Erythremia Vaquezi haigus. Vera polütsüteemia

Lugemisaeg: 8 minutit. Vaatamisi 144

Erütreemia on kasvajalise iseloomuga haigus, mille puhul vere punaliblede sisaldus suureneb järk-järgult. Selle haigusega patsiendid vajavad õigeaegset ravi, kuna selle puudumine võib põhjustada surma.

Põhjused ja klassifikatsioon

Vaquezi haiguse täpseid põhjuseid ei ole veel kindlaks tehtud. Siiski on mitmeid tegureid, mis suurendavad selle arengu ohtu. Need sisaldavad:

• Geneetiline eelsoodumus. Vere erütreemiat leitakse sageli inimestel, kellel on sellised geneetilised patoloogiad nagu Downi sündroom, Klinefelteri sündroom, Marfani sündroom, Bloomi sündroom.
• Kokkupuude toksiliste ainetega. Toksiinid võivad tungida verre ja põhjustada mutatsioonide teket. Keemiliste mutageenide hulka kuuluvad antibakteriaalsed ained (klooramfenikool), tsütostaatikumid ja benseen.
• Ioniseeriv kiirgus. Kiirguskiirgus neeldub osaliselt inimkeha rakkudesse, põhjustades kõikvõimalikke häireid. Ohus on (keskkonna seisukohalt) ebasoodsate piirkondade elanikud ja patsiendid, kes on läbinud kiiritusravi pahaloomuliste kasvajate esinemise tõttu.

Patoloogia on teatud tüüpi leukeemia. Haiguse klassifikatsioon põhineb järgmistel teguritel:

• esinemisvorm: äge, krooniline;
• arengu tüüp: tõene, suhteline (väär);
• tekkemehhanism: esmane, sekundaarne.

Etapid ja nende sümptomid

Arengu varases staadiumis ei avaldu haigus end kuidagi, mistõttu inimene ei ole selle olemasolust teadlik. Selle edenedes ilmnevad esimesed erütreemia sümptomid.

Esialgne

Haiguse tunnused 1. etapis:

Kui sageli lasete oma vereanalüüsi teha?

Küsitluse valikud on piiratud, kuna JavaScript on teie brauseris keelatud.

Ainult raviarsti ettekirjutuse järgi 30%, 949 hääli

Kord aastas ja ma arvan, et sellest piisab 18%, 554 hääletada

Vähemalt kaks korda aastas 15%, 460 hääli

Rohkem kui kaks korda aastas, kuid vähem kui kuus korda 11%, 344 hääletada

Hoolin oma tervise eest ja annetan kord kuus 6%, 197 hääli

Ma kardan seda protseduuri ja proovin mitte ületada 4%, 135 hääli

21.10.2019

• Naha ja limaskestade punetus. Hüpereemia põhjus seisneb punaste vereliblede kontsentratsiooni suurenemises veres. Nahk muutub kahvaturoosaks või punaseks ning seda kõigil kehaosadel.
• Ebameeldivad aistingud sõrmedes ja jäsemetes. Valu esinemine erütreemia korral on tingitud vereringehäiretest väikestes anumates.

Mõnedel patsientidel võib tekkida peavalu.

Erütreemiline

Haiguse arenedes tekib erütreemia järgmine staadium, mille sümptomid on rohkem väljendunud. Need sisaldavad:

• Üldise tervise halvenemine. Organismis esinevad patoloogilised protsessid põhjustavad nõrkust, peapööritust, suurenenud väsimust, tinnitust ja muid ebameeldivaid sümptomeid.
• Erütromelalgia. Kaasneb lillade laikude ilmumine ja põletav valu, mis paikneb sõrmede ja varvaste otstes.
• Splenomegaalia ja hepatomegaalia (suurenenud põrn ja maks).
• Suurenenud naha ja limaskestade hüperemia, paistes veenide ilmnemine.
• Seedetrakti haigused. Troofilised protsessid takistavad normaalset verevoolu kudedesse, mis viib kaksteistsõrmiksoole ja mao peptilise haavandi tekkeni.
• Verejooks (sealhulgas suurenenud igemete veritsus).
• Naha sügelus (eriti pärast kokkupuudet veega).
• Tugev liigesevalu.
• Kõrge vererõhk.

Aneemiline

Vaquezi tõve progresseerumisel sümptomid süvenevad. Patsiendil on järgmised patoloogilised seisundid:

• Tugev verejooks. Need tekivad spontaanselt või vigastuste tagajärjel. Mõnel juhul ei saa verejooksu peatada mitme tunni jooksul.
• Aneemia. Rauapuudusega kaasneb naha kahvatus, üldise tervise halvenemine, nõrkus ja pearinglus.
• Tromboos. Trombootiliste naastude moodustumine põhjustab vereringe halvenemist aju veresoontes, alajäsemetes jne. Sellistel juhtudel suureneb surma tõenäosus järsult.

Diagnostika

Vaquezi tõve diagnoos on keeruline. Patoloogia olemasolu kindlakstegemiseks viiakse läbi järgmised tegevused:

• üldine ja biokeemiline vereanalüüs;
• ultraheliuuringud;
• luuüdi punktsioon;
• dopplerograafia.

Vere analüüs

Esimene test, mis tehakse erütreemia kahtlusega patsientidel, on täielik vereanalüüs. Bioloogiline materjal kogutakse tühja kõhuga, eraldi ruumis. Õde pühib sõrmeotsa alkoholiga üle, teeb seejärel torke ja tõmbab paar milliliitrit verd.

Kui inimene põeb haigust, tuvastatakse see mitmete näitajate muutustega. Erütreemia algstaadiumis suureneb hemoglobiinisisaldus, punaste vereliblede, trombotsüütide ja leukotsüütide sisaldus. Hiliseid staadiume iseloomustab näitajate vähenemine aneemia tekke tõttu.

Vere biokeemia

Biokeemilist vereanalüüsi kasutatakse järgmiste näitajate määramiseks:

• bilirubiini tase (sõltuvalt intensiivsusest);
• raua sisaldus veres;
• kusihappe sisaldus;
• maksaanalüüside tase (sõltub maksarakkude hävimise intensiivsusest).

Healoomulise kuluga. Patoloogiat iseloomustab punaste vereliblede kontsentratsiooni suurenemine vereringes, mis põhjustab palju negatiivseid sümptomeid. Haiguse ravi on üsna keeruline, see seisneb punase luuüdi funktsiooni normaliseerimises ja vere koostise parandamises. Ilma korraliku ravita tekivad patsiendil rasked tüsistused, mis sageli ei sobi kokku eluga.

Arengumehhanism

Erütreemia ajal toodab keha suurenenud punaste vereliblede - erütrotsüütide - tootmist ja vastavalt sellele suureneb hemoglobiini hulk. Punaseid vereliblesid sünteesib punane luuüdi kude. Selle protsessi vajalik tingimus on hormooni erütropoetiini osalemine, mida toodavad neeru- ja maksarakud. Primaarne või tõeline polütsüteemia on selle hormooni tootmishäirete tagajärg ja seda esineb patsientidel väga harva. Sel juhul moodustub luuüdis healoomuline kasvaja, kus peamiseks katalüsaatoriks on ebaküpsete punaste vereliblede kiire vohamine.

Erinevalt esmasest vormist põhjustavad sekundaarset erütreemiat inimestel mitmesugused patoloogiad, mida iseloomustab vere paksenemine.

Haiguse põhjused

Tõeline Vaquezi tõbi on haruldane tüüp, mida saab edasi anda autosomaalse retsessiivse pärimise teel. See tähendab, et punaste vereliblede tootmise rikkumine toimub siis, kui üks retsessiivne geen edastatakse lapsele emalt ja isalt. Sel juhul on kasvaja kasv seotud rakkude tootmisega, mis ei vasta oma suuruse ja kujuga normaalsetele punalibledele. Need on niinimetatud eellasrakud.

Sekundaarne polütsüteemia tekib järgmiste provotseerivate tegurite mõjul:

• keha dehüdratsioon, mis on põhjustatud tugevast oksendamisest, kõhulahtisusest ja muudest seisunditest;
• hapnikupuudus. See juhtub kõrge kehatemperatuuri, kuuma kliima, mägedes viibimise korral;
• kopsuhaigused (bronhiit, kopsupõletik, emfüseem);
• suurenenud kopsuresistentsus;
• südamepuudulikkus;
• apnoe sündroom;
• neerude verevarustuse rikkumine;
• kasvajad emakas, neerudes, neerupealistes, maksas.

Hapniku ja vee puudus sunnib keha seda puudust kompenseerima punaste vereliblede suurenenud sünteesi kaudu. Samal ajal jätkavad punased verelibled oma funktsioonide täielikku täitmist, nende suurus ja kuju vastavad normile. Hormooni erütropoetiini suurenenud tootmise põhjused on ka neerutsüstid, pikaajaline suitsetamine ja mõned muud tegurid.

Kopsu- ja südamehaigused on muutumas sekundaarse erütreemia tavaliseks põhjuseks

Tähtis! Vaquezi tõbi on hematopoeetilise koe kasvajahaigus, mis areneb erütropoeesi tüvirakkude tasemel.

Arengu etapid

Polütsüteemia nähud ei ilmne kohe. Ülalkirjeldatud ilmingud võivad areneda aastaid. Patoloogial on kolm etappi.

Esimene aste

Sageli selles etapis patsient isegi ei kahtlusta, et tal haigus areneb. Üldine tervis on normaalne. Sümptomid on kerged või puuduvad. Tihti avastatakse verehäire juhuslikult ennetava tervisekontrolli käigus või muul põhjusel haiglasse minnes. Selle etapi kogukestus on ligikaudu 5 aastat.

Kõigi sümptomite ägenemise periood

See periood toimub kahes etapis. Esimesel juhul põrna müeloidne metaplaasia puudub, kuid Vaquezi tõve kliiniline pilt on selgelt nähtav. Kestus on 10 kuni 15 aastat.

Teist etappi iseloomustab põrna väljendunud müeloidne metaplaasia, mille suurus suureneb oluliselt. Lisaks suureneb maksa ja ägenevad kõik erütreemia sümptomid.

Terminali etapp

Siin on patoloogia pahaloomulise käigu ilmingud. Inimene kaebab valu ja ebamugavustunnet kogu kehas. Leukeemia areneb pärast seda, kui rakud kaotavad oma võime diferentseeruda, põhjustades erütreemia arenemist ägedaks leukeemiaks.

Selle etapi kulg on väga keeruline. Esinevad järgmised rikkumised:

• raske verejooks;
• tõsised nakkus- ja põletikulised protsessid;
• põrna rebend;
• maksapuudulikkus ja teised.

Immuunkaitse tugeva languse tõttu muutub arenevate haiguste ravi raskeks või võimatuks. Kõige sagedamini on polütsüteemia surmav.

Erütreemia vastsündinutel

Vaquezi tõbi vastsündinutel on kõige sagedamini seotud hüpoksiaga ja hapnikupuudus võib tekkida nii emakas kui ka pärast sündi. Me räägime emakasisesest hüpoksiast, kui tekivad järgmised seisundid:

• looteplatsenta puudulikkus;
• platsenta veresoonte patoloogiad;
• haigestunud tuberkuloos;
• suitsetamine raseduse ajal;
• südamedefektid rasedal naisel;
• nabanööri hiline sidumine, mis põhjustab lapse hüpervoleemiat.

Patoloogia on sageli kaasasündinud

Pärast lapse sündi võib südame ja veresoonte, kopsuaparaadi ning neeru- ja maksahaiguste tõttu registreerida polütsüteemia tekkejuhtumeid.

Tähtis! Mõnikord jäävad imikute haiguste põhjused ebaselgeks. Sellistel juhtudel on ravi suunatud punase luuüdi toimimise taastamisele ja vereloome parandamisele.

Onkoloogia või mitte

Erütreemia on üsna haruldane haigus, mis mõjutab peamiselt vanemaid mehi, seda diagnoositakse erinevates vanuserühmades ja isegi vastsündinutel. Sagedamini räägime sekundaarsest patoloogiatüübist, mis on põhjustatud erinevatel põhjustel.

Kui enamik patsiente kuuleb leukeemia diagnoosi, mõistavad nad seda kui verevähki. On see nii? Fakt on see, et polütsüteemia on healoomuline ja alles aastate jooksul muutub see pahaloomuliseks, kuid see pole veel kõik. Vähid hõlmavad epiteelkoe kasvajaid ja erütreemia on vereloomekoe kasvaja.

Seisundi progresseerumine sõltub alati pakutavast ravist ja organismi individuaalsetest omadustest.

Kuidas patoloogia areneb?

Vaquezi haigust iseloomustab selline põhisümptom nagu "külluse sündroom". See mõiste hõlmab seisundit, mille korral kõigi moodustunud elementide hulk veres suureneb. Selle tulemusena tunneb patsient järgmisi sümptomeid:

• peavalud, mis vahelduvad pearinglusega;
• nahasügelus, mis tekib nuumrakkude poolt toodetud histamiini ja prostaglandiinide suurenenud sünteesi tõttu. Mõnikord on sügelus väga tugev, seda on üsna raske taluda, kehale tekivad kriimud, sageli kaasneb bakteriaalne infektsioon. Sageli süveneb sügelus kokkupuutel veega või muude ärritavate ainetega;
• erütromelalgia - põletav äge valu sõrmeotste piirkonnas, millega kaasneb käte tugev punetus või nende sinisus, turse;
• valulikkus kätes ja jalgades;
• perioodilised lööbed kehal urtikaaria kujul.

Lisaks kannatab inimene kroonilise väsimuse, unekvaliteedi languse, suurenenud higistamise, mälu- ja tähelepanukontsentratsiooni, kuulmis- ja nägemishäirete all.

Patoloogia edasise arenguga täheldatakse uute märkide arengut. Kapillaaride laienemise tõttu ilmneb näonaha ja suu limaskesta punetus. Sageli on südame piirkonnas valuaistingud, mis on sarnased stenokardia sümptomitega. See juhtub põrna suuruse suurenemise tõttu elundi suurenenud koormuse tõttu. Lõppude lõpuks toimib see trombotsüütide ja punaste vereliblede depoona. Lisaks põrnale suureneb ka maksa suurus.

Sügelev nahk on polütsüteemia tavaline sümptom.

Teine iseloomulik sümptom on urineerimisraskused ja valu nimmepiirkonnas. Seda seletatakse urolitiaasi tekkega, mis tekib vere koostise rikkumise tõttu.

Luuüdi vohamise tõttu kurdavad patsiendid sageli liigesevalu, diagnoositakse podagra. Haiguse ilminguteks on ka soole- ja ninaverejooks.

Veresoonte poolt on kalduvus tromboosi, veenilaiendite ja tromboflebiidi tekkeks. Vähem levinud on koronaararterite tromboos ja selline tõsine tüsistus nagu müokardiinfarkt.

Peaaegu 50% juhtudest täheldatakse püsivat arteriaalset hüpertensiooni. Patsient kannatab sagedaste viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide all, mis on seletatav immunoloogiliste reaktsioonide pärssimisega punaste vereliblede poolt, mis hakkavad käituma supressoridena.

Tähtis! Erütreemia peamine oht on ajuvereringe häirimine, mis sageli põhjustab insulti.

Diagnostika

Polycythemia vera diagnoositakse laboris erinevate testide abil. Need sisaldavad:

• üldine vereanalüüs. Sel juhul tuvastatakse punaste vereliblede ja hemoglobiini kontsentratsiooni märkimisväärne tõus. Mõnikord ulatub punaste vereliblede arv 500-1000 x 10 9/l. Erütrotsüütide settimise määr patoloogia tõelises vormis on alati vähenenud, sageli väheneb see nullini;
• vere keemia. See test võimaldab teil määrata kusihappe ja fosfataasi taset. Vaquezi tõbe iseloomustab kusihappe sisalduse suurenemine, mis näitab podagra arengut, mis areneb erütreemia tüsistusena;
• radioloogilise uurimise meetod. See meetod kasutab radioaktiivset kroomi, et tuvastada ringlevate punaste vereliblede arvu suurenemist;
• trepanobiopsia või iliummaterjali histoloogiline hindamine. Meetod on väga informatiivne ja sageli kinnitab polütsüteemia diagnoosi;
• rinnaku punktsioon. See test tehakse rinnaku luuüdi uurimisega. Sel juhul tuvastatakse kõigi mikroobide hüperplaasia, domineerivad megakarüotsüüdid ja punased.

Vereanalüüs võib aidata diagnoosi panna.

Diagnoosimisel avastatakse sageli punaste vereliblede normaalne suurus, see tähendab, et nad ei muuda oma kuju ja suurust. Patoloogia raskusaste määrab trombotsüütide kontsentratsioon veres. Arvatakse, et mida rohkem neid on, seda raskem on haigus.

Tähtis! Lisaks vere ja luuüdi laboratoorsetele uuringutele peab patsient diagnoosi panemiseks läbima kõhuõõne organite ultraheli, kus uuringu objektiks on maksa ja põrna suurenemine.

Ravi meetodid

Erütreemia ravistrateegia valimiseks on vaja täpselt kindlaks teha, milline haigus oli algpõhjusena. Lisaks on oluline välja selgitada, kas polütsüteemia on esmane või sekundaarne. Sel eesmärgil viiakse läbi vajalikud laboriuuringud.

Tõeline erütreemia nõuab luuüdi kasvajate ravi ja sekundaarne tüüp nõuab vabanemist algpõhjusest, st haigusest, mis põhjustas vere koostise rikkumise.

Tõelise erütreemia korral nõuab ravi arstidelt suurt pingutust, mis hõlmab kasvajate kõrvaldamist luuüdis ja nende taasilmumise vältimist. Siin mängivad olulist rolli patsiendi vanus, tema individuaalsed omadused ja kaasnevad patoloogiad. Kõik ravimid ei ole vanematele inimestele heaks kiidetud, mis raskendab oluliselt raviprotsessi.

Verelaskmist peetakse tõhusaks ravimeetodiks. Seansi ajal väheneb veremaht ligikaudu 500 ml võrra. See võimaldab teil vähendada trombotsüütide kontsentratsiooni ja vedeldada verd.

Raviks kasutatakse sageli tsütofereesi. See meetod võimaldab teil verd filtreerida. Patsiendile antakse ühte ja teise käsivarre 2 kateetrit, ühe kaudu siseneb veri spetsiaalsesse seadmesse ja teise kaudu naaseb puhastatud olekus. Istungid toimuvad ülepäeviti.

Ravi meetod valitakse, võttes arvesse haiguse tüüpi ja selle kulgu tõsidust.

Sekundaarset Vaquezi haigust ravitakse polütsüteemiat põhjustanud patoloogiast vabanemisega. See on reeglina kopsude, südame, dehüdratsiooni jne toimimise rikkumine.

Dieedi roll

Füüsilise aktiivsuse ja toitumise normaliseerimine on luuüdi haiguste ravis olulised aspektid. Patsient peaks loobuma intensiivsest füüsilisest tegevusest ning tagama kvaliteetse puhkuse ja une.

Esialgsel etapil määratakse patsiendile dieet, mis välistab vereloomet soodustavad toidud. Need sisaldavad:

• maks;
• rasvaste sortide merekala;
• brokkoli;
• tsitruselised;
• õunad;
• peet;
• granaatõun;
• avokaado;
• pähklid.

Haiguse edasise arenguga määrab arst tavaliselt patsiendile tabeli nr 6. See dieet koosneb täielikust hoidumisest kalast, lihast, kaunviljadest ja oksaalhapet sisaldavatest roogadest. Tavaliselt on see tabel näidustatud podagra ja mõne muu haiguse korral.

Tähtis! Pärast haiglaravi läbimist peab inimene järgima kodus eriarsti juhiseid ja läbima regulaarseid arstlikke läbivaatusi.

Ärahoidmine

Ennetamine ei mõjuta tõelise erütreemia teket, kuna patoloogia on kaasasündinud. Sekundaarse haiguse tüübi vältimiseks peate järgima järgmisi meetmeid:

• keelduda halbadest harjumustest;
• dehüdratsiooni vältimiseks juua palju vedelikku;
• kiiresti ravida ägedaid ja kroonilisi haigusi;
• kontrollida kehakaalu ja vältida liigset kaalu;
• pühendage piisavalt aega füüsilisele tegevusele, mis tagab normaalsed ainevahetusprotsessid;
• võtke ravimeid ainult vastavalt spetsialisti ettekirjutusele;
• Söö õigesti, väldi rämpstoitu.

Parim ennetustöö on tervislik eluviis

Need lihtsad reeglid aitavad hoida keha heas vormis, vältida paljusid ohtlikke tüsistusi ja Vaquezi tõve arengut.

Kas rahvaravi aitab?

Paljud polütsüteemiaga patsiendid on huvitatud küsimusest, kas rahvapäraste retseptide abil on võimalik vere koostist parandada? Fakt on see, et Vaquezi tõbi on tõsine patoloogia ja ilma õigeaegse uimastiravita on traditsioonilised meetodid täiesti ebaefektiivsed. Medikamentoosse ravi põhieesmärk on maksimeerida remissiooniperioodi ja lükata edasi erütreemia üleminekut kolmandasse etappi.

Isegi kui on tuulevaikus, peab patsient meeles pidama, et patoloogia võib igal ajal korduda ja teha kõik endast oleneva, et seda protsessi vältida. Kogu oma elu jooksul peab ta olema arsti järelevalve all, arutama oma seisundit oma raviarstiga ja läbima kõik vajalikud testid.

Rahvameditsiinis on tõepoolest palju retsepte, mille eesmärk on parandada vere koostist, kuid neid ei tohiks kasutada hemoglobiini tõstmiseks ja vere vedeldamiseks. Praeguseks ei ole leitud ravimtaimi, mis võiksid pidurdada patoloogia kulgu. Seetõttu ei tohiks te oma tervisega riskida ja ise ravida.

Patsiendi prognoos

Vaquezi tõbi on keeruline haigus ja punase luuüdi funktsiooni taastamiseks on vaja teatud teadmisi, mis on ainult arstidel. Hematopoeetilist süsteemi on vaja pädevalt mõjutada, ainult õigete ravimite valiku abil. Kui järgitakse kõiki reegleid ja õigeaegset ravi, on patsiendi prognoos üsna soodne ja kolmandat etappi saab mitu aastat edasi lükata.

Abdulkadõrov K. M., Šuvajev V. A., Martynkevitš I. S., Šihbabajeva D. I.

Föderaalne riigieelarveasutus "Föderaalse Meditsiini- ja Bioloogiaagentuuri Venemaa Hematoloogia ja Transfusioloogia Uurimisinstituut", Peterburi

POLÜTÜTEEMIA vera DIAGNOSTIKAS JA RAVI KAASAEGSED KONTSEPTSIOONID

Abdulkadõrov K. M., Šuvajev V. A., Martynkevitš I. S., Šihbabajeva D. I.

Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisasutus, Peterburi, Venemaa Föderatsioon

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOOSI JA RAVI KAASAEGSED MÕISTED

Vera polütsüteemia (PV) on haruldane haigus, äsja diagnoositud patsientide arv aastas on umbes 1 100 000 elaniku kohta. Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Vaquezi tõbi jne.

IP patogenees põhineb vereloome tüviraku defektil, millele järgneb somaatiline mutatsioon tsütokiiniretseptorite Januse kinaasi geenis, mis põhjustab müeloidsete vereloomeliinide, enamasti erütrotsüütide proliferatsiooni, millega kaasneb veresoonte tromboosi ja trombemboolia tekke oht. Hematopoeetiliste rakkude pikaajaline proliferatsioon põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist kollageenkiududega - sekundaarse polütsüteemiajärgse müelofibroosi arengut. Mõnel patsiendil võib haigus edasi areneda blasttransformatsiooni faasi.

Tänu viimastel aastatel saavutatud edusammudele IP molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel on diagnostika oluliselt paranenud ja loodud on uus patogeneetilise toimega ravimite klass.

Artiklis esitatakse süstematiseeritud algoritm vera polütsüteemiaga patsientide raviks, võttes arvesse kõige värskemat teavet diagnoosimise ja ravi edusammude kohta, koos kõigi diagnoosimise ja ravi etappide kirjeldusega.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski prognoosimise skoor, ruksolitiniib.

Vera polütsüteemia (PV) – haruldane haigus, mille esinemissagedus on ligikaudu 1 juhtum 100 000 elaniku kohta aastas. Varem PV puhul kasutatud sünonüümid on Erythremia vera, Red erythremia, Vaquezi tõbi jne.

PV patogenees, mis põhineb tüvirakkude defektil koos järgneva somaatilise mutatsiooniga tsütokiini retseptori Januse kinaasi geenis, mis viis müeloidse rakuliini, eriti erütroidi proliferatsiooni, koos vaskulaarsete trombootiliste ja trombembooliliste komplikatsioonide riskiga. Pikaajaline tüvirakkude ptoliferatsioon põhjustab fibroosi ja luuüdi asendust kollageenkiududega – polütsüteemilist müelofibroosi. Mõnedel patsientidel võib haigus progresseeruda blastse transformatsiooniga.

Tänu hiljutisele edule molekulaargeneetilise PV mehhanismide dekrüpteerimisel on PV diagnostika oluliselt paranenud; Samuti töötati välja uus patogeense toimega ravimite klass.

Artikkel sisaldab põhjalikku PV-haldusalgoritmi, mis oli süstematiseeritud PV diagnostika ja ravi viimaste edusammude teabega.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski skaala, ruksolitiniib.

SISSEJUHATUS

Polycythemia vera (PV) on krooniline müeloproliferatiivne kasvaja, mida iseloomustab tüvirakkude kahjustus. Selle haigusega kaasneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptorite Januse kinaasi geenis (JAK2) ja see väljendub müeloidse hematopoeetilise liini proliferatsioonis koos võimaliku ekstramedullaarse vereloome, trombootiliste tüsistuste ja polütsüteemilise müelofibroosi või blastse transformatsiooniga.

Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Vaquezi tõbi jne. Levinuim nimetus on polycythemia vera (PV), mis viitab diferentsiaaldiagnostika vajadusele sekundaarsete erütrotsütoosidega.

IP kirjeldas iseseisva haigusena esmakordselt 1892. aastal Louis Henri Vaquez, kes südamehaigusi uurides kirjeldas tsüanoosi vormi koos pideva erütrotsütoosiga. 1903. aastal pakkus William Osler, et tema kirjeldatud patsientide rühmas on haiguse põhjuseks luuüdi aktiivsuse suurenemine. 1951. aastal tuvastas William Dameshek rühma sarnase patogeneesiga müeloproliferatiivseid haigusi, sealhulgas IP, ja iseloomustas IP klassikalist kulgu, mille tulemuseks oli müelofibroos. Alates 1967. aastast korraldatakse Polycythemia Vera Study Group (PVSG), mis on rahvusvaheline metoodiline keskus diagnostiliste kriteeriumide väljatöötamiseks ja ravitulemuste süstematiseerimiseks. Andmete kogunemine viis Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ekspertrühma poolt aastatel 2000 ja 2008 IP diagnoosimise kriteeriumide selgitamiseni. 2005. aastal avastati JAK2V617F mutatsiooni roll müeloproliferatiivsete neoplasmide patogeneesis, mis tõi kaasa märkimisväärse edusamme haiguse arengu mehhanismide mõistmisel ja sihipäraste ravimite loomisel, mis on kliinilistes uuringutes juba tõestanud oma tõhusust ja ohutust.

IP on haruldane (orb) haigus. Kodumaised populatsiooniepidemioloogilised andmed esinemissageduse ja levimuse kohta puuduvad. Kirjanduslikke andmeid selle kohta

välismaistest registritest teatatud esinemissagedused on ligikaudu 1–1,9: 100 000 elanikku. Praegu vaadatakse läbi klassikalisi ideid keskmise vanuse kohta haiguse alguses 60–70 aastat. Molekulaarsete geneetiliste defektide seotuse avastamine haiguse patogeneesis (mutatsioonid JAK2 geenides) on oluliselt parandanud diagnoosimise kvaliteeti ja võimaldab tuvastada haigust noortel patsientidel.

Traditsiooniliselt on PV esinemissagedus meeste seas sagedamini kui naistel (1,5-2,0: 1).

Kümne aasta esinemissageduse dünaamikat analüüsides jäi IP aastane esmane esinemissagedus Peterburis vahemikku 0,5–1,15 ja oli keskmiselt 0,83 100 000 elaniku kohta aastas; keskmine vanus diagnoosimisel oli 59 aastat (vahemikus 20 kuni 86 aastat); Sooline suhe oli 145 naist ja 107 meest (1,4:1).

Patogeneetiliselt on IP klonaalne müeloproliferatiivne protsess, mis areneb välja pahaloomulise transformatsiooni tulemusena varastes vereloome prekursorites, millele järgneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptorite Januse kinaasi geenis. Müeloidsete vereloomeliinide, enamasti erütrotsüütide, suurenenud proliferatsioon põhjustab järk-järgult ekstramedullaarse vereloome (splenomegaalia) koldeid, vaskulaarse tromboosi ja trombemboolia tekke riski. Patoloogiliste hematopoeetiliste rakkude pikaajalise proliferatsiooniga kaasneb fibroos ja aktiivse luuüdi asendamine kollageenkiududega - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi areng. Mõnel patsiendil lõpeb kahjustuste kuhjumine genoomis ja haiguse edasine progresseerumine blasttransformatsiooni faasis.

PV määrav tegur on punktmutatsiooni tuvastamine erütropoetiini retseptori JAK2V617F Januse kinaasi geenis või muude 1AK-8TAT signaaliraja geneetiliste häirete tuvastamine (JAK2 geeni ekson 12, JIK geen, BOS geenid jne. ).

PV üldine elulemus on keskmiselt umbes 20 aastat, mis ei too kaasa enamiku patsientide eeldatava eluea olulist piirangut. Noortel patsientidel (haiguse algusega

<50-aastased), mille keskmine elulemus on 23 aastat, lüheneb üldine eeldatav eluiga tromboosi tekke, müelofibroosi progresseerumise ja blastilise transformatsiooni tõttu. Peamine IP-ga patsientide puude ja eluea lühenemise põhjus on kalduvus tromboosile ja trombembooliale. Kliiniliselt olulise tromboosi tekkimise tõenäosus esineb olenevalt riskiteguritest 1,8–10,9% patsientidest aastas. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi tekke kumulatiivne risk 14%, kui PV kestab kümme aastat. Pika haiguse kulgu korral areneb sekundaarne polütsüteemiajärgne müelofibroos umbes 0,5% aastas. Tõenäosus haiguse progresseerumiseks blastfaasi on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, tõustes 1,1%ni aastas, kui haigus kestab üle 10 aasta.

Viimastel aastatel on tehtud märkimisväärseid edusamme IP arengu molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel, mis on võimaldanud luua uue ravimiklassi - Januse kinaasi inhibiitorid, millel on patogeneetiline toime, mis on näidanud head efektiivsust ja ohutust. kliinilistes uuringutes.

Kaasaegse IP-teraapia eesmärgiks on praegu veresoonte avariide ennetamine, haiguse progresseerumise pidurdamine ja sümptomite leevendamine patsientide elukvaliteedi parandamisega.

Täpne ja õigeaegne diagnoosimine ning ravi regulaarne jälgimine kliiniliste, morfoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uurimismeetodite abil on tingimuseks haiguse kulgu õigeks ennustamiseks ja teraapia maksimaalse efektiivsuse saavutamiseks.

Käesoleva töö kirjutamisel kasutati kodu- ja välisautorite uurimistöö tulemusi. Võtsime kokku oma kogemused Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisinstituudis 252 vera polütsüteemiaga patsiendi diagnoosimisel ja ravil.

See töö esitab IP-ga patsientide diagnoosimise ja ravi algoritmi, mis põhineb meie enda paljude aastate kogemusel IP-ga patsientide ravimisel, WHO ja Euroopa Leukeemia Ravi Organisatsiooni (ELN) viimastel soovitustel. Samuti käsitletakse küsimusi, mis on seotud erinevate IP ravimeetodite piisava kasutamisega patsientide elukvaliteedi parandamiseks, oodatava eluea pikenemiseks ning nende sotsiaalse ja tööalase rehabilitatsiooniga.

ETIOLOOGIA JA PATOGENEES

IP põhjus on praegu teadmata. Kõige tõenäolisem on haiguse kompleksne genees, kui eelsoodumus haiguseks realiseerub väliste tegurite mõjul, mis mõjutavad tervet genoomi ja põhjustavad raku pahaloomulisust. Pärilik eelsoodumus haigusele võib tekkida kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMPN) patsientide sugulaste juuresolekul. Suhteline risk PV tekkeks CMPN-ga patsientide sugulastel on 5,7 (95% CI 3,5–9,1) ja seda võib seostada JAK2 geeni 46/1 ha-lotüübi kandmisega. IP patogeneesi üheks võtmepunktiks peetakse 1AK-8TAT signaaliraja aktiveerimist, mis on põhjustatud Januse kinaasi geeni mutatsioonist tsütokiini retseptorite JAK2 positsioonis 617, mis viib fenüülalaniini asendamiseni. valiiniga - JAK2V617F

Harvemini JAK2 eksonis 12, veelgi harvemini täheldatakse JAKSTATi signaaliraja aktiveerumist, mis on seotud Januse kinaasi fosforüülimise inhibeerimise kadumisega LNK geeni SH2B3 valgu mutatsiooni tõttu koodonite 208 ja 234 vahel või mutatsioonidest. tsütokiinide signaali supressorite perekonna SOC geenides, kõige sagedamini SOC3 või CpG saitide hüpermetüleerimine SOC1 ja SOC3 geenides. Seejärel võivad esineda mutatsioonid teistes geenides: EZH2 ja TET2, sealhulgas epigeneetilised mehhanismid.

Praegu ei ole selget seletust erinevate nosoloogiliste vormide tekkele sama JAK-STAT signaaliülekanderaja aktiveerimisel: vera polütsüteemia (PV), primaarne müelofibroos (PMF) või essentsiaalne trombotsüteemia (ET). Selle nähtuse selgitamiseks on välja pakutud mitmeid patogeneetilisi hüpoteese:

Mutatsioonide kandjateks on erinevate haiguste puhul erinevad tüvirakud;

Mutandi JAK2V617F erinevad aktiivsustasemed määravad haiguse erilise fenotüübi – mutatsioonikoormuse teooria;

Patsiendi spetsiifiline genotüüp on pärilik eelsoodumus;

1AK2 geeni mutatsiooni ilmnemisele eelnevad molekulaarsed sündmused;

Mittemutatsiooniliste tegurite panus on epigeneetilised mehhanismid, mikroRNA-de patoloogiline ekspressioon jne.

Esmane genoomne kahjustus, mis põhjustab PV pahaloomulist kasvajat, ei ole teada, kuigi valdaval enamusel (95%) PV-ga patsientidest on JAK2V617F punktmutatsioon signaalimuunduri kinaasi geenis (JAK2) koos tsütokiini retseptoritega või harvemini eksonis 12 JAK2 (4%) . Kuigi need mutatsioonid on spetsiifilised IP-le, on geneetiliste sündmuste ahelas sekundaarne genees.

1afiinkinaas on mitte-retseptori türosiinkinaaside perekonna liige. Mutatsioon põhjustab 1849 nukleotiidi O^T asendust, mis

Esimest korda evolutsiooniliselt esinevad Ianhini kinaasid primitiivsetes akordides. Imetajatel esindab 1AK kinaasi perekonda neli valku: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ja TYK2. Praegu on JAK2V617F mutatsiooni kirjeldatud mitte ainult PV, vaid ka teiste müeloidsete neoplasmide puhul. Siiski, ta mitte kunagi

omakorda viib fenüülalaniini asendamiseni valiiniga JAK2 geeni eksonis 14 koodonis 617. Molekulid sisaldavad ligikaudu 1100 aminohapet kogumassiga 120-140 kDa (joonis 1). Struktuurselt koosnevad need seitsmest homoloogsest piirkonnast, mis moodustavad neli domeeni: kinaas (JH1), pseudokinaas (JH2), Sarc onkoproteiini homoloogiaga domeen (SH2), FERM domeen. Esimene domeen (JH1) molekuli süsivesikupoolsest otsast on tüüpiline katalüütilise aktiivsusega türosiinkinaas ja on väga sarnane epidermise kasvufaktori türosiinkinaaside katalüütilise domeeniga, järgmine domeen (JH2) on struktuurilt sarnane türosiinkinaasi domeeniga. , kuid tal puudub katalüütiline aktiivsus ja ta täidab aktiivsust reguleerivaid funktsioone. See kahe sarnase ala kujul esinev tunnus andis nime kogu perekonnale, mis oli pühendatud Vana-Rooma jumalale Janusele, kellel oli kaks nägu. SH2 domeen hõlbustab teiste valkude seondumist JAK-iga, FERM domeen asub molekuli aminohappelises otsas ja interakteerub transmembraansete valkudega – mõne tsütokiini retseptoritega, reguleerides JAK kinaasi aktiivsust.

Karboksüülots

ei määratud lümfikoe kasvajate, epiteeli kasvajate ja sarkoomidega patsientidel. Vastavaid valke kodeerivate geenide lokaliseerimine ja spetsiifiliste tsütokiinide osalemine signaaliradades on toodud tabelis. 1.

Joonis 1. JAK2 struktuur ja selle sõltumatut geeniaktivatsiooni põhjustavate punktmutatsioonide asukoht.

Tabel 1.

Geeni lokaliseerimine ja tsütokiinide signalisatsiooniteed, mis hõlmavad Januse kinaase

Januse kinaasi nimi Geeni lokaliseerimine (kromosoom/õlg/piirkond) Januse kinaasiga interakteeruvad tsütokiinid

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor ( CNF), G-CSF, interferoonid

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor (CNF), gamma-interferoonhormooni sarnased tsütokiinid (erütropoetiin, kasvuhormoon, prolaktiin, trombopoetiin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriaalsed lipopolüsahhariidid

Rakutasandil paiknevad 1amsh kinaasid tsütosoolis ja paiknevad endosoomide ja rakumembraani lähedal tsütokiini retseptorite läheduses. IR kinaasi perekonna valgud osalevad paljude protsesside reguleerimises. Üks olulisemaid on tsütokiini signaali edastamine tuuma, et stimuleerida proliferatsiooni 1AK-8TAT signaaliraja kaudu, mis on skemaatiliselt esitatud joonisel fig. 2. Tsütokiini retseptori aktiveerimisel toimub selle konformatsioonilise struktuuri muutus, mis põhjustab kahe 1AA kinaasi auto- ja/või transfosforüülimise. α-kinaasid omakorda fosforüülivad tsütokiini retseptori rakusisest osa. 8TAT valgud seonduvad tsütokiini retseptorite fosforüülitud osadega ja neid fosforüülivad ka 1Am kinaasid. 8TAT valkude seondumine fosforiga võimaldab neil moodustada aktiivseid dimeere, mis tuumasse tungides reguleerivad geeniekspressiooni. Eeldatakse, et just see rada on müelopoeesi prekursorrakkudes tsütokiini retseptoritelt signaali ülekande aluseks 1AK2-kinaasi kaudu ja määrab krooniliste müeloproliferatiivsete neoplasmide üldise patogeneesi. Üks patogeneesi võtmemomente on sageli punktmutatsiooni tekkimine JAK2 geeni positsioonis 1849 guaniini asendamisel tümiiniga, mille tulemuseks on fenüülalaniini transformatsioon valiiniks koodonis 617 geeni regulatoorses domeenis. III2-pseudokinaasi valk 1AK2. Selle tulemuseks on Januse kinaasi sõltumatu aktiveerimine ja retseptori stimulatsiooni puudumisel sekundaarsete sõnumisaatjate fosforüülimine. Need muudatused viivad aktiveerimiseni

1AK-8TAT signaalirada ja müeloidse liini suurenenud proliferatsioon.

JAK2V617F mutatsiooni leidub pluripotentsetes tüvirakkudes – müelo- ja lümfopoeesi tavalised prekursorid, kuid proliferatsiooni aktiveerimiseks 1AK-8TAT signaaliraja kaudu on vajalik koosekspressioon I tüüpi tsütokiini retseptoritega: erütropoetiin, granulotsüüte stimuleeriv faktor ja kolooniat stimuleeriv faktor. trombopoetiin. See asjaolu selgitab, et JAK2V617F juuresolekul tekib müeloidse seeria isoleeritud hüperplaasia lümfopoeesi muutuste puudumisel, hoolimata sama JAK2 geenimutatsiooni olemasolust lümfoidrakkudes.

Võrreldes JAK2V617F-mutantsete kloonide omadusi vera polütsüteemia (PV), primaarse müelofibroosi (PMF) ja ET-ga patsientidel, leiti, et JAK2V617F mutatsioonide homosügootse kandmise sagedus oli PV-s ja PMF-is 30%, võrreldes 2-4-ga. % ET-s. Veelgi enam, JAK2V617F heterosügootide esinemissagedus on teise uuringu kohaselt PV-s 67,8% ja ET-s 57,6%. Uurides JAK2V617F alleelset koormust kvantitatiivse reaalajas PCR abil kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMPN) patsientide rühmas, selgus, et suurim koormus oli PV-ga patsientidel (48±26%), PMF-i keskmine (72). ±24%), madalaim ET-s (26 ±15%). Saadud tulemused olid aluseks CMPN-i arengu "mutatsioonikoormuse" teooriale: CMPN-i nosoloogilise variandi erinevad fenotüübid: PV, PMF või ET määratakse erineva alleelse astmega.

koormus JAK2V617F ja selle tulemusena 1AK-8TAT signaaliraja erinev aktiveerimine.

Mutatsioonid geenides EZH2 (histooni metüültransferaasi katalüütilise üksuse geen) ja TET2 (ensüüm TET osaleb 5-metüültsütosiini muundamisel 5-hüdroksümetüültsütosiiniks), kaasnevad JAK2 mutatsioonidega PV-s vastavalt 3% ja 16% juhtudest. , toovad sisse epigeneetilisi häireid transkriptsiooni regulatsioonis. Nende ja teiste (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 jne) haigust transformeerivate mutatsioonide lisamine võib viia blasttransformatsioonini (joonis 5). Haiguse morfoloogiline substraat (blastid) erinevat tüüpi blastse kriisi korral pärast transformatsiooni võib sisaldada, kuid ei pruugi sisaldada JAK2 geeni mutatsioone. PV vereloome hüperplaasiaga võib kaasneda tsütokiinide patoloogiline tootmine, mis põhjustab sekundaarset põletikku ja muutusi luu stroomas.

aju puudub. Selle mehhanismiga seotud tsütokiinid on transformeerivad kasvufaktori beeta-müeloidsed eellasrakud (TGF-P), trombotsüütidest pärinevad kasvufaktorid (PDGFR) ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktor (VEGF), mis võivad viia sekundaarse müelofibroosi, osteoskleroosi ja angiogeneesi tekkeni. Tsütokiinide, kemokiinide ja metalloproteinaaside patoloogiline tootmine võib osaleda neutrofiilide, monotsüütide ja megakarüotsüütide perversses rakkudevahelises interaktsioonis, mis viib CD34+ müeloidsete prekursorite ja endoteelirakkude vabanemiseni perifeersesse verre koos ekstramedullaarse hematopoeesi, peamiselt müeloidse metapoeesi koldete tekkega. põrn. Nende muutuste pikaajalise mõju tagajärjeks võib olla haiguse üleminek polütsüteemiajärgse müelofibroosi faasi.

Joonis 2. JAK-STAT signaaliraja skeem.

Joonis 3. CMPN molekulaargeneetiline patogenees (kohandatud PV-le).

PV molekulaargeneetilised sündmused viivad JAK-STAT signaaliraja aktiveerumiseni, sõltumata väliste stiimulite mõjust, mis väljendub müeloidsete liinide (erütrotsüüdid, granulotsüüdid, megakarüotsüüdid) proliferatsioonis. Selle tulemuseks on punaste vereliblede, granulotsüütide, trombotsüütide ja perifeerse vere hemoglobiini taseme tõus, mis põhjustab vere paksenemist ning suurendab tromboosi ja verejooksu riski. PV tromboosi patogeneesis on kõige olulisemad tegurid: erütrotsütoos, trombotsütoos, trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, leukotsüütide aktivatsioon.

Erütrotsütoosi ja suurenenud hematokriti seos tromboosiriskiga ei ole nii selge. In vitro on näidatud, et hematokriti tase on peamine vere viskoossuse määraja. Kuid in vivo on verevoolu kiirus ja arteriaalne hapnikuga küllastumine olulise tähtsusega. Suurenenud hematokriti korral väheneb ootuspäraselt verevoolu kiirus ajuveresoontes; PV puhul on see seotud mitte ainult vere viskoossuse suurenemisega, vaid ka verevoolu vähenenud kiirusega ajuveresoontes, vastavalt suurenenud hapniku pinge. Näiteks kopsuhaiguste ja hüpoksia korral laienevad veresooned hüperkapnia tõttu ja selle tulemusena väheneb aju verevool vähem kui PV korral. Liikumine

veresoonkonnas esinevad punased verelibled piki verevoolu telge koos vereliistakute nihkumisega plasmaseina tsooni külgmise hemodünaamilise rõhu maksimaalse mõjuga. Hematokriti suurenedes kitseneb verevoolu plasmatsoon, mis põhjustab rohkem trombotsüütide interaktsioone nii endoteeli kui ka teiste vererakkudega. Suurimat külgsuunalist hemodünaamilist rõhku, mis on võrreldav aksiaalse rõhuga, täheldatakse arterioolides ja kapillaarides, samas kui venoosses süsteemis on see palju madalam. Kõrge külgsurve korral muutuvad trombotsüütide retseptorid, mis põhjustab glükoproteiini Ib retseptorite suurenenud seondumist von Willebrandi faktoriga ja pärast trombotsüütide aktivatsiooni glükoproteiin IIb/IIIA retseptoriga. Kõrge hematokriti ja väikese plasmatsooni korral põhjustab aktiveeritud trombotsüütide suurenenud interaktsioon üksteisega tromboosi eelneva vaskulaarse patoloogia taustal.

Trombotsüütide tasemel endal ei ole otsest statistiliselt olulist seost tromboosi esinemissagedusega.

Siiski võib kõrge riskiga patsientidel trombotsüütide taseme vähendamine alla 400 x 109/l koos ravimteraapiaga viia tromboosi esinemissageduse vähenemiseni. Siiski jääb ebaselgeks, kas see on tingitud ainult trombotsüütide taseme langusest või müelosupressioonist.

Trombotsüütide kvalitatiivsete ja struktuursete muutuste hindamiseks PV-s tehakse tavapärases kliinilises praktikas kõige sagedamini trombotsüütide agregatsiooniuuringuid. Kahjuks, vaatamata nende uuringute sagedastele ebanormaalsetele leidudele (vähenenud või suurenenud agregatsioon), on nende tulemuste kliiniline korrelatsioon tromboosi või verejooksu riskiga tühine. Kõige sagedamini täheldatakse primaarse või sekundaarse agregatsiooni vähenemist adrenaliini ja/või ADP-ga ning kollageeni reaktsiooni vähenemist, kuigi agregatsioon arahhidoonhappega jääb puutumatuks. Samuti võib täheldada spontaanset trombotsüütide agregatsiooni. Säilitusgraanulite puudus on trombotsüütide iseloomulik tunnus kogu CIPN-is. Erinevus päriliku defitsiidiga seisneb selles, et vaeguse põhjuseks ei ole vähenenud tootmine, vaid suurenenud tarbimine - trombotsüütide pideva aktiveerumise tagajärjel tekkiv degranulatsioon. Trombotsüütide aktivatsiooni tunnusteks CIPN-is on arahhidoonhappe metaboliitide kontsentratsiooni suurenemine plasmas ja uriinis, alfagraanulite valkude ja trombotsüütide membraanil olevate aktivatsioonimarkerite (p-selektiin, trombospondiin, fibrinogeeni retseptorid, glükoproteiin IIb/IIIa) kontsentratsiooni suurenemine. Arahhidoonhappe metabolismi halvenemine kroonilise MPN-i korral põhjustab tromboksaan A2 kontsentratsiooni pidevat tõusu, mis on võimas vasokonstriktor ja trombotsüütide agregatsiooni stimulaator. Seda kinnitab atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste kasutamise efektiivsus, mis vähendab mikrotsirkulatsioonihäirete kliinilisi ilminguid ja tromboosiriski PV-s. CMPN-i korral täheldatakse trombotsüütide membraanil valkude ja retseptorite ekspressioonis mitmeid häireid: adrenergiliste retseptorite, glükoproteiinide Ib ja IIb/IIIa arvu vähenemine, samas kui glükoproteiini IV ekspressioon suureneb, eriti patsientidel, kes on kannatanud tromboos.

Empiiriliselt on tõestatud, et patoloogiliste leukotsüütide klooni aktiveerimise roll tromboosi patogeneesis PV-s vähendab tromboosiriski

müelosupressiivsete ainete kasutamisel. Uuringud on näidanud neutrofiilide sagedast aktiveerumist PV-s, mida tõendab endoteeli kahjustuse ja hüübimisaktivatsiooni markerite kõrge tase. Samuti leiti PV-s kontrollrühmaga võrreldes suurem arv tsirkuleerivaid leukotsüütide ja trombotsüütide agregaate. Nende agregaatide arv korreleerus trombotsüütide tasemega, p-selektiini ja trombospondiini suhtes positiivsete trombotsüütide protsendiga ning glükoproteiin IV ekspressiooniga. Mikrotsirkulatsioonihäirete või tromboosi esinemist seostatakse ka leukotsüütide-trombotsüütide agregaatide suurema arvuga.

PV verejooksu patogenees hõlmab mitut põhjust: trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired ning omandatud sekundaarne von Willebrandi sündroom. Trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, mis on põhjustatud transformeeritud rakkude patoloogilise klooni proliferatsioonist PV-s, ilmnevad kõige sagedamini membraanil valkude ja retseptorite ekspressiooni absoluutse koguse ja suhtelise suhte muutustes, samuti säilitusgraanulite puudus, mis on seotud nende ammendumisega trombotsüütide püsiva aktivatsiooni taustal. Sekundaarse von Willebrandi sündroomi põhjused on von Willebrandi faktori kontsentratsiooni vähenemine, mis on tingitud selle seondumisest trombotsüütide liigse arvuga. On kindlaks tehtud seos trombotsüütide taseme ja von Willebrandi faktori suurte multimeeride vähenemise vahel, mis on täpsem näitaja kui selle antigeeni või kaheksanda faktori taseme mõõtmine.

Vaatamata erinevatele põhjustele on sekundaarse sündroomi kliinilised ilmingud sarnased von Willebrandi tõve omadele. Sekundaarset von Willebrandi sündroomi täheldatakse ka reaktiivse hüpertrombotsütoosiga

Hüpertrombotsütoosi juhtivat rolli sekundaarse von Willebrandi sündroomi patogeneesis nii CMPN-is kui ka reaktiivsetes tingimustes kinnitab selle ilmingute leevendamine tsütoreduktiivse ravi ajal.

KLIINILISED AVALDUSED

Mõnel patsiendil, eriti haiguse algstaadiumis, ei pruugi kaebusi olla. IP peamised sümptomid on seotud rohke (rohke) ja häirete ilmingutega

vereringe (mikrovereringe häired ja tromboos). RosNI-IGT-s täheldatud 252 patsiendi kõige levinumad kaebused on toodud tabelis. 2.

tabel 2

Vera polütsüteemia kliinilised ilmingud haiguse diagnoosimise ajal

Sümptomite sagedus, % patsientide koguarvust (n) (n=252)

85% (215)

Peavalud 60% (151)

Nõrkus 27%(68)

Sügelev nahk 21% (55)

Liigesevalu 7% (18)

Erütromelalgia 5% (13)

Tromboos 11%(28)

Sümptomid puuduvad 3% (8)

Haiguse kõige levinumad sümptomid:

Safeenveenide laienemine ja nahavärvi muutused. Naha ja limaskestade iseloomulik varjund tekib pindmiste veresoonte ülevoolu tõttu verega ja selle voolu kiiruse aeglustumise tõttu. Selle tulemusena on suurem osa hemoglobiinist aega redutseeritud vormiks muutuda. Väljaulatuvad, laienenud, paistes veenid on patsiendi nahal selgelt nähtavad, eriti kaela piirkonnas. Polütsüteemia korral on nahal punane-kirsivärv, eriti väljendunud avatud kehaosadel - näol, kaelal, kätel. Keel ja huuled on sinakaspunased, silmad tunduvad olevat verd täis (silmade sidekesta on hüpereemiline). Pehmesuulae värvust muudetakse, samas kui kõvasuulae normaalne värvus säilib (Coopermani sümptom).

Peavalu, keskendumishäired, pearinglus, nõrkus on ajuveresoonkonna veresoonte mikrotsirkulatsiooni häirete ilmingud. Elundite vereringe halvenemine põhjustab patsiendi kaebusi väsimuse, peavalu, pearingluse, tinnituse, peas esineva verevoolu, väsimuse, õhupuuduse, vilkuvate laikude silmade ees, nägemise hägususe kohta. Patsiendid võivad märgata nende intensiivistumist kuuma ilmaga ja kehalise aktiivsuse ajal - tingimused, mis põhjustavad dehüdratsiooni. Positiivset mõju täheldatakse vee joomisel (mille jaoks patsiendid seda sageli kaasas kannavad), atsetüülsalitsüülhapet.

Vererõhu tõus on veresoonte voodi kompenseeriv reaktsioon

vere viskoossuse suurendamiseks. Esineb varasema südamepatoloogia (hüpertensioon, südame isheemiatõbi) ilming või süvenemine. Südamepuudulikkuse ja kardioskleroosi progresseerumise kiirus suureneb.

Naha sügelus. Naha sügelust täheldatakse märkimisväärsel osal patsientidest ja see on IP iseloomulik tunnus. Sügelemine süveneb pärast soojas vees ujumist, mis arvatakse olevat tingitud histamiini, serotoniini ja prostaglandiinide vabanemisest.

Erütromelalgia on väljakannatamatu põletav valu sõrmede ja varvaste otstes, millega kaasneb naha punetus ja lillade tsüanootiliste laikude ilmumine. Erütromelagia esinemine on seletatav mikrotsirkulatsiooni halvenemisega hematokriti ja trombotsüütide arvu suurenemise taustal ning sellest tulenevalt mikrotrombide ilmumisega kapillaaridesse. Seda oletust kinnitab atsetüülsalitsüülhappe kasutamise hea mõju.

Artralgia - kuni 20% patsientidest kurdavad püsivat valu liigestes. Liigesvalu võib olla põhjustatud vere suurenenud viskoossusest tingitud mikrotsirkulatsiooni halvenemisest, kuid see võib olla ka sekundaarse podagra sümptom. Kusihappe taseme tõus PV-s toimub liigse rakumassi hävitamise tagajärjel ja selle tulemusena suureneb puriini aluste - DNA lagunemisproduktide - vahetus.

Tekkinud hüperurikeemia võib avalduda tüüpilise podagra kliinilise pildiga - liigesevalu koos artriidiga, urolitiaas, kusihappe liigesteväline ladestumine (tofi).

Valu alajäsemetel. IP-ga patsiendid võivad kaevata püsiva valu üle jalgades, mille põhjuseks on veresoonte puudulikkus suurenenud vere viskoossuse ja verevoolu kiiruse vähenemise taustal, alajäsemete kaasuvate vaskulaarhaiguste käigu halvenemine veresoonkonna taustal. IP (veenilaiendid, oblitereeriv endarteriit jne).

Splenomegaalia ja hepatomegaalia, mis väljenduvad raskustunne hüpohondriumis ja kiire täiskõhutunne pärast söömist, on IP tavalised sümptomid. Erinevalt maksahaigustest on põrn PV-s oluliselt suurenenud kui maks. Haiguse algfaasis põhjustab maksa ja põrna suurenemist liigne verevarustus. Seejärel suureneb ekstramedullaarse vereloome fookuste (müeloidne metaplaasia) tekkega splenomegaalia raskus järk-järgult.

Haavandite teke kaksteistsõrmiksooles ja maos. 10–15% patsientidest võib täheldada kaksteistsõrmiksoole, harvemini maohaavandeid, mis on seotud väikeste veresoonte tromboosi ja limaskesta troofiliste häiretega, mis viib haavandi tugevuse vähenemiseni. limaskesta barjääri ja Helicobacter pylori tungimist.

Verehüüvete esinemine veresoontes. Haiguse esimestel aastatel on IP peamisteks riskideks tromboos ja trombemboolia olemasoleva kardiovaskulaarse patoloogia ja ateroskleroosi taustal. Varem olid PV peamised surmapõhjused veresoonte tromboos ja emboolia. Patsientidel on suurenenud verehüüvete moodustumine

vere viskoossus, trombotsütoos ja muutused veresoone seinas. See põhjustab vereringehäireid alajäsemete, aju-, koronaar- ja põrna veresoontes. Leukotsütoos ja trombotsütoos võivad põhjustada mikrotsirkulatsiooni häireid ja tromboosi teket. Tromboosi tekkimine PV-s on alati haiguse ilmingute ja mitme tromboosi riskifaktori koostoime tulemus (joonis 4). Tromboosi arengut soodustavad tegurid võib jagada kahte rühma:

Haigusest põhjustatud tegurid: trombotsütoos, leukotsütoos, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon, leukotsüütide ja trombotsüütide vaheline interaktsioon, vereliistakute biokeemilised ja funktsionaalsed kõrvalekalded, vere hüübimisfaktorite aktiveerumine, JAK2V617F mutatsiooni esinemine ja kõrge alleelkoormus;

Patsiendi individuaalsed tegurid: vanus, tromboosi ajalugu, kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkerisk, pärilikud geneetilised tegurid (trombofiilia).

Vaatamata stimuleeritud trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähenemisele PV-s, suureneb nende arv märkimisväärselt, mis põhjustab nende mitmekordset interaktsiooni üksteise ja leukotsüütidega, mis põhjustab spontaanset agregatsiooni. Diagnoosimisel täheldatakse tromboosi esinemist 12–39% PV-ga patsientidest. Seejärel areneb IP ajal tromboos veel 10,3–25% patsientidest. Kliiniliselt olulise tromboosi väljakujunemise tõenäosus on olenevalt riskiteguritest 1,8–10,9% patsientidest aastas. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi kumulatiivne risk kümneaastase PV kestusega 14%. Samal ajal on tromboosiga PV-ga patsientide surmajuhtumite osakaal vahemikus 11% kuni 70%.

Joonis 4. Tromboosi riskifaktorid PV-s.

PV korral esineb arteriaalne tromboos sagedamini kui venoosne tromboos. Võrreldes essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) esineb PV tromboos sagedamini tserebrovaskulaarsüsteemis, koronaar- või kõhuveresoontes, samas kui ET puhul esineb sagedamini mikrotsirkulatsiooni häireid. Suurte veresoonte tromboosid, mis on peamised puude ja surma põhjused, jaotuvad esinemissageduse vähenemise järgi järgmiselt: kõige sagedamini tekivad tserebrovaskulaarsüsteemi häired (insuldid ja mööduvad isheemilised atakid), seejärel müokardiinfarkt ja oklusioon. perifeersete arterite kohta. Enamik venoosse tromboosi PV-s esineb alajäsemete või kopsude venoossetes süsteemides. Samuti esineb venoosse tromboosi struktuuris palju sagedamini (kuni 10%) kõhu veresoonte tromboosi (portaal- ja maksaveenid) võrreldes PV-ga elanikkonnaga, mille sümptomeid on raske diagnoosida, eriti kui see tromboos. on diagnoosimata PV esimene kliiniline ilming.

Selge eelneva põhjuseta portaal- ja maksaveenide tromboosiga patsientide rühmas avastatakse CMPN tromboosi põhjustajana 31–53% patsientidest ja seda esineb sagedamini noortel patsientidel. Kõhuveenide tromboosi selge põhjuse (maksakartsinoom või tsirroos) puudumisel on vajalik JAK2V617F mutatsiooni skriinimine.

Vanus on korduvalt tõestatud tromboosi riskitegur. Sagedus

Tromboosi esinemissagedus alla 40-aastastel PV-patsientidel on 1,8% aastas, üle 70-aastastel suureneb see 5,1%-ni aastas.Teine uuring näitas, et suhteline tromboosirisk üle 60-aastastel PV-patsientidel vanus on 8 ,6 korda kõrgem kui alla 60-aastastel patsientidel. Anamneesis tromboos on sõltumatu prognostiline tegur korduva tromboosi tekkeks ja määrab koos vanusega tsütoreduktiivse ravi alustamise näidustused. PV-ga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, tekkis nende kordumine 26,5% juhtudest, samal ajal kui esmakordselt tekkis tromboos vaid 17,3% patsientidest. Anamneesis tromboosi ja üle 60-aastase vanuse kombinatsioon suurendab tromboosiriski 17,3-ni.

Kardiovaskulaarse patoloogia riskifaktorite olemasolu (suitsetamine, diabeet, südamepuudulikkuse nähud) mõjutab ka statistiliselt olulist mõju tromboosi tekke tõenäosusele PV-s. Pärilikke ja omandatud trombofiilseid seisundeid kui PV tromboosi riskitegureid on viimastel aastatel põhjalikult uuritud. Uuriti looduslike antikoagulantide (antitrombiin, proteiin C, proteiin 8) toimet; polümorfism faktori V, protrombiini, metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi geenides; omandatud haigusseisundid (kardiolipiinivastased antikehad (luupuse antikoagulant), homotsüsteiin jne). On näidatud, et venoosse tromboosiga patsientidel tuvastatakse V faktori Leideni mutatsioon oluliselt sagedamini (16%) võrreldes ilma tromboosita patsientidega (3%). Selle mutatsiooni kandmise sagedus korreleerus ka põetud trombooside arvuga: 3,6% ilma tromboosita patsientidel, 6,9% ühe tromboosiepisoodiga patsientidel ja 18,1% korduva tromboosiga patsientidel. Mitmed uuringud on näidanud, et CMPN-ga patsientidel on kõrgenenud homotsüsteiini tase. Arteriaalse tromboosi ja suurenenud homotsüsteiini taseme vahelist seost näidati aga ainult ühes uuringus.

Verejooks. Koos vere hüübimise ja trombide moodustumise suurenemisega PV-s võib 1,7–20% patsientidest tekkida igemete veritsus ja söögitoru laienenud veenid. Hemorraagiline sündroom võib olla surmapõhjus 3,1–11% PV-ga seotud surmajuhtumitest. Veelgi enam, kui viimastel aastatel on ravivõimaluste laienemise tõttu PV-sse suremus tromboosi tõttu järk-järgult vähenenud,

kuid väheneb, jääb verejooksuga kaasnev suremus stabiilseks. Tõenäosus massilise verejooksu tekkeks ja nendega suremiseks on vastavalt 0,8% ja 0,15% aastas. IP-i hemorraagiline sündroom mõjutab peamiselt nahka ja limaskesti ning võib avalduda ekhümoosi, nina- ja igemeverejooksu ning menorraagia kujul. Seedetrakti verejooks on sageli seotud atsetüülsalitsüülhappe võtmisega, seda esineb harvemini, kuid see on massiline ja nõuab haiglaravi ja verekomponentide ülekandeid. Seda tüüpi verejooksu seostatakse kvantitatiivsete või kvalitatiivsete trombotsüütide defektidega, mis on tingitud defektse klooni proliferatsioonist ja/või sekundaarsest von Willebrandi sündroomist. Hoolimata asjaolust, et PV-s täheldatakse hemorraagilist sündroomi märkimisväärse hüpertrombotsütoosiga, on otsene korrelatsioon

trombotsüütide arvu ja verejooksu riski vahel puudub seos. Mõnel juhul on PV verejooks seotud trombootiliste tüsistustega, veenilaiendid portaalhüpertensiooniga. Samuti võib hemorraagilise sündroomi põhjuseks olla trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete ja antikoagulantide kasutamine.

Kõige sagedasemad kliinilised ilmingud 252 IP-ga patsiendil, kelle diagnoos määrati RosNIIGT-s, olid: üleküllus (85%), peavalu ja peapööritus (60%), nõrkus (27%), sügelus (21%), liigesevalu. (7%), erütromelalgia (5%) (tabel 2). Trombootilised tüsistused uuringurühmas registreeriti 11,1% patsientidest (16 arteriaalset ja 13 venoosset tromboosi). Müokardiinfarkti täheldati 3,6% patsientidest ja ägedaid tserebrovaskulaarseid õnnetusi 5,2% patsientidest. Erineva intensiivsusega verejooksu täheldati 2,4% patsientidest.

MORFOLOOGILISED JA LABORATOORILISED AVALDUSED

Haiguse alguses on kliinilises vereanalüüsis punaste vereliblede arv ja hemoglobiini tase mõõdukalt suurenenud valgete vereliblede ja trombotsüütide normaalse tasemega. Oma kogemust analüüsides täheldati isoleeritud erütrotsütoosi 19,0% PV-ga patsientidest. Hemoglobiini tase PV alguses, sagedamini naistel, võib jääda normi piiridesse, olles varjatud samaaegse rauapuudusega. Me täheldasime seda olukorda 3,2% IP-ga patsientidest.

Seejärel suureneb ringlevate erütrotsüütide mass järk-järgult (tõusevad erütrotsüütide arv, hemoglobiini tase ja hematokrit). Veres suureneb leukotsüütide arvu suurenemise tõttu neis sisalduva transkobalamiin-1 kontsentratsioon, mis on seotud vitamiiniga B12. Luuüdis toimub aktiivse ja rasvase luuüdi vahekorra muutus kõigi müeloidse vereloome võrsete laienemise suunas. Müelokarüotsüütide kolooniate moodustamise võime uurimisel täheldatakse rakukolooniate spontaanset kasvu söötmes ilma kasvufaktorite lisamiseta - rakkude proliferatsiooni JAK-STAT signaaliraja sõltumatu aktiveerimise rakendamine. Tsütokeemiline uuring näitas neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse normaalset taset. Ägeda faasi indikaatorid (fibrinogeen,

C-reaktiivne valk jne) ja LDH jäävad reeglina normaalväärtuste piiridesse. Koagulogrammi indikaatorid võivad sageli viidata plasma hüpokoagulatsioonile - fibrinogeeni, von Willebrandi faktori taseme langusele, mis võib olla kas kompenseeriva iseloomuga või olla põhjustatud vereplasma hüübimisfaktorite sorptsioonist vereliistakutel veresoonkonnas. Instrumentaalsed uurimismeetodid (Doppleri ultraheli, kompuutertomograafia ja magnetresonantstomograafia, stsintigraafia) võivad viidata tromboosi ja trombemboolia tagajärgedele, millest mõned võivad ilmneda subkliiniliselt. Haiguse järgneva arenguga perifeerses veres suureneb leukotsüütide arv neutrofiilide tõttu järk-järgult suureneva nihkega vasakule, suureneb trombotsütoos ja ESR aeglustub. Luuüdis nimetatakse täielikku kolmerealist hüperplaasiat panmüeloosiks. Põrna ja maksa suurus suureneb esialgu liigse rakumassi kogunemise tõttu, seejärel aga nende müeloidse metaplaasia tõttu.

Ekstramedullaarse vereloome fookuste tekkega ilmuvad perifeersesse verre ebaküpsed granulotsüütrakud, erütroblastid; immunofenotüüpimine paljastab CD34-positiivsed rakud.

Luuüdi retikuliini- ja kollageenfibroosi areng viib haiguse üleminekuni polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse. Vereanalüüsis langeb hemoglobiini tase normaalseks ja seejärel tekib aneemia. Leukotsüütide tase võib tõusta või vastupidi väheneda, leukotsüütide valemis suureneb nihe vasakule, kuni ilmnevad blastvormid. Trombotsüütide arv võib samuti suureneda, kuid seejärel väheneda koos trombotsütopeenia ja hemorraagiliste tüsistuste riskiga. LDH tase suureneb kasvaja progresseerumise markerina. Tsütokiinide sekretsiooni profiili muutus põhjustab nende põletikueelse fraktsiooni suurenemist (kasvaja nekroosifaktor alfa, interleukiin-6 jne) koos kasvaja mürgistuse sümptomite ilmnemisega. Hepatosplenomegaalia raskusaste suureneb portaalhüpertensiooni tekkega koos selle kliiniliste ja laboratoorsete ilmingutega - hepatorenaalne puudulikkus.

PV puhul ei ole spetsiifilisi tsütogeneetilisi markereid tuvastatud, kromosoomianomaaliaid tuvastatakse väikesel osal patsientidest. Tuvastatakse 20. kromosoomi pika käe ja 9. trisoomia kõige levinumad deletsioonid. Kui IP läheb üle polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse, suureneb karüotüübi aberratsioonide sagedus - 70% patsientidest tuvastatakse kromosoomi 1 pika käe osaline või täielik trisoomia ja see võib tekkida geneetilise materjali 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ja Y-kromosoomid. Eeldatakse, et need muutused on omavahel seotud pikaajalise tsütostaatikumidega kokkupuute leukeemilise toimega.

Molekulaarsed geneetilised markerid on PV suhtes väga spetsiifilised: JAK2V617F mutatsioon tuvastatakse 95% PV-ga patsientidest, harvem (4%) on mutatsioonid eksonis 12

JAK2 geen. Harvadel juhtudel täheldatakse mutatsioone LNK valgu 8H2B3 geenis koodonite 208 ja 234 vahel või mutatsioone BOS tsütokiini signaali supressori perekonna geenides, kõige sagedamini BOS3 või CpG saitide hüpermetüleerimist geenides BOS1 ja BOS3. Haiguse progresseerumisel ja polütsüteemiajärgse müelofibroosi tekkega võivad mutatsioonid ilmneda teistes geenides: EZH2 3% ja TET2 16% patsientidest, sealhulgas epigeneetilised mehhanismid.

Luuüdi tüüpiline histoloogiline välimus PV-s on kõigi kolme müeloidse liini proliferatsioon koos megakarüotsüütide arvu olulise suurenemisega. Immunohistokeemiline värvimine paljastab atsidofiilse värviga neutropoeesirakud, basofiilsed tuumaga erütropoeesi prekursorid ja erineva suurusega megakarüotsüütide hajutatud klastrid. Polütsüteemilise müelofibroosi tekkega täheldatakse rakkude arvu vähenemist mõne hajutatud erütropoeesi saare, patoloogiliste megakarüotsüütide ja luuüdi strooma struktuuride olulise laienemisega. Spetsiifiline värvumine näitab kollageeni ja retikuliini kimpude moodustumist koos osteoskleroosi ja üksikute hajutatud megakarüotsüütide moodustumisega (joonis 5).

Üks peamisi CMPN-i diagnoosimise meetodeid on luuüdi fibroosi astme histoloogiline hindamine vastavalt Euroopa patoloogide konsensuse standardskaalale luuüdi rakulisuse ja fibroosi hindamiseks. Erinevatele skaalaastmetele vastavad luuüdi mikrofotod on esitatud joonisel fig. 6. PV kroonilises faasis, erinevalt polütsüteemijärgsest müelofibroosist ja PMF-st, ei tohiks fibroosi aste olla suurem kui MB-1.

Joonis 5. Luuüdi mikrofotod polütsüteemia vera korral (PV A, B-krooniline faas; C, D-post-polütsüteemia müelofibroos).

MF-0 haruldased retikuliinikiud ilma ristumiskohtadeta, mis vastavad normaalsele luuüdile;

MF-1 on lahtine retikuliinivõrk, millel on palju ristumiskohti, eriti perivaskulaarsetes piirkondades;

MF-2 difuusne retikuliini tiheduse suurenemine liigsete ristumisega

Joonis 6. Luuüdi mikropildid, Euroopa konsensus (A - N¥-0; B

aeg-ajalt fokaalsete kollageenimoodustiste ja/või fokaalse osteoskleroosiga;

MF-3 difuusne retikuliini tiheduse suurenemine koos kollageenikimpude liigsete ristumistega, mis on sageli seotud olulise osteoskleroosiga.

mis vastavad skaala erinevatele astmetele > - Ш-1; V - Sh-2; G - Sh-3).

POLYCYTHEMIA VUE KLASSIFIKATSIOON

Kodumaises hematoloogias on haiguse patogeneesiga seotud IP arengu neli kliinilist etappi.

I etapp - esialgne. Selles staadiumis esineb luuüdi hüperplaasia ilma fibroosi tunnusteta, perifeerses veres on valdavalt suurenenud ringlevate punaste vereliblede mass. Kliinilised ilmingud on üleküllus, akrotsüanoos, erütromelalgia, nahasügelus pärast veeprotseduure (kätepesu, dušš, vann). Vere viskoossuse suurenemine põhjustab vererõhu tõusu - hüpertensiooni kulgu halvenemist koos antihüpertensiivsete ravimite efektiivsuse vähenemisega või sümptomaatilise arteriaalse hüpertensiooni esinemisega. Samuti süveneb südame isheemiatõve, tserebrovaskulaarse haiguse ja teiste mikrotsirkulatsiooni häirega seotud patoloogiliste seisundite kulg. Hematoloogi uurimise põhjuseks selles etapis on sageli hemoglobiinisisalduse ja punaste vereliblede arvu tõus muude haiguste kliinilise vereanalüüsi või ennetava läbivaatuse käigus.

11A staadium - erüteemiline (laienenud) ilma müeloidse põrna metaplaasiata. Perifeerses veres täheldatakse lisaks erütrotsütoosile märkimisväärset neutrofiiliat, mõnikord leukovalemi nihkumist üksikuteks müelotsüütideks, basofiiliat ja trombotsütoosi. Luuüdis on kõigi kolme müeloidse liini täielik hüperplaasia koos väljendunud megakarüotsütoosiga ja võimalik on esialgne retikuliinifibroosi esinemine. Selles staadiumis puuduvad ekstramedullaarse vereloome kolded ja hepatosplenomegaalia on põhjustatud liigse rakumassi sekvestreerimisest. Verenäitajate suuremate kõrvalekallete tõttu on trombooside esinemissagedus kõrgem ja nende iseloom võrreldes eelmise staadiumiga raskem. Sageli tehakse IP diagnoos selles etapis pärast trombootiliste tüsistuste tekkimist.

II B staadium - erüteemiline (laienenud) põrna müeloidse metaplaasiaga. Selles staadiumis tekivad ekstramedullaarse vereloome kolded maksas ja põrnas, nende progresseeruv suurenemine toimub stabiilse perifeerse verepildi või isegi koguse vähese vähenemise taustal.

punaseid vereliblesid ja trombotsüütide arvu sekundaarse hüpersplenismi tagajärjel. Leukotsüütide valemis suureneb järk-järgult nihe vasakule ja granulotsüütide seeria ebaküpsete rakkude osakaal. Luuüdis suureneb fibroos kuni väljendunud retikuliini- ja kollageenifibroosini. Verepildi järkjärguline langus, olenemata ravimite mõjust, näitab üleminekut III staadiumi IP-le.

III staadium - polütsüteemiline müelofibroos (aneemiline). Kollageeni fibroos suureneb luuüdis koos osteoskleroosi tekkega. Müelopoeesi depressioon põhjustab hemoglobiinisisalduse järkjärgulist langust, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Kliinilises pildis domineerivad aneemilised ja hemorraagilised sündroomid, millega kaasnevad nakkuslikud tüsistused ja kasvaja mürgistuse sümptomid.

Teine IP tulemuse variant on haiguse plahvatuslik transformatsioon ja blastse kriisi areng. Mõnede autorite sõnul võib keemiaravi kasutamine ohjeldava ravina suurendada selle transformatsiooni riski. Blastkriis PV-s võib areneda kas de novo või pärast sekundaarse müelodüsplastilise sündroomi tekkimist.

Pikaajalise haiguse korral võib tekkida sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos. Tõenäosus haiguse progresseerumiseks blastfaasi on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, tõustes 1,1%ni aastas, kui haigus kestab üle 10 aasta. RosNIIGT-s täheldatud PV-ga patsientidel oli polütsüteemiajärgse müelofibroosi esinemissagedus 5,7% 10 aasta jooksul.

POLÜTÜTEEMIA VUE DIAGNOOS

IP diagnoos tehakse järgmiste tegurite olemasolu põhjal:

Kaebused naha ja limaskestade värvuse muutuste kohta, saphenoosveenide laienemine, põletustunne, paresteesia sõrmedes ja varvastes, sügelus pärast veeprotseduure, peavalud, vererõhu tõus, valu liigestes ja alajäsemetes, kõrvetustunne. raskustunne vasakpoolses ja paremas hüpohondriumis, verejooks minimaalse traumaga, hamba väljatõmbamine;

Anamnestilised andmed: punaste vereliblede ja hemoglobiini taseme järkjärguline tõus, leukotsüüdid, trombotsüütide arv vereanalüüsides mitme aasta jooksul, varasemad tromboosid, eriti noortel ebatavalistes kohtades, korduv peptiline haavand, hemorraagiline sündroom minimaalse kirurgilise sekkumise või hamba väljatõmbamisega ;

Kliiniliste ja laboratoorsete uuringute tulemused: püsiv erütrotsütoos, leukotsütoos, trombotsütoos, müeloidse liini laienemine koos megakarüotsüütide hüperplaasiaga müelogrammis ja luuüdi histoloogiline uurimine, punktmutatsiooni JAK2V617F või jaanustropolütikumi eks-tsooni 12 avastamine. retseptori geen

etiin, sekundaarse erütrotsütoosi põhjuste puudumine.

Haiguse usaldusväärse diagnoosi saab kindlaks teha ainult täieliku uuringuga, mille parameetrid on toodud allpool. Eriliseks raskuseks on polütsüteemia vera ja primaarse müelofibroosi prefibrootilise staadiumi vaheline diferentsiaaldiagnostika, sekundaarne erütrotsütoos teiste haiguste ja päriliku (perekondliku) iseloomuga seisundite korral.

Kohustuslikud uuringud:

Hematoloogi esmane vastuvõtt ja läbivaatus koos kaebuste kogumisega, haiguslugu (kasvaja mürgistuse sümptomid), patsiendi objektiivse seisundi uurimine koos maksa ja põrna suuruse kohustusliku määramisega;

Üldine (kliiniline) vereanalüüs, üksikasjalikult koos määrdumise visuaalse uurimisega müeloidse idu morfoloogiliste tunnuste tuvastamiseks (neutrofiilide küpsemise halvenemine koos valemi nihkega vasakule, trombotsüütide, erütrotsüütide suuruse ja kuju patoloogia, olemasolu rakusiseste inklusioonide, normoblastide puhul);

Biokeemilised veremarkerid: üldbilirubiin, AST, ALT, LDH, kusihape

lota, uurea, kreatiniin, üldvalk, albumiin, LDH, aluseline fosfataas, elektrolüüdid (kaalium, naatrium, kaltsium, fosfor), seerumi raud, ferritiin, trans-ferriin, vitamiin B12, erütropoetiin;

Arteriaalse vere hapnikuga küllastumine (kasutades pulssoksümeetrit või mõõtes gaasianalüsaatoril hapniku osalist pinget);

Sternaalne punktsioon koos müelogrammi arvutusega, müeloidse ja erütroidse päritolu suhte määramine, müelokarüotsüütide kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed omadused;

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring;

Perifeerse vere molekulaargeneetiline uuring: kvalitatiivne PCR JAK2V617F mutatsiooni olemasolu tuvastamiseks; positiivse tulemuse korral mutandi JAK2V617F ja JAK2 geeni „metsikute” tüüpide alleelikoormuse määramine reaalajas PCR abil;

Luuüdi trefiini biopsia koos rakulisuse määramisega, kolmevärviline värvimine (van Gieson, hõbeimmutamine, Perls), fibroosi astme hindamine standardskaala abil;

Kõhuõõne organite ultraheli (maksa ja põrna suurus ja tihedus, portaalveeni läbimõõt);

Uuring vastavalt näidustustele:

JAK2 geeni 12. eksonis, LNK, CALR, MPL geenides (W515L; W515K) mutatsioonide määramine JAK2V617F negatiivsetel patsientidel;

Mutatsioonide määramine geenides CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - PV-s polütsüteemilise müelofibroosi staadiumis;

Koagulogramm (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT), trombiini aeg (TT), rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR), fibrinogeen), kui on trombootiliste või hemorraagiliste tüsistuste oht;

Päriliku trombofiilia markerite, homotsüsteiini molekulaargeneetiline sõeluuring, veresoontekirurgi konsultatsioon eelneva tromboosi ja trombemboolia olemasolul antikoagulantravi näidustuste ja ulatuse määramiseks;

Neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse määramine;

Plahvatusrakkude tsütokeemiline (müeloperoksüdaas, lipiidid, PA8 reaktsioon, alfa-naftüülesteraas) ja immunofenotüübiline uuring (blastikriisi faasis);

Veregrupi määramine (AB0, Rh tegur), kui hemokomponentravi on vajalik (polütsüteemiajärgse müelofibroosi ja blastse kriisi faasis);

Vereanalüüs HBsAg, HCV-β vastaste antikehade, HIV 1. ja 2. tüüpi Wassermani reaktsiooni suhtes;

Rehbergi test neerupatoloogia tunnuste tuvastamiseks;

Fibrogastroduodenoskoopia sekundaarse trombotsütoosi välistamiseks seedetrakti patoloogia taustal ja portaalhüpertensiooni tunnustega, et välistada söögitoru ja mao veenilaiendid trombotsüteemilise müelofibroosi faasis;

Standardne 12-lülitusega EKG südamepatoloogia olemasolul;

Torukujuliste luude röntgenuuring osteoskleroosi kaudseks hindamiseks, kui patsient keeldub trepanobiopsiast (polütsüteemilise müelofibroosi faasis);

rindkere organite röntgenuuring, et välistada kroonilistest haigustest ja kopsukasvajatest tingitud sekundaarne trombotsütoos;

Konsultatsioonid eriarstidega (neuroloog, kardioloog, oftalmoloog, endokrinoloog, günekoloog, gastroenteroloog jne) tüsistuste ja kaasuvate patoloogiate esinemisel ravi optimeerimiseks.

POLÜTÜTEEMIA VUE DIAGNOSTIKAKRITEERIUMID JA DIFERENTSIAALDIAGNOOS

Diagnoosi kontrollimiseks töötas IP diagnoosimise ja ravi rahvusvaheline töörühm välja diagnostilised kriteeriumid, mille WHO võttis 2001. aastal vastu. Tänu IP patogeneesi molekulaargeneetilise aluse andmete kogumisele, eelkõige teabele JAK2V617F mutatsiooni rolli kohta, vaadati 2007. aastal läbi diagnostilised kriteeriumid. Nende oluline lihtsus saavutati paranenud tundlikkuse ja spetsiifilisusega, mis võimaldas seda teha. soovitada neid 2008. aastal WHO-le kasutada kliinilises praktikas.

Kriteeriumid on jagatud kahte rühma: suured ja väikesed.

Suured kriteeriumid:

Hemoglobiini tase üle 185 g/l meestel ja 165 g/l naistel või muud tsirkuleerivate punaste vereliblede massi suurenemise tunnused1;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide määramine, näiteks JAK2 geeni 12. eksonis.

Väikesed kriteeriumid:

Trilineaarne (erütroid-, granulotsüüt-, megakarüotsüütide liinid) luuüdi hüperplaasia trepanobiopsia järgi;

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri;

Hematopoeetiliste rakkude erütroidkolooniate spontaanne kasv söötmes ilma kasvufaktorite lisamiseta.

IP diagnoos on usaldusväärne kahe peamise kriteeriumi ja ühe väiksema või esimese suurema kriteeriumi ja kahe väiksema kriteeriumi olemasolul.

Praegu on WHO-le kaalumiseks esitatud kriteeriumide uus versioon, mis töötati välja 2014. aastal. Sarnaselt eelmise versiooniga on kriteeriumid jagatud suurteks ja väikesteks.

Suured kriteeriumid:

Hemoglobiini tase üle 165 g/l meestel ja 160 g/l naistel või hematokrit üle 49% meestel ja üle 48% naistel;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide tuvastamine, näiteks JAK2^ geeni 12. eksonis;

Luuüdi trilineaarne (erütroid-, granulotsüüt-, megakarüotsüütide liinid) hüperplaasia pleomorfsete megakarüotsüütidega vastavalt trefiini biopsiale.

Väikesed kriteeriumid:

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri.

Erinevused eelmisest väljaandest on järgmised: histoloogiliste tunnuste ülekandmine peamiste kriteeriumide rühma ja spontaansete kolooniate kasvu loendist väljajätmine. IP diagnoosimist selles versioonis kontrollitakse, kui on olemas kolm peamist kriteeriumi või kaks esimest suuremat ja väiksemat kriteeriumi.

IP diagnoosimisel on sageli vaja läbi viia diferentsiaaldiagnostika paljude haigusseisunditega, mida iseloomustab nii pärilik kui ka omandatud erütrotsütoos. Selles võib teatud abi pakkuda joonisel fig 1 esitatud diagnostilise algoritmi kasutamine. 7. Sekundaarse erütrotsütoosi kõige levinumad põhjused on loetletud tabelis. 3.

Hemoglobiini või hematokriti tase üle 99. protsentiili või üle normaalse vanuse, soo, kõrguse või punaste vereliblede arvu suurenemise üle 25% või hemoglobiinisisalduse üle 170 g/l meestel ja 150 g/l naistel, kui sellega kaasneb hemoglobiinitaseme tõus rohkem kui 20 g/l võrreldes anamneesiandmetega ja see ei ole seotud rauapuuduse korrigeerimisega.

Joonis 7. Erütrotsüütide arvu ja/või hemoglobiini taseme tõusuga diferentsiaaldiagnostika algoritm.

Sekundaarse erütrotsütoosi põhjused

Tabel 3.

Plasmamahu vähenemine (suhteline erütrotsütoos) Äge - Pikaajaline oksendamine või kõhulahtisus - Tõsised põletused - Pikaajaline palavik - Diabeetiline ketoatsidoos Krooniline - Pikaajaline ebasobiv diureetikumide kasutamine - Gaisbecki sündroom (hematokriti mõõdukas tõus ilma erütrotsütoosita keskmise vanusega meeste obstruktsiooni ja suitsetamise korral)

TROMBOOTILISTE TÜSISTUSTE PROGNOOSI MÄÄRAMINE (TROMBOOSI TEKKE RISKIRÜHM)

Esinemismehhanism Seisund

Erütropoetiini taseme reaktiivne tõus Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Südame-veresoonkonna haigused koos vereringepuudulikkusega Suitsetamine Elamine kõrgel Uneapnoe Ülekaalulisus kombineerituna uneapnoega Ravimite (androgeenid ja kortikosteroidid) kõrvaltoimed Doping (erütropoetiini ravimite manustamine) Ametialane tegevus või sportlik tegevus hüpoksilistes tingimustes (lennumeeskond, allveelaevad, sukeldujad, sukeldujad, mägironijad, suusatajad, stokerid, krüopanga töötajad jne)

Erütropoetiini taseme patoloogiline tõus Neerukartsinoom Mitteneoplastilised neeruhaigused (tsüstid, hüdronefroos, raske neeruarteri stenoos) Hepatotsellulaarne kartsinoom Emaka fibroidid Meningioom Väikeaju hemangioblastoom Muud kasvajad (Wilmsi kasvaja, munasarjavähk, kartsinoid, hüpofüüsi adenoom)

Traditsiooniliselt on vanus ja tromboosi anamneesis PV tromboosi tekke riskitegurid. Samuti on nüüdseks kogutud teavet mõju tromboosi esinemissagedusele patsientidel, kellel on alleelse koormuse JAK2V617F PV, leukotsütoos üle 15 x 109/l, naissugu, südame-veresoonkonna haiguste riskifaktorid (suhkurtõbi, arteriaalne hüpertensioon, suitsetamine). ), suurenenud ägeda faasi markerite põletik, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon,

resistentsus C-valgu suhtes, ringlevad mikroosakesed.

Kliinilises praktikas on Marchioli R. e tali välja töötatud tromboosiriski prognoosimise skaala lihtne ja hõlpsasti kasutatav. rahvusvahelises mitmekeskuselises kardiovaskulaarsete sündmuste prospektiivses uuringus 1638 IP-ga patsiendil. Skaalal on kaks statistiliselt olulist tegurit: vanus üle 65 aasta ja tromboosi anamneesis, mis määravad tromboosiriski 2,5%-st 10,9%-ni aastas (tabel 4).

Tabel 4.

Tromboosi prognoositav riskiskaala PV-s

Tegurid Tromboosirisk Tromboosi areng, % aastas

Vanus alla 65 eluaastat ei esinenud tromboosi madal 2,S %

Vanus 65-aastased ja vanemad, kellel pole anamneesis tromboosi, keskmine 4,9%

Vanus alla 65 aasta Anamneesis tromboos S,0%

Vanus 65 aastat ja vanemad Anamneesis tromboos kõrge 10,9%

Selle skaala kasutamine võimaldab valida adekvaatse strateegia trombootiliste tüsistuste ennetamiseks, mis kujutavad endast peamist puude ja surma riski IP-s.

252 PV-ga patsiendi küsitluse tulemuste kohaselt oli esmasel läbivaatusel kõigil patsientidel samaaegne hematokriti ja erütrotsütoosi tõus, leukotsüütide tase üle 9,0 x 109/l registreeriti 66%-l (166) patsiendil, trombotsütoos üle 400 x 109/l avastati 61,1%-l (154) patsientidest. Luuüdi histoloogiline uuring ei näidanud fibroosi (MF-0) tunnuseid 91,4% patsientidest, retikuliinfibroosi esimene aste (MF-1) määrati diagnoosimise ajal 2,9% patsientidest ja teine ​​aste retikuliini fibroos (MF-2) 5,7% patsientidest.

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring viidi läbi 18 patsiendil. Ühelgi patsiendil ei tuvastatud kromosoomi aberratsioone.

JAK2V617F mutatsioon tuvastati 97,7% patsientidest, JAK2 mutatsioonid eksonis 12 tuvastati 2,3% patsientidest.

Tromboosi põdenud patsientide osakaal oli 11,1%, sh müokardiinfarkt 3,6%, äge tserebrovaskulaarne õnnetus 5,2%. Tromboosi esinemissagedus erines statistiliselt oluliselt (p=0,0004) riskirühmades vastavalt tromboosi prognoosiskaalale PV-s: madala riskiga rühmas 2,6% (2/78), keskmise riskiga 7,8% (6/77) ja 20. 6% (20/97) kõrge tromboosiriskiga (tabel 5).

Tabel 5

Tromboosi esinemissagedus vera polütsüteemia korral

Tromboosi esinemissagedus riskirühmades (p = 0,0004)

madal keskmine kõrge

Tromboos, üldine esinemissagedus 2,6% 7,8% 20,6%

PV-ga patsientide üldine kümneaastane elulemus oli 77,7%, hinnanguline keskmine elulemus oli 20,2 aastat (joonis 8). Analüüsitud rühmas oli registreerunud 56 patsienti

meil on surmajuhtumeid. Sekundaarse müelofibroosi faasi progresseerumine toimus 12 (5,0%) patsiendil.

Üldine elulemus - 77,7% Hinnanguline keskmine üldine elulemus - 20,2 aastat

Progressioon sekundaarse müelofibroosi faasi 5,0%

ELUS SURE

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

vaatluse kestus, lemmikloom

Joonis 8. PV-ga patsientide üldine elulemus.

POLYCYTHEMIA REAU RAVI

IP-teraapia eesmärk on praegu ennetada haiguse trombootiliste tüsistuste teket ja leevendada selle sümptomeid, et parandada elukvaliteeti. Suutlikkus haiguse progresseerumist standardravi abil kontrollida ei ole veel tõestatud. Sihtotstarbeliste ravimite – Januse kinaasi inhibiitorite – kasutamise tulemused selguvad pärast kliiniliste uuringute lõppu.

IP-teraapia on eelkõige suunatud mikrotsirkulatsioonihäirete riskide vähendamisele, mille puhul kasutatakse angiotrombotsüüte ja veresoonte ravimeid. Tromboosiennetuse oluliseks komponendiks on ka riskitegurite kontroll: kaasuvate haiguste kulg (hüpertensioon, diabeet), kehakaalu normaliseerumine, suitsetamisest loobumine.

Tsütoreduktiivne ravi on ette nähtud parameetrite kliiniliselt oluliste kõrvalekallete korral

veri, mis põhjustab trombootiliste tüsistuste riski. Puuduvad täpsed tasemed, mida parandada. Tavaliselt on soovitatav verepilti korrigeerida, kui hematokrit suureneb üle 50% (südame-veresoonkonna tüsistuste risk väheneb, kui hematokriti tase on alla 45%), leukotsüüdid üle 15 x 109/l, trombotsüüdid rohkem kui 1000 x 109/l. PV ravimite tsütoreduktsioon viiakse läbi monokemoteraapia, interferoonravi või nende kombineeritud kasutamise vormis. Mõnedel patsientidel, enamasti noortel, kellel on madal vaskulaarsete tüsistuste risk, saab verenäitajaid korrigeerida, kasutades liigset rakumassi füüsilist eemaldamist (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees). Blasttransformatsiooni (BC) faasis võib ravi läbi viia ägeda leukeemia raviprogrammide järgi, võttes arvesse patsientide vanust ja kaasuvaid haigusi.

RAVITAKTIKA MÄÄRATLUS

Terapeutilise taktika määramiseks on soovitatav koguda järgmist teavet erinevate riskitegurite kohta:

suusk ja võimaldades individualiseerida ravitaktikat, mis on toodud tabelis. 6.

Tabel 6

Ravi taktika määravad individuaalsed tegurid

Haiguse sümptomid Kasvaja mürgistuse sümptomid (konstitutsiooniline) tugev öine higistamine kehakaalu langus üle 10% seletamatu palavikuga palavik Nahasügelus (lokalisatsioon, esinemise kestus, ravi tulemus) Vasomotoorsed sümptomid (peavalu, pearinglus, kohin kõrvades, paresteesia jäsemete, erütromelalgia, naha ja limaskestade punetus, keskendumisprobleemid) Müalgia, artralgia, luuvalu Ebamugavustunne kõhus, varajane küllastustunne Väsimus, nõrkus, nende mõju igapäevatoimingutele

Elulugu Kaasnev patoloogia (hüpertensioon, diabeet, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia/podagra) Varasemad haigused Kirurgilised sekkumised Varasemad kardiovaskulaarsed episoodid ja verejooksud Naiste menstruaaltsükli esinemine ja tunnused Elukoha kõrgus merepinnast

Elulugu Suitsetamine Toitumisharjumused Uneapnoe Füüsiline aktiivsus Tööga seotud ohud Valmisolek muuta elustiili vastavalt soovitustele

Ravimite võtmine Antihüpertensiivsed ravimid, sh diureetikumid Androgeenid Glükokortikoidhormoonid Trombotsüütide agregatsioonivastased ained või antikoagulandid Rasestumisvastased vahendid Määratud ravi pidev kasutamine

Rasedus Varasemad rasedused, abordid ja/või nurisünnitused Tulevaste raseduste planeerimine

Perekonna ajalugu Müeloproliferatiivsete kasvajate diagnoosiga sugulased, kellel on muud veresüsteemi haigused Sugulased, kellel on teadmata etioloogiaga erütrotsütoos Sugulased, kellel on ebatavalise asukohaga ja/või noores eas tromboos

Uurimisperioodil kuni lõpliku diagnoosi kindlaksmääramiseni antakse patsiendile sümptomaatilist ravi, mille eesmärk on ohjeldada kõige raskemaid sümptomeid, ennetada tromboosi angioagregantide abil ja leevendada kaasuvate haiguste ilminguid (vererõhu normaliseerimine, veresuhkru tase, jne.). Mikrotsirkulatsioonihäirete kliiniliste tunnuste (entsefalopaatia, nägemise halvenemine, neerupuudulikkus, jäsemete vereringepuudulikkus) esinemisel võib sümptomaatilisel eesmärgil teostada liigsete punaste vereliblede mehaanilist eemaldamist (hemoeksfusioon, erütrotsüüteferees), kuni hematokriti tase normaliseerub.

Kõrge erütrotsütoosi, leukotsütoosi ja trombotsütoosi korrigeerimiseks uuringuperioodil kuni PV diagnoosi lõpliku kinnitamiseni, hüdroksükarbamiid (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyu-rea®) algannuses 15 mg/kg/päevas koos järgneva korrigeerimisega sõltuvalt hemoglobiini, leukotsüütide ja trombotsüütide taseme dünaamikast.

Pärast diagnoosi kinnitamist tuleb kindlaks määrata edasise ravi taktika ja lahendada tsütoreduktiivse ravi vajaduse ja tüübi küsimus. Riskiga kohandatud ravitaktika kasutamine näib olevat õigustatud.

Peamised tegurid, mis mõjutavad ravimeetodi valikut, on järgmised:

haiguse sümptomite olemasolu ja raskusaste;

Patsiendi vanus;

Tromboosi tekke oht;

kaasuvad haigused ja vajadus nende pideva ravi järele;

Elustiil jne.

RAVIMEETODI VALIK OMADUSED JA PÕHIMÕTTED

IP-teraapia meetodid

Vaatamata praegu IP raviks kasutatavate meetodite mitmekesisusele, võib need kõik jagada mitmeks rühmaks:

Trombootiliste tüsistuste ennetamine;

Liigse raku massi mehaaniline eemaldamine (hemoeksfusioon, erütrotsüütide ferees);

Tsütoreduktiivne ravimteraapia;

sihipärane teraapia;

Haiguse tüsistuste (tromboos, trombemboolia) ravi;

Trombootiliste komplikatsioonide ennetamine

Tromboosi ja trombemboolia ennetamine PV-s peaks olema suunatud eelkõige kardiovaskulaarsete riskide olulisuse vähendamisele: arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, suitsetamine, hüperkolesteroleemia.

lesteroleemia, rasvumine, elustiili normaliseerumine, kehaline aktiivsus jne Väga tõhusate kolesteroolitaset langetavate ravimite kasutamine võib oluliselt vähendada ateroskleroosi ilminguid, mis on trombide moodustumise üks peamisi tegureid.

Trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähendamine enamikul patsientidel toimub traditsiooniliselt arahhidoonhappe kaskaadi inhibiitorite - mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite - pideva tarbimisega. Kõige sagedamini kasutatakse sel eesmärgil atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes. Praegu on farmaatsiaturul palju ravimeid erinevate kaubanimetustega ja erinevates vormides, sealhulgas enteric-rima, et minimeerida pikaajalise kasutamise kõrvalmõjusid. Ravimi optimaalne annus trombotsüütidevastase toime saavutamiseks on vahemikus 75-100 mg/päevas. Väiksemad annused ei ole piisavalt tõhusad ning suuremate annustega kaasnevad olulised kõrvalnähud (mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite teke, prostatsükliinide sünteesi pärssimine jne). Atsetüülsalitsüülhappe kasutamine PV-s on saanud tõendeid selle efektiivsuse kohta mitmekeskuselistes platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilistes uuringutes (ECLAP) nii tromboosi esinemissageduse olulisel vähendamisel (riskisuhe 0,4 võrreldes platseeboga) kui ka üldise suremuse vähendamisel (46). % ) ja suremus südame-veresoonkonna haigustesse (59%), samuti aitas atsetüülsalitsüülhappe kasutamine erütromelalgia ja vasomotoorsete sümptomite leevendust. Atsetüülsalitsüülhappe vastunäidustuste või talumatuse korral võib trombotsüütidevastast ravi läbi viia selle asendajate - klopidogreeli (75 mg / päevas) ja tiklopidiini (500–750 mg / päevas) abil. Teatud probleem, eriti kui hüpertrombotsütoos on üle 1000 x 109/l, võib olla omandatud von Willebrandi sündroomist tingitud verejooksu oht. Praktikas saab hemorraagiate riski hinnata ristotsetiini aktiivsust uurides, kui selle väärtus on üle 30%, on atsetüülsalitsüülhappe kasutamine ohutu.

Liigse raku massi mehaaniline eemaldamine

Hematokriti vähendamine ja hoidmine normaalsetes piirides on kergesti saavutatav hemoeksfusiooni ja erütrotsüütefereesi abil. Neid protseduure saab kasutada peamise ravimeetodina madala riskiga PV-patsientidel, valdavalt noortel, või kombinatsioonis tsütoreduktiivse raviga kõigil PV-patsientidel. Hematokriti taseme vähendamine 60%-lt normaalsele vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedust 38 korda. Cy1;o-RU uuringus tõestati, et PV-ga patsientidel, kelle hematokrit püsis normaalsetes väärtustes, oli tromboosi esinemissagedus oluliselt väiksem. Hemoeksfusiooni ja erütrotsütefereesi peamine eelis on hematokriti kiire langus ja mikrotsirkulatsiooni häirete leevendamine. Puuduseks on hüübimissüsteemi stimuleerimine protseduuri ajal, mis suurendab veresoonte tüsistuste ja vereplasma kadumise riski koos valgu ja muude komponentidega punalibledega. Need negatiivsed aspektid on käsitsi ja veelgi enam riistvaralise erütrotsütefereesi läbiviimisel palju vähem väljendunud, mis võimaldab seda laialdaselt kasutada ambulatoorsetes tingimustes.

Levinuim hemoeksfusiooni meetod on järgmine: trombotsüütide agregatsioonivastaste ravimite (atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel) võtmise ajal manustatakse vahetult enne verepilu laskmist 400 ml reopolüglütsiini lahust või soolalahust ning intravenoosselt 5000 U hepariini, pärast mida kuni 500 ml. eemaldatakse (esimeste protseduuride ajal 250 ml) verd. Verelaskmise maht ja sagedus valitakse individuaalselt, sõltuvalt patsiendi vanusest, kaasuvast patoloogiast ja protseduuride talutavusest. Erütrotsütafereesi puhul järgitakse samu reegleid. Kõige sagedamini tehakse 2-3 seanssi nädalas. Pärast ühte protseduuri väheneb hematokrit 3-5%. Hematokriti vähendamise sihttase on selle normaalne (alla 45% meestel ja 42% naistel) tase. Reeglina piisab hematokriti normaliseerimiseks 2-3 kuuks ühest hemoeksfusiooni või erütrotsüütefereesi kuurist. Sagedased hemoeksfusioonid ja erütrotsüteferees põhjustavad reflektoorse hüpertrombotsütoosi, selle korrigeerimiseks võib olla kasulik määrata

anagreliid või hüdroksüuurea. Teine kõrvaltoime on rauavaegusseisund, mille korrigeerimine rauapreparaatide abil on vajalik ainult sideropeenilise sündroomi korral - kudede rauapuudus, mis väljendub lihasnõrkusena, naha, juuste, limaskestade trofismi kahjustusena. membraanid, maitsetundlikkuse häired ja neelamishäired.

Tsütoreduktiivne ravi

Ravimid on praegu peamised vahendid liigse raku massi vähendamiseks PV-s. See ravi ei too kaasa ravi, kuid õige lähenemise korral võib see leevendada sümptomeid ja säilitada patsientide elukvaliteeti. Tsütoreduktsiooniks kasutatavad traditsioonilised ravimid on järgmised:

Tsütostaatikumid: Hüdroksüuurea (Hydrea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Tsütarabiin (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopuriin (Merkaptopuriin, Puri-Netol®) kasutatakse reeglina monokemoteraapiana väikestes annustes (hüdroksüuurea 10-30 mg/kg/päevas; merkaptopuriin 1-2 mg/kg/päevas; tsütarabiin 10-20 mg/m2/päevas 10-14 päeva kuus). Tsütostaatikumide kasutamise eesmärk on pidurdada kasvaja proliferatsiooni ja kontrollida verepilti, et vältida tüsistusi. Üldtunnustatud standardsed rakendusrežiimid puuduvad. Eelistatud on pidev igapäevane või vahelduv (tsütarabiini puhul) annustamine annustes, mis on valitud individuaalset taluvust arvesse võttes, võimaldades kontrollida verepilti. Kõige sagedamini kasutatav PV ravimeetod on hüdroksüuurea (hüdroksüuurea, hüdrea). Hüdroksüuurea on väga tõhus ravim tromboosi ennetamiseks kõigil PV-ga patsientidel, eriti kõrge riskiga patsientidel. Hydrea antitrombootiline toime on seotud mitte ainult hematokriti, vaid ka leukotsüütide ja trombotsüütide taseme normaliseerumisega. Kui võrrelda hüdroksüuurea monoteraapiat 15-aastase hemoeksfusiooniga raviga (uuring RU8v-01), oli tromboosi ennetamise efektiivsus ligikaudu sama. Erinevusi täheldati blasttransformatsiooni suuremas sageduses (9,8% hüdraas ja 3,7% hemoeksfusioonis), madalamas sageduses

polütsüteemia järgse müelofibroosi omad (7,8% hüdrea raviks ja 12,7% hemoeksfusioonide korral) ja paremat üldist elulemust (60,8% hüdraatia ja 44,8% hemoeksfusiooni korral). Pipobromaani ja hüdroksüuurea 17-aastane randomiseeritud võrdlusuuring näitas samuti, et hüdrea on väga tõhus tromboosi ennetamisel ja pipobromaaniga võrreldava elulemuse säilitamisel. Hüdroksüuurea algannus on 15-20 mg/kg/päevas (1000-1500 mg/päevas), mida suurendatakse järk-järgult annuseni, mis võimaldab saavutada normaalse hematokriti taseme ja leukotsüütide taseme üle 3,0 x 109/l. või maksimaalselt talutav. Leukotsüütide arvu ja muid hemogrammi näitajaid (hemoglobiin + trombotsüütide arv + verepilt) tuleb hüdroksükarbamiidi võtmise ajal jälgida kord nädalas esimese 1-2 ravikuu jooksul, seejärel kord kuus. Kasvaja lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste vältimiseks tsütoreduktsiooni perioodil on kohustuslik määrata piisav kogus vedelikku (südamepuudulikkuse puudumisel kuni 2-2,5 l/m2 ööpäevas), allopurinool annuses 300- 600 mg/päevas, kuna ravi alguses tekib sageli piisav hüperurikeemia, on samuti soovitatav perioodiliselt jälgida vere kusihappe taset. Hüdroksüuurea kõige sagedasemad kõrvalnähud on leukopeenia ja trombotsütopeenia, nende kontroll saavutatakse individuaalse annuse valikuga verepildi kontrolli all. Harvem, kuid raskemini parandatavad kõrvalnähud on jalgade ja suu haavandid, nahamuutused, kopsupõletik.

Interferoon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Realdiron®, Roferon-A®, Reaferon-ES®) pärsib PV-s müeloidsete eellasrakkude proliferatsiooni ja sellel on ka otsene mõju. pärssiv toime luuüdi fibroblastidele ja on müelofibroosi tekkega seotud tsütokiinide (trombotsüütide poolt toodetud kasvufaktor; transformeeriv kasvufaktor B jne) antagonist. IFN-a kasutamine PV-s on olnud üle kahekümne aasta ja seda on hästi uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. IFN-a võimaldab saavutada verepildi kontrolli ilma hemoeksfusiooni kasutamata 50% patsientidest, 77% patsientidest põrna suurus väheneb.

ja 75% -l nahasügeluse raskuse vähenemine. Mõnedel PV-ga patsientidel põhjustab IFN-a kasutamine JAK2V617F alleelse koormuse vähenemist. Kõige põhjendatum IFN-a kasutamine on alla 40-50-aastastel patsientidel, kelle puhul tuleb arvestada hüdroksüuurea pikaajalise kasutamise võimaliku leukeemilise toimega. Samuti on IFN-a kasutamine oluline eelkõige fertiilses eas naistele, kes planeerivad rasedust või ei soovi kasutada adekvaatseid rasestumisvastaseid meetodeid. Interferoon on vastunäidustatud kilpnäärmehaiguste ja vaimuhaiguste korral. Algannus on 1 miljon RÜ 3 korda nädalas, mida suurendatakse rahuldava talutavuse korral 3 miljoni RÜ-ni 3 korda nädalas või päevas. Kui hematokriti kontroll on saavutatud normaalsetes piirides, võib annust järk-järgult vähendada madalaima annuseni, mis võimaldab hematokriti kontrolli säilitada. Pegüleeritud interferoonid on palju paremini talutavad kui lihtsad IFN-id, kuid nad ei ole veel saanud ametlikku heakskiitu kasutamiseks IP-s. Nende mõju on aga kliinilistes uuringutes uuritud. Peg-IFN esialgne annus on 0,5 mcg/kg nädalas, vajadusel suurendatakse 0,5 mcg/kg-ni nädalas. Täielikku hematoloogilist vastust pegIFN-i kasutamisel täheldati 76% patsientidest ja 13% saavutas ka täieliku molekulaarse vastuse (JAK2Y617F mutatsioon puudub). IFN-a eelised on leukeemilise ja teratogeense toime puudumine ning molekulaarsete reaktsioonide saamise tõenäosus. Suurimad puudused on selle kasutamise kõrvalmõjud: gripilaadne sündroom, nõrkus, lihasvalu, kaalulangus, juuste väljalangemine, depressioon, seedetrakti ja südame-veresoonkonna häired, mille esinemine sunnib kolmandikul patsientidest ravi katkestama. Ebapiisava efektiivsuse või halva talutavuse korral on võimalik IFN-a kombineeritud manustamine hüdroksüuureaga. See kombinatsioon võib suurendada efektiivsust ja võimaldada iga ravimi annust vähendada parema talutavusega.

Anagreliid on spetsiifiline aine, mis põhjustab perifeerses veres annusest sõltuvat ja pöörduvat trombotsüütide arvu vähenemist. Toimemehhanism pole täielikult mõistetav. Uuringuandmed näitavad, et anagreliid inhibeerib megakarüotsüütide hüpermatust annusest sõltuval viisil. Rakendus

anagreliid ei põhjusta olulisi muutusi sellistes parameetrites nagu vere hüübimisaeg ja trombotsüütide eluiga ning luuüdi morfoloogia ei muutu. Ravim ei mõjuta oluliselt hemoglobiini ja leukotsüütide taset, kuid vähendab oluliselt trombotsüütide arvu. PV korral on anagreliid hea võimalus kombineeritud raviks koos hemoeksfusioonide või hüdroksüuureaga, kui trombotsütoosi ei saa monoteraapiaga kontrollida. Anagreliidi soovitatav algannus on 0,5 mg 4 korda päevas või 1,0 mg 2 korda päevas. Maksimaalne ühekordne annus on 2,5 mg, ööpäevane annus on 10 mg. Optimaalse annuse korral hakkab trombotsüütide arv vähenema 7-14 päeva pärast. Kasutada tuleks minimaalset efektiivset annust, mis on piisav trombotsüütide arvu hoidmiseks alla 600 000/µl ja ideaalis normaalsel tasemel. Enamikul patsientidest saavutatakse piisav ravivastus anagreliidi annusega 1,5...5,0 mg/päevas. Enamik kõrvaltoimeid on annusest sõltuvad, kerged ja mööduvad ega vaja nende kõrvaldamiseks terapeutilisi meetmeid. Kõige sagedasemad kõrvalnähud on vasodilatoorsed ja positiivsed inotroopsed toimed, peavalu, kõhulahtisus, vedelikupeetus, südamepuudulikkus ja arütmiad. Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenevad ravi jätkamisel.

Januse kinaasi inhibiitorid on ravimid, mis blokeerivad 1AK2 kinaaside aktiivsust. Need on esimesed suunatud ravimid, mis on suunatud IP patogeneesi võtmelülile – 1AK-8TAT signaaliülekanderajale. Tuleb arvestada, et need ravimid mõjutavad nii mutantseid (JAK2V617F) kui ka "metsikut" tüüpi 1AK kinaase ja võivad seetõttu olla tõhusad patsientide ravis, kes on JAK2Y617F mutatsiooni suhtes negatiivsed. Kliinilistes uuringutes hinnatakse praegu järgmisi ravimeid: WDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ja LY2784544. Hetkel on vaid ravim ShSV018424 (Kiho1Shshb, Iakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), tootja Ho-vartis Pharma AG, Šveits) saanud kaubanime ja PV-s kasutamiseks loa. Praegu on ruksolitiniib näidustatud PV-ga patsientidele, kellel on ebapiisav ravivastus või talumatus hüdroksüuurea suhtes. Maksimaalne ülekantavus

ravimi annus on 25 mg kaks korda päevas, PV terapeutilised annused on 10 kuni 25 mg kaks korda päevas. Vastavalt RESPONSE-uuringule, milles võrreldi ruksolitiniibi ja standardravi 222 patsiendil, kes olid ravi suhtes resistentsed või hüdroksüuurea suhtes talumatud, näitas ruksolitiniib olulist paremust nii efektiivsuse kui ka talutavuse osas. Hematokriti kontroll ruksolitiniibravi ajal saavutati 97% patsientidest 48 nädala pärast ja 86% 80 nädala pärast. Samuti saavutati enamikul patsientidest põrna vähenemine. Selle tulemusena viidi 84% standardravi rühma patsientidest üle ruksolitiniibile. PV-sümptomite raskusaste, eriti nahasügelus, nõrkus ja higistamine, vähenes ruksolitiniibravi ajal 49%-100%, samas kui standardravi korral sümptomid ei muutunud (-2%-4%). Ruksolitiniibi kõrvaltoimed PV-s on hästi talutavad ja annuse muutmisega kergesti kontrollitavad. Ruksolitiniib vähendas JAK2V617F alleelikoormust märkimisväärselt 8% võrra pärast 48-nädalast ravi, 14% võrra pärast 96-nädalast ravi ja 22% võrra pärast 144-nädalast ravi. Sügavamate molekulaarsete reaktsioonide saavutamiseks on atraktiivne uurida ruksolitiniibi ja interferooni kombineeritud ravi efektiivsust.

Telomeraasi inhibiitorid on paljulubavad ravimid, mis blokeerivad telomeeride – kromosoomide lõpposade – pikkust lühendavate ensüümide aktiivsust, normaliseerides seega müeloidsete prekursorite proliferatsiooni. Praegu on sellest uuest klassist ainult üks esindaja - ravim Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), mis on läbinud II faasi uuringud kasutamiseks PV-s. Maksatoksilisuse tõttu uuring ajutiselt peatati, kuid 2014. aasta novembris piirangud tühistati.

Enamiku 252 meie instituudis läbiviidud PV-ga patsiendi ravi viidi läbi hüdroksüuurea ja selle analoogidega – 205 patsienti (81,8%), keskmine annus 0,7 g/ööpäevas. Interferooni preparaate kasutati 43 patsiendil (17,1%), keskmine annus oli 8,5 miljonit/nädalas; merkaptopuriin 25-l (10,1%). Erütrotsütafereesi viidi läbi 221 patsiendile (88,9%) keskmise sagedusega 1–8 protseduuri aastas (keskmiselt 2,84). Kasutati kirurgilist ravi

1 patsiendil tehti põrnainfarkti tõttu splenektoomia. Teraapia tulemusena saavutas 7,5% täieliku ravivastuse; 72,6%-l oli osaline ravivastus ja 19,8%-l puudus ravivastus.

Ravimeetodi valimise põhimõtted

Ravimeetodi valiku aluseks on patsiendi vanus ja südame-veresoonkonna haiguste esinemine, mis määravad tromboosiriski, patsientide eluea ja puude tõenäosuse.

Alla 50-aastased patsiendid. Enamasti on neil patsientidel tromboosirisk madal. Sageli ei ole sellistel patsientidel väljendunud kliinilisi sümptomeid ja nad suunatakse hematoloogi vastuvõtule arstliku läbivaatuse või muude haiguste uurimise käigus tehtud kliinilise analüüsi tulemuste põhjal. Selle rühma PV-ga patsientidel on suurim tõenäosus säilitada oodatav eluiga, vältida tromboosi teket ja säilitada elukvaliteeti. Tsütoreduktiivse ravi kasutamine sellistel patsientidel on seotud suurema riskiga pikaajaliste kõrvaltoimete tekkeks kui haiguse progresseerumise riskiga. Selles rühmas, eriti alla 40-aastastel patsientidel, on sageli õigustatud ainult liigse raku massi mehaanilise eemaldamise meetodite (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees) kasutamine ja vaskulaarsete tüsistuste ennetamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete võtmisega. Tsütoreduktiivset ravi tuleb alustada, kui patsiendil on südame-veresoonkonna patoloogia või anamneesis tromboos, samuti hemoeksfusiooni/erütrotsütafereesi ebapiisav toime või halb talutavus koos vaskulaarsete tüsistuste sümptomitega (mööduv isheemia, alajäsemete veenide tromboflebiit). jne), trombotsüütide taseme märkimisväärne tõus (tasemeni üle 1000 x 109/l või üle 300 x 109/l kolme kuu jooksul). Kui alla 50-aastastele on vaja määrata tsütoreduktiivset ravi, on soovitatav esimese ravivalikuna kasutada IFN-a preparaate, võttes arvesse tsütostaatikumide võimalikku leukeemilist toimet pikaajalisel kasutamisel. Hüpertrombotsütoosi korrigeerimiseks sellistel patsientidel on näidustatud anagreliidi manustamine, mille manustamisega kaasnevad noortel patsientidel harva märkimisväärsed kõrvaltoimed. Selles patsientide rühmas tekib sageli küsimus raseduse planeerimisest, mis samuti

muudab IFN-a ravimite valiku mõistlikumaks. Resistentsuse ja/või talumatuse korral IFN-a ravimite suhtes on soovitatav kasutada teise ravivalikuna hüdroksüuureat. Kui hüdroksüuurea ei ole piisavalt efektiivne ja/või halvasti talutav, näib ravi Januse kinaasi inhibiitoritega (ruksolitiniib) olevat piisav. Kliiniliste uuringute väljavaated, võttes arvesse eeldatavat eluiga ja IP pikka kulgu, blasttransformatsiooni ja polütsüteemiajärgse müelofibroosi arengu ennetamist, võivad olla sihtotstarbeliste ravimite, peamiselt Januse kinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib jne) kasutamine. .

Patsiendid vanuses 50-70 aastat. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini keskmine või kõrge tromboosi tekkerisk, mis vastavalt määrab valiku pideva tsütoreduktiivse ravi kasuks, enamasti hüdroksüuurea kasuks, mis on IFN-a ravimitega võrreldes paremini talutav. Kardiovaskulaarse patoloogia ja anamneesis tromboosi puudumisel võib ravimteraapiat kombineerida hemoeksfusiooni/erütrotsütafereesiga. Südamepatoloogiaga ja/või tromboosi põdevatel patsientidel võib liigse raku massi mehaaniline eemaldamine olla seotud trombootiliste komplikatsioonide riskiga. Vastupanuga ja/

võib kasutada hüdroksüuurea, IFN-α ravimite või Januse kinaasi inhibiitorite (ruksolitiniibi) talumatust.

Üle 70-aastased patsiendid. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini kõrge tromboosi oht. Selle rühma patsientide eeldatavat eluiga võivad piirata nii IP esinemine ja sellega seotud korduvate tromboosi kõrge sagedus ning tromboosi jääktagajärjed (krooniline südamepuudulikkus pärast infarkti, entsefalopaatia pärast insulti jne). Arvestades selles vanuses väljendunud veresoonte ateroskleroosi, on eluliselt oluline kontrollida verepilti (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüüdid) normi piires (alla 400 x 109/l), kasutades tsütoreduktiivseid ravimeid. Kõige eelistatum ravivõimalus on hüdroksüuurea kasutamine. Kui selle toime on ebapiisav või halvasti talutav, võib välja kirjutada sihtotstarbelisi ravimeid (ruksolitiniibi). Hüdroksüuureat võib kombineerida või asendada ka teiste tsütostaatikumidega (merkaptopuriin, busulfaan, tsütosaar). Mõnedel patsientidel võib kaaluda radioaktiivse fosfori manustamise või IFN-a ravimite väikeste annuste kasutamist. Graafilisel kujul on IP-ga patsientide soovitatav ravialgoritm, sõltuvalt vanusest ja kaasnevast patoloogiast, esitatud joonisel fig. 9.

Joonis 9. IP ravitaktika algoritm.

RAVI EFEKTIIVSUSE SEIRE JA HINDAMINE

Teraapia adekvaatseks ja õigeaegseks korrigeerimiseks, et saavutada maksimaalne efektiivsus ja kontrollida toksilisust, on vaja õigeaegselt läbi viia hematoloogiliste ja biokeemiliste ning vajadusel tsütogeneetiliste ja molekulaargeneetiliste parameetrite jälgimine.

Teraapia efektiivsuse õigeaegne hindamine standardiseeritud meetoditega võimaldab saada täpseid andmeid erinevate ravimeetodite kasutamise tulemuste kohta ja süstematiseerida teraapiataktikat eesmärgiga seda individualiseerida.

tüsistuste esinemine jne) kliinilise ja laboratoorse jälgimise sagedus võib olla intensiivsem. IP-ga patsientide ravi tulemusi hinnatakse kliinilise hinnangu, hematoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uuringute põhjal. Praegu on paljutõotavad meetodid PV-ravi mõju hindamisel kliinilistes uuringutes patsientide sümptomite hindamine ja histoloogiline meetod. Sõltuvalt hindamismeetoditest ja kasvaja klooni supressiooni astmest eristatakse erinevat tüüpi vastust: kliinilis-hematoloogiline, tsütogeneetiline ja histoloogiline.

Tabel 7.

IP-ga patsientide dünaamilise uurimise sagedus

Uuringu jälgimise sagedus

Üldine (kliiniline) vereanalüüs üksikasjalik Diagnoosi ajal, seejärel vähemalt kord kolme kuu jooksul või sagedamini sõltuvalt verepildist

Biokeemilised parameetrid (bilirubiin, AST, ALT, LDH, kusihape) Diagnoosimise ajal, seejärel vähemalt kord kolme kuu jooksul tsütoreduktiivse ravi ajal

Koagulogramm (APTT, TV, INR, fibrinogeen) Diagnoosimise ajal tromboosi ja antikoagulantravi olemasolul vähemalt kord kolme kuu jooksul

Kõhuõõne ultraheli koos maksa, põrna suuruse määramisega, portaalverevoolu hindamine Diagnoosimisel, seejärel vähemalt kord aastas

Sternaalne punktsioon koos müelogrammi loendamise ja tsütogeneetilise uuringuga Luuüdi trepanobiopsia koos histoloogilise uuringu ja fibroosi astme hindamisega Diagnoosimisel, seejärel leukotsütoosi tekkega, leukovalemi nihe, tsütopeenia

Kliinilist ja hematoloogilist vastust hinnatakse hematokriti taseme, vereringepuudulikkuse sümptomite olemasolu või puudumise, isheemia, splenomegaalia ja verepildi järgi. See võib olla täielik või osaline või puududa. Kliinilise ja hematoloogilise vastuse määramise kriteeriumid on toodud tabelis. 8. Täieliku kliinilise ja hematoloogilise vastuse määravad vere parameetrite (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüüdid) täielik normaliseerumine, põrna normaalne suurus ja haiguse kliiniliste sümptomite puudumine.

nia. Osaline ravivastus tuvastatakse, kui täieliku ravivastuse kriteeriumid ei ole täielikult täidetud, kuid sel juhul on vaja hematokriti normaliseerida ilma hemoeksfusiooni vajaduseta (erütrotsütaferees) või kolme või enama kriteeriumi olemasolul (leukotsüütide normaliseerimine, trombotsüütide arv), splenomegaalia ja muude PV sümptomite puudumine. Ravivastuse puudumist märgitakse, kui hinnang ei vasta täielikule või osalisele kliinilisele ja hematoloogilisele vastusele.

HEMATOLOOGIA BÜLLEENI, XI köide, nr 1, 2015

Tabel 8.

Kliinilise ja hematoloogilise vastuse kriteeriumid PV ravis

Vastuse tüübi määratlus

Täielik vastus Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Osaline reaktsioon Ei vasta täielikele ravivastuse kriteeriumidele Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Pole vastust Iga vastus, mis ei vasta osalisele vastusele

* mikrotsirkulatsiooni häired, nahasügelus, peavalu

Molekulaarset vastust hinnatakse perifeerse vere molekulaargeneetilise uuringuga aja jooksul. Vastamismäär võib

olla suur ja väike. Molekulaarse reaktsiooni kriteeriumid on toodud tabelis. 9 .

Tabel 9

Molekulaarse vastuse hindamine PV-ravis

Vastuse tüübi määratlus

Täielik vastus Molekulaarse markeri (JAK2V617F jne) alleelse koormuse vähendamine tuvastamatu tasemeni

Osaline ravivastus* Vähenemine >50% võrreldes esialgse uuringu tasemega alleelse koormuse tasemega patsientidel< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% esialgse uuringu tasemest patsientidel, kelle alleelse koormuse tase oli esialgses uuringus > 50%.

Pole vastust Iga vastus, mis ei vasta täielikule või osalisele vastusele

*saab kasutada ainult patsientidel, kelle alleelkoormus on esialgse uuringu ajal > 10%.

Trepanobiopsia läbiviimine koos luuüdi histoloogilise uuringuga võimaldab hinnata histoloogilist vastust, mille saavutamine on saanud võimalikuks IP-sihtimisega ravimite uute ravimeetodite kasutamisega. Histoloogilise vastuse olemasolu on märgitud kolmeliinilise luuüdi hüperplaasia ja patsiendi vanusele vastava rakulisuse puudumisel.

Hüdroksüuurea on PV raviks kõige laialdasemalt kasutatav ravim. Samal ajal, nagu näitavad kirjanduse andmed ja meie enda kogemus, võimaldab ravi hüdroksüuureaga harva (7-10%) saavutada täielikku kliinilist ja hematoloogilist leevendust.

veta. Tõhusaks alternatiiviks hüdroksüuurea ebapiisava efektiivsuse ja/või talumatuse korral on Januse kinaasi inhibiitorid (ruksolitiniib), mis võimaldavad saavutada hemoeksfusioonist sõltumatuse enamikul patsientidest. Selleks et teha kindlaks näidustused PV-ga patsientide üleviimiseks hüdroksüuurealt Januse kinaasi inhibiitoritega ravile, töötas Euroopa Leukeemia Diagnostika ja Ravi Organisatsioon (ELN) välja kriteeriumid hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse määramiseks. PV-ga patsiendid, esitatud tabelis. 10 .

Tabel 10

Hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse kriteeriumid PV-ga patsientidel

Nr Definitsioon

1. Hematokriti taseme säilitamiseks vajalik hemoeksfusioon (erütrotsüteferees).< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Kontrollimatu müeloproliferatsioon (trombotsüüdid > 400 x 109/l, valged verelibled > 10 x 109/l) pärast 3-kuulist hüdroksüuurearavi annuses vähemalt 2 g/päevas VÕI

3. Suutmatus vähendada massiivset splenomegaaliat rohkem kui 50%, mõõdetuna palpatsiooniga VÕI suutmatus täielikult leevendada splenomegaaliaga seotud sümptomeid pärast 3-kuulist ravi hüdroksüuureaga annuses vähemalt 2 g päevas VÕI

4. Neutrofiilide absoluutarv< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Hüdroksüuureaga seotud jalahaavandid või muu vastuvõetamatu mittehematoloogilise toksilisuse esinemine, nagu limaskestade kahjustused, seedetrakti sümptomid, kopsupõletik või palavik hüdroksüuurea mis tahes annuse kasutamisel

POLYCYTHEMIA VREA TÜSISTUSED JA NENDE RAAVITAKTIKA

IP kulgu võivad komplitseerida: tromboosi ja trombemboolia areng, verejooks, sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos,

TROMBOOS JA TROMBEMBOLISM

PV peamised riskid on seotud liigse vererakkude massi kuhjumisega, mis toob kaasa tromboosi ja südamepatoloogia ilmingute riski olulise suurenemise. Kliiniliselt oluline tromboos areneb igal aastal 1,8–10,9% PV-ga patsientidest. Statistiliselt olulised tromboosi riskifaktorid PV-s on hematokriti ja leukotsüütide taseme tõus, vanus üle 60 aasta ja tromboosi anamneesis. Trombi moodustumise ennetamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete - atsetüülsalitsüülhappe või selle analoogide määramisega on näidustatud kõigile IP-ga patsientidele vähemalt ühe riskifaktori olemasolul. Tõhus viis PV tromboosiriski vähendamiseks on Januse kinaasi inhibiitorite, eriti ruksolitiniibi kasutamine. Uuringus RESPONSE vähendas ruksolitiniib suure tromboosi ja kardiovaskulaarsetest sündmustest tingitud surma tõenäosust 45% võrreldes tavapärase kliinilise praktikaga. Sekundaarne ennetamine pärast tromboosi juba esinemist taandub verepildi normaliseerimisele

tsütoreduktiivne ravi ja antikoagulantravi määramine otseste ja kaudsete antikoagulantidega vastavalt näidustustele koos hüübimissüsteemi sihtparameetrite saavutamisega. Reeglina on trombootiliste tüsistuste ägedal perioodil ette nähtud madala molekulmassiga hepariinid, mida saab hiljem asendada varfariiniga kombinatsioonis trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, säilitades terapeutilise INR taseme vahemikus 2,0–3,0.

Kõhuõõne veenide tromboos. Tromboosi tekkimine ebatavalistes kohtades, eriti kõhu veenides, võib sageli olla PV esimene ilming, mis nõuab sõeluuringut, et välistada CMPN sellistel patsientidel. Need tromboosid võivad põhjustada tõsiseid tagajärgi, sealhulgas maksaveenide oklusiooni tekkimist koos Bud-Chiari sündroomiga ja subhepaatilise ikterusega. Erakorraline ravi võib hõlmata transjugulaarse portosüsteemse vaskulaarse šundi rakendamist, angioplastikat koos stentimisega, portokavaalsete veresoonte šuntide-anastomooside rakendamist ja erandjuhtudel siirdamist.

maksa kahjustus. Kõhu tromboosi esinemisel ägedas faasis on vajalik hepariini või selle madala molekulmassiga analoogide manustamine. Seejärel on näidustatud eluaegne ravi

antikoagulandid kombinatsioonis tsütoreduktsiooniga hüdroksüuureaga, säilitades samal ajal hematokriti sihttaseme normi piires ja trombotsüütide arvu alla 400 x 109/l.

VERITUS

Hemorraagiline sündroom võib raskendada PV kulgu raske trombotsütoosiga, sagedamini üle 1500 x 109/l, ning põhjuseks võib olla sekundaarne von Willebrandi sündroom. See nähtus on tingitud von Willebrandi faktori multimeeride tarbimisest nende sorptsiooni tõttu liigsel trombotsüütide arvul. Kui trombotsüütide tase normaliseerub, taastub vaba faktori kontsentratsioon ja hemorraagiline sündroom leevendub. Hüpertrombotsütoosiga PV-ga patsientidel võib verejooks olla tugevam trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete ja/või antikoagulantide võtmisel. Kui IP-ga patsientidel on hemorraagilise sündroomi (mao- ja kaksteistsõrmiksoole peptiline haavand, söögitoru veenilaiendid) anamneesis verejooks või hemorraagilise sündroomi riskiga seisund.

sündroomi korral on soovitatav hoiduda trombotsütoosi taustal antiagregantide ja antikoagulantide väljakirjutamisest ning vähendada tromboosi ja verejooksu riski, normaliseerides verepilti tsütoreduktiivse ravi abil. PV hemorraagiliste episoodide ravi hõlmab peamiselt trombotsüütide ja antikoagulantide kasutamise katkestamist ning trombotsüütide arvu vähendamist, kõige sagedamini hüdroksüuureaga. Hemostaatilise ainena on võimalik määrata traneksaamhapet (1 g iga 6-8 tunni järel) ja desmopressiini (0,3 mcg/kg/päevas). Von Willebrandi faktori funktsionaalse puudulikkuse kompenseerimiseks viiakse läbi seda sisaldavate hemokomponentide (sade, värskelt külmutatud plasma) või sünteetiliste hüübimisfaktorite (von Willebrandi faktor kombinatsioonis VII faktoriga jne) vereülekanded.

sügelev NAHK

Sügelemine, mis süveneb pärast naha kokkupuudet veega, on IP tüüpiline sümptom. Mõnel patsiendil võib sügeluse raskus olla valulik, põhjustades tõsist muret, vähendades elukvaliteeti. Nahasügeluse patogenees ei ole täiesti selge, arvatakse, et selle esinemine on seotud põletikuliste vahendajate aktiveerimise ja vabanemisega naha basofiilide poolt. Sügeluse korrigeerimine PV-s on sageli keeruline. Sümptomaatilisel eesmärgil kasutatakse antihistamiine.

rahustid, nagu tsüproheptadiin (Peritol®) või hüdroksüsiin (Atarax®), antidepressandid (paroksetiin – Rexetine®) või psoraleen koos naha ultraviolettkiirgusega. IFN-a preparaatidel, sealhulgas pegüleeritud, võib olla patogeneetiline toime naha sügelusele. Uuringus RESPONSE täheldati ruk-solitiniibi kasutamisel nahasügeluse raskuse olulist vähenemist peaaegu kõigil (97%) patsientidel.

sekundaarne POLÜTÜTEEMILINE MÜELOFIBROOS

Pikaajaline vereloomerakkude proliferatsioon IP-s pärast luuüdi täielikku hüperplaasiat põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist retikuliini- ja kollageenkiududega ning seejärel osteoskleroosi - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi arengut. Polütsüteemilise müelofibroosi tulemuste tõenäosus on umbes 0,5% aastas. Arengu käigus

sekundaarse müelofibroosi korral võib täheldada uute sündroomide lisandumist: kasvaja mürgistus, ekstramedullaarne proliferatsioon, aneemia, nakkuslikud tüsistused, hemorraagiline sündroom.

Kasvaja mürgistus. Kasvaja mürgistuse sümptomid (palavik, tugev higistamine ja kaalulangus) põhjustavad piiranguid igapäevastes tegevustes ja süvenemist

patsientide elukvaliteedi parandamine. Traditsiooniline ravi hüdroksüuurea kujul viib reeglina kasvaja mürgistuse raskuse kerge vähenemiseni, kuid ei peata seda täielikult. Suur mõju on glükokortikoidide ja immunomodulaatorite ning nende kombinatsioonide kasutamisel, mis olulisel osal patsientidest põhjustavad tsütokiinide sekretsiooni häirete vähenemist ja nende seisundi paranemist. Kõige tõhusamad ravimid, mis mõjutavad põletikueelsete tsütokiinide taset, on praegu Januse kinaasi inhibiitorid, nagu kinnitas uuring COMFORT-II, kus võrreldi ruksolitiniibiga ravi ja standardravi mõju. Ruksolitiniibi rühmas saavutati statistiliselt oluline mürgistusnähtude raskuse vähenemine ja elukvaliteedi näitajate paranemine, samas kui standardravi neid näitajaid oluliselt ei mõjutanud.

Ekstramedullaarne proliferatsioon. Müelofibroosiga võivad hematopoeesikolded tekkida väljaspool vereloomeorganeid. Lisaks maksale ja põrnale võivad ekstramedullaarsed vereloomekolded tekkida kõhukelmes koos astsiidi tekkega, kopsudes pulmonaalhüpertensiooni ja eksudatiivse pleuriidi tekkega, lümfisõlmed koos nende suurenemise ja alusorganite ja veresoonte kokkusurumisega, lülisamba rindkere ja nimmeosa koos võimaliku seljaaju kokkusurumisega, jäsemed koos surunärvitüvedega ja neuropaatiline valu. Luuüdivälise vereloome piirkondade tekkega kaasnevad elundistruktuuri kahjustused ja veresoonte verevoolu häired (portaalhüpertensioon, eksudatiivne pleuriit ja astsiit). Asümptomaatiliste ekstramedullaarse vereloome fookuste esinemine ei nõua süsteemse ravi lisamist. Nende tüsistuste ennetamise ja patogeneetilise ravi kõige tõhusamad vahendid võivad olla immunomodulaatorid kombinatsioonis glükokortikoidide ja Januse kinaasi inhibiitoritega. Ekstramedullaarsete kahjustustega seotud lokaalsete kliiniliste sümptomite esinemine on näidustus lokaalseks kiiritusraviks väikestes annustes (ühekordne annus 1 Gy, ravikuur 10 Gy). Kui õõnsustesse koguneb vedelik, on võimalik kasutada pleura punktsioone ja paratsenteesi koos pleurodeesiga. Põrna suurenemine ekstramedullaarse vereloome tõttu

on müelofibroosi üks levinumaid ilminguid ja võib osutuda oluliseks probleemiks patsientide ravis. Lisaks füüsilistele sümptomitele, nagu kõhu suurenemine ja puhitus, varane küllastustunne ja kõhuvalu, võib splenomegaalia põhjustada põrnainfarkti, kõhuorganite kokkusurumist ja portaalhüpertensiooni. Hüpersplenismi sündroom, mis on tingitud märkimisväärse koguse vere sekvestreerimisest ja autoimmuniseerimise arengust, põhjustab tsütopeeniate raskuse suurenemist. Splenomegaaliat saab ravida ravimite või operatsiooniga. Kõige sagedamini kasutatav on hüdroksüuurea, mis võib viia põrna suuruse vähenemiseni, kuid palju tõhusam on Januse kinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib) kasutamine, mis viib splenomegaalia olulise ja püsiva vähenemiseni peaaegu kõigil patsientidel. Splenektoomia on alternatiiv uimastiravile, kui ravimravi on ebaefektiivne või halvasti talutav. Põrna eemaldamise näidustused on massiivne splenomegaalia, kahheksia, portaalhüpertensioon koos söögitoru ja mao veenilaiendite esinemisega, aneemia koos vereülekande sõltuvusega. Suurenenud põrn, portaalhüpertensiooni esinemine, kaasnevad tsütopeeniad ja hemostaasi häired põhjustavad aga märkimisväärseid raskusi operatsiooni ajal ja põhjustavad operatsioonijärgseid tüsistusi 3050% patsientidest ja surma 5-10% patsientidest. Kiiritusravi põrnapiirkonnale võib mõõdukalt vähendada patsientide kliinilisi sümptomeid ja põrna suurust ning seda kasutatakse juhul, kui ravimteraapia on ebaefektiivne ja põrna eemaldamine on võimatu või sellest keeldutakse. Kiiritusravi terapeutiline toime ei too kaasa patoloogiliste sümptomite täielikku kõrvaldamist, on ebastabiilne ja kestab vaid paar kuud. Kiiritamine põhjustab reeglina tsütopeeniate suurenemist, mis põhjustab suremust umbes 10-15% patsientidest. Sel juhul põhjustab kiiritusravi lokaalse fibroosi teket ja adhesioonide moodustumist kõhukelme ja külgnevate organitega, mis muudab splenektoomia tehniliselt äärmiselt keeruliseks.

Aneemia. Müelofibroosi üks levinumaid tüsistusi on aneemia, mida sageli täheldatakse haiguse alguses ja mis on põhjus, miks patsient pöördub hematoloogi poole ja diagnoosib PMF-i. Aneemia korrigeerimiseks

Puuduse asendamiseks ja eluohtlike seisundite vältimiseks on sageli vaja kasutada punaste vereliblede ülekandeid. PMF-i aneemia võib olla mitme etioloogilise iseloomuga ja võib olla vitamiinide ja mikroelementide puuduse, aga ka kaasneva patoloogia tagajärg. Aneemia korrigeerimiseks on vajalik igakülgne uuring ning raua- ja vitamiinipuuduse korrigeerimine ning ebapiisava erütropoetiini tootmise korral erütropoetiini preparaatide manustamine. Splenomegaalia ja hüpersplenismi sündroomi korral võib pärast splenektoomiat täheldada hemoglobiinisisalduse mõõdukat tõusu.

Nakkuslikud tüsistused. Leukopeenia ja neutropeenia, mis mõnikord on sekundaarse müelofibroosi ilmingud, põhjustavad nakkuslike tüsistuste esinemissageduse suurenemist. Müelofibroosiga patsientide nakkusprotsessid on põhjustatud sekundaarsest immuunpuudulikkusest ja esinevad sageli ebatüüpiliselt. Nakkuslike tüsistuste diagnoosimine põhineb põhjalikul anamneesi kogumisel, võimaliku nakkusallika kindlakstegemisel põhjaliku paikse uuringuga, sealhulgas elundi struktuuri visualiseerimisega (kiiritusdiagnostika meetodid ja endoskoopia) ning patogeeni tuvastamiseks materjali kogumisega (pesu, bioloogilised vedelikud jne). Enne patogeeni tuvastamist tuleb kombineeritud immuunpuudulikkuse sagedase esinemise tõttu patsientidele määrata empiiriline antibakteriaalne ravi, kasutades antibiootikume, mis hõlmavad kogu nakkuslike patogeenide spektrit maksimaalsetes annustes. Kui toime on ebapiisav, on vajalik välja kirjutada teised antibiootikumid või nende kombinatsioon, võttes arvesse kliinilisi andmeid ja mikrofloora uuringute tulemusi antibiootikumide suhtes tundlikkuse osas. Pärast patogeeni tuvastamist ja selle individuaalse tundlikkuse määramist tuleks antibakteriaalset ravi ratsionaliseerida, valides kõige tõhusama ravimi.

Nakkuslike tüsistuste korral, mis tekivad neutropeenia taustal, on võimalik kasutada

G-CSF-i manustamine 5 mcg/kg/päevas, samuti inimese immunoglobuliini manustamine annustes 0,2-0,5 g/kg 3-5 päeva jooksul ning plasmaferees detoksikatsiooni ja ravimite suhtes tundlikkuse parandamise eesmärgil.

Trombotsütopeenia ja hemorraagiline sündroom. Trombotsüütide järgse müelofibroosi trombotsütopeenia võib ilmneda raske luuüdi fibroosi ja hematopoeesi ammendumise korral. Teatud panuse hemorraagiate arengusse annab sekundaarne koagulopaatia, mis on seotud maksa hüübimisfaktorite tootmise halvenemisega, mis on tingitud parenhüümi kahjustusest ekstramedullaarse vereloome ja portaalhüpertensiooni fookuste poolt. Trombotsütopeenia terapeutiline taktika peaks olema suunatud trombotsütopeenia põhjuse kõrvaldamisele ja hemorraagilise sündroomi ennetamisele. Trombotsütopeenia põhjused võivad olla trombotsüütide tootmise vähenemine ja nende suurenenud hävitamine. Tüsistuste vältimine peaks olema suunatud veresoonte seina seisundi parandamisele C-vitamiini, rutiini, naatriumetamsülaadi määramise ja riskifaktorite kõrvaldamise kaudu - venoosse rõhu normaliseerimine (portaalhüpertensiooni vähendamine beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite, veresoonte möödaviigu abil), veresoonte kahjustuste vältimine. limaskestad (nina limaskesta niisutamine, sekretolüütikumid haavandite ennetamiseks, hemorroidide veenisõlmede lokaalne ravi). Trombotsüütide kontsentraadi ülekandel on lühiajaline toime ja see on soovitatav ainult hemorraagilise sündroomi esinemise või kõrge verejooksu riski korral, lisaks võib korduva vereülekande korral autoimmuniseerimise tõttu tekkida resistentsus transfusioonide suhtes. DIC-sündroomi ja plasma hemostaasi häirete korrigeerimiseks kasutatakse ka värskelt külmutatud plasma ülekandeid piisavates annustes ja rekombinantsete hüübimisfaktorite sisseviimist.

BLAST TRANSFORMATION

Geneetilise ebastabiilsusega IP-kasvaja klooni pikaajaline vohamine võib viia täiendavate mutatsioonide kuhjumiseni ja haiguse terminaalse staadiumi – blasttransformatsiooni – tekkeni. Progressiivne

Haiguse progresseerumist blasttransformatsiooni faasi täheldatakse haiguse esimese 5 aasta jooksul tõenäosusega 0,34% patsientide koguarvust aastas, kusjuures haigus suureneb 1,1% aastas, kui haigus kestab üle 10 aasta. .

Ajavahemik haiguse algusest plahvatuskriisiks muutumiseni võib oluliselt varieeruda mitmest kümneni aastani. Plahvatustransformatsiooni arengu aja erinevus tuleneb haiguse heterogeensusest, samuti haiguse alguse aja määramise ebatäpsusest. Ebapiisavate teadmiste tõttu selle esinemismehhanismide kohta ei ole praegu välja töötatud tõestatud vahendeid haiguse blastkriisi ennetamiseks. Ruksolitiniib, mis on seda toimet näidanud PMF-i ravi uuringutes, võib olla paljutõotav vahend blasttransformatsiooni sageduse vähendamisel.

Plahvatustransformatsiooni arenguga on prognoos ebasoodne, keskmine elulemus on mitu kuud. Ravi taktika määratakse patsientide vanuse ja samaaegselt

olemasolev patoloogia. Intaktse üldsomaatilise seisundiga patsientidel võib proovida läbi viia keemiaravi kuuri vastavalt ägeda leukeemia raviskeemidele, mis annab ajutise efekti väikesele osale patsientidest. Kui induktsioonkemoteraapia mõju saavutatakse eluea pikendamiseks, võib teha allo-BMT. Eakatel patsientidel, kellel on märkimisväärne PV kaasnev haigus ja trombootilised tüsistused, on soovitatav läbi viia ohjeldav palliatiivne monokemoteraapia ja määrata glükokortikoidide väikesed annused. Need meetmed on suunatud kasvaja kasvu pidurdamisele ja tüsistuste peatamisele (verekomponentide ülekanne, nakkuslike tüsistuste ravi jne), et parandada patsiendi elukvaliteeti.

VALITUD KLIINILISED OLUKORDID PV

RASEDUS

Molekulaarsete geneetiliste markerite (JAK2V611F) määramise laialt levinud praktika on võimaldanud tuvastada märkimisväärse osa noortest PV patsientidest. Vere reoloogia rikkumine PV ajal põhjustab platsenta verevoolu mikrotsirkulatsiooni patoloogiat ja raskendab raseduse kulgu. PV-ga patsientide rasedust raskendavad sageli raseduse katkemine, varajased raseduse katkemised, platsenta puudulikkus, arengupeetus, preeklampsia, samuti võib täheldada venoosset tromboosi, eriti sünnitusjärgsel perioodil, sagedamini tromboosiga patsientidel. Tromboosi tekkerisk raseduse ajal on 3-5%. IP-ga patsiendi raseduse ajal on kõigepealt vaja kindlaks teha raseduse tüsistuste risk, võttes aluseks tromboosi ja eelnevate raseduste raseduse katkemise olemasolu või puudumise.

Atsetüülsalitsüülhappe kasutamist preeklampsia riskiga rasedatel analüüsiti suures mitmekeskuselises uuringus ning selle tulemuste põhjal leiti, et see on ohutu ja soovitatav selle ennetamiseks. Hepariini kasutamine fraktsioneerimata kujul ja madala molekulmassiga analoogides

Logsil on positiivne kasutuskogemus ja see on eriti soovitatav raseduse viimastel nädalatel ja 4-6 nädalat pärast sündi. Suurenenud verekaotuse vältimiseks sünnituse ajal on soovitatav hepariini manustamine katkestada 12 tundi enne eeldatavat sünnitust ja jätkata järgmisel päeval pärast sünnitust.

Hemoeksfusioon (erütrotsütaferees) ja tsütoreduktiivne ravi on soovitatav anamneesis tromboosi korral, samuti korduva raseduse katkemise ja loote arengu hilinemise korral. Hüdroksüuurea kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, kuna sellel on tõestatud teratogeenne toime. Anagreliid võib läbida platsentat; selle mõju loote arengule ei ole teada, mistõttu ei saa selle kasutamist raseduse ajal soovitada. Kõige ohutum ravim PV-ga rasedate naiste tsütoreduktsiooniks on IFN-a ravimid. Selle kasutamisest on teatatud vähestel juhtudel, et vähendada nii PV tüsistuste kui ka raseduse tüsistuste riski. Üldiselt on kroonilise MPN-ga patsientide raseduse juhtimise soovitused toodud tabelis. üksteist .

Tabel 11

Raseduse juhtimise strateegia kroonilise MPN-ga patsientidel

Raseduse oht Ravi

Madal risk Säilitada hematokriti tase alla 45% või raseduse teise trimestri hematokriti tasemel; trombotsüütide vastased ained (talumatuse korral atsetüülsalitsüülhappe või teiste ravimite väikesed annused); madala molekulmassiga hepariinid pärast sünnitust 6 nädala jooksul

Kõrge risk* Madala riskiga meetmed on täiendatud: Kui anamneesis on olnud tõsine tromboos või rasked raseduse tüsistused: madala molekulmassiga hepariinid kogu raseduse vältel. Kui trombotsüütide tase on üle 1500 x 109/l, määratakse alfa-interferoon. Kui on esinenud verejooksu: kasutage interferooni, vältige atsetüülsalitsüülhapet.

*kõrge riskiga raseduse tunnused: anamneesis venoosne või arteriaalne tromboos, kroonilise MPN-ga seotud verejooks, varasemad raseduse tüsistused (varajase raseduse katkemise kordumine, emakasisene kasvupeetus, platsenta düsfunktsioon, raseduse katkemised, enneaegne sünnitus, raske preeklampsia, raske sünnitusjärgne või -järgne sünnitus) verekaotus), hüpertrombotsütoos üle 1500 x 109/l

KIIRURGILISED SEKKUMISED IP-GA PATSIENTIDEL

PV esinemine suurendab tüsistuste riski kirurgiliste sekkumiste ajal: suremus tromboosi tõttu on 7,7%, suremus verejooksu tõttu 7,3% ja operatsioonide suremus 1,6%. Kõigi IP-ga patsientide kirurgiliste sekkumiste kavandamisel on soovitatav eelnevalt normaliseerida hematokrit ja trombotsüütide arv, kasutades hemoeksfusioone (erütrotsütaferees ja trombotsüütide ferees) ja/või tsütoreduktiivset ravi. 7-10 päeva enne operatsiooni, trombotsüütide agregatsioonivastaste ja tsütoreduktiivsete ravimite kavandatud ärajätmine. Kõigile patsientidele, kelle IP on üle 12

tundi enne operatsiooni ja operatsioonijärgsel perioodil on soovitatav profülaktiliselt manustada madala molekulmassiga hepariine. Võttes arvesse asjaolu, et PV-s on suurenenud risk nii trombootiliste kui ka hemorraagiliste tüsistuste tekkeks, jätkatakse stabiilse hemostaasi ja pärast kirurgiliste haavade paranemist võimalikult kiiresti trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete ja tsütoreduktiivse ravi kasutamist. Operatsioonijärgse perioodi riskide kõrvaldamiseks ja tüsistuste õigeaegseks korrigeerimiseks on soovitatav patsienti statsionaarselt jälgida igapäevase verepildi jälgimisega.

KOKKUVÕTE

Viimastel aastatel on tehtud märkimisväärseid edusamme IP patogeneesi molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel ning on kindlaks tehtud JAK-STAT signaaliraja roll. Oluliselt on paranenud diagnoosimise kvaliteet, loodud on uued haiguse diagnostilised kriteeriumid, jälgimine ja ravivastuse hindamine. Praegu on sihipärase patogeneetilise teraapia molekulaarsed sihtmärgid tuvastatud ja tõendid saadud.

uuringud PV raviks kasutatavate uue klassi ravimite tõhususe ja ohutuse kohta.

Haiguse tüüpiline kulg on seotud mikrotsirkulatsiooni häirete sümptomite ilmnemisega. Haigus tuvastatakse hematoloogi poole pöördumisel kliinilise vereanalüüsi kõrvalekallete tõttu ennetava läbivaatuse käigus või pärast tromboosi ja trombemboolia esinemist.

IP diagnoos tehakse kliiniliste andmete ning laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute tulemuste kombinatsiooni alusel. Haiguse molekulaargeneetilise patogeneesi dešifreerimine ja JAK2 geeni mutatsioonide tuvastamise praktikasse juurutamine on oluliselt parandanud diagnoosimise täpsust. Diagnoosi kontrollimiseks on rahvusvaheline IP diagnoosimise ja ravi töörühm välja töötanud uued diagnostilised kriteeriumid, mille eesmärk on kinnitada WHO.

Õigeaegse diagnoosimise ja piisava ravi korral vaskulaarsete tüsistuste ja hematokriti taseme ennetamisega ei pruugi haiguse ilmingud patsiente aastaid häirida. Peamised tromboosi riskitegurid on vanus ja anamneesis tromboos. Haiguse pika kulgemise korral võib mõnel patsiendil areneda sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos või areneda blastses transformatsioonifaasis.

PV-teraapia praegune eesmärk on pidurdada haiguse progresseerumist ja leevendada selle sümptomeid, et parandada patsientide elukvaliteeti. Õige lähenemisviisi korral ravile ja selle tulemuste jälgimisele ei tohiks IP-ga patsientide eluiga erineda elanikkonnast. IP-patsientide ravi tuleb läbi viia hematoloogi järelevalve all, jälgides selle tulemusi vastavalt standardsetele ravivastuse hindamiskriteeriumidele. Ravimeetodi valik peaks põhinema konkreetse patsiendi ravist saadava võimaliku kasu ja kõrvaltoimete riskide hindamisel.

IP patogeneesi kohta saadud uued andmed olid aluseks uute ravimite klasside (Janus kinaasi inhibiitorite) väljatöötamisele ja praktikasse juurutamisele, mis on näidanud kõrget efektiivsust ja ohutust isegi varasemale ravile vastupidavuse korral.

KIRJANDUS

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Primaarse müelofibroosi diagnostilised kriteeriumid ja kaasaegsed ravimeetodid // Hematoloogia bülletään - 2013. - T. 9, nr 3. - Lk 44-78.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Erütrotsütefereesi mõju südame vasakpoolsete osade seisundile polütsüteemia vera patsientidel ehhokardiograafia järgi // Kliiniline meditsiin. - 1995. - Nr 4. - Lk 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadõrov K. M., Goncharov Y. P. Tõeline polütsüteemia. - Kiiev, Peterburi: Logos, 2009. - 405 lk.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Erütreemia ja sekundaarne erütrotsütoos. - Peterburi: Peterburi kirjastus MAPO, 2001. - 228 lk.

5. 2006. aasta ASCO praktikajuhendi soovitused valgete vereliblede kasvufaktorite kasutamiseks: juhendi kokkuvõte // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, N 4.- Lk 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektrooniline ressurss] (juurdepääsu kuupäev: 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. et al. Trombofiilsed genotüübid, looduslikud antikoagulandid ja plasma homotsüsteiin müeloproliferatiivsete häirete korral: seos splanhnilise veeni tromboosi ja arterite haigusega // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, N 2.- Lk 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. jt. Karüotüüpsed kõrvalekalded müelofibroosis pärast polütsüteemiat // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- Lk 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotüübi ja molekulaarse tsütogeneetilised uuringud polütsüteemia vera korral // Curr Hematol Rep. - 2005.- Vol. 4, N 3.- Lk 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Vera polütsüteemia. Kliiniline uuring 141 patsiendiga // Blut.- 1989.- Vol. 59, N 6.- Lk 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-Chiari sündroom ja teiste kõhu veresoonte tromboos krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste korral // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, N 16.- Lk 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. jt. Trends in incidence of polycythemia vera seas Olmsted County, Minnesota elanike seas, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, N 2.- Lk 89-93.

13. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Trombotsüütidevastased ained preeklampsia ennetamiseks: üksikute patsientide andmete metaanalüüs // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- Lk 1791-1798.

14. Baden L. R. Profülaktilised antimikroobsed ained ja sobivuse tähtsus // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat indutseerib ja säilitab kiiresti olulisi hematoloogilisi ja molekulaarseid reaktsioone essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) patsientidel, kes ei allu eelnevale ravile või ei talu seda: II faasi esialgsed tulemused // ASH aastakoosoleku kokkuvõtted.- 2012. aasta köide. 120, N 21.- Lk 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. jt. Philadelphia-negatiivsed klassikalised müeloproliferatiivsed kasvajad: Euroopa leukeemiavõrgu kriitilised kontseptsioonid ja ravisoovitused // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, N 6.- Lk 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Põletik ja tromboos essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia korral: C-reaktiivse valgu ja pentraksiini erinev roll 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- Lk 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. jt. Trombohemorraagilised tüsistused 101 müeloproliferatiivsete häirete korral: seos trombotsüütide arvu ja funktsiooniga // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, N 11.- Lk 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Tsütoreduktiivse ravi näidustused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Hematoloogia.- 2003.- Lk 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera ravivastuse kriteeriumid: European LeukemiaNet konsensuskonverentsi tulemus // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 20.- Lk 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia muudetud vastusekriteeriumid: ELN ja IWG-MRT konsensusprojekt // Blood.- 2013.- Vol. 121, N 23.- Lk 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. jt. Türosiinkinaasi JAK2 omandatud mutatsioon inimese müeloproliferatiivsetes häiretes // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- Lk 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essentsiaalsed trombotsüteemiad. Kliinilised evolutsioonilised ja bioloogilised andmed // Cancer.- 1986.- Vol. 58, N 11.- Lk 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. jt. Klorambutsiiliteraapiaga seotud polütsüteemia vera ägeda leukeemia esinemissageduse suurenemine // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, N 8.- Lk 441-447.

25. Berlin N. Polütsüteemiate diagnoosimine ja klassifikatsioon // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- Lk 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Essentsiaalse trombotsüteemia peamised vaskulaarsed tüsistused: ennustavate tegurite uuring 148 patsiendi seerias // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- Lk 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. JAK2 V617F alleelikoormuse kiire eemaldamine kaugelearenenud polütsüteemia veraga (PV) patsientidel kombineeritud ravi ajal ruksolitiniibi ja peg-interferooni alfa-2a-ga // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 21.- Lk 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. Kombineeritud ravi interferooni ja JAK1-2 inhibiitoriga on teostatav: kontseptsiooni tõestus JAK2V617F-alleeli koormuse kiire vähendamisega vera polütsüteemia korral // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- Lk 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Omandatud von Willebrandi haigus kõrge trombotsüütide arvuga patsientidel // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 05.- Lk 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. jt. Trombotsüütide arvu tõus kui von Willebrandi faktori multimeeri ebanormaalse jaotumise põhjus plasmas // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- Lk 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Täiskasvanute "idiopaatiline" ekstrahepaatiline venoosne tromboos // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3.- Lk 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Oodatav eluiga ja prognostilised tegurid klassikalises BCR-is// ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 5.- Lk 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. jt. Kolme aasta efektiivsuse, ohutuse ja ellujäämise tulemused COMFORT-II-st, 3. faasi uuringust, milles võrreldi ruksolitiniibi parima saadaoleva müelofibroosi raviga // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 25.- Lk 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Müeloproliferatiivse neoplasmi JAK2 inhibiitorite värskendus // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2.- Lk 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- Lk 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombootilised ja hemorraagilised tüsistused essentsiaalse trombotsüteemia korral. Retrospektiivne uuring 103 patsiendiga // Vähk.- 1991.- Vol. 67, N 11.- Lk 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. jt. Inimese JAK2 genoomne korraldus ja selle JH2-domeeni mutatsioonianalüüs leukeemia korral // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- Lk 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. jt. Hüdroksüuurea essentsiaalse trombotsüteemia ja kõrge tromboosiriskiga patsientidele // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, N 17.- Lk 1132-1137.

39. Dameshek W. Juhtkiri: Mõned spekulatsioonid müeloproliferatiivsete sündroomide kohta // Veri.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. jt. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.- Lk 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai't Y., Casadevall N. jt. Portaal- või maksaveenide tromboosi põhjus täiskasvanutel: mitme samaaegse faktori roll // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- Lk 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral esinev tromboos ja hemorraagia // British Journal of Hematology - 2005. - Vol. 128, N 3.- Lk 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. jt. Histooni metüültransferaasi geeni EZH2 inaktiveerivad mutatsioonid müeloidsete häirete korral // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, N 8.- Lk 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. jt. Polümorfonukleaarsete leukotsüütide aktivatsioon ja hemostaas essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera patsientidel // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- Lk 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. jt. Kobalamiini või folaadi marginaalsest puudulikkusest tingitud hüperhomotsüsteineemia kõrge levimus krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- Lk 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. jt. Jak2 türosiini fosforüülimine JH2 domeenis inhibeerib tsütokiinide signaalimist // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, N 11.- Lk 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kuidas ma ravin vera polütsüteemiaga patsiente // Blood.- 2007.- Vol. 109, N 12.- Lk 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. jt. Efektiivsusest ohutuseni: Polycythemia Vera uuringurühma aruanne hüdroksüuurea kohta vera polütsüteemiaga patsientidel // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- Lk 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. jt. Anagreliid: müeloproliferatiivsete häirete pikaajalise efektiivsuse, ohutuse ja leukemogeense potentsiaali analüüs // Leukemia Research.- Vol. 29, N 5.- Lk 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. jt. Homotsüsteiini tasemed vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- Lk 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Madala molekulmassiga hepariinid tromboosi profülaktikaks ja venoosse trombemboolia raviks raseduse ajal: süstemaatiline ohutuse ja efektiivsuse ülevaade // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- Lk 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Philadelphia krooniliste negatiivsete müeloproliferatiivsete häirete juhtimine raseduse ajal // Blood Reviews.- Vol. 22, N 5.- Lk 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 patsiendi looduslugu, keda jälgiti 20 aastat // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, N 9.- Lk 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. jt. MikroRNA-16 düsreguleeritud ekspressioon aitab kaasa ebanormaalsele erütropoeesile Polycythemia Vera patsientidel // 50. ASH aastakoosoleku kokkuvõtted.- 2010.- Lk 179.

55. Hoffman R, Bosswel S, Hematology. Põhiprintsiibid ja praktika hematoloogias. Põhiprintsiibid ja praktika / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, toimetaja // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- Lk 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Inimese vereliistakute agregatsiooni- ja disaggregatsioonikineetika: III osa. Trombotsüütide agregaatide lagunemine nihkepinge all // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- Lk 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. jt. Tromboprofülaktika jälgimata keskmises annuses madala molekulmassiga hepariiniga varasema arteriaalse või venoosse tromboosi juhtumiga rasedustel // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, N 8.- Lk 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Klopidogreeli mõju trombotsüütide agregatsioonile ja fibrinogeeni kontsentratsioonile plasmas tserebraalse või koronaararterite aterosklerootilise haigusega isikutel // Kliiniline ja rakenduslik tromboos/Hemostaas.- 2002.- Vol. 8, N 2.- Lk 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Kontrollimatu trombotsütoos krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of hematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- Lk 157-167.

60. Ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Naha nuumrakud polütsüteemia vera seoses sügeluse patogeneesi ja raviga // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- Lk 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. jt. Unikaalne klonaalne JAK2 mutatsioon, mis viib konstitutiivse signaaliülekandeni, põhjustab polütsüteemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, N 7037.- Lk 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Tsirkuleerivate trombotsüütide-leukotsüütide agregaatide suurenemine müeloproliferatiivsete häirete korral on korrelatsioonis varasema tromboosi, trombotsüütide aktivatsiooni ja trombotsüütide arvuga // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- Lk 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Suurenenud trombotsüütide aktivatsioon ja ebanormaalne membraani glükoproteiinisisaldus ja ümberjaotumine müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- Lk 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. jt. JAK2 haplotüüp on müeloproliferatiivsete neoplasmide tekke peamine riskitegur // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.- Lk 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. jt. JAK2 V617F mutatsiooni laialdane esinemine krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 6.- Lk 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigeneetilised muutused täiendavad JAK2 türosiinkinaasi mutatsiooni BCR / / ABL-negatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidel. // Leukeemia.- 2007.- Kd. 21, N3.- Lk 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Juhusliku splenektoomia haigestumus ja suremus // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- Lk 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Hematoloogilise evolutsiooni pikaajaline esinemissagedus kolmes Prantsuse prospektiivses uuringus hüdroksüuurea ja pipobromaani kohta Polycythemia Vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04.- Lk 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Mittehepatospleeniline ekstramedullaarne vereloome: kaasnevad haigused, patoloogia, kliiniline kulg ja ravi // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, N 10.- Lk 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. jt. Muutunud geeniekspressioon müeloproliferatiivsete häirete korral korreleerub signaaliülekande aktiveerimisega Jak2 mutatsiooni V617F poolt // Blood.- 2005.- Vol. 106.- Lk 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. jt. Vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi suurenenud risk 11 039 müeloproliferatiivsete kasvajatega patsiendi 24 577 esimese astme sugulase seas Rootsis // Blood.- 2008.- Vol. 112, N 6.- Lk 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Tromboos ja verejooks polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral: patogeneetilised mehhanismid ja ennetamine // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- Lk 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. jt. Leukotsütoos kui peamine tromboosi riskifaktor vera polütsüteemiaga patsientidel // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- Lk 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): Randomized Trial // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N05.- Lk 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. jt. Madala annuse aspiriini efektiivsus ja ohutus Polycythemia Vera korral // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- Lk 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral:

mehhanismid ja ravi // Onkoloogia kriitilised ülevaated / Hematoloogia.- Kd. 20, N 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Suurenenud tromboksaani biosüntees vera polütsüteemiaga patsientidel: tõendid aspiriiniga supresseeritava trombotsüütide aktiveerimise kohta in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, N 8.- Lk 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, N 12.- Lk 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferoon vera polütsüteemia ravis // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- Lk 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Türosiinkinaasi JAK2 mutatsiooni aktiveerimine vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosiga müeloidse metaplaasia korral // Cancer Cell.- Vol. 7, N 4.- Lk 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. jt. NTP-CERHRi eksperdirühma aruanne hüdroksüuurea reproduktiiv- ja arengutoksilisuse kohta. Sünnidefektide uurimistöö B osa // Arengu- ja reproduktiivsus.- Toksikoloogia.- 2007.- Kd. 80, N 4.- Lk 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. JAK2V617F-vahendatud transformatsiooni jaoks on vajalik homodimeerse I tüüpi tsütokiini retseptori ekspressioon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, N 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboos ja hemorraagia trombotsütoosi korral: suure patsientide grupi hindamine (357 juhtumit) // Journal of Medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- Lk 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. jt. Vaskulaarne ja neoplastiline risk suures polütsüteemiaga patsientide rühmas // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 10.- Lk 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kardiovaskulaarsed sündmused ja Polycythemia Vera ravi intensiivsus // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- Lk 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. jt. Tsirkuleerivad CD34+, CD133+ ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori 2-positiivsed endoteeli eellasrakud müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi korral // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24.- Lk 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. jt. Hüdroksüuurea ravi leukemogeenne risk monotsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral: N- ja K-ras mutatsioonid ning mikrosatelliidi ebastabiilsus kromosoomides 5 ja 7 69 patsiendil // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- Lk 394-400.

88. Martyre M. C. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogeneetiliste mehhanismide kriitiline ülevaade // Curr Hematol Rep. - 2003.- Vol. 2, N 3.- Lk 257-263.

89. Mesa R. A. Kuidas ravin sümptomaatilist splenomegaaliat müelofibroosiga patsientidel // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- Lk 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Omandatud von Willebrandi sündroomid: kliinilised tunnused, etioloogia, patofüsioloogia, klassifikatsioon ja juhtimine // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- Lk 401-436.

91. Najean Y., Rain J.-D. Polycythemia Vera ravi: hüdroksüuurea ja pipobromaani kasutamine 292 alla 65-aastasel patsiendil // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- Lk 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Äge leukeemia ja müelodüsplaasia Philadelphia kromosoomnegatiivse kroonilise müeloproliferatiivse häirega patsientidel, keda ravitakse ainult hüdroksüuureaga või hüdroksüuureaga pärast busulfaani // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- Lk 26-31.

93. Osler W. Krooniline tsüanoos koos polütsüteemia ja laienenud põrnaga: uus kliiniline üksus // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- Lk 187-201.

94. Passamonti F. Kuidas ma ravin verat polütsüteemiat // Blood.- 2012.- Vol. 120.- Lk 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. JAK2 eksoni 12 mutatsioonidega seotud müeloproliferatiivse neoplasmi molekulaarsed ja kliinilised tunnused // Blood.- 2011.- Vol. 117.- Lk 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera noortel patsientidel: uuring tromboosi, müelofibroosi ja leukeemia pikaajalise riski kohta // Blood.- 2003.- Vol. 88.- Lk 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobromaan on ohutu ja tõhus ravi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel, kellel on kõrge tromboosirisk // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, N 4.- Lk 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. jt. Oodatav eluiga ja ellujäämise prognostilised tegurid vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, N 10.- Lk 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheoloogilised kaalutlused Polycythemia Vera veresoonte oklusiivsete sündmuste patogeneesis // Semin Thromb Hemost - 1997. - Vol. 23, N 05.- Lk 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. JAK2V617 mutatsioon kutsub esile konstitutiivse aktivatsiooni ja agonisti ülitundlikkuse vera polütsüteemiaga patsientide basofiilides // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, N 11.- Lk 1537-1545.

101. Polütsüteemia ravi. Paneeldiskussioon // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- Lk 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. jt. Vera polütsüteemia või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide molekulaaranalüüs, kes saavad pegüleeritud interferooni a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 6.- Lk 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegüleeritud interferoonteraapia Philadelphia kromosoomnegatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidele // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, N 04.- Lk 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Põrna deflatsioon ja kaugemalgi: Janus kinase 2 inhibiitorravi plussid ja miinused müeloproliferatiivsete neoplasmidega patsientidele // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- Lk 870-877.

105. Rosendaal F. R. Venoosse tromboosi riskifaktorid: levimus, risk ja koostoime // Seminarid hematoloogias.- 1997.- Vol. 34, N 3.- Lk 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Agregatsioonivastase trombotsüütide ravi kahjulikud mõjud polütsüteemia vera ravis // Seminarid hematoloogias.- 1986.- Vol. 23, N 3.- Lk 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Leideni mutatsiooni kandmine ja venoosne trombemboolia polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. jt. Operatsioonijärgsed tulemused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel: retrospektiivne uuring // Blood.- 2007.- Vol. 111, N 2, lk 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, N 9.- Lk 828-834.

110. Santos F. P. S., Verstovsek S. JAK2 inhibiitorid: kas need on lahendus? // Kliiniline lümfoom müeloom ja leukeemia.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Megakarüotsüütide ja polümorfonukleaarsete leukotsüütide patoloogiline interaktsioon müelofibroosi korral // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. jt. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, N 5.- Lk 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. jt. Polycythemia Vera - Population Level diagnostika- ja ravitulemuste analüüs // ELN Frontiers Meeting 16.-19.10.2014, Berliin, Saksamaa.- 2014.- Lk 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced tuuma signaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, N 6455. Lk 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. jt. Anagreliidi mõju inimese megakarüotsütopoeesile // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- Lk 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. jt. Sugu ja vaskulaarsed tüsistused JAK2 V617F-positiivsete müeloproliferatiivsete kasvajate korral // Tromboos.- 2011.- Lk 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera ja veest põhjustatud sügelus: vere histamiini tase ja naha fibrinolüütiline aktiivsus enne ja pärast veega nakatumist // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- Lk 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Anagreliidi pikaajaline kasutamine essentsiaalse trombotsüteemiaga noortel patsientidel // Blood.- 2001.- Vol. 97, N 4.- Lk 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. jt. Uus polütsüteemiaga seotud SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) ei saa reguleerida erütropoetiini vastuseid // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- Lk 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Erütrotsüütide ja trombotsüütide roll polütsüteemia vera hüperkoagulatsiooni seisundis fosfatidüülseriini kokkupuute ja mikroosakeste tekke kaudu // Thrombosis and Hemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- Lk 1025-1032.

122. Tefferi A. Uued mutatsioonid ning nende funktsionaalne ja kliiniline tähtsus müeloproliferatiivsete neoplasmide korral: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ja IKZF1 // Leukemia - 2010. - Vol. 24, N 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogenees // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 33.- Lk 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnostic, risk-stratification and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 6.- Lk 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnostic, risk-stratification and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- Lk 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. jt. TET2 mutatsioonid ja nende kliinilised korrelatsioonid polycythemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi korral // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, N 5.- Lk 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Ettepanekud ja põhjendused Maailma Terviseorganisatsiooni polütsüteemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja primaarse müelofibroosi diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks: ad hoc rahvusvahelise ekspertrühma soovitused // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- Lk 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Ülevaade CALR ja CSF3R mutatsioonidest ja ettepanek WHO müeloproliferatiivsete neoplasmide diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, N 7.- Lk 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Müeloproliferatiivsete neoplasmide klassifikatsioon ja diagnoosimine: Maailma Terviseorganisatsiooni 2008. aasta kriteeriumid ja hoolduspunktide diagnostika algoritmid // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. WHO krooniliste müeloproliferatiivsete häirete klassifikatsiooni kriitiline ümberhindamine // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- Lk 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Euroopa konsensus luuüdi fibroosi klassifitseerimise ja rakulisuse hindamise kohta // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, N 8.- Lk 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Müeloproliferatiivsed kasvajad 5 aastat pärast JAK2V617F avastamist: milline on JAK2 inhibiitorravi mõju? // Leukemia ja lümfoom.- 2011.- Vol. 52, N 7.- Lk 1178-1187.

133. Tororgano G., Mandelli C., Massaro P. jt. Gastroduodenaalsed kahjustused polütsüteemia vera korral: Helicobacter pylori sagedus ja roll // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1.- Lk 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Trombotsüütide ja punaste vereliblede osalus seinamaalingu trombogeneesis // New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals - 1983. - Vol. 416, N 1.- Lk 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Venoosse või arteriaalse tromboosi hüperkoagulatsiooni laboratoorne hindamine // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.-Vol. 126, N 11.- Lk 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvaskulaarne trombootiline komplikatsioon Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost - 1997. - Vol. 23, N 04.- Lk 357-363.

137. Vannucchi A. M. Kuidas ma ravin verat polütsüteemiat // Blood.- 2014.-Vol. 124, N 22.- Lk 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Müelofibroosi juhtimine // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- Lk 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Kõrge riskiga polütsüteemia vera patsientide prospektiivne tuvastamine JAK2V617F alleelikoormuse põhjal // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N 9.- Lk 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. JAK2V617F esinemise või alleelikoormuse kliinilised korrelatsioonid müeloproliferatiivsetes neoplasmides: kriitiline ümberhindamine // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 7.- Lk 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Philadelphia-negatiivsete müeloproliferatiivsete häirete molekulaarne patofüsioloogia: väljaspool JAK2 ja MPL mutatsioone // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, N 7.- Lk 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. jt. Epigeneetiline teraapia müeloproliferatiivsetes neoplasmides: tõendid ja perspektiivid // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, N 8a.- Lk 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Homosügootse JAK2V617F mutatsiooni kliiniline profiil polütsüteemia vera või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- Lk 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // CR Soc Biol (Pariis). - 1892. - N 44. - Lk 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete neoplasmide klassifikatsioon - 2002. - Vol. 100.- Lk 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. jt. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete kasvajate ja ägeda leukeemia klassifikatsiooni 2008. aasta läbivaatamine: põhjendus ja olulised muudatused // Blood.- 2009.- Vol. 114, N 5.- Lk 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruksolitiniibi efektiivsus hematokriti kontrolli järgi Polycythemia Vera patsientidel: RESPONSE Trial analüüs // Blood.- 2014.- Vol. 124, N 21.- Lk 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. jt. 2. faasi uuring ruksolitiniibi, suukaudse JAK1 ja JAK2 inhibiitori kohta kaugelearenenud vera polütsüteemiaga patsientidel, kes ei allu hüdroksüuureale või ei talu seda // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- Lk 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Ruksolitiniibi (RUX) prospektiivse randomiseeritud avatud faasi 3 uuringu tulemused polütsüteemia vera (PV) patsientidel, kes on resistentsed või talumatud hüdroksüuurea (HU): RESPONSE uuring // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Tserebraalne verevool ja vere viskoossus patsientidel, kellel on hüpoksilisest kopsuhaigusest sekundaarne polütsüteemia // BMJ - 1981.- Vol. 283, N 6293.- Lk 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. jt. Müeloproliferatiivsete häirete kliinilise kuluga seotud hemostaatiliste parameetrite perspektiivuuring // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, N 4.- Lk 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Säilituskogumi puudulikkuse heterogeensus: uuringud graanulitega seotud ainete kohta 18 patsiendil, sealhulgas alfa-graanulite, trombotsüütide faktori 4, beeta-tromboglobuliini ja trombotsüütide kasvufaktori puudulikkusega variandid // Blood.-1979.- Vol. 54.- Lk 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruksolitiniib: müelofibroosiga patsientide pikaajaline juhtimine ja müeloproliferatiivsete kasvajate ravi tulevikusuunad // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, N 4.- Lk 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. jt. Januse kinaasid (Jaks) // Genoomibioloogia.- 2004.- Vol. 5, N 12.- Lk 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et al. FERM-i domeenimutatsioonide ootamatud mõjud Jak3 katalüütilisele aktiivsusele // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, N 5.- Lk 959-969.

Polütsüteemia on krooniline haigus, mille puhul veres suureneb punaste või punaste vereliblede arv. Keskealised ja vanemad inimesed on haigusele vastuvõtlikud – mehi haigestuvad mitu korda sagedamini kui naised. Rohkem kui pooltel inimestel suureneb trombotsüütide ja valgete vereliblede arv.

Haiguse esinemine võib olla tingitud mitmest põhjusest, mis eristavad selle tüüpe. Primaarset ehk polütsüteemiat põhjustavad peamiselt geneetilised kõrvalekalded või luuüdi kasvajad, sekundaarset polütsüteemiat aga välised või sisemised mõjud. Ilma korraliku ravita põhjustab see tõsiseid tüsistusi, mille prognoos ei ole alati lohutav. Seega võib esmane vorm, kui ravi ei alustata õigeaegselt, põhjustada surma mitmeaastase progresseerumise jooksul ja sekundaarse vormi tulemus sõltub selle esinemise põhjusest.

Haiguse peamised sümptomid on tugev pearinglus ja tinnitus, inimene tunneb, nagu ta kaotaks teadvuse. Raviks kasutatakse verelaskmist ja keemiaravi.

Selle häire eripäraks on see, et see ei saa iseenesest kaduda ja sellest on võimatu ka täielikult taastuda. Inimene peab regulaarselt läbima vereanalüüse ja olema kogu ülejäänud elu arstide järelevalve all.

Etioloogia

Haiguse põhjused sõltuvad selle vormist ja võivad olla põhjustatud erinevatest teguritest. Vera polütsüteemia tekib siis, kui:

• pärilik eelsoodumus tootmishäiretele;
• geneetilised rikked;
• pahaloomulised kasvajad luuüdis;
• hüpoksia (hapnikupuuduse) mõju vere punalibledele.

Sekundaarne polütsüteemia on põhjustatud:

• krooniline südamepuudulikkus;
• neerude ebapiisav varustamine vere ja hapnikuga;
• kliimatingimused. Kõrgmäestikualadel elavad inimesed on kõige vastuvõtlikumad;
• siseorganite onkoloogilised kasvajad;
• mitmesugused nakkushaigused, mis põhjustavad keha mürgistust;
• kahjulikud töötingimused, näiteks kaevanduses või kõrgusel;
• elavad saastatud linnades või tehaste läheduses;
• pikaajaline nikotiini kuritarvitamine;
• rahvus. Statistika järgi esineb polütsüteemiat juudi päritolu inimestel, see on tingitud geneetikast.

Haigus ise on haruldane, kuid vastsündinute polütsüteemia on veelgi harvem. Peamine haiguse edasikandumise viis on ema platsenta kaudu. Beebi koht ei anna lootele piisavalt hapnikku (halb vereringe).

Sordid

Nagu eespool mainitud, on haigus jagatud mitmeks tüübiks, mis sõltuvad otseselt esinemise põhjustest:

• primaarne või tõeline polütsüteemia - põhjustatud vere patoloogiatest;
• sekundaarne polütsüteemia, mida võib nimetada suhteliseks - põhjustatud välistest ja sisemistest patogeenidest.

Vera polütsüteemia võib omakorda toimuda mitmel etapil:

• esialgne, mida iseloomustab sümptomite kerge ilming või nende täielik puudumine. Võib kesta viis aastat;
• laiendatud. See jaguneb kaheks vormiks - ilma pahaloomulise mõjuta põrnale ja selle olemasoluga. Lava kestab üks-kaks aastakümmet;
• raske - täheldatakse vähkkasvajate moodustumist siseorganitel, sealhulgas maksas ja põrnas, ning pahaloomulisi verekahjustusi.

Suhteline polütsüteemia ilmneb:

• stressirohke - nimetuse põhjal saab selgeks, et see tekib siis, kui keha mõjutab pikaajaline ülepinge, ebasoodsad töötingimused ja ebatervislik eluviis;
• vale – mille puhul punaste vereliblede tase ja veres on normi piires.

Vera polütsüteemia prognoosi peetakse ebasoodsaks, oodatav eluiga selle haigusega ei ületa kahte aastat, kuid verevalumite ravis kasutamisel suureneb pika eluea tõenäosus. Sel juhul saab inimene elada viisteist või rohkem aastat. Sekundaarse polütsüteemia prognoos sõltub täielikult haiguse käigust, mis käivitas vere punaliblede arvu suurenemise.

Sümptomid

Esialgsel etapil esineb polütsüteemia praktiliselt ilma sümptomiteta. Tavaliselt avastatakse see juhusliku läbivaatuse või ennetavate vereanalüüside käigus. Esimesi sümptomeid võib segi ajada tavalise külmetushaigusega või need viitavad vanemate inimeste normaalsele seisundile. Need sisaldavad:

• nägemisteravuse vähenemine;
• tugev pearinglus ja peavalud;
• müra kõrvades;
• unehäired;
• jäsemete sõrmede külmad otsad.

Kaugelearenenud staadiumis võib täheldada järgmisi sümptomeid:

• lihas- ja luuvalu;
• põrna suuruse suurenemine, maksa maht muutub veidi harvemini;
• veritsevad igemed;
• pidev verejooks üsna pikka aega pärast hamba eemaldamist;
• verevalumite ilmnemine nahal, mille olemust inimene ei oska seletada.

Lisaks on selle haiguse spetsiifilised sümptomid:

• tugev nahasügelus, mida iseloomustab intensiivsuse suurenemine pärast vanni või dušši võtmist;
• valulikud põletustunne sõrmede ja varvaste otstes;
• veenide ilming, mis varem ei olnud märgatav;
• kaela, käte ja näo nahk omandab helepunase värvuse;
• huuled ja keel omandavad sinaka varjundi;
• silmavalged muutuvad verd täis;
• patsiendi keha üldine nõrkus.

Vastsündinutel, eriti kaksikutel, hakkavad polütsüteemia sümptomid ilmnema nädala jooksul pärast sündi. Need sisaldavad:

• beebi naha punetus. Laps hakkab puudutamisel nutma ja karjuma;
• kehakaalu märkimisväärne vähenemine;
• veres leitakse suur hulk punaseid vereliblesid, leukotsüüte ja trombotsüüte;
• Maksa ja põrna mahud suurenevad.

Need märgid võivad põhjustada lapse surma.

Tüsistused

Ebaefektiivse või enneaegse ravi tagajärjed võivad olla:

• kusihappe vabanemine suurtes kogustes. Uriin muutub kontsentreerituks ja omandab ebameeldiva lõhna;
• haridus ;
• krooniline;
• esinemine ja;
• halb vereringe, mis põhjustab nahal troofilisi haavandeid;
• hemorraagiad erinevates kohtades, näiteks ninas, igemetes, seedetraktis jne.

Ja neid peetakse selle haigusega patsientide kõige sagedasemateks surmapõhjusteks.

Diagnostika

Väga sageli avastatakse polütsüteemia kogemata vereanalüüsi käigus täiesti erinevatel põhjustel. Diagnoosimisel peab arst:

• vaadake hoolikalt läbi patsiendi ja tema lähimate pereliikmete haiguslugu;
• viia läbi patsiendi põhjalik uurimine;
• välja selgitada haiguse põhjus.

Patsient peab omakorda läbima järgmised uuringud:

Esmase haiguse ravi on üsna töömahukas protsess, mis hõlmab kasvajate mõjutamist ja nende aktiivsuse ennetamist. Ravimiteraapias mängib olulist rolli patsiendi vanus, sest need ained, mis aitavad alla viiekümne aasta vanuseid inimesi, on üle seitsmekümneaastaste patsientide ravimisel rangelt keelatud.

Kui punaste vereliblede sisaldus veres on kõrge, on parimaks raviks verepilutamine – ühe protseduuriga väheneb veremaht ligikaudu 500 milliliitri võrra. Tsütofereesi peetakse kaasaegsemaks polütsüteemia ravimeetodiks. Protseduur hõlmab vere filtreerimist. Selleks sisestatakse patsiendi mõlema käe veeni kateetrid, ühe kaudu siseneb veri masinasse ja pärast filtreerimist suunatakse puhastatud veri tagasi teise veeni. Seda protseduuri tuleb läbi viia igal teisel päeval.

Sekundaarse polütsüteemia korral sõltub ravi põhihaigusest ja selle sümptomite tõsidusest.

Ärahoidmine

Enamikku polütsüteemia põhjuseid ei saa ära hoida, kuid vaatamata sellele on mitmeid ennetusmeetmeid:

• suitsetamisest täielikult loobuda;
• muuta töö- või elukohta;
• ravige viivitamatult haigusi, mis võivad seda häiret põhjustada;
• läbima kliinikus regulaarseid ennetavaid uuringuid ja võtma vereanalüüse.

Polycythemia vera (erütreemia, Vaquezi tõbi või primaarne polütsüteemia) on leukeemiate rühma kuuluv progresseeruv pahaloomuline haigus, mis on seotud luuüdi rakuliste elementide hüperplaasiaga (müeloproliferatsioon). Patoloogiline protsess mõjutab peamiselt erütroblastilisi idusid, mistõttu tuvastatakse veres liigne punaste vereliblede arv. Täheldatakse ka neutrofiilsete leukotsüütide ja trombotsüütide arvu suurenemist.

Suurenenud punaste vereliblede arv suurendab vere viskoossust, suurendab selle massi, põhjustab verevoolu aeglustumist veresoontes ja trombide teket. Selle tulemusena tekivad patsientidel verevarustuse häired ja hüpoksia.

Üldine informatsioon

Polycythemia vera kirjeldasid esmakordselt 1892. aastal French ja Vaquez. Vaquez tegi ettepaneku, et tema patsiendil tuvastatud hepatosplenomegaalia ja erütrotsütoos tekkisid vereloomerakkude suurenenud proliferatsiooni tagajärjel, ning tuvastas erütreemia eraldiseisva nosoloogilise vormina.

1903. aastal kasutas W. Osler terminit "Vaquezi tõbi" splenomegaalia (suurenenud põrn) ja raske erütrotsütoosiga patsientide kirjeldamiseks ning kirjeldas haigust üksikasjalikult.

Turk (W. Turk) väitis aastatel 1902-1904, et selle haiguse puhul on vereloomehäire olemuselt hüperplastiline, ja nimetas haigust erütreemiaks analoogiliselt leukeemiaga.

Müeloproliferatsiooni klonaalset neoplastilist olemust, mida täheldatakse polütsüteemia korral, tõestas 1980. aastal P. J. Fialkov. Ta avastas punastes verelibledes, granulotsüütides ja trombotsüütides ühte tüüpi ensüümi, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi. Lisaks tuvastati selle ensüümi mõlemad tüübid kahe selle ensüümi suhtes heterosügootse patsiendi lümfotsüütides. Tänu Fialkovi uurimistööle sai selgeks, et neoplastilise protsessi sihtmärk on müelopoeesi eelkäijarakk.

1980. aastal õnnestus paljudel teadlastel eraldada neoplastiline kloon normaalsetest rakkudest. Eksperimentaalselt on tõestatud, et polütsüteemia tekitab erütroididega seotud prekursorite populatsiooni, mis on patoloogiliselt väga tundlikud isegi väikeste erütropoetiini (neeruhormoon) koguste suhtes. Teadlaste sõnul aitab see kaasa punaste vereliblede suurenenud moodustumisele vera polütsüteemia korral.

1981. aastal viisid L. D. Sidorova ja kaasautorid läbi uuringud, mis võimaldasid tuvastada kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid muutusi hemostaasi trombotsüütide komponendis, millel on suur roll polütsüteemia hemorraagiliste ja trombootiliste tüsistuste tekkes.

Polycythemia vera tuvastatakse peamiselt vanematel inimestel, kuid seda võib täheldada noortel ja lastel. Noortel on haigus raskem. Patsientide keskmine vanus on 50-70 aastat. Esmakordselt haigestunute keskmine vanus tõuseb järk-järgult (1912. aastal oli see 44 aastat ja 1964. aastal 60 aastat). Alla 40-aastaste patsientide arv on ligikaudu 5%, erütreemia lastel ja alla 20-aastastel patsientidel tuvastatakse 0,1% kõigist haigusjuhtudest.

Naistel esineb erütreemiat veidi harvem kui meestel (1: 1,2-1,5).

See on kõige levinum haigus krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste rühmas. See on üsna haruldane - erinevatel andmetel 5–29 juhtu 100 000 elaniku kohta.

Rassiliste tegurite mõju kohta on üksikuid andmeid (juutide seas üle keskmise ja negroidide rassi esindajate seas alla keskmise), kuid hetkel pole see oletus kinnitust leidnud.

Vormid

Polycythemia vera jaguneb:

• Esmane (ei ole teiste haiguste tagajärg).
• Teisene. Seda võivad vallandada kroonilised kopsuhaigused, hüdroonefroos, kasvajate esinemine (emaka fibroidid jne), ebanormaalsete hemoglobiinide olemasolu ja muud kudede hüpoksiaga seotud tegurid.

Erütrotsüütide massi absoluutset suurenemist täheldatakse kõigil patsientidel, kuid ainult 2/3 korral suureneb ka leukotsüütide ja trombotsüütide arv.

Arengu põhjused

Vera polütsüteemia põhjused ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Praegu ei ole ühtegi teooriat, mis seletaks hemoblastooside (verekasvajate) esinemist, millesse see haigus kuulub.

Epidemioloogiliste vaatluste põhjal esitati teooria erütreemia seose kohta tüvirakkude transformatsiooniga, mis toimub geenimutatsioonide mõjul.

On kindlaks tehtud, et enamikul patsientidel on mutatsioon maksas sünteesitud ensüümis Janus kinase-türosiinkinaas, mis osaleb teatud geenide transkriptsioonis, fosforüülides paljusid türosiine retseptorite tsütoplasmaatilises osas.

Kõige tavalisem mutatsioon, mis avastati 2005. aastal, on eksonis 14 JAK2V617F (tuvastatud 96% kõigist haigusjuhtudest). 2% juhtudest mõjutab mutatsioon JAK2 geeni eksonit 12.

Vera polütsüteemiaga patsientidel on ka:

• Mõnel juhul mutatsioonid trombopoetiini retseptori geenis MPL. Need mutatsioonid on sekundaarset päritolu ega ole selle haiguse suhtes rangelt spetsiifilised. Neid tuvastatakse vanematel inimestel (peamiselt naistel), kellel on madal hemoglobiini- ja trombotsüütide tase.
• LNK geeni valgu SH2B3 funktsiooni kaotus, mis vähendab JAK2 geeni aktiivsust.

Kõrge JAK2V617F alleelikoormusega eakatel patsientidel on kõrgenenud hemoglobiinisisaldus, leukotsütoos ja trombotsütopeenia.

JAK2 geeni mutatsiooniga eksonis 12 kaasneb erütreemiaga hormooni erütropoetiini tase seerumis. Selle mutatsiooniga patsiendid on nooremad.
Vera polütsüteemia korral avastatakse sageli ka TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A jt mutatsioone, kuid nende patogeneetilist tähtsust pole veel uuritud.

Erinevat tüüpi mutatsioonidega patsientide ellujäämises ei olnud erinevusi.

Molekulaargeneetiliste häirete tagajärjel aktiveerub JAK-STAT signaalirada, mis väljendub müeloidse liini proliferatsioonis (rakkude tootmises). Samal ajal suureneb proliferatsioon ja punaste vereliblede arvu suurenemine perifeerses veres (võimalik on ka leukotsüütide ja trombotsüütide arvu suurenemine).

Tuvastatud mutatsioonid on päritud autosoomselt retsessiivselt.

Samuti on olemas hüpotees, mille kohaselt võivad erütreemia põhjuseks olla viirused (sellist tüüpi viiruseid on tuvastatud 15), mis eelsoodumustegurite ja nõrgenenud immuunsuse olemasolul tungivad ebaküpsetesse luuüdi rakkudesse või lümfisõlmedesse. Viirusest mõjutatud rakud hakkavad küpsemise asemel aktiivselt jagunema, alustades seega patoloogilist protsessi.

Haigust provotseerivad tegurid on järgmised:

• röntgenkiirgus, ioniseeriv kiirgus;
• värvid, lakid ja muud mürgised ained, mis tungivad inimkehasse;
• teatud ravimite pikaajaline kasutamine meditsiinilistel eesmärkidel (reumatoidartriidi kullasoolad jne);
• viirus- ja sooleinfektsioonid, tuberkuloos;
• kirurgilised sekkumised;
• stressirohked olukorrad.

Sekundaarne erütreemia areneb soodsate tegurite mõjul, kui:

• hemoglobiini kõrge kaasasündinud afiinsus hapniku suhtes;
• madal 2,3-difosfoglütseraadi tase;
• erütropoetiini autonoomne tootmine;
• füsioloogilise ja patoloogilise iseloomuga arteriaalne hüpokseemia (sinised südamedefektid, suitsetamine, kohanemine kõrgmäestikutingimustega ja kroonilised kopsuhaigused);
• neeruhaigused (tsüstilised kahjustused, hüdroonefroos, neeruarteri stenoos ja neeruparenhüümi difuussed haigused);
• kasvajate esinemine (võimalik, et seda mõjutavad bronhiaalkartsinoom, väikeaju hemangioblastoom, emaka fibroidid);
• endokriinsed haigused, mis on seotud neerupealiste kasvajatega;
• maksahaigused (tsirroos, hepatiit, hepatoom, Budd-Chiari sündroom);
• tuberkuloos.

Patogenees

Vera polütsüteemia patogenees on seotud hematopoeesi (vereloome) protsessi katkemisega eellasraku tasemel. Vereloome omandab kasvajale iseloomulike eellasrakkude piiramatu paljunemise, mille järeltulijad moodustavad kõigis vereloomeliinides spetsialiseeritud fenotüübi.

Polycythemia vera iseloomustab erütroidkolooniate moodustumine eksogeense erütropoetiini puudumisel (endogeensete erütropoetiinist sõltumatute kolooniate ilmnemine on märk, mis eristab erütreemiat sekundaarsest erütrotsütoosist).

Erütroidi kolooniate moodustumine viitab müeloidrakkude väliskeskkonnast saadavate regulatoorsete signaalide rakendamise katkemisele.

Vera polütsüteemia patogeneesi aluseks on defektid geenides, mis kodeerivad valke, mis vastutavad müelopoeesi normaalses vahemikus hoidmise eest.

Hapniku kontsentratsiooni langus veres põhjustab erütropoetiini sünteesivates neerude interstitsiaalsetes rakkudes reaktsiooni. Interstitsiaalsetes rakkudes toimuv protsess puudutab paljude geenide tööd. Selle protsessi põhiregulatsiooni teostab faktor-1 (HIF-1), mis on heterodimeerne valk, mis koosneb kahest alaühikust (HIF-1alfa ja HIF-1beeta).

Kui hapniku kontsentratsioon veres jääb normi piiridesse, hüdroksüülitakse proliinijäägid (vabalt eksisteeriva HIF-1 molekuli heterotsükliline aminohape) regulatoorse ensüümi PHD2 (molekulaarne hapnikusensor) toimel. Tänu hüdroksüülimisele omandab HIF-1 subühik võime seonduda VHL valguga, mis tagab kasvaja ennetamise.

VHL valk moodustab kompleksi mitmete E3 ubikvitiini ligaasi valkudega, mis pärast kovalentsete sidemete moodustumist teiste valkudega saadetakse proteasoomi ja seal hävivad.

Hüpoksia ajal HIF-1 molekuli hüdroksüülimist ei toimu, selle valgu subühikud ühinevad ja moodustavad heterodimeerse HIF-1 valgu, mis liigub tsütoplasmast tuuma. Tuumasse sattunud valk seondub geenide promootorpiirkondades spetsiaalsete DNA järjestustega (geenide muundumine valguks või RNA-ks on indutseeritud hüpoksiaga). Nende transformatsioonide tulemusena vabaneb erütropoetiin neerude interstitsiaalsete rakkude kaudu vereringesse.

Müelopoeesi prekursorrakkude poolt toimub neisse põimitud geneetiline programm tsütokiinide stimuleeriva toime tulemusena (need väikesed peptiidi kontroll- (signaal)molekulid seonduvad vastavate retseptoritega prekursorrakkude pinnal).

Kui erütropoetiin seondub erütropoetiini retseptoriga EPO-R, toimub selle retseptori dimerisatsioon, mis aktiveerib Jak2, kinaasi, mis on seotud EPO-R rakusiseste domeenidega.

Jak2 kinaas vastutab erütropoetiini, trombopoetiini ja G-CSF-i (granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori) signaali edastamise eest.

Jak2-kinaasi aktiveerimise tõttu toimub mitmete tsütoplasmaatiliste sihtvalkude, sealhulgas STAT-perekonna adaptervalkude fosfoleerimine.

Erütreemiat tuvastati 30% patsientidest, kellel oli STAT3 geeni konstitutiivne aktivatsioon.

Samuti tuvastatakse erütreemia korral mõnel juhul trombopoetiini retseptori MPL ekspressiooni vähenemine, mis on oma olemuselt kompenseeriv. MPL-i ekspressiooni vähenemine on sekundaarne ja selle põhjuseks on polütsüteemia vera tekke eest vastutav geneetiline defekt.

Lagunemise vähenemine ja HIF-1 faktori taseme tõus on põhjustatud VHL-i geeni defektidest (näiteks Tšuvašia populatsiooni esindajaid iseloomustab selle geeni homosügootne mutatsioon 598C>T).

Vera polütsüteemia põhjuseks võivad olla 9. kromosoomi kõrvalekalded, kuid kõige levinum on 20. kromosoomi pika käe deletsioon.

2005. aastal tuvastati Jak2 kinaasi geeni 14. eksonis (mutatsioon JAK2V617F) punktmutatsioon, mis põhjustab JAK2 valgu pseudokinaasi domeenis JH2 positsioonis 617 aminohappe valiini asendamise fenüülalaniiniga.

JAK2V617F mutatsioon hematopoeetilistes prekursorrakkudes erütreemia korral on esitatud homosügootsel kujul (homosügootse vormi teket mõjutab mitootiline rekombinatsioon ja mutantse alleeli dubleerimine).

Kui JAK2V617F ja STAT5 on aktiivsed, suureneb reaktiivsete hapniku liikide tase, mille tulemuseks on rakutsükli üleminek G1 faasist S. Adaptervalk STAT5 ja reaktiivsed hapniku liigid edastavad JAK2V617F regulatiivse signaali tsükliinile D2 ja p27kip geenid, mis põhjustab rakutsükli kiirendatud ülemineku faasist G1 faasi S. Selle tulemusena suureneb JAK2 geeni mutantset vormi kandvate erütroidrakkude proliferatsioon.

JAK2V617F-positiivsetel patsientidel tuvastatakse see mutatsioon müeloidrakkudes, B- ja T-lümfotsüütides ning looduslikes tapjarakkudes, mis tõestab defektsete rakkude proliferatiivset eelist võrreldes normiga.

Polycythemia verat iseloomustab enamikul juhtudel üsna madal mutantide ja normaalse alleeli suhe küpsetes müeloidrakkudes ja varajastes prekursorites. Klooni domineerimise korral on patsientidel raskem kliiniline pilt võrreldes selle defektita patsientidega.

Sümptomid

Vera polütsüteemia sümptomid on seotud punaste vereliblede liigse tootmisega, mis suurendab vere viskoossust. Enamikul patsientidest suureneb ka vereliistakute tase, mis põhjustab veresoonte tromboosi.

Haigus areneb väga aeglaselt ja on algstaadiumis asümptomaatiline.
Hilisemates staadiumides avaldub vera polütsüteemia:

• pletooriline sündroom, mis on seotud elundite suurenenud verevarustusega;
• müeloproliferatiivne sündroom, mis tekib punaste vereliblede, trombotsüütide ja leukotsüütide suurenenud tootmisega.

Pletoorilise sündroomiga kaasnevad:

• Peavalud.
• raskustunne peas;
• Pearinglus.
• Rünnakud vajutades, pigistades valu rinnaku taga, mis tekib kehalise aktiivsuse ajal.
• Erütrotsüanoos (naha punetus kuni kirsipunase toonini ning keele ja huulte sinakas toon).
• Silmade punetus, mis tekib nende veresoonte laienemise tagajärjel.
• Raskustunne ülakõhus (vasakul), mis tekib põrna suurenemise tagajärjel.
• Naha sügelus, mida täheldatakse 40% patsientidest (haiguse spetsiifiline tunnus). See intensiivistub pärast veeprotseduure ja tekib närvilõpmete punaste vereliblede lagunemissaaduste ärrituse tagajärjel.
• Vererõhu tõus, mis väheneb hästi vere väljalaskmisel ja veidi langeb standardravi korral.
• Erütromelalgia (terav, põletav valu sõrmeotstes, mida leevendab verevedeldajate võtmine, või jalalaba või sääre alumise kolmandiku valulik turse ja punetus).

Müeloproliferatiivne sündroom avaldub:

• valulikkus lamedates luudes ja liigesevalu;
• raskustunne paremas ülakõhus maksa suurenemise tagajärjel;
• üldine nõrkus ja suurenenud väsimus;
• kehatemperatuuri tõus.

Täheldatakse ka veenilaiendeid, mis on eriti märgatavad kaela piirkonnas, Coopermani märk (pehmesuulae värvuse muutus koos kõvasuulae normaalse värvusega), kaksteistsõrmiksoole haavand ja mõnel juhul ka maohaavand, igemete ja söögitoru verejooks ja suurenenud kusihappe tase. Võimalik on südamepuudulikkuse ja kardioskleroosi areng.

Haiguse etapid

Vera polütsüteemiat iseloomustab kolm arenguetappi:

• Esialgne, I etapp, mis kestab umbes 5 aastat (võimalik ka pikem periood). Seda iseloomustavad pletoorilise sündroomi mõõdukad ilmingud, põrna suurus ei ületa normi. Üldine vereanalüüs näitab punaste vereliblede arvu mõõdukat suurenemist, luuüdis täheldatakse punaste vereliblede suurenenud moodustumist (võimalik on ka kõigi vererakkude arvu suurenemine, välja arvatud lümfotsüüdid). Selles etapis tüsistusi praktiliselt ei teki.
• Teine etapp, mis võib olla polütsüteemiline (II A) ja polütsüteemiline põrna müeloidse metaplaasiaga (II B). Vorm II A, mis kestab 5–15 aastat, kaasneb raske pletoorilise sündroomiga, maksa ja põrna suurenemisega, tromboosi esinemisega ja verejooksuga. Kasvaja kasvu põrnas ei tuvastata. Võimalik rauapuudus sagedase verejooksu tõttu. Üldine vereanalüüs näitab punaste vereliblede, trombotsüütide ja leukotsüütide arvu suurenemist. Luuüdis täheldatakse armide muutusi. Vormi II B iseloomustab maksa ja põrna progresseeruv suurenemine, kasvajate esinemine põrnas, tromboos, üldine kurnatus ja verejooks. Täielik vereanalüüs võimaldab tuvastada kõigi vererakkude arvu suurenemist, välja arvatud lümfotsüüdid. Punased verelibled omandavad erineva suuruse ja kuju ning ilmuvad ebaküpsed vererakud. Armide muutused luuüdis suurenevad järk-järgult.
• Aneemiline, III staadium, mis areneb 15-20 aastat pärast haiguse algust ja millega kaasneb väljendunud maksa ja põrna suurenemine, ulatuslikud armimuutused luuüdis, vereringehäired, punaste vereliblede arvu vähenemine , trombotsüüdid ja leukotsüüdid. Võimalik on transformatsioon ägedaks või krooniliseks leukeemiaks.

Diagnostika

Erütreemiat diagnoositakse järgmistel põhjustel:

• Kaebuste, haigusloo ja perekonna ajaloo analüüs, mille käigus arst selgitab, millal haigusnähud ilmnesid, millised kroonilised haigused haigel on, kas oli kokkupuudet toksiliste ainetega jne.
• Andmed füüsilisest läbivaatusest, mis pöörab tähelepanu naha värvile. Palpeerimisel ja löökpillide (koputamise) abil määratakse maksa ja põrna suurus, mõõdetakse ka pulssi ja vererõhku (võib tõusta).
• Vereanalüüs, mis määrab punaste vereliblede arvu (norm on 4,0-5,5x109 g/l), leukotsüüte (võib olla normaalne, suurenenud või vähenenud), trombotsüütide arvu (algstaadiumis ei erine normist, siis täheldatakse taseme tõusu ja seejärel langust, hemoglobiini taset, värviindikaatorit (tavaliselt on norm 0,86-1,05). ESR (erütrotsüütide settimise kiirus) on enamikul juhtudel vähenenud.
• Uriinianalüüs, mis võimaldab tuvastada kaasuvaid haigusi või neerude verejooksu olemasolu.
• Biokeemiline vereanalüüs, mis näitab paljudele haigusjuhtudele iseloomulikku kusihappesisalduse suurenemist. Haigusega kaasneva elundikahjustuse tuvastamiseks määratakse ka kolesterooli, glükoosi jm tase.
• Andmed luuüdi uuringust, mis tehakse rinnaku punktsiooniga ja mis näitab punaste vereliblede, trombotsüütide ja leukotsüütide suurenenud tootmist, samuti armkoe moodustumist luuüdis.
• Trepanobiopsia andmed, mis peegeldavad kõige paremini luuüdi seisundit. Spetsiaalse trefiinseadme abil uurimiseks võetakse niude tiivast luuüdi sammas koos luu ja periostiga.

Samuti tehakse koagulogramm, raua ainevahetuse uuringud, määratakse erütropoetiini tase vereseerumis.

Kuna kroonilise erütreemiaga kaasneb maksa ja põrna suurenemine, tehakse siseorganite ultraheliuuring. Ultraheli tuvastab ka hemorraagiate olemasolu.

Kasvajaprotsessi ulatuse hindamiseks tehakse SCT (spiraalkompuutertomograafia) ja MRI (magnetresonantstomograafia).

Geneetiliste kõrvalekallete tuvastamiseks viiakse läbi perifeerse vere molekulaargeneetiline uuring.

Ravi

Vera polütsüteemia ravi eesmärgid on järgmised:

• trombohemorraagiliste tüsistuste ennetamine ja ravi;
• haiguse sümptomite kõrvaldamine;
• tüsistuste ja ägeda leukeemia tekke riski vähendamine.

Erütreemiat ravitakse järgmiste ravimitega:

• Verelaskmine, mille käigus eemaldatakse noortel vere viskoossuse vähendamiseks 200-400 ml verd ja kaasuvate südamehaiguste korral või eakatel 100 ml verd. Kursus koosneb 3 protseduurist, mis viiakse läbi 2-3-päevaste intervallidega. Enne protseduuri võtab patsient ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist. Verelaskmist ei tehta hiljutise tromboosi korral.
• Riistvaralised ravimeetodid (erütrotsütaferees), mille abil eemaldatakse liigsed punased verelibled ja vereliistakud. Protseduur viiakse läbi 5-7-päevaste intervallidega.
• Keemiaravi, mida kasutatakse II B etapis kõigi vererakkude arvu suurenemise, verevoolu halva taluvuse või siseorganite või veresoonte tüsistuste esinemise korral. Keemiaravi viiakse läbi spetsiaalse režiimi järgi.
• Sümptomaatiline ravi, sh kõrgvererõhutõve antihüpertensiivsed ravimid (tavaliselt on ette nähtud AKE inhibiitorid), antihistamiinikumid nahasügeluse vähendamiseks, trombotsüütide agregatsioonivastased ained, mis vähendavad vere hüübimist, hemostaatilised ravimid verejooksu korral.

Tromboosi ennetamiseks kasutatakse antikoagulante (tavaliselt määratakse atsetüülsalitsüülhape 40-325 mg/päevas).

Toitumine erütreemia korral peab vastama Pevzneri nr 6 ravitabeli nõuetele (vähendatud on valgusisaldusega toitude kogust, välja jäetud on punased puu- ja köögiviljad ning värvaineid sisaldavad toidud).

trükiversioon