Alveoolid. Pindaktiivne aine

Ravim vastsündinute respiratoorse distressi sündroomi raviks

Toimeaine

Pindaktiivne aine

Väljalaskevorm, koostis ja pakend

Lüofilisaat emulsiooni valmistamiseks endotrahheaalseks, endobronhiaalseks ja inhalatsiooniks manustamiseks kollaka varjundiga valgeks või valgeks tabletiks või pulbriks pressitud massina, valmistatud kreemja ja valge kollaka varjundiga valge emulsioon, homogeenne, milles helbeid ega tahkeid osakesi ei tohiks täheldada.

75 mg - 10 ml mahuga klaasviaalid (2) - papppakendid (5) - pappkarbid.

farmakoloogiline toime

Surfactant-BL, kõrgelt puhastatud looduslik pindaktiivne aine veiste kopsudest, on ainete kompleks fosfolipiidide ja pindaktiivse ainega seotud valkude segust, millel on võime vähendada pindpinevust kopsualveoolide pinnal, vältides nende kokkuvarisemist ja atelektaaside areng.

Surfaktant-BL taastab fosfolipiidide sisalduse alveolaarepiteeli pinnal, stimuleerib täiendavate kopsuparenhüümi lõikude kaasamist hingamisse ning soodustab toksiliste ainete ja nakkusetekitajate eemaldamist alveolaarruumist koos rögaga. Ravim suurendab alveolaarsete makrofaagide aktiivsust ja inhibeerib tsütokiinide ekspressiooni polümorfonukleaarsete leukotsüütide (sh eosinofiilide) poolt; parandab mukotsiliaarset kliirensit ja stimuleerib endogeense pindaktiivse aine sünteesi II tüüpi alveolotsüütide poolt ning kaitseb ka alveolaarset epiteeli keemiliste ja füüsikaliste mõjurite kahjustuste eest, taastab kohaliku kaasasündinud ja omandatud immuunsuse funktsioonid.

Eksperimendi käigus leiti, et 10 päeva või 6 kuu jooksul igapäevase inhalatsiooni manustamisega ja ühe kuu täiendava vaatlusega ei mõjuta ravim kardiovaskulaarsüsteemi, ei avalda lokaalset ärritavat toimet, ei mõjuta vere koostist ja hematopoeesi, ei mõjuta. vere, uriini ja vere hüübimissüsteemi biokeemiliste parameetrite kohta, ei põhjusta patoloogilisi muutusi siseorganite funktsioonides ja struktuuris, ei oma teratogeenseid, allergeenseid ja mutageenseid omadusi.

On kindlaks tehtud, et respiratoorse distressi sündroomiga (RDS) enneaegsetel imikutel, kes saavad kunstlikku kopsuventilatsiooni (ALV), võib pindaktiivse aine-BL endotrahheaalne, mikrofluidiline või boolusmanustamine oluliselt parandada gaasivahetust kopsukoes. Microjet manustamisega 30-120 minuti pärast ja booluse korral 10-15 minuti pärast vähenevad hüpokseemia nähud, suureneb hapniku osaline pinge arteriaalses veres (PaO 2) ja hemoglobiini (Hb) küllastumine hapnikuga ning väheneb hüperkapnia (süsinikdioksiidi osaline pinge väheneb). Kopsukoe funktsiooni taastamine võimaldab üle minna mehaanilise ventilatsiooni füsioloogilisematele parameetritele ja lühendada selle kestust. Surfaktant-BL kasutamine vähendab oluliselt RDS-iga vastsündinute suremust ja tüsistuste esinemissagedust. Samuti on kindlaks tehtud, et ägeda kopsukahjustuse sündroomiga (ALS) ja ägeda respiratoorse distressi sündroomiga (ARDS) täiskasvanutel vähendas ravimi endobronhiaalne manustamine varakult, ARDSi tekke esimesel päeval poole võrra mehaanilisele ventilatsioonile kuluvat aega. intensiivravi osakond (ICU). ICU), hoiab ära pikaajalise mehaanilise ventilatsiooniga seotud mädaste-septiliste tüsistuste (mädane ja ventilaatoriga seotud kopsupõletik) teket ning vähendab oluliselt suremust otsese ja kaudse kopsukahjustuse korral. Teraapia tugevamat ja varasemat mõju täheldatakse pindaktiivse aine-BL endobronhiaalse manustamise ja kopsude "avamise" manöövri kombineeritud kasutamisel.

Kliinik tuvastas, et patsientidel, kelle kopsud ei allunud positiivselt tuberkuloosivastaste ravimite (TTP) ravile 2–6 kuu jooksul, saavutatakse kahekuulise ravimi inhalatsioonikuur lisamisel ravirežiimile abacillatsioon. 80,0% patsientidest kopsukoe infiltratiivsete ja fokaalsete muutuste vähenemine või kadumine 100% ja õõnsuse (õõnsuste) sulgemine 70% patsientidest. Seega võimaldab kompleksne tuberkuloosivastane ravim, millele on lisatud pindaktiivse aine-BL inhalatsioonikuuri, saada ravi positiivse tulemuse palju kiiremini ja oluliselt suuremal protsendil patsientidest.

Farmakokineetika

Eksperimentaalselt on näidatud, et pärast surfaktant-BL ühekordset intratrahheaalset manustamist rottidele väheneb selle sisaldus kopsudes 6-8 tunni pärast ja saavutab algväärtuse 12 tunni pärast Ravim metaboliseerub kopsudes täielikult II tüüpi alveolotsüütide poolt. ja alveolaarsed makrofaagid ning ei kogune organismi.

Näidustused

- respiratoorse distressi sündroom (RDS) vastsündinutel, kes kaaluvad sünnihetkel üle 800 g;

- otsese või kaudse kopsukahjustuse tagajärjel tekkinud ägeda kopsukahjustuse sündroomi (ALI) ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) kompleksravis täiskasvanutel;

- kopsutuberkuloosi kompleksravis nii äsja diagnoositud patsientidel kui ka haiguse retsidiivi korral, infiltratiivse (koos ja ilma) või kavernoosse kliinilise vormiga, sealhulgas Mycobacterium tuberculosis ravimiresistentsuse korral kuni mitme ravimiresistentsuseni. .

Vastunäidustused

Vastsündinute respiratoorse distressi sündroomiga (RDS):

- intraventrikulaarne hemorraagia III-IV aste;

- õhulekke sündroom (pneumomediastiinum, interstitsiaalne emfüseem);

- eluga kokkusobimatud väärarengud;

- DIC-sündroom koos kopsuverejooksu sümptomitega;

ARDS ja KOK täiskasvanutel:

- vasaku vatsakese südamepuudulikkusega seotud gaasivahetuse häired;

- bronhide obstruktsiooni põhjustatud gaasivahetuse häired;

- õhulekke sündroom.

Kopsutuberkuloosi korral:

- kalduvus hemoptüüsile ja kopsuverejooksule;

- alla 18-aastased lapsed, kuna selles vanuserühmas ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud ja annuseid pole määratud;

- õhulekke sündroom.

Annustamine

Enne ravi alustamist on vaja korrigeerida atsidoosi, arteriaalset hüpotensiooni, aneemiat, hüpoglükeemiat ja hüpotermiat. Soovitav on RDS-i röntgenkiirte kinnitamine.

Ravimit manustatakse mikrovooluna, aerosooli kujul läbi nebulisaatori või boolusena. Microjet-manustamise korral süstitakse pindaktiivse aine-BL emulsioon aeglaselt süstla jaoturi abil (annus 75 mg mahus 2,5 ml) 30 minuti jooksul ja aerosooli kujul läbi alveolaarse nebulisaatori - sama annus 60 minutit. Surfactant-BL-i võib manustada boolusena annuses 50 mg/kg kehakaalu kohta (mahus 1,7 ml/kg). Teist ja vajadusel kolmandat korda manustatakse ravimit 8-12 tunni pärast samades annustes, kui lapsel jätkub hapniku kontsentratsiooni suurendamine tarnitavas gaasisegus (FiO 2>0,4). Tuleb meeles pidada, et pindaktiivse aine-BL korduvad süstid on vähem tõhusad, kui esimene manustamine hilines (hiline).

Raskekujulise RDS-i (teise tüübi RDS, mis areneb sageli täisealistel lastel mekooniumiaspiratsiooni, emakasisese kopsupõletiku, sepsise tõttu) korral tuleks kasutada suurt annust pindaktiivset ainet-BL - 100 mg / kg. Ravimit manustatakse korduvalt ka 8-12-tunnise intervalliga ja vajadusel mõne päeva jooksul.

Pindaktiivse aine-BL kasutamise efektiivsuse oluline tegur RDS-i kompleksravis vastsündinutel on surfaktant-BL-ravi varajane alustamine, kahe tunni jooksul pärast sündi, kui RDS-i diagnoos on kindlaks tehtud, kuid mitte hiljem kui esimene. päev pärast sündi.

Kõrgsagedusliku võnkeventilatsiooni kasutamine suurendab oluliselt surfaktant-BL-ravi efektiivsust ja vähendab kõrvaltoimete esinemissagedust.

Emulsiooni valmistamine:

Vahetult enne surfaktant-BL (75 mg viaalis) sisestamist lahjendage 2,5 ml 0,9% süstelahust. Selleks lisatakse viaali 2,5 ml sooja (37 °C) 0,9% naatriumkloriidi lahust ja lastakse viaalil 2-3 minutit seista, seejärel segatakse suspensioon õrnalt pudelis ilma loksutamata, emulsioon. tõmmatakse õhukese nõelaga süstlasse, valatakse mööda seina mitu (4-5) korda viaali tagasi kuni täieliku ühtlase emulgeerumiseni, vältides vahu teket. Pudelit ei tohi raputada. Pärast lahjendamist moodustub piimjas emulsioon, mis ei tohiks sisaldada helbeid ega tahkeid osakesi.

Ravimi kasutuselevõtt.

Microjeti tutvustus. Laps eelintubeeritakse ja röga aspireeritakse hingamisteedest ja endotrahheaaltorust (ET). Oluline on ET õige asukoht ja vastavus hingetoru läbimõõduga, kuna emulsiooni suure lekke korral ET-st mööda (rohkem kui 25% hingamismonitoril või auskultatsioonil), samuti selektiivse intubatsiooni korral. paremasse bronhi või ET kõrgesse asendisse, on surfaktant-BL-ravi efektiivsus oluliselt vähenenud või amortiseerunud. Järgmisena sünkroniseeritakse vastsündinu hingamistsükkel ventilaatori töörežiimiga, kasutades rahustavaid ravimeid - naatriumoksübutüraati või raske hüpoksia korral narkootilisi analgeetikume. Pindaktiivse aine-BL ettevalmistatud emulsioon süstitakse läbi kateetri, mis on sisestatud läbi adapteri, millel on täiendav külgsisend ET-sse nii, et kateetri alumine ots ei ulatuks 0,5 cm võrra endotrahheaalse toru alumise servani ilma rõhku langetamata. hingamisring. Pindaktiivse aine ühtlaseks jaotumiseks kopsude erinevates osades ravimi manustamise ajal, kui lapse seisundi raskus seda võimaldab, manustatakse esimene pool annusest lapsega vasakul küljel ja teine ​​pool annusest annust, kui laps on paremal küljel. Sisestamise lõpetamisel tõmmatakse süstlasse 0,5 ml 0,9% naatriumkloriidi lahust ja sisestamist jätkatakse, et ravimi jäägid kateetrist välja tõrjuda. Pärast pindaktiivse aine-BL manustamist ei ole soovitatav hingetoru desinfitseerida 2–3 tunni jooksul.

Aerosooli manustamine surfaktant-BL viiakse läbi inspiratsiooniga sünkroniseeritud ventilaatori ahelasse kuuluva alveolaarse nebulisaatori abil, võimalikult lähedal endotrahheaalsele torule, et vähendada ravimikadusid. Kui see ei ole võimalik, on eelistatav kasutada mikrofluidset või boolusmanustamisviisi. Ultraheli nebulisaatoreid ei saa kasutada aerosooli saamiseks ja ravimi manustamiseks, kuna pindaktiivne aine-BL hävib emulsiooni ultraheliga töötlemisel. Kasutada tuleb kompressortüüpi nebulisaatoreid.

Surfaktant-BL boolus manustamine. Enne ravimi kasutuselevõttu, samuti mikrojuga manustamist, viiakse läbi tsentraalse hemodünaamika stabiliseerimine, hüpoglükeemia, hüpotermia ja metaboolse atsidoosi korrigeerimine. Soovitav on RDS-i röntgenkiirte kinnitamine. Laps intubeeritakse ja röga aspireeritakse hingamisteedest ja ET-st. Vahetult enne pindaktiivse aine-BL kasutuselevõttu saab lapse ajutiselt üle viia käsitsi ventilatsioonile Ambu tüüpi isepaisuva kotiga. Vajadusel rahustatakse last naatriumhüdroksübutüraadi või diasepaamiga. Valmistatud pindaktiivse aine-BL emulsiooni (30 mg/ml) kasutatakse annuses 50 mg/kg mahus 1,7 ml/kg. Näiteks 1500 g kaaluvale lapsele antakse 75 mg (50 mg/kg) 2,5 ml mahus. Ravimit manustatakse boolusena 1-2 minuti jooksul läbi endotrahheaalsesse torusse asetatud kateetri, samal ajal pööratakse laps ettevaatlikult vasakule küljele ja manustatakse esimene pool annusest, seejärel keeratakse paremale ja teine ​​pool. manustatakse pool annusest. Sissejuhatus lõpetatakse manuaalse sundventilatsiooniga 1-2 minuti jooksul sissehingatava hapniku kontsentratsiooniga, mis on võrdne ventilaatori algväärtusega või käsitsi ventilatsiooniga, kasutades isepaisuvat Ambu-tüüpi kotti. Kohustuslik on kontrollida hemoglobiini küllastumist hapnikuga, soovitav on kontrollida veregaaside sisaldust enne ja pärast pindaktiivse aine-BL manustamist.

Järgmiseks viiakse laps abiventilatsioonile või sundventilatsioonile ja korrigeeritakse ventilatsiooni parameetreid. Ravimi boolussüst võimaldab teil kiiresti viia terapeutilise annuse alveolaarruumi ja vältida mikrojeti süstimisega kaasnevaid ebamugavusi ja kõrvaltoimeid.

Üle 2,5 kg kaaluvatele vastsündinutele, kellel on teist tüüpi RDS-i raske vorm, manustatakse emulsiooni suure mahu tõttu pool annusest boolusena ja teine ​​pool annusest mikrofluidiseeritakse.

Boolusena manustamist võib kasutada ka surfaktant-BL profülaktiliseks manustamiseks. Tulevikus, sõltuvalt algseisundist ja ravi efektiivsusest, saab last ekstubeerida, võimalusega üle minna mitteinvasiivsele kopsuventilatsiooni meetodile, säilitades püsiva positiivse hingamisteede rõhu (CPAP).

2. Ägeda kopsukahjustuse sündroomi ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi ravi täiskasvanutel.

Surfaktant-BL-ga ravi viiakse läbi endobronhiaalse boolusena, kasutades fiiberoptilist bronhoskoopi. Ravimit manustatakse annuses 12 mg / kg / päevas. Annus jagatakse kaheks süstiks 6 mg/kg iga 12-16 tunni järel.Kuni gaasivahetuse stabiilse paranemiseni (hapnikusisalduse indeksi tõus üle 300) võib olla vajalik ravimi mitu süsti (4-6 süsti). mmHg), kopsude õhulisuse suurenemine rindkere röntgenpildil ja IVL-i võimalus FiO 2-ga.< 0.4.

Enamikul juhtudel ei ületa pindaktiivse aine-BL kasutamise kestus kahte päeva. 10-20% patsientidest ei kaasne ravimi kasutamisega gaasivahetuse normaliseerumine, eriti patsientidel, kellele manustatakse ravimit kaugelearenenud hulgiorgani puudulikkuse (MOF) taustal. Kui kahe päeva jooksul hapnikuga varustamine ei parane, peatatakse ravimi manustamine.

Surfaktant-BL kasutamise efektiivsuse kõige olulisem tegur SOPL/ARDS kompleksravis on ravimi manustamise algusaeg. Seda tuleb alustada esimese päeva jooksul (parem kui esimestel tundidel) alates hetkest, kui hapnikuindeks langeb alla 250 mm Hg.

Ravimit võib manustada ka profülaktiliselt SOPL / ARDS-i tekke ohu korral krooniliste kopsuhaiguste, sealhulgas kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidele, samuti enne laiendatud rindkere operatsiooni annuses 6 mg / kg kohta. päev, 3 mg / päevas.kg 12 tunni pärast

Emulsiooni valmistamine. Enne pindaktiivse aine-BL (75 mg viaalis) lisamist lahjendage 2,5 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses samamoodi nagu vastsündinutel. Saadud emulsioon, mis ei tohiks sisaldada helbeid ega tahkeid osakesi, lahjendatakse täiendavalt 0,9% naatriumkloriidi lahusega 5 ml-ni (15 mg 1 ml-s).

Endobronhiaalne manustamine on parim viis ravimi kohaletoimetamiseks. Surfaktant-BL kasutuselevõtule eelneb põhjalik sanitaar-bronhoskoopia, mis viiakse läbi standardmeetodil. Selle protseduuri lõpus süstitakse igasse kopsu võrdne kogus ravimi emulsiooni. Parim efekt saavutatakse emulsiooni sisseviimisega igasse segmentaalsesse bronhi. Süstitava emulsiooni maht määratakse ravimi annuse järgi.

Kõige tõhusam viis pindaktiivse aine-BL kasutamiseks SOPL / ARDS-i ravis on ravimi endobronhiaalse manustamise ja kopsude "avamise" manöövri kombinatsioon, pealegi toimub ravimi segmentaalne manustamine vahetult enne manöövrit. kopsude "avamisest".

Pärast ravimi manustamist 2-3 tundi on vaja hoiduda bronhide kanalisatsioonist ja mitte kasutada ravimeid, mis suurendavad röga eraldamist. Intratrahheaalse instillatsiooni kasutamine on näidustatud, kui bronhoskoopia pole võimalik. Emulsioon valmistatakse ülalkirjeldatud viisil. Enne ravimi kasutuselevõttu on vaja läbi viia trahheobronhiaalse puu põhjalik kanalisatsioon, pärast röga äravoolu parandamise meetmete võtmist (vibratsioonimassaaž, asenditeraapia). Emulsioon manustatakse läbi kateetri, mis on sisestatud endotrahheaalsesse torusse nii, et kateetri ots paikneb endotrahheaalse toru avast allpool, kuid alati hingetoru karina kohal. Emulsioon tuleb manustada kahes annuses, jagades annuse pooleks, 10-minutilise intervalliga. Sel juhul võib ka pärast instillatsiooni läbi viia kopsude avamise manöövri.

Kopsutuberkuloosi ravi viiakse läbi pindaktiivse aine-BL mitmekordse inhaleerimisega kompleksravi osana täielikult välja töötatud tuberkuloosivastaste ravimite (ATP) ravi taustal, st kui 4-6 tuberkuloosivastast ravimit. valitud empiiriliselt või patogeeni ravimitundlikkuse andmete põhjal, mis on ettenähtud annuses ja kombinatsioonis patsientidele hästi talutavad. Alles siis määratakse patsiendile inhaleeritav pindaktiivse aine-BL emulsioon annuses 25 mg süste kohta:

- esimesed 2 nädalat - 5 korda nädalas;

- järgmised 6 nädalat - 3 korda nädalas (1-2 päeva jooksul). Kursuse kestus on 8 nädalat - 28 inhalatsiooni, pindaktiivse aine-BL koguannus on 700 mg. Surfaktant-BL-ravi ajal võib tuberkuloosivastaseid ravimeid vastavalt näidustustele tühistada (asendada). Keemiaravi jätkub pärast ravikuuri lõppu surfaktant-BL-iga.

Emulsiooni valmistamine: enne kasutamist lahjendatakse surfaktant-BL (75 mg viaalis) samamoodi nagu vastsündinutel 2,5 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses. Saadud emulsioon, mis ei tohiks sisaldada helbeid ega tahkeid osakesi, lahjendatakse täiendavalt 0,9% naatriumkloriidi lahusega 6 ml-ni (12,5 mg 1 ml-s). Järgmisena viiakse 2,0 ml saadud emulsiooni nebulisaatori kambrisse ja sellele lisatakse õrnalt segades veel 3,0 ml 0,9% naatriumkloriidi lahust. Seega on nebulisaatori kambris 25 mg pindaktiivset ainet-BL 5,0 ml emulsioonis. See on annus ühe inhalatsiooni kohta patsiendi kohta. Seega sisaldab 1 pudel surfaktant-BL kolme inhalatsiooniannust kolmele patsiendile. Inhaleerimiseks valmistatud emulsioon tuleb ära kasutada 12 tunni jooksul, kui seda hoitakse temperatuuril +4°C - +8°C (mitte emulsiooni külmutada). Enne kasutamist tuleb emulsioon hoolikalt segada ja soojendada temperatuurini 36°C-37°C.

Sissehingamine: Inhaleerimiseks kasutatakse 5,0 ml nebulisaatori kambris saadud emulsiooni (25 mg). Sissehingamine toimub 1,5-2 tundi enne või 1,5-2 tundi pärast sööki. Inhaleerimiseks kasutatakse kompressor-tüüpi inhalaatoreid, näiteks "Boreal" firmalt Flaem Nuova, Itaalia või "Pari Boy SX" firmalt Pari GmbH, Saksamaa või nende analoogid, mis võimaldavad pihustada väikeses koguses ravimeid ja on varustatud ökonomaiseriga. seade, mis võimaldab peatada ravimi tarnimise väljahingamise ajal, mis vähendab oluliselt ravimi kadu. Ökonaiseri kasutamine on äärmiselt oluline, et patsiendile manustatakse ravimi terapeutiline annus ilma kadudeta (25 mg). Kui patsiendi seisundi tõsiduse tõttu ei saa ta kogu emulsiooni mahtu kasutada, peate tegema 15-20-minutilisi pause ja seejärel jätkama sissehingamist. Kui enne sissehingamist on palju röga, tuleb see ettevaatlikult välja köhida. Kui 30 minutit enne pindaktiivse aine-BL emulsiooni sissehingamist ilmneb bronhoobstruktsioon, tuleb esmalt sisse hingata beeta-2-agonisti (arsti valikul), mis vähendab bronhide obstruktsiooni. On vaja kasutada ainult kompressorit, mitte ultraheli nebulisaatoreid, kuna pindaktiivne aine-BL hävib emulsiooni ultraheliga töötlemisel. Enne ravimi kasutuselevõttu on vaja läbi viia trahheobronhiaalse puu põhjalik kanalisatsioon, pärast röga ärajuhtimise parandamiseks vajalike meetmete võtmist: vibromassaaž, posturaalne ravi ja mukolüütikumid, mis tuleb välja kirjutada 3-5 päeva enne ravi algust. surfaktant-BL nende määramise vastunäidustuste puudumisel.

Kõrvalmõjud

1. Vastsündinute respiratoorse distressi sündroomiga (RDS):

Surfaktant-BL mikrojuga ja boolusmanustamise korral võib tekkida ET preparaadi obturatsioon või emulsiooni regurgitatsioon. See võib juhtuda, kui ei järgita juhendi jaotist "Emulsiooni valmistamine" (0,9% naatriumkloriidi lahuse kasutamine temperatuuril alla 37 ° C, ebahomogeenne emulsioon), jäik rind, lapse kõrge aktiivsus, kaasas. köhimise, nutmise, ET suuruse ja hingetoru sisediameetri lahknevuse, selektiivse intubatsiooni, pindaktiivse aine-BL sisestamise ühte bronhi või nende tegurite kombinatsiooni kaudu. Kui kõik need tegurid on välistatud või kõrvaldatud, on sel juhul vaja mehhaanilise ventilatsiooni korral lapse sissehingamise tipprõhku (P tipp) korraks tõsta. Kui lapsel ilmnevad hingamisteede obstruktsiooni nähud, kui ta ei hinga mehhaaniliselt, on vaja teha mitu hingamistsüklit, kasutades suurendatud rõhuga manuaalset ventilatsiooni, et ravim liiguks sügavamale. Ravimi aerosoolmeetodi kasutamisel selliseid nähtusi ei täheldata. Hemodünaamika ja hemoglobiini küllastumise (SaO 2) kohustuslik füüsiline ja instrumentaalne kontroll. Madala või äärmiselt madala sünnikaaluga enneaegsetel imikutel võib tekkida kopsuverejooks, tavaliselt 1-2 päeva jooksul pärast ravimi manustamist. Kopsuverejooksu ennetamine seisneb toimiva arterioosjuha varases diagnoosimises ja piisavas ravis. Vere hapniku osalise pinge kiire ja olulise suurenemisega võib tekkida retinopaatia. Hapniku kontsentratsiooni sissehingatavas segus tuleks võimalikult kiiresti vähendada ohutu väärtuseni, hoides hemoglobiini hapnikuga küllastatuse eesmärgi vahemikus 86-93%. Mõnedel vastsündinutel on lühiajaline naha hüperemia, mis nõuab ventilatsiooniparameetrite piisavuse hindamist, et välistada mööduvast hingamisteede obstruktsioonist tingitud hüpoventilatsioon. Esimestel minutitel pärast pindaktiivse aine-BL mikrofluidilist ja boolusmanustamist on kopsudes kuulda inspiratsioonil jämedat mullitavat müra. 2-3 tunni jooksul pärast pindaktiivse aine-BL kasutamist tuleb hoiduda bronhide puhastamisest. Sünnitussisese hingamisteede infektsiooniga lastel võib ravimi manustamine suurendada röga eraldumist mukotsiliaarse kliirensi aktiveerumise tõttu, mis võib nõuda nende varasemat rehabilitatsiooni.

2. ARDS ja SOPL täiskasvanutel:

Siiani ei ole pindaktiivse aine-BL-i ravimisel erineva päritoluga SOPL-i ja ARDS-iga spetsiifilisi kõrvaltoimeid täheldatud. Endobronhiaalse manustamisviisi kasutamisel on võimalik gaasivahetuse halvenemine, mis kestab 10 kuni 60 minutit, mis on seotud bronhoskoopia protseduuriga. Arteriaalse hemoglobiini küllastumise hapnikuga (SaO 2) langusega alla 90% on vaja ajutiselt tõsta positiivset väljahingamise lõpprõhku (PEEP) ja hapniku kontsentratsiooni patsiendile tarnitavas gaasisegus (FiO 2). Surfaktant-BL endobronhiaalse manustamise ja kopsude "avamise" manöövri kombinatsiooni korral gaasivahetuse halvenemist ei täheldatud.

3. Kopsutuberkuloosiga:

Kopsutuberkuloosi ravis suureneb pärast 3-5 inhalatsiooni 60–70% patsientidest röga eritumise maht või ilmub röga, mida enne inhalatsioonide algust ei olnud. Märgitakse ka "kerge rögaeritumise" mõju, samal ajal kui köha intensiivsus ja valu vähenevad oluliselt ning treeningutaluvus paraneb. Need objektiivsed muutused ja subjektiivsed aistingud on pindaktiivse aine-BL otsese toime ilming ega ole kõrvalreaktsioonid.

Üleannustamine

Surfaktant-BL manustamisel hiirtele intravenoosselt, intraperitoneaalselt ja subkutaanselt annuses 600 mg/kg ja inhalatsiooni teel rottidele annuses 400 mg/kg ei põhjusta muutusi loomade käitumises ja seisundis. Loomade surm ei olnud mingil juhul. Kliinilisel kasutamisel üleannustamise juhtumeid ei täheldatud.

ravimite koostoime

Surfactant-BL-i ei saa kasutada koos rögalahtistitega, kuna viimased eemaldavad manustatud ravimi koos rögaga.

erijuhised

Pindaktiivse aine-BL kasutamine vastsündinute ja täiskasvanute kriitiliste seisundite raviks on võimalik ainult spetsialiseeritud intensiivravi osakonnas ja kopsutuberkuloosi raviks - haiglas ja spetsialiseeritud tuberkuloosivastases dispanseris.

1. Respiratoorse distressi sündroomi (RDS) ravi vastsündinutel.

Enne pindaktiivse aine-BL kasutuselevõttu on vajalik tsentraalse hemodünaamika kohustuslik stabiliseerimine ja metaboolse atsidoosi, hüpoglükeemia ja hüpotermia korrigeerimine, mis mõjutab negatiivselt ravimi efektiivsust. Soovitav on RDS-i röntgenkiirte kinnitamine.

2. SOPL ja ARDS ravi.

Ravimit tuleb kasutada osana SOPL-i ja ARDS-i terviklikust ravist, mis hõlmab ratsionaalset hingamise toetamist, antibiootikumravi, piisava hemodünaamika ning vee ja elektrolüütide tasakaalu säilitamist.

Pindaktiivse aine-BL kasutamise küsimus OOP-is koos raske hulgiorgani puudulikkusega (MOF) tuleks otsustada individuaalselt, sõltuvalt MOF-i muude komponentide korrigeerimise võimalusest.

3. Kopsutuberkuloosi ravi.

Harvadel juhtudel, pärast 2-3 inhalatsiooni, võib tekkida hemoptüüs. Sel juhul on vaja ravi pindaktiivse ainega-BL-ga katkestada ja jätkata 3-5 päeva pärast.

Kokkusobimatust ühegi tuberkuloosivastase ravimi pindaktiivse aine-BL-ga ei täheldatud. Puuduvad andmed koostoimete kohta aerosoolsete tuberkuloosivastaste ravimitega, seetõttu tuleks seda kombinatsiooni vältida.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja juhtimismehhanismidele

Surfaktant-BL-ravi läbiviimine ei mõjuta autojuhtimise võimet.

Rasedus ja imetamine

Seda kasutatakse vastavalt elutähtsatele näidustustele ARDS-i ravis.

Rakendus lapsepõlves

Ravimit kasutatakse respiratoorse distressi sündroomi (RDS) raviks vastsündinutel, kes kaaluvad sünnihetkel üle 800 g. Vastunäidustatud:

Intraventrikulaarne hemorraagia III-IV aste;

- õhulekke sündroom (pneumotooraks, pneumomediastinum, interstitsiaalne emfüseem);

- eluga kokkusobimatud väärarengud;

- DIC-sündroom koos kopsuverejooksu sümptomitega;

Vastunäidustatud alla 18-aastastel lastel ARDS-i, SOPL-i ja kopsutuberkuloosi raviks, kuna selles vanuserühmas ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud ja annuseid ei ole määratud.

Apteekidest väljastamise tingimused

Retsepti alusel. Kasutatakse haiglatingimustes.

Ladustamise tingimused

Valguse eest kaitstud kohas, temperatuuril mitte üle miinus 5 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas. Kõlblikkusaeg - 1 aasta.

Kopsu pindaktiivse aine eraldas ja kirjeldas J. A. Clements 1957. aastal. Pindaktiivne aine sünteesitakse II tüüpi alveolotsüütides ja Clara rakkudes ning sekreteeritakse eksotsütoosi teel alveoolide luumenisse, samal ajal kui pindaktiivse aine algne, ruumiliselt "keerdunud" struktuur muundub "lahtivoltimisel" torukujuliseks müeliiniks ja katab alveooli sisepinna. söötme piirpinnal lipiidide ja valkude monokihina õhk/vedelik. Inimlootes hakkab pindaktiivset ainet sünteesima 27–29. nädalal pärast loote arengut. Enneaegse lapse sündimisel raseduse varasemates staadiumides põhjustab pindaktiivse aine puudumine alveoolide pindpinevusjõudude järsu suurenemise, mis suurendab märkimisväärselt energiatarbimist hingamisel ja aitab kaasa hingamislihaste kiirele väsimisele. Mehaanilise ventilatsiooni kasutamine võib teatud juhtudel põhjustada olukorra edasist halvenemist ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustuse tõttu, mistõttu eksogeense pindaktiivse aine kasutamine on patogeneetiliselt põhjendatud ravimeetod ja võib suurendada mehaanilise ventilatsiooni efektiivsust ja elulemust. enneaegsete imikute seas. Täiskasvanud patsientidel ei esine respiratoorse distressi sündroomi tekkimisel mitte niivõrd pindaktiivse aine tootmise puudulikkust, kuivõrd selle kahjustust, mis loomulikult põhjustab alveoolide ebastabiilsust ja kalduvust nende atelektaasid. Eksogeense pindaktiivse aine kasutamine ei ole kõigis olukordades efektiivne, kuna respiratoorse distressi sündroomi tekkega seotud patogeneetilised mehhanismid on oluliselt keerulisemad. Pindaktiivne aine osaleb ka kopsude antimikroobses kaitsesüsteemis tänu oma võimele seonduda mikroobse seina pinnaga ja hõlbustada patogeenide opsoniseerumist ja sellele järgnevat fagotsütoosi. Mukotsiliaarse kliirensi normaalse toimimise korral aitab pindaktiivne aine eemaldada ka sissehingatava õhuga alveolaarsesse luumenisse sattunud võõraid mikroosakesi.

Gaaside difusiooni rikkumine

Peamine difusioonivõime vähenemise põhjused Alveolaar-kapillaarmembraan on:

Membraani paksuse suurenemine vedeliku hulga suurenemise tõttu alveolaarepiteeli pinnal (näiteks lima või eksudaadi tõttu allergilise alveoliidi või kopsupõletiku korral), interstitsiumi ödeem (vedeliku kogunemine alveolaarsete membraanide vahele). endoteel ja epiteel), kapillaaride endoteelirakkude ja alveolaarsete epiteeli paksuse suurenemine (näiteks nende hüpertroofia või hüperplaasia tagajärjel sarkoidoosi teke).

Kaltsifikatsioonist tingitud membraani tiheduse suurenemine (näiteks interstitsiaalsed struktuurid), interstitsiaalse ruumi geeli viskoossuse suurenemine, kollageeni, retikuliini ja elastsete kiudude arvu suurenemine interalveolaarsetes vaheseintes.

Difusioonikoefitsiendi vähenemine, mille väärtus oleneb nii olemusest

gaasist ja keskkonnast, milles difusioon toimub. Praktikas on oluline hapniku difusioonikoefitsiendi vähendamine kopsukoe omaduste muutumise tõttu. Samal ajal ei muutu CO 2 üleminek verest alveoolidesse reeglina, kuna selle difusioonikoefitsient on väga kõrge (20-25 korda kõrgem kui hapnikul).

Difusiooniala vähendamine. Tekib hingamisel

kopsude pind.

Gaaside osarõhu erinevuse vähendamine alveolaarses õhus

ja nende pinge kopsukapillaaride veres. See olukord tekib kõigi kopsude ventilatsiooni rikkumiste korral.

Vere alveolaarse õhuga kokkupuute aja vähendamine. Difusioon

hapnik katkeb, kui kokkupuuteaeg jääb alla 0,3 s.

Peamiselt fosfolipiididest ja valkudest koosnev kopsupindaktiivne aine täidab laia valikut kaitsefunktsioone, millest peamine on antialektaatiline. Pindaktiivse aine väljendunud puudus põhjustab alveoolide kokkuvarisemist ja ägeda hingamispuudulikkuse sündroomi - RDSN (vastsündinute respiratoorse distressi sündroom) - arengut. Pindaktiivne aine vähendab pindpinevust alveoolides, tagab nende stabiilsuse hingamisel, hoiab ära nende kokkuvarisemise väljahingamisfaasi lõpus, tagab piisava gaasivahetuse, täidab tursevastast funktsiooni. Lisaks osaleb pindaktiivne aine alveoolide antibakteriaalses kaitses, suurendab alveolaarsete makrofaagide aktiivsust, parandab mukotsiliaarse süsteemi funktsiooni ja inhibeerib mitmeid põletikumediaatoreid ägeda kopsukahjustuse sündroomi (ALS) ja ägeda distressi sündroomi korral. ARDS) täiskasvanutel.
Oma (endogeense) pindaktiivse aine ebapiisava tootmise korral kasutatakse eksogeenseid pindaktiivsete ainete preparaate, mis on saadud inimese, loomade (veis, vasikas, siga) kopsudest või sünteetiliselt.
Imetajate kopsude pindaktiivse aine keemilisel koostisel on palju ühist. Inimese kopsudest eraldatud pindaktiivne aine sisaldab: fosfolipiide - 80-85%, valku - 10% ja neutraalseid lipiide - 5-10% (tabel 1). Kuni 80% alveolaarsetest pindaktiivsetest fosfolipiididest osaleb II tüüpi alveolotsüütide ringlussevõtu ja metabolismi protsessis. Pindaktiivne aine sisaldab 4 valkude klassi (Sp-A, Sp-B, Sp-C, Sp-D), millest igaüks on kodeeritud oma geeniga. Valkude põhimass on Sp-A. Erineva päritoluga endogeense pindaktiivse aine preparaadid erinevad fosfolipiidide ja valkude sisaldusest mõnevõrra.
Pindaktiivset ainet sünteesivad ja sekreteerivad II tüüpi alveotsüüdid (a-II). Alveolaarsel pinnal koosneb pindaktiivne aine õhukesest fosfolipiidkilest ja hüpofaasist, mis sisaldab membraani moodustisi. See on väga dünaamiline süsteem – üle 10% pindaktiivsete ainete koguhulgast eritub tunnis.

Tabel 1. Alveolaarse pindaktiivse aine fosfolipiidide koostis täiskasvanud inimese kopsudes

Uuringud, sealhulgas mitmekeskuselised uuringud, on näidanud, et pindaktiivsete preparaatide varajane kasutamine respiratoorse distressi sündroomi raviks vastsündinutel võib oluliselt vähendada suremust (40–60%), samuti multisüsteemsete tüsistuste (pneumotooraks, interstitsiaalne emfüseem, verejooks, bronhopulmonaarne põletik) esinemissagedust. düsplaasia jne). ), mis on seotud vastsündinute perioodiga enneaegsetel imikutel.
Viimastel aastatel on ALI/ARDS-i ja muude kopsuhaiguste raviks hakatud kasutama pulmonaalseid pindaktiivseid aineid.
Praegu teadaolevad pulmonaarse pindaktiivse aine preparaadid erinevad preparaadi allika ja fosfolipiidide sisalduse poolest neis (tabel 2).
Venemaal hakati pindaktiivsete ainete teraapiat kasutama alles hiljuti, peamiselt vastsündinute intensiivravi osakondades, tänu kodumaise loodusliku pindaktiivse preparaadi väljatöötamisele. Selle ravimi mitmekeskuselised kliinilised uuringud on kinnitanud kopsude pindaktiivsete ravimite kasutamise efektiivsust kriitiliste seisundite ja muude hingamisteede haiguste ravis.

Tabel2. Kopsu pindaktiivsete ainete preparaadid

Juba 1929. aastal väitis von Nergaard, et kopsude kokkutõmbumine passiivse väljahingamise ajal ei ole tingitud ainult elastse koe toimest, vaid ilmselt on pindpinevusjõududel teatud tähtsus. Pärast seda, kui Macklin suutis demonstreerida alveoolide limaskesta vooderdust, suurendas huvi selle päritolu kindlaksmääramise vastu kaks tähelepanekut. Radford näitas rõhu ja ruumala ahelat uurides, et hüsterees oli soolalahusega täidetud kopsudes oluliselt vähem väljendunud kui õhuga täidetud kopsus, ja soovitas, et pindpinevusjõud vähenevad, kui gaasikoe membraan kaob. Pattle näitas, et kopsuturse vedelikul on oluliselt väiksem pindpinevus kui plasmal. Clements et al. näitas, et pindpinevusest tulenevad kontraktiilsed jõud on sama olulised kui jõud, mis sõltuvad kopsu elastsest koest. Pindaktiivsed jõud vähenevad oluliselt alveoolide pinna kokkutõmbumisel väljahingamise ajal. Tegevus on hoida alveoolid lahti pika väljahingamise ajal.

Alveoole vooderdava limaskesta pindpinevust reguleerib pindaktiivne aine, mida toodavad alveoolide seina teatud rakkude mitokondrid. Selle pulmonaalse pindaktiivse aine tõttu väheneb alveoolide seina pindpinevus kopsupinna vähenemisega (väljahingamine) ja suureneb selle suurenemisega (inspiratsioon). See stabiliseerib alveolaarruume, võrdsustades nendes oleva rõhu laienemise ja kokkutõmbumise ajal ning jaotades rõhu ühtlaselt erineva suurusega alveoolide vahel. Ilma pindaktiivse aineta vajuksid alveoolid kokku ja nende laiendamiseks oleks vaja tohutut jõudu. Samuti eeldatakse, et pindaktiivne aine aitab kaasa alveolaar-kapillaarmembraani osmootsetele jõududele ja takistab vedeliku tungimist alveoolide seintelt nende valendikku. Kopsupindaktiivne aine on letsitiini ja sfingomüeliini radikaalidel põhinev lipoproteiin, mis ilmub emakasisese arengu 30. nädalaks.

Pindaktiivse aine puudumine enneaegsetel imikutel põhjustab hingamishäirete sündroomi (hüaliinmembraani sündroom) (vt ptk 33). Kopsude pindpinevus suureneb ja nende sirgendamiseks on vaja väga suuri jõude. Osmootse rõhu tasakaal on häiritud ja vedelik satub alveoolide luumenisse. See pindaktiivse ainevaba vedelik ei vahuta nagu vedelik normaalse kopsuturse korral ning on rikas eosinofiilide ja fibriini poolest. Valgurikka vedeliku olemasoluga seotud histopatoloogilised ilmingud on põhjustanud nimetuse "hüaliinmembraani sündroom". Lapsel on kõik hingamisteede probleemide tunnused, sealhulgas rindkere kollaps, vilistav hingamine ja raske tsüanoos. Inspiratsiooni ajal täheldatakse ribide paradoksaalset tagasitõmbumist. Õrnad hajutatud laigulised varjud on tavaliselt näha rindkere röntgenpildil. Prognoos on halb, kuid abistav hingamine võib mõnel juhul olla tõhus. Rasketel juhtudel ei pruugi hapnikravi hüpoksiat vähendada, kuna atelektaas põhjustab šundi (verevoolu säilimine ventileerimata kopsukoes) tekke. Puhtalt respiratoorse atsidoosiga kaasneb metaboolne atsidoos, mis on põhjustatud progresseeruvast anoksiast ja piimhappe kuhjumisest. Glükoosi ja naatriumvesinikkarbonaadi intravenoosne manustamine vastsündinule võib vähendada ainevahetushäireid.

Diabeedist või raseduse toksoosist tingitud enneaegne sünnitus võib samuti põhjustada hingamispuudulikkuse sündroomi.

Pindaktiivse aine tootmine või inaktiveerimine võib tekkida pärast bronhide oklusiooni või kopsuatelektaasist tingitud kardiopulmonaalset möödaviiku. Osooni sissehingamine, pikaajaline kokkupuude 100% hapnikuga ja röntgenkiirgus võivad samuti pinnakihi inaktiveerida.

ID: 2015-12-1003-R-5863

Kozlov A.E., Mikerov A.N.

Riigieelarveline kutsekõrgharidusasutus Saratovi Riiklik Meditsiiniülikool im. IN JA. Razumovski Venemaa tervishoiuministeeriumi mikrobioloogia, viroloogia ja immunoloogia osakond

Kokkuvõte

Alveolaarepiteeli pind kopsudes on kaetud hingamiseks ja piisavaks immuunkaitseks vajaliku pindaktiivse ainega. Kopsupindaktiivne aine koosneb lipiididest (90%) ja paljudest erineva funktsiooniga valkudest. Pindaktiivseid valke esindavad SP-A, SP-D, SP-B ja SP-C valgud. Selles ülevaates käsitletakse pindaktiivsete valkude peamisi funktsioone.

Märksõnad

Kopsupindaktiivne aine, pindaktiivsed valgud

Ülevaade

Kopsud täidavad kehas kahte põhifunktsiooni: hingamise tagamine ja immuunkaitsemehhanismide toimimine. Nende funktsioonide õige täitmine on seotud kopsude pindaktiivse ainega.

Pindaktiivne aine sünteesitakse kopsudes II tüüpi alveolaarrakkude poolt ja sekreteeritakse alveolaarruumi. Pindaktiivne aine katab alveolaarse epiteeli pinna ja koosneb lipiididest (90%) ja valkudest (10%), moodustades lipoproteiinikompleksi. Lipiide esindavad peamiselt fosfolipiidid. Tuberkuloosi, vastsündinute respiratoorse distressi sündroomi, kopsupõletiku ja muude haiguste korral on kirjeldatud kopsude pindaktiivse aine puudulikkust ja/või kvalitatiivseid muutusi koostises. .

Pindaktiivsed valgud on SP-A, (Surfactant Protein A, 5,3%), SP-D (0,6%), SP-B (0,7%) ja SP-C (0,4%). .

Hüdrofiilsete valkude SP-A ja SP-D funktsioonid on seotud immuunkaitsega kopsudes. Need valgud seovad gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariide ja agregeerivad erinevaid mikroorganisme, mõjutavad nuum-, dendriitrakkude, lümfotsüütide ja alveolaarsete makrofaagide aktiivsust. SP-A inhibeerib dendriitrakkude küpsemist, samas kui SP-D suurendab alveolaarsete makrofaagide võimet püüda ja esitada antigeene, stimuleerides adaptiivset immuunsust.

Pindaktiivne valk A on kopsu pindaktiivses aines kõige rohkem leiduv valk. Sellel on väljendunud immunomoduleerivad omadused. SP-A valk mõjutab mikroorganismide kasvu ja elujõulisust, suurendades nende tsütoplasmaatilise membraani läbilaskvust. Lisaks stimuleerib SP-A makrofaagide kemotaksist, mõjutab immuunvastuse rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmist, suurendab reaktiivsete oksüdantide tootmist, suurendab apoptootiliste rakkude fagotsütoosi ja stimuleerib bakteriaalset fagotsütoosi. Inimese SP-A koosneb kahest geeniproduktist SP-A1 ja SP-A2, mille struktuur ja funktsioon on erinevad. Kõige olulisem erinevus SP-A1 ja SP-A2 struktuuris on SP-A valgu kollageenitaolise piirkonna aminohappe positsioon 85, kus SP-A1 sisaldab tsüsteiini ja SP-A2 on arginiin. Funktsionaalsed erinevused SP-A1 ja SP-A2 vahel hõlmavad nende võimet stimuleerida fagotsütoosi, inhibeerida pindaktiivse aine sekretsiooni.Kõigil neil juhtudel on SP-A2 aktiivsem kui SP-A1. .

Hüdrofoobsete valkude SP-B ja SP-C funktsioonid on seotud hingamise tagamisega. Need vähendavad alveoolide pindpinevust ja soodustavad pindaktiivse aine ühtlast jaotumist alveoolide pinnal. .

Kirjandus

1. Erokhin V.V., Lepekha L.N., Erokhin M.V., Bocharova I.V., Kurynina A.V., Oništšenko G.E. Kopsu pindaktiivse aine selektiivne toime alveolaarsete makrofaagide erinevatele alampopulatsioonidele tuberkuloosi korral // Ftisioloogia aktuaalsed küsimused - 2012. - Nr 11. - Lk 22-28.
2. Filonenko T.G., Pindaktiivsete ainetega seotud valkude jaotus kiulise-kavernoosse kopsutuberkuloosi korral koos aktiivse bakterite eritumisega // Tauride'i meditsiini- ja bioloogiline bülletään. - 2010.- nr 4 (52). - S. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z., Shepherd V.L. Kopsu surfaktant: immunoloogiline perspektiiv // Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Rozenberg O.A. Kopsupindaktiivne aine ja selle kasutamine kopsuhaiguste korral // Üldine reanimatoloogia. - 2007. - nr 1. - lk 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Pindaktiivsete valkude A ja D immunomoduleerivad rollid: mõju kopsuhaigustele // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Inimese rekombinantsetel SP-A1 ja SP-A2 valkudel on erinevad süsivesikute sidumisomadused // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7.A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. CHO rakkudes ekspresseeritud pindaktiivse valgu A2 (SP-A2) variandid stimuleerivad Pseudomonas aeruginosa fagotsütoosi rohkem kui SP-A1 variandid // Infektsioon ja immuunsus. - 2007. - Vol. 75. - Lk 1403-1412.
8. Mikerov A.N. Pindaktiivse valgu A roll kopsude immuunkaitses Fundamentaaluuringud. - 2012. - nr 2. - S. 204-207.
9. Sinjukova T.A., Kovalenko L.V. Pindaktiivsed valgud ja nende roll hingamissüsteemi talitluses // Kirurgiaülikooli bülletään. - 2011. - nr 9. - lk 48-54