Immunosuppressiivisen hoidon protokolla transplantologiassa. Mikä on immunosuppressio

Immunosuppressiivisia lääkkeitä, joita joissakin lääketieteellisissä hakukirjoissa kutsutaan immunosuppressiiviseksi aineeksi tai immunosuppressiiviseksi aineeksi, määrätään estämään elimistön immuunivastetta (keinotekoinen immunosuppressio). Tämän farmakologisen ryhmän lääkkeiden pääasialliset käyttöalueet ovat transplantologia ja autoimmuunisairauksien hoito.

Immunosuppressiiviset lääkkeet estävät elimistön immuunivasteen. Joissakin tapauksissa immuunimekanismit, joilla on valtava rooli kehon suojelemisessa erilaisilta haitallisilta tekijöiltä, ​​voivat aiheuttaa ei-toivottuja reaktioita. Tällaisia ​​ilmenemismuotoja havaitaan yleensä immunologisesti yhteensopimattomien siirrettyjen elinten ja kudosten hylkimisreaktiossa. Tässä tapauksessa tapahtuu vasta-aineiden tuotantoa yhteensopimattomien (vieraan) kudosten soluille ja seurauksena on sen vaurioituminen, kuolema ja hylkiminen.

Toinen esimerkki ei-toivotusta immuunivasteesta on systeemiset autoimmuunisairaudet: systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, haavainen paksusuolitulehdus, periarteritis nodosa jne. Tälle sairausryhmälle on tunnusomaista autoimmuuniprosessit, jotka tapahtuvat spesifisten antigeenien vapautumisen seurauksena. elimistöön, joka normaaleissa olosuhteissa on sitoutuneessa tilassa eivätkä aiheuta immunopatologisia reaktioita. Tämän seurauksena oman kehon soluissa tapahtuu immunologinen reaktio.

Tällä sivulla on lyhyt luettelo immunosuppressiivisista lääkkeistä ja niiden kuvauksista.

Immunosuppressanttien luokitus farmakologiassa

Immunosuppressantteja luokiteltaessa tämän ryhmän lääkkeet jaetaan seuraaviin ryhmiin:

• Lääkkeet, jotka estävät immuunivastetta yleensä (sytostaatit jne.);
• Lääkkeet, joilla on spesifinen immunosuppressiovaikutus (antilymfosyyttiseerumi jne.);
• Lääkkeet, jotka poistavat immuuniprosesseihin liittyvät reaktiot;
• Lääkkeet, joilla on anti-inflammatorisia ja vain osittain immunosuppressiivisia vaikutuksia (glukokortikosteroidit).

Selkein immunosuppressiivinen vaikutus sytostaateissa. Ne ovat kasvaimia estäviä aineita, nykyaikaisessa farmakologiassa nämä immunosuppressantit jaetaan: antimetaboliitteihin (atsatiopriini, klorambusiili, syklofosfamidi, tiotepa jne.), alkyloiviin lääkkeisiin (fluorourasiili, merkaptopuriini jne.) ja joihinkin antibiootteihin (daktinomysiini jne.).

Kaikilla immunosuppressanttien ryhmän lääkkeillä on käytettäessä valtava määrä sivuvaikutuksia, joita potilaiden on usein vaikea sietää. Niitä tulee käyttää tiukasti lääkärin määräyksen mukaan ja hänen huolellisessa valvonnassaan.

Immunosuppressiiviset lääkkeet atsatiopriini ja syklosporiini

Atsatiopriini

Farmakologinen vaikutus: sillä on immunosuppressiivinen vaikutus, se häiritsee nukleotidien biosynteesiä ja estää kudosten lisääntymistä.

Käyttöaiheet: munuaisensiirron kuolema ja hylkääminen, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, Crohnin tauti, hemolyyttinen anemia, haavainen paksusuolitulehdus, myasthenia gravis, pemfigus, Reiterin tauti, säteilydermatiitti, psoriaasi jne.

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, hypoplastinen ja aplastinen anemia, leukopenia, lymfosytopenia, trombosytopenia, maksasairaus, jonka toiminta on heikentynyt. Tätä immunosuppressiivista lääkettä ei määrätä raskauden, imetyksen eikä myöskään lapsuuden aikana.

Sivuvaikutukset: leukosyyttien ja verihiutaleiden määrän lasku alle normaalin, sekundaariset infektiot (bakteeri-, virus-, sieni-, alkueläinperäiset), pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, maksan toimintahäiriö (bilirubiinin, transaminaasien pitoisuudet veressä), nivelkipu, panuveiitti, kuume, hiustenlähtö (kaljuuntuminen), allergiset reaktiot.

Käyttötapa: autoimmuunisairauksien kanssa - 1,5-2 mg / kg suun kautta 2-4 annoksena. Hoidon keston määrää hoitava lääkäri erikseen.

Nivelreuman hoitoon - 1-2,5 mg / kg suun kautta 1-2 annoksena. Hoitojakso on vähintään 12 viikkoa. Ylläpitoannos - 0,5 mg / kg suun kautta 1 kerran päivässä. Psoriaasissa tätä lääkettä immunosuppressanttien luettelosta määrätään 0,05 g 3-4 kertaa päivässä. Hoitojakso on 14-48 päivää.

Julkaisumuoto: 0,05 g tabletit

Syklosporiini.

Farmakologinen vaikutus: voimakas immunosuppressantti, jolla on selektiivinen vaikutus T-lymfosyytteihin.

Käyttöaiheet: transplantologiassa siirteen hylkimisen ehkäisemiseksi munuais-, sydän-, maksa-, keuhko- ja luuydinsiirroissa; autoimmuunisairaudet (psoriaasi, kalvomainen glomerulonefriitti, akuutti ei-tarttuva uveiitti, nivelreuma). Tämä immunosuppressiivinen lääke on myös tehokas atooppisen dermatiitin vaikeissa muodoissa.

Vasta-aiheet: yksilöllinen intoleranssi lääkkeelle, pahanlaatuiset kasvaimet, syövän esiasteet, vakavat tartuntataudit, vesirokko, herpes (prosessin yleistymisen riski), vakavat munuaisten ja maksan häiriöt, munuaisten vajaatoiminta; hyperkalemia, hallitsematon verenpainetauti, raskaus, imetys.

Sivuvaikutukset: pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, vatsakipu, ripuli, maksan toimintahäiriö, ienten liikakasvu, haimatulehdus, hiustenlähtö, ihotulehdus, myopatia, kouristukset, enkefalopatia, päänsärky, vapina, unihäiriöt, näköhäiriöt, verenpainetauti, paheneva sydänsairaus, uusiutuvan valtimotaudin paheneminen ja amenorrea, trombosytopenia, leukopenia ja monet muut.

Lääkkeen ottaminen: tämän immunosuppressantin annokset ja käyttötapa määrää hoitava lääkäri erikseen.

Julkaisumuoto: 25, 50 ja 100 mg:n kapselit, 100 mg:n oraaliliuos 1 ml:ssa, 5-prosenttinen infuusiokonsentraatti 1 ja 5 ml, injektiopulloissa.

Jakeluehdot apteekista: reseptillä.

Immunosuppressiiviset aineet klorokiini ja metotreksaatti

Klorokiini.

Farmakologinen vaikutus: sillä on immunosuppressiivisia, amebisidisia, malariaa estäviä, rytmihäiriöitä estäviä vaikutuksia.

Käyttöaiheet: kaikentyyppisten malarian, suoliston ulkopuolisen amebiaasin, systeemisten kollagenoosien (nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, skleroderma, fotodermatoosi jne.), ekstrasystolien hoitoon. Tämä immunosuppressiivinen aine on myös tehokas eteisvärinän kohtauksellisissa muodoissa.

Vasta-aiheet: yksilöllinen intoleranssi lääkkeelle, vakava sydänlihasvaurio, hermoston ja veren sairaudet, silmän verkkokalvon ja sarveiskalvon sairaudet, maksan, munuaisten toimintahäiriöt, raskaus, imetys.

Sivuvaikutukset: päänsärky, kuulonmenetys, pahoinvointi, oksentelu, vatsakrampit, ripuli, verenpaineen lasku, hiustenlähtö, harmaantumista, hermoston ja psyyken häiriöt, näön hämärtyminen, sarveiskalvon sameneminen, palautuva keratopatia ja skleropatia; suuret annokset lääkettä voivat aiheuttaa maksavaurioita; yliannostus on mahdollista hengenahdistuksen seurauksena hengityslaman seurauksena.

Käyttötapa: sisällä (syömisen jälkeen), lihakseen, suonensisäisesti (tiputus). Nivelreuman hoidossa määrätään 500 mg vuorokaudessa kahdessa annoksessa 7 päivän ajan ja sitten perushoitona 12 kuukauden ajan 250 mg päivässä. Rytmihäiriölääkkeenä sitä määrätään joskus suun kautta 250 mg:na 2-3 kertaa päivässä, ja annosta pienennetään vähitellen 250 mg:aan kerran päivässä. Laskimonsisäisesti rytmihäiriöiden pysäyttämiseksi annoksella 500 mg (toistuva 250 mg). Kaikissa tapauksissa tämän immunosuppressiivisen lääkkeen annoksen ja hoito-ohjelman määrää ja valvoo hoitava lääkäri.

Julkaisumuoto: tabletit 0,25 g, jauhe rakeina 5 ml, 5 % injektioneste.

Jakeluehdot apteekista: reseptillä.

Metotreksaatti.

Farmakologinen vaikutus: sillä on immunosuppressiivisia, sytostaattisia vaikutuksia; estää solumitoosia, kudosten lisääntymistä (mukaan lukien luuydin), estää pahanlaatuisten kasvainten kasvua.

Käyttöaiheet: osana yhdistelmähoitoa leukemian hoitoon; rinta-, munasarja-, keuhkosyöpä; osteogeeninen sarkooma, Ewingin kasvain ja muut onkologiset sairaudet; nivelreuman, psoriaasin hoidossa; Kaposin angioreticulosis, mycosis fungoides ja jotkut muut dermatoosit.

Vasta-aiheet: yksilöllinen intoleranssi, raskaus, luuydinvauriot, vakavat maksan ja munuaisten patologiat.

Sivuvaikutukset: pahoinvointi, stomatiitti, ripuli, hiustenlähtö, suun limakalvon haavaiset vauriot, joihin liittyy verenvuotoa, anemia, trombosytopenia, maksan ja munuaisten toksiset vauriot, sekundaaristen infektioprosessien kehittyminen jne.

Käyttötapa: leukemian ja muiden pahanlaatuisten patologioiden hoidossa hoitava lääkäri määrää lääkkeen annoksen ja hoito-ohjelman. Potilaan tilaa ja laboratoriotietoja seurataan huolellisesti. Nivelreuman hoitoon lääkettä käytetään suun kautta (suun kautta) tai parenteraalisesti annoksina 5,0-15,0 mg, antotiheys on 1 kerta viikossa (tai tämä annos jaetaan 3 injektioon 12-24 tunnin välein ). Hoidon kesto on enintään 18 kuukautta.

Psoriaasin hoidossa määrätään 2,5-5,0 mg suun kautta, vastaanottotiheys on 2-3 kertaa päivässä, 1 kerta viikossa; Joissakin tapauksissa sitä määrätään annoksella 2,5 mg 3-4 kertaa päivässä (5-7 päivää 3 päivän välein. Lisäksi tätä lääkettä immunosuppressanttien luettelosta käytetään monimutkaisessa hoidossa psoriasis yhdessä pyrogenalin kanssa.

Julkaisumuoto: 0,0025 g:n tabletit; liuos ampulleissa (injektioihin) 0,005; 0,05 ja 0,1 g.

Jakeluehdot apteekista: reseptillä.

Merkaptopuriini-immunosuppressantti: käyttöaiheet ja antotapa

Farmakologinen vaikutus: sillä on immunosuppressiivisia, sytostaattisia (antimetaboliitteja) vaikutuksia, se rikkoo nukleotidien biosynteesiä. Myös tämä lääke immunosuppressorien luettelosta estää kudosten lisääntymistä.

Käyttöaiheet: akuutin ja subakuutin leukemian, kohdun korioniepiteliooman, psoriaasin, autoimmuunisairauksien (krooninen hepatiitti, nivelreuma, nefriitti ja systeeminen lupus erythematosus jne.) hoito.

Immunosuppressiiviset lääkkeet (immunosuppressantit) ovat eri farmakologisten ja kemiallisten ryhmien lääkkeitä, jotka estävät kehon immunologisia reaktioita. Sitä on määrätty vaikeiden autoimmuunisairauksien hoitoon ja siirteen hylkimisen estämiseen sekä epäselvän etiologian tulehdusprosessien heikentämiseen. Jotkut immunosuppressantit sisältyvät syöpälääkkeiden arsenaaliin.

Immunosuppressiivisten lääkkeiden luokitus:

1. Antimetaboliitit: merkaptopuriini, atsatiopriini, metotreksaatti, brekvinaari, mykofenolaattimofetiili, allopurinoli jne.;

2. Alkyloivat yhdisteet: syklofosfamidi, klooributiini jne.

3. Antibiootit syklosporiini A, takrolimuusi (FK 506), kloramfenikoli, kasvainten vastainen (aktinomysiini: daktinomysiini) jne.;

4. Alkaloidit: vinkristiini, vinblastiini;

5. GCS: hydrokortisoni, prednisoloni, deksametasoni jne.;

6. Vasta-aineet: antilymfosyyttiglobuliini (ALG), antitymosyyttiglobuliini (ATG), monoklonaaliset vasta-aineet (OKT-3, Simulect, Zenapax) jne.;

7. NSAID-lääkkeiden eri ryhmien johdannaiset (asetyylisalisyylihappo, parasetamoli, natriumdiklofenaakki, naprokseeni, mefenaamihappo jne.), entsyymivalmisteet (asparaginaasi), 4-aminokinoliinijohdannaiset (delagiili), hepariini, aminokapronihappo, kultavalmisteet, penisillamiini, jne.

Nykyaikaisista immuunisuppression menetelmistä (spesifisten antigeenien ja vasta-aineiden määrääminen, anti-lymfosyytti- ja monosyyttinen seerumi, röntgensäteilytys, imukudoksen poistaminen) etusijalle asetetaan immunosuppressanttien määrääminen sekä moottoriterapian että yhdessä muiden lääkkeiden kanssa.

Farmakodynamiikka. Immunosuppressanttien vaikutus immuunijärjestelmän soluihin on epäspesifinen. Niiden vaikutus kohdistuu solunjakautumisen perusmekanismeihin ja proteiinien biosynteesin keskeisiin vaiheisiin eri soluissa, myös immuunikompetentissa. Yleisistä sytostaattisista ominaisuuksista huolimatta immunosuppressantit eroavat toisistaan ​​​​vaikutussuunnassa immunogeneesin tietyissä vaiheissa, mikä on tärkeää ottaa huomioon valittaessa jokaiseen tilanteeseen sopivaa lääkettä (kuva 15.1). Yksittäisten ryhmien farmakologia on annettu sekissä. "Antineoplastiset aineet".

Kaikki tällä hetkellä tunnetut immunosuppressantit osoittavat erilaista aktiivisuutta. Tulehduskipulääkkeillä, hepariinilla, kultavalmisteilla, penisillamiinilla, klorokiinilla ja joillakin muilla on lievä immunosuppressiivinen vaikutus, minkä vuoksi niitä kutsutaan usein "pieniksi" immunosuppressantteiksi. Keskimääräiset kortikosteroidiannost osoittavat kohtalaisen immunosuppressiivisen vaikutuksen. On olemassa tehokkaita sytostaattia (kasvainlääkkeinä käytettyjä lääkkeitä), erityisesti antimetaboliitteja ja alkyloivia yhdisteitä, vasta-aineita, antibiootteja jne., joita pidetään todellisina immunosuppressantteina tai "suurina" immunosuppressantteina.

Riisi. 15.1. Immunosuppressanttien käyttökohteet

Indikaatioita. Immunosuppressanttien valinnassa yleinen ohje voi olla luokitus, jossa erotetaan 3 pääryhmää:

I ryhmä yhdistää yhdisteitä, joilla on selkein immunosuppressiivinen vaikutus annettuna ennen antigeenistimulaatiota tai samanaikaisesti sen kanssa. Niiden mahdollisia vaikutuskohteita ovat AG:n tunnistamis-, käsittely- ja tiedonsiirtomekanismit. Tähän ryhmään kuuluvat alkyloivat yhdisteet, GCS jne.

II ryhmä lääkkeillä on immunosuppressiivinen vaikutus, kun ne annetaan 1-2 päivää antigeenistimulaation jälkeen, koska tällä hetkellä immuunivasteen proliferatiivinen vaihe estyy. Kun niitä tuodaan elimistöön verenpainetaudissa tai yli viikko sen jälkeen, immuunivastetta heikentävä vaikutus ei kehity. Tähän ryhmään kuuluvat antimetaboliitit, alkaloidit, aktinomysiini ja useimmat alkyloivat yhdisteet.

III ryhmä sisältää yhdisteitä, jotka ovat tehokkaita sekä ennen antigeenialtistusta että sen jälkeen. Niillä on taipumus olla useita käyttökohteita immuunivasteketjussa. Tähän ryhmään kuuluvat esimerkiksi ALG, ATG, syklofosfamidi, asparaginaasi.

Tämän luokituksen mukaan ryhmän I lääkkeitä tulisi määrätä elinsiirtoihin, kun on tarpeen saavuttaa immunotoleranssi käänteishyljintäsairauden kehittymisen estämiseksi. Autoimmuunisairauksissa, kun on tarpeen hidastaa proliferatiivisia prosesseja, "ketjureaktio"-tyypin antigeenin pitkittyneen herkistymisen tapauksessa on suositeltavaa käyttää II- tai IN-ryhmän lääkkeitä.

Käytettävien lääkkeiden kirjo ja annostusohjelmat riippuvat erityisistä häiriöistä. Taulukossa 15.3 on yhteenveto joistakin immunosuppressiivisten aineiden kliinisen käytön näkökohdista.

Taulukko 15.3

Indikaatioita immunosuppressanttien nimittämiseen

Käytännön kokemus osoittaa, että immunosuppressantit tukahduttavat helposti primaarista immuunivastetta, vaikeampaa - sekundaarista. Tältä osin immunosuppressantteja suositellaan määrättäväksi taudin alussa. Koska useimmat todelliset immunosuppressorit vaikuttavat rajoitetusti immuunivasteen efektorimekanismeihin, niiden kanssa käytetään samanaikaisesti glukokortikosteroideja tai tulehduskipulääkkeitä, jotka vähentävät efektorireaktioiden voimakkuutta.

On huomattava, että vaikka joitain syövän kemoterapiassa käytettäviä lääkkeitä käytetään myös immunosuppressioon, näiden potilasryhmien hoito perustuu erilaisiin periaatteisiin. Kasvain- ja immuunisolujen lisääntymisen luonteen ja kinetiikan ero mahdollistaa suuremman selektiivisyyden lääkkeen toksiselle vaikutukselle suhteessa ei-toivottuun immuuniklooniin autoimmuunisairauksissa kuin kasvaimen hoidossa. Immunosuppressioon sytostaattia käytetään päivittäin pieninä annoksina. Samoja lääkkeitä syövän kemoterapiaan määrätään ajoittain suurina annoksina, mikä aiheuttaa immuniteetin palautumisen "shokki"-kurssien välillä.

Immunosuppressantteja määrättäessä on muistettava, että useat lääkkeet (esim. atsatiopriini, merkaptopuriini, daktinomysiini, syklofosfamidi jne.) voivat terapeuttista annosta pienemmällä annoksella stimuloida immuunijärjestelmän yksittäisiä osia ja näin ollen immuunivastetta heikentävä vaikutus, tuottavat immunostimuloivan vaikutuksen (vaikutus "heiluri"). Siksi immunosuppressantteja on määrättävä annoksella, joka saa aikaan selvän immuniteetin (proliferaation) eston. Hoito kestää yleensä useista viikoista vuoteen tai enemmän. sinun tulee vaihtaa ylläpitoannokseen, joka on 2-3 kertaa pienempi.

Vaikka on mahdotonta vaikuttaa eristettyihin soluryhmiin ja suorittaa selektiivistä immunoterapiaa, immunosuppressiivisten aineiden yhteiskäyttö aiheuttaa usein suurimman terapeuttisen vaikutuksen. Yhdistelmähoidolla voit pienentää valittujen lääkkeiden annoksia 2-4 kertaa tavallisiin verrattuna ja saavuttaa paitsi parempi vaikutus, myös lääkkeiden parempi siedettävyys.

Sivuvaikutus. Immunosuppressantit ovat erittäin myrkyllisiä. Joten jos immunosuppressanttien käyttö elinsiirroissa on elintärkeää, kysymys niiden määräämisen tarkoituksenmukaisuudesta autoimmuunisairauksien hoitoon tulee päättää joka kerta yksilöllisesti. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nimittäminen tulee tehdä vasta, kun muun hoidon mahdollisuudet on käytetty loppuun ja onnistumisen mahdollisuudet ovat suuremmat kuin immunosuppression riski.

Immunosuppressanttien aiheuttamat komplikaatiot ovat äärimmäisen vaarallisia, ja ne tulee ottaa huomioon jokaisessa immunosuppressiivisen hoidon tarkoituksenmukaisuutta koskevassa päätöksessä. Haittavaikutukset voivat ilmaantua aikaisin ja myöhään immunosuppressiivisen hoidon aloittamisen jälkeen.

Alkuvaiheessa nämä komplikaatiot ovat yleisempiä.

1. Luuytimen toimintahäiriö. Tämä komplikaatio johtuu immunosuppressanttien alhaisesta selektiivisyydestä, sillä ne vaikuttavat kaikkiin soluihin, joilla on korkea mitoottinen aktiivisuus. Luuytimeen vaikuttaa lähes kaikilla potilailla, jotka saavat pitkäaikaista hoitoa suurilla annoksilla. Hematopoieettiset häiriöt ovat erityisen yleisiä metotreksaatti- ja alkyloivien yhdisteiden hoidon aikana. Käytettäessä atsatiopriinin ja aktinomysiinin keskimääräisiä annoksia niitä havaitaan harvoin.

2. Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö. Immunosuppressiivisia lääkkeitä käytettäessä havaitaan usein pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Joskus nämä häiriöt häviävät itsestään jopa pitkäaikaisessa hoidossa. Joissakin tapauksissa esiintyy maha-suolikanavan verenvuotoa, erityisesti metotreksaatin kanssa. Näiden sivuvaikutusten poistamiseksi tai vähentämiseksi on suositeltavaa antaa lääkkeet parenteraalisesti.

3. Taipumus infektioihin. Suurin vaara infektioiden esiintymiselle havaitaan, kun immunosuppressantteja yhdistetään kortikosteroideihin. On huomattava, että joskus jopa tätä taustaa vasten voi esiintyä vakavia sieni- ja bakteerisairauksia. Ennaltaehkäiseviä rokotuksia suoritettaessa immunosuppressiivinen hoito peruutetaan.

4. Allergiset reaktiot. Useimmiten ne ilmenevät vasta-aineryhmän immunosuppressanttien käyttöönoton yhteydessä ja ilmenevät ihovaurioiden, lääkkeiden aiheuttaman kuumeen ja eosinofilian muodossa.

Myöhemmissä vaiheissa ilmeneviä rikkomuksia ei ole vielä tutkittu riittävästi. ne tulisi erottaa sekä itse taudin ilmenemismuodoista että immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöstä johtuvista häiriöistä:

1. Karsinogeeninen vaikutus. Sytostaattilääkkeillä voi olla onkogeeninen vaikutus, koska ne johtavat muutoksiin DNA:ssa ja samalla geneettisessä koodissa. Samanaikaisesti immunologinen ohjaus kasvainsolujen induktion ja kasvun suhteen voidaan estää. Pahanlaatuisia kasvaimia (lymfosarkoomia) esiintyy 100 kertaa useammin kuin muualla väestössä potilailla, joille kohdistetaan immunosuppressiota siirteen hylkimisreaktion estämiseksi.

2. Vaikutus lisääntymistoimintoihin ja teratogeeninen vaikutus. Immunosuppressiivinen hoito voi aiheuttaa hedelmättömyyttä naisilla ja miehillä. Tämä komplikaatio esiintyy 10-70 prosentissa tapauksista. Tiedot lääkkeiden teratogeenisesta vaikutuksesta eivät ole yksiselitteisiä. On suositeltavaa välttää raskautta vähintään 6 kuukauden ajan hoitojakson päättymisen jälkeen.

3. Immunosuppressantit aiheuttavat lasten kasvun hidastumista.

4. Muut komplikaatiot (keuhkofibroosi, hyperpigmentaatio-oireyhtymä, hemorraginen kystiitti, hiustenlähtö). Antimetaboliitteja käytettäessä on maksan toimintahäiriöitä. Vinca-alkaloidilla on neurotoksinen vaikutus.

Järkevä immunosuppressiohoito on mahdollista vain immunologisen valvonnan ja jatkuvan lääkärin valvonnan ehdoilla.

Vasta-aiheet. Koska immuunisairauksien ennuste on hyvin usein epäsuotuisa, immunosuppressiivisen hoidon vasta-aiheet ovat suhteellisia. Erityisen varovainen tulee olla tällaisissa tilanteissa: infektio, luuytimen vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikkeneminen (kumulaatiovaara), raskaus, maksan ja munuaisten vajaatoiminta, immuunijärjestelmän orgaaniset häiriöt, syöpä. Immunosuppressanttien määräämistä lapsille ja nuorille tulee harkita.

• Aikaisemmin käytettiin termejä "immunosuppressio", "immunosuppressantit", mutta nykyään "immuunidepression" määritelmä "immunosuppressiona" ("immunosuppressantit") hyväksytään yleisesti.
• Tässä osiossa mainituilla lääkkeillä ei ole itsenäistä kliinistä merkitystä, niitä määrätään monimutkaisessa immunosuppressiivisessa hoidossa yhdessä muiden ryhmiin 1-5 kuuluvien immunosuppressanttien kanssa.

Immunosuppressiivista hoitoa suoritetaan kaikille potilaille ennen ja jälkeen elinsiirron. Poikkeuksena ovat tapaukset, joissa luovuttaja ja vastaanottaja ovat identtiset kaksoset. Nykyiset lähestymistavat immunosuppressiiviseen hoitoon sisältävät useiden immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaisen käytön ja niiden antamisen ennen ja jälkeen transplantaation siirteen hylkimisen ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Tällä hetkellä immunosuppressantteina käytetään kortikosteroideja, atsatiopriinia, syklosporiinia, mono- ja polyklonaalisia vasta-aineita. Nämä lääkkeet estävät immuunivasteen aktivoitumisen tai estävät immuniteetin efektorimekanismit.

MUTTA. Syklosporiini- yksi uusista, mutta jo laajalti käytetyistä immunosuppressanteista. Sitä määrätään ennen elinsiirtoa, sen aikana ja sen jälkeen. Lääke estää interleukiini-2:n synteesiä ja estää siten sytotoksisten T-lymfosyyttien lisääntymisen. Suurina annoksina syklosporiinilla on munuaistoksinen vaikutus, ja pitkäaikainen käyttö aiheuttaa pneumoskleroosia. Tästä huolimatta, verrattuna prednisonin ja atsatiopriinin yhdistelmään, siklosporiini vähensi munuaisensiirron hylkimistä ensimmäisen vuoden aikana 10-15 %. Siirteen hylkimisreaktio ensimmäisen vuoden aikana siklosporiinia käytettäessä on 10-20%. Siklosporiini ei vaikuta siirteen hylkimiseen myöhemmässä vaiheessa.

B. Takrolimuusi vaikutusmekanismi on samanlainen kuin syklosporiinilla, mutta eroaa siitä kemiallisessa rakenteessa. Takrolimuusi estää sytotoksisten T-lymfosyyttien aktivaatiota ja lisääntymistä estämällä interleukiini-2:n ja gamma-interferonin tuotantoa. Lääke on tehokas pienempinä annoksina kuin syklosporiini, mutta sillä on myös munuaistoksinen vaikutus, joten se ei ole vielä yleistynyt. Tällä hetkellä lääkettä tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa munuais-, maksa- ja sydämensiirroissa. Alustavat tulokset osoittavat, että takrolimuusi on erittäin tehokas maksansiirron jälkeisessä akuutissa ja kroonisessa hylkimisreaktiossa. Takrolimuusi, enemmän kuin siklosporiini, viivästyttää siirteen hylkimistä ja lisää potilaan eloonjäämistä. Lisäksi takrolimuusin nimittäminen antaa sinun pienentää kortikosteroidien annosta ja joskus peruuttaa ne kokonaan.

AT. Muromonab-CD3 on valmiste hiiren monoklonaalisista vasta-aineista CD3:lle, joka liittyy läheisesti ihmisen T-lymfosyyttien antigeeniä tunnistavaan reseptoriin. Vasta-aineeseen sitoutumisen jälkeen CD3 katoaa väliaikaisesti T-lymfosyyttien pinnalta, mikä tekee niiden aktivoitumisen mahdottomaksi. Jonkin ajan kuluttua CD3 ilmaantuu uudelleen T-lymfosyyttien pinnalle, mutta pysyy muromonab-CD3:n tukkimina. Lääkettä käytetään siirteen hylkimiseen tapauksissa, joissa kortikosteroidit ovat tehottomia. On osoitettu, että se vähentää merkittävästi CD3-lymfosyyttien määrää veressä ja tukahduttaa siirteen hylkimisreaktion. Muromonab-CD3:a käytetään sekä elinsiirron hylkimisreaktion ehkäisyyn että hoitoon. Lääkkeellä on vakavia sivuvaikutuksia: se voi aiheuttaa keuhkoödeemaa ja neurologisia häiriöitä. Joillakin potilailla seerumissa esiintyy muromonab-CD3:n vasta-aineita, jotka inaktivoivat sen. Hoidon tehokkuuden arvioimiseksi mitataan CD3-lymfosyyttien määrä veressä. Jos siirrännäinen hylätään uudelleen, muromonab-CD3 aloitetaan uudelleen vain, jos immunisaatiomerkkejä ei ole, mikä edellyttää erityistutkimuksia.

G. Polyklonaalisia vasta-aineita lymfosyyttejä vastaan, kuten anti-lymfosyytti-immunoglobuliini ja anti-tymosyytti-immunoglobuliini, saadaan kaniinien ja muiden eläinten seerumeista ihmisen lymfosyyteillä tai kateenkorvasoluilla immunisoinnin jälkeen. Polyklonaalisten vasta-aineiden vaikutusmekanismi on tuhota lymfosyyttejä ja vähentää niiden määrää veressä. Näitä lääkkeitä käytetään sekä profylaktisiin että terapeuttisiin tarkoituksiin. Antilymfosyytti- ja antitymosyytti-immunoglobuliinit lisäävät infektioiden riskiä. Myös muut komplikaatiot ovat mahdollisia, kuten trombosytopenia, joka liittyy erispesifisten vasta-aineiden esiintymiseen valmisteissa. Hoito näillä lääkkeillä voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen lymfosytotoksisesta testistä. Koska eksogeeniset vasta-aineet vaikeuttavat vastaanottajan omien vasta-aineiden havaitsemista luovuttajan antigeeneille, tätä tutkimusta ei tehdä antilymfosyytti-immunoglobuliinihoidon aikana. Anti-lymfosyytti-immunoglobuliinin, kuten muidenkin biologista alkuperää olevien lääkkeiden, aktiivisuus on epävakaa.

Se suoritetaan kaikille potilaille ennen elinsiirtoa ja sen jälkeen. Poikkeuksena ovat tapaukset, joissa luovuttaja ja vastaanottaja ovat identtiset kaksoset. Nykyiset lähestymistavat immunosuppressiiviseen hoitoon sisältävät useiden immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaisen käytön ja niiden antamisen ennen ja jälkeen transplantaation siirteen hylkimisen ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Tällä hetkellä immunosuppressantteina käytetään kortikosteroideja, atsatiopriinia, syklosporiinia, mono- ja polyklonaalisia vasta-aineita. Nämä lääkkeet estävät immuunivasteen aktivoitumisen tai estävät immuniteetin efektorimekanismit.

MUTTA. Syklosporiini on yksi uusista, mutta jo laajalti käytetyistä immunosuppressanteista. Sitä määrätään ennen elinsiirtoa, sen aikana ja sen jälkeen. Lääke estää interleukiini-2:n synteesiä ja estää siten sytotoksisten T-lymfosyyttien lisääntymisen. Suurina annoksina syklosporiinilla on munuaistoksinen vaikutus, ja pitkäaikainen käyttö aiheuttaa pneumoskleroosia. Tästä huolimatta, verrattuna prednisonin ja atsatiopriinin yhdistelmään, siklosporiini vähensi siirretyn munuaisen hylkimisreaktiota ensimmäisen vuoden aikana 10-15 %. Siirteiden hylkiminen ensimmäisen vuoden aikana syklosporiinia käytettäessä on 10-20 %. Siklosporiini ei vaikuta siirteen hylkimiseen myöhemmässä vaiheessa.

B. Takrolimuusi on vaikutusmekanismiltaan samanlainen kuin siklosporiini, mutta eroaa siitä kemialliselta rakenteeltaan. Takrolimuusi estää sytotoksisten T-lymfosyyttien aktivaatiota ja lisääntymistä estämällä interleukiini-2:n ja gamma-interferonin tuotantoa. Lääke on tehokas pienempinä annoksina kuin syklosporiini, mutta sillä on myös munuaistoksinen vaikutus, joten se ei ole vielä yleistynyt. Tällä hetkellä lääkettä tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa munuais-, maksa- ja sydämensiirroissa. Alustavat tulokset osoittavat, että takrolimuusi on erittäin tehokas maksansiirron jälkeisessä akuutissa ja kroonisessa hylkimisreaktiossa. Takrolimuusi, enemmän kuin siklosporiini, viivästyttää siirteen hylkimistä ja lisää potilaan eloonjäämistä. Lisäksi takrolimuusin nimittäminen antaa sinun pienentää kortikosteroidien annosta ja joskus peruuttaa ne kokonaan.

AT. Muromonab-CD3 on hiiren monoklonaalinen vasta-aine CD3:a vastaan, joka liittyy läheisesti ihmisen T-lymfosyyttien antigeenintunnistusreseptoriin. Vasta-aineeseen sitoutumisen jälkeen CD3 katoaa väliaikaisesti T-lymfosyyttien pinnalta, mikä tekee niiden aktivoitumisen mahdottomaksi. Jonkin ajan kuluttua CD3 ilmaantuu uudelleen T-lymfosyyttien pinnalle, mutta pysyy muromonab-CD3:n tukkimina. Lääkettä käytetään siirteen hylkimiseen tapauksissa, joissa kortikosteroidit ovat tehottomia. On osoitettu, että se vähentää merkittävästi CD3-lymfosyyttien määrää veressä ja tukahduttaa siirteen hylkimisreaktion. Muromonab-CD3:a käytetään sekä elinsiirron hylkimisreaktion ehkäisyyn että hoitoon. Lääkkeellä on vakavia sivuvaikutuksia: se voi aiheuttaa keuhkoödeemaa ja neurologisia häiriöitä. Joillakin potilailla seerumissa esiintyy muromonab-CD3:n vasta-aineita, jotka inaktivoivat sen. Hoidon tehokkuuden arvioimiseksi mitataan CD3-lymfosyyttien määrä veressä. Jos siirrännäinen hylätään uudelleen, muromonab-CD3:n käyttöä jatketaan vain, jos rokotuksen merkkejä ei ole, mikä edellyttää erityistutkimuksia (katso luku 17, IV.B).

G. Polyklonaalinen vasta-aineita to lymfosyytit, kuten anti-lymfosyytti-immunoglobuliini ja anti-tymosyytti-immunoglobuliini saadaan kaniinien ja muiden eläinten seerumeista ihmisen lymfosyyteillä tai kateenkorvasoluilla immunisoinnin jälkeen. Polyklonaalisten vasta-aineiden vaikutusmekanismi on tuhota lymfosyyttejä ja vähentää niiden määrää veressä. Näitä lääkkeitä käytetään sekä profylaktisiin että terapeuttisiin tarkoituksiin. Antilymfosyytti- ja antitymosyytti-immunoglobuliinit lisäävät infektioiden riskiä. Myös muut komplikaatiot ovat mahdollisia, kuten trombosytopenia, joka liittyy erispesifisten vasta-aineiden esiintymiseen valmisteissa. Hoito näillä lääkkeillä voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen lymfosytotoksisesta testistä. Koska eksogeeniset vasta-aineet vaikeuttavat vastaanottajan omien vasta-aineiden havaitsemista luovuttajan antigeeneille, tätä tutkimusta ei tehdä antilymfosyytti-immunoglobuliinihoidon aikana. Anti-lymfosyytti-immunoglobuliinin, kuten muidenkin biologista alkuperää olevien lääkkeiden, aktiivisuus on epävakaa.

IV. Immunologinen tutkimusta jälkeen elinsiirrot

MUTTA. Diagnostiikka hylkääminen elinsiirto tehdään säännöllisesti kaikille elinsiirtopotilaille. Elinsiirron hylkimisreaktion immunologiseen diagnoosiin ei ole luotettavia menetelmiä. Siten immuunivasteen aktivoitumisindikaattoreiden, esimerkiksi sytokiinien määrittämisen, tutkimus ei ole kovin informatiivinen, koska ne muuttuvat monissa sairauksissa, erityisesti infektioissa. CD4- ja CD8-lymfosyyttien suhteen muutos ei myöskään heijasta immuunivasteen aktiivisuutta siirteeseen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että interleukiini-2-reseptoreita esiintyy vastaanottajan seerumissa siirteen hylkimisreaktion aikana, mutta niiden tason ja siirteen hylkimisnopeuden välistä suhdetta ei ole vielä vahvistettu. Ainoa luotettava menetelmä siirteen hylkimisen diagnosoimiseksi on nykyään sen biopsia.

B. Määritelmä ehdoton numeroita T-lymfosyytit sisään verta-- paras tapa arvioida muromonab-CD3:n, antitymosyyttien ja antilymfosyyttien immunoglobuliinien tehokkuutta. T-lymfosyyttien määrä veressä määritetään virtaussytometrialla käyttämällä CD3:lle leimattuja vasta-aineita. Koska näiden vasta-aineiden eri valmisteet on suunnattu CD3-molekyylin eri alueille, eri yritysten valmisteita käyttävien tutkimusten tulokset voivat vaihdella. Veren T-lymfosyyttien määrän määrittäminen antaa sinun valita annoksen ja asettaa mono- ja polyklonaalisten vasta-aineiden käytön keston.

AT. Muromonab-CD3:a saavien vastaanottajien seerumissa saattaa ilmaantua vasta-aineita, jotka inaktivoivat sen. Jos CD3-lymfosyyttien määrä ei vähene suurien muromonab-CD3-annosten käyttöönoton myötä, määritetään lääkkeen vasta-aineiden pitoisuus. Muromonab-CD3:n vasta-aineiden taso mitataan käyttämällä virtaussytometriaa seuraavan menetelmän mukaisesti: 1) muromonab-CD3:lla päällystettyjä mikropalloja käsitellään vastaanottajan seerumilla; 2) lisää vasta-aineita ihmisen immunoglobuliineille, jotka on leimattu fluoresoivalla leimalla. Jotta voidaan sulkea pois aiempi immunisaatio hiiren vasta-aineilla, vasta-aineiden taso vastaanottajan seerumissa määritetään ennen hoitoa. Tarvittaessa muromonab-CD3:n vasta-aineiden määrä määritetään ensimmäisen hoitojakson aikana ja aina ennen lääkkeen antoa uudelleen. On olemassa kaupallisia tarvikkeita muromonab-CD3:n ja sen vasta-aineiden tason määrittämiseksi.

v. Ohjaus per juurruttaminen elinsiirto luuta aivot

MUTTA. Luuydinsiirteen siirtoa seurataan havaitsemalla solut, joissa vastaanottajan veressä on luovuttajan HLA-antigeenejä. Tällainen tutkimus on mahdollista vain siinä tapauksessa, että luovuttaja ja vastaanottaja eroavat HLA:ssa, mikä on harvinaista, koska yleensä luuytimensiirron aikana valitaan luovuttaja, joka on HLA-antigeenien suhteen täysin identtinen vastaanottajan kanssa. HLA-antigeeneissä havaitaan eroja, kun vastaanottaja on lapsi ja luuytimen luovuttaja on yksi vanhemmista. Tässä tapauksessa vastaanottajalla ja luovuttajalla on sama HLA-haplotyyppi. Tällainen luuytimensiirto on mahdollista vain vakavassa yhdistetyssä immuunivajauksessa, koska tässä taudissa immuunireaktiivisuus on heikentynyt tai puuttuu. Luovuttajalymfosyytit vastaanottajan verestä havaitaan lymfosytotoksisella testillä. Tämä on mahdollista, jos ne muodostavat vähintään 20 % vastaanottajan veressä olevien lymfosyyttien kokonaismäärästä. Jos luovuttaja eroaa vastaanottajasta HLA-luokan II antigeenien suhteen, niiden tunnistamiseen käytetään molekyyligeneettisiä menetelmiä (katso luku 17, kohta II.A.2). Ne ovat herkempiä kuin lymfosytotoksinen testi. Siten restriktiofragmenttien pituuden polymorfismin analyysi paljastaa luovuttajan lymfosyytit, jos niiden pitoisuus vastaanottajan veressä on 5 %, ja spesifisten oligonukleotidisekvenssien määrityksen - jos niiden pitoisuus ei ole yli 0,1 %.

B. Täysin HLA-yhteensopivan luuytimen siirrossa luovuttajasolut voidaan erottaa vastaanottajasoluista ei-HLA-geenien avulla. Oligonukleotidikoettimia on syntetisoitu geeneille, jotka eivät sisälly HLA:han, sekä tietyille tandem-nukleotidisekvensseille. Näiden geenien ja tandem-sekvenssien luovuttajan ja vastaanottajan geneettinen tyypitys suoritetaan ennen transplantaatiota. Tunnistettujen geneettisten erojen mukaan luovuttajasolut määritetään myöhemmin vastaanottajan verestä.

AT. Jos vastaanottaja ja luovuttaja ovat eri sukupuolta, siirteen kiinnittymistä voidaan seurata tunnistamalla sukupuolikromosomit. Mies- ja naarassolut voidaan erottaa toisistaan ​​viemällä eristettyihin soluytimiin fluoresoivasti leimattuja oligonukleotidikoettimia, jotka ovat komplementaarisia spesifisille X- ja Y-kromosomin DNA-sekvensseille. Tämän menetelmän avulla voit tunnistaa luovuttajasolut vastaanottajan verestä, mutta ei määrittää niiden lukumäärää. Virtaussytometriaa käytetään X- ja Y-kromosomeja sisältävien solujen sekä muiden ihmisen kromosomien laskemiseen.

A. S. Nikonenko, Ukrainan kansallisen tiedeakatemian kirjeenvaihtajajäsen,
Lääketieteen tohtori, professori, National Institute of Surgery and Transplantology
niitä. A. A. Shalimova NAMS, Ukraina, Kiova

Elinsiirrosta on tullut johtava hoitomuoto moniin kroonisiin sairauksiin maailmanlaajuisesti. Maailmassa tehdään vuosittain kymmeniä tuhansia erilaisten elinten siirtoja. Suurin elinajanodote elinsiirron jälkeen on yli 25 vuotta. Elinsiirron jälkeen potilas kuntoutui täysin, mitä vahvistaa paitsi hänen ammatillisen toiminnan palauttaminen, myös siirrettyjen henkilöiden osallistuminen olympialaisiin. Näihin urheilutapahtumiin osallistuu joka vuosi kymmeniä tuhansia luovuttajaelimiä saaneita potilaita.

Nykyaikaista transplantologiaa voidaan pitää sekä terveydenhuollon tason indikaattorina tietyssä maassa että sivistyneen yhteiskunnan indikaattorina. Kun otetaan huomioon, että elinsiirto ei ole vain yksi huipputeknologisista, vaan myös kalleimmista alueista, joka sisältää myös monimutkaisia ​​eettisiä, sosiaalisia ja muita objektiivisia ongelmia, sen onnistuneen kehityksen edellytysten on täytyttävä . Ensinnäkin tarvitaan tehokas lainsäädäntö ja oikeudellinen kehys, riittävä valtion rahoitus ja täydellinen yhteiskunnan ymmärtäminen. Tämä tilanne havaitaan nykyään monissa kehittyneissä maissa, joissa elinsiirroista on tullut standardi kliininen hoito monille sairauksille. Monet elinsiirtoon liittyvät tosiasiat todistavat vastaanottajien korkeasta tehokkuudesta ja täydellisestä kuntoutumisesta (kuva 1).

Kehittyneissä maissa elinsiirto on monien munuaisten, sydämen, maksan, keuhkojen ja suoliston sairauksien vakiohoito.

Viimeisten 10 vuoden aikana immunosuppressiivisten aineiden käytössä on tapahtunut merkittäviä muutoksia. Erityisesti syklosporiinin käytön myötä takrolimuusin käyttö alkoi yleistyä, atsatiopriini alkoi vähitellen korvata käytännössä mykofenolaattimofetiililla (MMF). Immunosuppressioprotokollat ​​sisältävät yhä useammin induktiohoidon daklitsumabilla tai basiliksimabilla, antitymosyyttiglobuliinilla. Pääsuunta nykyaikaisten immunosuppressioprotokollien kehittämisessä on lisätä siirteiden pitkän aikavälin eloonjäämistä.

Immunosuppressiivinen hoito on kliinisen elinsiirron pakollinen osa, joka liittyy tämän lääketieteen osan edistymiseen. Elinsiirto saman lajin sisällä stimuloi immuunivastetta, jonka käynnistää T-lymfosyyttien antigeenin tunnistaminen, jonka lopputulos on elimen hylkiminen. Siirteen pitkäaikainen toiminta on mahdollista vain elinikäisen immunosuppressiivisen hoidon olosuhteissa.

Munuaisensiirto on kysytyin ja taloudellisesti perusteltu. Ennen kuin korvaushoitomenetelmät (dialyysi ja transplantaatio) otettiin käyttöön kliinisessä käytännössä, munuaisten vajaatoiminta johti potilaiden kuolemaan 100 %:ssa tapauksista. Ensimmäisestä onnistuneesta munuaisensiirrosta vuonna 1954 lähtien on kertynyt huomattavaa kokemusta kirurgisen tekniikan parantamisesta, elinten säilyttämisestä, immunosuppressioprotokollien parantamisesta ja optimoinnista sekä potilaiden leikkauksen jälkeisestä hoidosta. Munuaisensiirto on ensisijainen hoitomuoto kroonisen munuaisten vajaatoiminnan (CRF) hoidossa. Munuaisensiirtopotilaiden kuolemanriski on 2 kertaa pienempi kuin dialyysipotilaiden kuolemanriski.

Onnistuneen elinsiirron jälkeenkään ei kuitenkaan ole poissuljettu siirteen hylkimisreaktion riskiä eri aikoina leikkauksen jälkeen. Tätä varten on kehitetty immunosuppressiivisia hoitomenetelmiä. Immunosuppressiota suoritettaessa tärkeintä huomiota tulee kiinnittää hyljintäreaktioiden oikea-aikaiseen diagnosointiin, haittavaikutusten ehkäisyyn ja korjaamiseen. On muistettava, että immunosuppressiivisten lääkkeiden yliannostus voi johtaa tarttuviin komplikaatioihin, lisää pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riskiä ja siklosporiinilla on selvä nefrotoksisuus.

Tähän mennessä ei ole olemassa ihanteellista, vielä vähemmän standardia immunosuppression hoitoa munuaisensiirron jälkeen. Tämän vahvistaa monien jo tunnettujen ja uusien immunosuppressanttien yhdistelmien käyttö eri elinsiirtokeskuksissa. Laajojen kliinisten tutkimusten tuloksiin ja nykyisiin ohjeisiin perustuvan protokollan noudattamista olisi kuitenkin jatkettava. Samalla on aina mahdollisuus poiketa protokollasta ja valita ei-standardi hoitomenetelmä minimoimaan ei-toivotut haittavaikutukset tietyllä potilaalla. Yksilöllisen lähestymistavan käytön tietyissä vastaanottajaryhmissä tulisi perustua yleisesti hyväksyttyihin kansainvälisiin suosituksiin ja elinsiirtokeskuksen omaan kokemukseen.

Kaikilla vastaanottajilla on erilainen siirteen hylkimisen tai menetyksen riski, joten immunosuppressiivisten lääkkeiden annostus on yksilöitävä. Lapset ja nuoret, samanaikaisen munuais- ja haimansiirron vastaanottajat tai henkilöt, joilla on korkeat vasta-ainetasot (sekä ne, joille on aiemmin tehty epäonnistuneet siirrot) tarvitsevat tehostettua immunosuppressiota, ja siirtovastaanottajat, jotka ovat peräisin hyvin vastaavilta ruumiinluovuttajilta tai eläviltä läheiset luovuttajat tarvitsevat huomattavasti vähemmän aggressiivista immunosuppressiota.

Immunosuppression päätavoite on akuutin hyljinnän ehkäisy. Jälkimmäinen esiintyy luonnollisesti ensimmäisen vuoden aikana, ja hyljintäjakson katsotaan tapahtuneen sen morfologisen vahvistuksen kanssa. Akuutin hyljintäreaktion vakavuus arvioidaan modifioiduilla Banff-kriteereillä. Protokollabiopsioiden aikana havaittu subkliininen hyljintä saavuttaa 9 % 6 kuukaudessa. siirron jälkeen.

Yksi immunosuppression riittävyyden objektiivisista indikaattoreista on kalsineuriinin estäjien (CNI) pitoisuus veressä. Matalaan pitoisuuteen liittyy akuutin hylkimisreaktion lisääntyminen, korkea johtaa väistämättä nefrotoksisuuden kehittymiseen, on yleinen syy munuaissiirteen toimintahäiriöön myöhemmissä vaiheissa ja sillä on selkeitä morfologisia merkkejä (kuvio 5).

Koska immunologinen vaste ilmentyy maksimaalisesti seuraavan siirroksen jälkeisen jakson aikana ja sitten yleensä heikkenee, minkä tahansa elimen siirron jälkeinen koko ajanjakso voidaan jakaa immunosuppression vaiheisiin, jokainen vaihe vastaa erityistä immunosuppressanttisarjaa (taulukko 1). Esimerkkejä immunosuppressio-ohjelmista on esitetty taulukossa 2.

Induktiohoito (ennen transplantaatiota ja sen aikana) on suunniteltu vähentämään tai moduloimaan T-soluvastetta antigeenin esittelyn aikana. Käytä induktiohoitoon:

• Biologiset aineet - vasta-aineet interleukiini-2 (IL-2) -reseptoreille - daklitsumabi tai basiliksimabi, jotka sitovat CD25-antigeenin aktivoituneiden T-lymfosyyttien pinnalla ja siten estävät lymfosyyttien aktivaatiota, joka on soluimmuunireaktion ratkaiseva vaihe elinsiirron hylkimisreaktiosta.
• Induktio tyhjentävillä vasta-aineilla (antitymosyyttiglobuliini) on ehdottoman indikoitu potilaille, joilla on korkea immunologinen riski tai potilaille, joilla on todennäköisesti viivästynyt siirteen toiminta (laajennetut luovuttajakriteerit, suboptimaaliset luovuttajat), mutta muista, että daklitsumabiin tai basiliksimabiin verrattuna käytettäessä antitymosyyttiglobuliini, infektioiden ja pahanlaatuisten kasvainten riski edellä.

Korkeat immunologiset riskitekijät sisältävät:

• HLA-DR-yhteensopimattomuus;
• vastaanottajan nuori ikä;
• luovuttajaspesifisten vasta-aineiden läsnäolo;
• viivästynyt siirteen toiminta;
• kylmä iskemia aika >24 h.

Ensimmäinen perushoito kattaa ensimmäiset 3 kuukautta. elinsiirron jälkeen, joille on ominaista epävakaa siirteen toiminta ja suuri hyljintäkriisien todennäköisyys. Immunosuppression tavoitteena tässä vaiheessa on ehkäistä ja hoitaa akuuttia hyljintää. Samanaikaisesti immunosuppressiivisen hoidon taktiikoihin tulee sisältyä sivukomplikaatioiden, ensisijaisesti tarttuvien komplikaatioiden riskin vähentäminen.

Alkuperäisen immunosuppressiivisen hoidon protokollan valinta perustuu vastaanottajan immunologisen tilan ja munuaisensiirron ominaisuuksien arviointiin. Alkuperäisen immunosuppression terapeuttiset strategiat sisältävät immunosuppressiivisten lääkkeiden yhdistelmän useista ryhmistä: CNI, antiproliferatiivinen aine, kortikosteroidit.

CNI-hoito (takrolimuusi tai siklosporiini A) tulee aloittaa ennen elinsiirtoa tai sen aikana. Alkuvaiheessa on toivottavaa saavuttaa nopeasti vaadittu immunosuppressiivisten lääkkeiden pitoisuus vastaanottajan veressä. Mitä nopeammin CNI:n terapeuttinen taso veressä saavutetaan, sitä tehokkaammin estetään akuutti hyljintä. Takrolimuusia on suositeltavaa käyttää ensisijaisena CNI:nä. Siklosporiiniin verrattuna takrolimuusi vähentää akuutin hylkimisreaktion riskiä enemmän ja pidentää siirteen toiminnan kestoa.

Kortikosteroideja on perinteisesti pidetty immunosuppressiivisen hoidon päätekijänä. Kortikosteroidien sivuvaikutukset ovat kuitenkin johtaneet sellaisten immunosuppressiivisten ylläpitohoitovaihtoehtojen etsimiseen, jotka sulkevat pois tai minimoivat niiden käytön.

Kortikosteroidiannoksen minimointia tai niiden täydellistä peruuttamista suositellaan vain seuraavissa olosuhteissa: täydellinen induktio antitymosyyttiglobuliinilla, alhainen immunologinen riski, hyvä siirteen toiminta, takrolimuusin käyttö perusimmunosuppressantina ja varhaisten hylkimisjaksojen puuttuminen hoidon aikana. ensimmäiset 3 kuukautta. siirron jälkeen.

Yksi tärkeimmistä vaiheista immunosuppressiivisessa terapiassa on MMF:n – mykofenolihapon (MPA) morfolinoetyyliesterin, joka on Penicillium-sienen entsymaattinen tuote, käyttöönotto kliinisen transplantaation käytäntöön. IFC avattiin 1960-luvulla. ja sitä tutkittiin alun perin antibakteerisena, antineoplastisena ja psoriaasilääkkeenä, myöhemmin sitä käytettiin transplantaatiossa immunosuppressanttina.

MMF estää selektiivisesti ja reversiibelisti inos(IMPDH) - pääentsyymiä puriiniemäksen guaniinia sisältävien nukleotidien synteesissä ja estää siten T- ja B-lymfosyyttien lisääntymisen, vasta-aineiden tuotannon ja sytotoksisten T-solujen muodostumisen. . Siten MMF:llä on vaikutusta solu- ja humoraaliseen immuniteettiin. Muun tyyppiset solut, esimerkiksi neutrofiilit, voivat syntetisoida puriineja vaihtoehtoisella tavalla, joten MMF vaikuttaa vähemmän niiden lisääntymiseen, mikä määrää MMF:n toiminnan suuren selektiivisyyden ja alhaisemman sytotoksisuuden.

Suun kautta antamisen jälkeen MMF imeytyy täydellisesti maha-suolikanavasta ja metaboloituu edelleen ensimmäisen läpikulun aikana maksan läpi muodostaen sen aktiivisen metaboliittinsa MPA:n. Monien tutkimusten tulokset ovat osoittaneet MMF:n korkean tehokkuuden yhdistelmänä syklosporiinin tai takrolimuusin ja kortikosteroidien kanssa akuutin hylkimisreaktion ehkäisyssä.

Immunosuppression ylläpito

Ylläpito-immunosuppression pitäisi varmistaa vastaanottajan, jolla on toimiva siirrännäinen, maksimaalinen elinajanodote, jonka määrää toisaalta immuunivasteen suppression riittävyys ja toisaalta immunosuppressanttien sivuvaikutusten riskin minimointi.

Ylläpito-immunosuppressio voidaan jakaa kahteen jaksoon. Ensimmäinen (enintään 1 vuosi) on varhaisen ylläpitohoidon jakso, jolloin immunosuppressanttien annoksia pienennetään asteittain suunnitellusti. Toinen, joka kestää koko siirretyn munuaisen eliniän, on ylläpito-immunosuppression jakso, jolloin immunosuppression taso on suhteellisen vakaa ja riittävä estämään hyljinnän ja minimoimalla komplikaatioiden riskin.

Käytännössä kaikki nykyaikaiset immunosuppressiivisen hoidon protokollat ​​käyttävät mykofenolaatteja. Atsatiopriiniin verrattuna mykofenolaatit vähentävät akuutin hylkimisreaktion riskiä ja lisäävät siirteen pitkäaikaista eloonjäämistä. Alkuperäisiä MFC-formulaatioita on kaksi, mykofenolaattimofetiili ja enteropäällystetty natriummykofenolaatti, jotka molemmat tarjoavat riittävän immunosuppression ja niillä on samanlainen sivuvaikutusten ilmaantuvuus.

Joten G. Ciancion et al. eroja ei havaittu ensimmäisen akuutin siirteen hylkimisjakson ilmaantuvuuden sekä potilaan eloonjäämistason ja siirteen eloonjäämisen tasossa ensimmäisten 4 vuoden aikana siirrosta riippuen MFC:n muodosta. Lisäksi ruuansulatuskanavan sivuvaikutusten esiintymistiheydessä ei havaittu eroa 4 vuoden sisällä siirrosta.

MMF:n ja enteropäällysteisen mykofenolaattinatriumin käyttöön liittyvät maha-suolikanavan sivuvaikutukset liittyvät MPA:n ja sen metaboliittien sekä systeemisiin että paikallisiin vaikutuksiin. Histologiset muutokset MFC-koliittissa ovat samanlaisia ​​molemmilla lääkkeillä. Monien maiden kliinisissä suosituksissa sekä yhdistetyissä kansainvälisissä ja eurooppalaisissa munuaisensiirtosuosituksissa ei ole viitteitä minkään MFC-valmisteen suosimisesta. Munuaisensiirron saajien ripulin riskitekijöitä ovat naissukupuoli, diabetes, pitkäaikainen munuaiskorvaushoito hemodialyysillä, geneettinen alttius ja okkulttinen keliakia.

Immunosuppressiivisten lääkkeiden yksilöllinen valinta tietyn potilaan riskiprofiilin (akuutin hylkimisreaktion riski, sivuvaikutukset) perusteella on vakiokäytäntö. Yksittäisten lääkkeiden poistaminen tai korvaaminen on vakioratkaisu, jos hyödyt (oireiden väheneminen) ovat haittoja suuremmat (akuutti hylkimisreaktio). Kortikosteroidit, takrolimuusi ja vähemmässä määrin siklosporiini voivat aiheuttaa tai pahentaa elinsiirron jälkeistä diabetesta. Potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky tai elinsiirron jälkeinen diabetes, on suositeltavaa pienentää annosta tai lopettaa steroidien käyttö. Jos tämä ei riitä, on harkittava siirtymistä takrolimuusista siklosporiini A -mikroemulsioon.

Dyslipidemia voi johtua kortikosteroideista, syklosporiinista. Tässä suhteessa dyslipidemian hallinta on pakollista, samoin kuin statiinien käyttö. Verenpainetauti voivat johtua kortikosteroideista, siklosporiinista ja vähäisemmässä määrin takrolimuusista. Hypertensiivisillä potilailla riittävästä verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta steroidien tai CNI-lääkkeiden vähentäminen tai lopettaminen on järkevää. MMF:n, atsatiopriinin kanssa saattaa ilmetä myelosuppressiota, ja MMF:n tai atsatiopriinin annoksen pienentäminen on ensimmäinen toimenpide, jota suositellaan anemian tai leukopenian tapauksessa. Mikään käytetyistä immunosuppressio-ohjelmista ei sulje pois hyljintäreaktion kehittymistä, jonka todennäköisyys on suurin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana. siirron jälkeen.

Suurin syy allograftin katoamiseen pitkällä aikavälillä transplantaation jälkeen on progressiivinen krooninen siirteen toimintahäiriö (CDT). Krooninen siirteen nefropatia/interstitiaalinen fibroosi ja tubulaarinen atrofia (krooninen allograft-nefropatia/interstitiaalinen fibroosi ja tubulaarinen atrofia – CAN/IF) ilmenevät kliinisesti lisääntyvänä proteinuriana, siirteen toiminnan heikkenemisenä, mikä johtaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan loppuvaiheeseen. Morfologista seurantaa tarvitaan oikea-aikaisen diagnoosin ja munuaissiirteen toimintahäiriön syiden todentamiseksi, koska vain erityiset morfologiset menetelmät antavat täydellisen tiedon allograftin tilasta (kuvat 2-5). Siirteen vaurion asteen arviointi perustuu Banff-luokitukseen-2005.

Munuaisensiirtobiopsia suoritetaan erityisiin kliinisiin indikaatioihin tai osana seurantaohjelmaa (protokollabiopsia, joka ajoitetaan ennalta määrätyin väliajoin siirron jälkeen munuaisten toiminnasta riippumatta). Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että protokollabiopsia voi havaita kliinisesti ei-ilmeisen (subkliinisen) akuutin hylkimisen, CNI-toksisuuden ja kroonisen siirteen vaurion (kuvat 2–5).

Siirteen akuutin hylkimisreaktion hoito

Akuutti hylkiminen on seurausta vastaanottajan immuunivasteesta luovuttajan antigeeneille. Tätä tilaa tulee epäillä, kun kreatiniinitasot kohoavat jyrkästi (20–25 % alkutasosta) yhdistettynä virtsaamisen vähenemiseen, siirteen kovettumiseen ja arkuuteen sekä kuumeen.

Esitetyillä kliinisillä oireilla on alhainen herkkyys ja spesifisyys, ja ne olivat tyypillisiä aiemmin käytetyille immunosuppressiohoito-ohjelmille. Tästä syystä muut munuaissiirteen toimintahäiriön syyt (vaskulaarinen, urologinen) on suljettava pois ensimmäisessä vaiheessa, ja biopsia on pakollinen akuutin hylkimisreaktion vahvistamiseksi. On syytä huomata, että ihannetapauksessa biopsian tulisi aina edeltää hoitoa, koska näin vältytään akuutin hylkimisen ylidiagnoosilta.

Ensimmäisen hyljintäjakson hoito

Ensimmäisellä akuutin hylkimisreaktion jaksolla on useimmissa tapauksissa akuutti solujen hylkimisreaktio, joka on herkkä glukokortikoideille. Useimmat protokollat ​​ehdottavat pulssiglukokortikoidihoitoa ensimmäisenä hoitolinjana akuutin hyljintäreaktion hoidossa.

Pulssihoito suonensisäisillä glukokortikoideilla mahdollistaa useimmissa tapauksissa hyljintäkriisin pysäyttämisen. Tätä varten metyyliprednisolonia käytetään 500–1000 mg:n annoksena suonensisäisenä infuusiona 30–60 minuutin aikana. (3 päivää). Glukokortikoidien ylläpitoannos voidaan pitää samalla tasolla pulssihoidon päätyttyä. Pulssihoidon tehoa arvioidaan 2-3. hoitopäivänä kreatiniinitasojen palautumisdynamiikan mukaan. Uskotaan, että viidentenä päivänä hoidon aloittamisen jälkeen kreatiniiniindeksin pitäisi palata alkuperäiselle tasolle tai jopa tulla alhaisemmaksi kuin se, joka kirjattiin akuutin hyljintäjakson alkaessa. Samanaikaisesti jatkuvan hoidon kanssa on varmistettava, että CNI:n pitoisuus on terapeuttisella alueella. Mykofenolaattien annos ei saa olla suositeltua pienempi. Akuutin hylkimisreaktion kehittyessä riittävän siklosporiinipitoisuuden taustalla voidaan harkita siirtymistä takrolimuusiksi.

Toistuvan ja steroidiresistentin hylkimisreaktion hoito

Toistuva pulssihoito glukokortikoideilla voi olla tehokas akuuttien hylkimisreaktioiden hoidossa, mutta useampaa kuin kahta pulssihoitojaksoa ei saa antaa ennen vasta-aineen antamista. Toistuva akuutti hylkimisreaktio on yleensä vaikea steroideille resistentti akuutti solujen hyljintä, joka vaatii polyklonaalisten vasta-ainevalmisteiden antamista.

Vasta-ainehoito on suositeltavaa aloittaa välittömästi, jos pulssihoitoon ei saada välitöntä vastetta, muut protokollat ​​suosittelevat odottamista useiden päivien ajan. Jos siirteen toiminta heikkenee nopeasti pulssihoidosta huolimatta, antitymosyytti-immunoglobuliinihoito tulee aloittaa välittömästi.

Annokset, joilla antitymosyyttiglobuliinia käytetään hylkimisreaktion hoidossa, voivat olla suurempia kuin induktioannokset, ja hoidon keston tulee olla vähintään 5–7 päivää. Kurssin aikana on tarpeen valvoa hematologisia parametreja ja gansikloviirin profylaktista käyttöä 2-3 viikon ajan.

Humoraalisen (vasta-ainevälitteisen) hylkimisen hoito

Termiä "refractory hyljintä" käytetään määrittelemään hyljintä, joka jatkuu glukokortikoidi- ja vasta-ainehoidosta huolimatta. Useimmiten sillä on humoraalinen luonne.

Toistuvat hoitojaksot, joissa vasta-aineita vähenevät, voivat säilyttää siirteen toiminnan 40–50 %:lla vastaanottajista. Kun päätetään aloittaa toinen vasta-ainehoitojakso, biopsian hylkimisreaktion vakavuus ja mahdollinen palautuvuus on harkittava huolellisesti, koska infektiokomplikaatioiden kehittymisen riskit lisääntyvät merkittävästi massiivisessa kriisinvastaisessa terapiassa, varsinkin jos määrätään kaksi hoitojaksoa. lyhyellä väliajalla.

Seuraavia vaihtoehtoja (kortikosteroidien kanssa tai ilman) käytetään myös vasta-ainevälitteisen akuutin hyljinnän hoitoon:

• plasmafereesi;
• immunoglobuliinien suonensisäinen anto;
• vasta-aineet CD20-B-lymfosyyttejä vastaan ​​(rituksimabi);
• lymfosyyttejä tuhoavat vasta-aineet.

Potilaille, joilla on hylkimisvaiheita, tulee lisätä mykofenolaattia, jos potilas ei saa sitä.

Kroonisen siirteen vamman hoito

Munuaissiirteen vastaanottajat, joiden toiminta heikkenee asteittain interstitiaaliseen fibroosiin ja tubulaariseen atrofiaan, luokitellaan krooniseksi allograftin hylkimisreaktioksi tai krooniseksi allograftin nefropatiaksi. CDT voi kuitenkin ilmetä antigeenista riippumattomien syiden seurauksena, kuten diabetes mellituksen, hyperlipidemian, valtimoverenpainetaudin, infektioiden, CNI-toksisuuden jne. seurauksena.

Kaikille potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt etiologiasta tuntemattomasta syystä, on suositeltavaa ottaa munuaissiirteen biopsia mahdollisten palautuvien syiden tunnistamiseksi. CDT:n ja CNI-toksisuuden histologisten merkkien kehittyessä näitä lääkkeitä on vähennettävä, peruutettava tai korvattava. CNI:n korvaaminen MPA:illa on turvallinen hoitovaihtoehto, erityisesti hoidettaessa potilaita ensimmäisten kolmen vuoden aikana elinsiirron jälkeen. Proteinurian yhteydessä angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiini II -reseptorin salpaajan määrääminen voi auttaa hidastamaan munuaisten vajaatoiminnan etenemisnopeutta. Muita tarpeellisia (tuki)toimenpiteitä ovat verenpaineen, lipidemian, glykemian, anemian, asidoosin ja luuston sairauksien hoito.

Näin ollen hyviä pitkän aikavälin tuloksia munuaisensiirron jälkeen voidaan saada vain käyttämällä järkevästi nykyaikaisia ​​immunosuppressiivisen hoidon mahdollisuuksia, monimutkaista lääkehoitoa, allograftin toimintahäiriön syyt ajoissa diagnosoimalla ja patogeneettisesti perustellulla hoidolla. Munuaisensiirto on paras hoitomuoto loppuvaiheen munuaissairauden hoidossa, koska se liittyy alhaisempiin taloudellisiin kustannuksiin, parempiin hoitotuloksiin ja potilaiden parempaan elämänlaatuun verrattuna dialyysihoitoon.

Viiteluettelo on toimituksessa
"Ukrainan terveys", temaattinen numero "Urologia", kesäkuu 2015