Langtidsvirkende doseringsformer. Kapitel II Teknologi til fremstilling af tabletter med forlænget frigivelse Fordele og ulemper ved doseringsformer med forlænget frigivelse

Tabletter med forlænget frigivelse er tabletter, hvorfra lægemiddelstoffet frigives langsomt og jævnt eller i flere portioner. Disse tabletter giver dig mulighed for at give en terapeutisk effektiv koncentration af lægemidler i kroppen i en lang periode.

De vigtigste fordele ved disse doseringsformer er:

mulighed for at reducere modtagefrekvensen;

mulighed for at reducere kursusdosis;

evnen til at eliminere den irriterende virkning af lægemidler på mave-tarmkanalen;

evnen til at reducere manifestationerne af større bivirkninger.

Følgende krav gælder for udvidede doseringsformer:

koncentrationen af medicinske stoffer, når de frigives fra lægemidlet, bør ikke være genstand for betydelige udsving og bør være optimal i kroppen i en vis periode;

hjælpestoffer indført i doseringsformen skal elimineres fuldstændigt fra kroppen eller inaktiveres;

metoder til forlængelse skal være enkle og tilgængelige at implementere og bør ikke have en negativ effekt på kroppen.

Den mest fysiologisk ligegyldige metode er forlængelse ved at bremse optagelsen af lægemidler.

2. Klassificering af langtidsvirkende doseringsformer:

1) Afhængigt af administrationsvejen er forlængede former opdelt i:

retard doseringsformer;

depotdoseringsformer ("Moditen Depot" - doseringsfrekvens 15-35 dage; "Clopixol Depot" - 14-28 dage);

2) Under hensyntagen til processens kinetik skelnes doseringsformer:

med periodisk frigivelse;

sammenhængende;

forsinket udgivelse.

Afhængig af administrationsvejen

1) Depotdoseringsformer- disse er forlængede doseringsformer til injektioner og implantationer, der sikrer oprettelsen af en forsyning af lægemidlet i kroppen og dets efterfølgende langsomme frigivelse.

Depotdoseringsformer kommer altid ind i det samme miljø, som de akkumuleres i, i modsætning til det skiftende miljø i mave-tarmkanalen. Fordelen er, at de kan administreres med længere intervaller (nogle gange op til en uge).

I disse doseringsformer opnås en nedsættelse af absorptionen sædvanligvis ved at anvende dårligt opløselige forbindelser af medicinske stoffer (salte, estere, komplekse forbindelser), kemisk modifikation - for eksempel mikrokrystallisation, anbringelse af medicinske stoffer i et viskøst medium (olie, voks, gelatine eller syntetisk medium), ved hjælp af leveringssystemer - mikrosfærer, mikrokapsler, liposomer.

2) Doseringsformer retarderer- Det er forlængede doseringsformer, der giver en forsyning af lægemiddelstoffet i kroppen og dets efterfølgende langsomme frigivelse. Disse doseringsformer anvendes primært oralt, men bruges nogle gange til rektal administration.

For at opnå retarderede doseringsformer anvendes fysiske og kemiske metoder:

Fysiske metoder indbefatter coatingmetoder til krystallinske partikler, granulat, tabletter, kapsler; blanding af medicinske stoffer med stoffer, der bremser absorption, biotransformation og udskillelse; brug af uopløselige baser (matricer) mv.

Frigivelseshastigheden af lægemiddelstoffet varierer afhængigt af graden af formaling af ionbytteren og antallet af dens forgrenede kæder.

Typer af depotdoseringsformer. Afhængigt af produktionsteknologien er der to hovedtyper af retarddoseringsformer - reservoir og matrix.

1.Tank type forme. De repræsenterer en kerne, der indeholder lægemiddelstoffet og en polymer (membran) skal, som bestemmer frigivelseshastigheden. Reservoiret kan være en enkelt dosisform (tablet, kapsel) eller en dosismikroform, hvoraf mange danner den endelige form (pellets, mikrokapsler).

2. Matrix type formularer. De indeholder en polymermatrix, hvori det medicinske stof er fordelt og har meget ofte form af en simpel tablet.

Doseringsformer af retard omfatter enterisk granulat, retard drageer, enterisk overtrukne drageer, retard og retard forte kapsler, enterisk overtrukne kapsler, retard opløsning, hurtig retard opløsning, retard suspension, to-lags tabletter, enteriske tabletter, ramme tabletter, flerlagstabletter , tabletter retard, rapid retard, retard forte, retard mide og ultraretard, flerfasede overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter, osv.

2. Under hensyntagen til processens kinetik skelnes doseringsformer: 1) Periodiske frigivelsesdosisformer- disse er forlængede doseringsformer, når det indgives i kroppen, frigives lægemiddelstoffet i portioner, som i det væsentlige ligner de plasmakoncentrationer, der skabes ved normal dosering hver fjerde time. De sikrer gentagen virkning af lægemidlet.

I disse doseringsformer er en dosis adskilt fra en anden af et barrierelag, som kan være film, presset eller coatet. Afhængigt af dets sammensætning kan dosis af lægemidlet frigives enten efter en given tid, uanset lokaliseringen af lægemidlet i mave-tarmkanalen eller på et bestemt tidspunkt i den nødvendige del af fordøjelseskanalen.

Ved anvendelse af syrefaste belægninger kan den ene del af lægemiddelstoffet således frigives i maven og den anden i tarmene. I dette tilfælde kan perioden med generel virkning af lægemidlet forlænges afhængigt af antallet af doser af det medicinske stof, der er indeholdt i det, det vil sige antallet af lag af tabletten. Dosisformer med periodisk frigivelse indbefatter dobbeltlagstabletter og flerlagstabletter.

2)Dosisformer med kontinuerlig frigivelse- disse er forlængede doseringsformer, når de indgives i kroppen, frigives en startdosis af lægemidlet, og de resterende (vedligeholdelses-) doser frigives med en konstant hastighed, der svarer til eliminationshastigheden og sikrer konstansen af det ønskede terapeutiske middel koncentration. Dosisformer med kontinuerlig, ensartet forlænget frigivelse giver lægemidlets vedligeholdelseseffekt. De er mere effektive end periodiske frigivelsesformer, da de giver en konstant koncentration af lægemidlet i kroppen på et terapeutisk niveau uden udtalte ekstremer og ikke overbelaster kroppen med alt for høje koncentrationer.

Doseringsformer med kontinuerlig frigivelse omfatter rammetabletter, mikroformtabletter og -kapsler og andre.

3) Doseringsformer med forsinket frigivelse- disse er forlængede doseringsformer, når de introduceres i kroppen, begynder frigivelsen af lægemiddelstoffet senere og varer længere end fra en almindelig doseringsform. De giver en forsinket virkning af lægemidlet. Et eksempel på disse former er suspensioner ultralange, ultralente med insulin.

Metoden til at administrere lægemidler gennem munden (oral) for en stor gruppe lægemidler er den vigtigste. Med et tilstrækkeligt begrundet valg af doseringsform giver det ganske tilfredsstillende resultater. De vigtigste fordele ved denne metode er:

bekvemmelighed;

Introduktion.

Mikroindkapsling.
Konklusion.
Bibliografi.

Værket indeholder 1 fil

Statens budgetmæssige uddannelsesinstitution for videregående faglig uddannelse "Siberian State Medical University" i Roszdrav

Det Farmaceutiske Fakultet

Institut for Farmaceutisk Teknologi

Baranova Svetlana Olegovna

Metoder til at forlænge og regulere frigivelsen og absorptionen af lægemidler fra orale doseringsformer.

Kursusarbejde

IV års studerende i gruppe 3805

Baranova S.O.

Tjekket:

Hoved afdeling Farmaceutisk teknologi

V. S. Chuchalin

Introduktion.
Lægemidler med modificeret virkning.
Typer af forlængede doseringsformer til oral brug
Metoder til forlængelse af faste doseringsformer.
Nye faste doseringsformer med langvarig virkning.
Mikroindkapsling.
Konklusion.
Bibliografi.

Introduktion.

naturligheden af at introducere stoffet i kroppen;
bekvemmelighed;
tilstrækkelig doseringsnøjagtighed.

På trods af sin enkelhed er den orale administrationsvej dog ikke uden meget betydelige ulemper:

vanskeligheden (nogle gange umuligheden) ved at bruge denne metode, for eksempel i pædiatrien, og når patienten er bevidstløs;
indflydelse af smag, lugt, farve af medicinen;
ineffektivitet ved at ordinere et stort antal lægemidler (mange antibiotika, enzymer, hormoner osv.);
påvirkningen af fordøjelsesenzymer og fødevarekomponenter på medicinske stoffer;
afhængighed af absorptionshastigheden på fyldningen af fordøjelseskanalen;
Den orale administrationsvej støder på især alvorlige vanskeligheder i tilfælde af skade på leveren og andre organer i fordøjelseskanalen, svækkede synkeprocesser og sygdomme i det kardiovaskulære system med symptomer på stagnation.

De vigtigste doseringsformer til oral administration er opløsninger, pulvere, tabletter, kapsler og piller. Der er også doseringsformer (for eksempel tabletter med flerlagsskaller), hvor det aktive lægemiddel frigives længere end normalt (sammenlignet med konventionelle doseringsformer), hvilket gør det muligt at forlænge den terapeutiske virkning.

De fleste medicin, der tages oralt, bør tages med rigeligt væske.

Baseret på manglerne ved orale doseringsformer er et af målene med farmaceutisk teknologi blevet forbedring af lægemidler for at opnå mere effektive, nemmere at bruge og længerevarende. Dette kursusarbejde vil diskutere de metoder og principper, der bruges til at nå dette mål.

Lægemidler med modificeret virkning.

Den mest almindelige måde at administrere lægemidler på er ved at indgive dem gennem munden (oral administration). I dette tilfælde begynder absorptionen af medicinske stoffer i maven, men den maksimeres i tyndtarmen, hvilket lettes af det store overfladeareal af tarmen og dens aktive blodforsyning. Lægemidler absorberes fra tarmens lumen og kommer ind i karrene i tarmvæggen og derefter ind i portvenesystemet. Gennem portvenesystemet kommer lægemidler ind i leveren, hvor de straks kan gennemgå biotransformation. Dette stadium af lægemiddelinaktivering er defineret som first-pass metabolisme. Jo mere udtalt den præsystemiske metabolisme af et lægemiddel er, jo mindre af det vil komme ind i det systemiske kredsløb. Når lægemidler indgives oralt, bestemmes biotilgængeligheden af tab under absorption fra mave-tarmkanalen og ødelæggelse under den første passage af leveren. I denne henseende skal stoffer med lav biotilgængelighed indgives oralt i væsentligt højere doser, end når de administreres intravenøst eller intraarterielt. Lad os også bemærke, at i betragtning af ligheden mellem doseringsformer bestemmes forskelle i kvaliteten og effektiviteten af forskellige lægemidler baseret på det samme aktive stof i vid udstrækning af denne parameter.

I øjeblikket er doseringsformer med modificeret frigivelse og virkning blevet opfundet på grund af de eksisterende mangler ved oral medicin.

Doseringsformer med modificeret frigivelse er en gruppe af doseringsformer med en modificeret mekanisme og karakter af frigivelse af medicinske stoffer (DS) sammenlignet med den sædvanlige form.

Nært beslægtet med konceptet med dosisformer med modificeret frigivelse er konceptet med et lægemiddelafgivelsessystem.

For at ændre udgivelsen bruges metoder:

fysisk (brug af stoffer, der bremser absorption, metabolisme og udskillelse af lægemidler);
kemisk (fremstilling af tungtopløselige salte, udskiftning af nogle funktionelle grupper med andre; indførelse af nye kemiske grupper i sammensætningen af det oprindelige stofs molekyle);
teknologisk (coating med specielle skaller, brug af komponenter med forskellige frigivelseshastigheder i en enkelt dosisform, inkorporering i en matrix osv.).

Afhængigt af graden af kontrol af frigivelsesprocessen skelnes der mellem doseringsformer med kontrolleret frigivelse og forlængede doseringsformer. Begge disse grupper kan, afhængigt af processens kinetik, opdeles i doseringsformer med periodisk frigivelse, kontinuerlig frigivelse og forsinket frigivelse. De fleste moderne doseringsformer har modificerede frigivelsesvarianter.

Dosisformer med kontrolleret frigivelse (syn.: doseringsformer med kontrolleret frigivelse, doseringsformer med programmeret frigivelse) er en gruppe af doseringsformer med en modificeret frigivelse, karakteriseret ved en stigning i den tid, hvor lægemidlet går ind i biofasen og dets frigivelse, svarende til kroppens reelle behov. En frigivelse siges at være kontrolleret, hvis følgende tre betingelser er opfyldt:

typen af matematisk afhængighed af mængden af frigivet lægemiddel af parametrene, der påvirker frigivelsesprocessen, er kendt (forskel fra forlængede doseringsformer);
Lægemidlet frigives i henhold til et farmakokinetisk rationelt hastigheds- eller hastighedsprogram;
frigivelseshastigheden er ikke påvirket eller kun lidt påvirket af fysiologiske forhold (pH og enzymsammensætning af mave-tarmvæsker osv.), så den bestemmes af selve systemets egenskaber og kan teoretisk forudsiges med tilstrækkelig nøjagtighed.

Hvis nogen af disse betingelser ikke er opfyldt, klassificeres doseringsformen som en forlænget form. Det moderne udvalg af former for kontrolleret frigivelse omfatter terapeutiske systemer, kapsler med kontrolleret frigivelse, spansuler og tabletter med kontrolleret frigivelse.

Forlængede doseringsformer (fra latin prolongare - forlænge, longus - langvarig, langvarig) er doseringsformer med en modificeret frigivelse, der giver en forøgelse af lægemidlets virkningsvarighed ved at bremse dets frigivelse.

Fordele i forhold til konventionelle lægemidler:

mulighed for at reducere modtagefrekvensen;
mulighed for at reducere kursusdosis;
evnen til at eliminere den irriterende virkning af lægemidler på mave-tarmkanalen;
muligheden for at reducere forekomsten af bivirkninger.

Følgende krav gælder for udvidede doseringsformer:

1) koncentrationen af lægemidlet, når det frigives fra lægemidlet, bør ikke være genstand for væsentlige udsving og bør være optimalt i kroppen i en vis periode;

2) hjælpestoffer indført i doseringsformen skal elimineres fuldstændigt fra kroppen eller inaktiveres;

3) metoder til forlængelse skal være enkle og tilgængelige at implementere og bør ikke have en negativ effekt på kroppen.

Den mest fysiologisk ligegyldige metode er forlængelse ved at bremse optagelsen af lægemidler. Afhængigt af indgivelsesvejen opdeles forlængede former i depotdoseringsformer og retarddoseringsformer. Under hensyntagen til processens kinetik skelnes der mellem doseringsformer med periodisk frigivelse, kontinuerlig frigivelse og forsinket frigivelse.

Typer af forlængede doseringsformer til oral brug.

Doseringsformer retard (fra latin retardo - langsommere, tardus - stille, langsom; synonym: retardets, retarderede doseringsformer) er enterale forlængede doseringsformer, der sikrer skabelsen af en forsyning af lægemidlet i kroppen og dets efterfølgende langsomme frigivelse. De anvendes primært oralt; Nogle retard-dosisformer er beregnet til rektal administration. Udtrykket "retard" refererede tidligere også til langvarige injicerbare former for heparin og trypsin. For at opnå retarderede doseringsformer anvendes sædvanligvis fysiske og kemiske metoder. Fysiske metoder indbefatter coatingmetoder til krystallinske partikler, granulat, tabletter, kapsler; blanding af lægemidler med stoffer, der bremser absorption, biotransformation og udskillelse; brugen af uopløselige baser (matricer) etc. De vigtigste kemiske metoder er adsorption på ionbyttere og dannelse af komplekser.

Afhængigt af produktionsteknologien er der to hovedtyper af retarddoseringsformer - reservoir og matrix. Reservoir-type former består af en kerne indeholdende lægemidlet og en polymer (membran) skal, som bestemmer frigivelseshastigheden. Reservoiret kan være en enkelt dosisform (tablet, kapsel) eller en dosismikroform, hvoraf mange danner den endelige form (pellets, mikrokapsler osv.). Matrix-type retardformer indeholder en polymermatrix, hvori lægemidlet er fordelt, og har ofte form af en almindelig tablet. Doseringsformer af retard omfatter: enterisk granula, retard drageer, enterisk overtrukne drageer, retard og retard forte kapsler, enterisk overtrukne kapsler, retard opløsning, hurtig retard opløsning, retard suspension, dobbeltlagstabletter, enteriske tabletter, rammetabletter, flerlags tabletter, retard tabletter, hurtig retard, retard mide, retard forte og ultraretard; flerfaset overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter mv.

Dosisformer med periodisk frigivelse (syn.: doseringsformer med flere frigivelser, doseringsformer med intermitterende frigivelse) er forlængede dosisformer, hvor lægemidlet, når det indgives i kroppen, frigives i portioner, som i det væsentlige ligner de plasmakoncentrationer, der skabes af konventionelle dosering af tabletter hver 4. time. Sørg for gentagen virkning af lægemidlet. I disse doseringsformer er en dosis af lægemidlet sædvanligvis adskilt fra en anden af et barrierelag, som kan være film, presset eller coatet. Afhængigt af dets sammensætning kan dosis af lægemidlet frigives enten efter en bestemt tid, uanset lokaliseringen af lægemidlet i mave-tarmkanalen eller på et bestemt tidspunkt i den ønskede del af fordøjelseskanalen. Når man bruger syrefaste belægninger, kan den ene del af lægemidlet frigives i maven og den anden i tarmen. Perioden for lægemidlets generelle virkning forlænges afhængigt af antallet af doser af lægemidlet, der er indeholdt i det, dvs. på antallet af lag på tabletten eller dragéen. Doseringsformer med periodisk frigivelse omfatter dobbeltlagstabletter og dobbeltlags dragéer ("dupleks"), flerlagstabletter.

Doseringsformer med kontinuerlig frigivelse (syn.: dosisformer med forlænget frigivelse) er forlængede dosisformer, når de indgives i kroppen, frigives en initial dosis af lægemidlet, og de resterende (vedligeholdelses-) doser frigives med en konstant hastighed, der svarer til til eliminationshastigheden og sikrer konstansen af den ønskede terapeutiske koncentration. Dosisformer med kontinuerlig, ensartet forlænget frigivelse giver lægemidlets vedligeholdelseseffekt. De er mere effektive end formularer til tidsfrigivelse, fordi... give en konstant koncentration af lægemidlet på et terapeutisk niveau uden udtalte ekstremer og ikke overbelaste kroppen med for høje koncentrationer. Doseringsformer med kontinuerlig frigivelse inkluderer rammetabletter, mikroformtabletter og -kapsler osv.

Introduktion

2. Positive og negative sider af tabletter. Krav til fremstilling af tablets

2.1 Fordele og ulemper ved tablets

4. Teknologi til fremstilling af tablets med udvidet udgivelse

4.1 Grundordning for fremstilling af tabletter

Konklusion

Bibliografi

Introduktion

Teknologi af doseringsformer er videnskaben om naturvidenskab og tekniske love i produktionsprocessen. Teknologi sikrer implementeringen af de nyeste og mest moderne videnskabelige resultater.

Medicin er skabt ud fra et eller flere originale lægemidler. Det arsenal af lægemidler, der er tilgængelige for moderne apotek, er meget betydeligt og forskelligartet. Alle af dem er i sagens natur enten individuelle kemiske stoffer eller præparater, der består af flere eller mange stoffer.

Lægemidler eller deres kombinationer kan kun betragtes som lægemidler, efter at de har fået en bestemt tilstand i overensstemmelse med deres formål, indgivelsesveje i kroppen, doser og med fuld hensyntagen til deres fysiske, kemiske og farmakologiske egenskaber. En sådan rationel tilstand, hvor lægemidler udviser den nødvendige terapeutiske eller profylaktiske virkning og bliver bekvemme til brug og opbevaring, kaldes en doseringsform.

Den doseringsform, der gives til lægemidler, påvirker deres terapeutiske virkning betydeligt, påvirker både hastigheden af manifestationen af lægemidlets virkning og lige så hastigheden af dets eliminering fra kroppen. Ved at bruge en eller anden doseringsform er det muligt at regulere disse aspekter af lægemidlers manifestation, hvilket i nogle tilfælde opnår en hurtig terapeutisk virkning, og i andre tværtimod en langsommere og længerevarende virkning.

På grund af det faktum, at doseringsformen er en vigtig faktor i brugen af lægemidler, når man søger efter dem, er udviklingen af en rationel doseringsform en integreret og sidste fase i introduktionen af hvert nyt lægemiddel i medicinsk praksis.

Teknologien til doseringsformer anvender i vid udstrækning data fra kemi, fysik, matematik og biomedicinske discipliner (fysiologi, biokemi osv.). Lægemiddelteknologi er tættest beslægtet med farmaceutiske discipliner: farmakognosi, farmaceutisk kemi samt farmacis organisation og økonomi.

Af de biomedicinske discipliner er lægemiddelteknologi tættest relateret til farmakologi, hvis emne er studiet af lægemidlers virkning på menneskekroppen.

Kilden til de fleste medikamenter, der leveres til apoteker, er den medicinske industri.Medicinindustriens primære opgave er at skabe og producere nye antibiotika, med særlig opmærksomhed på at øge produktionen af effektive midler til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme.

Produktionen og sortimentet af lægemidler i nye doseringsformer (lagstabletter og dragéer, forskellige kapsler, specialformer til børn) og emballage (salver i tuber, aerosoler i dåser, emballage af polymer og andre materialer osv.) udvides.

I øjeblikket anvendes tabletter i vid udstrækning som en doseringsform af mange lægemidler. Af den samlede mængde fabriksfremstillede færdige lægemidler udleveret fra apoteker er op til 40 % tabletter. Fremstilling af tabletter i stedet for forskellige kombinationer af pulvere, blandinger, opløsninger og piller bliver mere og mere almindeligt.

Tabletten er en af de mest almindelige og ved første øjekast velkendte doseringsformer, men dens potentiale er langt fra opbrugt. Takket være resultaterne af indenlandsk og udenlandsk farmaceutisk videnskab og industri dukker nye teknologier til fremstilling af tabletter op, og deres modifikationer bliver skabt.

1. Tabletter, deres egenskaber og klassificering

Tabletter (latinsk tabulettae fra tabula - bord; medicamenta compressa, comprimata) - en fast doseringsform opnået ved presning, sjældnere - ved at støbe pulvere og granulat indeholdende et eller flere medicinske stoffer med eller uden tilsætning af hjælpekomponenter.

De første oplysninger om muligheden for at presse pulvere går tilbage til midten af 1800-tallet. I vores land begyndte medicinalfabrikken i St. Petersborg, nu Leningrads produktionsforening "Oktober", først at producere tabletter i 1895. Den første undersøgelse om tablets var afhandlingen af Prof. L.F. Ilyin (1900).

Tabletter har form af flade og bikonvekse runde, ovale skiver eller andre formede plader. Tabletter i form af diske er mest bekvemme til fremstilling, emballering og brug, da de er let og tæt pakket. Stempler og matricer til deres produktion er enklere og billigere. Tabletternes diameter varierer fra 3 til 25 mm. Tabletter med stor diameter betragtes som briketter. Tabletternes højde skal være inden for 30-40 % af deres diameter.

Nogle gange kan tabletterne være cylindriske i form. Tabletter med en diameter (længde) på mere end 9 mm har et eller to mærker (hak) vinkelret på hinanden, hvilket gør det muligt at dele tabletten i to eller fire dele og dermed ændre doseringen af lægemidlet. Overfladen af tabletten skal være glat og ensartet; Identifikationspåskrifter og symboler (markeringer) kan påføres endefladerne. En tablet er normalt beregnet til én dosis.

Tabletter kan være beregnet til enteral og parenteral administration, såvel som til fremstilling af opløsninger eller suspensioner til oral administration, applikationer og injektioner.

Tabletter klassificeres efter en række forskellige kriterier.

Efter modtagelsesmetode:

presset (selv tabletterne);

triturerende.

Ved administrationsvej:

mundtlig;

vaginal;

rektal.

Ved tilstedeværelsen af skallen:

belagt;

ubelagt.

Afhængigt af biofarmaceutiske og farmakokinetiske egenskaber:

med modificeret udgivelse.

Baseret på klarhed til brug:

færdige formularer;

halvfabrikata til fremstilling af en opløsning eller suspension.

Afhængigt af formålet med stofferne skelnes følgende grupper af tabletter.

Oriblettae - tabletter indtaget oralt. Stofferne optages af slimhinden i maven eller tarmene. Tabletterne tages oralt med vand. Nogle gange er de foropløst i vand. Orale tabletter er hovedgruppen af tabletter.

Resoriblettae - tabletter, der anvendes sublingualt. Stoffer optages af mundslimhinden.

Implantablettae - tabletter, der bruges til implantation. Designet til langsom absorption af medicinske stoffer for at forlænge den terapeutiske effekt.

Injectablettae - tabletter fremstillet under aseptiske forhold, brugt til at opnå injektionsopløsninger af medicinske stoffer.

Solublettae - tabletter, der anvendes til fremstilling af opløsninger til forskellige farmaceutiske formål (skylninger, udskylninger osv.) fra pressede stoffer.

Tabletter til ekstern brug, der indeholder giftige stoffer, skal farves med en opløsning af megilenblåt, og tabletter, der indeholder kviksølvdichlorid, skal farves med en opløsning af eosin.

2. Positive og negative sider af tabletter. Krav til fremstilling af tabletter 2.1 Fordele og ulemper ved tabletter

Tabletter har ligesom andre doseringsformer positive og negative sider. De positive egenskaber ved tabletter og deres produktion omfatter:

1) fuldstændig mekanisering af fremstillingsprocessen, der sikrer høj produktivitet, renlighed og hygiejne af tabletter;

2) nøjagtighed af dosering af medicinske stoffer indført i tabletter;

3) bærbarhed af tabletter, hvilket sikrer let dispensering, opbevaring og transport af lægemidler;

4) sikkerhed (relativt langsigtet) af medicinske stoffer i komprimeret tilstand. For stoffer, der ikke er tilstrækkeligt stabile, er det muligt at påføre beskyttende belægninger;

5) maskering af ubehagelige organoleptiske egenskaber (smag, lugt, farveevne). Opnås ved at påføre skaller af sukker, kakao, chokolade osv.;

6) muligheden for at kombinere medicinske stoffer, der er uforenelige i deres fysiske og kemiske egenskaber, i andre doseringsformer;

7) lokalisering af virkningen af det medicinske stof; opnås ved at anvende skaller af en speciel sammensætning, hovedsagelig opløselig i et surt (mave) eller alkalisk (tarm) miljø;

8) forlængelse af virkningen af medicinske stoffer;

9) regulering af den sekventielle absorption af flere medicinske stoffer fra en tablet i bestemte tidsrum - skabelsen af flerlagstabletter;

10) forebyggelse af fejl ved dispensering og indtagelse af medicin, opnået ved at trykke på inskriptioner på tabletten.

Sammen med dette er tabletterne ikke fri for nogle ulemper:

1) under opbevaring kan tabletter miste opløsning og blive cementeret eller omvendt kollapse;

2) tabletter indfører stoffer i kroppen, der ikke har nogen terapeutisk værdi og nogle gange forårsager nogle bivirkninger (for eksempel irriterer talkum slimhinden), men det er muligt at begrænse deres mængde;

3) visse lægemidler (f.eks. natrium- eller kaliumbromid) danner højkoncentrerede opløsninger i opløsningszonen, som kan forårsage alvorlig irritation af slimhinderne. Lad os fjerne ulempen ved dette: før du tager sådanne tabletter, knuses de og opløses i en vis mængde vand;

4) ikke alle patienter, især børn, kan sluge tabletter frit.

2.2 Krav til fremstilling af tabletter

Der er tre hovedkrav til tablets:

1) doseringsnøjagtighed, hvilket betyder den korrekte vægt af både selve tabletten og de medicinske stoffer, der indgår i dens sammensætning;

2) mekanisk styrke - tabletter bør ikke smuldre og skal have tilstrækkelig styrke;

3) disintegration - evnen til at desintegrere eller opløses inden for de fastsatte tidsfrister for visse typer tabletter.

Det er indlysende, at den masse, der udsættes for tablettering, skal have et sæt egenskaber, der sikrer opfyldelsen af disse tre krav. Selve tabletteringen udføres ved hjælp af specielle presser, oftere omtalt som tabletmaskiner (se figur).

Nøjagtigheden af dosering afhænger af mange forhold, der skal sikre problemfri strømning af bulkmateriale og fyldning af matrixhulrummet med det.

1. Dosering vil være nøjagtig, hvis en nøje defineret mængde tabletmasse altid flyder ind i matrixredet gennem hele tabletteringsprocessen. Dette afhænger af konstansen af matrixfatningens volumen og placeringen af det nederste stempel.

2. Doseringsnøjagtigheden afhænger af hastigheden og pålideligheden af at fylde matrixfatningen. Hvis der i den korte tid, tragten forbliver over matrixhullet, hældes mindre materiale ud, end matrixredet kan acceptere, vil tabletterne altid have mindre masse. Den nødvendige påfyldningshastighed afhænger af tragtens form og hældningens vinkel samt af tilstrækkelig glidning af tabletmassens partikler. Dette kan opnås ved at tilsætte fraktionerede stoffer til materialet eller ved granulering.

3. Doseringsnøjagtigheden skyldes også ensartetheden af tabletmassen, som sikres ved grundig blanding af lægemidler og hjælpestoffer og deres ensartede fordeling i den samlede masse. Hvis massen består af partikler af forskellig størrelse, så når ladningstragten rystes, stratificeres blandingen: store partikler forbliver på toppen, små partikler falder ned. Dette medfører en ændring i vægten af tabletterne. Nogle gange kan adskillelse forhindres ved at placere en lille omrører i tragten, men en mere radikal foranstaltning er granulering.

Når vi taler om et materiales homogenitet, mener vi også dets ensartethed i formen af dets partikler. Partikler med forskellige former med samme masse vil blive placeret i matrix reden med forskellig kompakthed, hvilket også vil påvirke tabletternes masse. Justering af formen af partiklerne opnås ved den samme granulering.

Mekanisk styrke. Styrken af tabletter afhænger af de naturlige (fysisk-kemiske) og teknologiske egenskaber ved de stoffer, der tabletteres, samt af det tryk, der påføres.

For dannelsen af tabletter er en nødvendig betingelse samhørigheden af partikler. I begyndelsen af presseprocessen komprimeres tabletmassen, partiklerne kommer tættere på hinanden, og der skabes betingelser for manifestationen af kræfterne fra intermolekylær og elektrostatisk interaktion. I det første trin af presningen af materialet bringes materialets partikler tættere sammen og komprimeres på grund af forskydningen af partiklerne i forhold til hinanden, hvilket fylder hulrummene.

På det andet trin, med stigende pressetryk, sker der intensiv komprimering af materialet på grund af fyldning af hulrum og forskellige typer deformationer, som bidrager til en mere kompakt pakning af partikler. Deformationen hjælper partiklerne til at kile hinanden, hvilket øger kontaktfladen. I det andet trin af presning og bulkmateriale dannes et kompakt porøst legeme, som har tilstrækkelig mekanisk styrke.

Og endelig, i det tredje trin af presningen, forekommer volumetrisk komprimering af den resulterende kompakte krop.

Ved presning af de fleste lægemidler kræves højt tryk, men for hver tabletmasse skal pressetrykket være optimalt, det vil sige med tilstrækkelig mekanisk styrke er det nødvendigt at sikre god nedbrydning af tabletten.

Desuden kan højt tryk påvirke tabletkvaliteten negativt og bidrage til maskinslid. Vand med et tilstrækkeligt dipolmoment kan ofte give partikeladhæsion. Men vand kan endda forhindre binding af tungtopløselige og uopløselige lægemidler. I dette tilfælde er tilsætning af stoffer med højere klæbestyrke (opløsninger af stivelse, gelatine osv.) påkrævet.

Hvis lægemidlets naturlige egenskaber ikke kan give den nødvendige styrke af tabletterne under direkte tablettering, opnås styrke ved granulering. Ved granulering indføres bindemidler i tabletmassen, ved hjælp af hvilken plasticiteten af lægemiddelstoffet øges. Det er meget vigtigt, at mængden af bindemidler er optimal.

Nedbrydning For høj styrke af tabletten påvirker dens opløsning: nedbrydningstiden øges, hvilket påvirker tablettens kvalitet negativt. Med tilstrækkelig mekanisk styrke er det nødvendigt at sikre god nedbrydning af tabletten. Forfald afhænger af mange årsager:

1) om mængden af bindestoffer. Tabletter bør indeholde så meget af dem som nødvendigt for at opnå den nødvendige styrke;

2) på graden af kompression: overdreven tryk forværrer nedbrydningen af tabletten;

3) på mængden af desintegreringsmidler, der bidrager til nedbrydning af tabletter;

4) på egenskaberne af de stoffer, der indgår i tabletten, på deres evne til at opløses i vand, blive befugtet af det og svulme.

Udvælgelsen af bindende og desintegrerende stoffer til vanduopløselige lægemidler er vigtig. Tabletternes fysiske struktur er en porøs krop. Når de er nedsænket i væske, trænger sidstnævnte ind i alle de kapillærer, der trænger ind i tablettens tykkelse. Hvis tabletten indeholder meget opløselige tilsætningsstoffer, vil de bidrage til dens hurtige nedbrydning.

For at fremstille præcist doserede, let disintegrerende og tilstrækkeligt stærke tabletter er det således nødvendigt, at:

tabletmassen indeholdt hjælpestoffer sammen med de vigtigste;

Granulatet, hvad angår dets glideevne, ensartethed og absolutte kornstørrelse, sikrede maksimal doseringsnøjagtighed;

trykket ville være sådan, at nedbrydningshastigheden forbliver normal, mens tabletterne er tilstrækkeligt hårde.

3. Tabletter med forlænget frigivelse

Tabletter er af særlig interesse blandt forlængede doseringsformer.

Tabletter med forlænget frigivelse (synonymer - tabletter med forlænget virkning, tabletter med forlænget frigivelse) er tabletter, hvorfra lægemiddelstoffet frigives langsomt og jævnt eller i flere portioner. Disse tabletter giver dig mulighed for at give en terapeutisk effektiv koncentration af lægemidler i kroppen i en lang periode.

De vigtigste fordele ved disse doseringsformer er:

mulighed for at reducere modtagefrekvensen;

mulighed for at reducere kursusdosis;

evnen til at eliminere den irriterende virkning af lægemidler på mave-tarmkanalen;

evnen til at reducere manifestationerne af større bivirkninger.

Følgende krav gælder for udvidede doseringsformer:

koncentrationen af medicinske stoffer, når de frigives fra lægemidlet, bør ikke være genstand for betydelige udsving og bør være optimal i kroppen i en vis periode;

hjælpestoffer indført i doseringsformen skal elimineres fuldstændigt fra kroppen eller inaktiveres;

metoder til forlængelse skal være enkle og tilgængelige at implementere og bør ikke have en negativ effekt på kroppen.

Den mest fysiologisk ligegyldige metode er forlængelse ved at bremse optagelsen af lægemidler. Afhængigt af indgivelsesvejen opdeles forlængede former i retarddoseringsformer og depotdoseringsformer. Under hensyntagen til processens kinetik skelnes der mellem doseringsformer med periodisk frigivelse, kontinuerlig og forsinket frigivelse. Depotdoseringsformer (fra det franske depot - lager, læg til side. Synonymer - deponerede doseringsformer) er forlængede doseringsformer til injektioner og implantationer, der sikrer oprettelsen af en forsyning af lægemidlet i kroppen og dets efterfølgende langsomme frigivelse.

Den moderne nomenklatur af depotdoseringsformer inkluderer:

Injektionsformer - olieopløsning, depotsuspension, oliesuspension, mikrokrystallinsk suspension, mikroniseret oliesuspension, insulinsuspensioner, mikrokapsler til injektion.

Implantationsformer - depottabletter, subkutane tabletter, subkutane kapsler (depotkapsler), intraokulære film, oftalmiske og intrauterine terapeutiske systemer. For at betegne parenterale applikations- og inhalationsdoseringsformer anvendes udtrykket "forlænget frigivelse" eller mere generelt "modificeret frigivelse".

Forsinkede doseringsformer (fra latin retardo - langsommere, tardus - stille, langsom; synonymer - retardets, retarderede doseringsformer) er forlængede doseringsformer, der giver en forsyning af lægemiddelstoffet i kroppen og dets efterfølgende langsomme frigivelse. Disse doseringsformer anvendes primært oralt, men bruges nogle gange til rektal administration.

For at opnå doseringsformer af retard anvendes fysiske og kemiske metoder.

De vigtigste kemiske metoder er adsorption på ionbyttere og dannelse af komplekser. Stoffer bundet til ionbytterharpiksen bliver uopløselige, og deres frigivelse fra doseringsformer i fordøjelseskanalen er udelukkende baseret på ionbytning. Frigivelseshastigheden af lægemiddelstoffet varierer afhængigt af graden af formaling af ionbytteren og antallet af dens forgrenede kæder.

Afhængigt af produktionsteknologien er der to hovedtyper af retarddoseringsformer - reservoir og matrix.

Reservoir-type former er en kerne, der indeholder lægemiddelstoffet og en polymer (membran) skal, som bestemmer frigivelseshastigheden. Reservoiret kan være en enkelt dosisform (tablet, kapsel) eller en dosismikroform, hvoraf mange danner den endelige form (pellets, mikrokapsler).

Matrix-type retardformer indeholder en polymermatrix, hvori det medicinske stof er fordelt og har meget ofte form af en simpel tablet. Doseringsformer af retard omfatter enterisk granulat, retard drageer, enterisk overtrukne drageer, retard og retard forte kapsler, enterisk overtrukne kapsler, retard opløsning, hurtig retard opløsning, retard suspension, to-lags tabletter, enteriske tabletter, ramme tabletter, flerlagstabletter , tabletter retard, rapid retard, retard forte, retard mide og ultraretard, flerfasede overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter, osv.

Under hensyntagen til processens kinetik skelnes doseringsformer med periodisk frigivelse, kontinuerlig frigivelse og forsinket frigivelse.

Dosisformer med intermitterende frigivelse (synonym: doseringsformer med intermitterende frigivelse) er langtidsvirkende doseringsformer, der, når de indgives i kroppen, frigiver lægemidlet i portioner, der i det væsentlige ligner de plasmakoncentrationer, der produceres ved normal dosering hver fjerde time. De sikrer gentagen virkning af lægemidlet.

Dosisformer med langvarig frigivelse er forlængede doseringsformer, der, når de indgives i kroppen, frigiver en startdosis af lægemiddelstoffet, og de resterende (vedligeholdelses-) doser frigives med en konstant hastighed, der matcher eliminationshastigheden og sikrer konstansen af ønsket terapeutisk koncentration. Dosisformer med kontinuerlig, ensartet forlænget frigivelse giver lægemidlets vedligeholdelseseffekt. De er mere effektive end periodiske frigivelsesformer, da de giver en konstant koncentration af lægemidlet i kroppen på et terapeutisk niveau uden udtalte ekstremer og ikke overbelaster kroppen med alt for høje koncentrationer.

Doseringsformer med kontinuerlig frigivelse omfatter rammetabletter, mikroformtabletter og -kapsler og andre.

Dosisformer med forsinket frigivelse er langtidsvirkende doseringsformer, der, når de indgives i kroppen, frigiver lægemiddelstoffet begyndende senere og varer længere end fra en almindelig doseringsform. De giver en forsinket virkning af lægemidlet. Et eksempel på disse former er suspensioner ultralange, ultralente med insulin.

Udvalget af tabletter med udvidet udgivelse omfatter følgende tabletter:

implanterbar eller depot;

retard tabletter;

ramme;

flerlags (repetabs);

multifase;

tabletter med ionbyttere;

"borede" tabletter;

tabletter baseret på princippet om hydrodynamisk balance,

tabletter med forlænget frigivelse, overtrukne;

tabletter, granulat og dragéer, hvis virkning bestemmes af matrixen eller fyldstoffet; implanterbare tabletter med kontrolleret frigivelse osv.

Implantable tabletter (syn. - implantabletter, depottabletter, tabletter til implantation) er sterile tritureringstabletter med forlænget frigivelse af højt oprensede medicinske stoffer til administration under huden. Den har form som en meget lille skive eller cylinder. Disse tabletter er lavet uden fyldstoffer. Denne doseringsform er meget almindelig til administration af steroidhormoner. Udtrykket "piller" bruges også i udenlandsk litteratur. Eksempler - Disulfiram, Doltard, Esperal.

Retard-tabletter er orale tabletter med forlænget (for det meste intermitterende) frigivelse af lægemidler. Normalt er de mikrogranulat af et medicinsk stof omgivet af en biopolymermatrix (base). De opløses lag for lag og frigiver den næste portion af det medicinske stof. De opnås ved at presse mikrokapsler med en fast kerne på tabletmaskiner. Bløde fedtstoffer bruges som hjælpestoffer, som kan forhindre ødelæggelsen af mikrokapselskallen under presseprocessen.

Der findes også retard-tabletter med andre frigivelsesmekanismer - forsinket, kontinuerlig og ensartet forlænget frigivelse. Varianter af retard tabletter er "duplex" tabletter og strukturelle tabletter. Disse omfatter Kalium-normine, Ketonal, Cordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs er flerlags overtrukne tabletter, der sikrer gentagen virkning af lægemiddelstoffet. De består af et ydre lag med et lægemiddelstof, der er designet til hurtig frigivelse, en indre skal med begrænset permeabilitet og en kerne, der indeholder endnu en dosis af lægemiddelstoffet.

Flerlags (lags) tabletter gør det muligt at kombinere medicinske stoffer med uforenelige fysiske og kemiske egenskaber, forlænge virkningen af medicinske stoffer og regulere sekvensen af absorption af medicinske stoffer i bestemte tidsrum. Populariteten af flerlagstabletter er stigende, efterhånden som udstyret forbedres, og erfaringen med deres tilberedning og brug ophobes.

Rammetabletter (syn. Durules, durules tabletter, matrixtabletter, porøse tabletter, skelettabletter, tabletter med uopløselig ramme) er tabletter med en kontinuerlig, ensartet forlænget frigivelse og understøttende virkning af medicinske stoffer.

For at opnå dem anvendes hjælpestoffer, der danner en netværksstruktur (matrix), hvori lægemidlet indgår. En sådan tablet ligner en svamp, hvis porer er fyldt med et opløseligt stof (en blanding af et medicinsk stof med et opløseligt fyldstof - sukker, laktose, polyethylenoxid osv.).

Disse tabletter går ikke i opløsning i mave-tarmkanalen. Afhængigt af matrixens art kan de svulme og langsomt opløses eller bevare deres geometriske form gennem hele opholdsperioden i kroppen og udskilles i form af en porøs masse, hvis porer er fyldt med væske. Lægemiddelstoffet frigives således ved udvaskning.

Doseringsformer kan være flerlags. Det er vigtigt, at lægemidlet overvejende er placeret i mellemlaget. Dets opløsning begynder fra tablettens sideoverflade, mens det fra den øvre og nedre overflade kun diffunderer hjælpestoffer fra det midterste lag gennem kapillærerne dannet i de ydre lag. I øjeblikket er teknologien til fremstilling af rammetabletter ved hjælp af faste dispergerede systemer (Kinidin Durules) lovende.

Hastigheden af lægemiddelfrigivelse bestemmes af faktorer såsom arten af excipienserne og lægemidlernes opløselighed, forholdet mellem lægemidler og matrixdannende stoffer, tablettens porøsitet og fremgangsmåden til dens fremstilling. Hjælpestoffer til dannelse af matricer er opdelt i hydrofile, hydrofobe, inerte og uorganiske.

Hydrofile matricer - fra kvældende polymerer (hydrokolloider): hydroxypropylC, hydroxypropylmethylC, hydroxyethylmethylC, methylmethacrylat osv.

Hydrofobe matricer - (lipid) - fra naturlig voks eller fra syntetiske mono-, di- og triglycerider, hydrogenerede vegetabilske olier, højere fedtalkoholer osv.

Inerte matricer fremstilles af uopløselige polymerer: ethylC, polyethylen, polymethylmethacrylat osv. For at skabe kanaler i det vanduopløselige polymerlag tilsættes vandopløselige stoffer (PEG, PVP, laktose, pektin, etc.). Ved at blive vasket ud af tabletrammen skaber de betingelser for gradvis frigivelse af lægemiddelmolekyler.

For at opnå uorganiske matricer anvendes ugiftige uopløselige stoffer: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil mv.

Speystabs er tabletter med et medicinsk stof, der indgår i en fast fedtmatrix, som ikke desintegreres, men langsomt spredes fra overfladen.

Lontabs er tabletter med forlænget udgivelse. Kernen i disse tabletter er en blanding af medicinske stoffer med voks med høj molekylvægt. De går ikke i opløsning i mave-tarmkanalen, men opløses langsomt fra overfladen.

En af de moderne metoder til at forlænge virkningen af tabletter er at belægge dem med belægninger, især Aqua Polish belægninger. Disse belægninger giver forlænget frigivelse af stoffet. De har alkalifile egenskaber, takket være hvilke tabletten er i stand til at passere gennem det sure miljø i maven uændret. Solubilisering af belægningen og frigivelse af aktive stoffer sker i tarmen. Frigivelsestiden for stoffet kan styres ved at justere belægningens viskositet. Det er også muligt at indstille frigivelsestiden for forskellige stoffer i kombinationspræparater.

Eksempler på sammensætningen af disse belægninger:

Methacrylsyre/ethylacetat

Natriumcarboxymethylcellulose

Titandioxid.

En anden belægningsmulighed erstatter natriumcarboxymethylcellulose med polyethylenglycol.

Af stor interesse er tabletter, hvis forlængede virkning bestemmes af matrixen eller fyldstoffet. Vedvarende frigivelse af lægemidlet fra sådanne tabletter opnås ved at anvende en sprøjtestøbningsteknik, hvor lægemidlet er indlejret i en matrix, for eksempel ved at anvende kationisk eller anionisk plast som matrix.

Startdosis er en mavesaft-opløselig epoxyharpiks termoplast, og den forsinkede dosis er en mavesaft-uopløselig copolymer. I tilfælde af anvendelse af en inert, uopløselig matrix (for eksempel polyethylen), sker frigivelsen af lægemidlet fra det ved diffusion. Der anvendes bionedbrydelige copolymerer: voks, ionbytterharpikser; Den originale matrixpræparation er et system bestående af et kompakt materiale, der ikke absorberes af kroppen, hvori der er hulrum forbundet med overfladen af kanaler. Kanalernes diameter er mindst to gange mindre end diameteren af polymermolekylet, hvori det aktive stof er placeret.

Tabletter med ionbyttere - forlængelse af virkningen af et medicinsk stof er mulig ved at øge dets molekyle på grund af udfældning på en ionbytterharpiks. Stoffer bundet til ionbytterharpiksen bliver uopløselige, og frigivelsen af lægemidlet i fordøjelseskanalen er kun baseret på udveksling af ioner.

Frigivelseshastigheden af lægemiddelstoffet varierer afhængigt af graden af formaling af ionbytteren (korn med en størrelse på 300-400 mikron bruges oftere), såvel som antallet af dets forgrenede kæder. Stoffer, der giver en sur reaktion (anionisk), for eksempel derivater af barbituratsyre, er forbundet med anionbyttere og i tabletter med alkaloider (ephedrinhydrochlorid, atropinsulfat, reserpin osv.) kationbyttere (stoffer med en alkalisk reaktion) er brugt. Tabletter med ionbyttere opretholder virkningsniveauet af det medicinske stof i 12 timer.

Nogle udenlandske virksomheder udvikler i øjeblikket såkaldte "borede" tabletter med langvarig virkning. Sådanne tabletter er dannet med en eller to planer på overfladen og indeholder en vandopløselig bestanddel. "Borning" af fly i tabletterne skaber en ekstra grænseflade mellem tabletterne og mediet. Dette bestemmer igen en konstant frigivelseshastighed af lægemidlet, da når det aktive stof opløses, falder frigivelseshastigheden i forhold til faldet i tablettens overfladeareal. At skabe disse huller og forstørre dem, når tabletten opløses, kompenserer for faldet i tabletarealet, når det opløses, og holder opløsningshastigheden konstant. En sådan tablet er overtrukket med et stof, der ikke opløses i vand, men tillader det at passere igennem.

Efterhånden som tabletterne bevæger sig gennem mave-tarmkanalen, falder absorptionen af lægemiddelstoffet, derfor for at opnå en konstant hastighed for indtrængen af stoffet i kroppen for lægemidler, der gennemgår resorption i hele mave-tarmkanalen, frigivelseshastigheden af lægemiddelstof skal øges. Dette kan opnås ved at variere dybden og diameteren af de "borede" tabletter, samt ændre deres form.

Langtidsvirkende tabletter er blevet skabt, baseret på princippet om hydrodynamisk balance, hvis virkning manifesteres i maven. Disse tabletter er hydrodynamisk afbalancerede, så de er flydende i mavesaft og bevarer denne egenskab, indtil lægemiddelstoffet er fuldstændig frigivet fra dem. For eksempel produceres tabletter i udlandet, der reducerer surhedsgraden af mavesaft. Disse tabletter er to-lags og hydrodynamisk afbalancerede på en sådan måde, at det andet lag ved kontakt med mavesaft opnår og bevarer en sådan tæthed, at det flyder i mavesaften og forbliver der, indtil alle anti-syre forbindelser er fuldstændig frigivet fra tabletten.

En af de vigtigste metoder til at opnå matrixbærere til tabletter er presning. I dette tilfælde anvendes en række polymere materialer som matrixmaterialer, som over tid nedbrydes i kroppen til monomerer, det vil sige næsten fuldstændigt nedbrydes.

Således udvikles og produceres der på nuværende tidspunkt i vores land og i udlandet forskellige typer faste doseringsformer med langvarig virkning fra enklere tabletter, granulat, dragéer, spansules til mere komplekse implanterbare tabletter, tabletter af "Oros"-systemet, terapeutiske systemer med selvregulering. Det skal bemærkes, at udviklingen af langtidsvirkende doseringsformer er forbundet med den udbredte anvendelse af nye hjælpestoffer, herunder polymerforbindelser.

4. Teknologi til fremstilling af tablets med udvidet udgivelse 4.1 Grundlæggende ordning for fremstilling af tabletter

De mest almindelige er tre teknologiske ordninger til fremstilling af tabletter: ved hjælp af våd eller tør granulering og direkte kompression.

De vigtigste stadier af tabletfremstillingsprocessen er som følger:

vejning, hvorefter råvarerne sendes til sigtning ved hjælp af sigte med et vibrationsprincip;

granulering;

kalibrering;

presning til fremstilling af tabletter;

emballage i blister.

pakke.

Forberedelse af udgangsmaterialer til tablettering reduceres til deres opløsning og ophængning.

Vejning af råvarer udføres i stinkskabe med aspiration. Efter vejning sendes råvarerne til sigtning ved hjælp af vibrerende sigte.

Blanding. Lægemidlet og hjælpestofferne, der udgør tabletblandingen, skal blandes grundigt for at fordele dem jævnt i den samlede masse. At opnå en tabletblanding, der er homogen i sammensætning, er en meget vigtig og ret kompleks teknologisk operation. På grund af det faktum, at pulvere har forskellige fysisk-kemiske egenskaber: dispersion, bulkdensitet, fugtighed, fluiditet osv. På dette stadium bruges batch-blandere af padle-typen, formen på bladene kan være anderledes, men oftest ormeformede eller z-formet. Blanding udføres ofte også i en granulator.

Granulering. Dette er processen med at omdanne pulveriseret materiale til korn af en vis størrelse, hvilket er nødvendigt for at forbedre flydeevnen af tabletblandingen og forhindre dens delaminering. Granulering kan være "våd" eller "tør". Den første type granulering er forbundet med brugen af væsker - opløsninger af hjælpestoffer; ved tørgranulering anvendes befugtningsvæsker enten ikke, eller de bruges kun på et bestemt trin af forberedelsen af materialet til tablettering.

Vådgranulering består af følgende operationer:

formaling af stoffer til fint pulver;

fugtning af pulveret med en opløsning af bindende stoffer;

gnid den resulterende masse gennem en sigte;

tørring og forarbejdning af granulat.

Slibning. Typisk kombineres og udføres operationerne med at blande og ensartet fugte pulverblandingen med forskellige granuleringsopløsninger i en blander. Nogle gange kombineres blandings- og granuleringsoperationer i et apparat (højhastighedsblandere - granulatorer). Blanding opnås gennem kraftig, tvungen cirkulær blanding af partiklerne og skubbe dem mod hinanden. Blandingsprocessen for at opnå en homogen blanding varer 3 - 5 minutter. Derefter tilsættes granuleringsvæsken til det forblandede pulver i blanderen, og blandingen blandes i yderligere 3 - 10 minutter. Efter at granuleringsprocessen er afsluttet, åbnes aflæsningsventilen, og med langsomt roterende skraber hældes det færdige produkt ud. Et andet design af apparatet bruges til at kombinere blandings- og granuleringsoperationer - en centrifugalblander - granulator.

Hydrering. Det anbefales at bruge vand, alkohol, sukkersirup, gelatineopløsning og 5% stivelsespasta som bindemidler. Den nødvendige mængde bindemidler bestemmes eksperimentelt for hver tabletmasse. For at pulveret overhovedet kan granuleres, skal det fugtes i et vist omfang. Tilstrækkeligheden af fugt bedømmes som følger: en lille mængde masse (0,5 - 1 g) klemmes mellem tommelfingeren og pegefingeren: den resulterende "kage" bør ikke klæbe til fingrene (overdreven fugt) og smuldre, når den tabes fra en højde på 15 - 20 cm (utilstrækkelig fugt). Befugtning udføres i en blander med S (sigma)-formede knive, som roterer med forskellige hastigheder: forsiden - med en hastighed på 17 - 24 omdr./min., og den bagerste - 8 - 11 omdr./min., knivene kan rotere i modsat retning retning. For at tømme blanderen vippes kroppen og massen skubbes ud ved hjælp af knivene.

Gnidning (faktisk granulerende). Granulering udføres ved at gnide den resulterende masse gennem en 3-5 mm sigte (nr. 20, 40 og 50) Der anvendes stansesier af rustfrit stål, messing eller bronze. Det er ikke tilladt at bruge vævede trådsigter for at undgå, at der kommer trådrester ind i tabletmassen. Aftørring udføres ved hjælp af specielle gnidningsmaskiner - granulatorer. Den granulerede masse hældes i en lodret perforeret cylinder og gnides gennem hullerne ved hjælp af fjederblade.

Tørring og forarbejdning af granulat. De resulterende ranulas er spredt i et tyndt lag på paller og nogle gange tørret i luft ved stuetemperatur, men oftere ved en temperatur på 30 - 40? C i tørreskabe eller tørrerum. Den resterende fugt i granulatet bør ikke overstige 2 %.

Sammenlignet med tørring i tørreovne, som er lavproduktive, og hvor tørretiden når 20 - 24 timer, anses tørring af granulat i et fluidiseret (fluidiseret) leje som mere lovende. Dens vigtigste fordele er: høj intensitet af processen; reduktion af specifikke energiomkostninger; mulighed for fuldstændig automatisering af processen.

Men toppen af teknisk perfektion og det mest lovende er apparatet, som kombinerer operationerne med at blande, granulere, tørre og støve. Disse er de velkendte SG-30 og SG-60 enheder, udviklet af Leningrad NPO Progress.

Hvis vådgranuleringsoperationer udføres i separate apparater, efterfølges tørgranulering af tørgranulering. Efter tørring er granulatet ikke en ensartet masse og indeholder ofte klumper af klæbrige granulat. Derfor føres granulatet ind i rensemaskinen igen. Herefter sigtes det resulterende støv fra granulatet.

Da granulatet opnået efter tørgranulering har en ru overflade, som gør det vanskeligt for dem at falde ud af ladetragten under tabletteringsprocessen, og derudover kan granulatet klæbe til tabletpressens matrix og udstansninger, hvilket forårsager , ud over vægttab, defekter i tabletterne, tyer de til operationen med at "støve" granulatet. Denne operation udføres ved frit at påføre fint formalede stoffer på overfladen af granulatet. Ved afstøvning, glidende og løsnede stoffer indføres der i tabletmassen

Tør granulering. I nogle tilfælde, hvis lægemiddelstoffet nedbrydes i nærvær af vand, tyes der til tør granulering. For at gøre dette presses briketter fra pulveret, som derefter males til at producere gryn. Efter sigtning af støvet tabletteres kornene. I øjeblikket refererer tørgranulering til en metode, hvor pulveriseret materiale udsættes for indledende komprimering (presning) for at producere granulat, som derefter tabletteres - sekundær komprimering. Under den indledende komprimering indføres tørre klæbemidler (MC, CMC, PEO) i massen, hvilket sikrer vedhæftning af partikler af både hydrofile og hydrofobe stoffer under tryk. PEO i kombination med stivelse og talkum har vist sig egnet til tør granulering. Ved brug af PEO alene klæber massen til stanserne.

Presning (faktisk tablettering). Det er processen med at danne tabletter af granulært eller pulveriseret materiale under tryk. I moderne farmaceutisk produktion udføres tablettering på specielle presser - roterende tabletteringsmaskiner (RTM). Kompression på tabletmaskiner udføres ved hjælp af et presseværktøj bestående af en matrix og to stanser.

Den teknologiske cyklus med tablettering hos RTM består af en række sekventielle operationer: dosering af materiale, presning (dannelse af en tablet), skubbe den ud og tabning. Alle ovenstående operationer udføres automatisk efter hinanden ved hjælp af passende aktuatorer.

Direkte presning. Dette er en proces til at presse ikke-granulære pulvere. Direkte presning eliminerer 3-4 teknologiske operationer og har dermed en fordel i forhold til tablettering med foreløbig granulering af pulvere. På trods af de tilsyneladende fordele er direkte presning dog langsomt ved at blive introduceret i produktionen.

Dette forklares af det faktum, at for produktiv drift af tabletmaskiner skal det komprimerede materiale have optimale teknologiske egenskaber (flydeevne, komprimerbarhed, fugtighed osv.) Kun et lille antal ikke-granulære pulvere har sådanne egenskaber - natriumchlorid, kalium iodid-, natrium- og ammoniumbromid, hexomethylentetramin, bromocamphor og andre stoffer, der har isometriske partikelformer med omtrent samme granulometriske sammensætning og ikke indeholder et stort antal små fraktioner. De trykker godt.

En af metoderne til fremstilling af medicinske stoffer til direkte kompression er rettet krystallisation - man opnår produktion af et tabletstof i krystaller med en given flydeevne, komprimerbarhed og fugtighed gennem specielle krystallisationsbetingelser. Denne metode producerer acetylsalicylsyre og ascorbinsyre.

Den udbredte brug af direkte presning kan sikres ved at øge flydeevnen af ikke-granulerede pulvere, højkvalitetsblanding af tørre medicinske og hjælpestoffer og reducere tendensen til stoffer til at adskille.

Fjernelse af støv. Støvfjernere bruges til at fjerne støvfraktioner fra overfladen af tabletter, der kommer ud af pressen. Tabletterne passerer gennem en roterende perforeret tromle og renses for støv, som suges af med en støvsuger.

Efter fremstillingen af tabletter følger stadiet af deres emballering i blister på blistermaskiner og emballage. I store produktioner kombineres blister- og kartonmaskiner (sidstnævnte omfatter også en stempelmaskine og en mærkningsmaskine) i en enkelt teknologisk cyklus. Producenter af blistermaskiner udstyrer deres maskiner med ekstraudstyr og leverer den færdige linje til kunden. I lavproduktivitets- og pilotproduktioner er det muligt at udføre en række operationer manuelt, i den forbindelse giver dette arbejde eksempler på muligheden for at købe individuelle elementer af udstyr.

4.2 Funktioner ved teknologien til fremstilling af tablets med udvidet udgivelse

Ved hjælp af flerlagstabletter er det muligt at forlænge lægemidlets virkning. Hvis der er forskellige medicinske stoffer i lagene af tabletten, vil deres virkning manifestere sig differentielt, sekventielt i rækkefølgen af opløsning af lagene.

Til fremstilling af flerlagstabletter anvendes cykliske tabletmaskiner med flere hældninger. Maskinerne kan udføre tredobbelt hældning med forskellige granulater. Medicinske stoffer beregnet til forskellige lag leveres til maskinføderen fra en separat tragt. Et nyt medicinsk stof hældes i matrixen én efter én, og den nederste punch falder lavere og lavere. Hvert medicinsk stof har sin egen farve, og deres virkning manifesterer sig sekventielt i rækkefølgen af opløsning af lagene. For at producere lagdelte tabletter producerer forskellige udenlandske virksomheder specielle RTM-modeller, især firmaet "W. Fette" (Tyskland).

Tørpresning gjorde det også muligt at adskille inkompatible stoffer ved at placere et lægemiddel i kernen og det andet i skallen. Modstand mod virkningen af mavesaft kan bibringes ved at tilsætte en 20% opløsning af celluloseacetylphthalyl til granulatet, der danner skallen.

I disse tabletter veksler lag af lægemiddelstoffet med lag af hjælpestoffer, som forhindrer frigivelsen af det aktive stof, før det ødelægges under påvirkning af forskellige gastrointestinale faktorer (pH, enzymer, temperatur osv.).

En type flerlagstabletter med langvarig virkning er tabletter, der presses af granulat overtrukket med varierende tykkelse, hvilket bestemmer deres forlængende virkning. Sådanne tabletter kan presses fra partikler af et medicinsk stof belagt med en skal af polymermaterialer eller fra granulat, hvis belægning ikke adskiller sig i dens tykkelse, men i tid og grad af ødelæggelse under indflydelse af forskellige gastrointestinale faktorer. I sådanne tilfælde anvendes belægninger af fedtsyrer med forskellige smeltepunkter.

Meget originale er flerlagstabletter, der indeholder mikrokapsler med et medicinsk stof i det mediale lag og alginater, methylcarboxycellulose og stivelse i det ydre lag, som beskytter mikrokapslerne mod beskadigelse under presning.

Skelettabletter kan fremstilles ved blot at komprimere de lægemidler og hjælpestoffer, der danner skelettet. De kan også være flerlagede, for eksempel trelagede, hvor lægemidlet overvejende er placeret i mellemlaget. Dets opløsning begynder fra tablettens sideoverflade, mens fra store overflader (top og bund) kun hjælpestoffer (f.eks. laktose, natriumchlorid) i begyndelsen diffunderer. Efter en vis tid begynder lægemidlet at diffundere fra mellemlaget gennem kapillærerne dannet i de ydre lag.

Til fremstilling af tabletter og granulat med ionbyttere bruges forskellige fyldstoffer, som, efterhånden som de nedbrydes, frigiver det medicinske stof. En blanding af substrat og enzym er således blevet foreslået som fyldstof til langtidsvirkende granulat. Kernen indeholder den aktive komponent, som er dækket af en skal. Lægemiddelskallen indeholder en farmakologisk acceptabel, vanduopløselig, filmdannende mikromolekylær komponent og et vandopløseligt blæsemiddel (celluloseethere, akrylharpikser og andre materialer). Oprettelsen af tabletter af denne type gør det muligt at frigive makromolekyler af aktive stoffer fra dem inden for en uge.

Denne doseringsform opnås ved at inkorporere (inkorporere) et medicinsk stof i en netværksstruktur (matrix) af uopløselige hjælpestoffer eller i en matrix af hydrofile stoffer, der ikke danner en højviskositetsgel. Materialerne til "skelettet" er uorganiske forbindelser - bariumsulfat, gips, calciumphosphat, titaniumdioxid og organiske forbindelser - polyethylen, polyvinylchlorid, aluminiumsæber. Skelettabletter kan fremstilles ved blot at komprimere medicinske stoffer, der danner et skelet.

Overtræk af tabletter. Påføringen af belægninger tjener følgende formål: at give tabletterne et smukt udseende, at øge deres mekaniske styrke, at skjule den ubehagelige smag og lugt, at beskytte mod miljøpåvirkninger (lys, fugt, ilt), at lokalisere eller forlænge virkningen af lægemiddelstoffet, for at beskytte slimhinderne i spiserøret og maven mod lægemidlets destruktive virkning.

Overtræk påført tabletter kan opdeles i 3 grupper: overtrukket, film og presset. Enterisk opløselige belægninger lokaliserer lægemidlet til tarmen, hvilket forlænger dets virkning. For at opnå belægninger anvendes acetylphthalylC, metaphthalylC, polyvinylacetatphthalat, phthalater af dextrin, lactose, mannitol, sorbitol, shellak (naturlige IUDs) For at opnå en film anvendes de angivne stoffer i form af opløsninger i ethanol, isopropanol, ethylacetat, toluen og andre opløsningsmidler, CPI (g. St. Petersborg) udviklede en teknologi til coating af tabletter med en vandig ammoniakopløsning af shellak og acetylphthalyl. For at forbedre de mekaniske egenskaber af film tilsættes et blødgøringsmiddel til dem.

Ofte forlænges frigivelsen af lægemidlet fra tabletter ved at belægge dem med en polymerskal. Til dette formål anvendes forskellige akrylharpikser sammen med nitrocellulose, polysiloxan, vinylpyrrolidon, vinylacetat, carboxymethylcellulose med carboxymethylstivelse, polyvinylacetat og ethylcellulose. Ved at bruge en polymer og et blødgøringsmiddel til at overtrække tabletter med forlænget frigivelse, er det muligt at vælge deres mængde, således at lægemiddelstoffet frigives fra en given doseringsform med en programmeret hastighed.

Men når du bruger dem, er det nødvendigt at huske, at manifestationer af biologisk inkompatibilitet af implantater og toksiske fænomener er mulige; når man indsætter eller fjerner dem, er kirurgisk indgreb forbundet med smerte nødvendig. Deres betydelige omkostninger og kompleksitet af fremstillingsprocessen er også vigtige. Derudover er det nødvendigt at anvende særlige sikkerhedsforanstaltninger for at forhindre lækage af medicinske stoffer ved administration af disse systemer.

Mikroindkapslingsprocessen bruges ofte til at forlænge doseringsformer.

Mikroindkapsling er processen med indkapsling af mikroskopiske partikler af faste, flydende eller gasformige medicinske stoffer. Oftest anvendes mikrokapsler med størrelser fra 100 til 500 mikron. Partikelstørrelse< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Mikroindkapslingsevner:

a) beskyttelse af ustabile lægemidler mod eksponering for det ydre miljø (vitaminer, antibiotika, enzymer, vacciner, serum osv.);

b) maskering af smagen af bitre og kvalmende stoffer;

c) frigivelse af medicinske stoffer i det ønskede område af mave-tarmkanalen (enterisk-opløselige mikrokapsler);

d) længerevarende handling. En blanding af mikrokapsler, der adskiller sig i størrelse, tykkelse og art af skallen, placeret i en kapsel, sikrer opretholdelsen af et vist niveau af lægemidlet i kroppen og en effektiv terapeutisk effekt i lang tid;

e) på ét sted at kombinere lægemidler, der er uforenelige med hinanden i deres rene form (brug af frigivelsesbelægninger);

f) "omdannelse" af væsker og gasser til en pseudo-fast tilstand, det vil sige til en granulær masse bestående af mikrokapsler med en hård skal fyldt med flydende eller gasformige medicinske stoffer.

En række medicinske stoffer fremstilles i form af mikrokapsler: vitaminer, antibiotika, anti-inflammatoriske, vanddrivende, kardiovaskulære, anti-astmatiske, hostestillende, sovemedicin, anti-tuberkulose mv.

Mikroindkapsling åbner interessante muligheder for anvendelse af en række medicinske stoffer, som ikke kan realiseres i konventionelle doseringsformer. Et eksempel er brugen af nitroglycerin i mikrokapsler. Almindelig nitroglycerin i sublinguale tabletter eller dråber (på en sukkerterning) har en kort virkningsperiode. Mikroindkapslet nitroglycerin har evnen til at blive frigivet i kroppen i lang tid.

Der er mikroindkapslingsmetoder: fysiske, fysisk-kemiske, kemiske.

Fysiske metoder. Fysiske metoder til mikroindkapsling er talrige. Disse omfatter metoder til panorering, sprøjtning, sprøjtning i et fluidiseret leje, dispersion i ikke-blandbare væsker, ekstruderingsmetoder, elektrostatisk metode osv. Essensen af alle disse metoder er den mekaniske påføring af en skal på faste eller flydende partikler af medicinske stoffer. Anvendelsen af en eller anden metode afhænger af, om "kernen" (indholdet i mikrokapslen) er et fast eller flydende stof.

Spray metode. Til mikroindkapsling af faste stoffer, som først skal omdannes til fine suspensioner. Størrelsen af de resulterende mikrokapsler er 30 - 50 mikron.

Metoden til dispergering i ublandbare væsker bruges til mikroindkapsling af flydende stoffer. Størrelsen af de resulterende mikrokapsler er 100 - 150 mikrometer. Drypmetoden kan bruges her. En opvarmet emulsion af en olieopløsning af et medicinsk stof stabiliseret med gelatine (O/W-emulsion) dispergeres i afkølet flydende paraffin ved hjælp af en omrører. Som et resultat af afkøling er de mindste dråber dækket af en hurtigt hærdende gelatineskal. De frosne kugler skilles fra den flydende paraffin, vaskes med et organisk opløsningsmiddel og tørres.

"Spray"-metoden i et fluidiseret leje. I enheder som SP-30 og SG-30. Metoden er anvendelig til faste medicinske stoffer. Faste kerner gøres flydende af en luftstrøm, og en opløsning af et filmdannende stof "sprøjtes" på dem ved hjælp af en dyse. Størkning af flydende skaller sker som følge af fordampning af opløsningsmidlet.

Ekstrusionsmetode. Under påvirkning af centrifugalkraft er partikler af medicinske stoffer (faste eller flydende), der passerer gennem filmen af den filmdannende opløsning, belagt med det og danner en mikrokapsel.

Opløsninger af stoffer med betydelig overfladespænding (gelatine, natriumalginat, polyvinylalkohol osv.) anvendes som filmdannere.

Fysisk-kemiske metoder. Baseret på faseadskillelse giver de dig mulighed for at omslutte et stof i enhver aggregeringstilstand i en skal og opnå mikrokapsler af forskellige størrelser og filmegenskaber. Fysisk-kemiske metoder bruger fænomenet coacervation.

Coacervation er dannelsen i en opløsning af højmolekylære forbindelser af dråber beriget med det opløste stof.

Som et resultat af coacervation dannes et tofaset system på grund af stratificering. Den ene fase er en opløsning af en højmolekylær forbindelse i et opløsningsmiddel, den anden er en opløsning af et opløsningsmiddel i et højmolekylært stof.

En opløsning, der er rigere på stoffer med høj molekylvægt, frigives ofte i form af coacervat-dråber - coacervat-dråber, som er forbundet med en overgang fra fuldstændig blanding til begrænset opløselighed. Et fald i opløselighed lettes af ændringer i systemparametre som temperatur, pH, koncentration osv.

Coacervation under vekselvirkningen mellem en polymeropløsning og et stof med lav molekylvægt kaldes simpel. Det er baseret på den fysisk-kemiske mekanisme for adhæsion, "rivning i en bunke" af opløste molekyler og adskillelse af vand fra dem ved hjælp af vand-fjernende midler. Koacervering under interaktionen mellem to polymerer kaldes kompleks, og dannelsen af komplekse koacervater ledsages af interaktionen mellem (+) og (-) ladninger af molekylerne.

Koacervationsmetoden er som følger. Først opnås kernerne i fremtidige mikrokapsler ved dispersion i et dispersionsmedium (polymeropløsning). Den kontinuerlige fase er som regel en vandig opløsning af en polymer (gelatine, carboxymethylcellulose, polyvinylalkohol osv.), men nogle gange kan det også være en ikke-vandig opløsning. Når der skabes betingelser, hvorunder polymerens opløselighed falder, frigives coacervate dråber af denne polymer fra opløsningen, som sætter sig omkring kernerne og danner et indledende væskelag, den såkaldte embryonale membran. Dernæst hærder skallen gradvist, opnået ved hjælp af forskellige fysiske og kemiske teknikker.

Hårde skaller tillader mikrokapsler at blive adskilt fra dispersionsmediet og forhindrer kernestoffet i at trænge udad.

Kemiske metoder. Disse metoder er baseret på polymerisations- og polykondensationsreaktioner ved grænsefladen mellem to ublandbare væsker (vand - olie). For at opnå mikrokapsler ved denne metode opløses lægemidlet først i olie og derefter monomeren (for eksempel methylmethacrylat) og den passende pol(for eksempel benzoylperoxid). Den resulterende opløsning opvarmes i 15-20 minutter ved t=55 °C og hældes i en vandig opløsning af emulgatoren. Der dannes en O/W-emulsion, som efterlades til fuldstændig polymerisation i 4 timer. Det resulterende polymethylmethacrylat, uopløseligt i olie, danner en skal omkring dråberne af sidstnævnte. De resulterende mikrokapsler adskilles ved filtrering eller centrifugering, vaskes og tørres.

Apparat til tørring af tabletblandinger i et fluidiseret leje SP-30

Designet til tørring af pulveriserede materialer og tabletgranulat, der ikke indeholder organiske opløsningsmidler og pyrofore urenheder i den farmaceutiske, fødevare- og kemiske industri.

Ved tørring af flerkomponentblandinger udføres blanding direkte i apparatet. I SP-tørretumblere er det muligt at pulverisere tabletblandinger før tablettering.

specifikationer

Driftsprincip: Luftstrømmen, der suges ind i tørretumbleren af en ventilator, opvarmes i en varmeenhed, passerer gennem et luftfilter og ledes under maskebunden af produkttanken. Ved at passere gennem hullerne i bunden får luften granulatet til at blive suspenderet. Befugtet luft fjernes fra tørretumblerens arbejdsområde gennem et posefilter, det tørre produkt forbliver i tanken. Efter endt tørring transporteres produktet i en vogn til videre bearbejdning.

Konklusion

Ifølge prognosen bør der i begyndelsen af det 21. århundrede forventes betydelige fremskridt i udviklingen af nye lægemidler, der indeholder nye stoffer, samt anvendelse af nye systemer til administration og levering til den menneskelige krop med deres programmerede distribution.

Således vil ikke kun en bred vifte af medicinske stoffer, men også en række af deres doseringsformer muliggøre effektiv farmakoterapi under hensyntagen til sygdommens natur.

Det skal også bemærkes behovet for at studere og bruge inden for farmaceutisk teknologi de seneste resultater inden for kolloid kemi og kemisk teknologi, fysisk og kemisk mekanik, kolloid kemi af polymerer, nye metoder til dispergering, tørring, ekstraktion og brug af ikke-støkiometriske forbindelser.

Det er klart, at løsningen af disse og andre problemer, som farmaci står over for, vil kræve udvikling af nye produktionsteknologier og metoder til analyse af lægemidler, brug af nye kriterier til vurdering af deres effektivitet, samt undersøgelse af mulighederne for implementering i praktisk farmaci og medicin.

Bibliografi

1. http://protabletki.ru

2. www.gmpua.com

3. www.golkom.ru

4. www.pharm. witec.com.

5. www.rosapteki.ru

6. A.N. Planovsky, P.I. Nikolaev. Processer og apparater

7. USSR's statsfarmakopé. Udgave 1,2. USSR's sundhedsministerium - 11. udgave,

8. E.D. Novikov, O.A. Tyutenkov m.fl. Automatiske maskiner til fremstilling

9. I. Chueshov, Industriel teknologi af lægemidler: lærebog. - Kharkov, NFAU, 2002.715 s.

10. Krasnyuk I.N. Farmaceutisk teknologi: Teknologi af doseringsformer. M.: Forlagscenter "Academy", 2004.

11. L.A. Ivanova-M.: Medicin, 1991, - 544 s.: ill.

12. L.E. Kholodov, B.P. Yakovlev. Klinisk farmakokinetik. - M.:

13. M.D. Mashkovsky. Lægemidler. I 2 bind. Udgave 13.

14. Medicin, 1991. - 304 s.: ill.

15. Milovanova L.N. Fremstillingsteknologi af doseringsformer. Rostov ved Don: Medicin, 2002.

16. Muravyov I.A. Medicinteknologi, 2. udgave revideret. og yderligere - M.: Medicin, 1988.

17. O.I. Belova, V.V. Karchevskaya, N.A. Kudakov et al. Teknologi af doseringsformer i 2 bind. Lærebog for universiteter. T.1.

Produktion af nye lægemidler. Denne tilgang til dette problem er kvalitativt ny i farmaceutisk praksis og vil naturligvis åbne op for nye muligheder i den komplekse proces med at skabe og bruge lægemidler. 2. Måder at forbedre traditionel medicin Ved udvikling af ny medicin med allerede kendte virkninger forsøges...

I klinikken. Opløsningshastigheden af vandfrie former af koffein, theophyllin og glutethimid er betydeligt højere end deres solvatformer. Omvendt opløses solvatformerne af fluorcortison og succinylphathiazol lettere end deres ikke-solvatformer. Hydrocortison tributylacetat i form af monoethanolsolvat absorberes 4 gange hurtigere end det vandfrie modstykke. Ved at bruge en eller anden polymorf form af et medicinsk stof, ...

Registreringsnummer: LP 001351-161014
Lægemidlets handelsnavn: EGILOK® S
Internationalt ikke-proprietært navn: metoprolol
Doseringsform: filmovertrukne tabletter med forlænget frigivelse
Sammensætning: 1 tablet indeholder: aktiv ingrediens: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg eller 190 mg metoprololsuccinat, hvilket svarer til henholdsvis 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg metoprololtartrat; hjælpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose 73,9/147,8/295,6/591,2 mg, methylcellulose 11,87/23,75/47,5/95 mg, glycerol 0,24/0,48/0,95 /1,9 mg, majsstivelse 1,75/75 mg, 1,95 mg/7,95 mg, majsstivelse 5 2,85/45,7 /91,4 mg, magnesiumstearat 1,87/3 ,75/7,5/15 mg. Tabletskal (Sepifilm LP 770 hvid) 3,75/7,5/15/30 mg: mikrokrystallinsk cellulose (5-15%), hypromellose (60-70%), stearinsyre (8-12%), titaniumdioxid (E-171) (10-20%),
Beskrivelse: Hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med delekærv på begge sider.

Farmakologisk gruppe: selektiv beta1-blokker
ATX kode:С07АВ02

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

Farmakodynamik
Metoprolol er en β1-blokker, der blokerer β1-receptorer i doser, der er væsentligt lavere end de doser, der kræves for at blokere β2-receptorer.
Metoprolol har en let membranstabiliserende virkning og udviser ikke partiel agonistaktivitet.
Metoprolol reducerer eller hæmmer den agonistiske effekt, som katekolaminer, frigivet under nervøs og fysisk stress, har på hjerteaktivitet. Det betyder, at metoprolol har evnen til at forhindre stigning i hjertefrekvens (HR), hjertevolumen og kontraktilitet, samt stigning i blodtryk (BP), forårsaget af en skarp frigivelse af katekolaminer.
I modsætning til konventionelle tabletdoseringsformer af selektive adrenerge blokkere (inklusive metoprololtartrat) observeres en konstant koncentration af lægemidlet i blodplasmaet ved brug af det langtidsvirkende metoprololsuccinatpræparat, og der sikres en stabil klinisk effekt (β1-blokade) for mere end 24 timer På grund af fraværet af signifikante maksimale koncentrationer i blodplasma er lægemidlet karakteriseret ved højere β1-selektivitet sammenlignet med konventionelle tabletformer af metoprolol. Derudover er den potentielle risiko for bivirkninger observeret ved maksimale plasmakoncentrationer af lægemidlet, såsom bradykardi og svaghed i benene ved gang, betydeligt reduceret. Patienter med symptomer på obstruktive lungesygdomme kan om nødvendigt ordineres langtidsvirkende metoprololsuccinat i kombination med β2-agonister. Når det bruges sammen med β2-adrenerge agonister, har metoprololsuccinat med forlænget frigivelse i terapeutiske doser en mindre effekt på β2-agonist-induceret bronkodilation end ikke-selektive β-blokkere. Metoprolol påvirker insulinproduktionen og kulhydratmetabolismen i mindre grad end ikke-selektive β-blokkere. Lægemidlets virkning på det kardiovaskulære system under tilstande med hypoglykæmi er meget mindre udtalt sammenlignet med ikke-selektive β-blokkere.
Brugen af lægemidlet til arteriel hypertension fører til et signifikant fald i blodtrykket i mere end 24 timer, både i liggende og stående stilling og under fysisk aktivitet. I begyndelsen af metoprololbehandling observeres en stigning i vaskulær modstand. Men ved langvarig brug er et fald i blodtrykket muligt på grund af et fald i vaskulær modstand, mens hjertets output forbliver uændret.
Farmakokinetik
Hver metoprololsuccinat-tablet med forlænget frigivelse indeholder et stort antal mikrogranuler (pellets), der tillader kontrolleret frigivelse af metoprololsuccinat. På ydersiden er hver mikrogranula (pellet) belagt med en polymerskal, som giver mulighed for kontrolleret frigivelse af lægemidlet.
Effekten af tabletter med forlænget frigivelse indtræder hurtigt. I mave-tarmkanalen (GIT) desintegrerer tabletten til individuelle mikrogranulat (pellets), der fungerer som uafhængige enheder og giver ensartet, kontrolleret frigivelse af metoprolol (nulorden kinetik) i mere end 20 timer Frigivelseshastigheden af det aktive stof. stoffet afhænger af mediets surhedsgrad. Varigheden af den terapeutiske virkning efter indtagelse af lægemidlet i doseringsformen af en depottablet er mere end 24 timer Halveringstiden for fri metoprolol er i gennemsnit 3,5-7 timer,
Lægemidlet absorberes fuldstændigt efter oral administration. Systemisk biotilgængelighed efter oral administration af en enkelt dosis er ca. 30-40%. Metoprolol gennemgår oxidativ metabolisme i leveren. De tre vigtigste metabolitter af metoprolol udviste ikke en klinisk signifikant β-blokerende effekt. Omkring 5% af den orale dosis udskilles uændret af nyrerne, resten af lægemidlet udskilles i form af metabolitter. Bindingen til plasmaproteiner er lav, ca. 5-10%.

Indikationer for brug

Arteriel hypertension.
Hjertekrampe.
Stabil kronisk hjertesvigt med kliniske manifestationer (II-IV funktionsklasse (FC) ifølge NYHA klassifikationen) og nedsat venstre ventrikel systolisk funktion (som en adjuverende terapi til hovedbehandlingen af kronisk hjertesvigt).
Reduktion af dødelighed og tilbagevendende infarkt efter den akutte fase af myokardieinfarkt.
Hjerterytmeforstyrrelser, herunder supraventrikulær takykardi, nedsat ventrikulær kontraktionsfrekvens med atrieflimren og ventrikulære ekstrasystoler.
Funktionelle hjertesygdomme ledsaget af takykardi.
Forebyggelse af migræneanfald.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for metoprolol, andre bestanddele af lægemidlet eller andre betablokkere.
Atrioventrikulær blok II og III grader, hjertesvigt i dekompensationsstadiet, patienter, der modtager langtids- eller kursusbehandling med inotrope midler, der virker på beta-adrenerge receptorer, klinisk signifikant sinusbradykardi (puls mindre end 50 slag/min), syg sinus syndrom, kardiogent shock, alvorlige perifere kredsløbsforstyrrelser med truslen om koldbrand, arteriel hypotension (systolisk blodtryk mindre end 90 mm Hg), fæokromocytom uden samtidig brug af alfa-blokkere.
Mistanke om akut myokardieinfarkt med puls mindre end 45 slag/min, PQ interval mere end 0,24 sekunder, systolisk blodtryk mindre end 100 mm Hg.
Samtidig brug af monoaminoxidasehæmmere (MAO) (med undtagelse af MAO-B-hæmmere).
Intravenøs administration af "langsomme" calciumkanalblokkere såsom verapamil.
Alder op til 18 år (effektivitet og sikkerhed er ikke fastlagt).

Forsigtigt: atrioventrikulær blokering af første grad, Prinzmetals angina, bronkial astma, kronisk obstruktiv lungesygdom, diabetes mellitus, alvorlig nyresvigt, alvorlig leversvigt, metabolisk acidose, samtidig brug med hjerteglykosider, myasthenia gravis, fæokromocytomer (med alfatanblokøse ), thyrotoksikose, depression, psoriasis, udslettende perifere vaskulære sygdomme (claudication intermittens, Raynauds syndrom), alderdom.

Brug under graviditet og amning

Da der ikke har været velkontrollerede undersøgelser af brugen af metoprolol under graviditet, er brugen af EGILOK® S til behandling af gravide kun mulig, hvis fordelene for moderen opvejer risiciene for embryoet/fosteret.
Som andre antihypertensiva kan betablokkere forårsage bivirkninger såsom bradykardi hos fosteret, nyfødte eller ammede børn. Mængden af metoprolol, der udskilles i modermælken, og den β-blokerende effekt hos et ammende barn (når moderen tager metoprolol i terapeutiske doser) er ubetydelige. På trods af det faktum, at risikoen for at udvikle bivirkninger er lav hos ammede børn, når de ordinerer terapeutiske doser af lægemidlet (med undtagelse af børn med metaboliske forstyrrelser), er det nødvendigt at omhyggeligt overvåge dem for tegn på beta-adrenerg receptorblokade .

Brugsanvisning og doser

EGILOK® S er beregnet til daglig brug én gang om dagen; det anbefales at tage lægemidlet om morgenen. EGILOK® C tabletten skal sluges med væske. Tabletter (eller halverede tabletter) må ikke tygges eller knuses. Fødeindtagelse påvirker ikke lægemidlets biotilgængelighed. Når du vælger en dosis, er det nødvendigt at undgå udvikling af bradykardi.
Arteriel hypertension
50-100 mg én gang dagligt. Om nødvendigt kan dosis øges til 200 mg dagligt, eller der kan tilføjes et andet antihypertensivt middel, fortrinsvis et diuretikum og en langsom calciumkanalblokker (SCBC). Den maksimale daglige dosis for hypertension er 200 mg/dag.
Hjertekrampe
100-200 mg EGILOK® S én gang dagligt. Om nødvendigt kan et andet antianginal lægemiddel tilføjes til behandlingen.
Stabil kronisk hjertesvigt med kliniske manifestationer og nedsat venstre ventrikel systolisk funktion
Patienter skal være i stadiet af stabilt kronisk hjertesvigt uden episoder med eksacerbation i løbet af de sidste 6 uger og uden ændringer i den grundlæggende behandling i løbet af de sidste 2 uger.
Behandling af kronisk hjertesvigt med betablokkere kan nogle gange føre til en midlertidig forværring af CHF. I nogle tilfælde er det muligt at fortsætte behandlingen eller reducere dosis; i nogle tilfælde kan det være nødvendigt at seponere lægemidlet.
Stabil kronisk hjertesvigt, funktionsklasse II
Den anbefalede startdosis af EGILOK® C i de første 2 uger er 25 mg én gang dagligt. Efter 2 ugers behandling kan dosis øges til 50 mg én gang dagligt og derefter fordobles hver anden uge.
Vedligeholdelsesdosis til langtidsbehandling er 200 mg EGILOK® S én gang dagligt.
Stabil kronisk hjertesvigt, III-IV funktionsklasse
Den anbefalede startdosis for de første 2 uger er 12,5 mg EGILOK® S (1/2 tablet á 25 mg) én gang dagligt. Dosis vælges individuelt. I den periode, hvor dosis øges, bør patienten overvåges, da symptomerne på kronisk hjertesvigt hos nogle patienter kan udvikle sig.
Efter 1-2 uger kan dosis øges til 25 mg EGILOK® S én gang dagligt. Derefter efter 2 uger kan dosis øges til 50 mg én gang dagligt. For patienter, der tåler lægemidlet godt, kan dosis fordobles hver 2. uge, indtil en maksimal dosis på 200 mg EGILOK® S nås én gang dagligt. I tilfælde af arteriel hypotension og/eller bradykardi kan det være nødvendigt at justere doserne af hovedterapien eller reducere dosis af EGILOK® S. Arteriel hypotension i begyndelsen af behandlingen indikerer ikke nødvendigvis, at en given dosis af EGILOK® S vil ikke blive tolereret under yderligere langtidsbehandling. Dog er det kun muligt at øge dosis efter stabilisering af patientens tilstand. Overvågning af nyrefunktionen kan være påkrævet.
Hjerterytmeforstyrrelser
100-200 mg én gang dagligt.
Vedligeholdelsesbehandling efter myokardieinfarkt
Måldosis er 100-200 mg/dag i én (eller to) doser.
Funktionelle hjertesygdomme ledsaget af takykardi
100 mg én gang dagligt. Om nødvendigt kan dosis øges til 200 mg pr. dag.
Forebyggelse af migræneanfald
100-200 mg én gang dagligt.
Renal dysfunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Leverdysfunktion
På grund af den lave grad af binding til plasmaproteiner kræves der normalt ingen dosisjustering af lægemidlet. Ved alvorligt nedsat leverfunktion (hos patienter med svær levercirrhose eller portacaval anastomose) kan en dosisreduktion dog være nødvendig.
Ældre alder
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter.

Side effekt

Lægemidlet tolereres godt af patienter, bivirkninger er for det meste milde og reversible.
For at vurdere hyppigheden af tilfælde blev følgende kriterier brugt: meget ofte (>10 %), ofte (1-9,9 %), sjældent (0,1-0,9 %), sjældent (0,01-0,09 %) og meget sjældent (<0,01 %).
Det kardiovaskulære system: ofte - bradykardi, ortostatisk hypotension (meget sjældent ledsaget af besvimelse), forkølelse af ekstremiteterne, hjertebanken; ualmindeligt - perifert ødem, smerter i hjerteområdet, midlertidig stigning i symptomer på hjertesvigt, AV-blok af første grad; kardiogent shock hos patienter med akut myokardieinfarkt; sjældent - andre hjerteledningsforstyrrelser, arytmier; meget sjældent - koldbrand hos patienter med tidligere alvorlige perifere kredsløbsforstyrrelser,
Centralnervesystemet: meget ofte - øget træthed; ofte - svimmelhed, hovedpine; ualmindeligt - paræstesi, kramper, depression, tab af opmærksomhed, døsighed eller søvnløshed, mareridt; sjældent - øget nervøs excitabilitet, angst, impotens/seksuel dysfunktion; meget sjældent - amnesi/hukommelsessvækkelse, depression, hallucinationer.
Mavetarmkanalen: ofte - kvalme, mavesmerter, diarré, forstoppelse; sjældent - opkastning; sjældent - tørhed i mundslimhinden.
Lever: sjældent - leverdysfunktion; meget sjældent - hepatitis.
Hud: ualmindeligt - udslæt (i form af nældefeber), øget svedtendens; sjældent - hårtab; meget sjældent - lysfølsomhed, forværring af psoriasis.
Åndedrætsorganerne: ofte - åndenød under fysisk anstrengelse; sjældent - bronkospasme; sjældent - rhinitis.
Sanseorganer: sjældent - synsforstyrrelser, tørhed og/eller irritation af øjnene, conjunctivitis; meget sjældent - ringen for ørerne, smagsforstyrrelser.
Fra bevægeapparatet: meget sjældent - artralgi.
Metabolisme: sjældent - vægtøgning.
Blod: meget sjældent - trombocytopeni.

Overdosis

Symptomer: i tilfælde af en overdosis af metoprolol er de mest alvorlige symptomer fra det kardiovaskulære system, men nogle gange, især hos børn og unge, symptomer fra centralnervesystemet og undertrykkelse af lungefunktionen, bradykardi, AV-blok I-III grad, asystoli, markant fald i blodtryk, svag perifer perfusion, hjertesvigt, kardiogent shock; depression af lungefunktionen, apnø samt øget træthed, nedsat bevidsthed, bevidsthedstab, tremor, kramper, øget svedtendens, paræstesi, bronkospasme, kvalme, opkastning, mulig esophageal spasmer, hypoglykæmi (især hos børn) eller hyperkalikæmi; nyre dysfunktion; forbigående myasthenisk syndrom; samtidig brug af alkohol, antihypertensiva, quinidin eller barbiturater kan forværre patientens tilstand. De første tegn på en overdosis kan observeres 20 minutter - 2 timer efter indtagelse af lægemidlet.
Behandling: administration af aktivt kul, og om nødvendigt maveskylning.
Atropin (0,25-0,5 mg IV til voksne, 10-20 mcg/kg til børn) bør gives før maveskylning (på grund af risikoen for vagusnervestimulering). Oprethold om nødvendigt frie luftveje (intubation) og sørg for tilstrækkelig ventilation. Genopfyldning af cirkulerende blodvolumen og glukoseinfusion. EKG overvågning. Atropin 1,0-2,0 mg IV, gentag administration om nødvendigt (især ved vagale symptomer). Ved (undertrykkelse af) myokardiedepression er infusion af dobutamin eller dopamin indiceret Glucagon 50-150 mcg/kg IV kan også anvendes med 1 minuts mellemrum. I nogle tilfælde kan det være effektivt at tilføje adrenalin (adrenalin) til behandlingen. Til arytmi og et omfattende ventrikulært (QRS) kompleks infunderes en 0,9 % opløsning af natriumchlorid eller natriumbicarbonat. Det er muligt at installere en kunstig pacemaker. Hjertestop på grund af en overdosis kan kræve genoplivning i flere timer. Terbutalin (injiceret eller inhaleret) kan bruges til at lindre bronkospasme. Symptomatisk behandling udføres.

Interaktion med andre lægemidler

Metoprolol er et substrat for CYP2D6-isoenzymet, og derfor kan lægemidler, der hæmmer CYP2D6-isoenzymet (quinidin, terbinafin, paroxetin, fluoxetin, sertralin, celecoxib, propafenon og diphenhydramin) påvirke plasmakoncentrationen af metoprolol.
Den kombinerede brug af EGILOK® S med følgende lægemidler bør undgås:
Barbitursyre derivater: Barbiturater (undersøgelsen blev udført med pentobarbital) øger metabolismen af metoprolol på grund af enzyminduktion.
Propaphenon: Når propafenon blev ordineret til fire patienter behandlet med metoprolol, blev der observeret en stigning i plasmakoncentrationen af metoprolol med 2-5 gange, mens to patienter oplevede bivirkninger karakteristiske for metoprolol. Interaktionen skyldes sandsynligvis propafenons hæmning, ligesom quinidin, af metabolismen af metoprolol gennem cytokrom P450-systemet af CYP2D6-isoenzymet. I betragtning af, at propafenon har β-blokkerende egenskaber, anbefales samtidig administration af metoprolol og propafenon ikke,
Verapamil: kombinationen af β-blokkere (atenolol, propranolol og pindolol) og verapamil kan forårsage bradykardi og føre til et fald i blodtrykket. Verapamil og β-blokkere har en komplementær hæmmende effekt på atrioventrikulær ledning og sinusknudefunktion.
Kombinationen af EGILOK® S med følgende lægemidler kan kræve dosisjustering:
Amiodaron: Den kombinerede brug af amiodaron og metoprolol kan føre til alvorlig sinusbradykardi. I betragtning af amiodarons ekstremt lange halveringstid (50 dage), bør en mulig interaktion overvejes længe efter seponering af amiodaron.
Klasse I antiarytmika: Klasse I antiarytmika og β-blokkere kan resultere i additive negative inotrope virkninger, som kan føre til alvorlige hæmodynamiske bivirkninger hos patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion. Denne kombination bør også undgås hos patienter med sick sinus syndrome og svækket AV-ledning.
Interaktionen er beskrevet med disopyramid som eksempel.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er): NSAID'er svækker den antihypertensive virkning af β-blokkere. Denne interaktion er blevet dokumenteret for indomethacin. Det er sandsynligt, at den beskrevne interaktion ikke vil blive observeret med sulindac. Negative interaktioner er blevet observeret i studier med diclofenac.
Diphenhydramin: Diphenhydramin reducerer metabolismen af metoprolol til α-hydroxymetoprolol med 2,5 gange. Samtidig observeres en stigning i virkningen af metoprolol.
Diltiazem: Diltiazem og β-blokkere forstærker gensidigt den hæmmende effekt på AV-ledning og sinusknudefunktion. Når metoprolol blev kombineret med diltiazem, blev der observeret tilfælde af svær bradykardi.
Adrenalin: Ti tilfælde af svær hypertension og bradykardi er blevet rapporteret hos patienter, der tager ikke-selektive betablokkere (inklusive pindolol og propranolol) og får epinephrin. Interaktionen blev også observeret i gruppen af raske frivillige. Det antages, at lignende reaktioner kan observeres, når adrenalin anvendes sammen med lokalbedøvelse, hvis det ved et uheld kommer ind i karlejet. Det antages, at denne risiko er meget lavere ved brug af kardioselektive betablokkere.
Phenylpropanolamin: Phenylpropanolamin (norephedrin) i en enkelt dosis på 50 mg kan forårsage en stigning i diastolisk blodtryk til patologiske værdier hos raske frivillige. Propranolol forhindrer hovedsageligt stigningen i blodtrykket forårsaget af phenylpropanolamin. Imidlertid kan betablokkere forårsage paradoksale hypertensionsreaktioner hos patienter, der får høje doser phenylpropanolamin. Adskillige tilfælde af hypertensiv krise er blevet rapporteret, mens du tager phenylpropanolamin.
Quinidin: Quinidin hæmmer metabolismen af metoprolol i en særlig gruppe patienter med hurtig hydroxylering (i Sverige ca. 90 % af befolkningen), hvilket hovedsageligt forårsager en signifikant stigning i plasmakoncentrationer af metoprolol og øget β-blokade. Det menes, at en lignende interaktion er typisk for andre β-blokkere, hvis metabolisme involverer cytochrom P450 isoenzymet CYP2B6.
Clonidin: Hypertensive reaktioner under pludselig seponering af clonidin kan forværres ved samtidig brug af β-blokkere. Når clonidin seponeres sammen, bør seponering af β-blokkere begynde flere dage før seponering af clonidin.
Rifampicin: Rifampicin kan øge metabolismen af metoprolol og reducere plasmakoncentrationen af metoprolol.
Patienter, der samtidig tager metoprolol og andre β-blokkere (i øjendråbedoseringsform) eller monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), bør overvåges nøje. Når man tager β-blokkere, forstærker inhalationsbedøvelsesmidler den kardiodepressive effekt. Mens de tager β-blokkere, kan patienter, der får orale hypoglykæmiske midler, kræve dosisjustering af sidstnævnte.
Plasmakoncentrationer af metoprolol kan stige, når du tager cimetidin eller hydralazin.
Hjerteglykosider kan, når de bruges sammen med betablokkere, øge atrioventrikulær ledningstid og forårsage bradykardi.

specielle instruktioner

Patienter, der tager β-blokkere, bør ikke gives intravenøse calciumkanalblokkere såsom verapamil.
Til patienter med obstruktiv lungesygdom anbefales det ikke at ordinere β-blokkere. I tilfælde af dårlig tolerance af andre antihypertensiva eller deres ineffektivitet kan metoprolol ordineres, da det er et selektivt lægemiddel. Det er nødvendigt at ordinere den mindste effektive dosis; om nødvendigt kan en β2-adrenerg agonist ordineres.
Det anbefales ikke at ordinere ikke-selektive betablokkere til patienter med Prinzmetals angina. Selektive betablokkere bør ordineres til denne gruppe patienter med forsigtighed.
Ved brug af β2-blokkere er risikoen for deres indflydelse på kulhydratmetabolismen eller muligheden for at maskere symptomerne på hypoglykæmi signifikant mindre end ved brug af ikke-selektive β-blokkere.
Hos patienter med kronisk hjertesvigt i dekompensationsstadiet er det nødvendigt at opnå kompensationsstadiet både før og under behandling med EGILOK® S.
Meget sjældent kan patienter med nedsat AV-ledning opleve forringelse (et muligt resultat er AV-blok). Hvis der udvikles bradykardi under behandlingen, skal dosis af EGILOK® S reduceres, eller lægemidlet skal seponeres gradvist.
Metoprolol kan forværre symptomer på perifere kredsløbsforstyrrelser, hovedsageligt på grund af et fald i blodtrykket.
Der bør udvises forsigtighed, når lægemidlet ordineres til patienter med alvorligt nyresvigt, metabolisk acidose og samtidig administration af hjerteglykosider.
Hos patienter, der tager β-blokkere, opstår anafylaktisk shock i en mere alvorlig form. Brugen af adrenalin i terapeutiske doser fører ikke altid til opnåelse af den ønskede kliniske effekt, mens du tager metoprolol.
Patienter med fæokromocytom bør ordineres en alfablokker parallelt med lægemidlet EGILOK® S.
I tilfælde af operation skal anæstesilægen informeres om, at patienten tager EGILOK® S. Det anbefales ikke til patienter, der skal opereres, at stoppe behandlingen med β-blokkere;
Data fra kliniske forsøg om effekt og sikkerhed hos patienter med alvorligt stabilt hjertesvigt (NYHA klasse IV) er begrænsede.
Patienter med symptomer på hjertesvigt i kombination med akut myokardieinfarkt og ustabil angina blev udelukket fra undersøgelser baseret på hvilke indikationer for brug blev bestemt. Effektiviteten og sikkerheden af lægemidlet for denne gruppe patienter er ikke blevet beskrevet. Brug til hjertesvigt i dekompensationsstadiet er kontraindiceret.
Pludselig seponering af en β-blokker kan føre til øgede symptomer på CHF og øget risiko for myokardieinfarkt og pludselig død, især hos højrisikopatienter, og bør derfor undgås. Hvis det er nødvendigt at seponere lægemidlet, skal det udføres gradvist over mindst 2 uger, med en dobbelt reduktion af lægemidlets dosis på hvert trin, indtil den endelige dosis på 12,5 mg (1/2 tablet på 25 mg) ) er nået, hvilket bør tages mindst 4 dage før lægemidlet seponeres fuldstændigt. Hvis der opstår symptomer, anbefales en langsommere abstinensbehandling.

Indvirkning på evnen til at føre køretøjer

Der skal udvises forsigtighed, når du fører køretøjer og deltager i potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget koncentration, på grund af risikoen for svimmelhed og øget træthed ved brug af lægemidlet EGILOK® S.

UDGIVELSESFORMULAR
Filmovertrukne tabletter med forlænget frigivelse 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg. 10 tabletter i en blisterpakning af PVC/PE/PVDC//aluminiumsfolie. 3 eller 10 vabler sammen med brugsanvisning i en papkasse.

BEDST FØR DATO
3 år. Brug ikke lægemidlet efter udløbsdatoen.

OPBEVARINGSBETINGELSER
Ved en temperatur på ikke over 30 °C. Opbevares utilgængeligt for børn.

FERIEBETINGELSER
Udleveres efter recept.

INDEHAVEREN AF REGISTRERINGSMYNDIGHEDEN
JSC Pharmaceutical Plant EGIS, 1106 Budapest, st. Keresturi 30-38, UNGARN
Telefon: (36-1) 803-5555;

Introduktion

I øjeblikket bliver spørgsmålet om at skabe forlængede doseringsformer, der kan give en langsigtet virkning af lægemidlet, samtidig med at dets daglige dosis reduceres, mere og mere relevant. Præparater af denne type sikrer opretholdelse af en konstant koncentration af det aktive stof i blodet uden spidsudsving.

Langtidsvirkende doseringsformer gør det muligt at reducere hyppigheden af lægemiddeladministration og som følge heraf reducere forekomsten og sværhedsgraden af mulige bivirkninger. Reduktion af hyppigheden af lægemiddeldoser skaber en vis bekvemmelighed både for medicinsk personale i klinikker og for de patienter, der behandles ambulant, hvilket øger deres compliance betydeligt, hvilket er meget vigtigt, især når man bruger lægemidler til behandling af kroniske sygdomme.

Generelle karakteristika for forlængede doseringsformer

Dosisformer med forlænget frigivelse (fra latin Prolongare - at udvide) er doseringsformer med modificeret frigivelse. På grund af den langsommere frigivelse af lægemidlet øges varigheden af dets virkning. De vigtigste fordele ved disse doseringsformer er:

· mulighed for at reducere modtagefrekvensen;

· mulighed for at reducere kursusdosis;

· evnen til at eliminere den irriterende virkning af et lægemiddel på mave-tarmkanalen;

· evnen til at reducere manifestationerne af større bivirkninger.

Der er forskellige teknologiske principper for at opnå forlænget virkning af faste doseringsformer. Den moderne farmaceutiske industri sørger for brugen af specielle doseringsformer, der giver langvarig virkning af lægemidler, hvoraf de vigtigste er følgende:

1) typer tabletter til oral brug:

filmovertrukne tabletter, langsom frigivelse;

filmovertrukne tabletter, langvarig virkning;

filmovertrukne tabletter, opløselige i tarmene, langvarig virkning;

tabletter med modificeret frigivelse;

2) typer af kapsler til oral brug:

kapsler med modificeret frigivelse med forlænget frigivelse;

kapsler med mikrosfærer;

spansulas.

3) doseringsformer til implantationer:

implantation tabletter;

kapsler til implantation (pellets);

implantater;

TTS - transdermale terapeutiske systemer;

langtidsvirkende injektionsdoseringsformer;

suspensioner af medicinske stoffer til parenteral administration.

Krav til langtidsvirkende doseringsformer

Følgende krav gælder for udvidede doseringsformer:

· koncentrationen af medicinske stoffer, når de frigives fra lægemidlet, bør ikke være genstand for væsentlige udsving og bør være optimal i kroppen i en vis periode;

· hjælpestoffer indført i doseringsformen skal elimineres fuldstændigt fra kroppen eller inaktiveres;

· metoder til forlængelse skal være enkle og tilgængelige at implementere og bør ikke have en negativ effekt på kroppen. Den mest fysiologisk ligegyldige metode er forlængelse ved at bremse absorptionen af lægemidlet.

Teknologiske metoder til forlængelse af medicin:

· Forøgelse af dispersionsmediets viskositet (omslutter lægemiddelstoffet i en gel).

Som gel til langtidsvirkende medicin bruges ofte opløsninger af IUD'er i forskellige koncentrationer: mikrokrystallinsk cellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC) og natrium CMC (1%), polyvinyl-pyrrolidon (PVP), kollagen osv.

· Indkapsling af lægemidlet i filmskaller.

· Introduktion af polymerer direkte i doseringsformen.

Polymererne methylcellulose (MC-opløselig) og chitosan i sig selv opløses ikke i biologiske væsker, og samtidig kvælder filmene opnået fra deres opløsninger langsomt og opløses gradvist, hvilket frigiver de medicinske stoffer, der indføres i dem, hvilket gør det muligt at skabe en langvarig effekt.