​​fremmede stoffer i form af biprodukter fra industriel og andre former for menneskelig aktivitet gennem luft, vand, forbrugte fødevarer og medicin. Kemikalier, der kommer ind i fødevarer fra vores miljø, skaber problemer, hvis løsning er et presserende behov. Som et resultat er det nødvendigt at vurdere den biologiske betydning af truslen fra disse stoffer mod menneskers sundhed og afsløre dens forbindelse med patologiske fænomener i den menneskelige krop.

En af de mulige måder, hvorpå CCP'er kommer ind i fødevareprodukter, er deres optagelse i den såkaldte fødekæde.

Fødevarer, der kommer ind i den menneskelige krop, kan således indeholde meget høje koncentrationer af stoffer kaldet fremmede stoffer (FCS).

Fødekæder repræsenterer en af ​​hovedformerne for forhold mellem forskellige organismer, som hver fortæres af en anden art.I dette tilfælde sker en kontinuerlig række af omdannelser af stoffer i successive byttedyr-rovdyrforbindelser. De vigtigste muligheder for sådanne fødevarekæder er præsenteret i figuren. De enkleste kæder kan overvejes, hvor planteprodukter: svampe, urter (persille, dild, selleri osv.), grøntsager og frugter, kornafgrøder - modtager forurenende stoffer fra jorden som følge af vanding af planterne (fra vand), når behandling af planter med pesticider for at bekæmpe skadedyr; er fikserede og i nogle tilfælde akkumuleres i dem og kommer derefter ind i den menneskelige krop sammen med mad og opnår evnen til at have en positiv eller oftere negativ virkning på det.

Kæder, der har flere led, er mere komplekse. For eksempel græs - planteædere - mennesker eller korn - fugle og dyr - mennesker. De mest komplekse fødekæder er normalt forbundet med vandmiljøet. Stoffer opløst i vand udvindes af fytoplankton, sidstnævnte absorberes derefter af zooplankton (protozoer, krebsdyr), absorberes derefter af "fredelige" og derefter rovfisk, som derefter trænger ind i menneskekroppen. Men kæden kan fortsættes ved at spise fisk af fugle og altædende (svin, bjørne) og først derefter komme ind i menneskekroppen. Et kendetegn ved fødekæder er, at der i hvert efterfølgende led sker en ophobning (akkumulation) af forurenende stoffer i væsentligt større mængder end i det foregående led. I forhold til DDT-præparater kan alger således ifølge V. Eichler, når de udvindes fra vand, øge (akkumulere) koncentrationen af ​​lægemidlet med 3000 gange; i krebsdyrs krop stiger denne koncentration yderligere 30 gange; i fiskekroppen - yderligere 10-15 gange; og i fedtvævet af måger, der lever af denne fisk - 400 gange. Naturligvis kan graden af ​​akkumulering af visse forurenende stoffer i fødekædens led variere ganske betydeligt afhængigt af typen af ​​forurenende stoffer og arten af ​​kædeleddet. Man ved for eksempel, at koncentrationen af ​​radioaktive stoffer i svampe kan være 1000-10.000 gange højere end i jord.

Muligheder for indførsel af fremmede stoffer

2.4.7. Måder at fjerne fremmede stoffer fra kroppen

Måderne og midlerne til naturlig fjernelse af fremmede forbindelser fra kroppen er forskellige. Ifølge deres praktiske betydning er de placeret som følger: nyrer - tarme - lunger - hud.

Frigivelsen af ​​giftige stoffer gennem nyrerne sker gennem to hovedmekanismer - passiv diffusion og aktiv transport.

Som følge af passiv filtrering dannes et ultrafiltrat i nyrernes glomeruli, som indeholder mange giftige stoffer, herunder ikke-elektrolytter, i samme koncentration som i plasma. Hele nefronet kan betragtes som et langt semipermeabelt rør, gennem hvis vægge der sker diffus udveksling mellem det strømmende blod og den dannede urin. Samtidig med den konvektive strømning langs nefronet diffunderer giftige stoffer, i overensstemmelse med Ficks lov, gennem nefronvæggen tilbage i blodet (da deres koncentration inde i nefronen er 3-4 gange højere end i plasmaet) langs en koncentrationsgradient. Mængden af ​​stof, der forlader kroppen i urinen, afhænger af intensiteten af ​​omvendt resorption. Hvis permeabiliteten af ​​nefronvæggen for et givet stof er høj, udlignes koncentrationerne i urinen og blodet ved udgangen. Det betyder, at udskillelseshastigheden vil være direkte proportional med urindannelseshastigheden, og mængden af ​​udskilt stof vil være lig med produktet af koncentrationen af ​​den frie form af giften i plasmaet og diuresehastigheden.

l=kVm.

Dette er minimumsværdien af ​​det fjernede stof.

Hvis væggen af ​​nyretubuli er fuldstændig uigennemtrængelig for et giftigt stof, er mængden af ​​frigivet stof maksimal, afhænger ikke af diuresehastigheden og er lig med produktet af filtreringsvolumenet og koncentrationen af ​​den frie form. af det giftige stof i plasmaet:

l=kV f.

Den faktiske output er tættere på minimumsværdierne end på maksimum. Permeabiliteten af ​​nyretubulivæggen for vandopløselige elektrolytter bestemmes af mekanismerne for "non-ionisk diffusion", det vil sige, at den for det første er proportional med koncentrationen af ​​den udissocierede form; for det andet graden af ​​opløselighed af stoffet i lipider. Disse to omstændigheder gør det muligt ikke kun at forudsige effektiviteten af ​​renal udskillelse, men også at kontrollere, om end i begrænset omfang, reabsorptionsprocessen. I nyretubuli kan ikke-elektrolytter, meget opløselige i fedtstoffer, trænge gennem passiv diffusion i to retninger: fra tubuli ind i blodet og fra blodet ind i tubuli. Den afgørende faktor for renal udskillelse er koncentrationsindekset (K):

K = C i urin / C i plasma,

hvor C er koncentrationen af ​​det giftige stof. K værdi<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 – omvendt.

Retningen af ​​passiv tubulær diffusion af ioniserede organiske elektrolytter afhænger af urinens pH: hvis tubulær urin er mere alkalisk end plasma, trænger svage organiske syrer let ind i urinen; hvis urinreaktionen er mere sur, går svage organiske baser ind i den.

Derudover udfører nyretubuli aktiv transport af stærke organiske syrer og baser af endogen oprindelse (f.eks. urinsyre, cholin, histamin osv.), såvel som fremmede forbindelser med en lignende struktur med deltagelse af de samme bærere (for eksempel fremmede forbindelser indeholdende aminogrupper). Konjugater med glucuronsyre, svovlsyre og andre syrer dannet under metabolismen af ​​mange giftige stoffer er også koncentreret i urinen på grund af aktiv rørformet transport.

Metaller udskilles primært af nyrerne, ikke kun i en fri tilstand, hvis de cirkulerer i form af ioner, men også i en bundet tilstand, i form af organiske komplekser, der gennemgår glomerulær ultrafiltrering, og derefter passerer gennem tubuli ved aktiv transport .

Frigivelsen af ​​giftige stoffer indtaget oralt begynder i mundhulen, hvor der findes mange elektrolytter, tungmetaller osv. Indtagelse af spyt er dog normalt med til at returnere disse stoffer til maven.

Mange organiske gifte og deres metabolitter dannet i leveren kommer ind i tarmene med galde, nogle af dem udskilles fra kroppen i afføring, og nogle reabsorberes i blodet og udskilles i urinen. En endnu mere kompleks vej er mulig, som f.eks. findes i morfin, når et fremmed stof kommer ind i blodet fra tarmene og vender tilbage til leveren igen (intrahepatisk cirkulation af giften).

De fleste metaller tilbageholdt i leveren kan binde sig til galdesyrer (mangan) og udskilles gennem tarmene med galde. I dette tilfælde spiller den form, hvori dette metal er deponeret i væv, en vigtig rolle. For eksempel forbliver metaller i kolloid tilstand i leveren i lang tid og udskilles hovedsageligt i fæces.

Således fjernes følgende gennem tarmene med afføring: 1) stoffer, der ikke optages i blodet, når de indtages oralt; 2) isoleret med galde fra leveren; 3) kom ind i tarmen gennem membranerne i dens væg. I sidstnævnte tilfælde er hovedmetoden til transport af gifte deres passive diffusion langs en koncentrationsgradient.

De fleste flygtige ikke-elektrolytter udskilles fra kroppen hovedsageligt uændret i udåndingsluften. Den indledende hastighed for frigivelse af gasser og dampe gennem lungerne bestemmes af deres fysisk-kemiske egenskaber: Jo lavere opløselighedskoefficienten i vand er, jo hurtigere sker deres frigivelse, især den del, der er i det cirkulerende blod. Frigivelsen af ​​deres fraktion aflejret i fedtvæv er forsinket og sker meget langsommere, især da denne mængde kan være meget betydelig, da fedtvæv kan udgøre mere end 20% af en persons samlede masse. For eksempel frigives omkring 50 % af chloroform indtaget ved inhalation i løbet af de første 8-12 timer, og resten frigives i anden fase af frigivelsen, som varer flere dage.

Mange ikke-elektrolytter, der gennemgår langsom biotransformation i kroppen, frigives i form af de vigtigste nedbrydningsprodukter: vand og kuldioxid, som frigives med udåndingsluften. Sidstnævnte dannes under metabolismen af ​​mange organiske forbindelser, herunder benzen, styren, carbontetrachlorid, methylalkohol, ethylenglycol, acetone osv.

Gennem huden, især med sved, forlader mange stoffer - ikke-elektrolytter, kroppen, nemlig: ethylalkohol, acetone, phenoler, klorerede kulbrinter osv. Dog med sjældne undtagelser (f.eks. koncentrationen af ​​kulstofdisulfid i sved er flere gange højere end i urin), er den samlede mængde giftigt stof, der fjernes på denne måde, lille og spiller ikke en væsentlig rolle.

Ved amning er der risiko for, at nogle fedtopløselige giftige stoffer kommer ind i barnets krop med mælk, især pesticider, organiske opløsningsmidler og deres metabolitter.

Alsidigheden af ​​indvirkningen af ​​mad på den menneskelige krop skyldes ikke kun tilstedeværelsen af ​​energi og plastmaterialer, men også en enorm mængde mad, herunder mindre komponenter, såvel som ikke-ernæringsmæssige forbindelser. Sidstnævnte kan have farmakologisk aktivitet eller have negative virkninger.

Begrebet biotransformation af fremmede stoffer omfatter på den ene side processerne for deres transport, metabolisme og toksicitet, på den anden side muligheden for påvirkning af individuelle næringsstoffer og deres komplekser på disse systemer, hvilket i sidste ende sikrer neutralisering og eliminering af xenobiotika. Nogle af dem er dog meget modstandsdygtige over for biotransformation og forårsager sundhedsskader. I dette aspekt skal udtrykket også bemærkes afgiftning - processen med at neutralisere skadelige stoffer, der er kommet ind i et biologisk system. I øjeblikket er en ret stor mængde videnskabeligt materiale blevet akkumuleret om eksistensen af ​​generelle mekanismer for toksicitet og biotransformation af fremmede stoffer under hensyntagen til deres kemiske natur og kroppens tilstand. Mest studeret mekanisme for to-faset afgiftning af xenobiotika.

I den første fase, som en reaktion fra kroppen, sker deres metaboliske transformationer til forskellige mellemliggende forbindelser. Denne fase er forbundet med implementeringen af ​​enzymatiske reaktioner af oxidation, reduktion og hydrolyse, som normalt forekommer i vitale organer og væv: lever, nyrer, lunger, blod osv.

Oxidation xenobiotika katalyseres af mikrosomale leverenzymer med deltagelse af cytochrom P-450. Enzymet har et stort antal specifikke isoformer, hvilket forklarer de mange forskellige giftstoffer, der undergår oxidation.

Genopretning udført med deltagelse af NADON-afhængigt flavoprotein og cytochrom P-450. Som et eksempel kan vi nævne reduktionsreaktionerne af nitro- og azoforbindelser til aminer og ketoner til sekundære alkoholer.

Hydrolytisk nedbrydning Som regel udsættes estere og amider for efterfølgende deesterificering og deaminering.

Ovenstående biotransformationsveje fører til ændringer i det xenobiotiske molekyle - polaritet, opløselighed osv. øges.. Dette bidrager til deres fjernelse fra kroppen, reducerer eller eliminerer den toksiske effekt.

Imidlertid kan primære metabolitter være meget reaktive og mere toksiske end de moder-toksiske stoffer. Dette fænomen kaldes metabolisk aktivering. Reaktive metabolitter når målceller, udløser en kæde af sekundære katobiokemiske processer, der ligger til grund for mekanismen for hepatotoksiske, nefrotoksiske, kræftfremkaldende, mutagene, immunogene virkninger og tilsvarende sygdomme.

Af særlig betydning, når man overvejer toksiciteten af ​​xenobiotika, er dannelsen af ​​frie radikaler mellem oxidationsprodukter, som sammen med produktionen af ​​reaktive oxygenmetabolitter fører til induktion af lipidperoxidation (LPO) af biologiske membraner og beskadigelse af levende celler. I dette tilfælde spilles en vigtig rolle af tilstanden af ​​kroppens antioxidantsystem.

Den anden fase af afgiftning er forbundet med den såkaldte konjugationsreaktioner. Et eksempel er bindingsreaktionerne af aktiv -OH; -NH2; -COOH; SH-grupper af xenobiotiske metabolitter. De mest aktive deltagere i neutraliseringsreaktioner er enzymer fra familien af ​​glutathiontransferaser, glucoronyltransferaser, sulfotransferaser, acyltransferaser osv.

I fig. Figur 6 viser et generelt diagram over metabolismen og mekanismen for toksicitet af fremmede stoffer.

Ris. 6.

Omsætningen af ​​xenobiotika kan påvirkes af mange faktorer: genetiske, fysiologiske, miljømæssige faktorer osv.

Det er af teoretisk og praktisk interesse at dvæle ved de enkelte fødevarekomponenters rolle i reguleringen af ​​metaboliske processer og implementeringen af ​​toksiciteten af ​​fremmede stoffer. En sådan deltagelse kan forekomme i stadierne af absorption i mave-tarmkanalen, hepatisk-tarmcirkulation, blodtransport, lokalisering i væv og celler.

Blandt de vigtigste mekanismer for biotransformation af xenobiotika er processerne for konjugation med reduceret glutathion - T-y-glutamyl-D-cysteinylglycin (TSH) - den vigtigste thiolkomponent i de fleste levende celler, vigtige. TSH har evnen til at reducere hydroperoxider i glutathionperoxidasereaktionen og er en cofaktor i formaldehyddehydrogenase og glyoxylase. Dens koncentration i cellen (cellulær pool) afhænger væsentligt af de protein- og svovlholdige aminosyrer (cystein og methionin) i kosten, så en mangel på disse næringsstoffer øger toksiciteten af ​​en lang række farlige kemikalier.

Som nævnt ovenfor, spilles kroppens antioxidantsystem en vigtig rolle i at bevare strukturen og funktionerne af en levende celle, når den udsættes for aktive oxygenmetabolitter og frie radikalers oxidationsprodukter af fremmede stoffer. Den består af følgende hovedkomponenter: superoxiddismutase (SOD), reduceret glutathion, nogle former for glutathion-B-transferase, vitaminer E, C, p-caroten, sporelementet selen - som en cofaktor af glutathionperoxidase, samt ikke-ernæringsmæssige fødevarekomponenter - en bred vifte af fytoforbindelser (bioflavonoider).

Hver af disse forbindelser har specifik virkning i den generelle metaboliske transportør, der danner kroppens antioxidantforsvarssystem:

• SOD, i sine to former - cytoplasmatisk Cu-Zn-SOD og mitokondrie-Mn-afhængig, katalyserer dismutationsreaktionen af ​​0 2 _ til hydrogenperoxid og oxygen;
• ESH (under hensyntagen til dets ovennævnte funktioner) realiserer sin virkning i flere retninger: det opretholder sulfhydrylgrupperne i proteiner i en reduceret tilstand, tjener som en protondonor for glutathionperoxidase og glutathion-D-transferase, fungerer som en uspecifik ikke-enzymatisk quencher af frie oxygenradikaler, som i sidste ende omdannes til oxidativ glutathion (TSSr). Dets reduktion katalyseres af opløselig NADPH-afhængig glutathionreduktase, hvis coenzym er vitamin B2, som bestemmer sidstnævntes rolle i en af ​​biotransformationsvejene af xenobiotika.

Vitamin E (os-tocopherol). Den vigtigste rolle i systemet for regulering af lipidperoxidation tilhører vitamin E, som neutraliserer frie radikaler af fedtsyrer og reducerede oxygenmetabolitter. Tocopherols beskyttende rolle er blevet vist under påvirkning af en række miljøforurenende stoffer, der inducerer lipidperoxidation: ozon, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb osv.

Sammen med antioxidantaktivitet har E-vitamin antikræftfremkaldende egenskaber - det hæmmer N-nitrosering af sekundære og tertiære aminer i mave-tarmkanalen med dannelsen af ​​kræftfremkaldende N-nitrosaminer, har evnen til at blokere mutageniciteten af ​​xenobiotika og påvirker aktiviteten af monooxygenase system.

Vitamin C. Den antioxidante virkning af ascorbinsyre under forhold med eksponering for giftige stoffer, der inducerer lipidperoxidation, manifesterer sig i en stigning i niveauet af cytochrom P-450, aktiviteten af ​​dets reduktase og hastigheden af ​​hydroxylering af substrater i levermikrosomer.

De vigtigste egenskaber ved C-vitamin forbundet med metabolismen af ​​fremmede forbindelser er også:

• evnen til at inhibere kovalent binding til makromolekyler af aktive mellemforbindelser af forskellige xenobiotika - acetomionophen, benzen, phenol osv.;
• blokere (svarende til vitamin E) nitroseringen af ​​aminer og dannelsen af ​​kræftfremkaldende forbindelser under eksponering for nitrit.

Mange fremmede stoffer, såsom komponenter i tobaksrøg, oxiderer ascorbinsyre til dehydroascorbat og reducerer derved dets indhold i kroppen. Denne mekanisme er grundlaget for at bestemme C-vitaminforsyningen til rygere, organiserede grupper, herunder arbejdere i industrielle virksomheder, der er i kontakt med skadelige fremmede stoffer.

For at forhindre kemisk kræftfremkaldelse anbefalede nobelprismodtageren L. Pauling brugen af ​​megadoser, der overskred det daglige behov med 10 eller flere gange. Gennemførligheden og effektiviteten af ​​sådanne mængder forbliver kontroversiel, da mætning af menneskelige kropsvæv under disse forhold sikres ved dagligt forbrug af 200 mg ascorbinsyre.

Ikke-ernæringsmæssige fødevarekomponenter, der danner kroppens antioxidantsystem, omfatter kostfibre og biologisk aktive fytoforbindelser.

Fødefibre. Disse omfatter cellulose, hemicellulose, pektiner og lignin, som er af vegetabilsk oprindelse og ikke påvirkes af fordøjelsesenzymer.

Kostfibre kan påvirke biotransformationen af ​​fremmede stoffer på følgende områder:

• påvirker tarmperistaltikken, de fremskynder passagen af ​​indhold og reducerer derved kontakttiden for giftige stoffer med slimhinden;
• ændre sammensætningen af ​​mikroflora og aktiviteten af ​​mikrobielle enzymer involveret i metabolismen af ​​xenobiotika eller deres konjugater;
• har adsorptions- og kationbytteregenskaber, hvilket gør det muligt at binde kemiske midler, forsinke deres absorption og fremskynde udskillelse fra kroppen. Disse egenskaber påvirker også lever-tarmcirkulationen og sikrer metabolismen af ​​xenobiotika, der kommer ind i kroppen ad forskellige veje.

Eksperimentelle og kliniske undersøgelser har fastslået, at inklusion af cellulose, carrageenin, guargummi, pektin og hvedeklid i kosten fører til hæmning af (3-glucuronidase og mucinase af tarmmikroorganismer. Denne effekt skal betragtes som en anden evne hos kostfibre). at omdanne fremmede stoffer ved at forhindre hydrolyse af konjugater disse stoffer, fjerne dem fra lever-tarmkredsløbet og øge udskillelsen fra kroppen med stofskifteprodukter.

Der er beviser for lavmethoxyleret pektins evne til at binde kviksølv, kobolt, bly, nikkel, cadmium, mangan og strontium. Denne evne hos individuelle pektiner afhænger dog af deres oprindelse og kræver undersøgelse og selektiv anvendelse. For eksempel udviser citruspektin ikke en synlig adsorptionseffekt, aktiverer svagt 3-glucuronidase i tarmmikrofloraen og er karakteriseret ved mangel på forebyggende egenskaber i tilfælde af induceret kemisk carcinogenese.

Biologisk aktive fytoforbindelser. Neutralisering af giftige stoffer med deltagelse af phytoforbindelser er forbundet med deres grundlæggende egenskaber:

• påvirke metaboliske processer og neutralisere fremmede stoffer;
• har evnen til at binde frie radikaler og reaktive metabolitter af xenobiotika;
• hæmmer enzymer, der aktiverer fremmede stoffer, og aktiverer afgiftningsenzymer.

Mange af de naturlige fytoforbindelser har specifikke egenskaber som inducere eller inhibitorer af toksiske midler. Organiske forbindelser indeholdt i zucchini, blomkål og rosenkål og broccoli er i stand til at inducere metabolismen af ​​fremmede stoffer, hvilket bekræftes af accelerationen af ​​phenacetinmetabolismen og accelerationen af ​​halveringstiden for antipyrin i blodplasmaet hos forsøgspersoner, der fik korsblomstrede grøntsager i deres kost.

Der lægges særlig vægt på egenskaberne af disse forbindelser, såvel som phytoforbindelser af te og kaffe - catechiner og diterpener (kapheol og cafestol) - stimulerer aktiviteten af ​​monooxygenasesystemet og glutathion-S-transferase i leveren og tarmslimhinden. Sidstnævnte ligger til grund for deres antioxidantvirkning, når de udsættes for kræftfremkaldende stoffer og anticanceraktivitet.

Det er tilrådeligt at dvæle ved andre vitaminers biologiske rolle i processerne for biotransformation af fremmede stoffer, der ikke er forbundet med antioxidantsystemet.

Mange vitaminer udfører funktionerne af coenzymer direkte i enzymsystemer forbundet med metabolismen af ​​xenobiotika, såvel som i enzymer til biosyntese af komponenter i biotransformationssystemer.

Thiamin (vitamin B t). Det er kendt, at thiaminmangel forårsager en stigning i aktiviteten og indholdet af komponenter i monooxygenasesystemet, hvilket betragtes som en ugunstig faktor, der bidrager til metabolisk aktivering af fremmede stoffer. Derfor kan tilførsel af vitaminer i kosten spille en vis rolle i mekanismen for afgiftning af xenobiotika, herunder industrielle gifte.

Riboflavin (vitamin B 2). Riboflavins funktioner i processerne til biotransformation af fremmede stoffer realiseres hovedsageligt gennem følgende metaboliske processer:

• deltagelse i metabolismen af ​​mikrosomale flavoproteiner NADPH-cytochrom P-450 reduktase, NADPH-cytokrom b 5 reduktase;
• sikring af aldehydoxidasers arbejde, såvel som glutathionreduktase gennem FAD's coenzymrolle med dannelsen af ​​TSH fra oxideret glutathion.

Et eksperiment på dyr viste, at vitaminmangel fører til et fald i aktiviteten af ​​UDP-glucuronyltransferase i levermikrosomer baseret på et fald i hastigheden af ​​glucuronidkonjugering af /7-nitrophenol og o-aminophenol. Der er tegn på en stigning i indholdet af cytochrom P-450 og hastigheden af ​​hydroxylering af aminopyrin og anilin i mikrosomer med ernæringsmæssig mangel på riboflavin hos mus.

Cobalaminer (vitamin B 12) og folinsyre. Den synergistiske virkning af de undersøgte vitaminer på processerne for biotransformation af xenobiotika forklares af den lipotropiske virkning af komplekset af disse næringsstoffer, hvis vigtigste element er aktiveringen af ​​glutathion-D-transferase og organisk induktion af monooxygenasesystemet .

Kliniske forsøg har vist udvikling af vitamin B12-mangel, når kroppen udsættes for dinitrogenoxid, hvilket forklares ved oxidationen af ​​CO 2+ i CO e+ corrin-ringen af ​​cobalamin og dens inaktivering. Sidstnævnte forårsager folinsyremangel, som er baseret på manglen på regenerering af dets metabolisk aktive former under disse forhold.

Coenzymformer af tetrahydrofolsyre, sammen med vitamin B 12 og Z-methionin, er involveret i oxidationen af ​​formaldehyd, så en mangel på disse vitaminer kan føre til øget toksicitet af formaldehyd og andre en-carbon-forbindelser, herunder methanol.

Generelt kan vi konkludere, at den ernæringsmæssige faktor kan spille en vigtig rolle i processerne med biotransformation af fremmede stoffer og forebyggelse af deres negative virkninger på kroppen. En masse teoretisk materiale og faktuelle data er blevet akkumuleret i denne retning, men mange spørgsmål forbliver åbne og kræver yderligere eksperimentel forskning og klinisk bekræftelse.

Det er nødvendigt at understrege behovet for praktiske måder at implementere den forebyggende rolle af den ernæringsmæssige faktor i processerne med metabolisme af fremmede stoffer. Dette omfatter udvikling af videnskabsbaserede kostvaner til visse befolkningsgrupper, hvor der er risiko for eksponering for forskellige fødevarefremmede stoffer og deres komplekser i form af kosttilskud, specialiserede fødevarer og diæter.