Ained, mis neutraliseerivad inimkehas leiduvaid võõrkehi. Inimkeha kaitsejõud

50. Võõrainete neutraliseerimise mehhanism maksas.

Detoksikatsiooni mehhanism

Ainete neutraliseerimine maksas seisneb nende keemilises muutmises, mis hõlmab tavaliselt kahte faasi.

Esimeses faasis aine läbib oksüdatsiooni (elektronide eemaldamine), redutseerimise (elektronide juurdekasvu) või hüdrolüüsi.

Teises faasis lisatakse äsja moodustunud aktiivsetele keemilistele rühmadele aine. Selliseid reaktsioone nimetatakse konjugatsioonireaktsioonideks ja liitmisprotsessi nimetatakse konjugeerimiseks (vt küsimust 48).

51. Metallotioneiin, raskmetallide ioonide neutraliseerimine maksas. Kuumašoki valgud.

Metallotioniin- kõrge tsüsteiinisisaldusega madala molekulmassiga valkude perekond. Molekulmass varieerub vahemikus 500 Da kuni 14 kDa. Valgud paiknevad Golgi aparaadi membraanil. Metallotioneiinid on võimelised siduma nii füsioloogilisi (tsink, vask, seleen) kui ka ksenobiootilisi (kaadmium, elavhõbe, hõbe, arseen jne) raskemetalle. Raskmetallide seondumise tagab tsüsteiinijääkide tioolrühmade olemasolu, mis moodustavad ligikaudu 30% kogu aminohapete koostisest.

Raskmetallide ioonide Cd2+, Hg2+, Pb2+ sisenemisel kehasse suureneb maksas ja neerudes metallotioneiinide süntees – valgud, mis seovad neid ioone kindlalt, takistades seeläbi nende edasist konkureerimist eluks vajalike Fe2+, Co2+, Mg2+ ioonidega. ensüümide seondumiskohtade jaoks.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni protsessid maksas on kahjulike ühendite hüdroksüülimine, mis toimub tsütokroom P450 ensüümi osalusel ja lõpeb nende ainete molekulide primaarstruktuuri muutumisega. Väga sageli osutub see autodetoksikatsiooni meetod kõige olulisemaks, eriti kui tegemist on orgaaniliste toksiliste ainete ja ravimite neutraliseerimisega. Üldiselt neutraliseeritakse maksimaalne kogus võõraineid (ksenobiootikume) ja sealt suunatakse need organitesse, mille kaudu need erituvad.

Kuumašoki valgud on funktsionaalselt sarnaste valkude klass, mille ekspressioon suureneb temperatuuri tõustes või muudes rakku stressistavates tingimustes. Kuumašoki valke kodeerivate geenide suurenenud ekspressiooni reguleeritakse transkriptsioonifaasis. Kuumašoki valke kodeerivate geenide ekspressiooni äärmuslik suurenemine on osa raku reaktsioonist kuumašokile ja on peamiselt põhjustatud kuumašoki faktorist. Kuumašokivalke leidub peaaegu kõigi elusorganismide rakkudes, alates bakteritest kuni inimesteni.

52. Hapniku mürgisus. Reaktiivsete hapnikuliikide moodustumine.

Kasvu ja ainevahetuse käigus tekivad mikroorganismides hapniku redutseerimise produktid, mis erituvad ümbritsevasse toitainekeskkonda. Superoksiidi anioon, üks hapniku kontraktsiooniprodukt, tekib hapniku kokkutõmbumisel ühevalentsena: o2-→ o2- Tekib molekulaarse hapniku interaktsiooni käigus erinevate rakuelementidega, sealhulgas redutseeritud riboflaviinide, flavoproteiinide, kinoonide, tioolide ja raudväävlivalkudega. Täpne protsess, mille käigus see põhjustab rakusisest kahjustust, ei ole teada; siiski on see võimeline osalema mitmetes hävitavates reaktsioonides, mis võivad rakule surmaga lõppeda. Lisaks võivad sekundaarsed reaktsioonisaadused suurendada toksilisust.

Näiteks üks hüpotees väidab, et superoksiidi anioon reageerib rakus vesinikperoksiidiga:

O2-+ H2O2 → O – + O. + O2

See reaktsioon, mida tuntakse Haber-Weissi reaktsioonina, tekitab vaba hüdroksüülradikaali (O·), mis on kõige võimsam teadaolev bioloogiline oksüdant. See võib rünnata peaaegu kõiki rakus leiduvaid orgaanilisi aineid.

Järgnev reaktsioon superoksiidi aniooni ja hüdroksüülradikaali vahel

hapnikuproduktid (O2*), mis on samuti rakkudele hävitav:

O2-+ O → O + O2*

Ärritatud singlett hapnikumolekul on väga reaktsioonivõimeline. Seetõttu tuleb superoksiid eemaldada, et rakud hapniku juuresolekul elus püsiksid.

Enamik fakultatiivseid ja aeroobseid organisme sisaldab suures kontsentratsioonis ensüümi, mida nimetatakse superoksiidi dismutaasiks. See ensüüm muudab superoksiidi aniooni standardseisundiks hapnikuks ja vesinikperoksiidiks, vabastades raku hävitavatest superoksiidi anioonidest:

2о2-+ 2H+Superoksiiddismutaas O2 + H2O2

Selles reaktsioonis tekkiv vesinikperoksiid on oksüdeeriv aine, kuid see ei kahjusta rakku nii palju kui superoksiidi anioon ja kipub rakust välja difundeeruma. Paljudel organismidel on H2O2 eemaldamiseks katalaas või peroksidaas või mõlemad. Katalaas kasutab H2O2 oksüdeerijana (elektronide aktseptor) ja redutseerijana (elektronidoonor), et muuta peroksiid standardseisundiks hapnikuks ja veeks:

H2O2 + H2O2Katalaas 2H2O + O2

Peroksidaas kasutab muud redaktanti kui H2O2: H2O2 + peroksidaas H2R 2H2O + R

Põhiolekus on molekulaarne hapnik suhteliselt stabiilne molekul, mis ei reageeri spontaanselt erinevate makromolekulidega. See seletab tema

elektrooniline konfiguratsioon: hapniku põhivorm atmosfääris (3O2) on kolmikolekus.

Praegu kuuluvad ROS-i hulka radikaalse olemusega hapnikuderivaate (superoksiidradikaal (anioonradikaal) O2 -, vesinikperoksiidradikaal HO2, hüdroksüülradikaal HO), aga ka selle reaktiivseid derivaate (vesinikperoksiid H2O2, singletthapnik 1O2 ja peroksünitrit).

Kuna taimed on liikumatud ja puutuvad pidevalt kokku muutuvate keskkonnatingimustega ning viivad läbi ka hapnikufotosünteesi, on nende kudedes molekulaarse hapniku kontsentratsioon palju suurem kui teistel eukarüootidel. On näidatud, et hapniku kontsentratsioon imetajate mitokondrites ulatub 0,1 µM, samas kui taimerakkude mitokondrites on see üle 250 µM. Samal ajal muundatakse teadlaste sõnul ligikaudu 1% taimedes imenduvast hapnikust selle aktiivseteks vormideks, mis on paratamatult seotud molekulaarse hapniku mittetäieliku järkjärgulise redutseerimisega.

Seega on reaktiivsete hapnikuliikide ilmnemine elusorganismis seotud metaboolsete reaktsioonide esinemisega erinevates rakulistes osades.

Mõiste "immuunsus" (ladina keelest immunitas - millestki vabanemine) tähendab keha immuunsust nakkuslike ja mittenakkuslike haigustekitajate suhtes. Looma- ja inimorganismid eristavad väga selgelt "ise" ja "võõras", mis tagab kaitse mitte ainult patogeensete mikroorganismide sissetoomise, vaid ka võõrvalkude, polüsahhariidide, lipopolüsahhariidide ja muude ainete eest.

Organismi kaitsefaktorid nakkusetekitajate ja muude võõrainete vastu jagunevad:

- mittespetsiifiline resistentsus- mehaanilised, füüsikalis-keemilised, rakulised, humoraalsed, füsioloogilised kaitsereaktsioonid, mille eesmärk on säilitada sisekeskkonna püsivus ja taastada makroorganismi kahjustatud funktsioonid.

- kaasasündinud immuunsus- organismi resistentsus teatud patogeensete mõjurite suhtes, mis on päritud ja teatud liigile omane.

- omandatud immuunsus- spetsiifiline kaitse geneetiliselt võõraste ainete (antigeenide) eest, mida teostab organismi immuunsüsteem antikehade tootmise näol.

Organismi mittespetsiifiline resistentsus on tingitud sellistest kaitsefaktoritest, mis ei vaja erilist ümberstruktureerimist, kuid neutraliseerivad võõrkehi ja aineid peamiselt mehaaniliste või füüsikalis-keemiliste mõjude tõttu. Need sisaldavad:

Nahk - olles füüsiline barjäär mikroorganismide teele, omab see samal ajal bakteritsiidseid omadusi seedetrakti ja muude haiguste patogeenide vastu. Naha bakteritsiidne toime sõltub selle puhtusest. Mikroobid püsivad saastunud nahal kauem kui puhtal nahal.

Silmade, nina, suu, mao ja teiste organite limaskestad, nagu nahabarjäärid, täidavad antimikroobseid funktsioone tänu nende mitteläbilaskvusele erinevatele mikroobidele ja eritiste bakteritsiidsele toimele. Pisaravedelikus, rögas ja süljes on spetsiifiline valk lüsosüüm, mis põhjustab paljude mikroobide "lüüsi" (lahustumise).

Maomahlal (sisaldab vesinikkloriidhapet) on väga väljendunud bakteritsiidsed omadused paljude patogeenide, eriti sooleinfektsioonide vastu.

Lümfisõlmed – neis hoitakse kinni ja neutraliseeritakse patogeensed mikroobid. Lümfisõlmedes areneb põletik, millel on kahjulik mõju nakkushaiguste patogeenidele.

Fagotsüütiline reaktsioon (fagotsütoos) - avastas I.I. Mechnikov. Ta tõestas, et mõned vererakud (leukotsüüdid) suudavad mikroobe kinni püüda ja seedida, vabastades keha neist. Selliseid rakke nimetatakse fagotsüütideks.

Antikehad on spetsiaalsed spetsiifilised mikroobse iseloomuga ained, mis võivad inaktiveerida mikroobid ja nende toksiinid. Neid kaitseaineid leidub erinevates kudedes ja elundites (põrn, lümfisõlmed, luuüdi). Need tekivad patogeensete mikroobide, võõrvalguainete, teiste loomade vereseerumite jms sattumisel organismi. Kõik ained, mis võivad põhjustada antikehade teket, on antigeenid.

Omandatud immuunsus võib olla loomulik, tulenev nakkushaigusest, või kunstlik, mis saadakse spetsiifiliste bioloogiliste toodete – vaktsiinide ja seerumite – kehasse toomise tulemusena.

Vaktsiinid on tapetud või nõrgestatud nakkushaiguste patogeenid või nende neutraliseeritud toksiinid. Omandatud immuunsus on aktiivne, s.t. mis tuleneb keha aktiivsest võitlusest patogeeniga.

TOIDUS

Võõrkemikaalid hõlmavad ühendeid, mis oma olemuselt ja koguselt ei ole looduslikule tootele omased, kuid mida saab lisada toote kvaliteedi ja toiteomaduste säilitamise või parandamise tehnoloogia parandamiseks või võivad need tekkida tootes. tehnoloogilise töötlemise (kuumutamine, praadimine, kiiritamine jne) ja ladustamise tulemusena, samuti saastumise tõttu sellesse või toidusse sattuda.

Välisteadlaste hinnangul tuleb keskkonnast inimkehasse tungivate võõrkemikaalide koguhulgast olenevalt kohalikest tingimustest 30-80% või rohkemgi toidust (K. Norn, 1976).

Toiduga organismi sattuvate CHC-de võimalike patogeensete mõjude valik on väga lai. Nad saavad:

1) kahjustada seedimist ja toitainete omastamist;

2) vähendada organismi kaitsevõimet;

3) sensibiliseerida organismi;

4) omavad üldist mürgist toimet;

5) põhjustada gonadotoksilist, embrüotoksilist, teratogeenset ja kantserogeenset toimet;

6) kiirendada vananemisprotsessi;

7) häirida reproduktiivfunktsiooni.

Keskkonnasaaste negatiivse mõju probleem inimeste tervisele muutub üha teravamaks. See on ületanud riigipiirid ja muutunud globaalseks. Tööstuse intensiivne areng ja põllumajanduse kemiliseerumine toovad kaasa inimorganismile kahjulike keemiliste ühendite suures koguses ilmumise keskkonda. On teada, et märkimisväärne osa võõrkehadest satub inimkehasse koos toiduga (näiteks raskmetallid - kuni 70%). Seetõttu on elanikkonna ja spetsialistide laialdane teave toidus leiduvate saasteainete kohta väga praktilise tähtsusega. Toiteväärtuseta või bioloogilise väärtuseta või mürgiste saasteainete esinemine toiduainetes ohustab inimeste tervist. Loomulikult on see probleem, mis puudutab nii traditsioonilisi kui ka uusi toiduaineid, muutunud eriti teravaks praegusel ajal. Võõraine mõistest on saanud keskpunkt, mille ümber diskussioonid ikka veel lahvatavad. Maailma Terviseorganisatsioon ja teised rahvusvahelised organisatsioonid on nende probleemidega intensiivselt tegelenud umbes 40 aastat ning paljude riikide tervishoiuasutused püüavad neid kontrolli all hoida ja toidu sertifitseerimist kasutusele võtta. Saasteained võivad toidusse sattuda kogemata saasteainete kujul ja mõnikord tuuakse need sisse spetsiaalselt toidu lisaainetena, kui see on väidetavalt tingitud tehnoloogilisest vajadusest. Toidus sisalduvad saasteained võivad teatud tingimustel põhjustada toidumürgitust, mis ohustab inimeste tervist. Samas muudab üldise toksikoloogilise olukorra veelgi keerulisemaks muude toiduks mittekasutatavate ainete, näiteks ravimite, sage tarbimine; võõrainete sattumine kehasse tööstusliku ja muud tüüpi inimtegevuse kõrvalsaaduste kujul õhu, vee, tarbitud toidu ja ravimite kaudu. Meie keskkonnast toitu sattuvad kemikaalid tekitavad probleeme, mille lahendamine on tungiv vajadus. Sellest tulenevalt on vaja hinnata nende ainete ohu bioloogilist tähtsust inimeste tervisele ja paljastada selle seos patoloogiliste nähtustega inimkehas.

Üks võimalikest viisidest, kuidas kesksed vastaspooled toiduainetesse sisenevad, on nende kaasamine nn toiduahelasse.

Seega võib inimkehasse sattuv toit sisaldada väga suures kontsentratsioonis aineid, mida nimetatakse võõraineteks (FCS).

Toiduahelad on üks peamisi suhete vorme erinevate organismide vahel, millest igaüht neelab mõni teine ​​liik. Sel juhul toimub järjestikuste saakloomade ja röövloomade lülides ainete pidev muundumiste jada. Selliste toiduahelate peamised võimalused on toodud joonisel. Lihtsaimateks ahelateks võib pidada seda, millistes taimsetes saadustes: seened, ürdid (petersell, till, seller jne), juur- ja puuviljad, teraviljad saavad taimede kastmise tulemusena mullast saasteaineid (veest), kui taimede töötlemine pestitsiididega kahjurite tõrjeks; on fikseeritud ja mõnel juhul kogunevad neisse ning sisenevad seejärel koos toiduga inimkehasse, omandades võime sellele positiivselt või sagedamini negatiivselt mõjuda.

Mitme lüliga ketid on keerulisemad. Näiteks rohi – rohusööjad – inimesed või teravili – linnud ja loomad – inimesed. Kõige keerulisemad toiduahelad on tavaliselt seotud veekeskkonnaga. Vees lahustunud aineid ekstraheerib fütoplankton, viimase omastab seejärel zooplankton (algloomad, koorikloomad), seejärel “rahulikud” ja seejärel röövkalad, mis seejärel inimkehasse satuvad. Kuid ahelat saab jätkata lindude ja kõigesööjate (sead, karud) kala söömisega ja alles seejärel inimkehasse sisenemisega. Toiduahelate eripäraks on see, et igas järgnevas lülis toimub saasteainete kumulatsioon (kuhjumine) oluliselt suuremas koguses kui eelmises lülis. Seega, V. Eichleri ​​sõnul võivad vetikad veest ekstraheerituna DDT preparaatide osas suurendada (akumuleeruda) ravimi kontsentratsiooni 3000 korda; koorikloomade kehas suureneb see kontsentratsioon veel 30 korda; kala kehas - veel 10-15 korda; ja sellest kalast toituvate kajakate rasvkoes - 400 korda. Muidugi võib teatud saasteainete akumuleerumise määr toiduahela lülides erineda üsna oluliselt olenevalt saasteainete tüübist ja ahela lüli iseloomust. Teatavasti võib näiteks seentes radioaktiivsete ainete kontsentratsioon olla 1000-10 000 korda suurem kui mullas.

Võõrainete sisenemise võimalused

2.4.7. Võõrainete kehast eemaldamise viisid

Võõrühendite loomuliku eemaldamise viisid ja vahendid organismist on erinevad. Praktilise tähtsuse järgi paiknevad nad järgmiselt: neerud - sooled - kopsud - nahk.

Mürgiste ainete vabanemine neerude kaudu toimub kahe peamise mehhanismi kaudu - passiivne difusioon ja aktiivne transport.

Passiivse filtreerimise tulemusena moodustub neeru glomerulites ultrafiltraat, mis sisaldab plasmaga samas kontsentratsioonis palju toksilisi aineid, sealhulgas mitteelektrolüüte. Kogu nefroni võib pidada pikaks poolläbilaskvaks toruks, mille seinte kaudu toimub difuusne vahetus voolava vere ja moodustuva uriini vahel. Samaaegselt konvektiivse vooluga piki nefroni difundeeruvad mürgised ained, järgides Ficki seadust, läbi nefroni seina tagasi verre (kuna nende kontsentratsioon nefronis on 3–4 korda suurem kui plasmas) mööda kontsentratsioonigradienti. Aine kogus, mis väljub kehast uriiniga, sõltub pöördresorptsiooni intensiivsusest. Kui nefroniseina läbilaskvus antud aine puhul on kõrge, siis väljumisel kontsentratsioonid uriinis ja veres ühtlustuvad. See tähendab, et eritumise kiirus on otseselt võrdeline uriini moodustumise kiirusega ja eritunud aine kogus võrdub mürgi vaba vormi kontsentratsiooni plasmas ja diureesi kiirusega.

l=kV m.

See on eemaldatava aine minimaalne väärtus.

Kui neerutuubuli sein on mürgist ainet täielikult mitteläbilaskev, siis vabaneva aine kogus on maksimaalne, ei sõltu diureesi kiirusest ning võrdub filtratsioonimahu ja vaba vormi kontsentratsiooni korrutisega. toksilise aine sisaldus plasmas:

l=kV f.

Tegelik väljund on minimaalsetele väärtustele lähemal kui maksimumile. Neerutuubulite seina läbilaskvus vees lahustuvate elektrolüütide jaoks määratakse "mitteioonse difusiooni" mehhanismidega, st see on võrdeline esiteks dissotsieerumata vormi kontsentratsiooniga; teiseks aine lahustuvusaste lipiidides. Need kaks asjaolu võimaldavad mitte ainult ennustada neerude kaudu eritumise tõhusust, vaid ka kontrollida, kuigi piiratud määral, reabsorptsiooni protsessi. Neerutuubulites võivad rasvades hästi lahustuvad mitteelektrolüüdid tungida passiivse difusiooni kaudu kahes suunas: tuubulitest verre ja verest tuubulitesse. Neerude kaudu eritumise määrav tegur on kontsentratsioonindeks (K):

K = C uriinis / C plasmas,

kus C on mürgise aine kontsentratsioon. K väärtus<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 – vastupidi.

Ioniseeritud orgaaniliste elektrolüütide passiivse torukujulise difusiooni suund sõltub uriini pH-st: kui torujas uriin on plasmast aluselisem, tungivad nõrgad orgaanilised happed kergesti uriini; kui uriini reaktsioon on happelisem, lähevad sinna nõrgad orgaanilised alused.

Lisaks teostavad neerutuubulid tugevate orgaaniliste hapete ja endogeense päritoluga aluste (näiteks kusihape, koliin, histamiin jne), samuti sarnase struktuuriga võõrühendite aktiivset transporti samade kandjate osalusel. (näiteks aminorühma sisaldavad võõrühendid). Paljude toksiliste ainete metabolismi käigus tekkinud konjugaadid glükuroon-, väävel- ja teiste hapetega kontsentreeritakse ka uriinis tänu aktiivsele tubulaarsele transpordile.

Metallid erituvad peamiselt neerude kaudu mitte ainult vabas olekus, kui nad ringlevad ioonide kujul, vaid ka seotuna, orgaaniliste komplekside kujul, mis läbivad glomerulaarse ultrafiltratsiooni ja seejärel läbivad aktiivse transpordi kaudu tuubuleid. .

Suu kaudu allaneelatud mürgiste ainete eraldumine algab suuõõnes, kus süljes leidub palju elektrolüüte, raskmetalle jne., Sülje allaneelamine aitab aga enamasti kaasa nende ainete makku tagasi jõudmisele.

Paljud maksas moodustunud orgaanilised mürgid ja nende metaboliidid satuvad sapiga soolestikku, osa neist eritub organismist väljaheitega ning osa imendub uuesti verre ja eritub uriiniga. Võimalik on veelgi keerulisem tee, mida leidub näiteks morfiinis, kui võõrkeha satub soolestikust verre ja naaseb uuesti maksa (mürgi intrahepaatiline ringlus).

Enamik maksas säilinud metalle võib seostuda sapphapetega (mangaan) ja erituda koos sapiga soolte kaudu. Sel juhul mängib olulist rolli vorm, milles see metall kudedesse ladestub. Näiteks kolloidses olekus metallid püsivad pikka aega maksas ja erituvad peamiselt väljaheitega.

Seega eemaldatakse soolte kaudu väljaheitega: 1) ained, mis suukaudsel manustamisel verre ei imendu; 2) eraldatud sapiga maksast; 3) sisenes soolde selle seina membraanide kaudu. Viimasel juhul on mürkide peamiseks transpordimeetodiks nende passiivne difusioon piki kontsentratsioonigradienti.

Enamik lenduvaid mitteelektrolüüte eritub organismist väljahingatavas õhus peamiselt muutumatul kujul. Gaaside ja aurude kopsude kaudu vabanemise algkiiruse määravad ära nende füüsikalis-keemilised omadused: mida madalam on vees lahustuvuse koefitsient, seda kiiremini toimub nende vabanemine, eriti see osa, mis on ringlevas veres. Nende rasvkoesse ladestunud fraktsiooni vabanemine viibib ja toimub palju aeglasemalt, eriti kuna see kogus võib olla väga märkimisväärne, kuna rasvkude võib moodustada üle 20% inimese kogumassist. Näiteks umbes 50% sissehingamisel allaneelatud kloroformist vabaneb esimese 8–12 tunni jooksul ja ülejäänu vabanemise teises faasis, mis kestab mitu päeva.

Paljud kehas aeglase biotransformatsiooni läbivad mitteelektrolüüdid eralduvad peamiste lagunemissaaduste kujul: vesi ja süsinikdioksiid, mis vabanevad väljahingatavas õhus. Viimane tekib paljude orgaaniliste ühendite, sh benseeni, stüreeni, süsiniktetrakloriidi, metüülalkoholi, etüleenglükooli, atsetooni jt metabolismi käigus.

Naha kaudu, eriti koos higiga, väljuvad kehast paljud ained – mitteelektrolüüdid, nimelt: etüülalkohol, atsetoon, fenoolid, klooritud süsivesinikud jne. Kuid harvadel eranditel (näiteks süsinikdisulfiidi kontsentratsioon higis) on mitu korda suurem kui uriinis), on sel viisil eemaldatud mürgise aine koguhulk väike ega mängi olulist rolli.

Imetamise ajal on oht, et koos piimaga satuvad lapse kehasse mõned rasvlahustuvad mürgised ained, eriti pestitsiidid, orgaanilised lahustid ja nende metaboliidid.

Toidu inimkehale avalduva mõju mitmekülgsus ei tulene mitte ainult energia- ja plastmaterjalide olemasolust, vaid ka tohutust toidukogusest, sealhulgas väiksematest komponentidest, aga ka mittetoitevatest ühenditest. Viimastel võib olla farmakoloogiline toime või kahjulik mõju.

Võõrainete biotransformatsiooni mõiste hõlmab ühelt poolt nende transpordi, ainevahetuse ja toksilisuse protsesse, teiselt poolt üksikute toitainete ja nende komplekside mõju nendele süsteemidele, mis lõppkokkuvõttes tagab nende neutraliseerimise ja toksilisuse. ksenobiootikumide kõrvaldamine. Mõned neist on aga väga vastupidavad biotransformatsioonile ja põhjustavad tervisekahjustusi. Selles aspektis tuleks ka terminit tähele panna võõrutus - bioloogilisse süsteemi sattunud kahjulike ainete neutraliseerimise protsess. Praeguseks on kogunenud küllaltki palju teaduslikku materjali võõrainete toksilisuse ja biotransformatsiooni üldiste mehhanismide olemasolu kohta, võttes arvesse nende keemilist olemust ja organismi seisundit. Enamik uuritud ksenobiootikumide kahefaasilise detoksikatsiooni mehhanism.

Esimeses etapis toimuvad keha vastusena nende metaboolsed muutused erinevateks vaheühenditeks. See etapp on seotud oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi ensümaatiliste reaktsioonide läbiviimisega, mis tavaliselt esinevad elutähtsates elundites ja kudedes: maks, neerud, kopsud, veri jne.

Oksüdatsioon ksenobiootikume katalüüsivad mikrosomaalsed maksaensüümid tsütokroom P-450 osalusel. Ensüümil on suur hulk spetsiifilisi isovorme, mis seletab oksüdatsiooni läbivate toksiliste ainete mitmekesisust.

Taastumine viidi läbi NADON-sõltuva flavoproteiini ja tsütokroom P-450 osalusel. Näitena võib tuua nitro- ja asoühendite redutseerimisreaktsioonid amiinideks ning ketoonid sekundaarseteks alkoholideks.

Hüdrolüütiline lagunemine Reeglina allutatakse estrid ja amiidid järgnevale desesterdamisele ja deamineerimisele.

Ülaltoodud biotransformatsiooniteed toovad kaasa muutusi ksenobiootilises molekulis – suureneb polaarsus, lahustuvus jne. See aitab kaasa nende eemaldamisele organismist, vähendades või kõrvaldades toksilist toimet.

Siiski võivad esmased metaboliidid olla väga reaktiivsed ja toksilisemad kui algsed toksilised ained. Seda nähtust nimetatakse metaboolseks aktivatsiooniks. Reaktiivsed metaboliidid jõuavad sihtrakkudeni, käivitavad sekundaarsete katobiokeemiliste protsesside ahela, mis on hepatotoksilise, nefrotoksilise, kantserogeense, mutageense, immunogeense toime ja vastavate haiguste mehhanismi aluseks.

Ksenobiootikumide toksilisuse kaalumisel on eriti oluline vabade radikaalide oksüdatsiooni vaheproduktide moodustumine, mis koos reaktiivsete hapniku metaboliitide tootmisega põhjustab bioloogiliste membraanide lipiidide peroksüdatsiooni (LPO) indutseerimist ja elusrakkude kahjustusi. Sel juhul mängib olulist rolli keha antioksüdantide süsteemi seisund.

Võõrutusravi teine ​​faas on seotud nn konjugatsioonireaktsioonid. Näiteks on aktiivse -OH seondumisreaktsioonid; -NH2; -COOH; Ksenobiootiliste metaboliitide SH-rühmad. Neutraliseerimisreaktsioonides osalevad kõige aktiivsemad ensüümid glutatioontransferaaside, glükoronüültransferaaside, sulfotransferaaside, atsüültransferaaside jne perekonnast.

Joonisel fig. Joonisel 6 on kujutatud võõrainete metabolismi ja toksilisuse mehhanismi üldist diagrammi.

Riis. 6.

Ksenobiootikumide metabolismi võivad mõjutada paljud tegurid: geneetilised, füsioloogilised, keskkonnategurid jne.

Teoreetiline ja praktiline huvi pakub pikemalt peatuda üksikute toidukomponentide rollil ainevahetusprotsesside reguleerimisel ja võõrainete toksilisuse rakendamisel. Selline osalemine võib toimuda seedetraktis imendumise, maksa-soole vereringe, veretranspordi, kudedes ja rakkudes lokaliseerimise etappides.

Ksenobiootikumide biotransformatsiooni peamiste mehhanismide hulgas on olulised konjugatsiooniprotsessid redutseeritud glutatiooniga - T-y-glutamüül-D-tsüsteinüülglütsiiniga (TSH), mis on enamiku elusrakkude peamine tioolkomponent. TSH-l on võime vähendada hüdroperoksiide glutatioonperoksidaasi reaktsioonis ja see on formaldehüüddehüdrogenaasi ja glüoksülaasi kofaktor. Selle kontsentratsioon rakus (rakukogum) sõltub oluliselt toidus leiduvatest valkudest ja väävlit sisaldavatest aminohapetest (tsüsteiin ja metioniin), mistõttu nende toitainete puudus suurendab paljude ohtlike kemikaalide toksilisust.

Nagu eespool märgitud, mängib organismi antioksüdantide süsteem olulist rolli elusraku struktuuri ja funktsioonide säilitamisel kokkupuutel aktiivsete hapniku metaboliitide ja võõrainete vabade radikaalide oksüdatsiooniproduktidega. See koosneb järgmistest põhikomponentidest: superoksiiddismutaas (SOD), redutseeritud glutatioon, mõned glutatioon-B-transferaasi vormid, vitamiinid E, C, p-karoteen, mikroelement seleen - glutatioonperoksidaasi kofaktorina, samuti mittetoitvad toidukomponendid - lai valik fütoühendeid (bioflavonoidid).

Kõigil nendel ühenditel on spetsiifiline toime üldises metaboolses konveieris, moodustades keha antioksüdantide kaitsesüsteemi:

• SOD kahel kujul - tsütoplasmaatiline Cu-Zn-SOD ja mitokondriaalne-Mn-sõltuv - katalüüsib 0 2 _ dismutatsioonireaktsiooni vesinikperoksiidiks ja hapnikuks;
• ESH (võttes arvesse selle ülaltoodud funktsioone) realiseerib oma tegevust mitmes suunas: see hoiab valkude sulfhüdrüülrühmi redutseeritud olekus, toimib glutatioonperoksidaasi ja glutatioon-D-transferaasi prootoni doonorina, toimib mittespetsiifilise mitteensümaatilise ainena. hapniku vabade radikaalide kustutaja, mis lõpuks muundab oksüdatiivseks glutatiooniks (TSSr). Selle redutseerimist katalüüsib lahustuv NADPH-sõltuv glutatioonreduktaas, mille koensüümiks on vitamiin B2, mis määrab viimase rolli ühes ksenobiootilise biotransformatsiooni rajas.

E-vitamiin (ostokoferool). Lipiidide peroksüdatsiooni reguleerimise süsteemis on kõige olulisem roll E-vitamiinil, mis neutraliseerib rasvhapete vabu radikaale ja redutseeritud hapniku metaboliite. Tokoferooli kaitsvat rolli on näidatud mitmete keskkonnasaasteainete mõjul, mis indutseerivad lipiidide peroksüdatsiooni: osoon, NO 2, CC1 4, Cd, Pb jne.

Lisaks antioksüdantsele toimele on E-vitamiinil antikantserogeensed omadused – see inhibeerib seedetraktis sekundaarsete ja tertsiaarsete amiinide N-nitroseerumist koos kantserogeensete N-nitrosoamiinide moodustumisega, on võimeline blokeerima ksenobiootikumide mutageensust ja mõjutab rakkude aktiivsust. monooksügenaasi süsteem.

C-vitamiin. Askorbiinhappe antioksüdantne toime toksiliste ainetega kokkupuutel, mis indutseerivad lipiidide peroksüdatsiooni, väljendub tsütokroom P-450 taseme, selle reduktaasi aktiivsuse ja substraatide hüdroksüülimise kiiruse suurenemises maksa mikrosoomides.

Võõrühendite metabolismiga seotud C-vitamiini olulisemad omadused on ka:

• võime inhibeerida erinevate ksenobiootikumide aktiivsete vaheühendite - atsetomionofeeni, benseeni, fenooli jne kovalentset seondumist makromolekulidega;
• blokeerib (sarnaselt E-vitamiiniga) amiinide nitroseerumist ja kantserogeensete ühendite moodustumist nitritiga kokkupuutel.

Paljud võõrained, näiteks tubakasuitsu komponendid, oksüdeerivad askorbiinhappe dehüdroaskorbaadiks, vähendades seeläbi selle sisaldust organismis. See mehhanism on aluseks suitsetajate, organiseeritud rühmade, sealhulgas kahjulike võõrainetega kokkupuutuvate tööstusettevõtete töötajate C-vitamiini pakkumise määramisel.

Keemilise kantserogeneesi vältimiseks soovitas Nobeli preemia laureaat L. Pauling kasutada megadoosi, mis ületab päevase vajaduse 10 või enam korda. Selliste koguste otstarbekus ja tõhusus on endiselt vastuoluline, kuna inimkeha kudede küllastumise nendes tingimustes tagab 200 mg askorbiinhappe igapäevane tarbimine.

Toidu mittetoitvad koostisosad, mis moodustavad keha antioksüdantide süsteemi, hõlmavad kiudaineid ja bioloogiliselt aktiivseid fütoühendeid.

Toidu kiud. Nende hulka kuuluvad tselluloos, hemitselluloos, pektiinid ja ligniin, mis on taimset päritolu ja mida seedeensüümid ei mõjuta.

Kiudained võivad mõjutada võõrainete biotransformatsiooni järgmistes piirkondades:

• mõjutades soolestiku peristaltikat, kiirendavad sisu läbimist ja vähendavad seeläbi toksiliste ainete kokkupuute aega limaskestaga;
• muuta mikrofloora koostist ja ksenobiootikumide või nende konjugaatide metabolismis osalevate mikroobsete ensüümide aktiivsust;
• omavad adsorptsiooni ja katioonivahetusomadusi, mis võimaldab siduda keemilisi aineid, aeglustada nende imendumist ja kiirendada organismist väljutamist. Need omadused mõjutavad ka maksa-soole vereringet ja tagavad erinevatel viisidel organismi sattuvate ksenobiootikumide metabolismi.

Eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud on näidanud, et tselluloosi, karrageeni, guarkummi, pektiini ja nisukliide lisamine dieeti põhjustab (soolestiku mikroorganismide 3-glükuronidaasi ja mutsinaasi) pärssimist. Seda toimet tuleks käsitleda kiudainete veel ühe võimena. muundada võõraineid, takistades nende ainete konjugaatide hüdrolüüsi, eemaldades need maksa-soole vereringest ja suurendades organismist eritumist ainevahetusproduktidega.

On tõendeid vähese metoksüülitud pektiini võime kohta siduda elavhõbedat, koobaltit, pliid, niklit, kaadmiumi, mangaani ja strontsiumi. See üksikute pektiinide võime sõltub aga nende päritolust ning nõuab uurimist ja selektiivset kasutamist. Näiteks tsitruseliste pektiinil ei ole nähtavat adsorptsiooniefekti, see aktiveerib nõrgalt soolestiku mikrofloora 3-glükuronidaasi ja seda iseloomustab indutseeritud keemilise kantserogeneesi korral ennetavate omaduste puudumine.

Bioloogiliselt aktiivsed fütoühendid. Mürgiste ainete neutraliseerimine fütoühendite osalusel on seotud nende põhiomadustega:

• mõjutada ainevahetusprotsesse ja neutraliseerida võõrkehi;
• on võime siduda vabu radikaale ja ksenobiootikumide reaktiivseid metaboliite;
• inhibeerivad võõraineid aktiveerivaid ensüüme ja aktiveerivad võõrutusensüüme.

Paljudel looduslikel fütoühenditel on spetsiifilised omadused toksiliste ainete indutseerijate või inhibiitoritena. Suvikõrvitsas, lillkapsas ja rooskapsas ning spargelkapsas sisalduvad orgaanilised ühendid on võimelised indutseerima võõrkehade metabolismi, mida kinnitab fenatsetiini metabolismi kiirenemine ja antipüriini poolväärtusaja kiirenemine ravimit saanud isikute vereplasmas. ristõielised köögiviljad.

Erilist tähelepanu pööratakse nende ühendite, aga ka tee ja kohvi fütoühendite – katehhiinide ja diterpeenide (kafeool ja kafestool) – omadustele, mis stimuleerivad maksa ja soole limaskesta monooksügenaasi süsteemi ning glutatioon-S-transferaasi aktiivsust. Viimane on nende antioksüdantse toime aluseks kantserogeenide ja vähivastase toimega kokkupuutel.

Soovitatav on peatuda teiste vitamiinide bioloogilisel rollil võõrainete biotransformatsiooni protsessides, mis ei ole seotud antioksüdantide süsteemiga.

Paljud vitamiinid täidavad koensüümide ülesandeid vahetult ksenobiootikumide metabolismiga seotud ensüümsüsteemides, samuti biotransformatsioonisüsteemide komponentide biosünteesi ensüümides.

Tiamiin (vitamiin B t). On teada, et tiamiini puudus põhjustab monooksügenaasi süsteemi komponentide aktiivsuse ja sisalduse suurenemist, mida peetakse ebasoodsaks teguriks, mis aitab kaasa võõrainete metaboolsele aktivatsioonile. Seetõttu võib toiduga varustamine vitamiinidega mängida teatud rolli ksenobiootikumide, sealhulgas tööstuslike mürkide võõrutusmehhanismis.

Riboflaviin (vitamiin B2). Riboflaviini funktsioonid võõrainete biotransformatsiooni protsessides realiseeritakse peamiselt järgmiste metaboolsete protsesside kaudu:

• osalemine mikrosomaalsete flavoproteiinide metabolismis NADPH-tsütokroom P-450 reduktaas, NADPH-tsütokroom b 5 reduktaas;
• Aldehüüdoksüdaaside, aga ka glutatioonreduktaasi töö tagamine FAD-i koensüümi rolli kaudu koos TSH tekkega oksüdeeritud glutatioonist.

Loomkatse näitas, et vitamiinipuudus põhjustab UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsuse vähenemist maksa mikrosoomides, mis põhineb /7-nitrofenooli ja o-aminofenooli glükuroniidi konjugatsiooni kiiruse vähenemisel. On tõendeid tsütokroom P-450 sisalduse ja aminopüriini ja aniliini hüdroksüülimise kiiruse suurenemise kohta mikrosoomides, kus hiirtel on riboflaviini toitumisvaegus.

Kobalamiinid (vitamiin B12) ja foolhape. Vaadeldavate vitamiinide sünergistlik toime ksenobiootikumide biotransformatsiooni protsessidele on seletatav nende toitainete kompleksi lipotroopse toimega, mille kõige olulisem element on glutatioon-D-transferaasi aktiveerimine ja monooksügenaasi süsteemi orgaaniline indutseerimine. .

Kliinilised katsed on näidanud B12-vitamiini vaeguse teket organismi kokkupuutel dilämmastikoksiidiga, mis on seletatav CO 2+ oksüdeerumisega kobalamiini CO e+ korriinringis ja selle inaktiveerimisega. Viimane põhjustab foolhappe puudulikkust, mis põhineb selle metaboolselt aktiivsete vormide taastumise puudumisel nendes tingimustes.

Tetrahüdrofoolhappe koensüümvormid koos vitamiini B 12 ja Z-metioniiniga osalevad formaldehüüdi oksüdatsioonis, mistõttu nende vitamiinide puudus võib põhjustada formaldehüüdi ja teiste ühesüsinikuühendite, sealhulgas metanooli, toksilisuse suurenemist.

Üldiselt võime järeldada, et toitumisfaktor võib mängida olulist rolli võõrkehade biotransformatsiooni protsessides ja nende kahjulike mõjude vältimisel organismile. Selles suunas on kogunenud palju teoreetilist materjali ja faktilisi andmeid, kuid paljud küsimused jäävad lahtiseks ning nõuavad täiendavat eksperimentaalset uurimist ja kliinilist kinnitust.

On vaja rõhutada vajadust praktiliste viiside järele, kuidas rakendada toitumisfaktori ennetavat rolli võõrainete metabolismi protsessides. See hõlmab teaduspõhiste dieetide väljatöötamist teatud elanikkonnarühmadele, kus on oht kokku puutuda erinevate toiduksenobiootikumide ja nende kompleksidega toidulisandite, eritoitude ja dieetide näol.