Transplantasiyada immunosupressiv terapiya protokolu. İmmunosupressiya nədir

Bəzi tibbi arayış kitablarında immunosupressiv agentlər və ya immunosupressantlar adlanan immunosupressantlar orqanizmin immun reaksiyasını (süni immunosupressiya) boğmaq üçün təyin edilir. Bu farmakoloji qrupun dərmanlarının əsas tətbiq sahələri transplantologiya və otoimmün patologiyaların müalicəsidir.

İmmunosupressiv dərmanlar bədənin immun reaksiyasını boğur. Bəzi hallarda bədənin müxtəlif zərərli amillərdən qorunmasında böyük rol oynayan immun mexanizmlər arzuolunmaz reaksiyalara səbəb ola bilər. Belə təzahürlər adətən immunoloji cəhətdən uyğun gəlməyən transplantasiya edilmiş orqan və toxumaların rədd edilməsində müşahidə olunur. Bu zaman uyğun olmayan (xarici) toxumanın hüceyrələrinə qarşı antikorların istehsalı baş verir və nəticədə onun zədələnməsi, ölümü və rədd edilməsi baş verir.

Arzuolunmaz immun reaksiyasının başqa bir nümunəsi otoimmün sistem xəstəlikləridir: sistemik lupus eritematosus, revmatoid artrit, xoralı kolit, periarterit nodosa və s. normal şəraitdə bağlı vəziyyətdə olan və immunopatoloji reaksiyalara səbəb olmayan bədən. Nəticədə, öz bədəninin hüceyrələrində immunoloji reaksiya meydana gəlir.

Bu səhifədə immunosupressantların qısa siyahısı və onların təsviri təqdim olunur.

Farmakologiyada immunosupressantların təsnifatı

İmmunosupressantları təsnif edərkən bu qrupdakı dərmanlar aşağıdakı qruplara bölünür:

• İmmunitet reaksiyasını ümumiyyətlə boğan dərmanlar (sitostatiklər və s.);
• Xüsusi immunosupressiv təsir göstərən dərmanlar (antilimfosit serumu və s.);
• İmmunitet proseslərini müşayiət edən reaksiyaları aradan qaldıran dərmanlar;
• İltihab əleyhinə və yalnız qismən immunosupressiv təsir göstərən dərmanlar (qlükokortikosteroidlər).

Sitostatiklərdə ən aydın immunosupressiv təsir. Onlar antitümör agentləridir, müasir farmakologiyada bu immunosupressantlar bölünür: antimetabolitlər (azatioprin, xlorambusil, siklofosfamid, tiotepa və s.), alkilləşdirici dərmanlar (fluorourasil, merkaptopurin və s.) və bəzi antibiotiklər (daktinomisin və s.).

İmmunosupressantlar qrupundan olan bütün dərmanlar, istifadə edildikdə, xəstələr tərəfindən dözmək çox vaxt çətin olan çox sayda yan təsirə malikdir. Onlar ciddi şəkildə həkimin göstərişi ilə və onun diqqətli nəzarəti altında istifadə edilməlidir.

İmmunosupressiv dərmanlar Azatioprin və Siklosporin

Azatioprin

Farmakoloji təsiri: immunosupressiv təsir göstərir, nukleotidlərin biosintezini pozur və toxumaların proliferasiyasını maneə törədir.

Göstərişlər: ölüm və böyrək transplantasiyasının rədd edilməsi, romatoid artrit, sistemik lupus eritematoz, Crohn xəstəliyi, hemolitik anemiya, xoralı kolit, myastenia gravis, pemfiqus, Reiter xəstəliyi, radiasiya dermatiti, psoriaz və s.

Əks göstərişlər: dərmana qarşı həssaslıq, hipoplastik və aplastik anemiya, leykopeniya, limfositopeniya, trombositopeniya, funksiyası pozulmuş qaraciyər xəstəliyi. Bu immunosupressiv dərman hamiləlik, ana südü zamanı, həmçinin uşaqlıq dövründə təyin edilmir.

Yan təsirlər: leykositlərin və trombositlərin sayının normadan aşağı azalması, ikincil infeksiyalar (bakterial, viral, göbələk, protozoal), ürəkbulanma, qusma, ishal, qarın ağrısı, qaraciyər funksiyasının pozulması (qanda bilirubin, transaminazaların səviyyəsinin artması), artralji, panuveit, qızdırma, alopesiya (keçəllik), allergik reaksiyalar.

Tətbiq üsulu: otoimmün xəstəliklərlə - 1,5-2 mq / kq şifahi olaraq 2-4 dozada. Müalicə müddəti iştirak edən həkim tərəfindən fərdi olaraq müəyyən edilir.

Romatoid artritin müalicəsi üçün - 1-2 dozada 1-2,5 mq / kq şifahi olaraq. Müalicə kursu ən azı 12 həftədir. Baxım dozası - gündə 1 dəfə 0,5 mq / kq. Psoriasisdə immunosupressantlar siyahısından bu dərman gündə 3-4 dəfə 0,05 q təyin edilir. Müalicə kursu 14-48 gündür.

Buraxılış forması: 0,05 q tabletlər

Siklosporin.

Farmakoloji təsiri: T-limfositlərə selektiv təsir göstərən güclü immunosupressant.

Göstərişlər: böyrək, ürək, qaraciyər, ağciyər və sümük iliyi transplantasiyalarında transplantasiyadan imtinanın qarşısının alınması üçün transplantologiyada; otoimmün xəstəliklər (psoriaz, membranöz glomerulonefrit, kəskin qeyri-infeksion uveit, romatoid artrit). Həmçinin, bu immunosupressiv dərman atopik dermatitin ağır formalarında təsirli olur.

Əks göstərişlər: dərmana fərdi dözümsüzlük, bədxassəli yenitörəmələr, prekanser dəri xəstəlikləri, ağır yoluxucu xəstəliklər, suçiçəyi, herpes (prosesin ümumiləşdirilməsi riski var), böyrəklərin və qaraciyərin ciddi pozuntuları, böyrək çatışmazlığı; hiperkalemiya, nəzarətsiz arterial hipertansiyon, hamiləlik, laktasiya dövrü.

Yan təsirlər: ürəkbulanma, qusma, iştahsızlıq, qarın ağrısı, ishal, qaraciyər disfunksiyası, diş əti hiperplaziyası, pankreatit, alopesiya, dermatit, miopatiya, qıcolmalar, ensefalopatiya, baş ağrısı, titrəmə, yuxu pozğunluğu, görmə pozğunluğu, arterial hipertenziya, koronar arterial hipertenziya və amenoreya, trombositopeniya, leykopeniya və bir çox başqaları.

Dərman qəbulu: bu immunosupressantın dozaları və tətbiqi üsulu iştirak edən həkim tərəfindən fərdi olaraq təyin edilir.

Buraxılış forması: 25, 50 və 100 mq kapsul, 1 ml-də 100 mq oral məhlul, 1 və 5 ml infuziya üçün 5% konsentrat, flakonlarda.

Apteklərdən buraxılma şərtləri: reseptlə.

İmmunosupressiv agentlər Xlorokin və Metotreksat

Xlorokin.

Farmakoloji təsiri: immunosupressiv, amebisid, antimalarial, antiaritmik təsirlərə malikdir.

Göstərişlər: bütün növ malyariya, bağırsaqdankənar amebiaz, sistemli kollagenozlar (revmatoid artrit, sistemli qırmızı qızartı, skleroderma, fotodermatoz və s.), ekstrasistolların müalicəsi üçün. Həmçinin, bu immunosupressiv agent atrial fibrilasiyanın paroksismal formalarında təsirli olur.

Əks göstərişlər: dərmana fərdi dözümsüzlük, ağır miokard zədələnməsi, sinir sistemi və qan xəstəlikləri, torlu qişa və gözün buynuz qişasının xəstəlikləri, qaraciyər, böyrəklər, hamiləlik, laktasiya.

Yan təsirlər: baş ağrısı, eşitmə itkisi, ürəkbulanma, qusma, qarın krampları, ishal, qan təzyiqinin azalması, alopesiya, ağartma, sinir sisteminin və psixikanın pozğunluqları, bulanıq görmə, buynuz qişanın buludlanması, geri dönən keratopatiya və skleropatiya; dərmanın böyük dozaları qaraciyərin zədələnməsinə səbəb ola bilər; həddindən artıq dozada tənəffüs depressiyası nəticəsində ölümcül bir nəticə mümkündür.

Tətbiq üsulu: içəridə (yeməkdən sonra), əzələdaxili, venadaxili (damcı). Romatoid artritin müalicəsində gündə 500 mq 2 dozada 7 gün, sonra əsas terapiya olaraq 12 ay ərzində gündə 250 mq təyin edilir. Antiaritmik agent kimi, bəzən gündə 2-3 dəfə 250 mq dozada dozanı tədricən gündə 1 dəfə 250 mq-a qədər azaldaraq oral olaraq təyin edilir. Aritmiyaları dayandırmaq üçün venadaxili olaraq 500 mq dozada (təkrar 250 mq qəbulu ilə) verilir. Bütün hallarda, bu immunosupressiv dərmanın dozası və rejimi iştirak edən həkim tərəfindən təyin edilir və nəzarət edilir.

Buraxılış forması: 0,25 q tablet, 5 ml qranullarda toz, inyeksiya üçün 5% məhlul.

Apteklərdən buraxılma şərtləri: reseptlə.

Metotreksat.

Farmakoloji təsiri: immunosupressiv, sitostatik təsir göstərir; hüceyrə mitozunu, toxuma proliferasiyasını (sümük iliyi daxil olmaqla) maneə törədir, bədxassəli şişlərin böyüməsini maneə törədir.

Göstərişlər: lösemi müalicəsi üçün kombinə edilmiş terapiyanın bir hissəsi kimi; döş, yumurtalıq, ağciyər xərçəngi; osteogen sarkoma, Ewing şişi və digər onkoloji xəstəliklər; romatoid artritin, sedef xəstəliyinin müalicəsində; Kaposi angioretikulozu, mikoz fungoides və bəzi digər dermatozlar.

Əks göstərişlər: fərdi dözümsüzlük, hamiləlik, sümük iliyinin zədələnməsi, qaraciyər və böyrəklərin ağır patologiyaları.

Yan təsirlər: ürəkbulanma, stomatit, ishal, alopesiya, qanaxma ilə ağız mukozasının xoralı lezyonları, anemiya, trombositopeniya, qaraciyər və böyrəklərin zəhərli lezyonları, ikincil yoluxucu proseslərin inkişafı və s.

Tətbiq üsulu: lösemi və digər bədxassəli patologiyaların müalicəsində dərmanın dozası və müalicə rejimi iştirak edən həkim tərəfindən təyin edilir. Xəstənin vəziyyətinin və laboratoriya məlumatlarının diqqətlə monitorinqi müşahidə olunur. Romatoid artritin müalicəsi üçün dərman şifahi (oral) və ya parenteral olaraq 5,0-15,0 mq dozada istifadə olunur, qəbul tezliyi həftədə 1 dəfədir (və ya bu doza 12-24 saat fasilələrlə 3 enjeksiyona bölünür. ). Müalicə müddəti 18 aya qədərdir.

Psoriazın müalicəsində 2,5-5,0 mq şifahi olaraq təyin edilir, qəbulun tezliyi gündə 2-3 dəfə, həftədə 1 dəfə; bəzi hallarda gündə 3-4 dəfə 2,5 mq dozada (3 günlük fasilələrlə 5-7 gün) kurslarda təyin edilir. Bundan əlavə, immunosupressantlar siyahısından olan bu preparat kompleks terapiyada istifadə olunur. psoriaz pirogenal ilə birlikdə.

Buraxılış forması: 0,0025 g tabletlər; ampulalarda həll (inyeksiya üçün) 0,005; 0,05 və 0,1 q.

Apteklərdən buraxılma şərtləri: reseptlə.

Merkaptopurin immunosupressant: göstərişlər və tətbiq üsulu

Farmakoloji təsiri: immunosupressiv, sitostatik (antimetabolit) təsirlərə malikdir, nukleotidlərin biosintezini pozur. Həmçinin, immunosupressorlar siyahısından olan bu dərman toxumaların yayılmasını maneə törədir.

Göstərişlər: kəskin və yarımkəskin leykemiya, uşaqlıq xorionepitelioması, psoriaz, otoimmün xəstəliklərin müalicəsi (xroniki hepatit, revmatoid artrit, sistemik lupus eritematozlu nefrit və s.).

İmmunosupressiv dərmanlar ( immunosupressantlar ) bədənin immunoloji reaksiyalarını boğan müxtəlif farmakoloji və kimyəvi qrupların dərmanlarıdır. Şiddətli otoimmün xəstəliklərin müalicəsi və transplantasiyadan imtinanın qarşısını almaq, həmçinin qeyri-müəyyən etiologiyalı iltihabi proseslərin zəifləməsi üçün təyin edilir. Bəzi immunosupressantlar xərçəng əleyhinə dərmanların arsenalına daxildir.

İmmunosupressiv dərmanların təsnifatı:

1. Antimetabolitlər: merkaptopurin, azatioprin, metotreksat, brekvinar, mikofenolat mofetil, allopurinol və s.;

2. Alkilləşdirici birləşmələr: siklofosfamid, xlorbutin və s.

3. Antibiotiklər siklosporin A, takrolimus (FK 506), xloramfenikol, antitümör (aktinomisin: daktinomisin) və s.;

4. Alkaloidlər: vinkristin, vinblastin;

5. GCS: hidrokortizon, prednizolon, deksametazon və s.;

6. Antikorlar: antilimfosit qlobulin (ALG), antitimosit qlobulin (ATG), monoklonal antikorlar (OKT-3, Simulect, Zenapax) və s.;

7. QSİƏP-lərin müxtəlif qruplarının törəmələri (asetilsalisil turşusu, parasetamol, natrium diklofenak, naproksen, mefenamik turşu və s.), ferment preparatları (asparaginaza), 4-aminokinolin törəmələri (delagil), heparin, aminokaproik turşu, qızıl, penil preparatları, penilamin preparatları. və s.

İmmunosupressiyanın müasir üsulları arasında (xüsusi antigenlərin və antikorların təyin edilməsi, anti-limfosit və anti-monositik seraların təyin edilməsi, rentgen şüalanması, limfoid toxumanın çıxarılması) həm motor terapiya, həm də immunosupressantların təyin edilməsinə üstünlük verilir. digər dərmanlarla birlikdə.

Farmakodinamikası. İmmunosupressantların immunokompetent sistemin hüceyrələrinə təsiri qeyri-spesifikdir. Onların təsiri müxtəlif hüceyrələrdə, o cümlədən immunokompetent hüceyrələrdə hüceyrə bölünməsinin əsas mexanizmlərinə və protein biosintezinin əsas mərhələlərinə yönəldilmişdir. universal sitostatik xassələri baxmayaraq, immunosupressantlar hər bir xüsusi vəziyyət (Şəkil. 15.1) üçün adekvat bir dərman seçərkən nəzərə almaq vacibdir immunogenez müəyyən mərhələlərində fəaliyyət istiqamətində fərqlənir. Fərdi qrupların farmakologiyası sek. "Antinoplastik agentlər".

Hal-hazırda məlum olan bütün immunosupressantlar fərqli fəaliyyət göstərirlər. NSAİİlər, heparin, qızıl preparatları, penisilamin, xlorokin və digərləri yüngül immunosupressiv təsirə malikdir, buna görə də onlara tez-tez "kiçik" immunosupressantlar deyilir. Orta dərəcədə immunosupressiv təsir kortikosteroidlərin orta dozaları ilə göstərilir. Güclü sitostatiklər (şiş əleyhinə dərmanlar kimi istifadə edilən dərmanlar), xüsusən antimetabolitlər və alkilləşdirici birləşmələr, anticisimlər, antibiotiklər və s. var ki, bunlar real immunosupressantlar və ya “böyük” immunosupressantlar hesab olunur.

düyü. 15.1. İmmunosupressantların tətbiqi nöqtələri

Göstərişlər. İmmunosupressantların seçilməsi üçün ümumi təlimat 3 əsas qrupun fərqləndiyi təsnifat ola bilər:

I qrup antigenik stimullaşdırmadan əvvəl və ya onunla eyni vaxtda tətbiq edildikdə ən bariz immunosupressiv təsir göstərən birləşmələri birləşdirir. Onların təsirinin mümkün nöqtələri AG-nin tanınması, işlənməsi və məlumatın ötürülməsi mexanizmləridir. Bu qrupa bəzi alkilləşdirici birləşmələr, GCS və s.

II qrup dərmanlar antigen stimullaşdırılmasından 1-2 gün sonra tətbiq edildikdə immunosupressiv təsir göstərir, çünki bu zaman immun cavabın proliferativ fazası inhibə olunur. Hipertansiyonda və ya ondan bir həftə sonra bədənə daxil olduqda, immunosupressiv təsir inkişaf etmir. Bu qrupa antimetabolitlər, alkaloidlər, aktinomisin və əksər alkilləşdirici birləşmələr daxildir.

III qrup həm antigenə məruz qalmadan əvvəl, həm də sonra təsirli olan birləşmələri ehtiva edir. Onlar immun cavab zəncirində çoxlu tətbiq nöqtələri olmağa meyllidirlər. Bu qrupa, məsələn, ALG, ATG, siklofosfamid, asparaginaza daxildir.

Bu təsnifatdan sonra orqan transplantasiyası üçün I qrup dərmanlar, graft-versus-host xəstəliyinin inkişafının qarşısını almaq üçün immunotolerantlığa nail olmaq lazım olduqda təyin edilməlidir. Otoimmün xəstəliklərdə, proliferativ prosesləri yavaşlatmaq lazım olduqda, "zəncirvari reaksiya" tipli bir antigen tərəfindən uzun müddət sensibilizasiya halında, II və ya IN qruplarının dərmanlarından istifadə etmək məsləhətdir.

İstifadə ediləcək dərmanların spektri və dozaj rejimləri spesifik pozğunluqlardan asılıdır. Cədvəl 15.3 immunosupressiv vasitələrin kliniki istifadəsinin bəzi aspektlərini ümumiləşdirir.

Cədvəl 15.3

İmmunosupressantların təyin edilməsi üçün göstərişlər

Praktiki təcrübə göstərir ki, immunosupressantlar birincil immun cavabı, daha çətin olanı isə asanlıqla boğur. Bu baxımdan, xəstəliyin ən başlanğıcında immunosupressantların təyin edilməsi tövsiyə olunur. Həqiqi immunosupressorların əksəriyyəti immun cavabın effektor mexanizmlərinə məhdud təsir göstərdiyindən, onlarla eyni vaxtda qlükokortikosteroidlər və ya NSAİİlər istifadə olunur, bu da effektor reaksiyalarının intensivliyini azaldır.

Qeyd edək ki, xərçəngin kimyaterapiyasında istifadə olunan bəzi preparatlar immunosupressiya üçün də istifadə olunsa da, bu kateqoriyadan olan xəstələrin müalicəsi müxtəlif prinsiplər əsasında aparılır. Şiş və immun hüceyrələrin yayılmasının təbiəti və kinetikasındakı fərq, şişin müalicəsinə nisbətən otoimmün xəstəliklərdə arzuolunmaz immun klonla əlaqədar dərmanın toksik təsirinin daha çox seçiciliyini təmin etməyə imkan verir. İmmunosupressiya üçün sitostatiklər gündəlik olaraq aşağı dozada istifadə olunur. Xərçəng kemoterapisi üçün eyni dərmanlar böyük dozalarda fasilələrlə təyin edilir, "şok" kursları arasında toxunulmazlığın bərpasına səbəb olur.

İmmunosupressantları təyin edərkən yadda saxlamaq lazımdır ki, bir sıra dərmanlar (məsələn, azatioprin, merkaptopurin, daktinomisin, siklofosfamid və s.) terapevtik dozadan az dozada immun sisteminin ayrı-ayrı hissələrini stimullaşdıra bilər və beləliklə, onların yerinə immunosupressiv təsir göstərir, immunostimulyasiya edən təsir göstərir (“sarkaç” effekti).Ona görə də immunosupressantlar toxunulmazlığın (çoxalmanın) bariz inhibəsini təmin edən dozada təyin edilməlidir.Müalicə, bir qayda olaraq, bir neçə həftədən bir ilədək və ya daha çox davam edir. Dərmanın dayandırılması səbəbindən xəstəliyin residivləri və ya pisləşməsi mümkündür.Terapevtik effekt əldə edildikdə, 2-3 dəfə aşağı olan baxım dozasına keçməlisiniz.

İzolyasiya olunmuş hüceyrə qruplarına təsir etmək və selektiv immunoterapiya aparmaq mümkün olmasa da, buna görə də immunosupressiv agentlərin birgə istifadəsi çox vaxt ən böyük terapevtik effektə səbəb olur. Qarışıq müalicə seçilmiş dərmanların dozalarını adi olanlara nisbətən 2-4 dəfə azaltmağa və nəinki daha yaxşı təsirə nail olmağa, həm də dərmanların daha yaxşı dözümlülüyünə nail olmağa imkan verir.

Yan təsir. İmmunosupressantlar çox zəhərlidir. Beləliklə, orqan transplantasiyasında immunosupressiv vasitələrin istifadəsi həyati əhəmiyyət kəsb edirsə, onda otoimmün xəstəliklərin müalicəsi üçün onların təyin edilməsinin məqsədəuyğunluğu məsələsi hər dəfə fərdi olaraq həll edilməlidir. İmmunosupressantların təyin edilməsi yalnız digər terapiyanın imkanları tükəndikdə və müvəffəqiyyət şansı immunosupressiya riskini üstələdikdə aparılmalıdır.

İmmunosupressantların yaratdığı fəsadlar son dərəcə təhlükəlidir və immunosupressiv terapiyanın məqsədəuyğunluğu ilə bağlı hər bir qərarda nəzərə alınmalıdır. Yan təsirlər immunosupressiv terapiya təyin edildikdən sonra erkən və gec baş verə bilər.

Erkən mərhələlərdə bu ağırlaşmalara daha çox rast gəlinir.

1. Sümük iliyinin funksiyasının pozulması. Bu fəsad yüksək mitotik aktivliyə malik bütün hüceyrələrə təsir edən immunosupressantların aşağı seçiciliyi ilə bağlıdır. Sümük iliyi yüksək dozaların təyin edilməsi ilə uzunmüddətli terapiya ilə demək olar ki, bütün xəstələrdə təsirlənir. Metotreksat və alkilləşdirici birləşmələrlə müalicə zamanı hematopoetik pozğunluqlar xüsusilə yaygındır. Azatioprin və aktinomisinin orta dozalarının istifadəsi ilə nadir hallarda müşahidə olunur.

2. Mədə-bağırsaq traktının disfunksiyası. İmmunosupressiv dərmanlardan istifadə edərkən tez-tez ürəkbulanma, qusma, ishal müşahidə olunur. Bəzən bu pozğunluqlar uzun müddətli müalicə ilə belə öz-özünə yox olur. Bəzi hallarda, xüsusilə metotreksat ilə mədə-bağırsaq qanaxması baş verir. Bu yan təsirləri aradan qaldırmaq və ya azaltmaq üçün dərmanların parenteral tətbiqi tövsiyə olunur.

3. İnfeksiyalara meyl. İnfeksiyaların baş verməsi üçün ən böyük təhlükə immunosupressantları kortikosteroidlərlə birləşdirərkən müşahidə olunur. Qeyd etmək lazımdır ki, bəzən hətta bu fonda ağır göbələk və bakterial xəstəliklər yarana bilər. Profilaktik peyvəndlər apararkən immunosupressiv terapiya ləğv edilir.

4. Allergik reaksiyalar. Çox vaxt onlar antikorlar qrupundan olan immunosupressantların tətbiqi ilə baş verir və dəri lezyonları, dərmana səbəb olan qızdırma və eozinofiliya şəklində özünü göstərir.

Sonrakı mərhələlərdə özünü göstərən pozuntular hələ kifayət qədər öyrənilməyib. həm xəstəliyin özünün təzahürlərindən, həm də immunosupressiv dərmanların istifadəsi nəticəsində yaranan pozğunluqlardan fərqləndirilməlidir:

1. Kanserogen təsir. Sitostatik dərmanlar onkogen təsir göstərə bilər, çünki onlar DNT-də və eyni zamanda genetik kodda dəyişikliklərə səbəb olur. Eyni zamanda, şiş hüceyrələrinin induksiyası və böyüməsi üzərində immunoloji nəzarət bloklana bilər. Qraftın rədd edilməsi reaksiyasını yatırmaq üçün immunosupressiyaya məruz qalan xəstələrdə bədxassəli şişlər (limfosarkomalar) əhalinin qalan hissəsinə nisbətən 100 dəfə daha tez-tez görünür.

2. Reproduktiv funksiyaya və teratogen təsirə təsiri. İmmunosupressiv terapiya qadınlarda və kişilərdə sonsuzluğa səbəb ola bilər. Bu fəsad 10-70% hallarda baş verir. Dərmanların teratogen təsiri ilə bağlı məlumatlar birmənalı deyil. Ən azı müalicə kursu bitdikdən sonra ən azı 6 ay hamiləlikdən qaçmaq tövsiyə olunur.

3. İmmunosupressantlar uşaqlarda böyümənin ləngiməsinə səbəb olur.

4. Digər ağırlaşmalar (ağciyər fibrozu, hiperpiqmentasiya sindromu, hemorragik sistit, alopesiya). Antimetabolitlərdən istifadə edərkən qaraciyərin pozulması var. Vinca alkaloidləri neyrotoksik təsir göstərir.

Rasional immunosupressiv terapiya yalnız immunoloji nəzarət və daimi tibbi nəzarət şəraitində mümkündür.

Əks göstərişlər. İmmunitet xəstəlikləri çox vaxt əlverişsiz proqnoza malik olduğundan, immunosupressiv terapiya üçün əks göstərişlər nisbidir. Belə vəziyyətlərdə xüsusilə diqqətli olmalısınız: infeksiyanın olması, sümük iliyinin qeyri-kafi funksiyası, böyrək funksiyasının azalması (kumulyasiya ilə təhlükə), hamiləlik, qaraciyər və böyrək funksiyalarının pozulması, immunitet sistemində üzvi pozğunluqlar, xərçəng. Uşaqlarda və yeniyetmələrdə immunosupressantların təyin edilməsinə diqqət yetirilməlidir.

• Əvvəllər "immunosupressiya", "immunosupressantlar" terminləri işlədilirdi.Lakin bu gün "immunosupressiya" anlayışı "immunosupressiya" ("immunosupressantlar") kimi qəbul edilir.
• Bu bölmədə göstərilən dərmanların müstəqil klinik əhəmiyyəti yoxdur, onlar 1-5-ci qruplara aid olan digər immunosupressantlarla birlikdə kompleks immunosupressiv terapiyada təyin edilir.

Transplantasiyadan əvvəl və sonra bütün xəstələr üçün immunosupressiv terapiya aparılır. İstisna, donor və alıcının eyni əkiz olduğu hallardır. İmmunosupressiv terapiyaya müasir yanaşmalar transplantasiyadan imtinanın qarşısını almaq və müalicə etmək üçün bir neçə immunosupressiv preparatın eyni vaxtda istifadəsini və onların transplantasiyadan əvvəl və sonra tətbiqini nəzərdə tutur. Hal-hazırda immunosupressantlar kimi kortikosteroidlər, azatioprin, siklosporin, mono- və poliklonal anticisimlər istifadə olunur. Bu preparatlar immun cavabın aktivləşməsinin qarşısını alır və ya immunitetin effektor mexanizmlərini bloklayır.

AMMA. Siklosporin- yeni, lakin artıq geniş yayılmış immunosupressantlardan biridir. Transplantasiyadan əvvəl, transplantasiya zamanı və sonra təyin edilir. Dərman interleykin-2 sintezini maneə törədir, beləliklə sitotoksik T-limfositlərin proliferasiyasını boğur. Yüksək dozalarda siklosporin nefrotoksik təsir göstərir və uzun müddət istifadəsi ilə pnevmoskleroza səbəb olur. Buna baxmayaraq, prednizon və azatioprin kombinasiyası ilə müqayisədə siklosporin 1-ci il ərzində böyrək transplantasiyasından imtinanı 10-15% azaldır. Siklosporinin istifadəsi ilə 1-ci il ərzində greftin rədd edilməsi 10-20% təşkil edir. Siklosporin sonradan transplantasiyadan imtinaya təsir göstərmir.

B. Takrolimus təsir mexanizmi siklosporinə bənzəyir, lakin kimyəvi quruluşda ondan fərqlənir. Takrolimus interleykin-2 və interferon qamma istehsalını boğaraq sitotoksik T-limfositlərin aktivləşməsini və yayılmasını maneə törədir. Dərman siklosporindən daha aşağı dozalarda təsirli olur, eyni zamanda nefrotoksik təsirə malikdir, buna görə də hələ geniş yayılmamışdır. Hazırda dərman böyrək, qaraciyər və ürək transplantasiyasında klinik sınaqdan keçirilir. İlkin nəticələr göstərir ki, takrolimus qaraciyər transplantasiyasından sonra kəskin və xroniki imtinada yüksək effektivliyə malikdir. Takrolimus, siklosporindən daha böyük dərəcədə, transplantasiyadan imtinanı gecikdirir və xəstənin sağ qalmasını artırır. Bundan əlavə, takrolimusun təyin edilməsi kortikosteroidlərin dozasını azaltmağa və bəzən onları tamamilə ləğv etməyə imkan verir.

AT. Muromonab-CD3 insan T-limfositlərinin antigen tanıyan reseptoru ilə sıx əlaqəli olan CD3-ə qarşı siçan monoklonal anticisimlərinin preparatıdır. Antikorla bağlandıqdan sonra CD3 T-limfositlərin səthindən müvəqqəti olaraq yox olur, bu da onların aktivləşməsini qeyri-mümkün edir. Bir müddət sonra CD3 T-limfositlərin səthində yenidən peyda olur, lakin muromonab-CD3 tərəfindən blokada qalır. Dərman kortikosteroidlərin təsirsiz olduğu hallarda transplantasiyadan imtina üçün istifadə olunur. Göstərilmişdir ki, o, qanda CD3 limfositlərinin sayını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və transplantasiyadan imtina reaksiyasını boğur. Muromonab-CD3 həm transplantasiyadan imtinanın qarşısının alınması, həm də müalicəsi üçün istifadə olunur. Dərman ciddi yan təsirlərə malikdir: ağciyər ödemi və nevroloji pozğunluqlara səbəb ola bilər. Bəzi xəstələrdə zərdabda muromonab-CD3-ə qarşı antikorlar əmələ gəlir və onu təsirsizləşdirir. Müalicənin effektivliyini qiymətləndirmək üçün qanda CD3 lenfositlərinin sayı ölçülür. Qreft yenidən rədd edilərsə, muromonab-CD3 yalnız immunizasiya əlamətləri olmadıqda yenidən işə salınır, bunun üçün xüsusi tədqiqatlar tələb olunur.

G. Limfositlərə qarşı poliklonal anticisimlər, məsələn, anti-limfosit immunoqlobulin və anti-timosit immunoqlobulin, insan limfositləri və ya timus hüceyrələri ilə immunizasiyadan sonra dovşanların və digər heyvanların zərdabından alınır. Poliklonal antikorların təsir mexanizmi lenfositləri məhv etmək və qanda onların sayını azaltmaqdır. Bu dərmanlar həm profilaktik, həm də müalicəvi məqsədlər üçün istifadə olunur. Antilimfosit və antitimosit immunoqlobulinləri infeksiya riskini artırır. Hazırlıqlarda müxtəlif spesifikliyə malik antikorların olması ilə bağlı trombositopeniya kimi digər ağırlaşmalar da mümkündür. Bu dərmanlarla müalicə lenfositotoksik testin yanlış müsbət nəticəsinə səbəb ola bilər. Ekzogen antikorlar alıcının öz antikorlarını donor antigenlərinə aşkar etməyi çətinləşdirdiyindən, bu tədqiqat antilimfosit immunoqlobulinlə müalicə zamanı aparılmır. Anti-limfosit immunoqlobulinin fəaliyyəti, digər bioloji mənşəli dərmanlar kimi, qeyri-sabitdir.

Transplantasiyadan əvvəl və sonra bütün xəstələr üçün həyata keçirilir. İstisna, donor və alıcının eyni əkiz olduğu hallardır. İmmunosupressiv terapiyaya müasir yanaşmalar transplantasiyadan imtinanın qarşısını almaq və müalicə etmək üçün bir neçə immunosupressiv preparatın eyni vaxtda istifadəsini və onların transplantasiyadan əvvəl və sonra tətbiqini nəzərdə tutur. Hal-hazırda immunosupressantlar kimi kortikosteroidlər, azatioprin, siklosporin, mono- və poliklonal anticisimlər istifadə olunur. Bu preparatlar immun cavabın aktivləşməsinin qarşısını alır və ya immunitetin effektor mexanizmlərini bloklayır.

AMMA. Siklosporin yeni, lakin artıq geniş yayılmış immunosupressantlardan biridir. Transplantasiyadan əvvəl, transplantasiya zamanı və sonra təyin edilir. Dərman interleykin-2 sintezini maneə törədir, beləliklə sitotoksik T-limfositlərin proliferasiyasını boğur. Yüksək dozalarda siklosporin nefrotoksik təsir göstərir və uzun müddət istifadəsi ilə pnevmoskleroza səbəb olur. Buna baxmayaraq, prednizon və azatioprin kombinasiyası ilə müqayisədə siklosporin 1-ci il ərzində transplantasiya olunmuş böyrəyin rədd edilməsini 10-15% azaldıb. Siklosporinin istifadəsi ilə 1-ci il ərzində greftlərin rədd edilməsi 10--20% təşkil edir. Siklosporin sonradan transplantasiyadan imtinaya təsir göstərmir.

B. Takrolimus təsir mexanizminə görə siklosporinə bənzəyir, lakin kimyəvi quruluşa görə ondan fərqlənir. Takrolimus interleykin-2 və interferon qamma istehsalını boğaraq sitotoksik T-limfositlərin aktivləşməsini və yayılmasını maneə törədir. Dərman siklosporindən daha aşağı dozalarda təsirli olur, eyni zamanda nefrotoksik təsirə malikdir, buna görə də hələ geniş yayılmamışdır. Hazırda dərman böyrək, qaraciyər və ürək transplantasiyasında klinik sınaqdan keçirilir. İlkin nəticələr göstərir ki, takrolimus qaraciyər transplantasiyasından sonra kəskin və xroniki imtinada yüksək effektivliyə malikdir. Takrolimus, siklosporindən daha böyük dərəcədə, transplantasiyadan imtinanı gecikdirir və xəstənin sağ qalmasını artırır. Bundan əlavə, takrolimusun təyin edilməsi kortikosteroidlərin dozasını azaltmağa və bəzən onları tamamilə ləğv etməyə imkan verir.

AT. Muromonab-CD3 insan T-limfositlərində antigenin tanınması reseptoru ilə sıx əlaqəli olan CD3-ə qarşı siçan monoklonal antikorudur. Antikorla bağlandıqdan sonra CD3 T-limfositlərin səthindən müvəqqəti olaraq yox olur, bu da onların aktivləşməsini qeyri-mümkün edir. Bir müddət sonra CD3 T-limfositlərin səthində yenidən peyda olur, lakin muromonab-CD3 tərəfindən blokada qalır. Dərman kortikosteroidlərin təsirsiz olduğu hallarda transplantasiyadan imtina üçün istifadə olunur. Göstərilmişdir ki, o, qanda CD3 limfositlərinin sayını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və transplantasiyadan imtina reaksiyasını boğur. Muromonab-CD3 həm transplantasiyadan imtinanın qarşısının alınması, həm də müalicəsi üçün istifadə olunur. Dərman ciddi yan təsirlərə malikdir: ağciyər ödemi və nevroloji pozğunluqlara səbəb ola bilər. Bəzi xəstələrdə zərdabda muromonab-CD3-ə qarşı antikorlar əmələ gəlir və onu təsirsizləşdirir. Müalicənin effektivliyini qiymətləndirmək üçün qanda CD3 lenfositlərinin sayı ölçülür. Qreft yenidən rədd edilərsə, muromonab-CD3-ün istifadəsi yalnız müəyyən etmək üçün xüsusi tədqiqatlar tələb edən immunizasiya əlamətləri olmadıqda bərpa edilir (bax. Fəsil 17, IV.B).

G. Poliklonal antikorlar üçün limfositlər, anti-limfosit immunoqlobulin və anti-timosit immunoqlobulin kimi insan limfositləri və ya timus hüceyrələri ilə immunizasiyadan sonra dovşanların və digər heyvanların seralarından alınır. Poliklonal antikorların təsir mexanizmi lenfositləri məhv etmək və qanda onların sayını azaltmaqdır. Bu dərmanlar həm profilaktik, həm də müalicəvi məqsədlər üçün istifadə olunur. Antilimfosit və antitimosit immunoqlobulinləri infeksiya riskini artırır. Hazırlıqlarda müxtəlif spesifikliyə malik antikorların olması ilə bağlı trombositopeniya kimi digər ağırlaşmalar da mümkündür. Bu dərmanlarla müalicə lenfositotoksik testin yanlış müsbət nəticəsinə səbəb ola bilər. Ekzogen antikorlar alıcının öz antikorlarını donor antigenlərinə aşkar etməyi çətinləşdirdiyindən, bu tədqiqat antilimfosit immunoqlobulinlə müalicə zamanı aparılmır. Anti-limfosit immunoqlobulinin fəaliyyəti, digər bioloji mənşəli dərmanlar kimi, qeyri-sabitdir.

IV. İmmunoloji tədqiqat sonra transplantasiyalar

AMMA. Diaqnostika imtina transplantasiya bütün transplantasiya olunmuş xəstələrdə müntəzəm olaraq həyata keçirilir. Transplantasiyadan imtinanın immunoloji diaqnozu üçün etibarlı üsullar yoxdur. Beləliklə, immun cavabın aktivləşdirilməsi göstəricilərinin öyrənilməsi, məsələn, sitokinlərin təyini çox məlumatlandırıcı deyil, çünki onlar bir çox xəstəliklərdə, xüsusən də infeksiyalarda dəyişir. CD4 və CD8 limfositlərinin nisbətinin dəyişməsi də greftə qarşı immun cavabın fəaliyyətini əks etdirmir. Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, interleykin-2 üçün reseptorlar transplantasiyadan imtina zamanı alıcının zərdabında görünür, lakin onların səviyyəsi ilə transplantasiyadan imtina dərəcəsi arasında əlaqə hələ müəyyən edilməmişdir. Bu gün greft rəddinə diaqnoz qoymaq üçün yeganə etibarlı üsul onun biopsiyası olaraq qalır.

B. Tərif mütləq nömrələri T-limfositlər in qan-- muromonab-CD3, antitimosit və antilimfosit immunoqlobulinlərinin effektivliyini qiymətləndirməyin ən yaxşı yolu. Qandakı T-limfositlərin sayı CD3-ə etiketlənmiş antikorlardan istifadə edərək axın sitometriyası ilə müəyyən edilir. Bu antikorların müxtəlif preparatları CD3 molekulunun müxtəlif bölgələrinə yönəldildiyi üçün müxtəlif şirkətlərin preparatlarından istifadə edilən tədqiqatların nəticələri fərqli ola bilər. Qanda T-limfositlərin sayını təyin etmək dozanı seçməyə və mono- və poliklonal antikorların istifadə müddətini təyin etməyə imkan verir.

AT. Muromonab-CD3 qəbul edən resipiyentlərin zərdabında onu təsirsiz hala gətirən antikorlar görünə bilər. Muromonab-CD3-ün yüksək dozalarının tətbiqi ilə CD3 limfositlərinin sayı azalmazsa, dərmana qarşı antikorların tərkibi müəyyən edilir. Muromonab-CD3-ə qarşı anticisimlərin səviyyəsi axın sitometriyasından istifadə etməklə aşağıdakı üsula uyğun olaraq ölçülür: 1) muromonab-CD3 ilə örtülmüş mikrosferlər resipiyentin zərdabı ilə müalicə olunur; 2) flüoresan etiketi ilə etiketlənmiş insan immunoqlobulinlərinə antikor əlavə edin. Siçan antikorları ilə əvvəlcədən immunizasiyanı istisna etmək üçün müalicədən əvvəl alıcının serumunda antikorların səviyyəsi müəyyən edilir. Lazım gələrsə, muromonab-CD3-ə qarşı anticisimlərin səviyyəsi müalicənin birinci kursu zamanı və həmişə preparatın təkrar tətbiqindən əvvəl müəyyən edilir. Muromonab-CD3 səviyyəsini və ona antikorları təyin etmək üçün kommersiya dəstləri var.

v. Nəzarət başına oyma transplantasiya sümük beyin

AMMA. Sümük iliyinin transplantasiyası resipiyentin qanında donorun HLA antigenləri olan hüceyrələri aşkar etməklə nəzarət edilir. Belə bir araşdırma yalnız donor və alıcının HLA-da fərqləndiyi halda mümkündür, bu nadirdir, çünki adətən sümük iliyi transplantasiyası zamanı HLA antigenləri baxımından alıcı ilə tamamilə eyni olan bir donor seçilir. HLA antigenlərində fərqlər resipiyent uşaq olduqda və sümük iliyi donoru valideynlərdən biri olduqda müşahidə olunur. Bu halda, alıcı və donor hər biri eyni HLA haplotipini daşıyır. Belə sümük iliyinin transplantasiyası yalnız ağır birləşmiş immun çatışmazlığı zamanı mümkündür, çünki bu xəstəlikdə immun reaktivliyi azalır və ya yoxdur. Alıcının qanında donor lenfositləri lenfositotoksik testdən istifadə edərək aşkar edilir. Bu, onlar alıcının qanında lenfositlərin ümumi sayının ən azı 20% -ni təşkil etdikdə mümkündür. Əgər donor resipiyentdən HLA sinif II antigenləri ilə fərqlənirsə, onları identifikasiya etmək üçün molekulyar genetik üsullardan istifadə edilir (bax. Fəsil 17, bənd II.A.2). Onlar lenfositotoksik testdən daha həssasdırlar. Belə ki, məhdudlaşdırıcı fraqment uzunluğu polimorfizm təhlili donor limfositlərin alıcının qanında onların məzmunu 5% olduqda və xüsusi oliqonukleotid ardıcıllığının müəyyən edilməsi - onların məzmunu 0,1% -dən çox olmadıqda aşkar edilir.

B. HLA ilə tam uyğunlaşmış sümük iliyinin transplantasiyası zamanı donor hüceyrələri qeyri-HLA genləri ilə alıcı hüceyrələrdən fərqləndirilə bilər. Oliqonukleotid zondları HLA-ya daxil olmayan genlər, həmçinin müəyyən tandem nukleotid ardıcıllığı üçün sintez edilmişdir. Bu genlər və tandem ardıcıllığı üçün donor və alıcının genetik tipləşdirilməsi transplantasiyadan əvvəl həyata keçirilir. Müəyyən edilmiş genetik fərqlərə əsasən, donor hüceyrələr sonradan alıcının qanında müəyyən edilir.

AT.Əgər resipiyent və donor müxtəlif cinsdəndirsə, cinsi xromosomların müəyyən edilməsi yolu ilə greftin aşılanmasına nəzarət etmək olar. Kişi və qadın hüceyrələri təcrid olunmuş hüceyrə nüvələrinə spesifik X və Y-xromosom DNT ardıcıllığını tamamlayan flüoresan etiketli oliqonukleotid problarını daxil etməklə bir-birindən fərqləndirilə bilər. Bu üsul, alıcının qanında donor hüceyrələrini müəyyən etməyə imkan verir, lakin onların sayını müəyyən etmir. Flow sitometriya, X və Y xromosomlarını, eləcə də digər insan xromosomlarını ehtiva edən hüceyrələri saymaq üçün istifadə olunur.

A. S. Nikonenko, Ukrayna Milli Elmlər Akademiyasının müxbir üzvü,
Tibb elmləri doktoru, Milli Cərrahiyyə və Transplantologiya İnstitutunun professoru
onlar. A. A. Şalimova NAMS Ukrayna, Kiyev

Orqan transplantasiyası bütün dünyada bir çox xroniki xəstəliklərin aparıcı müalicəsinə çevrilib. Hər il dünyada on minlərlə müxtəlif orqan transplantasiyası əməliyyatı həyata keçirilir. Transplantasiyadan sonra maksimum ömür müddəti 25 ildən çoxdur. Orqan transplantasiyasından sonra xəstə tam reabilitasiya olunub ki, bu da təkcə onun peşəkar fəaliyyətinin bərpası ilə deyil, həm də transplantasiya edilmiş şəxslərin Olimpiya Oyunlarında iştirakı ilə təsdiqlənir. Hər il donor orqanları qəbul etmiş on minlərlə xəstə bu idman tədbirlərində iştirak edir.

Müasir transplantologiyaya həm konkret ölkədə səhiyyənin səviyyəsinin göstəricisi, həm də sivil cəmiyyətin göstəricisi kimi baxmaq olar. Transplantasiyanın təkcə ən yüksək texnoloji deyil, həm də mürəkkəb etik, sosial və digər obyektiv problemlər daşıyan ən bahalı sahələrdən biri olduğunu nəzərə alaraq, onun uğurlu inkişafı üçün bir sıra şərtlər yerinə yetirilməlidir. . İlk növbədə, effektiv qanunvericilik-hüquqi baza, adekvat dövlət maliyyəsi və cəmiyyəti tam başa düşmək lazımdır. Bu vəziyyət bu gün bir çox inkişaf etmiş ölkələrdə müşahidə olunur ki, burada transplantasiya bir çox xəstəliklərin standart kliniki müalicəsinə çevrilib. Transplantasiya ilə bağlı bir çox faktlar yüksək effektivliyə və resipiyentlərin tam reabilitasiyasına dəlalət edir (Şəkil 1).

İnkişaf etmiş ölkələrdə orqan transplantasiyası böyrək, ürək, qaraciyər, ağciyər və bağırsaqların bir çox xəstəliklərinin standart müalicəsidir.

Son 10 il ərzində immunosupressiv vasitələrin istifadəsində əhəmiyyətli dəyişikliklər olmuşdur. Xüsusilə, siklosporinin istifadəsi ilə yanaşı, takrolimus daha geniş istifadə edilməyə başlandı, azatioprin tədricən təcrübədən mikofenolat mofetil (MMF) ilə əvəz olunmağa başladı. Getdikcə immunosupressiya protokollarına daklizumab və ya antitimosit qlobulini olan basiliksimab ilə induksiya terapiyası daxildir. Müasir immunosupressiya protokollarının işlənib hazırlanmasında əsas istiqamət greftlərin uzunmüddətli sağ qalmasını artırmaqdır.

İmmunosupressiv terapiya tibbin bu bölməsinin tərəqqisi ilə əlaqəli olan klinik transplantasiyanın məcburi bölməsidir. Eyni növ daxilində orqan transplantasiyası T-limfositlər tərəfindən antigenin tanınması ilə başlayan immun cavabını stimullaşdırır, bunun nəticəsi orqan rədd edilməsidir. Qraftın uzunmüddətli işləməsi yalnız ömürlük immunosupressiv terapiya şəraitində mümkündür.

Böyrək transplantasiyası ən çox tələb olunan və iqtisadi cəhətdən əsaslandırılan əməliyyatdır. Əvəzedici terapiya üsullarının (dializ və transplantasiya) klinik praktikaya tətbiqindən əvvəl böyrək çatışmazlığı 100% hallarda xəstələrin ölümünə səbəb oldu. 1954-cü ildə ilk uğurlu böyrək transplantasiyasından sonra cərrahi texnikanın təkmilləşdirilməsi, orqanların mühafizəsi, immunosupressiya protokollarının təkmilləşdirilməsi və optimallaşdırılması, xəstələrin əməliyyatdan sonrakı müalicəsi ilə bağlı xeyli təcrübə toplanmışdır. Böyrək transplantasiyası son mərhələdə xroniki böyrək çatışmazlığının (CRF) müalicəsində seçilən müalicə üsuludur. Böyrək transplantasiyası olan xəstələrin ölüm riski dializdə olan xəstələrin ölüm riskindən 2 dəfə azdır.

Bununla belə, uğurlu orqan transplantasiyasından sonra da əməliyyatdan sonra müxtəlif vaxtlarda transplantın rədd edilməsi riski istisna edilmir. Bu məqsədlə immunosupressiv terapiya protokolları hazırlanmışdır. İmmunosupressiya apararkən əsas diqqət rədd reaksiyalarının vaxtında diaqnozuna, yan təsirlərin qarşısının alınmasına və korreksiyasına yönəldilməlidir. Yadda saxlamaq lazımdır ki, immunosupressiv dərmanların həddindən artıq dozası yoluxucu ağırlaşmalara səbəb ola bilər, bədxassəli şişlərin inkişaf riskini artırır və siklosporinin aydın nefrotoksikliyi var.

Bu günə qədər böyrək transplantasiyasından sonra heç bir ideal, daha az standart immunosupressiya rejimi yoxdur. Bu, müxtəlif transplantasiya mərkəzlərində artıq məlum olan və yeni immunosupressantların bir çox kombinasiyalarının istifadəsi ilə təsdiqlənir. Bununla belə, böyük klinik sınaqların nəticələrinə və mövcud təlimatlara əsaslanan protokola riayət edilməlidir. Eyni zamanda, müəyyən bir xəstədə arzuolunmaz mənfi reaksiyaları minimuma endirmək üçün protokoldan kənara çıxmaq və qeyri-standart müalicə yanaşmasını seçmək imkanı həmişə var. Müəyyən kateqoriya resipiyentlərdə fərdi yanaşmadan istifadə ümumi qəbul edilmiş beynəlxalq tövsiyələrə və transplantasiya mərkəzinin öz təcrübəsinə əsaslanmalıdır.

Bütün resipiyentlər greftin rədd edilməsi və ya itirilməsi riskinə görə fərqlənirlər, ona görə də immunosupressiv dərmanların dozası fərdiləşdirilməlidir. Uşaqlar və yeniyetmələr, eyni vaxtda böyrək və mədəaltı vəzi transplantasiyası resipiyentləri və ya yüksək səviyyədə əvvəlcədən mövcud olan antikorları olanlar (eləcə də keçmişdə uğursuz transplantasiya keçirmişlər) daha intensiv immunosupressiyaya ehtiyac duyurlar və yaxşı uyğunlaşdırılmış meyit donorlarından və ya transplantasiya resipiyentlərinə canlı əlaqəli donorlardan əhəmiyyətli dərəcədə daha az aqressiv immunosupressiyaya ehtiyacı var.

İmmunosupressiyanın əsas məqsədi kəskin imtinanın qarşısının alınmasıdır. Sonuncu təbii olaraq birinci il ərzində baş verir və rədd epizodu onun morfoloji təsdiqi ilə baş vermiş hesab olunur. Kəskin imtinanın şiddəti dəyişdirilmiş Banff meyarları ilə qiymətləndirilir. Protokol biopsiyaları zamanı aşkar edilən subklinik imtina 6 aya qədər 9%-ə çatır. transplantasiyadan sonra.

İmmunosupressiyanın adekvatlığının obyektiv göstəricilərindən biri qanda kalsineurin inhibitorlarının (CNIs) konsentrasiyasıdır. Aşağı konsentrasiya kəskin imtina tezliyinin artması ilə müşayiət olunur, yüksək bir qaçılmaz olaraq nefrotoksikliyin inkişafına gətirib çıxarır, sonrakı mərhələlərdə böyrək greftinin disfunksiyasının ümumi səbəbidir və aydın morfoloji əlamətlərə malikdir (Şəkil 5).

İmmunoloji reaksiyanın transplantasiyadan sonrakı sonrakı dövrdə maksimum şəkildə ifadə edildiyi və sonra adətən zəiflədiyinə görə, hər hansı bir orqanın transplantasiyasından sonrakı bütün dövrü immunosupressiya mərhələlərinə bölmək olar, hər bir mərhələ immunosupressantların xüsusi dəstinə uyğun gəlir (Cədvəl 1). İmmunosupressiya rejimlərinin nümunələri Cədvəl 2-də təqdim olunur.

İnduksiya terapiyası (transplantasiyadan əvvəl və zamanı) antigen təqdimatı zamanı T hüceyrə reaksiyasını azaltmaq və ya modulyasiya etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. İnduksiya müalicəsi üçün müraciət edin:

• Bioloji agentlər - interleykin-2 (IL-2) reseptorlarına qarşı antikorlar - aktivləşdirilmiş T-limfositlərin səthində CD25 antigenini bağlayan və bununla da hüceyrə immun reaksiyasının həlledici mərhələsi olan limfositlərin aktivləşməsini maneə törədən daclizumab və ya basiliksimab. transplantasiyadan imtina.
• Tükənən anticisimlərlə (antitimosit qlobulin) induksiya yüksək immunoloji risk altında olan xəstələrdə və ya greft funksiyasının ləngiməsi ehtimalı olan xəstələrdə (genişlənmiş meyarlar donorlar, suboptimal donorlar) mütləq göstərişdir, lakin unutmayın ki, daclizumab və ya basiliksimab ilə müqayisədə risk antitimosit qlobulin ilə infeksiyaların və yuxarıdakı bədxassəli yenitörəmələrin.

Yüksək immunoloji risk faktorlarına aşağıdakılar daxildir:

• HLA-DR uyğunsuzluğu;
• alıcının gənc yaşı;
• donor spesifik antikorların olması;
• gecikmiş greft funksiyası;
• soyuq işemiya vaxtı >24 saat.

İlkin əsas terapiya ilk 3 ayı əhatə edir. qeyri-sabit greft funksiyası və rədd böhranlarının yüksək ehtimalı ilə xarakterizə olunan transplantasiyadan sonra. Bu mərhələdə immunosupressiyanın məqsədi kəskin imtinanın qarşısını almaq və müalicə etməkdir. Eyni zamanda, immunosupressiv terapiyanın taktikası yan ağırlaşmaların, ilk növbədə yoluxucu olanların riskinin azaldılmasını əhatə etməlidir.

İlkin immunosupressiv terapiya üçün protokolun seçimi resipientin immunoloji vəziyyətinin və böyrək transplantasiyasının xüsusiyyətlərinin qiymətləndirilməsinə əsaslanır. İlkin immunosupressiya üçün terapevtik strategiyalara bir neçə qrupdan olan immunosupressiv dərmanların kombinasiyası daxildir: CNI, antiproliferativ agent, kortikosteroidlər.

CNIs (takrolimus və ya siklosporin A) transplantasiyadan əvvəl və ya transplantasiya zamanı başlamalıdır. İlkin dövrdə, alıcının qanında immunosupressiv dərmanların lazımi konsentrasiyasına tez bir zamanda nail olmaq arzu edilir. Qanda CNI-nin terapevtik səviyyəsinə nə qədər tez çatmaq olarsa, kəskin imtinanın qarşısının alınması bir o qədər təsirli olacaqdır. Əsas CNI kimi takrolimusun istifadəsinə üstünlük verilir. Siklosporinlə müqayisədə takrolimus kəskin imtina riskini daha çox azaldır və greftin işləmə müddətini artırır.

Kortikosteroidlər ənənəvi olaraq immunosupressiv terapiyanın əsas dayağı hesab olunurdu. Bununla belə, kortikosteroidlərin yan təsirləri onların istifadəsini istisna edən və ya minimuma endirən qoruyucu immunosupressiv terapiya variantlarının axtarışına səbəb olmuşdur.

Kortikosteroidlərin dozasının minimuma endirilməsi və ya onların tam ləğvi yalnız aşağıdakı şərtlər daxilində tövsiyə olunur: antitimosit qlobulinlə tam induksiya, aşağı immunoloji risk, yaxşı greft funksiyası, əsas immunosupressant kimi takrolimusun istifadəsi və immunosupressiya zamanı erkən imtina epizodlarının olmaması. ilk 3 ay. transplantasiyadan sonra.

İmmunosupressiv terapiyanın mühüm addımlarından biri MMF-nin - Penicillium göbələyinin fermentativ məhsulu olan mikofenol turşusunun (MPA) morfolino-etil efirinin klinik transplantasiyası praktikasına daxil edilməsidir. BMK 1960-cı illərdə açılıb. və əvvəlcə antibakterial, antineoplastik və antipsoriatik dərman kimi tədqiq edilmiş, sonradan transplantasiyada immunosupressant kimi istifadə edilmişdir.

MMF, purin əsaslı guanini olan nukleotidlərin sintezində əsas ferment olan inozin monofosfat dehidrogenazanı (IMPDH) selektiv və geri döndərən şəkildə inhibə edir, bununla da T- və B-limfositlərin yayılmasını, antikorların istehsalını və sitotoksik T-nin əmələ gəlməsini maneə törədir. hüceyrələr. Beləliklə, MMF hüceyrə və humoral toxunulmazlığa təsir göstərir. Digər növ hüceyrələr, məsələn, neytrofillər, purinləri alternativ şəkildə sintez edə bilər, buna görə də onların yayılması MMF-dən daha az dərəcədə təsirlənir, bu da MMF-nin yüksək selektivliyini və aşağı sitotoksikliyini müəyyən edir.

Ağızdan tətbiq edildikdən sonra MMF mədə-bağırsaq traktından tamamilə adsorbsiya olunur və onun aktiv metaboliti olan MPA-nı yaratmaq üçün qaraciyərdən ilk keçid zamanı daha sonra metabolizə olunur. Bir çox tədqiqatın nəticələri MMF-nin siklosporin və ya takrolimus və kortikosteroidlərlə birlikdə kəskin imtinanın qarşısının alınması üçün yüksək effektivliyini göstərdi.

İmmunosupressiyaya qulluq

Baxım immunosupressiya, bir tərəfdən immun reaksiyasının boğulmasının adekvatlığı, digər tərəfdən isə immunosupressantların yan təsirləri riskinin minimuma endirilməsi ilə müəyyən edilən işləyən qrefti olan resipiyentin maksimum ömrünü təmin etməlidir.

Baxım immunosupressiyasını iki dövrə bölmək olar. Birincisi (1 ilə qədər) immunosupressantların dozalarının planlaşdırıldığı kimi tədricən azaldıldığı erkən baxım terapiyası dövrüdür. Transplantasiya edilmiş böyrəyin bütün həyatı boyu davam edən ikincisi, immunosupressiyanın səviyyəsi nisbətən sabit və fəsadların riskini minimuma endirməklə rədd edilmənin qarşısını almaq üçün kifayət qədər davam edən immunosupressiya dövrüdür.

İmmunosupressiv terapiya üçün praktiki olaraq bütün müasir protokollarda mikofenolatlar istifadə olunur. Azatioprinlə müqayisədə mikofenolatlar kəskin rədd edilmə riskini azaldır və uzunmüddətli greft sağ qalmasını artırır. Orijinal MFC preparatlarının iki forması var: mikofenolat mofetil və bağırsaqla örtülmüş natrium mikofenolat, hər ikisi adekvat immunosupressiya səviyyəsini təmin edir və yan təsirlərin oxşar tezliyinə malikdir.

Beləliklə, G. Ciancio et al. Kəskin greft rəddinin ilk epizodunun tezliyində, həmçinin MFC-nin formasından asılı olaraq transplantasiyadan sonra ilk 4 ildə xəstənin sağ qalma səviyyəsi və greftin sağ qalma səviyyəsində heç bir fərq aşkar edilməmişdir. Bundan əlavə, transplantasiyadan sonra 4 il ərzində mədə-bağırsaq traktının yan təsirlərinin tezliyində heç bir fərq tapılmadı.

MMF və bağırsaqla örtülmüş mikofenolat natriumun istifadəsi ilə bağlı mədə-bağırsaq yan təsirləri MPA və onun metabolitlərinin həm sistemli, həm də yerli təsirləri ilə əlaqələndirilir. MFC-kolitdə histoloji dəyişikliklər hər iki dərman üçün oxşardır. Bir çox ölkələrin klinik tövsiyələrində, eləcə də böyrək transplantasiyası ilə bağlı birləşmiş beynəlxalq və Avropa tövsiyələrində MFC preparatlarından hər hansı birinin istifadəsinə üstünlük verilməsinə dair heç bir əlamət yoxdur. Böyrək transplantasiyası resipiyentlərində ishal üçün risk faktorlarına qadın cinsi, şəkərli diabet, hemodializlə uzunmüddətli böyrək əvəzedici terapiya, genetik meyl və gizli çölyak xəstəliyi daxildir.

Müəyyən bir xəstənin risk profilinə əsaslanan immunosupressiv dərmanların fərdi seçimi (kəskin imtina riski, yan təsirlər) standart təcrübə hesab olunur. Faydalar (simptomların azalması) zərərdən (kəskin imtina) çox ola bilərsə, fərdi dərmanların ləğvi və ya dəyişdirilməsi standart həll yoludur. Transplantasiyadan sonra diabet halları kortikosteroidlər, takrolimus və daha az dərəcədə siklosporin tərəfindən törədilə və ya kəskinləşə bilər. Qlükoza tolerantlığı pozulmuş xəstələrdə və ya transplantasiyadan sonra şəkərli diabet vəziyyətində, dozanı azaltmaq və ya steroid qəbul etməyi dayandırmaq məsləhət görülür. Bu kifayət deyilsə, takrolimusdan siklosporin A mikroemulsiyasına keçid nəzərə alınmalıdır.

Dislipidemiya kortikosteroidlər, siklosporin səbəb ola bilər. Bu baxımdan, statinlərin istifadəsi ilə yanaşı, dislipidemiyaya nəzarət məcburidir. Arterial hipertenziyaya kortikosteroidlər, siklosporin və daha az dərəcədə takrolimus səbəb ola bilər. Kifayət qədər antihipertenziv terapiyaya baxmayaraq, hipertansif xəstələr üçün steroidlərin və ya CNI-lərin azaldılması və ya kəsilməsi məqsədəuyğundur. MMF, azatioprin ilə miyelosupressiya baş verə bilər, anemiya və ya leykopeniya zamanı təklif olunan ilk fəaliyyət xətti MMF və ya azatioprin dozasının azaldılmasıdır. İstifadə olunan immunosupressiya rejimlərinin heç biri imtinanın inkişafını istisna etmir, ehtimalı ilk 3 ayda ən yüksəkdir. transplantasiyadan sonra.

Transplantasiyadan sonra uzun müddətdə alloqreft itkisinin əsas səbəbi mütərəqqi xroniki transplant disfunksiyasıdır (CDT). Xroniki greft nefropatiyası/interstisial fibroz və boru atrofiyası (Xroniki alloqreft nefropati/İnterstisial fibroz və boru atrofiyası - CAN/IF) klinik olaraq proteinuriyanın artması, greft funksiyasının azalması ilə xroniki böyrək çatışmazlığının terminal mərhələsində nəticəsi ilə özünü göstərir. Böyrək greft disfunksiyasının səbəblərini vaxtında diaqnoz etmək və yoxlamaq üçün morfoloji monitorinq lazımdır, çünki yalnız xüsusi morfoloji üsullar allogreftin vəziyyəti haqqında tam məlumat verir (Şəkil 2-5). Qraft zədələnmə dərəcəsinin qiymətləndirilməsi Banff-2005 təsnifatına əsaslanır.

Böyrək transplantasiyası biopsiyası spesifik klinik göstəricilər üçün və ya izləmə proqramının bir hissəsi kimi həyata keçirilir (böyrək funksiyasından asılı olmayaraq transplantasiyadan sonra əvvəlcədən müəyyən edilmiş fasilələrlə təyin olunmuş protokol biopsiyası). Tədqiqatlar bir sıra protokol biopsiyası klinik qeyri-aşkar (subklinik) kəskin rədd, CNI toksiklik, xroniki greft zərər (Şəkil. 2-5) aşkar edə bilər ki, göstərdi.

Transplantasiyadan kəskin imtinanın müalicəsi

Kəskin imtina, alıcının donorun antigenlərinə qarşı immun reaksiyasının nəticəsidir. Kreatinin səviyyəsinin kəskin artması (ilkin səviyyənin 20-25% -i) ilə birlikdə sidik ifrazının azalması, qreftin indurasiyası və həssaslığı və qızdırma ilə birlikdə bu vəziyyətdən şübhələnməlidir.

Təqdim olunan klinik simptomlar aşağı həssaslıq və spesifikliyə malikdir və əvvəllər istifadə edilmiş immunosupressiya rejimləri üçün xarakterikdir. Bu səbəbdən, ilk mərhələdə böyrək greftinin disfunksiyasının digər səbəbləri (damar, uroloji) istisna edilməli və kəskin imtinanı təsdiqləmək üçün biopsiya mütləqdir. Qeyd etmək lazımdır ki, ideal olaraq, biopsiya həmişə müalicədən əvvəl olmalıdır, çünki bu, kəskin imtinanın həddindən artıq diaqnozundan qaçınır.

İlk imtina epizodunun müalicəsi

Kəskin imtinanın ilk epizodu əksər hallarda qlükokortikoidlərə həssas olan kəskin hüceyrə rəddi xarakteri daşıyır. Əksər protokollar kəskin imtina üçün ilk müalicə xətti kimi impulslu qlükokortikoid terapiyasını təklif edir.

İntravenöz olaraq qlükokortikoidlərlə pulse terapiyası əksər hallarda imtina böhranını dayandırmağa imkan verir. Bunun üçün metilprednizolon 500-1000 mq dozada 30-60 dəqiqə ərzində venadaxili infuziya şəklində istifadə olunur. (3 gün). Pulse terapiyası başa çatdıqdan sonra qlükokortikoidlərin saxlanma dozası eyni səviyyədə saxlanıla bilər. Pulse terapiyasının effektivliyi müalicənin 2-3-cü günündə kreatinin səviyyəsinin bərpa dinamikasına uyğun olaraq qiymətləndirilir. Müalicənin başlamasından sonra 5-ci gündə kreatinin indeksinin ilkin səviyyəyə qayıtması və ya hətta kəskin imtina epizodunun başlanğıcı zamanı qeydə alınandan daha aşağı olması lazım olduğuna inanılır. Davam edən terapiya ilə eyni vaxtda CNI konsentrasiyasının terapevtik diapazonda olmasını təmin etmək lazımdır. Mikofenolatların dozası tövsiyə olunandan aşağı olmamalıdır. Siklosporinin adekvat konsentrasiyası fonunda kəskin imtina epizodunun inkişafı ilə takrolimusa çevrilmə nəzərdə tutula bilər.

Təkrarlanan və steroidlərə davamlı rəddin müalicəsi

Qlükokortikoidlərlə təkrarlanan nəbz terapiyası kəskin imtinaların müalicəsində təsirli ola bilər, lakin antikorların tətbiqindən əvvəl iki kursdan çox nəbz terapiyası aparılmamalıdır. Kəskin imtinanın təkrarlanan epizodu adətən poliklonal antikor preparatlarının tətbiqini tələb edən steroidə davamlı kəskin hüceyrə rədd edilməsidir.

Nəbz terapiyasına dərhal reaksiya olmadıqda dərhal antikor müalicəsinə başlamaq tövsiyə olunur, digər protokollar bir neçə gün gözləməyi təklif edir. Pulse terapiyasına baxmayaraq, greft funksiyası sürətlə pisləşirsə, dərhal antitimosit immunoqlobulin ilə müalicəyə başlamaq lazımdır.

Rədd müalicəsində antitimosit qlobulinin istifadə edildiyi dozalar induksiya dozalarından yüksək ola bilər və müalicə müddəti ən azı 5-7 gün olmalıdır. Kurs zamanı hematoloji parametrlərə nəzarət etmək və 2-3 həftə ərzində qansiklovirin profilaktik istifadəsini aparmaq lazımdır.

Humoral (antikor vasitəçiliyi ilə) imtinanın müalicəsi

"Refrakter rədd" termini qlükokortikoidlər və antikorlarla müalicəyə baxmayaraq davam edən imtinanı təyin etmək üçün istifadə olunur. Çox vaxt humoral xarakter daşıyır.

Tükənən antikorlarla təkrar müalicə kursları resipiyentlərin 40-50% -ində greftin funksiyasını qoruya bilər. Antikor terapiyasının ikinci kursuna başlamaq barədə qərar qəbul edildikdə, biopsiyadan imtinanın şiddəti və potensial reversibilliyi diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir, çünki kütləvi anti-böhran terapiyası yoluxucu ağırlaşmaların inkişaf riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırır, xüsusən də iki kurs təyin edildikdə. qısa fasilə ilə.

Aşağıdakı alternativlər (kortikosteroidlərlə və ya onsuz) antikor vasitəçiliyi ilə kəskin imtinanın müalicəsi üçün də istifadə olunur:

• plazmaferez;
• immunoglobulinlərin venadaxili tətbiqi;
• CD20 - B-limfositlərə qarşı antikorlar (rituximab);
• limfositləri məhv edən antikorlar.

Rədd epizodları olan xəstələr üçün, əgər xəstə qəbul etmirsə, mikofenolat əlavə edilməlidir.

Xroniki greft zədəsinin müalicəsi

İnterstisial fibroz və boru atrofiyası ilə əlaqəli getdikcə azalan funksiyası olan böyrək transplantasiyası resipiyentləri xroniki alloqreft rəddi və ya xroniki alloqreft nefropatiyası kimi təsnif edilir. Bununla belə, CDT antigendən asılı olmayan səbəblər nəticəsində yarana bilər, məsələn, şəkərli diabet, hiperlipidemiya, arterial hipertenziya, infeksiyalar, CNI toksikliyi və s.

Naməlum etiologiyalı böyrək funksiyasının azalması olan bütün xəstələrdə potensial geri dönən səbəbləri müəyyən etmək üçün böyrək allogreftinin biopsiyası məqsədəuyğundur. CDT və CNI toksikliyinin histoloji əlamətlərinin inkişafı halında, bu dərmanları azaltmaq, ləğv etmək və ya dəyişdirmək lazımdır. KNİ-lərin MPA-larla dəyişdirilməsi, xüsusən transplantasiyadan sonra ilk 3 il ərzində xəstələrin müalicəsi zamanı təhlükəsiz müalicə variantıdır. Proteinuriyanın olması halında, angiotenzin çevirici ferment inhibitorunun və ya angiotenzin II reseptor blokatorunun təyin edilməsi böyrək çatışmazlığının inkişafını yavaşlatmağa kömək edə bilər. Digər zəruri (dəstəkləyici) tədbirlərə qan təzyiqi, lipidemiya, qlikemiya, anemiya, asidoz və skelet sisteminin xəstəliklərinin müalicəsi daxildir.

Beləliklə, böyrək transplantasiyasından sonra yaxşı uzunmüddətli nəticələr yalnız immunosupressiv terapiyanın müasir imkanlarından səmərəli istifadə, kompleks dərman müalicəsi, alloqreft disfunksiyasının səbəblərinin vaxtında diaqnozu və patogenetik əsaslandırılmış müalicə ilə əldə edilə bilər. Böyrək transplantasiyası son mərhələdə böyrək xəstəliklərinin müalicəsi üçün seçilən müalicə üsuludur, çünki dializlə müqayisədə daha aşağı iqtisadi xərclər, daha yaxşı müalicə nəticələri və xəstələrin həyat keyfiyyətinin yüksəlməsi ilə əlaqələndirilir.

İstinadların siyahısı redaksiyadadır
"Ukraynanın sağlamlığı", tematik buraxılış "Urologiya", iyun 2015