Ettehoiatatud ja relvastatud: geneetiline testimine onkoloogias. Kopsuvähi mutatsioonid Mis on geenimutatsioon onkoloogias

Onkoloogia arenguga on teadlased õppinud leidma kasvajate nõrku kohti - mutatsioonid kasvajarakkude genoomis.

Geen on DNA osa, mis on päritud vanematelt. Laps saab poole oma geneetilisest teabest emalt ja poole isalt. Inimkehas on üle 20 000 geeni, millest igaühel on spetsiifiline ja oluline roll. Muutused geenides häirivad dramaatiliselt oluliste protsesside kulgu rakus, retseptorite talitlust ja vajalike valkude tootmist. Neid muutusi nimetatakse mutatsioonideks.

Mida tähendab geenimutatsioon vähi puhul? Need on muutused genoomis või kasvajarakkude retseptorites. Need mutatsioonid aitavad kasvajarakul rasketes tingimustes ellu jääda, paljuneda kiiremini ja vältida surma. Kuid on olemas mehhanismid, mille abil saab mutatsioone häirida või blokeerida, põhjustades seeläbi vähiraku surma. Konkreetse mutatsiooni sihtimiseks on teadlased loonud uut tüüpi vähivastase ravi, mida nimetatakse sihtraviks.

Selles ravis kasutatavaid ravimeid nimetatakse sihtravimiteks. sihtmärk - sihtmärk. Nad blokeerivad geenimutatsioonid vähi korral, alustades seeläbi vähirakkude hävitamise protsessi. Iga vähi asukohta iseloomustavad oma mutatsioonid ja iga mutatsioonitüübi jaoks sobib ainult konkreetne sihtravim.

Selles jaotises räägime teile, mis seal on geenimutatsioonid vähi korral, miks on vaja teha molekulaargeneetiline uuring ja millised ravimid mõjutavad teatud geenimutatsioonid vähi korral.

Esiteks jagunevad mutatsioonid loomulik Ja kunstlik. Looduslikud mutatsioonid tekivad tahtmatult, tehislikud aga siis, kui keha puutub kokku erinevate mutageensete riskiteguritega.

On olemas ka mutatsioonide klassifitseerimine geenide, kromosoomide või kogu genoomi muutuste olemasolu põhjal. Vastavalt sellele jagunevad mutatsioonid:

1. Genoomsed mutatsioonid- Need on rakumutatsioonid, mille tulemusena muutub kromosoomide arv, mis toob kaasa muutused raku genoomis.

2. Kromosomaalsed mutatsioonid- Need on mutatsioonid, mille käigus toimub üksikute kromosoomide struktuuri ümberkorraldamine, mille tulemusena kaob või kahekordistub osa kromosoomi geneetilisest materjalist rakus.

3. Geenimutatsioonid- Need on mutatsioonid, mille puhul toimub muutus rakus oleva geeni ühes või mitmes erinevas osas.

Paljudel kannatavatel inimestel on lootust täisväärtusliku elu juurde naasta ja isegi täielikku paranemist. Personaliseeritud meditsiini põhimõtete praktiline rakendamine on võimaldanud juhtivatel Iisraeli onkoloogidel liikuda selle raske haiguse ravis kvalitatiivselt uude etappi. Personaliseeritud meditsiin põhineb rangelt individuaalsel lähenemisel iga patsiendi jaoks teraapiaprogrammi väljatöötamisele, mis hõlmab selliseid tegevusi nagu: tuvastatud kasvaja rakkude omaduste uurimine; uusima põlvkonna ravimite retseptid; ravirežiimide eksperimentaalne testimine kuni konkreetsele patsiendile suunatud ravimite loomiseni.

Vaatamata pettumust valmistavatele andmetele maailmastatistikast, et enam kui pooltel (53,4%) kopsuvähiga patsientidest diagnoositakse hilises staadiumis ja nende paranemisvõimalus on vaid 3,4%, olen kindel, et selliste patsientide elulemus on võimalik. lähitulevikus tõus 20 protsendini. See Rahvusvahelise Kopsuvähi Assotsiatsiooni esimehe, Herzliya meditsiinikeskuse ja Beilinsoni kliiniku juhtiva onkoloogi-pulmonoloogi avaldus põhineb kopsuvähi patoloogiatega patsientide ravis juba saadud tulemuste analüüsil.

Niisiis, kui kaks aastakümmet tagasi, pärast pahaloomulise kopsukasvaja diagnoosimist arengu hilises staadiumis, oli patsientide keskmine eluiga umbes 4 kuud, siis nüüd on see periood pikenenud 10 korda - 3,5 aastat. Samal ajal on patsientide elukvaliteet oluliselt paranenud. Sellise edu üheks oluliseks teguriks on personaliseeritud meditsiini põhimõtete praktiline rakendamine hingamisteede onkoloogiliste patoloogiate ravis.

Mõned kopsuvähi individuaalse ravi aspektid

Kopsuvähki iseloomustab agressiivne kulg: kasvaja võib kahekordistuda vaid kuuga, samas kui tõsised sümptomid ilmnevad alles hilisemates staadiumides. Veelgi enam, lähiminevikus olid selle patoloogia erinevat tüüpi konservatiivse ravi protokollid identsed, võtmata arvesse kasvaja histoloogiat ja tsütoloogiat. Praktilise kogemuse põhjal jõudsid Iisraeli arstid järeldusele, et on vaja välja töötada individuaalsed raviplaanid sõltuvalt konkreetsel patsiendil tuvastatud vähirakkude tsütoloogilisest tüübist.

Kopsuvähi biomolekulaarne analüüs

Kopsuvähi täpseks eristamiseks tehakse histoloogilisteks ja tsütoloogilisteks uuringuteks võetud biopsiaga bronhoskoopia. Pärast laborist järelduse saamist mutageneesi olemasolu ja tuvastatud kasvajarakkude mutatsiooni tüübi kohta töötatakse välja ravimite ravistrateegia koos bioloogiliste ravimite retseptiga. Tänu Iisraeli arstide biomolekulaaranalüüsi kasutamisele ja selle tulemuste põhjal sihipärase ravi määramisele on paljudel kopsuvähi viimases staadiumis patsientidel oodatav eluiga üle 3,5 aasta.

Praegu on kopsuvähi patoloogiate sihipärane ravi asjakohane ligikaudu 30% patsientidest. Sellesse rühma kuuluvad need, kes on tuvastanud teatud tüüpi mutageneesi, mida saab ravida juba loodud ravimitega. Iisraeli onkoloogid aga jätkavad juhtimisel mutatsioonimehhanismide uurimist ja uute ravimite väljatöötamist, mistõttu on tõenäoline, et bioloogiliste ravimite väljakirjutamise näidustuste loetelu peagi täieneb.

Pahaloomuliste kopsukasvajate bioloogiline (sihipärane) ravi

Bioloogilises teraapias kasutatakse kahte tüüpi ravimeid, mis erinevad kasvaja suhtes toime põhimõtte poolest, kuid neil on sama lõplik toime. Need ravimid blokeerivad raku mutatsiooni mehhanismi molekulaarsel tasemel, avaldamata negatiivset mõju tervetele rakkudele, nagu juhtub keemiaravi puhul. Pidev suunatud toime ainult kasvaja enda rakkudele viib pahaloomulise protsessi lakkamiseni 3-4 kuu pärast. Selle seisundi säilitamiseks tuleb bioloogilisi ravimeid jätkata kogu elu. Traditsiooniliselt kopsuvähi ravis kasutatava keemia- ja kiiritusravi asemel on ette nähtud bioloogiline ravi ning sellel praktiliselt puuduvad kõrvalmõjud.

Kuid järk-järgult (1-2 aasta jooksul) kujuneb välja pahaloomuliste rakkude immuunsus sihtravi ravimite toimeainete suhtes, sel juhul tekib vajadus määratud ravi koheseks korrigeerimiseks. Peamine kasvajaprotsessi käigu jälgimise meetod on regulaarne (iga 3 kuu järel) kompuutertomograafia. Kui järgmise uuringu käigus positiivset dünaamikat pole, tehakse biopsia ja selle tulemustest lähtuvalt otsustatakse edasine ravitaktika.

• Kui tuvastatakse EFGR geeni mutatsioon (ligikaudu 15% juhtudest), on võimalik ravi ühega kolmest Ameerika FDA poolt litsentseeritud ravimist: Iressa, Tarceva, Afatinib. Nendel ravimitel ei ole tõsiseid kõrvaltoimeid ja need on saadaval suukaudseks manustamiseks mõeldud tablettide või kapslite kujul.
• ALK/EML4 geeni translokatsiooni olemasolul (4–7 protsenti juhtudest) määratakse Iisraelis litsentseeritud ravim Crizotinib.
• Kasvaja angiogeneesi pärssimiseks kasutatakse ravimit Avastin, mis mõjutab seda protsessi kaudselt, seondudes VEGF-valguga. Avastin määratakse koos keemiaraviga, mis suurendab oluliselt selle efektiivsust.

Tõhusa kopsuvähi raviprogrammi individuaalne valik

Konkreetse patsiendi pahaloomulise patoloogia raviskeemi väljatöötamisel keskenduvad Iisraeli spetsialistid mitte ainult diagnostiliste testide tulemustele, eriti kasvajarakkude histoloogilistele ja tsütoloogilistele uuringutele. Nad valivad teraapiaprogrammi ja kasutavad katseliselt laboriloomi. Patsiendi kasvajast võetud koefragmendid siirdatakse mitmele hiirele, seejärel ravitakse iga 5-6 haiget ühe või teise plaani järgi nii juba testitud kui ka uute kliiniliste uuringute staadiumis olevate ravimite retseptiga. Patsienti ravitakse terapeutilise programmiga, mis on osutunud laborihiirte ravimisel kõige tõhusamaks.

Uudiseid teemal

Kommentaarid6

Ma näen, et meditsiin on tõesti jõudnud 21. sajandisse. Väga pikka aega ravisid arstid konservatiivselt "vanamoodi" ja midagi põhimõtteliselt uut ei leiutatud. Ma ei tea, millega see seotud on, öeldakse, et maailmas on kõik tsükliline ja võib-olla on alanud uus meditsiini aktiivse arengu tsükkel, kuid ma tõesti jälgin järsku hüpet, eriti onkoloogia valdkonnas. On hakatud välja töötama palju uusi täiesti uusi ravimeid, mis ravivad põhimõtteliselt uuel viisil, ja palju uusi varajase diagnoosimise meetodeid. Tahaksin näha aega, mil vähiravi on lihtne ja elementaarne nagu gripp, ja inimestele meenuvad kohutavad meetodid haigete elundite kirurgiliseks eemaldamiseks, nagu keskaegsed õudused))

Kuulsin vähi bioloogilisest ravist. Nad ütlevad, et see on väga tõhus meetod. Aga artiklist, nagu ma aru saan, ei sobi see ravi kõigile ja selle tulemusena harjub organism ravimiga ehk jämedalt öeldes tuleb kahe aasta pärast (artikli põhjal) tagasi pöörduda vanadele läbiproovitud keemilistele ravimitele. Siis on huvitav teada, kuidas reageerib patsiendi keha ja kasvaja keemiaravile "vanal viisil" pärast ravi bioloogiliste ravimitega ja kuidas tavaliselt tekib retsidiiv - järk-järgult või järsult, vägivaldselt ja agressiivselt? See määrab ju ära, kui õigustatud on nende uute ravimite kasutamine põhimõtteliselt.

Kui jälgida artiklis kirjutatut, selgub, et "eluiga ületab 3,5 aastat" ja "järk-järgult (üle 1-2 aasta) moodustub pahaloomuliste rakkude immuunsus toimeainete suhtes." See tähendab, et oodatav eluiga pikeneb täpselt nii kaua, kuni uus ravim toimib, kuni sellega harjub. Siit võin teha järeldused, et põhimõtteliselt see ravim ei ravi ega hävita vähirakke, vaid ainult ravib või takistab vähi edasist arengut, kuid tuleb tagasipöördumispunkt ja ravim ei suuda enam vähki ära hoida, pärast mida a. toimub sündmuste vastupidine kulgemine. Isiklik IMHO, on hea, et nad leidsid, kuidas pikendada patsientide eluiga 3,5 aasta võrra, kuid nad peaksid leidma midagi, mis tapab vähki ennast, mitte ei hoia seda tagasi.

Sergei, 3,5 aastat vana, see pole muidugi 10-20 aastat, aga see on võimalus ja see on võimalus. Tänapäeval areneb meditsiin väga kiiresti, igal aastal leitakse kümneid uusi ravimeetodeid ja ravimeid. Selle 3,5 aasta jooksul ehk suudavad nad seda ravimit täiustada, võib-olla leiavad nad uue, veel parema. See on võimalus ellu jääda. Inimesed, kellel on see haigus, võitlevad iga päev ja naudivad iga minutit elust. Kui seda ohtu pole, ei tea me, kui palju see väärt on. Ja mitte rahas, vaid eluminutites. Aga me peame võitlema, sest selles võitluses leitakse uusi meetodeid ja ma usun, et tuleb hetk, mil inimkond võidab vähi täielikult. Kuid see võtab aega. Ja kui me arvaksime, et lisapäev pole oluline, poleks me ilmselt ikkagi suutnud grippi ravida.

Halb häda on algus. Pikeneb eluiga praegu kolme ja poole aasta võrra ja siis, ennäe, saavad nad elada kuni 5 aastat ja siis veel ja veel. Peaasi, et see oleks täisväärtuslik elu, mitte piinade pikenemine.

Tavalise keemiaravi suhtes resistentse vähi võitmiseks on vaja vähirakkudes sisse lülitada alternatiivne enesehävitamise stsenaarium.

Vähirakkude ravimiresistentsus on tavaliselt tingitud uutest mutatsioonidest. Näiteks pärast mutatsiooni muutub rakk ravimimolekulidele nähtamatuks – ravim lõpetab interaktsiooni mõne rakus oleva retseptorvalguga või vähirakud leiavad pärast uusi geneetilisi muutusi lahenduse olulistele protsessidele, mille keemiaravi neis välja lülitas; Siin võivad stsenaariumid olla erinevad.

Tavaliselt püütakse sellistel juhtudel luua uut ravimit, mis toimiks uut mutatsiooni arvesse võttes; selgub, et see on midagi pideva võidurelvastumise taolist. Vähil on aga veel üks strateegia, mille abil ta suudab põgeneda uimastirünnaku eest ning seda strateegiat ei seostata mutatsioonidega, vaid rakkude normaalse kohanemisvõimega keskkonnatingimustega. Seda võimet nimetatakse plastilisuseks: geneetilises tekstis muutusi ei toimu, lihtsalt väliskeskkonna signaalid muudavad geenide aktiivsust – mõni hakkab töötama tugevamalt, mõni nõrgemalt.

Tavaliselt põhjustavad vähivastased ravimid rakku apoptoosi ehk enesetapuprogrammi, mille käigus rakk hävitab ennast, kahjustades teisi minimaalselt. Vähirakud võivad plastilisuse tõttu minna olekusse, kus nende apoptoosiprogrammi millegagi sisse lülitamine muutub väga-väga keeruliseks.

Me saame siin toimuvat seletada nii: kujutage ette, et rakul on lüliti, mis lülitab sisse apoptoosi, ja on käsi, mis tõmbab lülitit. Mutatsioonilise ravimiresistentsuse korral muudab lüliti kuju nii palju, et sellest ei saa enam käega kinni haarata; ja plastilisusest tingitud stabiilsuse puhul saab sellest lülitist kinni haarata, aga see läheb nii tihedaks, et keerata pole enam võimalust.

See, et vähirakud suudavad oma enesetapusoovi nii-öelda alla suruda, on teada olnud suhteliselt pikka aega, kuid küsimus jäi, kui tõhus selline nipp oli. Teadlased usuvad, et see on tõhus ja isegi väga tõhus.

Nad analüüsisid geenide aktiivsust mitmesajas vähirakkude tüübis ja jõudsid järeldusele, et mida selgemalt rakkudes "suitsiidivastased" geenid töötasid, seda vastupidavamad on need ravimitele. Teisisõnu, raku plastilisuse ja ravimitele vastupanuvõime vahel on otsene seos.

Veelgi enam, selgub, et rakud kasutavad seda taktikat variatsioonidega, et mitte-enesehävitamise taktika on sisse lülitatud paljude, kui mitte kõigi vähitüüpide puhul ja et see lülitatakse sisse sõltumata konkreetsest ravist. See tähendab, et mittemutatsiooniline ravimiresistentsus on osutunud universaalseks ja laialt levinud viisiks pahaloomuliste rakkude raskustega toimetulemiseks. (Tuletame meelde, et metastaasid hajuvad kogu kehas mitte niivõrd uute mutatsioonide tõttu, mis julgustavad vähirakke rändama, vaid seetõttu.)

Tekib küsimus: kas sel juhul on üldse mõtet ravimeid kasutada, kuna nende vastu on niisugune absoluutne kaitse? Kuid igal kaitsel on nõrk koht ja artiklis Loodus Töö autorid ütlevad, et apoptoosi suhtes resistentseid rakke saab tappa ferroptoosi abil.

Rakud võivad surra erinevate stsenaariumide järgi – vastavalt apoptoosi, nekroptoosi, püroptoosi jne stsenaariumile ning ferroptoos, mis avastati suhteliselt hiljuti, on üks neist. Nimest selgub, et siin on põhiroll raual: teatud tingimustel ja rauaioonide olemasolul rakus hakkavad membraane moodustavad lipiidid oksüdeerima; Rakku ilmuvad mürgised oksüdatsiooniproduktid, membraanid hakkavad lagunema, nii et lõpuks otsustab rakk ise surra.

Ferroptoos, nagu kõik muu, sõltub erinevatest geenidest ja töö autoritel õnnestus leida geen, mille kaudu on siin kõige parem tegutseda - see on geen GPX4, mis kodeerib ensüümi glutatioonperoksidaasi. See kaitseb raku lipiide oksüdatsiooni eest ja kui see välja lülitada, algab rakus paratamatult ferroptoos. Keelamine GPX4, on võimalik pärssida väga erinevate kasvajarakkude kasvu kopsuvähist eesnäärmevähini, kõhunäärmevähist melanoomini.

Kõik see viitab taaskord sellele, et pahaloomulised haigused nõuavad kompleksset ravi – vähirakkudel on palju nippe, mis aitavad neil ellu jääda. Teisest küljest, kuna kõik ei taandu alati uutele mutatsioonidele, võib loota, et patsiendi jaoks on võimalik valida tõhus ravi ilma põhjaliku geneetilise analüüsita.

Kaasaegne meditsiin on teinud muljetavaldava arenguhüppe. Kaugelearenenud kopsuvähiga inimeste oodatav eluiga on oluliselt pikenenud. VitaMedi kliiniku spetsialistide kogemus võimaldab tagada kopsuvähi mutatsioonide hoolika ja täpse diferentseerimise koos sobiva ravikuuri valikuga, et parandada elukvaliteeti ja kõrgeid võimalusi edukaks raviks.

EGFR mutatsioon
See mutatsioon esineb peamiselt mittesuitsetajatel. Sellise mutatsiooni avastamine kaugelearenenud vähi puhul on julgustav märk, sest see viitab reaktsioonile türosiinkinaasi inhibiitoritega (ravimid erlotiniib ja gefitiniib) ravile.

ALK translokatsioonid
Uuringute kohaselt esineb see kopsuvähi mutatsioon sagedamini noortel ja mittesuitsetajatel. Selle tuvastamine näitab tundlikkust krisotiniibi suhtes.

KRAS mutatsioon
Tavaliselt esineb see kopsulaki mutatsioon suitsetajatel. Ei mängi prognoosi jaoks erilist rolli. Statistiliste andmete analüüsimisel märgiti, et esines seisundi halvenemise ja paranemise juhtumeid, mis ei võimalda selle mõju kohta ühemõttelist järeldust teha.

ROS1 translokatsioon
See mutatsioon, nagu ALK translokatsioon, esineb peamiselt noortel mittesuitsetajatel. Kliinilised uuringud on näidanud selliste kasvajate suurt tundlikkust ravi suhtes krisotiniibiga ning praegu on käimas uue põlvkonna ravimite uuringud.

HER2 mutatsioon
Tavaliselt on muutused esindatud punktmutatsioonidega. Kasvajarakkude elutähtsad funktsioonid ei sõltu sellest mutatsioonist kriitiliselt, kuid uute uuringute tulemused on näidanud osaliselt positiivset mõju patsientidel, kes said trastuzumabi ja tsütostaatikumidega kombineeritud ravi.

BRAF mutatsioon
Mõned selle geeni mutatsioonidega patsiendid (V600E variant) reageerivad ravile dabrafeniibiga, mis on BRAF geeni poolt kodeeritud B-RAF valgu inhibiitor.

MET mutatsioon
MET geen kodeerib hepatotsüütide kasvufaktori türosiinkinaasi retseptorit. Selle geeni koopiate arv suureneb (amplifikatsioon), samas kui geen ise läbib harva mutatsioone ja nende rolli ei mõisteta hästi.

FGFR1 võimendus
See amplifikatsioon esineb 13-26% lamerakulise kopsuvähiga patsientidest. Tavaliselt levinud suitsetavate patsientide seas, praktikas on see halb prognoos. Selle häire vastu suunatud ravimite väljatöötamiseks on aga käimas asjakohane töö.

Kopsuvähi mutatsioonide diagnoosimise põhiprintsiibid

Kopsuvähi täpseks diagnoosimiseks on ette nähtud bronhoskoopia koos biopsia proovide võtmisega tsütoloogiliste ja histoloogiliste uuringute jaoks. Pärast seda, kui labor on saanud järelduse mutatsiooni esinemise ja tuvastatud mutatsioonitüübi kohta, koostatakse sobiv ravimiravi strateegia ja määratakse sobivad bioloogilised ravimid.

Pahaloomuliste kopsukasvajate bioloogiline ravi

Iga teraapiaprogramm on individuaalne. Bioloogiline teraapia hõlmab töötamist kahte tüüpi ravimitega, mis erinevad kasvaja mõju poolest, kuid on suunatud samale lõpptulemusele. Nende eesmärk on blokeerida raku mutatsioonid molekulaarsel tasemel, ilma kahjulike tagajärgedeta tervetele rakkudele.

Tänu stabiilsele suunatud toimele eranditult kasvajarakkudele on võimalik pahaloomuliste rakkude kasv peatada juba mõne nädala pärast. Saavutatud efekti säilitamiseks on vajalik ravikuuri jätkamine. Ravi ravimitega on praktiliselt vaba kõrvaltoimetest. Kuid rakud muutuvad järk-järgult immuunseks ravimite aktiivsete komponentide suhtes, mistõttu tuleb ravi vastavalt vajadusele kohandada.

Erinevused kopsuvähi mutatsioonide ravis

EFGR geenimutatsioon moodustab umbes 15% kõigist juhtudest. Sel juhul võib raviks kasutada üht EGFR-i inhibiitoritest: erlotiniib (Tarceva) või gefitiniib (Iressa); Samuti on loodud uue põlvkonna aktiivsemad ravimid. Need ravimid ei põhjusta tavaliselt tõsiseid kõrvaltoimeid ja on saadaval kapslite või tablettidena.

ALK/EML4 geenide translokatsioon, mis moodustab 4–7% kõigist juhtudest, viitab krisotiniibi (Xalkori) kasutamisele; Selle aktiivsemad analoogid töötatakse välja.

Kasvaja angiogeneesi korral on selle pärssimiseks soovitatav ravi bevatsizumabiga (Avastin). Ravim on ette nähtud koos keemiaraviga, mis suurendab oluliselt selle ravi efektiivsust.

Onkoloogilised haigused nõuavad hoolikat diagnoosimist ja individuaalset lähenemist tõhusa ravikuuri määramiseks - kohustuslikud tingimused, mida VitaMedi kliiniku spetsialistid on valmis pakkuma.

Esialgne vastuvõtt Onkoloog Sünnitusarst-günekoloog Mammoloog Kardioloog Kosmetoloog ENT Massöör Neuroloog Nefroloog Proktoloog Uroloog Füsioterapeut Fleboloog Kirurg Endokrinoloog Ultraheli