Pika toimeajaga ravimvormid. II peatükk Tootmistehnoloogia toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide valmistamiseks Pikendatud vabanemisega ravimvormide eelised ja puudused

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on tabletid, millest ravimaine vabaneb aeglaselt ja ühtlaselt või mitme portsjonina. Need tabletid võimaldavad teil tagada ravimite terapeutiliselt tõhusa kontsentratsiooni kehas pika aja jooksul.

Nende ravimvormide peamised eelised on:

vastuvõtusageduse vähendamise võimalus;

kursuse annuse vähendamise võimalus;

võime kõrvaldada ravimite ärritav toime seedetraktile;

võime vähendada suurte kõrvaltoimete ilminguid.

Laiendatud ravimvormidele kehtivad järgmised nõuded:

ravimainete kontsentratsioon ravimist vabanemisel ei tohiks olla allutatud olulistele kõikumistele ja peaks olema teatud aja jooksul organismis optimaalne;

ravimvormi sisestatud abiained tuleb organismist täielikult eemaldada või inaktiveerida;

pikendamismeetodid peaksid olema lihtsad ja kättesaadavad ning neil ei tohiks olla kehale negatiivset mõju.

Füsioloogiliselt kõige ükskõiksem meetod on pikendamine ravimite imendumise aeglustamise teel.

2. Pikatoimeliste ravimvormide klassifikatsioon:

1) Sõltuvalt manustamisviisist jagunevad pikendatud vormid:

aeglustavad ravimvormid;

depoo ravimvormid ("Moditen Depot" - annustamissagedus 15-35 päeva; "Clopixol Depot" - 14-28 päeva);

2) Protsessi kineetikat arvesse võttes eristatakse ravimvorme:

perioodilise vabastamisega;

pidev;

viivitatud vabastamine.

Sõltuvalt manustamisviisist

1) Depoo doseerimisvormid- need on süstimiseks ja implanteerimiseks mõeldud pikendatud ravimvormid, mis tagavad ravimivarude tekkimise kehas ja selle järgneva aeglase vabanemise.

Depoo-annusvormid sisenevad alati samasse keskkonda, kus nad kogunevad, erinevalt seedetrakti muutuvast keskkonnast. Eeliseks on see, et neid saab manustada pikemate intervallidega (mõnikord kuni nädala).

Nendes ravimvormides saavutatakse imendumise aeglustamine tavaliselt ravimainete halvasti lahustuvate ühendite (soolad, estrid, kompleksühendid) kasutamisega, keemilise modifitseerimisega - näiteks mikrokristalliseerimisega, ravimainete paigutamisega viskoossesse keskkonda (õli, vaha, želatiin või sünteetiline sööde), kasutades kohaletoimetamissüsteeme - mikrosfäärid, mikrokapslid, liposoomid.

2) Annustamisvormid aeglustavad- Need on pikendatud ravimvormid, mis tagavad raviaine varustamise kehas ja selle järgneva aeglase vabanemise. Neid ravimvorme kasutatakse peamiselt suukaudselt, kuid mõnikord kasutatakse neid ka rektaalseks manustamiseks.

Aeglustatud ravimvormide saamiseks kasutatakse füüsikalisi ja keemilisi meetodeid:

Füüsikalised meetodid hõlmavad kristalsete osakeste, graanulite, tablettide, kapslite katmismeetodeid; ravimainete segamine imendumist, biotransformatsiooni ja eritumist aeglustavate ainetega; lahustumatute aluste (maatriksite) kasutamine jne.

Peamised keemilised meetodid on adsorptsioon ioonivahetitel ja komplekside moodustamine. Ioonivahetusvaiguga seotud ained muutuvad lahustumatuks ja nende vabanemine ravimvormidest seedetraktis põhineb ainult ioonivahetusel.

Raviaine vabanemise kiirus varieerub sõltuvalt ioonivaheti jahvatusastmest ja selle hargnenud ahelate arvust.

Depoo ravimvormide tüübid. Sõltuvalt tootmistehnoloogiast eristatakse kahte peamist retard-annusvormi tüüpi - reservuaar ja maatriks.

1. Tanki tüüpi vormid. Need kujutavad endast ravimainet sisaldavat südamikku ja polümeeri (membraani) kesta, mis määrab vabanemiskiiruse. Mahuti võib olla üksikannusvorm (tablett, kapsel) või doseerimismikrovorm, millest paljud moodustavad lõpliku vormi (graanulid, mikrokapslid).

2. Maatrikstüüpi vormid. Need sisaldavad polümeermaatriksit, milles ravimaine jaotub ja on väga sageli lihtsa tableti kujul.

Retardi annustamisvormide hulka kuuluvad enterokattega graanulid, retarddražeed, enterokattega dražeed, retard ja retard forte kapslid, enterokattega kapslid, retard lahus, kiirretardi lahus, retard-suspensioon, kahekihilised tabletid, enterokatabletid, raamtabletid, mitmekihilised tabletid , tabletid retard, rapid retard, retard forte, retard mite ja ultraretard, mitmefaasilised kaetud tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid jne.

2. Protsessi kineetikat arvesse võttes eristatakse ravimvorme: 1) Perioodiliselt vabastavad ravimvormid- need on prolongeeritud ravimvormid, mille kehasse manustamisel vabaneb ravimaine osade kaupa, mis sisuliselt meenutab iga nelja tunni järel normaalsel doseerimisel tekkivaid plasmakontsentratsioone. Need tagavad ravimi korduva toime.

Nendes ravimvormides eraldatakse üks doos teisest tõkkekihiga, mis võib olla kilega, pressitud või kaetud. Olenevalt selle koostisest võib ravimi annuse vabaneda kas teatud aja möödudes, olenemata ravimi lokaliseerimisest seedetraktis, või teatud aja jooksul seedetrakti vajalikus osas.

Seega võib happekindlate kattekihtide kasutamisel vabaneda üks osa ravimainest maos, teine ​​aga soolestikus. Sel juhul võib ravimi üldise toime perioodi pikendada sõltuvalt selles sisalduva ravimaine annuste arvust, see tähendab tableti kihtide arvust. Perioodiliselt vabastavate ravimvormide hulka kuuluvad kahekihilised tabletid ja mitmekihilised tabletid.

2) Pideva vabanemisega ravimvormid- need on pikendatud ravimvormid, mille kehasse manustamisel vabaneb ravimi algannus ja ülejäänud (säilitus)annused vabanevad konstantsel kiirusel, mis vastab eliminatsiooni kiirusele ja tagab soovitud ravitoime püsivuse. kontsentratsioon. Pideva, ühtlaselt pikendatud vabanemisega ravimvormid tagavad ravimi säilitusefekti. Need on tõhusamad kui perioodiliselt vabastavad vormid, kuna tagavad ravimi püsiva kontsentratsiooni kehas terapeutilisel tasemel ilma väljendunud äärmusteta ega koorma organismi liigselt kõrgete kontsentratsioonidega.

Toimeainet pidevalt vabastavate ravimvormide hulka kuuluvad raamiga tabletid, mikrovormi tabletid ja kapslid ning teised.

3) Viivitatud vabanemisega ravimvormid- need on pikendatud ravimvormid, mille organismi sattumisel algab ravimaine vabanemine hiljem ja kestab kauem kui tavalisest ravimvormist. Need tagavad ravimi toime hilinenud alguse. Nende vormide näideteks on insuliiniga ülipikad suspensioonid.

Ravimite suu kaudu (suukaudne) manustamise meetod suure rühma ravimite puhul on peamine. Piisavalt põhjendatud ravimvormi valiku korral annab see üsna rahuldavaid tulemusi. Selle meetodi peamised eelised on:

mugavus;

Sissejuhatus.




Mikrokapseldamine.
Järeldus.
Bibliograafia.

Töö sisaldab 1 faili

Riigieelarveline kutsekõrgharidusasutus "Siberi Riiklik Meditsiiniülikool", Roszdrav

Farmaatsiateaduskond

Farmaatsiatehnoloogia osakond

Baranova Svetlana Olegovna

Suukaudsetest ravimvormidest ravimite vabanemise ja imendumise pikendamise ja reguleerimise meetodid.

Kursuse töö

3805 rühma IV kursuse õpilane

Baranova S.O.

Kontrollitud:

Pea osakond Farmaatsiatehnoloogia

V. S. Tšušalin

1. Sissejuhatus.
2. Muudetud toimega ravimid.
3. Suukaudseks kasutamiseks mõeldud pikendatud ravimvormide tüübid
4. Tahkete ravimvormide pikendamise meetodid.
5. Uued tahked pikaajalise toimega ravimvormid.
6. Mikrokapseldamine.
7. Järeldus.
8. Bibliograafia.

1. Sissejuhatus.

Ravimite suu kaudu (suukaudne) manustamise meetod suure rühma ravimite puhul on peamine. Piisavalt põhjendatud ravimvormi valiku korral annab see üsna rahuldavaid tulemusi. Selle meetodi peamised eelised on:

• ravimi kehasse viimise loomulikkus;
• mugavus;
• piisav doseerimistäpsus.

Vaatamata oma lihtsusele ei ole suukaudsel manustamisviisil siiski olulisi puudusi:

• selle meetodi kasutamise raskus (mõnikord võimatus), näiteks pediaatrias ja kui patsient on teadvuseta;
• ravimi maitse, lõhna, värvi mõju;
• suure hulga ravimite (paljud antibiootikumid, ensüümid, hormoonid jne) väljakirjutamise ebaefektiivsus;
• seedeensüümide ja toidukomponentide mõju ravimainetele;
• imendumiskiiruse sõltuvus seedetrakti täitumisest;
• Suukaudne manustamisviis on eriti raskendatud maksa ja teiste seedetrakti organite kahjustuste, neelamisprotsesside häirete ja südame-veresoonkonna haiguste korral, millega kaasnevad stagnatsiooni sümptomid.

Peamised suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimvormid on lahused, pulbrid, tabletid, kapslid ja pillid. On ka ravimvorme (näiteks mitmekihilise kestaga tabletid), mille puhul toimeaine vabaneb tavapärasest kauem (võrreldes tavaliste ravimvormidega), mis võimaldab ravitoimet pikendada.

Enamik suukaudseid ravimeid tuleb võtta koos rohke vedelikuga.

Tuginedes suukaudselt kasutatavate ravimvormide puudustele, on farmaatsiatehnoloogia üheks eesmärgiks saanud ravimite täiustamine, et saada efektiivsemaid, lihtsamini kasutatavaid ja kauem kestvaid. Selles kursusetöös käsitletakse selle eesmärgi saavutamiseks kasutatud meetodeid ja põhimõtteid.

1. Muudetud toimega ravimid.

Kõige tavalisem viis ravimite manustamiseks on nende suu kaudu manustamine (suukaudne manustamine). Sel juhul algab raviainete imendumine maost, kuid see on maksimaalne peensooles, mida soodustab soolestiku suur pindala ja selle aktiivne verevarustus. Ravimid imenduvad soole luumenist ja sisenevad sooleseina veresoontesse ja seejärel portaalveeni süsteemi. Portaalveeni süsteemi kaudu sisenevad ravimid maksa, kus nad saavad kohe biotransformatsiooni läbida. Seda ravimi inaktiveerimise etappi defineeritakse esmase metabolismina. Mida tugevam on ravimi presüsteemne metabolism, seda vähem satub seda süsteemsesse vereringesse. Ravimite suukaudsel manustamisel määravad biosaadavuse seedetraktist imendumise kadu ja maksa esmakordsel läbipääsul hävimine. Sellega seoses tuleb madala biosaadavusega aineid suukaudselt manustada oluliselt suuremates annustes kui intravenoosselt või intraarteriaalselt manustatuna. Märkigem ka seda, et arvestades ravimvormide sarnasust, määrab see parameeter suurel määral ära samal toimeainel põhinevate erinevate ravimite kvaliteedi ja efektiivsuse erinevused.

Praegu on suukaudsete ravimite olemasolevate puuduste tõttu leiutatud modifitseeritud vabanemise ja toimega ravimvormid.

Modifitseeritud vabanemisega ravimvormid on ravimvormide rühm, millel on tavapärase vormiga võrreldes muudetud ravimainete vabanemise mehhanism ja olemus (DS).

Modifitseeritult vabastavate ravimvormide kontseptsiooniga on tihedalt seotud ravimi manustamissüsteemi kontseptsioon.

Väljaande muutmiseks kasutatakse järgmisi meetodeid:

1. füüsiline (ravimite imendumist, ainevahetust ja eritumist aeglustavate ainete kasutamine);
2. keemiline (vaeglahustuvate soolade valmistamine, osade funktsionaalrühmade asendamine teistega; uute keemiliste rühmade sisseviimine algaine molekuli koostisesse);
3. tehnoloogiline (spetsiaalsete kestadega katmine, erineva vabanemiskiirusega komponentide kasutamine ühes ravimvormis, maatriksisse liitmine jne).

Sõltuvalt vabanemisprotsessi kontrolli astmest eristatakse toimeainet kontrollitult vabastavaid ravimvorme ja prolongeeritult vabastavaid ravimvorme. Mõlemad rühmad võib olenevalt protsessi kineetikast jagada perioodilise vabanemisega, pideva vabanemisega ja viivitatud vabanemisega ravimvormideks. Enamikul kaasaegsetel ravimvormidel on modifitseeritud vabanemisega sordid.

Kontrollitud vabanemisega ravimvormid (sün.: toimeainet kontrollitult vabastavad ravimvormid, programmeeritud vabanemisega ravimvormid) on modifitseeritud vabanemisega ravimvormide rühm, mida iseloomustab ravimi biofaasi sisenemise ja vabanemise aja pikenemine, mis vastab keha tegelikud vajadused. Vabanemist peetakse kontrollitavaks, kui on täidetud järgmised kolm tingimust:

1. on teada vabanenud ravimi koguse matemaatilise sõltuvuse tüüp vabanemisprotsessi mõjutavatest parameetritest (erinevus prolongeeritud ravimvormidest);
2. Ravim vabaneb vastavalt farmakokineetiliselt ratsionaalsele kiirus- või kiirusprogrammile;
3. füsioloogilised tingimused (pH ja seedetrakti vedelike ensüümkoostis jne) vabanemise kiirust ei mõjuta või mõjutavad seda vaid vähesel määral, mistõttu selle määravad süsteemi enda omadused ja seda saab teoreetiliselt piisava täpsusega ennustada.

Kui mõni neist tingimustest ei ole täidetud, klassifitseeritakse ravimvorm pikendatud vormiks. Kaasaegne kontrollitud vabanemisega vormide valik sisaldab ravisüsteeme, toimeainet kontrollitult vabastavaid kapsleid, spaaleid ja toimeainet kontrollitult vabastavaid tablette.

Prolongeeritud ravimvormid (ladina keelest prolongare - pikendada, longus - kauakestev, kauakestev) on modifitseeritud vabanemisega ravimvormid, mis pikendavad ravimi toime kestust, aeglustades selle vabanemist.

Eelised tavapäraste ravimite ees:

• vastuvõtusageduse vähendamise võimalus;
• kursuse annuse vähendamise võimalus;
• võime kõrvaldada ravimite ärritav toime seedetraktile;
• kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamise võimalus.

Laiendatud ravimvormidele kehtivad järgmised nõuded:

1) ravimi kontsentratsioon ravimist vabanemisel ei tohiks olla allutatud olulistele kõikumistele ja peaks olema teatud aja jooksul organismis optimaalne;

2) ravimvormi sisestatud abiained peavad olema organismist täielikult eemaldatud või inaktiveeritud;

3) pikendamise meetodid peaksid olema lihtsad ja kättesaadavad ning ei tohiks avaldada kehale negatiivset mõju.

Füsioloogiliselt kõige ükskõiksem meetod on pikendamine ravimite imendumise aeglustamise teel. Sõltuvalt manustamisviisist jagatakse pikendatud ravimvormid depoo- ja aeglustatud ravimvormideks. Võttes arvesse protsessi kineetikat, eristatakse perioodilise vabanemisega, pideva vabanemisega ja viivitusega ravimvorme.

1. Suukaudseks kasutamiseks mõeldud pikendatud ravimvormide tüübid.

Annustamisvormid retard (ladina keelest retardo - aeglustada, tardus - vaikne, aeglane; sünonüüm: retardets, aeglustunud ravimvormid) on enteraalsed pikendatud ravimvormid, mis tagavad ravimi varude loomise kehas ja selle järgneva aeglase vabanemise. Neid kasutatakse peamiselt suu kaudu; Mõned retard ravimvormid on ette nähtud rektaalseks manustamiseks. Mõiste "retard" viitas varem ka hepariini ja trüpsiini pikaajalistele süstitavatele vormidele. Retard ravimvormide saamiseks kasutatakse tavaliselt füüsikalisi ja keemilisi meetodeid. Füüsikalised meetodid hõlmavad kristalsete osakeste, graanulite, tablettide, kapslite katmismeetodeid; ravimite segamine ainetega, mis aeglustavad imendumist, biotransformatsiooni ja eritumist; lahustumatute aluste (maatriksite) jne kasutamine. Peamised keemilised meetodid on adsorptsioon ioonivahetitel ja komplekside moodustamine.

Sõltuvalt tootmistehnoloogiast eristatakse kahte peamist retard-annusvormi tüüpi - reservuaar ja maatriks. Reservuaari tüüpi vormid koosnevad ravimit sisaldavast südamikust ja polümeerist (membraanist) kestast, mis määrab vabanemiskiiruse. Mahuti võib olla üksikannusvorm (tablett, kapsel) või doseerimismikrovorm, millest paljud moodustavad lõpliku vormi (graanulid, mikrokapslid jne). Maatriks-tüüpi retardvormid sisaldavad polümeermaatriksit, milles ravim jaotub, ja on sageli tavalise tableti kujul. Retardi ravimvormide hulka kuuluvad: enterokattega graanulid, retarddražeed, enterokattega dražeed, retard ja retard forte kapslid, enterokattega kapslid, retardlahus, kiirretardi lahus, retard-suspensioon, kahekihilised tabletid, enterokatabletid, raamtabletid, mitmekihilised tabletid, retard tabletid, kiire retard, retard lestad, retard forte ja ultraretard; mitmefaasilised kaetud tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid jne.

Perioodiliselt vabastavad ravimvormid (sün.: mitmekordselt vabastavad ravimvormid, vahelduvalt vabastavad ravimvormid) on toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid, mille puhul kehasse manustamisel vabaneb ravim osade kaupa, mis oma olemuselt meenutab tavapäraste ravimite tekitatud plasmakontsentratsioone. tablettide annustamine iga 4 tunni järel. Pakkuda ravimi korduvat toimet. Nendes ravimvormides eraldatakse üks ravimi annus teisest tõkkekihiga, mis võib olla kile, pressitud või kaetud. Sõltuvalt selle koostisest võib ravimi annuse vabastada kas kindlaksmääratud aja pärast, olenemata ravimi lokaliseerimisest seedetraktis, või teatud aja jooksul seedetrakti soovitud osas. Seega võib happekindlate kattekihtide kasutamisel vabaneda üks osa ravimist maos ja teine ​​soolestikus. Ravimi üldise toime periood pikeneb sõltuvalt selles sisalduva ravimi annuste arvust, s.o. tableti või dražee kihtide arvu kohta. Perioodilise vabanemisega ravimvormide hulka kuuluvad kahekihilised tabletid ja kahekihilised dražeed ("dupleks"), mitmekihilised tabletid.

Toimeainet pidevalt vabastavad ravimvormid (sün.: pikendatud vabanemisega ravimvormid) on toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid, mille kehasse manustamisel vabaneb ravimi algannus ja ülejäänud (säilitus)annused vabanevad konstantse kiirusega, mis vastab eliminatsiooni kiirusele ja tagab soovitud terapeutilise kontsentratsiooni püsivuse. Pideva, ühtlaselt pikendatud vabanemisega ravimvormid tagavad ravimi säilitusefekti. Need on tõhusamad kui ajaliselt vabastatavad vormid, kuna... tagage ravimi konstantne kontsentratsioon terapeutilisel tasemel ilma tugevate äärmusteta ja ärge koormake keha liiga kõrgete kontsentratsioonidega. Toimeainet pidevalt vabastavad ravimvormid hõlmavad raamiga tablette, mikrovormide tablette ja kapsleid jne.

Sissejuhatus

2. Tablettide positiivsed ja negatiivsed küljed. Tablettide valmistamise nõuded

2.1 Tahvelarvutite plussid ja miinused

4. Pikendatud vabanemisega tablettide valmistamise tehnoloogia

4.1 Tablettide valmistamise põhiskeem

Järeldus

Bibliograafia

Annustamisvormide tehnoloogia on loodusteaduste ja tootmisprotsessi tehniliste seaduste teadus. Tehnoloogia tagab uusimate ja kaasaegseimate teadussaavutuste rakendamise.

Ravimid on loodud ühest või mitmest originaalravimist. Kaasaegses apteegi käsutuses olevate ravimite arsenal on väga märkimisväärne ja mitmekesine. Kõik need on oma olemuselt kas üksikud keemilised ained või mitmest või mitmest ainest koosnevad valmistised.

Narkootikume või nende kombinatsioone saab käsitleda ravimitena alles pärast seda, kui neile on antud teatud olek vastavalt nende eesmärgile, organismi manustamisviisidele, annustele ning nende füüsikalisi, keemilisi ja farmakoloogilisi omadusi täielikult arvesse võttes. Sellist ratsionaalset seisundit, kus ravimid avaldavad vajalikku terapeutilist või profülaktilist toimet ning muutuvad mugavaks kasutamiseks ja säilitamiseks, nimetatakse ravimvormiks.

Ravimitele antav ravimvorm mõjutab oluliselt nende terapeutilist toimet, mõjutab nii ravimaine toime avaldumise kiirust kui ka selle organismist väljutamise kiirust. Ühte või teist ravimvormi kasutades on võimalik reguleerida ravimite avaldumise neid aspekte, saavutades mõnel juhul kiire ravitoime, teistel aga vastupidi aeglasema ja pikemaajalise toime.

Kuna ravimvorm on ravimite kasutamisel oluline tegur, on nende otsimisel ratsionaalse ravimvormi väljatöötamine lahutamatu ja viimane etapp iga uue ravimi kasutuselevõtul meditsiinipraktikas.

Annustamisvormide tehnoloogia kasutab laialdaselt keemia, füüsika, matemaatika ja biomeditsiini erialade (füsioloogia, biokeemia jne) andmeid. Ravimitehnoloogia on kõige tihedamalt seotud farmaatsiadistsipliinidega: farmakognoosia, farmaatsiakeemia, aga ka farmaatsia korralduse ja ökonoomikaga.

Biomeditsiini erialadest on ravimitehnoloogia kõige tihedamalt seotud farmakoloogiaga, mille teemaks on ravimite toime uurimine inimorganismile.

Enamiku apteekidele tarnitavate ravimite allikaks on meditsiinitööstus, mille esmaseks ülesandeks on uute antibiootikumide loomine ja tootmine, pöörates erilist tähelepanu südame-veresoonkonna haiguste ennetamise ja ravi tõhusate vahendite tootmise suurendamisele.

Laieneb ravimite tootmine ja valik uutes ravimvormides (kihttabletid ja dražeed, erinevad kapslid, erivormid lastele) ja pakendites (salvid tuubides, aerosoolid purkides, polümeerist ja muudest materjalidest pakendid jne).

Praegu kasutatakse tablette laialdaselt paljude ravimite annustamisvormidena. Apteekidest väljastatavate tehases toodetud valmisravimite koguhulgast moodustavad kuni 40% tabletid. Üha enam levib tablettide valmistamine erinevate pulbrite, segude, lahuste ja pillide kombinatsioonide asemel.

Tablett on üks levinumaid ja esmapilgul tuntumaid ravimvorme, kuid selle potentsiaal pole veel kaugeltki ammendatud. Tänu kodu- ja välismaise farmaatsiateaduse ja -tööstuse saavutustele on tekkimas uued tehnoloogiad tablettide tootmiseks ja luuakse nende modifikatsioone.

Tabletid (ladina tabulettae lauast - tahvel; medicamenta compressa, comprimata) - tahke ravimvorm, mis saadakse pressimisel, harvemini - pulbrite ja graanulite vormimisel, mis sisaldavad ühte või mitut raviainet koos abikomponentide lisamisega või ilma.

Esimesed andmed pulbrite pressimise võimaluse kohta pärinevad 19. sajandi keskpaigast. Meie riigis alustas Peterburi meditsiinitarvete tehas, praegune Leningradi tootmisühing "Oktoober", esimest korda tablettide tootmist 1895. aastal. Esimene uuring tablettide kohta oli prof. L.F. Iljin (1900).

Tabletid on lamedate ja kaksikkumerate ümmarguste, ovaalsete ketaste või muu kujuga plaatide kujul. Ketaste kujul olevaid tablette on kõige mugavam valmistada, pakendada ja kasutada, kuna need on lihtsalt ja tihedalt pakitud. Nende valmistamise templid ja stantsid on lihtsamad ja odavamad. Tablettide läbimõõt on 3 kuni 25 mm. Suure läbimõõduga tablette peetakse brikettideks. Tablettide kõrgus peaks olema 30–40% nende läbimõõdust.

Mõnikord võivad tabletid olla silindrilise kujuga. Üle 9 mm läbimõõduga (pikkusega) tablettidel on üks või kaks üksteisega risti asetsevat märki (sälku), mis võimaldavad tableti jagada kaheks või neljaks osaks ja seeläbi muuta ravimaine annust. Tableti pind peab olema sile ja ühtlane; Otsapindadele saab kanda identifitseerimissildid ja sümbolid (märgistused). Üks tablett on tavaliselt ette nähtud üheks annuseks.

Tabletid võivad olla ette nähtud enteraalseks ja parenteraalseks manustamiseks, samuti lahuste või suspensioonide valmistamiseks suukaudseks manustamiseks, pealekandmiseks ja süstimiseks.

Tabletid klassifitseeritakse erinevate kriteeriumide alusel.

Vastuvõtmise viisi järgi:

pressitud (tabletid ise);

trituratsiooniline.

Manustamisviisi järgi:

suuline;

suuline;

vaginaalne;

rektaalne.

Kesta olemasolu järgi:

kaetud;

katmata.

Sõltuvalt biofarmatseutilistest ja farmakokineetilistest omadustest:

modifitseeritud väljalaskega.

Kasutusvalmiduse põhjal:

valmisvormid;

pooltooted lahuse või suspensiooni valmistamiseks.

Sõltuvalt ravimite eesmärgist eristatakse järgmisi tablettide rühmi.

Oriblettae - tabletid, mida võetakse suu kaudu. Ained imenduvad mao või soolte limaskesta kaudu. Tablette võetakse suu kaudu veega. Mõnikord on need eelnevalt vees lahustatud. Suukaudsed tabletid on peamine tablettide rühm.

Resoriblettae - tabletid, mida kasutatakse sublingvaalselt. Ained imenduvad suu limaskesta kaudu.

Implantablettae - implanteerimiseks kasutatavad tabletid. Mõeldud ravimainete aeglaseks imendumiseks, et pikendada ravitoimet.

Injectablettae - aseptilistes tingimustes valmistatud tabletid, mida kasutatakse ravimainete süstelahuste saamiseks.

Solublettae - tabletid, mida kasutatakse erinevatel farmatseutilistel eesmärkidel (loputusvedelikud, dušid jne) pressitud ainetest lahuste valmistamiseks.

Välispidiseks kasutamiseks mõeldud mürgiseid aineid sisaldavad tabletid tuleb värvida megileensinise lahusega, elavhõbedikloriidi sisaldavad tabletid aga eosiini lahusega.

Tablettidel, nagu ka teistel ravimvormidel, on positiivsed ja negatiivsed küljed. Tablettide ja nende tootmise positiivsete omaduste hulka kuuluvad:

1) tootmisprotsessi täielik mehhaniseerimine, tagades tablettide kõrge tootlikkuse, puhtuse ja hügieenilisuse;

2) tablettidesse sisestatud ravimainete doseerimise täpsus;

3) tablettide kaasaskantavus, tagades ravimite väljastamise, säilitamise ja transportimise lihtsuse;

4) kokkusurutud ravimainete ohutus (suhteliselt pikaajaline). Ainetele, mis ei ole piisavalt stabiilsed, on võimalik peale kanda kaitsekatteid;

5) ebameeldivate organoleptiliste omaduste (maitse, lõhn, värvusvõime) varjamine. Saavutatakse suhkru, kakao, šokolaadi jne kestade pealekandmisega;

6) füüsikaliste ja keemiliste omaduste poolest kokkusobimatute ravimainete kombineerimise võimalus teistes ravimvormides;

7) ravimaine toime lokaliseerimine; saavutatakse spetsiaalse koostisega kestade pealekandmisega, mis lahustuvad peamiselt happelises (maos) või aluselises (sooles) keskkonnas;

8) ravimainete toime pikendamine;

9) mitmete ravimainete tabletist teatud ajaperioodidel järjestikuse imendumise reguleerimine - mitmekihiliste tablettide loomine;

10) vigade vältimine ravimite väljastamisel ja võtmisel, mis saavutatakse tabletile kirjete vajutamisega.

Lisaks ei ole tahvelarvutitel mõned puudused:

1) säilitamise ajal võivad tabletid laguneda ja tsementeeruda või vastupidi kokku kukkuda;

2) tabletid viivad organismi aineid, millel puudub raviväärtus ja mis mõnikord põhjustavad mõningaid kõrvalmõjusid (näiteks talk ärritab limaskesta), kuid nende kogust on võimalik piirata;

3) teatud ravimid (näiteks naatrium- või kaaliumbromiid) moodustavad lahustumise tsoonis väga kontsentreeritud lahuseid, mis võivad põhjustada limaskestade tugevat ärritust. Kõrvaldame selle puuduse: enne selliste tablettide võtmist need purustatakse ja lahustatakse teatud koguses vees;

4) mitte kõik patsiendid, eriti lapsed, ei saa tablette vabalt alla neelata.

2.2 Nõuded tablettide valmistamisele

Tahvelarvutitele on kolm peamist nõuet:

1) doseerimistäpsus, mis tähendab nii tableti enda kui ka selle koostises olevate ravimainete õiget kaalu;

2) mehaaniline tugevus – tabletid ei tohi mureneda ja peavad olema piisavalt tugevad;

3) lagunemine - võime laguneda või lahustuda teatud tüüpi tablettidele kehtestatud tähtaegade jooksul.

On ilmne, et tablettimisel kasutataval massil peab olema omaduste kogum, mis tagab nende kolme nõude täitmise. Tablettimine ise toimub spetsiaalsete presside abil, mida sagedamini nimetatakse tahvelarvutiteks (vt joonist).

Doseerimise täpsus sõltub paljudest tingimustest, mis peavad tagama puistematerjali tõrgeteta voolamise ja maatriksiõõne täitumise sellega.

1. Doseerimine on täpne, kui kogu tablettimisprotsessi jooksul voolab maatriksi pessa alati rangelt määratletud kogus tableti massi. See sõltub maatriksipesa mahu püsivusest ja alumise stantsi asukohast.

2. Doseerimistäpsus sõltub maatriksipesa täitmise kiirusest ja usaldusväärsusest. Kui lehter jääb lühikese aja jooksul maatriksiaugu kohale, valatakse välja vähem materjali, kui maatriksipesa suudab vastu võtta, on tabletid alati väiksema massiga. Vajalik täitmiskiirus sõltub lehtri kujust ja kaldenurgast, samuti tabletimassi osakeste piisavast libisemisest. Seda saab saavutada materjalile fraktsioneerivate ainete lisamisega või granuleerimisega.

3. Doseerimistäpsuse taga on ka tabletimassi ühtlus, mille tagab ravimite ja abiainete põhjalik segamine ning nende ühtlane jaotumine kogumassis. Kui mass koosneb erineva suurusega osakestest, siis laadimislehtri raputamisel segu kihistub: suured osakesed jäävad peale, väikesed osakesed kukuvad alla. See põhjustab muutusi tablettide kaalus. Mõnikord saab eraldumist vältida, asetades lehtrisse väikese segisti, kuid radikaalsem meede on granuleerimine.

Materjali homogeensusest rääkides peame silmas ka selle ühtlust osakeste kujus. Sama massiga erineva kujuga osakesed paigutatakse maatriksipesasse erineva tihedusega, mis mõjutab ka tablettide massi. Osakeste kuju joondamine saavutatakse sama granuleerimisega.

Mehaaniline tugevus. Tablettide tugevus sõltub tabletitavate ainete looduslikest (füüsikalis-keemilistest) ja tehnoloogilistest omadustest, samuti rakendatavast rõhust.

Tablettide moodustamiseks on vajalik tingimus osakeste interkohesioon. Pressimisprotsessi alguses tabletimass tihendatakse, osakesed lähenevad üksteisele ja luuakse tingimused molekulidevahelise ja elektrostaatilise interaktsiooni jõudude avaldumiseks. Materjali pressimise esimeses etapis viiakse materjali osakesed üksteisele lähemale ja tihendatakse osakeste üksteise suhtes nihkumise tõttu, täites tühimikud.

Teises etapis toimub surve suurenemisega materjali intensiivne tihendamine tühimike täitmise ja erinevat tüüpi deformatsioonide tõttu, mis aitavad kaasa osakeste kompaktsemale pakkimisele. Deformatsioon aitab osakestel üksteist kiiluda, mis suurendab kontaktpinda. Pressimise ja puistematerjali teises etapis moodustub kompaktne poorne korpus, millel on piisav mehaaniline tugevus.

Ja lõpuks, pressimise kolmandas etapis, toimub saadud kompaktse korpuse mahuline kokkusurumine.

Enamiku ravimite pressimisel on vajalik kõrge rõhk, kuid iga tabletimassi jaoks peab pressimisrõhk olema optimaalne, st piisava mehaanilise tugevusega on vaja tagada tableti hea lagunemine.

Lisaks võib kõrge rõhk tablettide kvaliteeti negatiivselt mõjutada ja masina kulumist soodustada. Piisava dipoolmomendiga vesi võib sageli tagada osakeste adhesiooni. Kuid vesi võib isegi takistada vähelahustuvate ja lahustumatute ravimite seondumist. Sel juhul on vaja lisada suurema nakketugevusega aineid (tärklise, želatiini jne lahused).

Kui ravimaine looduslikud omadused ei suuda tagada tablettide vajalikku tugevust otsese tableti tegemisel, saavutatakse tugevus granuleerimisega. Granuleerimisel viiakse tabletimassi sisse sideaineid, mille abil suurendatakse ravimaine plastilisust. On väga oluline, et sideainete kogus oleks optimaalne.

Lagunemine Tableti liiga tugev tugevus mõjutab selle lagunemist: lagunemisaeg pikeneb, mis mõjutab negatiivselt tableti kvaliteeti. Piisava mehaanilise tugevusega on vaja tagada tableti hea lagunemine. Lagunemine sõltub paljudest põhjustest:

1) sideainete koguse kohta. Tabletid peaksid sisaldama neid nii palju, kui on vajalik vajaliku tugevuse saavutamiseks;

2) kokkusurumisastme kohta: liigne rõhk halvendab tableti lagunemist;

3) tablettide lagunemist soodustavate lagundavate ainete koguse kohta;

4) tabletis sisalduvate ainete omaduste, vees lahustumise, vees märgustumise ja paisumise võime kohta.

Vees lahustumatute ravimainete siduvate ja lagunevate ainete valik on oluline. Tablettide füüsiline struktuur on poorne keha. Kui need on vedelikku kastetud, tungib viimane kõikidesse kapillaaridesse, mis tungivad läbi tableti paksuse. Kui tablett sisaldab hästi lahustuvaid lisandeid, aitavad need kaasa selle kiirele lagunemisele.

Seega on täpselt doseeritud, kergesti lagunevate ja piisavalt tugevate tablettide valmistamiseks vajalik, et:

tabletimass sisaldas abiaineid koos põhiainetega;

Granulaat tagas oma libisemisvõime, ühtluse ja absoluutse tera suuruse poolest maksimaalse doseerimistäpsuse;

rõhk oleks selline, et lagunemiskiirus jääb normaalseks, samal ajal kui tabletid on piisavalt kõvad.

Tabletid on eriti huvipakkuvad pikendatud ravimvormide hulgas.

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid (sünonüümid - toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid) on tabletid, millest ravimaine vabaneb aeglaselt ja ühtlaselt või mitme portsjonina. Need tabletid võimaldavad teil tagada ravimite terapeutiliselt tõhusa kontsentratsiooni kehas pika aja jooksul.

Nende ravimvormide peamised eelised on:

vastuvõtusageduse vähendamise võimalus;

kursuse annuse vähendamise võimalus;

võime kõrvaldada ravimite ärritav toime seedetraktile;

võime vähendada suurte kõrvaltoimete ilminguid.

Laiendatud ravimvormidele kehtivad järgmised nõuded:

ravimainete kontsentratsioon ravimist vabanemisel ei tohiks olla allutatud olulistele kõikumistele ja peaks olema teatud aja jooksul organismis optimaalne;

ravimvormi sisestatud abiained tuleb organismist täielikult eemaldada või inaktiveerida;

pikendamismeetodid peaksid olema lihtsad ja kättesaadavad ning neil ei tohiks olla kehale negatiivset mõju.

Füsioloogiliselt kõige ükskõiksem meetod on pikendamine ravimite imendumise aeglustamise teel. Sõltuvalt manustamisviisist jagatakse pikendatud ravimvormid aeglustatud ravimvormideks ja depooannusvormideks. Protsessi kineetikat arvesse võttes eristatakse perioodilise, pideva ja viivitatud vabanemisega ravimvorme. Depoo doseerimisvormid (Prantsuse depoost – ladu, pane kõrvale. Sünonüümid – hoiustatud ravimvormid) on pikendatud ravimvormid süstimiseks ja implanteerimiseks, mis tagavad ravimivaru tekkimise organismis ja selle järgneva aeglase vabanemise.

Depoo-annusvormid sisenevad alati samasse keskkonda, kus nad kogunevad, erinevalt seedetrakti muutuvast keskkonnast. Eeliseks on see, et neid saab manustada pikemate intervallidega (mõnikord kuni nädala).

Nendes ravimvormides saavutatakse imendumise aeglustamine tavaliselt ravimainete halvasti lahustuvate ühendite (soolad, estrid, kompleksühendid) kasutamisega, keemilise modifitseerimisega - näiteks mikrokristalliseerimisega, ravimainete paigutamisega viskoossesse keskkonda (õli, vaha, želatiin või sünteetiline sööde), kasutades kohaletoimetamissüsteeme - mikrosfäärid, mikrokapslid, liposoomid.

Depoo-annusvormide kaasaegne nomenklatuur sisaldab:

Süstevormid - õlilahus, depoosuspensioon, õlisuspensioon, mikrokristalliline suspensioon, mikroniseeritud õlisuspensioon, insuliinisuspensioonid, mikrokapslid süstimiseks.

Implantatsioonivormid - depootabletid, subkutaansed tabletid, nahaalused kapslid (depookapslid), silmasisesed kiled, oftalmoloogilised ja emakasisesed ravisüsteemid. Parenteraalse manustamise ja inhaleeritavate ravimvormide tähistamiseks kasutatakse terminit "pikendatud vabanemine" või üldisemalt "modifitseeritud vabanemine".

Retard ravimvormid (ladina keelest retardo - aeglustada, tardus - vaikne, aeglane; sünonüümid - retardets, aeglustunud ravimvormid) on pikendatud ravimvormid, mis tagavad ravimaine varustamise kehas ja selle järgneva aeglase vabanemise. Neid ravimvorme kasutatakse peamiselt suukaudselt, kuid mõnikord kasutatakse neid ka rektaalseks manustamiseks.

Retardi ravimvormide saamiseks kasutatakse füüsikalisi ja keemilisi meetodeid.

Füüsikalised meetodid hõlmavad kristalsete osakeste, graanulite, tablettide, kapslite katmismeetodeid; ravimainete segamine imendumist, biotransformatsiooni ja eritumist aeglustavate ainetega; lahustumatute aluste (maatriksite) kasutamine jne.

Peamised keemilised meetodid on adsorptsioon ioonivahetitel ja komplekside moodustamine. Ioonivahetusvaiguga seotud ained muutuvad lahustumatuks ja nende vabanemine ravimvormidest seedetraktis põhineb ainult ioonivahetusel. Raviaine vabanemise kiirus varieerub sõltuvalt ioonivaheti jahvatusastmest ja selle hargnenud ahelate arvust.

Sõltuvalt tootmistehnoloogiast eristatakse kahte peamist retard-annusvormi tüüpi - reservuaar ja maatriks.

Reservuaari tüüpi vormid on ravimainet sisaldav südamik ja polümeerist (membraanist) kest, mis määrab vabanemiskiiruse. Mahuti võib olla üksikannusvorm (tablett, kapsel) või doseerimismikrovorm, millest paljud moodustavad lõpliku vormi (graanulid, mikrokapslid).

Maatriks-tüüpi retardvormid sisaldavad polümeermaatriksit, milles ravimaine jaotub ja on väga sageli lihtsa tableti kujul. Retardi annustamisvormide hulka kuuluvad enterokattega graanulid, retarddražeed, enterokattega dražeed, retard ja retard forte kapslid, enterokattega kapslid, retard lahus, kiirretardi lahus, retard-suspensioon, kahekihilised tabletid, enterokatabletid, raamtabletid, mitmekihilised tabletid , tabletid retard, rapid retard, retard forte, retard mite ja ultraretard, mitmefaasilised kaetud tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid jne.

Protsessi kineetikat arvesse võttes eristatakse ravimvorme perioodilise vabanemisega, pideva vabanemisega ja viivitatud vabanemisega.

Vahelduvalt vabastavad ravimvormid (sünonüüm: vahelduvalt vabastavad ravimvormid) on pika toimeajaga ravimvormid, mis kehasse manustatuna vabastavad ravimit osadena, mis sisuliselt meenutavad plasmakontsentratsioone, mis tekivad normaalsel manustamisel iga nelja tunni järel. Need tagavad ravimi korduva toime.

Nendes ravimvormides eraldatakse üks doos teisest tõkkekihiga, mis võib olla kilega, pressitud või kaetud. Olenevalt selle koostisest võib ravimi annuse vabaneda kas teatud aja möödudes, olenemata ravimi lokaliseerimisest seedetraktis, või teatud aja jooksul seedetrakti vajalikus osas.

Seega võib happekindlate kattekihtide kasutamisel vabaneda üks osa ravimainest maos, teine ​​aga soolestikus. Sel juhul võib ravimi üldise toime perioodi pikendada sõltuvalt selles sisalduva ravimaine annuste arvust, see tähendab tableti kihtide arvust. Perioodiliselt vabastavate ravimvormide hulka kuuluvad kahekihilised tabletid ja mitmekihilised tabletid.

Toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid on toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid, millest kehasse manustamisel vabaneb algannus ravimainet ning ülejäänud (säilitus)doosid vabanevad konstantsel kiirusel, mis ühtib eliminatsiooni kiirusega ja tagab ravimi püsivuse. soovitud terapeutiline kontsentratsioon. Pideva, ühtlaselt pikendatud vabanemisega ravimvormid tagavad ravimi säilitusefekti. Need on tõhusamad kui perioodiliselt vabastavad vormid, kuna tagavad ravimi püsiva kontsentratsiooni kehas terapeutilisel tasemel ilma väljendunud äärmusteta ega koorma organismi liigselt kõrgete kontsentratsioonidega.

Toimeainet pidevalt vabastavate ravimvormide hulka kuuluvad raamiga tabletid, mikrovormi tabletid ja kapslid ning teised.

Viivitatud vabanemisega ravimvormid on pika toimeajaga ravimvormid, mis kehasse manustatuna vabastavad ravimaine hiljem ja kestavad kauem kui tavalisest ravimvormist. Need tagavad ravimi toime hilinenud alguse. Nende vormide näideteks on insuliiniga ülipikad suspensioonid.

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide valik sisaldab järgmisi tablette:

siirdatav või depoo;

retard tabletid;

raam;

mitmekihiline (repetabs);

mitmefaasiline;

ioonivahetiga tabletid;

"puuritud" tabletid;

hüdrodünaamilise tasakaalu põhimõttel põhinevad tabletid,

toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, kaetud;

tabletid, graanulid ja dražeed, mille toime on määratud maatriksi või täiteainega; siirdatavad toimeainet kontrollitult vabastavad tabletid jne.

Implanteeritavad tabletid (sün. – implantablets, depottablets, tablets for implantation) on steriilsed trituratsioonitabletid, millel on kõrge puhtusega raviainete prolongeeritud vabanemine naha alla manustamiseks. Sellel on väga väikese ketta või silindri kuju. Need tabletid on valmistatud ilma täiteaineteta. See ravimvorm on steroidhormoonide manustamiseks väga levinud. Väliskirjanduses kasutatakse ka terminit "pelletid". Näited - Disulfiram, Doltard, Esperal.

Retard-tabletid on suukaudsed tabletid, millel on pikaajaline (enamasti katkendlik) ravimite vabanemine. Tavaliselt on need raviaine mikrograanulid, mida ümbritseb biopolümeermaatriks (alus). Need lahustuvad kiht-kihi haaval, vabastades järgmise osa raviainest.Need saadakse tahke südamikuga mikrokapslite pressimisel tahvelarvutitel. Abiainetena kasutatakse pehmeid rasvu, mis võivad takistada mikrokapsli kesta hävimist pressimise käigus.

Samuti on retard tabletid, millel on muud vabanemismehhanismid - viivitatud, pidev ja ühtlaselt pikendatud vabanemine. Retartabletid on "dupleks" tabletid ja struktuursed tabletid. Nende hulka kuuluvad Kaalium-normiin, Ketonal, Cordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs on mitmekihilised kaetud tabletid, mis tagavad raviaine korduva toime. Need koosnevad kiireks vabanemiseks mõeldud ravimainega välimisest kihist, piiratud läbilaskvusega sisekest ja südamikust, mis sisaldab teist annust ravimainet.

Mitmekihilised (kihilised) tabletid võimaldavad kombineerida kokkusobimatute füüsikaliste ja keemiliste omadustega ravimaineid, pikendada raviainete toimet ja reguleerida ravimainete imendumise järjestust teatud ajavahemikel. Mitmekihiliste tahvelarvutite populaarsus kasvab seadmete täiustumisel ning kogemuste kogunemisel nende valmistamisel ja kasutamisel.

Raamtabletid (sün. Durules, durules tabletid, maatrikstabletid, poorsed tabletid, skeletttabletid, lahustumatu raamiga tabletid) on ravimainete pideva ühtlaselt pikendatud vabanemise ja toetava toimega tabletid.

Nende saamiseks kasutatakse abiaineid, mis moodustavad võrgustikustruktuuri (maatriksi), milles ravimaine sisaldub. Selline tablett meenutab käsna, mille poorid on täidetud lahustuva ainega (raviaine segu lahustuva täiteainega - suhkur, laktoos, polüetüleenoksiid jne).

Need tabletid ei lagune seedetraktis. Sõltuvalt maatriksi olemusest võivad need paisuda ja aeglaselt lahustuda või säilitada oma geomeetrilist kuju kogu kehas viibimise aja jooksul ning väljuda poorse massina, mille poorid on vedelikuga täidetud. Seega vabaneb ravimaine leostumise teel.

Annustamisvormid võivad olla mitmekihilised. On oluline, et ravimaine paikneks valdavalt keskmises kihis. Selle lahustumine algab tableti külgpinnalt, samal ajal kui ülemiselt ja alumiselt pinnalt difundeeruvad ainult keskmisest kihist pärit abiained läbi välimistes kihtides moodustunud kapillaaride. Praegu on paljulubav tehnoloogia tahkete hajutatud süsteemide (Kinidin Durules) abil raamitahvlite tootmiseks.

Ravimi vabanemise kiiruse määravad sellised tegurid nagu abiainete iseloom ja ravimite lahustuvus, ravimite ja maatriksit moodustavate ainete suhe, tableti poorsus ja selle valmistamise meetod. Maatriksite moodustamise abiained jagunevad hüdrofiilseteks, hüdrofoobseteks, inertseteks ja anorgaanilisteks.

Hüdrofiilsed maatriksid - punduvatest polümeeridest (hüdrokolloidid): hüdroksüpropüülC, hüdroksüpropüülmetüülC, hüdroksüetüülmetüülC, metüülmetakrülaat jne.

Hüdrofoobsed maatriksid - (lipiid) - looduslikest vahadest või sünteetilistest mono-, di- ja triglütseriididest, hüdrogeenitud taimeõlidest, kõrgematest rasvalkoholidest jne.

Inertsed maatriksid valmistatakse lahustumatutest polümeeridest: etüülC, polüetüleen, polümetüülmetakrülaat jne. Kanalite loomiseks vees lahustumatus polümeerikihis lisatakse vees lahustuvaid aineid (PEG, PVP, laktoos, pektiin jne). Tabletiraamist välja pestes loovad need tingimused ravimimolekulide järkjärguliseks vabanemiseks.

Anorgaaniliste maatriksite saamiseks kasutatakse mittetoksilisi lahustumatuid aineid: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosiili jne.

Speystabs on tahkes rasvamaatriksis sisalduva raviainega tabletid, mis ei lagune, vaid dispergeerub aeglaselt pinnalt.

Lontabs on toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid. Nende tablettide tuumaks on ravimainete segu suure molekulmassiga vahadega. Need ei lagune seedetraktis, vaid lahustuvad aeglaselt pinnalt.

Üks kaasaegseid meetodeid tablettide toime pikendamiseks on nende katmine katetega, eriti Aqua Polish katetega. Need katted tagavad aine pikaajalise vabanemise. Neil on leeliselised omadused, tänu millele suudab tablett muutumatul kujul läbida mao happelist keskkonda. Katte lahustumine ja toimeainete vabanemine toimub soolestikus. Aine vabanemisaega saab reguleerida katte viskoossust reguleerides. Samuti on võimalik määrata erinevate ainete vabanemisaega kombineeritud preparaatides.

Nende katete koostiste näited:

Metakrüülhape/etüülatsetaat

Naatriumkarboksümetüültselluloos

Titaan dioksiid.

Teine katmisvõimalus asendab naatriumkarboksümetüültselluloosi polüetüleenglükooliga.

Suurt huvi pakuvad tabletid, mille pikaajaline toime on määratud maatriksi või täiteainega. Ravimi prolongeeritud vabanemine sellistest tablettidest saavutatakse süstimisvormimise tehnikaga, mille puhul ravim sisestatakse maatriksisse, kasutades näiteks maatriksina katioonseid või anioonseid plastmassi.

Algannus on maomahlas lahustuv epoksüvaigu termoplast ja edasilükatud annus on maomahlas lahustumatu kopolümeer. Inertse lahustumatu maatriksi (näiteks polüetüleen) kasutamisel toimub ravimi vabanemine sellest difusiooni teel. Kasutatakse biolagunevaid kopolümeere: vaha, ioonivahetusvaike; Algne maatriksipreparaat on kompaktsest, kehasse mitteimavast materjalist koosnev süsteem, milles on pinnaga kanalite kaudu ühendatud õõnsused. Kanalite läbimõõt on vähemalt kaks korda väiksem kui polümeeri molekuli läbimõõt, milles toimeaine asub.

Ioonivahetitega tabletid - raviaine toime pikendamine on võimalik, suurendades selle molekuli ioonivahetusvaigu sadenemise tõttu. Ioonivahetusvaiguga seotud ained muutuvad lahustumatuks ja ravimi vabanemine seedetraktis põhineb ainult ioonide vahetusel.

Raviaine vabanemise kiirus varieerub sõltuvalt ioonivaheti jahvatusastmest (sagedamini kasutatakse 300–400 mikronit suurusi terasid), samuti selle hargnenud ahelate arvust. Ained, mis annavad happelise reaktsiooni (anioonsed), näiteks barbituraathappe derivaadid, on seotud anioonivahetitega ja tablettides alkaloididega (efedriinvesinikkloriid, atropiinsulfaat, reserpiin jne) katioonivahetitega (leeliselise reaktsiooniga ained) kasutatakse. Ioonivahetitega tabletid säilitavad raviaine toime taseme 12 tundi.

Mõned välismaised ettevõtted töötavad praegu välja pikaajalise toimega nn puuritud tablette. Sellised tabletid on moodustatud ühe või kahe tasapinnaga ja sisaldavad vees lahustuvat koostisosa. Tasapindade "puurimine" tahvelarvutites loob täiendava liidese tahvelarvutite ja kandja vahele. See omakorda määrab ravimi konstantse vabanemiskiiruse, kuna toimeaine lahustumisel väheneb vabanemiskiirus proportsionaalselt tableti pindala vähenemisega. Nende aukude loomine ja suurendamine tableti lahustumisel kompenseerib tableti pindala vähenemist lahustumisel ja hoiab lahustumiskiiruse konstantsena. Selline tablett on kaetud ainega, mis ei lahustu vees, kuid laseb selle läbi.

Kui tabletid liiguvad läbi seedetrakti, väheneb ravimaine imendumine, mistõttu kogu seedetraktis resorptsiooni läbivate ravimite aine kehasse sisenemise konstantse kiiruse saavutamiseks tuleb ravimi vabanemise kiirust vähendada. ravimainet tuleb suurendada. Seda on võimalik saavutada "puuritud" tablettide sügavuse ja läbimõõdu muutmisega, samuti nende kuju muutmisega.

Hüdrodünaamilise tasakaalu põhimõttel on loodud pika toimeajaga tabletid, mille toime avaldub maos. Need tabletid on hüdrodünaamiliselt tasakaalustatud, nii et nad ujuvad maomahlas ja säilitavad selle omaduse seni, kuni ravimaine neist täielikult vabaneb. Näiteks välismaal toodetakse tablette, mis vähendavad maomahla happesust. Need tabletid on kahekihilised ja hüdrodünaamiliselt tasakaalustatud selliselt, et kokkupuutel maomahlaga omandab ja säilitab teine ​​kiht sellise tiheduse, et ujub maomahlas ja püsib seal seni, kuni kõik happevastased ühendid on maomahlast täielikult vabanenud. tahvelarvuti.

Üks peamisi meetodeid tablettide maatrikskandjate saamiseks on pressimine. Sel juhul kasutatakse maatriksmaterjalidena mitmesuguseid polümeerseid materjale, mis aja jooksul lagunevad kehas monomeerideks, st peaaegu täielikult.

Seega töötatakse praegu meie riigis ja välismaal välja erinevat tüüpi pikaajalise toimega tahkeid ravimvorme, mida toodetakse lihtsamatest tablettidest, graanulitest, dražeedest, spaslitest kuni keerulisemate siirdatavate tablettideni, "Oros" süsteemi tablettideni, ravisüsteemideni. iseregulatsiooniga. Tuleb märkida, et pika toimeajaga ravimvormide väljatöötamist seostatakse uute abiainete, sealhulgas polümeerühendite laialdase kasutamisega.

Levinuimad on kolm tablettide valmistamise tehnoloogilist skeemi: märg- või kuivgranuleerimine ja otsepressimine.

Tahvelarvutite valmistamise protsessi peamised etapid on järgmised:

kaalumine, mille järel toorained saadetakse vibratsiooni tööpõhimõttega sõelurite abil sõelumisele;

granuleerimine;

kalibreerimine;

tablettide tootmiseks pressimine;

pakendamine blistrites.

pakett.

Tabletimise lähteainete ettevalmistamine taandub nende lahustumisele ja riputamisele.

Tooraine kaalumine toimub aspiratsiooniga tõmbekappides. Pärast kaalumist saadetakse tooraine vibreerivate sõelte abil sõelumisele.

Segamine. Tabletisegu koostises olevad ravimid ja abiained tuleb põhjalikult segada, et need jaotuks kogumassis ühtlaselt. Homogeense koostisega tabletisegu saamine on väga oluline ja üsna keeruline tehnoloogiline toiming. Tulenevalt asjaolust, et pulbritel on erinevad füüsikalis-keemilised omadused: dispersioon, puistetihedus, niiskus, voolavus jne. Praeguses etapis kasutatakse labatüüpi partii-miksereid, võib labade kuju olla erinev, kuid enamasti on need ussikujulised. või z-kujuline. Segamine toimub sageli ka granulaatoris.

Granuleerimine. See on pulbrilise materjali muundamine teatud suurusega teradeks, mis on vajalik tabletisegu voolavuse parandamiseks ja selle delaminatsiooni vältimiseks. Granuleerimine võib olla "märg" või "kuiv". Esimest tüüpi granuleerimine on seotud vedelike - abiainete lahuste - kasutamisega; kuivgranuleerimisel märgumisvedelikke kas ei kasutata või kasutatakse neid ainult ühes kindlas tablettimise materjali ettevalmistamise etapis.

Märggranuleerimine koosneb järgmistest toimingutest:

ainete jahvatamine peeneks pulbriks;

pulbri niisutamine sideainete lahusega;

saadud massi hõõrumine läbi sõela;

granulaadi kuivatamine ja töötlemine.

Lihvimine. Tavaliselt kombineeritakse pulbrisegu segamise ja ühtlase niisutamise toimingud erinevate granuleerimislahustega ja viiakse läbi ühes segistis. Mõnikord ühendatakse segamis- ja granuleerimistoimingud ühes seadmes (kiirsegistid - granulaatorid). Segamine saavutatakse osakeste jõulise, sunnitud ringikujulise segamise ja üksteise vastu surumise teel. Segamisprotsess homogeense segu saamiseks kestab 3-5 minutit. Seejärel lisatakse eelnevalt segatud pulbrile segistisse granuleerimisvedelik ja segu segatakse veel 3-10 minutit. Pärast granuleerimisprotsessi lõppu avatakse tühjendusventiil ja kaabitsa aeglaselt pöörlemisel valatakse valmistoode välja. Segamis- ja granuleerimisoperatsioonide kombineerimiseks kasutatakse teist aparaadi konstruktsiooni - tsentrifugaalsegisti - granulaatorit.

Niisutus. Sideainetena on soovitatav kasutada vett, piiritust, suhkrusiirupit, želatiinilahust ja 5% tärklisepastat. Vajalik sideainete kogus määratakse katseliselt iga tabletimassi kohta. Et pulber üldse granuleeritud saaks, tuleb seda teatud määral niisutada. Niiskuse piisavust hinnatakse järgmiselt: pöidla ja nimetissõrme vahele surutakse väike kogus massi (0,5 - 1 g): saadud “kook” ei tohiks sõrmede külge kleepuda (liigniiskus) ega murenema kukkumisel. kõrgus 15-20 cm (ebapiisav niiskus). Niisutamine toimub segistis, millel on S (sigma) kujulised labad, mis pöörlevad erinevatel kiirustel: eesmine - kiirusega 17 - 24 pööret minutis ja tagumine - 8 - 11 pööret minutis, labad võivad pöörata vastupidises suunas. suunas. Mikseri tühjendamiseks kallutatakse korpust ja mass lükatakse labade abil välja.

Hõõrumine (tegelikult granuleerimine). Granuleerimine toimub saadud massi hõõrumisel läbi 3-5mm sõela (nr. 20, 40 ja 50) Kasutatakse roostevabast terasest, messingist või pronksist mulgustamissõelu. Kootud traatsõelte kasutamine ei ole lubatud, et vältida traadijääkide sattumist tabletimassi. Pühkimine toimub spetsiaalsete hõõrumismasinate - granulaatorite abil. Granuleeritud mass valatakse vertikaalsesse perforeeritud silindrisse ja hõõrutakse vedrulabade abil läbi aukude.

Graanulite kuivatamine ja töötlemine. Saadud ranulad puistatakse õhukese kihina alustele ja mõnikord kuivatatakse õhu käes toatemperatuuril, kuid sagedamini temperatuuril 30 - 40? C kuivatuskappides või kuivatusruumides. Graanulite jääkniiskus ei tohiks ületada 2%.

Võrreldes kuivatamisega kuivatusahjudes, mis on madala tootlikkusega ja mille kuivatusaeg ulatub 20–24 tunnini, peetakse graanulite kuivatamist keevkihis perspektiivsemaks. Selle peamised eelised on: protsessi kõrge intensiivsus; energia erikulude vähendamine; protsessi täieliku automatiseerimise võimalus.

Tehnilise täiuslikkuse tipp ja lootustandvaim on aga aparaat, mis ühendab endas segamise, granuleerimise, kuivatamise ja tolmutamise toimingud. Need on tuntud SG-30 ja SG-60 seadmed, mille on välja töötanud Leningradi MTÜ Progress.

Kui märggranuleerimine viiakse läbi eraldi seadmetes, siis kuivgranuleerimisele järgneb kuivgranuleerimine. Pärast kuivatamist ei ole granulaat ühtlane mass ja sisaldab sageli kleepuvate graanulite tükke. Seetõttu sisestatakse granulaat uuesti puhastusmasinasse. Pärast seda sõelutakse saadud tolm granulaadist välja.

Kuna pärast kuivgranuleerimist saadud graanulitel on kare pind, mis raskendab nende kukkumist laadimislehtrist tablettimise käigus välja ning lisaks võivad graanulid kleepuda tabletipressi maatriksi ja stantside külge, mis põhjustab Lisaks kaalukaotusele ja tablettide defektidele kasutavad nad granulaadi tolmutamist. See toiming viiakse läbi, kandes graanulite pinnale vabalt peeneks jahvatatud aineid. Tolmutamise teel viiakse tabletimassi sisse libisevad ja lahtised ained

Kuiv granuleerimine. Mõnel juhul, kui ravimaine laguneb vee juuresolekul, kasutatakse kuivgranuleerimist. Selleks pressitakse pulbrist brikett, mis seejärel jahvatatakse kruupide saamiseks. Pärast tolmu väljasõelumist terad tabletitakse. Praegu viitab kuivgranuleerimine meetodile, mille käigus pulbrilist materjali töödeldakse esmalt kokkupressimisel (pressimisel), et saada granulaat, mis seejärel tabletitakse – sekundaarne tihendamine. Esmasel tihendamisel viiakse massi kuivliimid (MC, CMC, PEO), mis tagavad nii hüdrofiilsete kui hüdrofoobsete ainete osakeste nakkumise rõhu all. PEO kombinatsioonis tärklise ja talgiga on osutunud sobivaks kuivgranuleerimiseks. Ainult PEO-d kasutades kleepub mass stantside külge.

Pressimine (tegelikult tablettimine). See on granuleeritud või pulbrilisest materjalist tablettide moodustamise protsess rõhu all. Kaasaegses farmaatsiatootmises toimub tablettimine spetsiaalsetel pressidel - pöörlevatel tablettimismasinatel (RTM). Tahvelarvutitel tihendamine toimub maatriksist ja kahest stantsist koosneva presstööriistaga.

Tabletimise tehnoloogiline tsükkel RTM-is koosneb mitmest järjestikusest toimingust: materjali doseerimine, pressimine (tableti moodustamine), väljatõukamine ja mahakukkumine. Kõik ülaltoodud toimingud viiakse läbi automaatselt üksteise järel sobivate täiturmehhanismide abil.

Otsene pressimine. See on mittegranuleeritud pulbrite pressimise protsess. Otsepressimine välistab 3-4 tehnoloogilist toimingut ja annab seega eelise pulbrite eelgranuleerimisega tablettimise ees. Kuid vaatamata ilmsetele eelistele on otsepressimine aeglaselt tootmisse jõudmas.

See on seletatav asjaoluga, et tabletimasinate tootlikuks tööks peavad kokkupressitud materjalil olema optimaalsed tehnoloogilised omadused (voolavus, kokkusurutavus, niiskus jne) Sellised omadused on vaid vähesel arvul mittegranuleeritud pulbritel - naatriumkloriid, kaalium jodiid, naatrium- ja ammooniumbromiid, heksometüleentetramiin, bromokampor ja muud ained, millel on ligikaudu sama granulomeetrilise koostisega isomeetriliste osakeste kuju ja mis ei sisalda suurt hulka väikeseid fraktsioone. Nad vajutavad hästi.

Üks otsepressimise ravimainete valmistamise meetoditest on suunatud kristallimine – saavutatakse spetsiaalsete kristallisatsioonitingimuste kaudu tabletiaine tootmine antud voolavuse, kokkusurutavuse ja niiskusega kristallides. See meetod toodab atsetüülsalitsüülhapet ja askorbiinhapet.

Otsepressimise laialdast kasutamist saab tagada granuleerimata pulbrite voolavuse suurendamise, kuivravimi- ja abiainete kvaliteetse segamise ning ainete eraldumise kalduvuse vähendamisega.

Tolmu eemaldamine. Tolmueemaldajaid kasutatakse tolmufraktsioonide eemaldamiseks pressist väljuvate tablettide pinnalt. Tabletid läbivad pöörleva perforeeritud trumli ja puhastatakse tolmust, mis imetakse ära tolmuimejaga.

Pärast tablettide valmistamist järgneb nende blistritesse pakendamise etapp blistermasinatel ja pakendamisel. Suurtootmises ühendatakse mull- ja kartongimasinad (viimaste hulka kuuluvad ka stantsimismasin ja markeerimismasin) üheks tehnoloogiliseks tsükliks. Mullimasinate tootjad varustavad oma masinad lisavarustusega ja tarnivad valmis liini kliendile. Madala tootlikkusega ja piloottootmises on võimalik mitmeid toiminguid teha käsitsi, sellega seoses toob käesolev töö näiteid üksikute seadmete elementide ostmise võimalusest.

4.2 Pikendatud vabanemisega tahvelarvutite valmistamise tehnoloogia omadused

Mitmekihiliste tablettide abil on võimalik ravimi toimet pikendada. Kui tableti kihtides on erinevaid raviaineid, siis nende toime avaldub erinevalt, järjestikku, kihtide lahustumise järjekorras.

Mitmekihiliste tablettide tootmiseks kasutatakse mitme valamisega tsüklilisi tabletimasinaid. Masinad suudavad teostada kolmekordset valamist erinevate graanulitega. Erinevatele kihtidele mõeldud ravimained tarnitakse masinsööturisse eraldi punkrist. Maatriksisse valatakse ükshaaval uus ravimaine ja alumine stants langeb järjest madalamale. Igal ravimainel on oma värv ja nende toime avaldub järjestikku, kihtide lahustumise järjekorras. Kihiliste tahvelarvutite tootmiseks toodavad erinevad välisettevõtted spetsiaalseid RTM-mudeleid, eriti firma "W. Fette" (Saksamaa).

Kuivpressimine võimaldas ka kokkusobimatuid aineid eraldada, asetades ühe ravimi südamikusse ja teise kesta. Vastupidavust maomahla toimele saab anda 20% tselluloosatsetüülftalüüli lahuse lisamisega kesta moodustavale granulaadile.

Nendes tablettides vahelduvad ravimaine kihid abiainete kihtidega, mis takistavad toimeaine vabanemist enne selle hävimist erinevate seedetrakti tegurite (pH, ensüümid, temperatuur jne) mõjul.

Pikaajalise toimega mitmekihiliste tablettide tüüp on erineva paksusega kaetud graanulitest pressitud tabletid, mis määrab nende pikendava toime. Selliseid tablette saab pressida ravimaine osakestest, mis on kaetud polümeermaterjalide kestaga, või graanulitest, mille kate ei erine mitte paksuse, vaid erinevate seedetrakti tegurite mõjul hävimise aja ja astme poolest. Sellistel juhtudel kasutatakse erineva sulamistemperatuuriga rasvhapete katteid.

Väga originaalsed on mitmekihilised tabletid, mis sisaldavad mikrokapsleid, mille mediaalses kihis on ravimaine, väliskihis aga alginaate, metüülkarboksütselluloosi ja tärklist, mis kaitseb mikrokapsleid pressimisel tekkivate vigastuste eest.

Skeleti tablette saab valmistada lihtsalt luustiku moodustavate ravimite ja abiainete kokkupressimise teel. Need võivad olla ka mitmekihilised, näiteks kolmekihilised, kusjuures raviaine paikneb valdavalt keskmises kihis. Selle lahustumine algab tableti külgpinnalt, samal ajal kui suurtelt pindadelt (ülevalt ja alt) hajuvad esialgu ainult abiained (nt laktoos, naatriumkloriid). Teatud aja möödudes hakkab ravim difundeeruma keskmisest kihist läbi väliskihtides moodustunud kapillaaride.

Ioonivahetitega tablettide ja graanulite tootmiseks kasutatakse erinevaid täiteaineid, mis lagunedes vabastavad ravimaine. Seega on pika toimeajaga graanulite täiteainena pakutud substraadi ja ensüümi segu. Tuum sisaldab aktiivset komponenti, mis on kaetud kestaga. Ravimi kest sisaldab farmakoloogiliselt vastuvõetavat vees lahustumatut kilet moodustavat mikromolekulaarset komponenti ja vees lahustuvat paisutavat ainet (tsellulooseetrid, akrüülvaigud ja muud materjalid). Seda tüüpi tablettide loomine võimaldab vabastada neist toimeainete makromolekulid nädala jooksul.

See ravimvorm saadakse raviaine lisamisel (inkorporeerimisel) lahustumatute abiainete võrgustikku (maatriksisse) või hüdrofiilsete ainete maatriksisse, mis ei moodusta kõrge viskoossusega geeli. "Skeleti" materjalid on anorgaanilised ühendid - baariumsulfaat, kips, kaltsiumfosfaat, titaandioksiid ja orgaanilised ühendid - polüetüleen, polüvinüülkloriid, alumiiniumseebid. Skeleti tablette saab valmistada lihtsalt luustiku moodustavate raviainete kokkupressimisega.

Tablettide katmine. Katete pealekandmine teenib järgmisi eesmärke: anda tablettidele ilus välimus, suurendada nende mehaanilist tugevust, varjata ebameeldivat maitset ja lõhna, kaitsta keskkonnamõjude eest (valgus, niiskus, hapnik), lokaliseerida või pikendada toimet. ravimainest, et kaitsta söögitoru ja mao limaskestasid.ravimi hävitava toime eest.

Tablettide katted võib jagada 3 rühma: kaetud, kilega ja pressitud. Enterokates lahustuvad katted lokaliseerivad ravimi soolestikku, pikendades selle toimet. Katete saamiseks kasutatakse atsetüülftalüülC, metaftalüülC, polüvinüülatsetaatftalaati, dekstriini, laktoosi, mannitooli, sorbitooli, šellaki ftalaate (looduslikud IUD-d). Kile saamiseks kasutatakse näidatud aineid lahuste kujul etanoolis, isopropanoolis, etüülatsetaat, tolueen ja muud lahustid, CPI (g. Peterburi) töötas välja tehnoloogia tablettide katmiseks šellaki ja atsetüülftalüüli ammoniaagi vesilahusega. Kilede mehaaniliste omaduste parandamiseks lisatakse neile plastifikaatorit.

Sageli pikendatakse ravimi vabanemist tablettidest, kattes need polümeerkestaga. Selleks kasutatakse erinevaid akrüülvaikusid koos nitrotselluloosi, polüsiloksaani, vinüülpürrolidooni, vinüülatsetaadi, karboksümetüültselluloosi karboksümetüültärklisega, polüvinüülatsetaadi ja etüültselluloosiga. Kasutades toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide katmiseks polümeeri ja plastifikaatorit, on võimalik valida nende kogus nii, et ravimaine vabaneks antud ravimvormist programmeeritud kiirusega.

Nende kasutamisel tuleb aga meeles pidada, et võimalikud on implantaatide bioloogilise kokkusobimatuse ilmingud ja toksilised nähtused; nende sisestamisel või eemaldamisel on vajalik valuga seotud kirurgiline sekkumine. Samuti on olulised nende märkimisväärsed kulud ja tootmisprotsessi keerukus. Lisaks on nende süsteemide manustamisel vaja rakendada spetsiaalseid ohutusmeetmeid, et vältida ravimainete lekkimist.

Mikrokapseldamise protsessi kasutatakse sageli ravimvormide pikendamiseks.

Mikrokapseldamine on tahkete, vedelate või gaasiliste ravimainete mikroskoopiliste osakeste kapseldamise protsess. Kõige sagedamini kasutatakse mikrokapsleid suurusega 100 kuni 500 mikronit. Osakese suurus< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Mikrokapseldamise võimalused:

a) ebastabiilsete ravimite kaitse väliskeskkonnaga kokkupuute eest (vitamiinid, antibiootikumid, ensüümid, vaktsiinid, seerumid jne);

b) kibedate ja iiveldavate ravimite maitse varjamine;

c) ravimainete vabanemine seedetrakti soovitud piirkonnas (enteraalselt lahustuvad mikrokapslid);

d) pikaajaline toime. Ühte kapslisse paigutatud erineva suuruse, paksuse ja kesta olemusega mikrokapslite segu tagab ravimi teatud taseme säilimise organismis ja efektiivse ravitoime pikaks ajaks;

e) puhtal kujul üksteisega kokkusobimatute ravimite kombineerimine ühes kohas (eralduskatete kasutamine);

f) vedelike ja gaaside "muutmine" pseudotahkesse olekusse, st granuleeritud massiks, mis koosneb vedelate või gaasiliste ravimainetega täidetud kõva kestaga mikrokapslitest.

Mikrokapslitena toodetakse mitmeid raviaineid: vitamiinid, antibiootikumid, põletikuvastased, diureetikumid, kardiovaskulaarsed, astmavastased, köhavastased, unerohud, tuberkuloosivastased ravimid jne.

Mikrokapseldamine avab huvitavaid võimalusi mitmete ravimainete kasutamiseks, mida tavalistes ravimvormides ei ole võimalik realiseerida. Näiteks on nitroglütseriini kasutamine mikrokapslites. Tavalisel nitroglütseriinil keelealustes tablettides või tilkades (suhkrukuubil) on lühike toimeaeg. Mikrokapseldatud nitroglütseriinil on võime vabaneda kehas pikka aega.

On olemas mikrokapseldamise meetodeid: füüsikaline, füüsikalis-keemiline, keemiline.

Füüsikalised meetodid. Mikrokapseldamiseks on palju füüsikalisi meetodeid. Nende hulka kuuluvad panning, pihustamine, pihustamine keevkihis, dispersioon segunematutes vedelikes, ekstrusioonimeetodid, elektrostaatiline meetod jne. Kõigi nende meetodite põhiolemus on kesta mehaaniline pealekandmine ravimainete tahketele või vedelatele osakestele. Ühe või teise meetodi kasutamine sõltub sellest, kas “südamik” (mikrokapsli sisu) on tahke või vedel aine.

Pihustusmeetod. Tahkete ainete mikrokapseldamiseks, mis tuleb esmalt muuta peeneks suspensiooniks. Saadud mikrokapslite suurus on 30-50 mikronit.

Segunematutes vedelikes dispergeerimise meetodit kasutatakse vedelate ainete mikrokapseldamiseks. Saadud mikrokapslite suurus on 100-150 mikronit. Siin saab kasutada tilgutimeetodit. Želatiiniga stabiliseeritud raviaine õlilahuse kuumutatud emulsioon (O/W emulsioon) dispergeeritakse segaja abil jahutatud vedelas parafiinis. Jahutamise tulemusena kaetakse väikseimad tilgad kiiresti kivistuva želatiinkestaga. Külmutatud pallid eraldatakse vedelast parafiinist, pestakse orgaanilise lahustiga ja kuivatatakse.

"Pihustamise" meetod keevkihis. Sellistes seadmetes nagu SP-30 ja SG-30. Meetod on rakendatav tahkete ravimainete puhul. Tahked tuumad vedeldatakse õhuvooluga ja neile "pihustatakse" düüsi abil kilet moodustava aine lahust. Vedelate kestade tahkumine toimub lahusti aurustumise tagajärjel.

Ekstrusiooni meetod. Tsentrifugaaljõu mõjul kaetakse kilet moodustava lahuse kilet läbivad ravimainete osakesed (tahked või vedelad), moodustades mikrokapsli.

Kilemoodustajana kasutatakse olulise pindpinevusega ainete lahuseid (želatiin, naatriumalginaat, polüvinüülalkohol jne).

Füüsikalis-keemilised meetodid. Faaside eraldamise põhjal võimaldavad need sulgeda mis tahes agregatsiooniseisundis aine kesta ja saada erineva suuruse ja kileomadustega mikrokapsleid. Füüsikalis-keemilistes meetodites kasutatakse koatservatsiooni fenomeni.

Koatservatsioon on lahustunud ainega rikastatud tilkade moodustumine kõrgmolekulaarsete ühendite lahuses.

Koatservatsiooni tulemusena moodustub kihistumise tõttu kahefaasiline süsteem. Üks faas on suure molekulmassiga ühendi lahus lahustis, teine ​​on lahusti lahus suure molekulmassiga aines.

Suure molekulmassiga aine poolest rikkam lahus vabaneb sageli koatservaadi tilkade - koatservaadi tilkade kujul, mis on seotud üleminekuga täielikust segunemisest piiratud lahustuvusele. Lahustuvuse vähenemist soodustavad muutused süsteemi parameetrites nagu temperatuur, pH, kontsentratsioon jne.

Koatservatsiooni polümeerilahuse ja madala molekulmassiga aine interaktsiooni ajal nimetatakse lihtsaks. See põhineb adhesiooni füüsikalis-keemilisel mehhanismil, lahustunud molekulide "kuhja rehitsemisel" ja vee eraldamisel neist vett, kasutades selleks vett eemaldavaid aineid. Kahe polümeeri interaktsiooni käigus tekkivat koatservatsiooni nimetatakse kompleksiks ning komplekssete koatservaatide moodustumisega kaasneb molekulide (+) ja (-) laengute vastastikmõju.

Koatservatsiooni meetod on järgmine. Esiteks saadakse tulevaste mikrokapslite südamikud dispergeerimise teel dispersioonikeskkonnas (polümeerilahus). Pidev faas on reeglina polümeeri (želatiin, karboksümetüültselluloos, polüvinüülalkohol jne) vesilahus, kuid mõnikord võib see olla ka mittevesilahus. Kui luuakse tingimused, mille korral polümeeri lahustuvus väheneb, eralduvad lahusest selle polümeeri koatservaadi tilgad, mis settivad tuumade ümber, moodustades esialgse vedela kihi, nn embrüonaalse membraani. Seejärel kivistub kest järk-järgult, kasutades erinevaid füüsikalisi ja keemilisi tehnikaid.

Kõvad kestad võimaldavad mikrokapsleid dispersioonikeskkonnast eraldada ja takistavad tuuma aine väljapoole tungimist.

Keemilised meetodid. Need meetodid põhinevad polümerisatsiooni- ja polükondensatsioonireaktsioonidel kahe segunematu vedeliku (vesi-õli) kokkupuutepinnal. Selle meetodi abil mikrokapslite saamiseks lahustatakse esmalt ravimaine õlis ja seejärel monomeer (näiteks metüülmetakrülaat) ja sobiv polümerisatsioonireaktsiooni katalüsaator (näiteks bensoüülperoksiid). Saadud lahust kuumutatakse 15-20 minutit temperatuuril t=55 °C ja valatakse emulgaatori vesilahusesse. Moodustub O/W emulsioon, mis jäetakse 4 tunniks täielikuks polümerisatsiooniks. Saadud õlis lahustumatu polümetüülmetakrülaat moodustab viimase tilkade ümber kesta. Saadud mikrokapslid eraldatakse filtrimise või tsentrifuugimisega, pestakse ja kuivatatakse.

Seade tabletisegu kuivatamiseks keevkihis SP-30

Mõeldud orgaanilisi lahusteid ja pürofoorseid lisandeid mitte sisaldavate pulbriliste materjalide ja tabletigraanulite kuivatamiseks farmaatsia-, toiduaine- ja keemiatööstuses.

Mitmekomponentsete segude kuivatamisel toimub segamine otse aparaadis. SP tüüpi kuivatites on võimalik tabletisegusid enne tablettimist pulbristada.

Tehnilised andmed

Tööpõhimõte: Ventilaatoriga kuivatisse imetud õhuvool soojendatakse küttesõlmes, läbib õhufiltrit ja suunatakse tootepaagi võrkpõhja alla. Läbides põhjas olevaid auke, põhjustab õhk granulaadi suspendeerimise. Niisutatud õhk eemaldatakse kuivati ​​tööpiirkonnast läbi kottfiltri, kuiv toode jääb paaki. Kuivatamise lõppedes transporditakse toode kärus edasiseks töötlemiseks.

Prognoosi kohaselt on 21. sajandi alguses oodata märkimisväärseid edusamme nii uusi aineid sisaldavate uute ravimite väljatöötamisel kui ka uute manustamis- ja inimorganismi toimetamise süsteemide kasutamisel koos nende programmeeritud jaotusega.

Seega ei võimalda mitte ainult lai valik ravimaineid, vaid ka nende ravimvormide mitmekesisus tõhusat farmakoteraapiat, võttes arvesse haiguse olemust.

Samuti tuleb märkida vajadust uurida ja kasutada farmaatsiatehnoloogias kolloidkeemia ja keemilise tehnoloogia, füüsikalise ja keemilise mehaanika, polümeeride kolloidkeemia uusimaid saavutusi, uusi dispergeerimis-, kuivatamis-, ekstraheerimismeetodeid ja mittestöhhiomeetriliste meetodite kasutamist. ühendid.

On selge, et nende ja teiste farmaatsia ees seisvate küsimuste lahendamine eeldab uute tootmistehnoloogiate ja ravimite analüüsimeetodite väljatöötamist, uute kriteeriumide kasutamist nende efektiivsuse hindamisel, samuti praktilise farmaatsia ja meditsiini rakendusvõimaluste uurimist.

1. http://protabletki.ru

2. www.gmpua.com

3. www.golkom.ru

4. www.pharm. witec.com.

5. www.rosapteki.ru

6. A.N. Planovski, P.I. Nikolajev. Protsessid ja seadmed

7. NSV Liidu Riiklik Farmakopöa. Väljaanne 1,2. NSV Liidu Tervishoiuministeerium – 11. väljaanne,

8. E.D. Novikov, O.A. Tjutenkov jt Tootmisautomaadid

9. I. Tšueshov, Narkootikumide tööstustehnoloogia: õpik. - Harkov, NFAU, 2002.715 lk.

10. Krasnjuk I.N. Farmaatsiatehnoloogia: ravimvormide tehnoloogia. M.: Kirjastuskeskus "Akadeemia", 2004.

11. L.A. Ivanova-M.: Meditsiin, 1991, - 544 lk.: ill.

12. L.E. Kholodov, B.P. Jakovlev. Kliiniline farmakokineetika. -M.:

13. M.D. Maškovski. Ravimid. 2 köites. 13. väljaanne.

14. Meditsiin, 1991. - 304 lk.: ill.

15. Milovanova L.N. Annustamisvormide tootmistehnoloogia. Rostov Doni ääres: meditsiin, 2002.

16. Muravjov I.A. Meditsiinitehnoloogia 2. läbivaadatud trükk. ja täiendav - M.: Meditsiin, 1988.

17. O.I. Belova, V.V. Kartševskaja, N.A. Kudakov jt 2 köites ravimvormide tehnoloogia. Õpik ülikoolidele. T.1.

Uute ravimite tootmine. Selline lähenemine sellele probleemile on farmaatsiapraktikas kvalitatiivselt uus ja ilmselgelt avab see uusi võimalusi ravimite loomise ja kasutamise keerulises protsessis. 2. Traditsiooniliste ravimite täiustamise viisid Juba teadaolevate toimetega uute ravimite väljatöötamisel püütakse...

Kliinikus. Kofeiini, teofülliini ja glutetimiidi veevabade vormide lahustumiskiirus on oluliselt kõrgem kui nende solvaadivormidel. Vastupidi, fluorokortisooni ja suktsinüülfatiasooli solvaadid lahustuvad kergemini kui nende mittesolvaatvormid. Hüdrokortisoontributüülatsetaat monoetanooli solvaadi kujul imendub 4 korda kiiremini kui selle veevaba analoog. Kasutades üht või teist ravimaine polümorfset vormi, ...

Registreerimisnumber: LP 001351-161014
Ravimi kaubanimi: EGILOK® S
Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi: metoprolool
Annustamisvorm: toimeainet prolongeeritult vabastavad õhukese polümeerikattega tabletid
Ühend: 1 tablett sisaldab: toimeainet: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg või 190 mg metoproloolsuktsinaat, mis vastab vastavalt 25 mg, 50 mg, 100 mg või 200 mg metoprolooltartraadile; abiained: mikrokristalne tselluloos 73,9/147,8/295,6/591,2 mg, metüültselluloos 11,87/23,75/47,5/95 mg, glütserool 0,24/0,48/0,95 /1,9 mg, maisitärklis 3,5,17,5 mg,17,17,5 mg,17,174/594. .43/22.85/45.7 /91,4 mg, magneesiumstearaat 1,87/3 ,75/7,5/15 mg. Tableti kest (Sepifilm LP 770 valge) 3,75/7,5/15/30 mg: mikrokristalne tselluloos (5-15%), hüpromelloos (60-70%), steariinhape (8-12%), titaandioksiid (E-171) (10-20%),
Kirjeldus: Valged, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon.

Farmakoloogiline rühm: selektiivne beeta1-blokaator
ATX kood:С07АВ02

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamika
Metoprolool on β1-blokaator, mis blokeerib β1-retseptoreid annustes, mis on oluliselt väiksemad kui β2-retseptorite blokeerimiseks vajalikud annused.
Metoproloolil on kerge membraani stabiliseeriv toime ja sellel ei ole osalist agonistlikku toimet.
Metoprolool vähendab või pärsib närvilise ja füüsilise stressi ajal vabanevate katehhoolamiinide agonistlikku toimet südametegevusele. See tähendab, et metoproloolil on võime ennetada katehhoolamiinide järsust vabanemisest tingitud südame löögisageduse (HR), südame väljundi ja kontraktiilsuse tõusu, samuti vererõhu (BP) tõusu.
Erinevalt selektiivsete adrenergiliste blokaatorite (sealhulgas metoprolooltartraat) tavapärastest tablett-annusvormidest täheldatakse pikatoimelise metoproloolsuktsinaadi kasutamisel ravimi konstantset kontsentratsiooni vereplasmas ja on tagatud stabiilne kliiniline toime (β1-blokaad). Rohkem kui 24 tundi Kuna vereplasmas puuduvad olulised maksimaalsed kontsentratsioonid, iseloomustab ravimit suurem β1-selektiivsus võrreldes tavapäraste metoprolooli tabletivormidega. Lisaks väheneb oluliselt ravimi maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral täheldatud kõrvaltoimete, nagu bradükardia ja jalgade nõrkus kõndimisel, oht. Obstruktiivsete kopsuhaiguste sümptomitega patsientidele võib vajadusel määrata pikatoimelist metoproloolsuktsinaati kombinatsioonis β2-agonistidega. Koos β2-adrenergiliste agonistidega kasutamisel on toimeainet prolongeeritult vabastaval metoproloolsuktsinaadil terapeutilistes annustes väiksem toime β2-agonistist põhjustatud bronhodilatatsioonile kui mitteselektiivsetel β-blokaatoritel. Metoprolool mõjutab insuliini tootmist ja süsivesikute ainevahetust vähemal määral kui mitteselektiivsed β-blokaatorid. Ravimi mõju südame-veresoonkonna süsteemile hüpoglükeemia tingimustes on mitteselektiivsete β-blokaatoritega võrreldes palju vähem väljendunud.
Ravimi kasutamine arteriaalse hüpertensiooni korral põhjustab vererõhu märkimisväärset langust enam kui 24 tunniks nii lamavas kui ka seisvas asendis ning füüsilise koormuse ajal. Metoproloolravi alguses täheldatakse veresoonte resistentsuse suurenemist. Pikaajalisel kasutamisel on aga võimalik vererõhu langus veresoonte resistentsuse vähenemise tõttu, samas kui südame väljund jääb muutumatuks.
Farmakokineetika
Iga toimeainet prolongeeritult vabastav metoproloolsuktsinaadi tablett sisaldab suurt hulka mikrograanuleid (graanuleid), mis võimaldavad metoproloolsuktsinaadi kontrollitud vabanemist. Väljastpoolt on iga mikrograanul (pellet) kaetud polümeerkattega, mis võimaldab ravimi kontrollitud vabanemist.
Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide toime ilmneb kiiresti. Seedetraktis (GIT) laguneb tablett üksikuteks mikrograanuliteks (graanuliteks), mis toimivad iseseisvate ühikutena ja tagavad metoprolooli ühtlase, kontrollitud vabanemise (nulljärku kineetika) enam kui 20 tunni jooksul. Toimeaine vabanemise kiirus aine oleneb söötme happesusest. Terapeutilise toime kestus pärast ravimi võtmist toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ravimvormis on üle 24 tunni.Vaba metoprolooli poolväärtusaeg on keskmiselt 3,5-7 tundi,
Pärast suukaudset manustamist imendub ravim täielikult. Süsteemne biosaadavus pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist on ligikaudu 30-40%. Metoprolool läbib maksas oksüdatiivse metabolismi. Metoprolooli kolmel peamisel metaboliidil ei ilmnenud kliiniliselt olulist β-blokeerivat toimet. Umbes 5% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu, ülejäänud osa ravimist eritub metaboliitide kujul. Seondumine plasmavalkudega on madal, ligikaudu 5...10%.

Näidustused kasutamiseks

Arteriaalne hüpertensioon.
Stenokardia.
Stabiilne krooniline südamepuudulikkus kliiniliste ilmingutega (II-IV funktsionaalne klass (FC) vastavalt NYHA klassifikatsioonile) ja vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni kahjustus (adjuvantravina kroonilise südamepuudulikkuse põhiravile).
Suremuse ja korduva infarkti vähendamine pärast müokardiinfarkti ägedat faasi.
Südame rütmihäired, sealhulgas supraventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste kontraktsioonide sageduse vähenemine koos kodade virvenduse ja ventrikulaarsete ekstrasüstoolidega.
Südame funktsionaalsed häired, millega kaasneb tahhükardia.
Migreenihoogude ennetamine.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus metoprolooli, ravimi teiste komponentide või teiste beetablokaatorite suhtes.
II ja III astme atrioventrikulaarne blokaad, südamepuudulikkus dekompensatsiooni staadiumis, patsiendid, kes saavad pikaajalist või ravikuuri beeta-adrenergilistele retseptoritele mõjuvate inotroopsete ainetega, kliiniliselt oluline siinusbradükardia (südame löögisagedus alla 50 löögi/min), haige siinus sündroom, kardiogeenne šokk, rasked perifeerse vereringe häired gangreeni ohuga, arteriaalne hüpotensioon (süstoolne vererõhk alla 90 mm Hg), feokromotsütoom ilma alfa-blokaatorite samaaegse kasutamiseta.
Ägeda müokardiinfarkti kahtlus pulsisagedusega alla 45 löögi/min, PQ intervall üle 0,24 sekundi, süstoolne vererõhk alla 100 mm Hg.
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAO) samaaegne kasutamine (välja arvatud MAO-B inhibiitorid).
"Aeglaste" kaltsiumikanali blokaatorite, nagu verapamiil, intravenoosne manustamine.
Vanus kuni 18 aastat (efektiivsust ja ohutust ei ole kindlaks tehtud).

Hoolikalt: esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, Prinzmetali stenokardia, bronhiaalastma, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, suhkurtõbi, raske neerupuudulikkus, raske maksapuudulikkus, metaboolne atsidoos, samaaegne kasutamine südameglükosiididega, myasthenia gravis, feokromotsütoom (alfa-blokaatorite samaaegsel kasutamisel). ), türeotoksikoos, depressioon, psoriaas, perifeersete veresoonte oblitereerivad haigused (vahelduv lonkamine, Raynaud' sündroom), vanadus.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Kuna metoprolooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole läbi viidud hästi kontrollitud uuringuid, on EGILOK® S kasutamine rasedate naiste ravis võimalik ainult juhul, kui kasu emale kaalub üles riskid embrüole/lootele.
Nagu teisedki antihüpertensiivsed ained, võivad beetablokaatorid põhjustada kõrvaltoimeid, nagu bradükardia lootel, vastsündinutel või rinnaga toidetavatel lastel. Rinnapiima eritunud metoprolooli kogus ja β-blokeeriv toime rinnaga toidetavale lapsele (kui ema võtab metoprolooli terapeutilistes annustes) on tühised. Hoolimata asjaolust, et rinnaga toidetavatel lastel on ravimi terapeutiliste annuste määramisel kõrvaltoimete tekkerisk väike (välja arvatud ainevahetushäiretega lapsed), tuleb neid hoolikalt jälgida beeta-adrenergiliste retseptorite blokaadi nähtude suhtes. .

Kasutusjuhised ja annused

EGILOK® S on mõeldud igapäevaseks kasutamiseks üks kord päevas, ravimit soovitatakse võtta hommikul. EGILOK® C tablett tuleb koos vedelikuga alla neelata. Tablette (või poolitatud tablette) ei tohi närida ega purustada. Toidu tarbimine ei mõjuta ravimi biosaadavust. Annuse valimisel tuleb vältida bradükardia teket.
Arteriaalne hüpertensioon
50-100 mg üks kord päevas. Vajadusel võib annust suurendada 200 mg-ni päevas või lisada mõnda muud antihüpertensiivset ainet, eelistatavalt diureetikumi ja aeglast kaltsiumikanali blokaatorit (SCBC). Hüpertensiooni maksimaalne ööpäevane annus on 200 mg päevas.
Stenokardia
100-200 mg EGILOK® S üks kord päevas. Vajadusel võib ravile lisada teise antianginaalse ravimi.
Stabiilne krooniline südamepuudulikkus kliiniliste ilmingute ja vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni kahjustusega
Patsiendid peavad olema stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse staadiumis ilma ägenemise episoodideta viimase 6 nädala jooksul ja ilma muudatusteta põhiravis viimase 2 nädala jooksul.
Kroonilise südamepuudulikkuse ravi beetablokaatoritega võib mõnikord põhjustada südamepuudulikkuse ajutist halvenemist. Mõnel juhul on võimalik ravi jätkata või annust vähendada, mõnel juhul võib osutuda vajalikuks ravimi kasutamine katkestada.
Stabiilne krooniline südamepuudulikkus, II funktsionaalne klass
EGILOK® C soovitatav algannus esimese 2 nädala jooksul on 25 mg üks kord päevas. Pärast 2-nädalast ravi võib annust suurendada 50 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel kahekordistada iga 2 nädala järel.
Pikaajalise ravi säilitusannus on 200 mg EGILOK® S üks kord päevas.
Stabiilne krooniline südamepuudulikkus, III-IV funktsionaalne klass
Soovitatav algannus esimese 2 nädala jooksul on 12,5 mg EGILOK® S (1/2 tabletist 25 mg) üks kord päevas. Annus valitakse individuaalselt. Annuse suurendamise perioodil tuleb patsienti jälgida, kuna mõnel patsiendil võivad kroonilise südamepuudulikkuse sümptomid progresseeruda.
1-2 nädala pärast võib annust suurendada 25 mg-ni EGILOK® S üks kord päevas. Seejärel võib 2 nädala pärast annust suurendada 50 mg-ni üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad ravimit hästi, võib annust kahekordistada iga 2 nädala järel, kuni saavutatakse EGILOK® S maksimaalne annus 200 mg üks kord päevas. Arteriaalse hüpotensiooni ja/või bradükardia korral võib osutuda vajalikuks kohandada põhiravi annuseid või vähendada EGILOK® S annust. Arteriaalne hüpotensioon ravi alguses ei viita tingimata sellele, et antud EGILOK® S annus ei taluta edasise pikaajalise ravi ajal. Annuse suurendamine on siiski võimalik alles pärast patsiendi seisundi stabiliseerumist. Vajalikuks võib osutuda neerufunktsiooni jälgimine.
Südame rütmihäired
100-200 mg üks kord päevas.
Säilitusravi pärast müokardiinfarkti
Sihtannus on 100-200 mg päevas, jagatuna ühe (või kahe) annusena.
Südame funktsionaalsed häired, millega kaasneb tahhükardia
100 mg üks kord päevas. Vajadusel võib annust suurendada 200 mg-ni päevas.
Migreenihoogude ennetamine
100-200 mg üks kord päevas.
Neerufunktsiooni häired
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada.
Maksa düsfunktsioon
Tavaliselt ei ole plasmavalkudega seondumise vähese astme tõttu vaja ravimi annust kohandada. Tõsise maksafunktsiooni kahjustuse korral (raske maksatsirroosi või portakavaalse anastomoosiga patsientidel) võib olla vajalik annuse vähendamine.
Eakas vanus
Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Kõrvalmõju

Patsiendid taluvad ravimit hästi, kõrvaltoimed on enamasti kerged ja pöörduvad.
Juhtumite sageduse hindamiseks kasutati järgmisi kriteeriume: väga sageli (>10%), sageli (1-9,9%), harva (0,1-0,9%), harva (0,01-0,09%) ja väga harva (<0,01 %).
Kardiovaskulaarsüsteem: sageli - bradükardia, ortostaatiline hüpotensioon (väga harva kaasneb minestamine), jäsemete külmetus, südamepekslemine; aeg-ajalt - perifeerne turse, valu südame piirkonnas, südamepuudulikkuse sümptomite ajutine suurenemine, esimese astme AV-blokaad; kardiogeenne šokk ägeda müokardiinfarktiga patsientidel; harva - muud südame juhtivuse häired, arütmiad; väga harva - gangreen patsientidel, kellel on varasemad rasked perifeerse vereringe häired,
Kesknärvisüsteem: väga sageli - suurenenud väsimus; sageli - pearinglus, peavalu; aeg-ajalt - paresteesia, krambid, depressioon, tähelepanu kaotus, unisus või unetus, õudusunenäod; harva - suurenenud närviline erutuvus, ärevus, impotentsus/seksuaalne düsfunktsioon; väga harva - amneesia/mälukahjustus, depressioon, hallutsinatsioonid.
Seedetrakti: sageli - iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus; harva - oksendamine; harva - suu limaskesta kuivus.
Maks: harva - maksafunktsiooni häired; väga harva - hepatiit.
Nahk: aeg-ajalt - lööve (urtikaaria kujul), suurenenud higistamine; harva - juuste väljalangemine; väga harva - valgustundlikkus, psoriaasi ägenemine.
Hingamissüsteem: sageli - hingeldus füüsilise pingutuse ajal; harva - bronhospasm; harva - riniit.
Meeleelundid: harva - nägemishäired, silmade kuivus ja/või ärritus, konjunktiviit; väga harva - kohin kõrvades, maitsetundlikkuse häired.
Lihas-skeleti süsteemist: väga harva - artralgia.
Ainevahetus: harva - kaalutõus.
Veri: väga harva - trombotsütopeenia.

Üleannustamine

Sümptomid: metoprolooli üleannustamise korral on kõige tõsisemad sümptomid südame-veresoonkonna süsteemist, kuid mõnikord, eriti lastel ja noorukitel, kesknärvisüsteemi sümptomid ja kopsufunktsiooni pärssimine, bradükardia, AV-blokaad I-III aste, asüstool, märgatav vererõhu langus, nõrk perifeerne perfusioon, südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk; kopsufunktsiooni depressioon, apnoe, samuti suurenenud väsimus, teadvusehäired, teadvusekaotus, treemor, krambid, suurenenud higistamine, paresteesia, bronhospasm, iiveldus, oksendamine, võimalik söögitoru spasm, hüpoglükeemia (eriti lastel) või hüperglükeemia, hüperkaleemia; neerufunktsiooni häired; mööduv müasteeniline sündroom; alkoholi, antihüpertensiivsete ravimite, kinidiini või barbituraatide samaaegne kasutamine võib halvendada patsiendi seisundit. Esimesi üleannustamise märke võib täheldada 20 minutit - 2 tundi pärast ravimi võtmist.
Ravi: aktiivsöe manustamine ja vajadusel maoloputus.
Atropiini (täiskasvanutele 0,25-0,5 mg IV, lastele 10-20 mcg/kg) tuleb manustada enne maoloputust (vagusnärvi stimulatsiooni ohu tõttu). Vajadusel hoidke avatud hingamisteed (intubatsioon) ja tagage piisav ventilatsioon. Tsirkuleeriva vere mahu täiendamine ja glükoosi infusioon. EKG jälgimine. Atropiin 1,0-2,0 mg IV, vajadusel korrata manustamist (eriti vagaalsete sümptomite korral). Müokardi depressiooni (supressiooni) korral on näidustatud dobutamiini või dopamiini infusioon.Võib kasutada ka glükagooni 50-150 mcg/kg IV 1-minutilise intervalliga. Mõnel juhul võib epinefriini (adrenaliini) lisamine ravile olla tõhus. Arütmia ja ulatusliku ventrikulaarse (QRS) kompleksi korral infundeeritakse 0,9% naatriumkloriidi või naatriumvesinikkarbonaadi lahust. Võimalik paigaldada kunstlik südamestimulaator. Üleannustamisest tingitud südameseiskus võib vajada mitu tundi elustamist. Terbutaliini (süstituna või sissehingatuna) võib kasutada bronhospasmi leevendamiseks. Sümptomaatiline ravi viiakse läbi.

Koostoimed teiste ravimitega

Metoprolool on CYP2D6 isoensüümi substraat ja seetõttu võivad CYP2D6 isoensüümi inhibeerivad ravimid (kinidiin, terbinafiin, paroksetiin, fluoksetiin, sertraliin, tselekoksiib, propafenoon ja difenhüdramiin) mõjutada metoprolooli plasmakontsentratsiooni.
Vältida tuleks EGILOK® S kombineeritud kasutamist järgmiste ravimitega:
Barbituurhappe derivaadid: Barbituraadid (uuring viidi läbi pentobarbitaaliga) suurendavad metoprolooli metabolismi ensüümi induktsiooni tõttu.
Propafenoon: Kui propafenooni määrati neljale metoprolooliga ravitud patsiendile, täheldati metoprolooli plasmakontsentratsiooni tõusu 2–5 korda, samal ajal kui kahel patsiendil tekkisid metoproloolile iseloomulikud kõrvaltoimed. Koostoime on tõenäoliselt tingitud propafenooni, nagu ka kinidiini, poolt metoprolooli metabolismi pärssimisest CYP2D6 isoensüümi tsütokroom P450 süsteemi kaudu. Arvestades asjaolu, et propafenoonil on β-blokaatorid, ei ole metoprolooli ja propafenooni koosmanustamine soovitatav,
Verapamiil:β-blokaatorite (atenolool, propranolool ja pindolool) ja verapamiili kombinatsioon võib põhjustada bradükardiat ja põhjustada vererõhu langust. Verapamiil ja β-blokaatorid inhibeerivad täiendavalt atrioventrikulaarset juhtivust ja siinussõlme funktsiooni.
EGILOK® S kombinatsioon järgmiste ravimitega võib vajada annuse kohandamist:
Amiodaroon: Amiodarooni ja metoprolooli kombineeritud kasutamine võib põhjustada tõsist siinusbradükardiat. Arvestades amiodarooni ülipikka poolväärtusaega (50 päeva), tuleb võimaliku koostoime tekkimisega arvestada kaua pärast amiodarooni kasutamise lõpetamist.
I klassi antiarütmikumid: I klassi antiarütmikumid ja β-blokaatorid võivad põhjustada aditiivset negatiivset inotroopset toimet, mis võib põhjustada tõsiseid hemodünaamilisi kõrvaltoimeid vasaku vatsakese funktsiooni kahjustusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleks vältida ka haige siinuse sündroomi ja AV juhtivuse kahjustusega patsientidel.
Koostoimet kirjeldatakse, kasutades näitena disopüramiidi.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d): MSPVA-d nõrgendavad β-blokaatorite antihüpertensiivset toimet. See koostoime on dokumenteeritud indometatsiini puhul. On tõenäoline, et kirjeldatud koostoimet sulindaki kasutamisel ei täheldata. Diklofenaki uuringutes on täheldatud negatiivseid koostoimeid.
Difenhüdramiin: Difenhüdramiin vähendab metoprolooli metabolismi α-hüdroksümetoprolooliks 2,5 korda. Samal ajal täheldatakse metoprolooli toime suurenemist.
Diltiaseem: Diltiaseem ja β-blokaatorid suurendavad vastastikku inhibeerivat toimet AV juhtivusele ja siinussõlme funktsioonile. Metoprolooli kombineerimisel diltiaseemiga täheldati raske bradükardia juhtumeid.
Epinefriin: Mitteselektiivseid beetablokaatoreid (sealhulgas pindolool ja propranolool) kasutavatel ja epinefriini saavatel patsientidel on teatatud kümnest raskest hüpertensioonist ja bradükardiast. Koostoimet täheldati ka tervete vabatahtlike rühmas. Eeldatakse, et sarnaseid reaktsioone võib täheldada ka epinefriini kasutamisel koos lokaalanesteetikumidega, kui see kogemata veresoontesse satub. Eeldatakse, et kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel on see risk palju väiksem.
Fenüülpropanoolamiin: Fenüülpropanoolamiin (norefedriin) ühekordse annusena 50 mg võib põhjustada tervetel vabatahtlikel diastoolse vererõhu tõusu patoloogiliste väärtusteni. Propranolool takistab peamiselt fenüülpropanoolamiinist põhjustatud vererõhu tõusu. Siiski võivad beetablokaatorid põhjustada paradoksaalseid hüpertensioonireaktsioone patsientidel, kes saavad fenüülpropanoolamiini suuri annuseid. Fenüülpropanoolamiini võtmise ajal on teatatud mitmest hüpertensiivse kriisi juhtumist.
Kinidiin: Kinidiin inhibeerib metoprolooli metabolismi kiire hüdroksüülimisega patsientide erirühmas (Rootsis ligikaudu 90% elanikkonnast), põhjustades peamiselt metoprolooli plasmakontsentratsiooni olulist tõusu ja β-blokaadi suurenemist. Arvatakse, et sarnane koostoime on tüüpiline ka teistele β-blokaatoritele, mille metabolism hõlmab tsütokroom P450 isoensüümi CYP2B6.
Klonidiin: Klonidiini järsul ärajätmisel tekkivad hüpertensiivsed reaktsioonid võivad süveneda β-blokaatorite samaaegsel kasutamisel. Kui klonidiini kasutamine lõpetatakse koos, tuleb β-blokaatorite kasutamise katkestamist alustada mitu päeva enne klonidiini kasutamise lõpetamist.
Rifampitsiin: Rifampitsiin võib kiirendada metoprolooli metabolismi, vähendades metoprolooli plasmakontsentratsiooni.
Patsiente, kes võtavad samaaegselt metoprolooli ja teisi β-blokaatoreid (silmatilkade ravimvormis) või monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid (MAOI-sid), tuleb hoolikalt jälgida. β-blokaatorite võtmisel suurendavad inhaleeritavad anesteetikumid kardiodepressiivset toimet. Suukaudseid hüpoglükeemilisi aineid saavatel patsientidel võib β-blokaatorite võtmise ajal olla vajalik nende annuste kohandamine.
Tsimetidiini või hüdralasiini võtmisel võib metoprolooli kontsentratsioon plasmas suureneda.
Südameglükosiidid, kui neid kasutatakse koos beetablokaatoritega, võivad pikendada atrioventrikulaarse juhtivuse aega ja põhjustada bradükardiat.

erijuhised

β-blokaatoreid kasutavatele patsientidele ei tohi manustada intravenoosselt kaltsiumikanali blokaatoreid, näiteks verapamiili.
Obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele ei soovitata β-blokaatoreid välja kirjutada. Teiste antihüpertensiivsete ravimite halva talutavuse või nende ebaefektiivsuse korral võib metoprolooli määrata, kuna see on selektiivne ravim. Vajalik on määrata minimaalne efektiivne annus, vajadusel võib määrata β2-adrenergilise agonisti.
Prinzmetali stenokardiaga patsientidele ei ole soovitatav määrata mitteselektiivseid beetablokaatoreid. Sellele patsientide rühmale tuleb selektiivseid beetablokaatoreid määrata ettevaatusega.
β2-blokaatorite kasutamisel on nende mõju süsivesikute ainevahetusele või hüpoglükeemia sümptomite varjamise oht oluliselt väiksem kui mitteselektiivsete β-blokaatorite kasutamisel.
Dekompensatsiooni staadiumis kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel on vajalik saavutada kompensatsioonistaadium nii enne EGILOK® S-ravi kui ka ravi ajal.
Väga harva võib AV juhtivuse kahjustusega patsientidel esineda halvenemist (võimalik tagajärg on AV-blokaad). Kui ravi ajal tekib bradükardia, tuleb EGILOK® S annust vähendada või ravimi kasutamine järk-järgult katkestada.
Metoprolool võib süvendada perifeerse vereringe häirete sümptomeid, peamiselt vererõhu languse tõttu.
Ettevaatlik peab olema ravimi väljakirjutamisel raske neerupuudulikkusega, metaboolse atsidoosi ja südameglükosiididega samaaegsel manustamisel patsientidele.
β-blokaatoreid kasutavatel patsientidel tekib anafülaktiline šokk raskemal kujul. Adrenaliini kasutamine terapeutilistes annustes ei anna metoprolooli võtmise ajal alati soovitud kliinilist toimet.
Feokromotsütoomiga patsientidele tuleb paralleelselt ravimiga EGILOK® S määrata alfa-blokaator.
Operatsiooni korral tuleb anestesioloogi teavitada, et patsient võtab EGILOK® S-i. Operatsioonil ei ole soovitatav lõpetada ravi β-blokaatoritega;
Kliiniliste uuringute andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta raske stabiilse südamepuudulikkusega (NYHA IV klass) patsientidel on piiratud.
Patsiendid, kellel esinesid südamepuudulikkuse sümptomid koos ägeda müokardiinfarkti ja ebastabiilse stenokardiaga, jäeti uuringutest välja, mille põhjal määrati näidustused. Ravimi efektiivsust ja ohutust selle patsientide rühma jaoks ei ole kirjeldatud. Kasutamine südamepuudulikkuse korral dekompensatsiooni staadiumis on vastunäidustatud.
β-blokaatori kasutamise järsk katkestamine võib põhjustada südamepuudulikkuse sümptomite sagenemist ning müokardiinfarkti ja äkksurma riski suurenemist, eriti kõrge riskiga patsientidel, ning seetõttu tuleks seda vältida. Kui on vaja ravimi kasutamine katkestada, tuleb seda teha järk-järgult vähemalt 2 nädala jooksul, vähendades igas etapis ravimi annust kaks korda, kuni lõpliku annuseni 12,5 mg (1/2 tabletist 25 mg). ), mida tuleb võtta vähemalt 4 päeva enne ravimi täielikku lõpetamist. Sümptomite ilmnemisel on soovitatav aeglasem ärajäturežiim.

Mõju sõidukite juhtimise võimele

Ettevaatlik tuleb olla sõidukite juhtimisel ja potentsiaalselt ohtlike tegevuste tegemisel, mis nõuavad suuremat keskendumist, kuna ravimi EGILOK® S kasutamisel tekib pearinglus ja suurenenud väsimus.

VABASTAMISE VORM
Toimeainet prolongeeritult vabastavad õhukese polümeerikattega tabletid 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg. 10 tabletti PVC/PE/PVDC//alumiiniumfooliumist blisterpakendis. 3 või 10 blistrit koos kasutusjuhendiga pappkarbis.

PARIM ENNE KUUPÄEV
3 aastat. Ärge kasutage ravimit pärast kõlblikkusaja lõppu.

SÄILITAMISE TINGIMUSED
Temperatuuril mitte üle 30 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

PUHKUSTINGIMUSED
Väljastatakse retsepti alusel.

REGISTREERIMISVÕITUSE HOIDJA
JSC Pharmaceutical Plant EGIS, 1106 Budapest, st. Keresturi 30-38, UNGARI
Telefon: (36-1) 803-5555;