Stargardts sygdom: beskrivelse, årsager, symptomer og behandlingsegenskaber. Stargardts sygdom og gulplettet fundus (fundus flavimaculatus) Stadier af fremstilling af nye lægemidler til Stargardt

Det er en fornøjelse at tale med Mikhail: han er smart og belæst, har mange hobbyer og kan tale om det vigtigste - autorace - i timevis. Et intelligent ansigt - briller pryder det. En rolig, selvsikker ung mand på 18 år. Og det er endnu mærkeligere at lytte til, hvad han siger.

Stargardts dystrofi: vejen til blindhed

"Mit syn har altid været dårligt. Jeg har været hos en øjenlæge siden barndommen. Jeg tog det roligt, brillerne generede mig ikke. Og i en alder af 16 begyndte jeg at mærke, at jeg i mørket kunne se værre og værre. Derudover begyndte nogle synsområder at forsvinde, bogstaveligt talt: Jeg ser her, jeg ser ikke her. For at være ærlig var jeg bange.

Et besøg på det militære registrerings- og hvervningskontor satte en stopper for det. Lægekommissionen udstedte en dom: "retinal abiotrofi."

Hjemme hos vores forældre vendte vi hele internettet på hovedet, gennem venner fik vi konsultationer fra flere øjenlægeprofessorer, vi fandt adgang til klinikker i Israel, Tyskland, USA... Overalt troede vi, medicin kunne gøre alt, fik vi at vide at der ikke var håb om et vellykket resultat af behandlingen.

Jeg havde ingen andre muligheder end blindhed."

"Stargardt abiotrofi er en ret almindelig genetisk sygdom. Ifølge statistikker forekommer det hos én ud af 20.000 mennesker. Alene i Rusland er der således omkring 7.000 patienter, som på grund af det mister eller allerede har mistet synet.

Gulplettet fundus, et andet navn for dette syndrom, manifesterer sig normalt i teenageårene og den tidlige ungdomsår - fra 12 til 16 år. Tab af synet opstår normalt meget brat – i Mikhails tilfælde tog processen kun seks måneder.

Mikhail kom til UnikaMed i en alder af 18 år, det vil sige halvandet år efter sin diagnose. På dette tidspunkt kunne han praktisk talt intet se i mørket, blev han observeret scotomer- tab af synsområder.

Uden korrektion så det højre øje 20%, det venstre - 15%. Efter optisk korrektion var højre øje 65%, venstre øje var 55%.

Dynamikken i udviklingen af processen tydede på fuldstændigt tab af syn i en alder af 20."

Stargardt degeneration er ikke en dødsdom

"Vi fortsatte med at søge, og på UnikaMeds hjemmeside læste vi, at de behandler Stargardt syndrom! Det var svært at tro, men vi tog til Moskva.

Efter den første session med regenerativ terapi begyndte jeg at se bedre i mørket, mit syn blev forbedret. Det føltes som om nogen endelig havde vasket den beskidte forrude, der blokerede for udsigten. Fantastisk!

Jeg har haft tre sessioner i alt indtil videre – jeg holder pause nu. Efter 6 måneder skal du gennemgå en anden procedure. Forresten, jeg er allerede vendt tilbage til motorsport, inklusive natløb!

"Der er selvfølgelig ingen mirakler og ingen fantasi i Mikhails tilfælde.

Kort sagt er regenerativ terapi baseret på en unik cellulær autolog transplantation, der stimulerer retinal fornyelse (præfikset "auto" betegner en transplantation, hvor celler tages fra personen selv og transplanteres ind i ham).

Brugen af metoden viser en positiv effekt hos næsten alle patienter. Synsfeltet udvides, og dets skarphed forbedres. Og hvis sygdommen ikke er genetisk eller meget fremskreden, ser vi altid en markant forbedring af synsstyrke og kvalitet.

Komplekse sygdomme, som Mikhails, holder op med at udvikle sig. Nethindens tilstand og dens ernæring forbedres - tilsvarende, forbedres væsentligt og visuel funktion.

I Mikhails tilfælde, tre måneder efter den første session med regenerativ terapi, forsvandt scotomerne, og hans synsindikatorer ændrede sig som følger:

Uden optik: højre øje - 30%, venstre - 25%

Med valgt optik: højre øje - 85%, venstre øje - 75%.

Nu, efter tre behandlingssessioner, har Mikhail endnu ikke brug for yderligere terapi, men om 6-8 måneder burde han komme tilbage til en undersøgelse: uanset hvor magisk metoden kan virke, har ingen endnu lært, hvordan man omprogrammerer gener, og at bevare resultatet, behandlingen skal gentages med jævne mellemrum."

Marina Yurievna, overlæge på UnikaMed-klinikken

Mikhails tilfælde er langt fra isoleret: folk, der er blevet afvist af andre klinikker, kommer til os på UnikaMed. Og selv på blindhedsstadiet genopretter mange af dem, takket være regenerativ terapi, deres syn.

Hvordan fungerer proceduren?

Regenerativ terapi kræver ikke hospitalsophold. Cellulær materialetransplantation udføres ambulant inden for en dag: patienten tilbringer 10-12 timer i klinikken.

Men det, der udefra virker som et mirakel, er faktisk resultatet af omhyggeligt arbejde.

Produktionen af en transplantation begynder med indsamling af knoglemarv. Så tilberedes det på en særlig måde. Celleforberedelsesproceduren er meget kompleks. Det kræver særligt udstyr, samtidig deltagelse af flere fremragende cellebiologer i processen og den præcise sekventielle udførelse af en række operationer.

Det resulterende materiale administreres til patienten ved hjælp af en speciel teknologi, afhængigt af hans sygdom og tilstanden af hans visuelle organer.

Om aftenen, efter en undersøgelse hos en øjenlæge, udskrives du hjem indtil næste indgreb. Intervallet mellem procedurer bestemmes individuelt, men deres effekt er kumulativ. Og hvis der for eksempel kræves tre måneder mellem den første, anden og tredje procedure, kan der gå seks måneder mellem den tredje og fjerde. Og så videre.

Mellem procedurerne kræver behandling af Stargardts sygdom regelmæssig opfølgning en øjenlæge for at "opsnappe" eventuelt synstab i tide.

Det er selvfølgelig nemmere at få effekt, når man behandler sygdommen på et meget tidligt stadie, uden at vente på helt eller delvist synstab. Hvis du bemærker det synet bliver dårligere(især i mørke eller i skumringen), hvis dit synsfelt er indsnævret, hvis farverne er begyndt at virke mindre lyse for dig, så tag dig tid til at se en øjenlæge.

Der er færre og færre uhelbredelige sygdomme – og det har vi på UnikaMed klinikken alle muligheder for. Regenerativ terapi viser positive resultater ikke kun hos patienter med Stargardt sygdom, men også i behandlingen af synsnerveatrofi, makuladegeneration af forskellig art og andre former.

Stargardts sygdom er en farlig sygdom, som er ret sjælden i medicinsk praksis. Det kan føre til fuldstændigt tab af synet og kan ikke altid behandles. Patologien kaldes populært for bull's eye. Det fremkalder ødelæggelsen af den centrale skal af nethinden - makulaen, hvor lysfølsomme celler er lokaliseret.

Stargardts sygdom udvikler sig i barndommen. Det diagnosticeres normalt hos børn i alderen 8-11 år og sjældnere hos unge.

Hvorfor opstår retinal pigmentær dystrofi - årsagen til Stargardts sygdom?

Nethindedegeneration i Stargardts sygdom er ikke forårsaget af eksterne faktorer. Dette er en genetisk betinget sygdom, der er fuldstændig uafhængig af køn. Samtidig overføres Stargardts dystrofi ikke altid til syge menneskers børn.

Typer af Stargardt sygdom

Afhængigt af placeringen og omfanget af området med nethindepigmentær degeneration er Stargardts sygdom klassificeret i tre former:

Central. Ved en oftalmologisk undersøgelse viser det sig, at cellerne, der er placeret i centrum af øjets gule flad, er beskadiget. Patienten mister det centrale syn. Når han undersøger genstande, ser han en mørkere plet i midten.
Pericentral. Sygdommen rammer celler, der er placeret ved siden af det centrale sted - over, under, til højre eller venstre for fikseringspunktet. Subjektivt manifesterer dette sig som følger: Mens man ser på et billede, bemærker en person, at en af dens sider falder ud af sit synsfelt og ligner en sort måne. I årenes løb tager det berørte område form af en sort cirkel.
Blandet. Retinal pigmentabiotrofi begynder i midten af den centrale visuelle plet og skifter hurtigt til den ene side. Som et resultat bliver øjet helt blindt.

Hvordan viser Stargardts sygdom sig?

Stargardts makuladegeneration, som den beskrevne sygdom også kaldes, begynder at gøre sig gældende, når barnet fylder 6 eller 7 år. Patienten begynder at klage over en sort plet, som han ser, når han ser på genstande. Det forhindrer ham i at se på dem. Han ser lyse genstande af mættede farver bedre, blege, sorte og hvide genstande - værre. Det er også muligt, at opfattelsen af det sædvanlige farveskema vil ændre sig.

Først er den sorte plet lille i størrelse, men efterhånden som sygdommen skrider frem, øges dens volumen. Dette kan føre til irreversibel blindhed og ødelæggelse af synsnerven.

Hvor hurtigt udvikler Stargardts sygdom sig?

Det er svært at forudsige sygdomsforløbet. Det kan udvikle sig langsomt og derefter "fryse". Når patienten slapper af og tror, at hans syn ikke længere vil forringes, kan Stargardts sygdom vise sig med fornyet kraft og i løbet af få år forårsage udvikling af fuldstændig blindhed.

Ifølge statistikker har halvdelen af de syge i en alder af 50 meget dårligt syn - 20/200, mens normen er udtrykt som 20/20. Som et resultat falder det til 20/400.

Da Stargardts sygdom forstyrrer synsorganernes funktion og får nervevæv til at dø, er det umuligt at rette op på situationen med briller, kontaktlinser eller endda moderne refraktive kirurgiske metoder.

Diagnostiske foranstaltninger for Stargardt sygdom

Stargardts sygdom forekommer hos en ud af 20 tusinde mennesker, så ikke alle øjenlæger støder på det i deres lægepraksis. For at forstå, at patienten har denne særlige genetiske sygdom, skal lægen foretage en omfattende undersøgelse og kompetent differentialdiagnose. Det omfatter:

Visometri - bestemmelse af synsstyrke, når en person ser i afstanden (normalt bruges en speciel oftalmologisk tabel med bogstaver).
Tonometri - måling af intraokulært tryk.
Refraktometri er en vurdering af synsorganets optiske kraft.
Undersøgelse af farvesyn ved hjælp af specielle Rabkin oftalmologiske tabeller.
Perimetri er en teknik til at studere en patients perifere syn.
Elektrookulografi - registrering af øjets konstante potentiale ved at anvende specielle elektroder fastgjort direkte til det nedre øjenlågsområde på begge sider. Metoden gør det muligt at identificere unormale ændringer i det pigmenterede epitel i nethinden og studere fotoreceptorer.
Oftalmoskopi - undersøgelse af fundus, blodkar og nethinde.
Elektroretinografi er en informativ måde at studere nethindens funktionelle tilstand.
Campimetri - bestemmelse af det centrale synsfelt.
Elektrofysiologisk undersøgelse - rettet mod at studere nethindens, synsnervens funktioner og vurdere tilstanden af hjernebarken.
Fluorescein angiografi er en teknik til at studere de kar, der forsyner nethinden.
OTC (optisk kohærenstomografi) er en optisk kohærenstomografi, der bruges til at påvise sygdomme i nethinden og synsnerven.

Et af hovedtegnene på sygdommen er dens begyndelse i en alder af 6-8 år. Barnet klager til sine forældre over en sort plet, som han konstant ser. Under undersøgelsen opdager lægen en plet med nedsat pigmentering med et mørkt center i øjet. Omkring det er pigmenterede celler. Visuelt ligner det øjet på en tyr (deraf det ovennævnte populære navn).

I makulazonen er der gullige eller hvidlige pletter i forskellige størrelser og former. Over tid forsvinder de klare grænser for disse formationer - de bliver slørede og får en grålig farvetone. De kan helt opløses.

Man skal ikke tro, at med Stargardts sygdom bliver patienten altid blind meget hurtigt. Et barn kan have en god synsstyrke i lang tid og kun opleve vanskeligheder på grund af dårlig tilpasning til bevægelse i mørke.

Molekylær genetisk undersøgelse kan endelig bekræfte eller afkræfte den foreløbige diagnose af retinal abiotrofi.

Behandling af Stargardts sygdom

Det er umuligt at eliminere årsagsfaktorerne og dermed undgå udvikling eller progression af en oftalmologisk sygdom. Normalt, for at forbedre patienternes tilstand og bremse den patologiske proces, ordineres patienter:

Antioxidantlægemidler;
Injektioner af aminosyren taurin;
vasodilator dråber;
Hormonelle opløsninger;
Vitaminer (især vigtige A, B, C, E);
Midler til at forbedre blodcirkulationen.

Blandt de fysioterapeutiske procedurer kan øjenlægen ordinere elektroforese ved hjælp af en række lægemidler, laserstimulering af nethinden og ultralyd.

Radikale metoder til behandling af Stargardt sygdom

I dag er moderne teknikker som:

Revaskularisering af nethinden;
Autolog vævsterapi.

I det første tilfælde installerer kirurgen et bundt bestående af muskelfibre i området af den berørte makula. Dette bevarer synsfunktionen i nogen tid, da den atrofierede nerve udskiftes. Men transplantationen undgår ikke blindhed - med årene bliver den mørke plet bredere.

Hvad angår autolog vævsterapi, er dette en mere moderne teknik. Det indebærer brug af stamceller udvundet fra patientens eget fedtvæv. Teknologien blev udviklet af den russiske videnskabsmand V.P. Filatov. Ifølge hans teori skal Stargardts sygdom behandles på celleniveau.

Denne terapi er sikker, da ødelagte øjenceller erstattes med nye, sunde.

Risikoen for deres afvisning er minimal, da der under operationen ikke anvendes donormateriale, men materiale hentet fra patienten selv. Det slår hurtigt rod og genopretter de visuelle organers funktioner.

Det er umuligt at sige, at autolog vævsterapi giver en 100 % garanti for genopretning af synet. Men i dag er dette den eneste teknik, der effektivt modstår den videre udvikling af sygdommen og hjælper med at forbedre synsstyrken, selv når patienten ser verden omkring sig meget dårligt.

DEFINITION

Stargardts sygdom er en degeneration af nethindens makulære område, som begynder i RPE og viser sig med et bilateralt fald i synsstyrken i alderen 10-20 år.

ICD-10 KODE

H35.5 Arvelige nethindedystrofier.

KLASSIFIKATION

Der er fire former for Stargardts sygdom afhængigt af lokaliseringen af den patologiske proces: i den makulære region, i den midterste periferi (fundus flavimaculatus), i den paracentrale region, samt en blandet form, når den er lokaliseret i midten og i periferien .

ETIOLOGI

I øjeblikket er det ved hjælp af genetiske undersøgelser blevet bevist, at Stargardts sygdom og gulplettet fundus er fænotypiske manifestationer af samme sygdom med en autosomal recessiv, sjældent autosomal dominerende form for arv.

Positionel kloning identificerede hovedlocuset for ABCR-genet for Stargardt sygdom, som udtrykkes i fotoreceptorer. ABCR er medlem af den ATP-bindende kassettetransporter-superfamilie. I den autosomalt dominerende type af arv af Stargardt sygdom blev lokaliseringen af muterede gener på kromosomerne 13q og 6q14 bestemt; koblingsanalyse af locus mapping for centrale og perifere former for Stargardt sygdom.

PATOGENESE

Intensiv ophobning af lipofuscin forekommer i RPE. Det svækker den oxidative funktion af lysosomer, øger pH-værdien af RPE-celler, hvilket fører til forstyrrelse af membranintegriteten.

KLINISK BILLEDE

I den centrale form af Stargardts dystrofi, efterhånden som processen udvikler sig, har det oftalmoskopiske billede af det makulære område et andet udseende: fra "brudt metal" til "bull's eye", "smedet bronze" og choroidal atrofi.

Bull's eye-fænomenet ses oftalmoskopisk som et mørkt center omgivet af en bred ring af hypopigmentering, normalt efterfulgt af endnu en ring af hyperpigmentering. Nethindekarrene ændres ikke, den optiske disk er bleg på den temporale side, hvilket er forbundet med atrofi af nervefibre i det papillomakulære bundt. Den foveale refleks og makulære eminens (umbo) er fraværende.

Tilstedeværelsen af gullig-hvide pletter i øjets bageste pol i retinalt pigmentepitel af forskellige størrelser, former og konfigurationer er et karakteristisk tegn på en gulplettet fundus (fundus flavimaculatus). Over tid kan farven, formen og størrelsen af disse pletter ændre sig. Til at begynde med gullige pletter med klart definerede kanter, efter nogle år kan de blive grå med uklare grænser eller forsvinde.

DIAGNOSTIK

Anamnese

Tidspunktet for sygdommens opståen (i barndommen eller ungdommen) kan spille en vigtig rolle i dens diagnose.

Laboratorieforskning

Histologisk bemærkes en stigning i mængden af pigment i den centrale zone af fundus, atrofi af den tilstødende RPE og en kombination af atrofi og hypertrofi af pigmentepitelet. De gule pletter er repræsenteret af lipofuscin-lignende materiale.

Instrumentale studier

Under perimetri påvises relative eller absolutte centrale scotomer af varierende størrelse hos alle patienter med Stargardt sygdom, afhængigt af timingen og spredningen af processen fra tidlig barndom eller ungdom. Med en gulplettet fundus bemærkes ingen ændringer i makulærområdet; synsfeltet kan ikke ændres.

Formen for farveanomali hos de fleste patienter med central lokalisering af processen er af typen deuteranopia, rød-grøn dyschromasi eller mere udtalt.

Med gulplettet fundus kan farvesynet muligvis ikke påvirkes. Rumlig kontrastfølsomhed i Stargardt-dystrofi er væsentligt ændret gennem hele området af rumlige frekvenser med et signifikant fald i mellemområdet og dets fuldstændige fravær i det høje rumlige frekvensområde - "mønsterkegledystrofi". Kontrastfølsomhed (on- og off-aktivitet af keglesystemet) er fraværende i den centrale region af nethinden inden for 6-10 grader.

ERG og EOG. Makula ERG falder allerede i de indledende stadier af den centrale form for Stargardt dystrofi og registreres ikke i de fremskredne stadier.

I de indledende stadier af fundus flavimaculatus ganzfeld forbliver ERG og EOG inden for normale grænser: I fremskredne stadier falder kegle- og stangkomponenterne i ERG, hvilket bliver subnormalt, og EOG-indikatorer ændres også. Patienter med denne form har ingen symptomer. Synsstyrke, farvesyn og synsfelt er inden for normale grænser. Mørketilpasning kan være normal eller let reduceret.

På FA, med et typisk "bull's eye"-fænomen, detekteres zoner med "fravær" eller gynofluorescens, med synlig choriocapillaris og en "mørk" eller "tavs" årehinde mod en normal baggrund. Manglen på fluorescens i makulærområdet forklares ved ophobning af lipofuscin, som screener fluorescein. Områder med hypofluorescens kan blive hyperfluorescerende, hvilket svarer til et område med RPE-atrofi.

Differential diagnose

Ligheden i det kliniske billede af forskellige dystrofiske sygdomme i makulærområdet gør diagnosen vanskelig. Differentialdiagnose af Stargardts sygdom bør omfatte familiær drusen, fundus albipunctatus, retinale Kandori-pletter, dominerende progressiv foveal dystrofi, kegle-, keglestang- og stav-kegledystrofi, juvenil retinoschisis, vitelliform makuladegeneration, erhvervede lægemiddel-inducerede dystrofier (f.eks. hende).

Stargardts sygdom (juvenil makuladegeneration, gulplettet retinal abiotrofi) er en juvenil form for central retinal degeneration, som er karakteriseret ved progressiv skade på det makulære område. Sygdommen har en overvejende autosomal dominant, sjældnere en autosomal recessiv eller kønsbundet arvemekanisme. Patologien opstår med en frekvens på 1:10.000 og viser sig i alderen 6 til 20 år.

Sygdommen blev første gang beskrevet af den tyske øjenlæge Karl Stargardt i begyndelsen af det 20. århundrede. I 1997 opdagede genetikere en defekt i ABCR-genet, hvilket forårsagede en forstyrrelse i syntesen af det protein, der overfører ATP til fotoreceptorerne i nethinden. Det er energimangel, der fører til døden af forskellige typer kegler i makula-området. Det skal bemærkes, at gulplettet retinal abiotrofi kan forekomme med mutationer i CRB1, RP2 og omkring 150 andre gener.

Klassifikation

Der er to hovedtyper af Stargardt sygdom: med og uden fundus flavimaculatus.

Den første er karakteriseret ved tilstedeværelsen af typiske ændringer i form af gul-hvide striber og prikker, mens den anden er karakteriseret ved deres fravær.

Afhængigt af placeringen er der følgende former for sygdommen:

central;
pericentral;
centro-perifer (blandet).

I betragtning af arten af ændringer i fundus skelnes følgende typer patologi:

degenerative ændringer i makula uden pletter;
makuladegeneration med parafoveal marmorering;
degeneration med diffus pletter;
diffus pletter uden degenerative ændringer i makulærområdet.

Symptomer

De første manifestationer af sygdommen opstår normalt i en alder af 6-7 år. Juvenil makuladegeneration er karakteriseret ved symmetrisk skade på begge øjne. Alle børn med denne patologi bemærker udseendet af absolutte eller relative scotomer - sorte eller farvede pletter i synsfeltet. Placeringen af scotomen afhænger direkte af placeringen af det patologiske fokus.

Den centrale form for juvenil makuladegeneration er karakteriseret ved tab af synsfeltet på selve fikseringspunktet. Med den paracentrale form vises scotomer væk fra fikseringspunktet. De kan ligne en halvmåne eller en sort ring. Sygdommens centroperifere form er karakteriseret ved hurtig vækst af scotoma, hvorfor den kan dække det meste af synsfeltet.

Nogle patienter har deuteranopia, rød-grøn dikromasi og andre uklassificerede farvesynsforstyrrelser. Mange børn klager over fotofobi og et progressivt fald i synsstyrken.

Hos børn opdages ofte en krænkelse af mørk tilpasning og et fald i kontrastfølsomhed.

Diagnostiske metoder

Sygdommen er karakteriseret ved polymorfe forandringer, dog udviser patienter næsten altid områder med depigmentering og pigmenterede runde prikker. Ved oftalmoskopi er karakteristiske forandringer i form af et tyreøje, et sneglemærke, knækket (smedet) bronze, choroidal atrofi og geografisk atrofi synlige i fundus.

Ud over en standard oftalmologisk undersøgelse får personer med Stargardt sygdom ordineret elektrofysiologiske forskningsmetoder. De mest informative er elektroretinografi (ERG) og elektrookulografi (EOG). Disse metoder giver dig mulighed for at vurdere den funktionelle tilstand af øjets nethinde.

I videoen fortæller lægen om årsagerne, symptomerne og behandlingen af sygdommen:

Behandling

Til dato er der ingen ætiologisk behandling for sygdommen.

Som en hjælpeterapi kan patienten få ordineret fysioterapeutiske procedurer, vitaminer, antioxidanter, taurin, vasodilatorer og steroidhormoner.

Stargardts sygdom, som er et klassisk eksempel på central pigmentdegeneration, blev beskrevet af K. Stargardt (1909, 1913) i begyndelsen af det 20. århundrede. som en arvelig sygdom i makulærområdet, der manifesterer sig i barndommen og ung alder (7-20 år). Ændringer i fundus, selvom de er polymorfe, er karakteriseret ved forekomsten i begge øjne af pigmenterede runde prikker, områder med depigmentering og atrofi af retinalt pigmentepitel (RPE), i nogle tilfælde af typen "bull's eye", ofte kombineret med hvidlig -gullige pletter i den paramakulære zone. Et lignende klinisk billede af progressiv degeneration af makulærområdet i nethinden hos børn blev beskrevet tilbage i det 19. århundrede.

Ændringer i form af gullig-hvidlige prikker og striber med eller uden ændringer i makulærområdet blev betegnet af A. Franceschetti med udtrykket "fundus flavimaculatus". I litteraturen kombineres udtrykkene "Stargardt sygdom" og "fundus flavimaculatus" ofte (Stargardt sygdom/fundus flavimaculatus), hvilket understreger den formodede enhed af oprindelse og/eller overgang fra en form for sygdommen (Stargardt sygdom) til en anden ( fundus flavimaculatus), efterhånden som den udvikler sig.

Hvis synstab, forårsaget af typiske dystrofiske ændringer i makula, begynder i de første to årtier af livet, så er det at foretrække at bruge udtrykket "Stargardt sygdom." Hvis der opstår ændringer i de centrale og perifere dele af nethinden i en senere alder, og sygdommen udvikler sig mere akut, så anbefales det at bruge udtrykket "fundus flavimaculatus".

Det er fastslået, at der er tale om en heterogen gruppe af sygdomme med arvelig overførsel.

Symptomer (i rækkefølge af udseende):

I fovea - uden ændringer eller med omfordeling af pigment
Ovale læsioner af typen "sneglespor" eller bronzerefleks, som kan være omgivet af hvid-gule pletter.
"Geografisk" atrofi kan have et "bull's eye" udseende.

Klassifikation

Sammen med den klassiske skelnen mellem to typer af Stadgardt sygdom, herunder dystrofi af makularegionen med og uden fundus flavimaculatus, er flere andre klassifikationer blevet foreslået baseret på variationer i det kliniske billede af fundus.

Så K.G. Noble og R.E. Carr (1971) identificerede fire typer sygdomme:

Type I - makuladegeneration uden pletter (pletter). Synsstyrken falder tidligt.
II - med parafoveal pletter,
III - makuladegeneration med diffuse pletter,
Type IV - diffus pletter uden makuladegeneration. Synsstyrken forbliver ret høj, da nethindeskader ikke påvirker fovealregionen.

Genetisk forskning

Stargardts dystrofi nedarves oftest autosomalt recessivt, men der er beskrevet mange familier, hvor sygdommen overføres autosomalt dominant. Der er en opfattelse af, at den dominerende type arv hovedsageligt er karakteristisk for type III og IV af Stargardts sygdom.

Positionel kloning identificerede et sygdomsfremkaldende gen-locus for Stargardt-sygdom udtrykt i fotoreceptorer, som blev navngivet ABCR. ABCR har vist sig at være identisk i sekvens med det humane RmP-gen.

RmP-proteinet er et integreret membranglycoprotein med en molekylvægt på 210 kDa, som er lokaliseret langs kanten af skiverne i de ydre segmenter af synsceller. RmP har vist sig at tilhøre ABC-superfamilien af ATP-bindende kassettetransportører, som stimulerer ATP-hydrolyse og påvirker den ATP-afhængige bevægelse af specifikke substrater på tværs af cellemembraner.

Gener for adskillige medlemmer af ABC-transportør-superfamilien har vist sig at være involveret i udviklingen af en række arvelige sygdomme i den menneskelige nethinde. Ved den autosomalt dominerende arvetype af Stargardt sygdom blev lokaliseringen af muterede gener på kromosom 13q og 6ql4 således vist, og genet for en ny dominerende form for Stargardt-lignende nethindesygdom (muligvis relateret til type IV) blev kortlagt på kromosom 4p mellem markørerne D4S1582 og D4S2397.

Det humane RmP-gen kortlægges mellem markørerne D1S424 og D1S236 på lp-kromosomet (Ip21-pl3). Generne for den mest almindelige autosomale recessive form af Stargardts dystrofi og fundus flavimaculatus er også lokaliseret der, og placeringen af genet for den autosomale recessive form af retinitis pigmentosa RP19 bestemmes mellem markørerne D1S435-D1S236 på lp-kromosomet. I undersøgelsen af S.M. Azarian et al. (1998) etablerede den fuldstændige tynde intron-exon-struktur af ABCR-genet.

Immunfluorescensmikroskopi og Western blot-analyse har vist, at ABCR er til stede i foveale og perifoveale kegler, hvilket tyder på, at tabet af centralt syn i Stargardts dystrofi kan være en direkte konsekvens af foveal kegledegeneration forårsaget af mutationer i ABCR-genet.

Det blev også afsløret, at ABCR-mutationer er til stede i en underpopulation af patienter med ikke-ekssudativ aldersrelateret makuladegeneration (AMD) og keglestangsdystrofi, hvilket tyder på tilstedeværelsen af en genetisk bestemt risiko for at udvikle AMD hos pårørende til patienter med Stargardt sygdom. Det er dog ikke alle forskere, der støtter dette udsagn, selvom der ikke er tvivl om, at de fænotypiske og genotypiske manifestationer af Stargardt sygdom og AMD er forbundet med mutationer af ABCR-genet.

J.M. Rozet et al. (1999), der undersøgte en familie, der blandt sine medlemmer inkluderede patienter med både retinitis pigmentosa og Stargardt sygdom, viste, at heterozygositet af ABCR-genet fører til udvikling af Stargardt-dystrofi, og homozygositet fører til udvikling af retinitis pigmentosa.

Resultaterne af genetiske undersøgelser i de senere år indikerer således, at på trods af de åbenlyse forskelle i det kliniske billede af retinitis pigmentosa, Stargardt sygdom, fundus flavimaculatus og AMD, er de allele lidelser i ABCR locus.

Den brede vifte af fænotypiske manifestationer af Stargardts dystrofi og alderen for påvisning af kliniske tegn (fra det første til det syvende årti af livet), observeret selv i en familie, gør differentialdiagnose og prognose for ændringer i synsstyrken vanskelig. Angiografidata, sygehistorie, nedsat visuel funktion, ændrede keglekomponenter i ERG, de specifikke ændringer i lokal og multifokal ERG hjælper med at stille en diagnose.

Resultaterne af genetiske undersøgelser er således i de senere år blevet stadig vigtigere for diagnosticering. Så G.A. Fishman et al. (1999), efter at have undersøgt en stor gruppe patienter med Stargardts dystrofi og fundus flavimaculatus med mutationer af ABCR-genet, viste, at variabiliteten af fænotypiske manifestationer på en bestemt måde afhænger af variationer i den specifikke aminosyresekvens. Baseret på resultaterne af fluoresceinangiografi, oftalmoskopi, elektroretinografiske og perimetriske undersøgelser identificerede de tre sygdomsfænotyper

En af disse fænotyper er sammen med atrofisk beskadigelse af macula karakteriseret ved forekomsten af perifoveale gullig-hvide pletter, fraværet af en mørk årehinde og den normale amplitude af ERG-bølger. I denne fænotype blev en sekvensændring identificeret i exon 42 af ABCR-genet, bestående af udskiftning af glycin med glutamin (Gly]961Glu).
Den anden fænotype var karakteriseret ved en mørk årehinde og gullig-hvide pletter mere diffust spredt over fundus, men ingen Glyl961Glu substitution blev påvist.
I en fænotype med udtalte atrofiske ændringer i RPE og reducerede stang- og kegle-ERG'er blev ABCR-mutationen kun fundet hos én patient ud af 7.

På grund af det faktum, at ABCR-mutationer er ledsaget af forskellige fænotypiske manifestationer, menes det, at fremskridt med hensyn til at identificere sammenhænge mellem specifikke genmutationer og kliniske fænotyper vil lette rådgivning af patienter vedrørende prognosen for synsskarphed.

Alle disse undersøgelser har ikke kun til formål at afsløre de subtile mekanismer af genetiske sygdomme i nethinden, men også på at finde mulige terapier for dem.

Klinisk billede

sigtelinje

Med fundus flavimaculatus kan synsfeltet muligvis ikke ændres, især i de første to årtier af livet; hos alle patienter med Stargardt sygdom påvises relative eller absolutte centrale scotomer af varierende størrelse, afhængigt af processens fordeling i makularegionen .

Farvesyn

De fleste patienter med type I Stargardt sygdom har deuteranopi; ved type II Stargardt sygdom er farvesynsforstyrrelser mere udtalte og kan ikke klassificeres. Typen af farveabnormitet synes at afhænge af, hvilken type kegler, der overvejende er involveret i den patologiske proces, og derfor kan farvesynet muligvis ikke ændres med fundus flavimaculatus, eller der kan observeres rød-grøn dichromasi.

Mørk tilpasning

Ifølge O. Gelisken, J.J. De Jaey (1985), af 43 patienter med Stargardt sygdom og fundus flavimaculatus, havde 4 en øget sluttærskel for lysfølsomhed, 10 havde intet keglesegment af den mørke tilpasningskurve.

Rumlig kontrastfølsomhed

I Stargardts dystrofi ændres den gennem hele frekvensområdet med et betydeligt fald i området for mellemrumlige frekvenser og dets fuldstændige fravær i området med høje rumlige frekvenser - kegledystrofiens mønster.

Kontrastfølsomhed , keglesystemets on- og off-aktivitet, vurderet ved tidspunktet for den sansemotoriske reaktion ved præsentation af en stimulus, der er mørkere og lysere end baggrunden, er fraværende i den centrale region af nethinden med en vis bevarelse af off-sensitivitet i zone 10° fra midten.

Elektroretinografi og elektrookulografi

Af de elektrofysiologiske metoder er elektroretinografi og elektrookulografi de mest informative i diagnosticering og differentialdiagnose af sygdomme i nethindens makulære region.
Ifølge litteraturen, i de indledende stadier af Stargardts dystrofi og fundus flavimaculatus, er den generelle, eller ganzfeld, ERG normal. Imidlertid gør brugen af forskellige metodiske teknikker til elektroretinografi det muligt at vurdere emnet for funktionelle lidelser i nethinden på niveauet af dets forskellige lag og sektioner.

Således, når der optages lokal ERG (LERG) ved hjælp af en LED monteret i en sugelinse, er biopotentialerne i makulærområdet subnormale allerede i den indledende fase af Stargardt-dystrofi, i modsætning til de normale ganzfeld ERG-amplituder. Efterhånden som processen skrider frem, falder LERH, indtil den forsvinder helt. Andre forfattere bemærker også en stigning i peak latens og et fald i amplituderne af lokale foveale responser; hos 64 % af patienterne med fundus flavimaculatus med synsstyrke på 20/20 - 20/30.

Anvendelsen af zonal elektroretinografi gjorde det muligt at påvise hæmning af reaktionen af det ydre lag af nethinden (fotoreceptorer) ikke kun i den makulære zone, men også i de paramakulære og perifere dele i de tidlige stadier af Stargardts sygdom, mens de proksimale lag af nethinden blev bevaret.

Et fald i amplituderne af a- og 1a ERG-bølger i forskellige zoner af nethinden (center, paracenter, periferi) indikerer en generaliseret læsion af hele fotoreceptorlaget i begge systemer (kegle og stav) allerede i det første stadium af sygdommen . Udviklingen af processen ledsages af spredningen af patologiske forandringer dybt ind i nethinden, hvilket kommer til udtryk i en stigning i påvisningshyppigheden og sværhedsgraden af ændringer i alle ERG-komponenter.

Men allerede i de indledende (I-II) stadier af Stargardts sygdom afsløres en større grad af undertrykkelse af kegle-ERG-komponenterne sammenlignet med stangkomponenterne.

Ifølge P. A. Blacharski (1988), efter langvarig mørketilpasning (45 min) hos patienter med fundus flavimaculatus, ses en større (29%) grad af fald i fotopiske ERG-komponenter end hos raske individer. De scotopiske ERG-responser falder lidt, med kun 6-10%. Ifølge J.B.M. Moloney et al. (1983) blev undertrykkelse af keglens ERG påvist hos 100 % af de undersøgte og et fald i stangens ERG hos 50 %.

R. Itabashi et al. (1993) præsenterede resultaterne af en undersøgelse af en stor gruppe patienter med Stargardt sygdom, hvor man sammenlignede graden af hæmning af forskellige ERG-komponenter.

Ifølge den af K.G. Noble og R.E. Sugg (1971), adskillige grupper af patienter blev identificeret i henhold til sygdommens stadier: 1-4. De gennemsnitlige amplituder af alle ERG-komponenter var under normale værdier med mere udtalte ændringer i nethindens keglesystem. Den fotopiske b-bølge var 57,4 % af normalen, den skotopiske b-bølge var 77,9 %, respons på en "hvid" flimrende stimulus på 32 Hz var 78,9 %, a-bølgen var 87,7 %, b-bølgen var 95,8 % af normal. Det største fald i alle ERG-komponenter blev observeret hos patienter i gruppe 3.

Timing parametre er også blevet ændret; forlængelsen af spidsbelastningstiden er mest signifikant for a-bølgen, især hos patienter i gruppe 3. Dette stadie er også karakteriseret ved den hyppigste påvisning af en subnormal lys-mørke-koefficient af EOG (73,5%). Ifølge forfatterne er prognosen for patienter i gruppe 3 den mest ugunstige.

Observation af patienter i 7-14 år gjorde det muligt at spore dynamikken i elektrofysiologiske parametre i sammenligning med den kliniske proces. Mere udtalte oftalmoskopiske ændringer blev ledsaget af et fald i både elektroretinografiske og elektrookulografiske parametre. Disse resultater er i overensstemmelse med udtalelsen fra andre forskere, som baseret på elektroretinografiske og histologiske data foreslår en indledende læsion i RPE i fundus flavimaculatus og yderligere skade på retinale fotoreceptorer i Stargardts dystrofi.

Der er visse uoverensstemmelser i resultaterne af elektrookulografi i litteraturen. Oftest ses en normal eller let reduceret EOG hos de fleste patienter med fundus flavimaculatus og Stargardts dystrofi. Imidlertid bemærker en række forskere en høj procentdel af subnormal EOG baseret på Arden-koefficienten: hos 75-80% af patienter med FF. Det skal tages i betragtning, at de fleste publikationer præsenterer resultaterne af undersøgelse af små grupper af patienter: fra 3 til 29.

G.A. Fishman (1976, 1979) lavede en sammenhæng mellem fundus flavimaculatus stadier og EOG resultater. Han viste, at i sygdommen i stadier I-II hos alle undersøgte patienter var EOG ikke ændret (28/28), hvorimod det i stadier III-IV hos 90% af patienterne var subnormalt. Ifølge G.A. Fishman et al (1976 1977 1979), kun hvis et betydeligt område af nethinden er påvirket af den patologiske proces, vil EOG være unormal. Andre forskere bemærker også fraværet af EOG-ændringer hos langt de fleste patienter med fundus flavimaculatus. Det er muligt, at forskningsresultater er påvirket af forskelle i metodiske teknikker, på trods af forsøg på at standardisere dem.

Således er elektrofysiologiske undersøgelser mere tilbøjelige til at afsløre tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ændringer i kegle- og stangsystemerne i nethinden, samt at vurdere tilstanden af RPE, snarere end at hjælpe med differentialdiagnosen af Stargardt sygdom og fundus flavimaculatus.

Differential diagnose

Det kliniske billede af nogle arvelige sygdomme kan ligne Stargardts sygdom. Sådanne sygdomme indbefatter dominerende progressiv foveal dystrofi, keglestav- og stav-kegledystrofi (retinitis pigmentosa), juvenil retinoschisis. Atrofisk makuladegeneration er blevet beskrevet i forskellige spinocerebrale og cerebrale spastiske lidelser, herunder oligopontocerebral atrofi. Lignende morfologiske fund er blevet beskrevet i ikke-arvelige sygdomme, for eksempel chloroquin retinopati eller okulære manifestationer af alvorlig toksikose af graviditeten.

Baseret på forskelle i fundusbillede, alder, sygdomsdebut og data fra funktionelle forskningsmetoder identificerede S. Merin (1993) to hovedtyper af Stargardts sygdom.

Stargardt sygdom type I

Denne type er mest i overensstemmelse med den oprindeligt beskrevne Stargardt-sygdom. Dette er en juvenil arvelig makuladegeneration, hvis kliniske manifestationer observeres hos børn i alderen 6-12 år. Drenge og piger bliver syge med samme hyppighed; arvelig overførsel udføres efter en autosomal recessiv type.

Sygdommen viser sig bilateralt og symmetrisk. I fremskredne stadier er foveale refleks fraværende. Ændringer på niveauet af retinalt pigmentepitel (RPE) vises som en central klynge af brunligt pigment, omgivet af områder med hyper- og depigmentering. Det kliniske billede minder om et bull's eye.

Fluorescein angiografi bekræfter det typiske bull's eye-fænomen. Det mørke, ikke-fluorescein-permeable center er omgivet af en bred ring af hypofluorescerende prikker, normalt efterfulgt af en anden ring af hyperpigmentering. Dette billede forklares af en stigning i mængden af pigment i den centrale zone af fundus, atrofi af tilstødende RPE-celler og en kombination af atrofi og hypertrofi af pigmentepitelet. Fraværet af fluorescein i makulærområdet kaldes "silent choroid" eller mørk choroid og forklares ved ophobningen af sure mucopolysaccharider i RPE. Ifølge D.A. Klein og A.E. Krill (1967), bull's eye-fænomenet er påvist hos næsten alle patienter med type I Stargardt sygdom.

Efterhånden som sygdommen skrider frem, falder synsstyrken, hvilket resulterer i udvikling af nedsat syn. Hvis ERG og EOG i de tidlige stadier af sygdommen forbliver normale, i de fremskredne stadier falder keglesystemets reaktioner ifølge ERG-dataene, og EOG-indikatorerne bliver moderat subnormale. På grund af skader på det overvejende keglesystem har patienterne også nedsat farvesyn, ofte af typen deuteranopia.

Under en histologisk undersøgelse af to øjne hos en patient med typisk Stargardt sygdom type I, som døde som følge af en bilulykke, blev R.C. Eagle et al. (1980) fandt signifikant variabilitet i størrelsen af RPE-celler - fra 14 til 83 μm. Store RPE-celler dannede et granulært stof, som i sin ultrastruktur, autofluorescerende og histokemiske egenskaber svarede til patologisk (unormalt) lipofuscin. Mængden af melanin blev reduceret, og melanin granulat blev flyttet mod indersiden af cellen

I senere stadier af Stargardts sygdom afsløres forsvinden af de fleste fotoreceptorer og RPE-celler fra makularegionen af nethinden. På samme tid var nogle af RPE-cellerne i degenerationsstadiet med akkumulering af lipofuscin; hyperplasi af RPE-celler blev observeret ved kanterne af områderne med atrofi.

F. Schutt et al. (2000) viste, at i retinale sygdomme forbundet med intens ophobning af lipofuscin, herunder Stargardt sygdom, AMD og retinal aldring, spiller den retinoid fluorescerende komponent af lipofuscin A2-E (N-retinyliden-N-retinyl) en rolle i RPE dysfunktion -ethanol -amin). Det svækker den nedbrydende funktion af lysosomer og øger den intralysosomale pH af RPE-celler, hvilket fører til tab af deres membranintegritet. Ud over lysosomotropiske egenskaber vises de fotoreaktive egenskaber af A2-E og dets fototoksicitet.

Stargardt sygdom type II

I modsætning til type I er der udover typiske ændringer i nethindens makulære område flere og udbredte FF-pletter i fundus, som kan nå ækvator. Sygdommen begynder noget senere, selvom det kan skyldes, at faldet i synsstyrken ved type II Stargardt sygdom sker langsommere, og som følge heraf vender patienterne senere til øjenlægen. På grund af det faktum, at der i type II Stargardt sygdom er flere ændringer ud over grænserne for den makulære region, adskiller elektrofysiologiske data sig fra dem i type I.

I ERG er reaktionerne fra stangsystemet således væsentligt reduceret. EOG-indikatorer ændres også i højere grad. Tilstedeværelsen af gullige pletter i en høj procentdel af tilfældene uden for makulaområdet (macula) gør det vanskeligt klart at skelne Stargardt sygdom fra FF.

Fundus flavimaculatus

Fundus flavimaculatus eller gulplettet fundus er som regel kombineret med Stargardt sygdom og er ikke almindelig som en isoleret form for nethindesygdom. I typiske (“rene”) tilfælde har patienter stort set ingen symptomer på sygdommen. Synsstyrke, farvesyn og synsfelt er inden for normale grænser. Mørketilpasning kan være normal eller let reduceret. I øjets fundus er macula og periferi af nethinden uændrede, kun mellem fovea og ækvator er synlige flere grålige eller gullige pletter af forskellige former: runde, ovale, aflange, komma- eller fiskehaleformede, som kan smelte sammen eller være placeret adskilt fra hinanden, være små - 200-300 mikron eller 3-5 gange mere. Under dynamisk observation kan farven, formen og størrelsen af disse pletter ændre sig. Pletterne, i begyndelsen gullige og klart definerede, kan efter nogle år blive grå med uklare grænser eller forsvinde.

Parallelt hermed bliver billedet afsløret af fluoresceinangiografi anderledes: områder med hyperfluorescens bliver hypofluorescerende. På efterfølgende stadier af sygdomsudvikling manifesterer RPE-atrofi sig som forsvinden af individuelle pletter og deres erstatning med uregelmæssige områder med hypofluorescens.
Lignende ændringer i pletter med fundus flavimaculatus (FF) er karakteristiske for begge typer af Stargardt sygdom, men med den "rene form" af FF er de mindre udtalte.

Sygdommens begyndelse, og højst sandsynligt tidspunktet for dets påvisning, afhænger ikke af alder. En autosomal recessiv type nedarvning af FF antages, men i nogle tilfælde er det ikke muligt at fastslå den arvelige karakter af denne patologi.