Verisuonten endoteelin kasvutekijä. Verisuonten endoteelin kasvutekijä (ihmisen VEGF)

Verisuonten endoteelin kasvutekijä (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

Perhe kasvutekijöitä, jotka ovat rakenteeltaan ja toiminnaltaan samanlaisia. VEGF-A, ensimmäinen tunnistetuista edustajista, esiintyi "vaskulotropiinina" (vasculotropin, VAS) tai verisuonten permeabiliteettitekijänä (VPF). Myöhemmin löydettiin VEGF-B, -C, -D ja PIGF (Istukkakasvutekijä).

VEGF:t ovat endoteelispesifisiä polypeptidejä, joita erittävät mitogeenit, jotka edistävät verisuonten kasvua, proliferaatiota ja läpäisevyyttä. VEGF:ien ilmentymistä stimuloivat monet ärsykkeet, erityisesti suuret glukoosiannokset. VEGF:illä on patogeeninen rooli hyperglykemian aiheuttamissa mikroverenkiertohäiriöissä. VEGF:ien reseptorin jälkeisten reaktioiden transduktiomekanismiin kuuluu fosfolipaasi C:n aktivointi; On kuitenkin olemassa mahdollisia tapoja toteuttaa vaikutus DAG:n kautta riippumatta arakidonihappotuotteiden synteesistä.

endoteelipolypeptidisuonen kasvu

ENDOTEELIIN SUUNKINNON KASVUTEKIJÄT. Isoformit. (Verisuonten endoteelin kasvutekijät, VEGF-A, -B, -C, -D)

Rakenne. Yleispiirteet, yleiset piirteet.

VEGF-A. Yhteisestä geenistä muodostuu neljä isoformia, jotka eroavat sisällytettyjen aminohappotähteiden lukumäärästä: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF, joiden molekyylipaino on 14 - 42 kDa.

Isoformeilla on samanlainen biologinen aktiivisuus, mutta niiden affiniteetti hepariiniin on erilainen. He ymmärtävät aktiivisuutensa ollessaan vuorovaikutuksessa VEGFR-1-, VEGF-2-reseptorien kanssa (kuvio).

VEGF-A:lla on vaskulaaristen endoteelisolujen kasvutekijän aktiivisuus, jolla on pleiotrooppisia toimintoja: lisääntynyt migraatio, lisääntyminen, tubulaaristen solurakenteiden muodostuminen. VEGF-A:n ainutlaatuisten toimintojen ansiosta se toteuttaa läpäisevyyden, tulehduksen ja angiogeneesin prosessien korrelaation. VEGF-A-mRNA:n ilmentymistä havaittiin vaskulaarisilla alueilla ja munasarjoissa kaikissa alkion synnyn vaiheissa, ensisijaisesti soluissa, jotka ovat alttiina kapillaarisaatiolle. Ilmeisesti tekijä ei syntetisoidu suoraan endoteelissä ja sen vaikutus on luonteeltaan parakriininen. VEGF-A:n ilmentyminen indusoituu makrofageissa, T-soluissa, astrosyyteissä, sileissä lihassoluissa, sydänlihassoluissa, endoteelissä, keratinosyyteissä. Tekijää ilmaisevat useat kasvaimet. Hypoksia on yksi tärkeimmistä syistä VEGF-A:n aktivoitumiseen.

VEGF-B. Se ilmentyy pääasiassa aivoissa, luustolihaksissa ja munuaisissa. Koekspressio VEGF-A:n kanssa voi muodostaa A/B-heterodimeerejä. Toisin kuin edellisessä, hypoksia ei aiheuta VEGF-B:n ilmentymistä. VEGF-B:n osallistuminen aikuisen organismin sepelvaltimoiden vaskularisaatioon on havaittu. Säätelee plasminogeeniaktiivisuutta endoteelisoluissa. VEGF-B-mRNA:n puoliintumisajan analyysi osoittaa pikemminkin kroonisen kuin akuutin säätelytyypin. VEGF-B sitoutuu vain VEGFR-1-reseptoriin.

VEGF-C (tai VEGF:ään liittyvä tekijä, VRF tai VEGF-2). Se ilmentyy aikuisten sydämen, istukan, keuhkojen, munuaisten, ohutsuolen ja munasarjojen soluissa. Alkion kehityksen aikana sen läsnäolo aivojen mesenkyymissa havaittiin; sillä on rooli laskimo- ja imusuonijärjestelmän kehityksessä. Toteuttaa aktiivisuuden vuorovaikutuksessa VEGFR-2- ja -VEGFR-3-reseptorien kanssa. VEGF-C:n ja flt-4-reseptorin ilmentyminen liittyy primääriseen mahasyöpään (Liu et al. 2004). Tekijän vasta-aineita voidaan käyttää syövänvastaisen hoidon angiogeeniseen testaukseen in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (tai c-fos-indusoitu kasvutekijä, FIGF). Ilmenee aikuisen organismin keuhkoissa, sydämessä, ohutsuolessa; sillä on kohtalaisen mitogeeninen aktiivisuus endoteelisoluja vastaan. VEGF-D-muodon koko toiminto jää kuitenkin tuntemattomaksi. Tekijän aktiivisuus toteutuu pääasiassa vuorovaikutuksena VEGFR-2- ja -VEGFR-3-reseptorien kanssa.

VEGF-reseptorit. Kolme reseptoria välittävät VEGF-perheen vaikutuksia: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Jokainen niistä kuuluu luokan III reseptorityrosiinikinaaseihin, jotka sisältävät rakenteessa IgG:n kaltaisia ​​solunulkoisia motiiveja ja solunsisäisen tyrosiinikinaasidomeenin. VEGFR-1 ja VEGFR-2 ilmentyvät endoteelisoluissa ja osallistuvat angiogeneesiin. VEGFR-2:ta pidetään hematopoieettisten solujen markkerina. VEGFR-3 - alkion esilymfaattisten verisuonten spesifinen markkeri; joissakin kasvaimissa.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYSIOLOGISET REAKTIOT

• tPA uPA -proteaasien induktio
• Verisuonten morfogeneesi
• Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys
• Monosyyttien ja makrofagien kemotaksis
• Verisuonten endoteelisolujen erilaistuminen
• Mitogeneesi: mikrotubulusten muodostuminen
• Hematopoieettisten kantasolujen leimaus
• Imukudosten morfogeneesi
• Lymfaattisten endoteelisolujen erilaistuminen
• Endoteelisolujen kemotaksis

Uutta tietoa VEGF:ien biologisista ja lääketieteellisistä näkökohdista.

• · Kehittyvien aivojen angiogeneesiä ja neurogeneesiä säätelevät VEGF:t ja reseptorit, jotka ovat laajalti läsnä neuroneissa ja verisuonten endoteelissä (Emmanueli et al. 2003). Flt-1-tyypin reseptoreita löytyy aivotursosta, agranulaarisesta aivokuoresta ja aivojuoviosta; flk-1-tyypin reseptoreita on kaikkialla vastasyntyneiden aivojen rakenteissa (Yang et al. 2003).
• · Kun VEGF- ja flt-1- ja flk-1-reseptorit hävitetään, sikiövaiheessa havaitaan eläinten korkea kuolleisuus; Näiden tietojen perusteella on oletettu VEGF:ien hermoja suojaavia toimintoja, jotka ovat riippumattomia verisuonikomponentista ja jotka toimivat neurogeneesin säätelijänä aikuisilla (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Harjoituksen stimuloima hippokampussolujen neurogeneesi rotilla ja muistitoiminnot liittyvät suoraan VEGF:n ilmentymiseen (Fabel et al. 2003).
• · VEGF lisää angiogeneesiä aivojen iskeemisillä alueilla ja vähentää neurologista puutetta; VEGF:n estäminen spesifisillä vasta-aineilla iskeemisen aivohalvauksen akuutissa vaiheessa vähentää veri-aivoesteen läpäisevyyttä ja lisää hemorragisen transformaation riskiä (Zhang et al. 2000). Rotan aivokudosten krooninen hypoperfuusio indusoi VEGF-mRNA:n ja itse peptidin pitkäaikaisen ilmentymisen, mikä korreloi stimuloidun angiogeneesin kanssa (Hai et al. 2003).
• · Lyhytaikainen globaali aivojen iskemia johtaa VEGF- ja VEGF-mRNA-tason nousuun aikuisilla rotilla ensimmäisen päivän aikana. Samoin hypoksinen aivoiskemia 10 päivän ikäisillä rotilla johtaa nopeaan VEGF:n kasvuun hermosoluissa. VEGF:ien ilmentyminen molemmissa tapauksissa liittyy HIF-1-alfan (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) aktivaatioon (Pichiule et ai. 2003; Mu et ai. 2003).
• · VEGF stimuloi verisuonten endoteelisolujen lisääntymistä selkäytimen mekaanisessa vauriossa; näitä vaikutuksia välittää Flk-1- ja Ftl-1-reseptorien ilmentyminen. Prostaglandiini E2:n mikroinjektiot stimuloivat VEGF-aktiivisuutta (Skold et al. 2000). Aivosolujen vaurioituessa aktivoituva astrosytoosi ja sitä seuraavat korjaavat prosessit liittyvät gliafibrillaarisen happaman proteiinin (GFAP) ilmentymiseen; reaktiivinen astrosytoosi ja stimuloitu VEFG:n ilmentyminen muodostavat peräkkäisiä vaiheita reparatiivisessa angiogeneesissä (Salhina et al. 2000).
• · VEGF on yksi tekijöistä, jotka vaikuttavat veri-aivoesteen läpäisevyyden muutoksiin ja aivoturvotuksen kehittymiseen sen vaurion jälkeen. Varhainen VEGF:ää erittävien neutrofiilien tunkeutuminen vaurioituneen alueen parenkyymiin korreloi veri-aivoesteen läpäisevyyden vaiheittaisen heikkenemisen kanssa, joka edeltää turvotuksen kehittymistä (Chodobski et al. 2003). Ensimmäisten 3 tunnin aikana ruhjeen jälkeen VEGF:n ilmentymistä havaitaan joissakin astrosyyteissä ja KDD/fik-1-reseptorin aktivaatiota endoteelisuonisoluissa vaurioituneessa kudoksessa; nämä lisääntyneeseen kapillaariläpäisevyyteen liittyvät prosessit johtavat turvotukseen (Suzuki et al. 2003). Aineet, jotka pystyvät estämään VEGF:ien ja niiden reseptorien aktiivisuuden, ovat kiinnostavia aivoturvotuksen hoidossa (katso Josko & Knefel, 2003).
• · On osoitettu, että VEGF syntetisoituu rotan striatumin dopaminergisissä hermosoluissa. Yksittäinen VEGF-bolusinjektio aikuisten rottien striatumiin stimuloi verisuonten kehitystä; 14 päivän ikäisten ventraalisten aivoaivosolujen siirto VEGF:llä esikäsitellylle striataalialueelle johti pienten verisuonten homogeeniseen uloskasvuun. Parkinsonin taudin mallissa saadut tulokset viittaavat mahdollisuuteen käyttää VEGF:ää ilmentäviä siirteitä aivotoiminnan parantamiseen (Pitzer et al. 2003).
• · VEGF:n kyky vaikuttaa angiogeneesiin selittää sen osallistumisen kasvaimen kehittymiseen ja etäpesäkkeisiin.

Muiden neurotrofisten kasvutekijöiden (TGF-alfa, emäksinen FGF, PD-ECGF) ohella VEGF on liitetty tiettyjen karsinoomien (Hong et al. 2000) ja eturauhaskasvaimien (Kollerman & Helpap, 2001) syntymiseen. Kohonneet seerumin VEGF-tasot voivat toimia kasvaimen kasvun merkkinä joissakin karsinooman muodoissa (Hayes et al. 2004). VEGF:n toiminnan molekyylimekanismi liittyy bcl-2-proteiinin stimulaatioon ja apoptoottisen prosessin estämiseen adenokarsinoomasoluissa hiirillä ja ihmisillä (Pidgeon et al. 2001).

PLACENTAL Growth Factor (PIGF)

MV 29 kDa. Ensin eristetty glioomasoluviljelmästä. Se ilmentyy istukassa ja vaikuttaa trofoblasteihin autokriinisesti ja vähemmässä määrin sydämessä, keuhkoissa ja kilpirauhasessa. Hypoksia ei stimuloi PIGF-tuotantoa, mutta PIGF/VEGF-A-heterodimeerit voivat ilmentyä yhdessä hypoksian aikana. Kohonneet PIGF- ja flt-1-reseptoritasot ennustavat preeklampsiaa raskaana olevilla naisilla (Levine et al. 2004) PIGF-2-isoformi (MB 38 kDa) toimii ligandina VEGFR-1-reseptorille; toisin kuin PIGF-1, se sisältää hepariinia sitovan domeenin.

Sisällysluettelo

1. Neoangiogeneesin säätely

2. Kasvaimen angiogeneesi

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä

. Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä C

. Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä D

. VEGF-reseptorit

. Fibroblastien kasvutekijä

. epidermaalinen kasvutekijä

. Muuntava kasvutekijä α

. Muuntava kasvutekijä β

. verihiutaleiden kasvutekijä

. istukan kasvutekijä

. Hepatosyyttien kasvutekijä

. Angiogeniini

. Angiopoietiinit-1 ja -2

. Epiteelin alkuperää oleva pigmenttitekijä

. Typpioksidi

. Matriisin metalloproteinaasit

. Endostatiini

. kantasolutekijä

. Leukeemisia soluja estävä tekijä

. aivojen neurotrooppinen tekijä

Osion lyhenteet

EGF - epidermaalinen kasvutekijä

FGF - fibroblastikasvutekijä

HGF - hepatosyyttien kasvutekijä

IGF - insuliinin kaltaiset kasvutekijät

MMRS - matriisin metalloproteinaasit

PDGF - verihiutaleiden kasvutekijä

PLGF - istukan kasvutekijä

TGF - muuttavat kasvutekijät

TIMP - estäjät

MMP SCF - kantasolutekijä

VEGF - Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä

Kasvutekijät ovat polypeptidejä, joiden molekyylipaino on 5-50 kDa, yhdistettynä ryhmään troofisia säätelyaineita. Kuten hormonit, näillä tekijöillä on laaja valikoima biologisia vaikutuksia moniin soluihin - ne stimuloivat tai estävät mitogeneesiä, kemotaksista ja erilaistumista. Toisin kuin hormonit, kasvutekijöitä tuottavat yleensä erikoistumattomat solut, joita esiintyy kaikissa kudoksissa, ja niillä on endokriinisiä, parakriinisiä ja autokriinisiä vaikutuksia. Endokriiniset tekijät tuotetaan ja kuljetetaan kaukaisiin kohdesoluihin verenkierron kautta. Saavuttaakseen "kohteensa" ne ovat vuorovaikutuksessa kohdesolujen erikoistuneiden korkeaaffiniteetisten reseptorien kanssa. Parakriinitekijät eroavat toisistaan ​​siinä, että ne leviävät diffuusion kautta. Kohdesolureseptorit sijaitsevat yleensä lähellä tuottajasoluja. Autokriiniset tekijät vaikuttavat soluihin, jotka ovat näiden tekijöiden suora lähde. Useimmat polypeptidikasvutekijät toimivat parakriinisesti tai autokriinisesti. Tietyt tekijät, kuten insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF), voivat kuitenkin aiheuttaa endokriinisiä vaikutuksia.

Neoangiogeneesin säätely

Kudosten normaali toiminta riippuu verisuonten säännöllisestä hapen toimituksesta. Verisuonten muodostumisen ymmärtäminen on ollut suuren osan tutkimustyöstä viimeisen vuosikymmenen aikana. Vaskulogeneesi alkioissa on prosessi, jossa verisuonia muodostuu de novo endoteelisolujen esiasteista. Angiogeneesi on uusien verisuonten muodostumisprosessi jo olemassa olevasta verisuonijärjestelmästä. Sillä on tärkeä rooli kehityksessä, normaalissa kudoskasvussa, haavojen paranemisessa, naisten lisääntymiskierrossa (istukan ja keltarauhasen kehittyminen, ovulaatio) ja sillä on myös tärkeä rooli erilaisissa sairauksissa. Erityisen kiinnostavaa on kasvainten kasvu. Se on uuden verensyöttöjärjestelmän muodostuminen, joka mahdollistaa kasvaimen kasvun. Tämä prosessi, jota kuvataan tuumorin angiogeneesiksi, on myös olennainen osa kasvainsolujen leviämistä ja metastaasien kasvua. Neoangiogeneesiprosessi on välttämätön kudosten pitkäaikaiselle sopeutumiselle vaurioitumisolosuhteissa. Tässä tapauksessa kasvutekijöitä pääsee osittain vereen, mikä on diagnostista arvoa.

Seuraavat neoangiogeneesin vaiheet erotetaan:

1. endoteelin läpäisevyyden lisääntyminen ja tyvikalvon tuhoutuminen;

2. endoteelisolujen migraatio;

3. endoteelisolujen lisääntyminen;

4. Endoteelisolujen "kypsyminen" ja verisuonten uusiutuminen.

Neoangiogeneesiprosessien pääasiallinen säätelymekanismi on angiogeenisten tekijöiden vapautuminen, joiden lähteitä voivat olla endoteelisolut ja syöttösolut, makrofagit jne. Angiogeenisten tekijöiden vaikutuksesta endoteliosyytit aktivoituvat (pääasiassa postkapillaarisissa laskimoissa) ja kulkeutuvat solun ulkopuolelle. tyvikalvo, jossa muodostuu pääsuonien haaroja. Oletetaan, että endoteelin adheesiomolekyylien, esimerkiksi E-selektiinin, ilmentymisen aktivaatiolla on suuri merkitys endoteliosyyttien migraatiomekanismissa. Vakaassa tilassa endoteliosyytit eivät proliferoidu ja jakautuvat vain satunnaisesti (kerran 7-10 vuodessa). Angiogeenisten kasvutekijöiden ja sytokiinien vaikutuksesta endoteliosyyttien proliferaatio aktivoituu, mikä päättyy verisuonen uudelleenmuodostumiseen, jonka jälkeen vasta muodostunut suoni saavuttaa vakaan tilan.

Uusien verisuonten kasvu määräytyy sen stimulanttien ja estäjien välisen tasapainon perusteella. Kun stimulanttien ja verisuonten muodostumisen inhibiittoreiden suhde on pieni, neoangiogeneesi on estetty tai intensiteetti on alhainen, päinvastoin, korkealla suhteen arvolla neoangiogeneesi käynnistyy aktiivisesti.

Neoangiogeneesistimulaattorit: vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä (VEGF), fibroblastikasvutekijä (FGF), angiogeniini, epidermaalinen kasvutekijä (EGF), verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF), transformoivat kasvutekijät α (TGF-α) ja β (TGF-β) ), insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1), NO, interleukiini-8 ja epäspesifiset tekijät, kuten matriksin metalloproteinaasit (MMP:t).

Neoangiogeneesin estäjät: endostatiini, liukoiset VEGF-reseptorit (sVEGFR), trombospondiini, angiostatiini (plasminogeenifragmentti), vasostatiini, restiini, MMP-estäjät (TIMP-1, TIMP-2).

Kasvaimen angiogeneesi

Toisin kuin tavallinen normaali verisuonisto, joka kypsyy ja stabiloituu nopeasti, kasvaimen verisuonissa on rakenteellisia ja toiminnallisia poikkeavuuksia. Ne eivät sisällä perisyyttejä, soluja, jotka liittyvät toiminnallisesti verisuonten endoteeliin ja ovat erittäin tärkeitä verisuonirakenteiden stabiloinnissa ja kypsymisessä. Lisäksi alus1. 2. 3. 4. Tällä kasvainverkostolla on kaoottinen organisaatio, jossa on mutkaisuutta ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, ja sen eloonjääminen ja lisääntyminen riippuvat kasvutekijöistä. Nämä verisuonihäiriöt, jotka johtuvat suurelta osin kasvutekijöiden liiallisesta tuotannosta, luovat suotuisat olosuhteet kasvaimen kasvulle.

Syöpäsoluille on ominaista neoangiogeneesistimulaattorien tason nousu. Verenkierron puuttuessa kasvaimet saavat happea ja ravinteita diffuusion kautta eivätkä yleensä kasva halkaisijaltaan yli 1–2 mm:n kokoisiksi. Angiogeneesin alkaminen johtaa uuden verenkierron muodostumiseen ja helpottaa kasvaimen nopeaa kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista, jolloin se muuttuu aktiiviseksi. Vaikka monet kasvutekijät osallistuvat kasvaimen angiogeneesiin, VEGF:n on havaittu olevan niistä tehokkain ja hallitsevin. Kasvaimen verenkierron häiriö voi tukahduttaa sen myöhemmän kasvun. Oletetaan, että tuumorin kasvun estäminen on mahdollista estämällä angiogeneesin kasvutekijöiden muodostumista ja aktiivisuutta tai vaikuttamalla suoraan vasta muodostuneisiin, epäkypsiin verisuoniin. Tämä tuumoriin vaikuttamismenetelmä ei aiheuta sen hävittämistä, vaan rajoittaa vain sen kasvua ja muuttaa taudin hitaaksi krooniseksi prosessiksi. Anti-VEGF-hoito estää uusien kasvainsuonien kasvua ja indusoi vasta muodostuneen verisuonikerroksen regressiota.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä (VEGF, VEGF A)

VEGF on heterodimeerinen glykoproteiinikasvutekijä, jota eri solutyypit tuottavat. Ainakin 5 VEGF-A:n varianttia on tunnistettu: VEGF121, VEGF165, VEGF183, VEGF189, VEGF206. Muita VEGF-variantteja kutsutaan VEGF-B:ksi, -C:ksi, -D:ksi. VEGF 165 on vallitseva muoto useimmissa kudoksissa. Kaposin sarkooma ilmentää VEGF 121:tä ja VEGF 165:tä. VEGF 121 ja VEGF 165 ovat liukoisia muotoja, kun taas VEGF 189 ja VEGF 206 ovat sitoutuneet hepariinia sisältäviin kalvoproteoglykaaneihin. Toisin kuin muut endoteelisolujen mitogeenit, kuten bFGF (perusmuoto) ja PDGF, VEGF syntetisoidaan 226 aminohapon prekursorina.

VEGF on mahdollinen mitogeeni verisuonten epiteelisoluille. Sillä on voimakas vaikutus verisuonten läpäisevyyteen, se on voimakas angiogeeninen proteiini erilaisissa koejärjestelmissä ja on mukana uudissuonittumisprosesseissa patologisissa tilanteissa. VEGF:n ja bFGF:n välillä on synergistinen vaikutus angiogeneesin induktioon. VEGF:n kyky vaikuttaa verisuonten läpäisevyyteen merkitsee mahdollisuutta ottaa tämä kasvutekijä mukaan muuttamaan veri-aivoesteen toimintoja subnormaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. VEGF-A aiheuttaa myös verisuonten laajentumista NO-syntetaasireitin kautta endoteelisoluissa ja voi aktivoida monosyyttien migraatiota.

VEGF-A voidaan havaita potilaiden plasmasta ja seerumista, mutta sen seerumitaso on paljon korkeampi. Äärimmäisen korkeita pitoisuuksia löytyy aivokasvainpotilailla muodostuneiden kystojen sisällöstä tai askitesnesteestä. Verihiutaleet vapauttavat VEGFA:ta aggregoituessaan ja voivat olla toinen tärkeä kasvainsolujen lähde. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeiden seerumin VEGF-A-tasojen yhteys huonoon ennusteeseen syöpäpotilailla voi korreloida kohonneiden verihiutaleiden kanssa. Kasvaimet voivat erittää sytokiinejä ja kasvutekijöitä, jotka stimuloivat megakaryosyyttien tuotantoa luuytimessä ja lisäävät verihiutaleiden määrää. Tämä puolestaan ​​voi johtaa toiseen, epäsuoraan VEGF-A:n kuljetuksen kasvaimeen tehostumiseen. Lisäksi VEGF-A osallistuu moniin muihin patologisiin prosesseihin, jotka liittyvät lisääntyneeseen angiogeneesiin tai lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen. Esimerkkejä, joissa VEGF-A:lla on tärkeä rooli, ovat psoriaasi ja nivelreuma sekä munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä. Diabeettinen retinopatia liittyy myös korkeisiin silmänsisäisiin VEGF-A-tasoihin, ja VEGFA-toiminnan estyminen voi johtaa hedelmättömyyteen keltarauhasen toiminnan tukkeutumisen vuoksi. VEGF-A:n merkitys kasvaimen kasvulle on osoitettu selvästi käyttämällä VEGF-reseptoreita estämään proliferaatiota in vivo, samoin kuin estämällä vasta-aineita VEGF:lle tai jollekin VEGF-reseptoreista. Seurauksena on, että VEGF-A:n toiminnan häiriintymisestä on tullut tärkeä kiinnostuksen kohde lääkekehityksessä, jonka tarkoituksena on estää angiogeneesi ja metastaasit. Tällä hetkellä yli 110 lääkeyritystä ympäri maailmaa osallistuu tällaisten antagonistien kehittämiseen. Heidän lähestymistapoihinsa kuuluvat VEGF-A:n tai sen reseptorien antagonistit, tyrosiinikinaasien selektiiviset estäjät. VEGF-signaloinnin kohdistamisella voi olla erittäin tärkeitä terapeuttisia vaikutuksia moniin sairauksiin ja se voi toimia perustana tulevien (anti)angiogeenisten hoitojen kehittämiselle.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä C (VEGF-C)

VEGF-C kuuluu VEGF-perheeseen. Sillä on osoitettu olevan angiogeenisiä ja lymfangiogeenisiä ominaisuuksia. VEGF-perhe ja niiden reseptorit osallistuvat verisuonten endoteelin kehitykseen ja kasvuun. Tämän perheen kahdella proteiinilla, VEGF-C:llä ja -D:llä, on säätelevä vaikutus imusuonten endoteelisoluihin VEGFR3-reseptorin kautta, jotka toimivat mitogeeneinä.

VEGF-C:n ilmentyminen liittyy onkohematologisiin sairauksiin. VEGF-C:n ilmentyminen yhdessä reseptorien kanssa edistää kasvainsolujen eloonjäämistä ja lisääntymistä. VEGF-C:n lisääntynyt ilmentyminen on osoitettu maha-suolikanavan pahanlaatuisissa kasvaimissa, missä se korreloi tunkeutumisen, imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin ja eloonjäämisen vähenemiseen.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä D (VEGF-D)

VEGF-D (tunnetaan myös nimellä c-fos-indusoituva tekijä tai FIGF) on hyvin lähellä VEGF-C:tä. Sillä on samanlainen rakenteellinen homologia ja reseptorispesifisyys kuin VEGF-C:llä, joten uskotaan, että VEGF-D ja VEGF-C voidaan erottaa VEGF-alaperheeseen. VEGF-D syntetisoidaan aluksi prekursoriproteiinina, joka sisältää ainutlaatuisia N- ja C-terminaalisia propeptidejä keskeisen VEGF-reseptoria sitovan homologisen domeenin (VHD) lisäksi. N- ja C-terminaalisia propeptidejä ei ole löydetty muista VEGF-perheen jäsenistä. Nämä propeptidit pilkkoutuvat proteolyyttisesti biosynteesin aikana, mikä johtaa kypsään, erittyneeseen muotoon, joka koostuu yksiarvoisista VHD-dimeereistä.

Kuten VEGF-C, VEGF-D sitoutuu solun pinnalla VEGF-tyrosiinikinaasireseptoriin 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) ja VEGFR3:een. Nämä reseptorit sijaitsevat verisuonten ja lymfaattisten endoteelisoluissa ja ovat vastuussa angiogeneesistä ja lymfogeneesistä. VEGFD:n kypsä muoto sitoutuu näihin reseptoreihin suuremmalla affiniteetilla kuin alkuperäinen VEGF-D:n muoto. VEGF-D-geenin ilmentymisen on osoitettu kehittyvissä alkioissa, erityisesti keuhkojen mesenkyymissa. VEGF-D sijaitsee myös kasvainsoluissa. Aikuisten kudoksissa VEGF-D-mRNA ilmentyy sydämessä, keuhkoissa, luustolihaksessa ja ohutsuolessa.

VEGF-reseptorit (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Monet sytokiinireseptorit ovat olemassa liukoisessa muodossa niiden proteolyyttisen pilkkomisen ja solun pinnasta erottumisen jälkeen. Nämä liukoiset reseptorit pystyvät sitomaan ja neutraloimaan verenkierrossa olevia sytokiinejä. VEGF-A:lle on kolme reseptoria: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ja -3 (Flt-4). Ne kaikki sisältävät seitsemän Ig:n kaltaista toistoa solunulkoisissa domeeneissaan. VEGFR1-R3 ilmentyy pääasiassa proliferoituvassa verisuonia ympäröivässä endoteelissä ja/tai tunkeutuvissa kiinteissä kasvaimissa. VEGFR2 on kuitenkin läsnä laajemmin kuin VEGFR1, ja se ilmentyy kaikissa verisuoniperäisissä endoteelisoluissa. VEGFR2:ta esiintyy myös endoteelisoluissa ja perivaskulaarisissa kapillaarisoluissa siementiehyiden ohuessa laminaatissa, Leydig-soluissa ja Sertoli-soluissa. VEGFR2 sitoo VEGF-A:ta, -C:tä ja -D:tä. Toisin kuin VEGFR1, joka sitoo sekä PlGF:n että VEGF:n suurella affiniteetilla, VEGFR2 sitoo vain VEGF:ää suurella affiniteetilla, mutta ei PlGF:ää.

Näillä reseptoreilla on tärkeä rooli angiogeneesissä. sVEGFR-1 on tämän prosessin estäjä. Sitoutumalla VEGF:ään se estää VEGF:ää olemasta vuorovaikutuksessa kohdesolujen kanssa. VEGFR2:n toiminnallinen inaktivointi vasta-aineilla voi häiritä angiogeneesiä ja estää kasvainsolujen tunkeutumisen. Verisuonten endoteelisoluissa HIV-1 Tat -proteiinin indusoima angiogeneesi on VEGFR2:n välittämä. Tat sitoo ja aktivoi erityisesti VEGFR2:n. Tat-indusoitua angiogeneesiä estävät aineet, jotka pystyvät estämään VEGFR2:n.

Fibroblastikasvutekijä (FGF)

FGF-perhe sisältää tällä hetkellä 19 erilaista proteiinia. Aluksi karakterisoitiin kaksi muotoa: hapan (aFGF) ja emäksinen (bFGF).

a ja bFGF ovat eri geenien tuotteita ja jakavat jopa 53 % homologian. aFGF-molekyyliä edustaa yksinkertainen polypeptidiketju, jonka m.m. 16,8 kDa. Mm. bFGF:n eri muodot vaihtelevat 16,8 - 25 kDa. Toiminnallisia eroja bFGF-muotojen välillä ei havaittu.

FGF:n biologinen aktiivisuus on monipuolinen. Ne ovat mitogeenejä erilaisille neuroektodermaalista ja mesenkymaalista alkuperää oleville soluille, mahdollisia mitogeenejä ja angiogeneesin stimulaattoreita, tukevat ja stimuloivat erilaisten hermosolutyyppien solujen erilaistumista in vivo ja in vitro. A:n ja bFGF:n lisäksi perheeseen kuuluvat onkoproteiinit int-2 (FGF-3) ja hst (FGF-4), FGF-5, keratinosyyttien kasvutekijä ja verisuonten endoteelin kasvutekijä. FGF-3 ja -4 ovat läheistä sukua bFGF:lle, joka itsessään on todennäköisesti mahdollinen onkogeeni. Kliiniset tiedot tukevat bFGF:n roolia kasvaimen neoangiogeneesissä. Siten tämän tekijän tason nousu korreloi prosessin aggressiivisuuden asteen kanssa monissa kiinteissä kasvaimissa, leukemioissa ja lymfoomissa lapsilla ja aikuisilla ja voi toimia prognostisena tekijänä kasvainprosessin aggressiivisuudesta. bFGF on välttämätön verisuonijärjestelmän kehittymiselle ja ylläpidolle alkion synnyn aikana, ja se on myös tärkeä angiogeeninen tekijä varhaisessa toipumisessa ja sydän- ja verisuonisairauksissa.

Epidermaalinen kasvutekijä (EGF)

EGF - pallomainen proteiini, jonka m.m. 6,4 kDa, joka koostuu 53 aminohappotähteestä, joka toimii vahvana mitogeenina erilaisissa endodermaalisia, ektodermaalisia ja mesodermaalisia alkuperää olevia soluja vastaan. EGF:ää löytyy verestä, aivo-selkäydinnesteestä, maidosta, syljestä, maha- ja haimanesteestä. Urogastronina tunnettu virtsan kasvutekijä on myös identtinen EGF:n kanssa. EGF:n synteesin pääasiallinen paikka on sylkirauhaset. EGF kontrolloi ja stimuloi orvaskeden ja epiteelisolujen lisääntymistä, mukaan lukien fibroblastit, munuaisepiteeli, gliasolut, munasarjagranulosasolut ja kilpirauhassolut in vitro. EGF stimuloi myös alkiosolujen lisääntymistä ja lisää kalsiumin vapautumista luukudoksesta. Se edistää luun resorptiota ja on vahva kemoattraktantti fibroblasteille ja epiteelisoluille. EGF yksinään ja yhdessä muiden sytokiinien kanssa on kriittinen tekijä, joka välittää haavan paranemista ja angiogeneesiä. Se toimii myös mahahapon erittymisen estäjänä. Jotkut kehon nesteet, kuten sylki, virtsa, mahaneste, siemenneste ja maito, sisältävät suuria määriä EGF:ää.

EGF:llä on tärkeä rooli karsinogeneesissä. Tietyissä olosuhteissa se voi aiheuttaa solujen pahanlaatuisuutta. EGF indusoi c-fos- ja c-myc-proto-onkogeenejä. Immunoreaktiivisen EGF:n biologiset vaikutukset ovat samanlaiset kuin TGF-a:n. On tärkeää huomata, että molemmat tekijät sitoutuvat samoihin reseptoreihin. EGF on kuitenkin 50 % tehokkaampi kuin TGF-α.

Transformoiva kasvutekijä α (TGF-α)

TGF-α:n päälähde ovat karsinoomat. Makrofagit ja keratinosyytit (mahdollisesti muut epiteelisolut) erittävät myös TGF-α:aa. TGF-α stimuloi fibroblasteja, endoteelin kehitystä. Se on angiogeeninen tekijä. Kuten EGF, TGF-a osallistuu solujen lisääntymisen säätelyyn sekä kasvainsolujen kasvun säätelyyn.

Transformoiva kasvutekijä β (TGF-β)

TGF-p-perhe sisältää ryhmän homologisia heterodimeerisiä TGFp-1-, -2-, -3- ja -4-proteiineja. Pääasiallinen immuunijärjestelmän solujen erittämä isoformi on TGF-β1. Kaikki TGF-β koostuu 112 aminohappotähteestä. TGF-p2:n rakenteella on 50 % homologiaa TGF-p1:n kanssa ensimmäisten 20 aminohappotähteen osalta ja 85 % fragmentin 21-36 osalta. Toiminnallisessa aktiivisuudessa ei havaittu eroja TGF-β1:n ja -β2:n välillä. TGF-β:ta tuottavat monenlaiset solut ja kudokset: aktivoidut T-lymfosyytit ja makrofagit, verihiutaleet, munuaiset, istukka.

Tekijä tuotetaan inaktiivisessa muodossa, joka sisältää päädimeerin kanssa esiastemolekyylin lisäketjujen fragmentteja. Aktivointi tapahtuu näiden fragmenttien pilkkomisena proteinaasien (plasmiini, katepsiini jne.) avulla. Useat solut toimivat myös TGF-β:n kohteina, koska sen korkean affiniteetin reseptorin ilmentyminen on laajalle levinnyt. Kun TGFβ vaikuttaa immuunijärjestelmään, estävät vaikutukset hallitsevat. Tekijä estää hematopoieesia, tulehduksellisten sytokiinien synteesiä, lymfosyyttien vastetta IL-2:lle, -4:lle ja -7:lle, sytotoksisten NK- ja T-solujen muodostumista. Samalla se tehostaa proteiinien synteesiä solujen välisessä matriisissa, edistää haavan paranemista ja sillä on anabolinen vaikutus.

Mitä tulee polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin, TGF-β toimii tulehdussytokiinien antagonistina. TGF-β-geenin sammuttaminen johtaa kuolemaan johtavan yleistyneen tulehduspatologian kehittymiseen, joka perustuu autoimmuuniprosessiin. Siten se on osa immuunivasteen ja ennen kaikkea tulehdusvasteen käänteistä säätelyä. Samalla TGF-β on tärkeä myös humoraalisen vasteen kehittymiselle: se muuttaa immunoglobuliinien biosynteesin IgA-isotyypiksi. Stimuloi angiogeneesiä. TGF-β:n taso veriplasmassa korreloi positiivisesti kasvaimen vaskularisaatioon.

Verihiutaleiden kasvutekijä (PDGF)

PDGF on yksi mahdollisista mitogeenisistä polypeptideistä, joita löytyy ihmisen verestä. Se koostuu kahdesta ketjusta: A ja B, jotka liittyvät AA-, BB- ja AB-isoformeihin. Nämä kolme isoformia eroavat toisistaan ​​sekä toiminnallisilta ominaisuuksiltaan että erittymistapoltaan. Vaikka AA- ja AB-muodot erittyvät nopeasti tuottajasolusta, BB-muoto pysyy suurelta osin liittyneenä tuottavaan soluun. Vain PDGF:n dimeeriset muodot voivat sitoutua reseptoreihin. Kaksi erityyppistä reseptoria on tunnistettu. α-reseptori sitoo joko A- tai B-polypeptidiä, kun taas β-reseptori sitoo vain B-polypeptidiä. Biologisten vaikutusten koko kirjo johtuu näistä kolmesta PDGF-molekyylistä ja kahdesta reseptorista, niiden erilaisesta ilmentymisestä ja monimutkaisista solunsisäisistä niiden aktiivisuuden säätelymekanismeista. Seerumin PDGF:n lähde ovat verihiutaleiden α-rakeet, vaikka makrofagit ja endoteelisolut voivat myös tuottaa tätä tekijää. Tietyissä vaiheissa istukan solut ja vastasyntyneen aortan sileät lihassolut toimivat myös PDGF:n lähteinä.

AA-isoformia erittävät ensisijaisesti fibroblastit, verisuonten sileät lihassolut, osteoblastit, astrosyytit, COLO (koolon carcinoma) ja WLM (Wilmin kasvain) solulinjat. BB-synteesi liittyy makrofageihin, Langerhansin saarekesoluihin, ei-angiogeeniseen epiteeliin ja SW-solulinjaan (kilpirauhaskarsinooma). Molempia ketjuja (A ja B) tuottavien solujen joukossa tunnetaan hermosolut, munuaisten mesangiaalisolut, gliooma- ja mesotelioomasolulinjat sekä verihiutaleet. Alkuperäiset tiedot viittaavat siihen, että ihmisen verihiutaleet sisälsivät noin 70 % PDGF-AB:ta ja 30 % -BB:tä. Uusimmat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että jopa 70 % PDGF-AA:sta on mahdollista, ja aikaisemmat tiedot ovat artefakteja. Erittyvän PDGF-dimeerin (dimeerien) tyyppi riippuu tuotetusta mRNA:sta, ja siihen voi myös vaikuttaa translaation tehokkuus, eritys ja solunsisäinen hajoaminen.

B-ketjun ja c-sis-proto-onkogeenin rakenteellinen identiteetti viittaa siihen, että PDGF:llä voi olla rooli viruksen aiheuttamassa infektoituneiden solujen pahanlaatuisessa transformaatiossa. PDGF osallistuu akuutin tulehduksen, haavan paranemisen ja arpien muodostumisen säätelyyn. Alveolaarisista makrofageista vapautuva PDGF on osallisena keuhkofibroosin kehittymisessä. On myös osoitettu, että ateroskleroosin, glomerulonefriitin, myelofibroosin ja keloidin muodostuminen liittyy PDGF:ään. Kuten EGF, PDGF indusoi proto-onkogeenien, kuten fos, myc ja jun. PDGF on myös kaikkialla läsnä keskushermoston hermosoluissa, joissa sillä uskotaan olevan tärkeä rooli solujen selviytymisessä ja regeneraatiossa sekä gliasolujen lisääntymisen ja erilaistumisen välittäjänä.

Istukan kasvutekijä (PlGF)

PlGF - glykoproteiini c m.m. 46-50 kDa, joka kuuluu VEGF-perheeseen (42 % homologiaa VEGF:n kanssa). PlGF on myös homologinen, vaikkakin kauempana, kasvutekijöiden PDGF-perheen kanssa. PlGF:llä on kaksi isoformia: -1 ja -2, jotka eroavat hepariinia sitovan domeenin läsnäolosta PlGF-2:ssa. PlGF varmistaa ekstravilloosien trofoblastien lisääntymisen. Kuten nimestä voi päätellä, PlGF tunnistettiin ensin normaaleissa olosuhteissa ihmisen istukassa. Sitä ilmentyy myös muissa kudoksissa, kuten napalaskimokapillaareissa ja endoteelissä, luuytimessä, kohtussa, NK-soluissa ja keratinosyyteissä. PlGF on myös kohonnut erilaisissa patologisissa tiloissa, mukaan lukien haavan paraneminen ja kasvaimen muodostuminen. VEGF:ään verrattuna PlGF:n rooli neovaskularisaatiossa ymmärretään vähemmän hyvin. Se voi pidentää endoteelisolujen elinikää, kasvua ja migraatiota in vitro ja edistää vaskularisaatiota joissakin in vivo -malleissa. PlGF-aktiivisuus voi ilmetä tekijän suorana vuorovaikutuksena VEGFRl:n kanssa. On ehdotettu, että VEGFR1 toimii VEGF:n säiliönä ja että PlGF, sitoutumalla reseptoriin, korvaa VEGF:n vapauttaen sen ja aktivoi VEGFR2:n. PlGF voi parantaa synergistisesti VEGF:n indusoimaa angiogeneesiä ja verisuonten läpäisevyyttä. PlGF-pitoisuus kasvaa 4 kertaa fysiologisesti etenevän raskauden ensimmäisen kolmanneksen lopusta toisen kolmanneksen loppuun.

Hepatosyyttien kasvutekijä (HGF)

HGF, jota kutsutaan myös sirontatekijäksi (SF), koostuu kahdesta alayksiköstä, jotka on liitetty yhteen disulfidisidoksella: α (69 kDa) ja β (34 kDa). HGF on monitoiminen sytokiini, joka toimii mitogeeninä, joka liittyy sen toimintaan organogeneesissä ja kudosten korjauksessa. Sillä on kyky stimuloida verisuonten muodostumista ja solujen lisääntymistä, mikä viittaa siihen, että se osallistuu pahanlaatuiseen kasvuun ja etäpesäkkeisiin keuhkojen, rintojen, haiman, adenokarsinooman, multippelin myelooman ja hepatosellulaarisen karsinooman yhteydessä. Rintasyövän kasvainsoluissa HGF indusoi voimakkaasti bcl-x:n ilmentymistä ja estää siten apoptoosia. Luuytimen stroomasolut tuottavat jatkuvasti HGF:ää, ja se stimuloi hematopoieesia.

Angiogeniini (ANG)

ANG on yksiketjuinen glykosyloimaton polypeptidi, jonka m.m. 14 kDa, joka kuuluu ribonukleaasien RISBASE-perheeseen (ribonukleaasit, joilla on erityisiä biologisia toimintoja). Tämän perheen molekyyleillä ei ole vain ribonukleaasiaktiivisuutta, vaan niillä on myös erityisiä biologisia vaikutuksia. ANG:n sekvenssi on 35 % identtinen haiman ribonukleaasin kanssa. Ihmisen angiogeniinin on osoitettu olevan 75 % identtinen hiiren ANG:n kanssa aminohappotasolla ja "toimii" hiirijärjestelmissä. ANG:ta ilmentävät endoteelisolut, sileät lihassolut, fibroblastit, pylvässuolen epiteeli, lymfosyytit, primaariset adenokarsinoomasolut ja jotkin kasvainsolulinjat. Angiogeniinireseptoria ei tunneta. Uskotaan, että aktiini reseptorina tai sitovana molekyylinä on välttämätön angiogeniinin vaikutusten ilmentymiseksi.

Toiminnallisesti ANG liittyy yleisimmin angiogeneesiprosessiin. Uskotaan, että aluksi se sitoutuu aktiiniin, ja sitten tapahtuu aktiini-ANG-kompleksin dissosiaatio, jota seuraa kudosplasminogeeniaktivaattorin aktivaatio. Tämän seurauksena muodostuu plasmiinia, joka edistää tyvikalvokomponenttien, kuten laminiinin ja fibronektiinin, hajoamista. Pohjakalvon tuhoutuminen on edellytys endoteelisolujen migraatiolle uudissuonittumisen aikana. Vaikka ANG näyttää toimivan pääasiassa ekstravaskulaarisesti tai perivaskulaarisesti, verenkierrossa oleva ANG on havaittu normaalissa seerumissa pitoisuuksina, jotka ovat luokkaa ng/ml. Patologisissa prosesseissa kohonneita ANG-tasoja havaittiin potilailla, joilla oli haimasyöpä ja valtimotukos.

Angiopoietiinit-1 ja -2 (Ang)

Ang-1 ja -2 ovat glykoproteiineja, jotka kuuluvat kasvutekijöiden perheeseen, jotka säätelevät verisuonikudoksen kehitystä. Ang-1 koostuu 498 aminohappotähteestä, Ang-2 - 467:stä. Ang-1:n ja -2:n AA-sekvenssit ovat 60-prosenttisesti identtisiä. Molemmat Ang:t ovat vuorovaikutuksessa tyrosiinikinaasi-2 (Tie-2) -reseptorin kanssa, jota esiintyy pääasiassa endoteelisoluissa. On kuitenkin olemassa ainakin kolme vaihtoehtoista Ang-1:n silmukointivarianttia, joista kaksi vaihtoehtoista muotoa eivät pysty aktivoimaan Tie-2:ta. Siten ne toimivat Ang-1:n pääasiallisen aktiivisen muodon endogeenisinä suppressoreina. Lisäksi Ang-1 ja -2 toimivat kilpailijoina vuorovaikutuksessa Tie-2-reseptorin kanssa, joten Ang-2 toimii solutyypistä riippuen joko Tie-2-reseptorin suppressorina tai aktivaattorina.

Ang-1 ja -2 ilmentyvät aktiivisesti alkiossa, jolloin verisuonikudos kehittyy nopeasti. Ang-1-geenin poistaminen johtaa tappaviin seurauksiin alkiossa sydämen ja verisuonten kehityksen vakavien epämuodostumien vuoksi. Vaikka Ang-2:lla ei ole niin merkittävää roolia kuin Ang-1:llä alkion verisuonijärjestelmän muodostumisessa, mutta sen puuttuessa myös vaskularisaatio on heikentynyt, mikä aiheuttaa varhaisen kuoleman. Aikuisessa organismissa Ang-1:tä syntetisoivat pääasiassa endoteelisolut, megakaryosyytit ja verihiutaleet, kun taas Ang-2 ekspressoituu paikallisesti: munasarjoissa, kohtussa ja istukassa. Ang-1 säätelee verisuonten kehitystä ja uudelleenmuodostumista, lisää endoteelisolujen eloonjäämistä. Endoteelisolujen selviytyminen Ang-1:n ja Tie-2:n vuorovaikutuksessa sisältää PI3K/AKT-mekanismin, ja solumigraatio samassa vuorovaikutuksessa (ligandi/reseptori) tapahtuu useiden kinaasien (PI3K, PAK, FAK) osallistuessa. Päinvastoin, Ang-2, joka toimii yksinään, käynnistää endoteelisolukuoleman ja suonen regression, vaikkakin synergistisesti VEGF:n kanssa se voi edistää uusien verisuonten muodostumista. Jos Ang-1 toimii synergistisesti VEGF:n kanssa, sen ylituotanto johtaa lisääntyneeseen kudosten vaskularisaatioon. Siten Ang-1 ja -2 pyrkivät toimimaan antagonisteina, jotka säätelevät yhdessä verisuonten kasvua.

Angiopoietiinien vaikutus ei rajoitu verenkierron verisuonten endoteeliin - ne voivat osallistua lymfoidijärjestelmän verisuonten muodostumiseen. Ang-1:llä on muitakin biologisia vaikutuksia, esimerkiksi se lisää neutrofiilien ja eosinofiilien adheesiota ja migraatiota, säätelee verisuonen seinämän läpäisevyyttä. Lisäksi Ang-1 voi aiheuttaa hermosolujen kasvua ja selviytymistä, säätelee dendriittisolujen järjestäytymistä. Kohonneet Ang-1- ja -2-tasot lisäävät syövän angiogeneesiä. Suuret pitoisuudet kiertävää Ang-1:tä liittyvät verenpaineeseen ja syöpään.

Epiteelin alkuperän pigmenttitekijä (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, kuuluu serpiiniperheeseen) tunnistettiin ensin verkkokalvon epiteelisolujen erittämäksi tekijäksi, joka edistää hermosolujen selviytymistä in vitro ja in vivo. Toisaalta PEDF:llä on osoitettu olevan ominaisuus indusoida kapillaarien endoteelisolujen apoptoosia, mikä ylläpitää verkkokalvon avaskulaarista luonnetta. Monissa silmäsairauksissa, joille on ominaista verkkokalvon hermotuksen ja mikroverisuonten säätelyhäiriö, PEDF on tärkeä säätelijä silmäsairauksissa. Lisäksi PEDF:llä on osoitettu olevan monifunktionaalinen kasvainten vastainen aktiivisuus kokeellisessa neuroblastoomassa, koska Schwann-solujen tuottama PEDF indusoi erilaistuneen, vähemmän pahanlaatuisen fenotyypin neuroblastoomasoluissa, edistää Schwann-solujen lisäkasvua ja eloonjäämistä ja estää angiogeneesiä.

Typpioksidi (NO)

NO:n biologinen vaikutus on yleisesti tunnustettu sen jälkeen, kun se on tunnistettu endoteelistä riippuvaiseksi rentoutustekijäksi (EDRF), joka vastaa voimakkaista verisuonia laajentavista ominaisuuksista. Siitä lähtien NO on tunnistettu pleiotrooppiseksi biologiseksi välittäjäksi, joka säätelee toimintoja hermostotoiminnasta immuunijärjestelmän säätelyyn. Se on vapaa radikaali, jonka in vivo puoliintumisaika on lyhyt, noin muutaman sekunnin. Tässä suhteessa stabiilimpien NO-metaboliittien, nitriitin (NO 2-) ja nitraatin (NO 3-) tasoa käytetään NO:n epäsuoraan määrittämiseen biologisissa nesteissä. Esimerkkejä ovat muuttuneet tasot, jotka liittyvät sepsikseen, lisääntymiseen, infektioihin, verenpaineeseen, liikuntaan, tyypin 2 diabetekseen, hypoksiaan ja syöpään.

NO muodostuu L-arginiinin hapettumisen aikana NADPH:n osallistuessa. Hapetus tapahtuu, kun yksi kolmesta NO-syntaasi (NOS) -perheen entsyymien isomuodosta osallistuu sitrulliinin muodostumiseen. NOS-perheen jäseniä ovat neuronaaliset (nNOS/NOS1), endoteeli (eNOS/NOS3) ja indusoituvat (iNOS/NOS2) NO-syntaasit. Kuten nimestä voi päätellä, nNOS ekspressoituu voimakkaasti keskushermoston ja PNS-hermosoluissa, ja sitä löytyy myös muista kudossoluista, mukaan lukien luustolihasten myosyytit, keuhkojen epiteelisolut ja ihon syöttösolut; eNOS ekspressoituu endoteelissä, ja se voidaan havaita myös hermosoluissa, ihon fibroblasteissa, keratinosyyteissä, kilpirauhasen follikulaarisissa soluissa, maksasoluissa ja sileissä lihassoluissa. iNOS ekspressoituu erilaisissa kudoksissa, mukaan lukien kondrosyytit, epiteelisolut, hepatosyytit, gliakudos ja immuunijärjestelmän eri solutyypit. Yleensä eNOS:n ja nNOS:n ilmentyminen on jatkuvaa ja sitä säätelee Ca2+-riippuvainen kalmoduliini, kun taas iNOS-synteesiä indusoivat endotoksiini ja tulehdussytokiinit ja se on suhteellisen epäherkkä Ca2+-toiminnalle.

Koska NO on rasvaliukoinen, se ei varastoidu, vaan syntetisoituu de novo ja diffundoituu vapaasti kalvojen läpi. NO:n vaikutukset kohdesoluissa välittyvät erilaisten mekanismien kautta. Esimerkiksi guanylyylisyklaasientsyymin (GC) NO-välitteinen aktivaatio katalysoi toisen lähetti-3',5'-syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) muodostumista. cGMP osallistuu useisiin biologisiin toimintoihin, kuten sileän lihaksen supistumisen säätelyyn, solujen elinikään, proliferaatioon, aksonitoimintaan, synaptiseen plastisuuteen, tulehdukseen, angiogeneesiin ja syklisen nukleotidivälitteisen kanavan aktiivisuuteen. NO on myös kasvainten vastainen ja mikrobien vastainen aine, koska se muuttuu peroksinitriitiksi (ONOO-), muodostuu S-nitrosotioleja ja tyhjentää arginiinivarastoja. Toinen NO:n ehdotettu rooli on mitokondrioiden hengityksen estäminen estämällä sytokromioksidaasia. NO voi myös muokata proteiinin aktiivisuutta translaation jälkeisen nitrosylaation kautta lisäämällä sitä kysteiinitähteiden tioliryhmän kautta.

Matriisin metalloproteinaasit (MMP:t)

Ihmisen MMP:t ovat matriisia hajottavien entsyymien perhe. MMP:illä on hajoamiskyky suhteessa melkein kaikkiin sidekudoksissa esiintyviin solunulkoisen matriisin komponentteihin (kollageeni, fibronektiini, laminiini, proteoglykaanit jne.). Aminohapposekvenssitason samankaltaisuuden lisäksi kaikki MMP:t muodostuvat inaktiivisista prekursoreista, jotka muuttuvat aktiivisiksi substraattia hajoaviksi proteinaaseiksi solunulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. MMP:iden muodostumisen lähteitä ovat fibroblastit, makrofagit, verisuonen seinämän sileät lihassolut ja neutrofiilit. Mikä tahansa kasvain on voimakas MMP:iden muodostumisen indusoija stroomasoluissa. Samalla kun MMP:t edistävät kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden tunkeutumista, ne ovat samalla voimakkaita neoangiogeneesin stimulaattoreita. MMP:iden endogeenisiä ja synteettisiä estäjiä käytetään mahdollisina kasvainten vastaisina aineina, joiden päätarkoituksena on neoangiogeneesin estäminen.

Endostatiini

Kollageeni VIII:n biologisesti aktiivinen C-terminaalinen fragmentti c m.m. 20 kDa. Kuuluu kollageenin kaltaisten proteiinien perheeseen. Verisuonten liiallisen kasvun välttämiseksi normaaleissa olosuhteissa uusien muodostumis- ja alkuperäisten verisuonten uudelleenmuodostumisprosessit ovat vastaavien kasvutekijöiden hallinnassa. Kasvaimen angiogeneesin aikana havaitaan verisuonten tunkeutumista kasvavaan kasvainmassaan. Endostatiini estää spesifisesti endoteelisolujen lisääntymistä. Näin ollen se estää angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua. Endostatiinihoito on tällä hetkellä vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa.

Muut diagnostiset kasvutekijät

Kantasolutekijä (SCF)

SCF-tuottajia ovat luuytimen stroomasolut, fibroblastit, endoteelisolut ja Sertoli-solut. Sen tärkeimmät kohdesolut ovat hematopoieettiset kantasolut, erilaisten hematopoieettisten linjojen varhaiset sitoutuneet progenitorit ja syöttösolut. SCF aktivoi multipotenttien progenitorisolujen erilaistumisen synergistisesti IL-3:n, GM-CSF:n ja IL-7:n ja erytropoietiinin kanssa. Se osallistuu T-lymfosyyttien esiasteiden nuorimpien muotojen lisääntymisen ylläpitämiseen kateenkorvassa. Suhteessa syöttösoluihin se on tärkeä kasvutekijä ja kemotaktinen aine.

SCF:llä on tärkeä kliininen merkitys lymfosyyttien ja punasolujen progenitorien erilaistumisen indusoijana. SCF:n määritelmä on erittäin kiinnostava myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa ja luuydinsiirron jälkeen.

Leukeemisia soluja estävä tekijä (LIF)

LIF lisää hematopoieettisten progenitorien lisääntymistä. LIF:n on osoitettu aiheuttavan kakeksiaoireyhtymää syöpäpotilailla. LIF-reseptorikomponentti gp130 (CD130) on osa IL-6:n ja -11:n reseptoreja.

Aivoista peräisin oleva neurotrooppinen tekijä (BDNF)

1 Valtion ammatillinen korkeakoulu "Saratovin osavaltion lääketieteellinen yliopisto, joka on nimetty A.I. IN JA. Razumovsky Venäjän terveys- ja sosiaalinen kehitysministeriö, Saratov

Perustuu kotimaisen ja ulkomaisen kirjallisuuden analyysiin, joka on omistettu verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) tutkimukselle, sen johtavalle roolille angiogeneesin säätelyssä, hypoksian angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden tasapainossa sekä angiogeneesin "päällekytkemiseen" esitetään erilaisia ​​​​sairauksia. VEGF-ilmentymistä esiintyy pahanlaatuisissa kasvaimissa ja se on osallisena kasvaimella transformoituneiden kudosten biologiassa. VEGF:n ilmentymisen lisääntymiseen kasvainkudoksessa liittyy seerumin proteiinipitoisuuden nousu potilailla, joilla on munuaissyöpä ja ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, jota voidaan suositella ennustemarkkeriksi taudin uusiutumisen havaitsemisessa.

verisuonten endoteelin kasvutekijä

angiogeneesi

pahanlaatuiset kasvaimet

munuaissyöpä

ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Uusia mahdollisuuksia metastaattisen munuaissyövän kohdennettuun hoitoon Onkourologia. - 2009. - Nro 3. – s. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfologiset ja molekyylibiologiset tekijät virtsarakon syövän ennusteessa: Ph.D. dis. … DR. hunaja. Tieteet. - M., 2009. - 45 s.

3. Danilchenko D.I. Uusien minimaalisesti invasiivisten menetelmien kliininen arviointi ja käyttöönotto virtsarakon syövän diagnosointiin: Ph.D. dis. … Dr. med. Tieteet: 14.00.40. - Pietari, 2008. - 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Kasvainmarkkerit nykyaikaisessa kliinisessä käytännössä // Vest. Moskova Oncol. Tot. - 2007. - Nro 1. – s. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Sunitinibin tehokkuus potilailla, joilla on disseminoitunut munuaissolusyöpä. Onkourologia. - 2008. - Nro 1. – s. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Kasvaimien biologiset markkerit klinikalla - saavutukset, ongelmat, näkymät // Molecular Medicine. - 2008. - Nro 3. – s. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Kasvainten biologiset markkerit: metodologiset näkökohdat ja kliininen sovellus // Moskovan onkologisen seuran tiedote. - 2007. - Nro 1. – s. 5–7.

8. Molekyyligeneettiset häiriöt VHL-geenissä ja joidenkin suppressorigeenien metylaatio satunnaisissa kirkkaissa munuaissolukarsinoomissa / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorjeva, V.V. Zemlyakova ja muut // Onkourologia. - 2010. - Nro 2. – s. 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Munuaissyövän molekyyligeneettiset markkerit // Venäjän onkologian lehti. - 2007. - Nro 4. – s. 48–51.

10. Angiogeneesin säätely munuaisten ja virtsarakon pahanlaatuisissa kasvaimissa / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Siperian onkologian lehti. - 2008. - Nro 4. – s. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Ihmisen kasvainten angiogeneesin arviointi // Edistys modernissa biologiassa. - 2000. - T. 120 (6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogeeniset tekijät munuaissolukarsinoomassa // Onkourologia. - 2008. - Nro 5. – s. 82–87.

13. Verisuonten endoteelin kasvutekijä ja sen tyypin 2 reseptori munuaissolusyöpäpotilaiden veren seerumissa, kasvaimessa ja munuaisparenkyymassa / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan ja muut // Urologia. - 2010. - Nro 4. – s. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Angiogeneesin estäjien terapeuttinen potentiaali // Onkologia. - 2007. - Nro 9. - S. 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. Kasvainmarkkerien, kasvutekijöiden, angiogeneesin ja apoptoosin merkitys pinnallisen virtsarakon syövän diagnosoinnissa: Ph.D. dis. … cand. hunaja. Tieteet. - Saratov, 2010. - 20 s.

16. Angiogeneesi ja muut markkerit selviytymisen ennustamiseksi metastaattisessa munuaissolukarsinoomassa / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et ai. // Scand J Urol Nephrol. - 2007. - Voi. 41(1). – s. 5–9.

17. Kasvaimen vaskularisaatioiden molekyylimekanismi / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et ai. // Krit. Rev. oncol. Hematol. - 2005. - Voi. 54(1). – s. 53–61.

18. Korkea-asteen kirkassoluisella munuaissolukarsinoomalla on korkeampi angiogeeninen aktiivisuus kuin matala-asteisella munuaissolukarsinoomalla histomorfologisen kvantifioinnin ja qRT-PCR-mRNA-ekspressioprofiilin perusteella / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et ai. // Br J Cancer - 2007. - Voi. 96(12). – s. 1888–95.

19. Nykyiset strategiat metastaattisen munuaissyövän hoidossa: päivitys molekyylien kohdentamiseen liittyvistä aineista /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et ai. // BJU Int. - 2007. - Voi. 99. – s. 274–280.

20. Verisuonten endoteelin kasvutekijän seerumitasot prognostisena tekijänä virtsarakon syövässä / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et ai. // J. Urol. - 2001. - Voi. 166. - P. 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Uudet angiogeeniset signalointireitit ja verisuonikohteet // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Voi. 44. – s. 219–238.

22. Ei-invasiivisen papillaarisen virtsarakon syövän uusiutumisen ja etenemisen ennustaminen ensimmäisessä esittelyssä kvantitatiivisten geeniekspressioprofiilien perusteella / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et ai. // EUR Urol. - 2010. - Vol. 57. – s. 12–20.

23. Cao Y. Kasvaimen angiogeneesi ja hoito // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Voi. 59. – s. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogeneesi elämässä, sairauksissa ja lääketieteessä // Luonto. - 2005. - Voi. 438. – s. 932–936.

25. Carmeliet P. Angiogeneesin ja arteriogeneesin mekanismit // Luonnonlääketiede. - 2000. - Voi. 6. – s. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogeneesi syövässä ja muissa sairauksissa. // Luonto. - 2000. - Voi. 407. – s. 249–257.

27. Kliiniset tekijät, jotka liittyvät tulokseen potilailla, joilla on metastaattinen kirkassoluinen munuaissolusyöpä ja joita hoidetaan verisuonten endoteelin kasvutekijään kohdistetulla hoidolla / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et ai. // Syöpä. - 2007. - Voi. 110. – s. 543–50.

28. Sytokeratiinien, ydinmatriisiproteiinien, Lewis-antigeenin ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin rooli ihmisen virtsarakon kasvaimissa / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et ai. // Int. J. Oncol. - 2003. - Voi. 23(3). – s. 757–762.

29. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymisen prognostinen merkitys selväsoluisessa munuaissolukarsinoomassa / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et ai. // Pathol Res Pract. - 2007. - Voi. 203(2). – s. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogeeniset angiogeneesin estäjät terapeuttisina aineina: historialliset näkymät ja tulevaisuuden suunta // Recent Patients Anticancer Drug Discov. - 2006. - Voi. 1(2). - s. 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Verisuonten endoteelin kasvutekijä ja verisuonten säädöt happihomeostaasin häiriöihin // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Voi. 280(6). - s. 1367-74.

32. Dvorak H.F. Kasvaimet: haavat, jotka eivät parane. Samankaltaisuudet kasvainstrooman muodostumisen ja haavan paranemisen välillä // N Engl J Med 1986. Voi. 315. P. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Verisuonten läpäisevyystekijä / verisuonten endoteelin kasvutekijä: kriittinen sytokiini kasvaimen angiogeneesissä ja mahdollinen diagnoosi- ja hoitokohde // J. Clin. oncol. - 2002. - Voi. 20. – s. 4368–80.

34. Angiogeneesi syövässä: molekyylimekanismi, kliininen vaikutus / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele et ai. // Langenbecks Arch. Surg. - 2007. - Voi. 392(2). - s. 371-379.

35. Vaiheen III tutkimus bevasitsumabista ja interferoni alfa-2a:sta potilailla, joilla on metastasoitunut munuaissolusyöpä (AVOREN): kokonaiseloonjäämisen loppuanalyysi / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. – s. 2144–50.

36. Rapamysiini estää in vitro kasvua ja angiogeneettisten tekijöiden vapautumista ihmisen virtsarakon syövässä / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et ai. // Urologia. - 2009. - Voi. 73(3). – s. 665–668.

37. Ferrara N. Verisuonten endoteelin kasvutekijän rooli fysiologisen angiogeneesin säätelyssä // Am. J Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Voi. 280. - P. 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. VEGF:n ja sen reseptorien biologia // Nat Med. - 2003. - Voi. 9.-s. 669-76.

39. Ferrara N., Keyt B. Verisuonten endoteelin kasvutekijä: perusbiologia ja kliiniset vaikutukset // EXS. - 1997. - Voi. 79. – s. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogeneesi: integroiva lähestymistapa tieteestä lääketieteeseen. Toimittanut New York, Random House. - 2008. - s. 601.

41. Folkman J. Uusi linkki munasarjasyövän angiogeneesissä: lysofosfatidihappo ja verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentyminen // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Voi. 93(10). - s. 734-735.

42. Folkman J. Angiogeneesi syövässä, verisuoni-, reuma- ja muissa sairauksissa // Nat Med. - 1995. - Voi. 1(1). – s. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenesis: uusi konsepti kiinteiden kasvainten hoitoon // Ann. Surg. - 1972. - Voi. 175(3). - s. 409-416.

44. Folkman J. Angiogeneesin tutkimuksen kliiniset sovellukset // New England Journal of Medicine. - 1995. - Voi. 333(26). - s. 1757-1763.

45. Folkman J. Angiogeneesin rooli kasvaimen kasvussa ja etäpesäkkeissä // Semin. oncol. - 2002. - Voi. 29. – s. 15–18.

46. ​​Folkman J. Kasvaimen angiogeneesi: terapeuttiset vaikutukset // N. Engl. J. Med. - 1971. - Voi. 285. - s. 1182-1186.

47. Folkman J. Mikä on todiste siitä, että kasvaimet ovat angiogeneesiriippuvaisia? Toimittanut © Oxford University Press. - 1990. - s. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogeeniset tekijät // Tiede. - 1987. - Voi. 235. – s. 442–7.

49 Furcht L.T. Angiogeneesiä säätelevät kriittiset tekijät: solutuotteet, solumatriisi ja kasvutekijät // Lab Invest. - 1986. - Voi. 55(5). – s. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et ai. Verisuonten endoteelin kasvutekijän signalointi endoteelisolujen selviytymisessä: rooli NFkappaB:lle // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Voi. 340. – s. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR-reitti munuaissolukarsinoomassa // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - Voi. 8. – s. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Kasvaimen angiogeneesin molekyylisäätely: mekanismi ja terapeuttinen merkitys // EXS. - 2006. - Voi. 96. – s. 223–268.

53. Angiopoietiinien ja VEGF:n välittämä verisuonen yhteiskasvu, regressio ja kasvu kasvaimissa / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et ai. // Tiede. - 1999. - Voi. 284. – s. 1994–8.

54. Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) pitoisuus pahanlaatuisia luukasvaimia sairastavien potilaiden seerumissa / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et ai. // Med Pediatric Oncol. - 2001. - R. 601-4.

55. Angiogeneesitekijän ilmentymisen prognostinen arvo virtsarakon syövän uusiutumisen ja etäpesäkkeiden ennustamiseksi neoadjuvanttikemoterapian ja radikaalin kystectomian jälkeen / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et ai. // klinikka. syöpä. Res. - 2000. - Voi. 6. – s. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubikitiiniriippuvainen TGF-β-signaloinnin säätely syövässä // Neopalasia. - 2006. - Voi. 8. – s. 677–688.

57. Verisuonten endoteelin kasvutekijän eri isoformimallit kirkassoluisen ja papillaarisen munuaissolusyövän välillä / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Voi. 97(5). - s. 1102-1108.

58. HIF-α:n ubikvitinaation aktivaatiot rekonstituoidulla von Hippel-Lindau (VHL) -tuumorisuppressorikompleksilla / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et ai. //Proc. Natl. Acad. Tiede USA. - 2000. - Voi. 97. – P. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et ai. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentyminen hoitamattomassa osteosarkoomassa ennustaa keuhkojen etäpesäkkeitä ja huonoa ennustetta // Clin Cancer Res. - 2000. - Voi. 6. – s. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Angiogeneesin estäjien kliininen translaatio // Nat Rev Cancer. - 2002. - Voi. 2. – s. 727–739.

61. Kasvainmarkkereiden käyttäminen metastaattista munuaissyöpää sairastavien potilaiden eloonjäämisen ennustamiseen / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et ai. // J. Urol. - 2005. - Voi. 173. - P. 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Katsaus valituista potilaista kasvaimen angiogeneesiin kohdistuvaan syöpähoitoon // Viimeaikaiset potilaat Anticancer Drug Discov. - 2006. - Voi. 1(2). - s. 153-161.

63. Munuaissolusyöpä: uudet rajat vaiheittamisessa, ennustamisessa ja kohdistetussa molekyyliterapiassa / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et ai. // J Urol. - 2005. - Voi. 173. - P. 1853-62.

64. Notch 1:n ja Dll4:n säätely verisuonten endoteelin kasvutekijällä valtimoiden endoteelisoluissa: vaikutukset arteriogeneesin ja angiogeneesin modulointiin / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et ai. // Mol. solu. Biol. - 2003. - Voi. 23. – s. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. HIF-polun aktivointi syövässä // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Voi. 11. – s. 293–9.

66. McMahon G. VEGF-reseptorin signalointi kasvaimen angiogeneesissä // The Oncologist. - 2000. - Voi. 5(11). – s. 3–10.

67. Fuhrman-asteen ja verisuonten endoteelin kasvutekijän prognostinen rooli pT1a-kirkkaassa solukarsinoomassa osittaisissa nefrektomianäytteissä / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologia. - 2005. - Voi. 174(4). - s. 1208-12.

68. Syklo-oksogenaasi -2:n ilmentyminen munuaissolukarsinoomassa: korrelaatio kasvainsolujen lisääntymisen, apoptoosin, angiogeneesin, matriksin metalloproteinaasi-2:n ilmentymisen ja eloonjäämisen kanssa / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et ai. // klinikka. Cancer Res. - 2003. - Voi. 9. - P. 1741-1749.

69. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ja angiopoietiini-1- ja -2-reittien muuttaminen kasvaimen etenemiseen liittyvissä virtsarakon siirtymäsolukarsinoomissa / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et ai. // Anticancer Res. - 2004. - Voi. 24(5A). - s. 2745-56.

70. Papetti M., Herman I.M. Normaalin ja kasvainperäisen angiogeneesin mekanismit / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Voi. 282(5). – s. 947–70.

71. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentyminen munuaissolukarsinoomissa / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et ai. //Virchhows Arch. - 2000. - Voi. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Sytokiinihoidon rooli vuonna 2006 ja sen jälkeen metastaattisen munuaissolusyövän hoidossa // J Clin Oncol. - 2006. - Voi. 24. – s. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et ai. Von Hippel-Lindau -reitin kohdistaminen munuaissolukarsinoomaan // Clin. Cancer Res. - 2006. - Voi. 12(24). – s. 7215–7220.

74. Munuaissolukarsinooman epiteelisolut ja stroomasolut ilmentävät samanaikaisesti VEGF:ää ja VEGFR-1:tä / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et ai. // Syöpä. - 2008. - Voi. 112(2). s. 433–42.

75. Kasvainspesifinen virtsan matriisin metalloproteinaasin sormenjälkien otto: korkean molekyylipainon omaavien virtsan matriisin metalloproteinaasilajien tunnistaminen / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et ai. // Kliininen syöpätutkimus. - 2008. - Voi. 14(20). - P. 6610-6617.

76. Verisuonten endoteelin kasvutekijän seerumipitoisuudet potilailla, joilla on munuaissolusyöpä / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et ai. // Jpn J. Cancer Res. - 1999. - Voi. 90(8). - s. 874-879.

77. Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja endostatiinin seerumitasot munuaissolukarsinoomapotilailla verrattuna kontrolliryhmään / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et ai. // euroa. Urol. - 2007. - Voi. 51(1). - s. 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Verenkierron angiogeenisten tekijöiden kliiniset vaikutukset syöpäpotilailla // J Clin One. - 2001. - Voi. 4. - P. 1207-1225.

78. Angiogeneesi munuaissolukarsinoomassa: mikroverisuonitiheyden, verisuonten endoteelin kasvutekijän ja matriksin metalloproteinaasien arviointi / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et ai. // Int J Urol. - 2002. - Voi. 9(9). - s. 509-14.

Viime vuosina kirjallisuudessa on ilmestynyt lukuisia tutkimuksia verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) tutkimuksesta eri sairauksien diagnosoinnissa. FRES -
dimeeri, hepariinia sitova proteiini, jonka molekyylipaino on 34-42 kDa. Napoleon Ferrara eristi VEGF:n vuonna 1989, ja tämän proteiinin synteesistä vastaava geeni on nyt tunnistettu. VEGF, joka on vuorovaikutuksessa kahden rakenteellisesti samanlaisen kalvotyrosiinikinaasireseptorin (VEGF-1- ja VEGF-2-reseptorin) kanssa, aktivoi ne ja laukaisee signaalisarjan prosesseja, jotka stimuloivat endoteelisolujen kasvua ja proliferaatiota.

Viimeisten 10 vuoden aikana on aloitettu aktiivinen tutkimus angiogeneesin roolista useiden sairauksien kehittymisessä. Angiogeneesi luokitellaan tyypilliseksi prosessiksi, joka johtaa uusien verisuonten muodostumiseen olemassa olevista verisuonista. Se on välttämätön alkion ja postnataalisten kudosten normaalille kasvulle, kohdun limakalvon lisääntymiselle, munasarjan follikkelin ja keltarauhasen kypsymiselle, haavojen paranemiselle ja iskemian stimuloimien sivusuonten muodostumiselle. Verisuonten muodostumisen määrää kaksi prosessia: vaskulogeneesi ja angiogeneesi. Vaskulogeneesi viittaa angioblastien (endoteelisolujen esiasteiden) erilaistumiseen alkion verisaarilla, jotka fuusion jälkeen muodostavat sydän- ja verisuonijärjestelmän tai verisuonisoivat endodermaalisia elimiä. Angiogeneesi sisältää endoteelisolujen proliferaation ja migraation primaarisissa verisuonirakenteissa ja edistää ektodermaalisten ja mesenkymaalisten elinten vaskularisaatiota, kapillaariverkoston rekonstruktiota. Angiogeneesin prosessissa endoteelisolut alkavat jakautua (niiden populaation kaksinkertaistumisnopeus kasvaa lähes 100-kertaiseksi), muodostaen endoteelisolun, joka murtuu tyvikalvon läpi ja tunkeutuu sidekudokseen. Endoteelisolujen aktivointi saadaan aikaan kasvutekijöillä, jotka muodostuvat endoteelisoluissa itse, sekä solunulkoisen matriisin komponenteista. Näiden tekijöiden lopettaminen palauttaa endoteelisolut lepotilaan.

Pääärsyke angiogeneesin aktivoimiseksi fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa on hapen puute. Tiedetään, että hypoksia edistää hypoksian aiheuttamien tekijöiden - HIF (HIF-1α ja HIF-1β) - kertymistä. Nämä tekijät tulevat solun tumaan, sitoutuvat vastaavaan HIF-vastuulliseen kohtaan ja muuttavat monien geenien transkriptiota, mukaan lukien vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän geenit. Tämän seurauksena pro-angiogeenisten tekijöiden, mukaan lukien VEGF:n ja fibroblastien kasvutekijät, ilmentyminen lisääntyy. On olemassa joukko soluja, jotka voivat lisätä VEGF-tasoa "in vitro" hypoksian aikana. Näitä ovat fibroblastit, sileän ja poikkijuovaisen lihaksen myosyytit, verkkokalvon pigmenttiepiteeli, astrosyytit ja endoteelisolut sekä jotkin kasvainsolut. Sillä hetkellä, kun pro-angiogeenisten tekijöiden vaikutus ylittää antiangiogeenisten tekijöiden toiminnan, endoteelisolut siirtyvät tavanomaisesta lepotilasta aktiiviseen ja "angiogeneesi kytkeytyy päälle" .

Tällä hetkellä on tunnistettu sekä angiogeneesin aktivaattoreita että estäjiä, jotka suoraan tai epäsuorasti aktivoivat ja inhiboivat endoteelisolujen proliferaatiota ja verisuonten kasvua. Angiogeneesin säätely on dynaaminen vuorovaikutusprosessi inhibiittoreiden ja aktivaattorien välillä.

Pohjakalvojen ja solunulkoisen matriisin repeäminen on tärkeää "angiogeneesin käynnistymisen" jälkeen, mikä johtuu pääasiassa matriisin metalloproteinaasien (MMP) aktiivisuuden lisääntymisestä.

MMP:illä on tärkeä rooli angiogeneesiprosessissa. Ne kuuluvat Zn 2 + - ja Ca 2 + -riippuvaisten endopeptidaasien perheeseen, jotka osallistuvat sidekudoksen uudelleenmuodostukseen tuhoamalla sen orgaanisia komponentteja fysiologisissa pH-arvoissa. MMP:t saivat nimensä kyvystään hydrolysoida spesifisesti solunulkoisen matriisin pääproteiineja.

Nämä matriisin muutokset edistävät endoteelisolujen migraatiota ekstravaskulaariseen tilaan ja solunulkoisen matriisin aktiivista proteolyysiä. Tämän seurauksena endoteelisolut järjestetään putkiksi, joissa on ontelo ja uusi kapillaariverkko muodostuu. Kapillaarikasvuprosessi jatkuu, kunnes saavutetaan riittävä läheisyys soluun. Angiogeneesi siirtyy sitten lepovaiheeseen (poikkeuksena angiogeeniset syklit naisen lisääntymisjärjestelmässä). Jokaiseen kudosmassan kasvuun liittyy uudissuonittuminen, mikä ylläpitää riittävää verisuonitiheyttä.

Pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen aikana kasvaimen muodostumisen saavuttaessa 2-4 mm:n halkaisijan, sen lisäkasvu edellyttää kapillaariverkoston muodostumista pieniä laskimoita peittävistä endoteelisoluista. Jos angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden välillä on vakaa tasapaino, kasvainsolut voivat pysyä inaktiivisessa tilassa pitkän aikaa. Kasvaimen kasvu alkaa angiogeneesitekijöiden aktiivisuuden vallitsevan vaikutuksen seurauksena. Kasvaimen kasvuprosessissa muodostuva kapillaariverkosto eroaa morfologisesti rakenteeltaan selvästi normaalista. Suonten muodostuminen kasvaimissa tapahtuu vääristyneen mitogeenisen stimulaation ja muuttuneen solunulkoisen matriisin taustalla. Tämä johtaa viallisten, pääasiassa kapillaarityyppisten, verisuonten kehittymiseen, joissa on usein epäjatkuva tyvikalvo ja häiriintynyt endoteelivuori. Endoteeli voidaan korvata kasvainsoluilla, ja joskus se puuttuu kokonaan. Aluksi verisuonet syntyvät kasvaimen viereisiin kudoksiin, mikä varmistaa niiden korvaamisen kasvainsoluilla.

Useissa kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että kasvaimen kasvun aktivaatio lisää VEGF:n ja muiden kasvutekijöiden (fibroblastikasvutekijä, epidermaalinen kasvutekijä, transformoiva kasvutekijä-α) ilmentymistä. Tämä varmistaa kasvaimen verisuonikerroksen kehittymisen ja muodostumisen, mikä edistää sen etäpesäkkeitä.

Tällä hetkellä on aloitettu tutkimus veren seerumin kasvutekijöiden pitoisuudesta eri sairauksissa. Viime vuosikymmenen aikana on todettu, että angiogeneesin aktivoituminen liittyy useisiin sairauksiin: nivelreuma, verisuonikerroksen ateroskleroottiset vauriot jne. Suurin mielenkiinto on arvioida tärkeimmän niistä, VEGF:n, kvantitatiivisesta sisällöstä veren seerumissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Uskotaan, että VEGF-määrityksellä syöpäpotilaiden veren seerumissa voidaan arvioida meneillään olevan, ensisijaisesti kohdistetun hoidon tehokkuutta hoidon dynamiikassa, ennustetietojen tuottamiseksi erotusdiagnoosissa käytettävänä lisätutkimuksena.

Näin ollen viime vuosina on tehty useita tutkimuksia VEGF:n ilmentymisen tutkimiseksi kasvainkudossoluissa ja veren seerumissa potilailla, joilla on rinta-, keuhko-, eturauhas- ja osteosar-
kooma.

Tärkeä askel munuaissyövän (RC) kehittymisen ymmärtämisessä oli VEGF:n tunnistaminen tuumorin angiogeneesin pääsäätelijäksi. Munuaisten kasvaimet ovat koostumukseltaan heterogeenisiä, ja niitä edustavat useat perinnölliset munuaissolukarsinoomien muodot. Näitä ovat kirkassoluinen munuaissolusyöpä (von Hippel-Lindaun oireyhtymä), perinnöllinen papillaarinen munuaissolusyöpä, kromofobinen munuaissolusyöpä (Birt-Hogg-Duben oireyhtymä). Selkeiden solukarsinoomien karsinogeneesissä tyypillisin tapahtuma on VHL-geenin inaktivoituminen (von Hippel-Lindaun oireyhtymä), mikä johtaa monien kasvutekijöiden, mukaan lukien lisääntynyttä angiogeneesiä edistävien molekyylien, epänormaaliin tuotantoon. VHL-proteiini on osa E3-ubikvitiiniligaasia, joka normaalissa hapetusolosuhteissa edistää ubikvitiinin kiinnittymistä transkriptiotekijöihin (hipoksian indusoituva tekijä -
HIF-1a, HIF-2a, HIF-3a). Hypoksisissa olosuhteissa E3-ubikvitiiniligaasissa oleva VHL-kompleksi ei sitoudu transkriptiotekijöihin. Tämän mukaisesti tekijät HIF-1a ja HIF-1p kerääntyvät soluihin. Ja tämä kompleksi tunkeutuu ytimeen, sitoutuu vastaavaan HIF-vastuulliseen kohtaan ja muuttaa monien geenien transkriptiota, mukaan lukien VEGF-A:n ja muiden angiogeneesitekijöiden ilmentymisestä vastaavan geenin. Siten mutaatio VHL-geenissä johtaa angiogeneesiä stimuloivien tekijöiden kertymiseen.

Tiedetään, että VEGF:ää ei havaita terveessä munuaiskudoksessa, mutta lisääntynyttä proteiinin ilmentymistä esiintyy kaikentyyppisissä munuaiskasvaimissa. Mikroverisuonien tiheys yhdessä matriksin metalloproteinaasi-2:n ilmentymistasolla viittaavat suuriin, yli 7 cm:n kasvaimiin.

Havaittiin, että potilailla, joilla on RP, veren seerumin VEGF-pitoisuus kohoaa merkittävästi verrattuna käytännössä terveisiin yksilöihin. Kasvaimen vaikutamien munuaisten suonista saadun VEGF-seerumin taso oli merkittävästi erilainen kuin vastakkaisista munuaisista saadun VEGF-seerumin taso. Lisäksi seerumin VEGF-tasot muuttuivat merkittävästi nefrektomian jälkeen. Seerumin VEGF-tasot liittyivät munuaiskasvaimen tilavuuteen ja etäpesäkkeiden esiintymiseen. Havaittiin myös, että seerumin VEGF-tasolla yli 100 pg/ml tämän testin herkkyys RP:lle on 80 % ja spesifisyys 72,7 %, joten seerumin VEGF:n määritystä voidaan pitää mahdollisena RP:n markkerina. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF-tason muutosta ei voida käyttää itsenäisenä prognostisena markkerina RP:ssä. Havaittiin myös, että VEGF-tason määrittäminen veren seerumissa voi olla diagnostista arvoa tunnistamaan potilaita, joilla sairaus etenee nopeasti. Teoksissa M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky ym. (2009) totesivat, että RP:n kasvainkudoksessa on korkeampia VEGF-tasoja verrattuna muuttumattomaan munuaiskudokseen. Samaan aikaan VEGF:n taso kasvaimessa nousi merkittävästi syövän erilaistumisasteen alenemisen ja sairauden vaiheen noustessa.

Veren seerumin VEGF-pitoisuuden muutosten kliinisen ja diagnostisen merkityksen tutkimukset RP-potilailla jatkuvat uusien kohdennetun hoidon menetelmien ilmaantumisen myötä.

Molekyyligeneettisten tutkimusten aikana on tunnistettu VHL-geenin inaktivoitumiseen, HIF:n hypertuotantoon tai P3IK-AKT-mTOR-signalointireitin aktivoitumiseen liittyviä potentiaalisia kohteita kasvainkudoksen neoangiogeneesin prosesseja sääteleville antituumorivaikutuksille. : VEGF, verihiutaleiden kasvutekijä (TGF), kasvutekijöiden tyrosiinikinaasireseptorit (VEGFR, TFRR) sekä signaaliproteiini mTOR. Kuuden kohdennetun aineen, jotka vaikuttavat näihin kohteisiin, tehokkuus munuaissolukasvaimissa on todistettu: monoklonaaliset VEGF-vasta-aineet (bevasitsumabi), VEGF-estäjät (sunitinibi, sorafenibi, patsopanibi), mTOR-estäjät (temsirolimuusi, everolimuusi). Jokaiselle lääkkeelle on määrätty oma lääke
markkinarako.

Optimaalista hoito-ohjelmaa edenneen RP:n kohdennetulle hoidolle ei kuitenkaan ole vielä määritetty. Lisäksi ensimmäiset tulokset tämän pohjimmiltaan erilaisen lääkeryhmän käytöstä kliinisessä käytännössä RP-potilaiden hoidossa johtivat uusien sovellettavien ongelmien syntymiseen. Siten kohdennetun hoidon ominaisuuksia potilailla, joilla on kohde-refraktorisia kasvaimia ja "sopimattomia" potilaita, jotka eivät olleet mukana kliinisissä kokeissa, ei ole vahvistettu. Palliatiivisen nefrektomian ja kohdennetun hoidon indikaatioita, hoidon tehokkuuden päämerkkejä, ei ole määritetty.

Virtsarakon syövän (BC) kehittyminen liittyy myös useiden potilaiden geneettisten riskitekijöiden tunnistamiseen. On todettu, että geneettisen mutaation läsnäolo, joka määrittää uroteelisolujen hallitsemattoman jakautumisen mahdollisuuden, on välttämätöntä virtsarakon syöpäkasvaimen kehittymiselle. Virtsarakon syövälle spesifisiä mutaatioita ovat: HRAS1-onkogeenin aktivaatio, RB1-suppressorigeenin inaktivaatio, proliferaatiota säätelevien geenien (CDKN2A ja INK4B) vaurioituminen, p53-anti-onkogeenin vaurioituminen, DNA-korjauksen epäsopivuusgeenin inaktivaatio, deleetio p16-geenistä, 9p-lokuksen mikrosatelliitin epävakaus, TP53-geenin deleetio, mutaatio FGFR3-geenin 7. eksonissa. Vahvistus laajalle levinneelle mielipiteelle, jonka mukaan virtsarakon syöpä on koko limakalvon sairaus, on monien edellä mainittujen mutaatioiden korkea esiintymistiheys samassa potilaassa, ei vain kasvainkudoksessa, vaan myös normaalissa uroteelissä.

Tällä hetkellä on tunnistettu virtsarakon syövän angiogeneesin merkittävimmät tekijät, joille on tunnistettu korrelaatioita taudin kliinisiin ja morfologisiin oireisiin ja sen lopputulokseen. Näitä ovat mikroverisuonten tiheys, hypoksian aiheuttamat tekijät (VEGF ja muut). VEGF:ää pidetään myös päätekijänä kasvaimen angiogeneesin aktivoinnissa BC:ssä. Tutkimuksessa Shakhpazyan N.K. (2010) havaitsivat, että potilailla, joilla on ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), VEGF-tason nousu veren seerumissa liittyy kasvaimen kasvuprosessin aktivoitumiseen. VEGF-tason tutkimus virtsarakon syöpäpotilailla on tarkoituksenmukaista, koska sen taso korreloi kasvainkudoksen mikrosuonten tiheyden kanssa. VEGF:ää pidetään RMP:n prognostisena tekijänä. Kun verisuonten läpäisevyys kasvaa ja sen seurauksena kasvaimen invasiivisuus ja kyky muodostaa etäpesäkkeitä lisääntyvät, VEGF-taso nousee merkittävästi invasiivista virtsarakon syöpää sairastavien potilaiden veren seerumissa. Sen tason määrittäminen veren seerumissa ennen leikkausta voi olla prognostinen markkeri arvioitaessa uusiutumisriskiä invasiivisessa virtsarakon syövässä kystektomian jälkeen. VEGF:n kvantifiointi auttaa myös diagnosoimaan kasvaimen etäpesäkkeet (veritasot > 400 pg/ml).

Huolimatta suuresta määrästä puhtaita tutkimuksia, VEGF-tutkimuksen kliinistä ja diagnostista merkitystä veren seerumissa potilailla, joilla on munuais- ja virtsarakon kasvainsairauksia, ei ole määritetty.

Vuodesta 2009 lähtien suoritetuissa tutkimuksissa VEGF-pitoisuudesta veriseerumissa valtion korkeakoulun "Saratovin osavaltion lääketieteellisen yliopiston laboratoriossa nimeltä I.I. IN JA. Razumovsky Venäjän terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriöstä" osoittaa, että VEGF-pitoisuuden tutkimuksia veren seerumissa voidaan ehdottaa laboratorioennusteiksi ja kriteereiksi verisuonikerroksen ateroskleroottisten leesioiden muodostumisen alkuvaiheiden ennustamiseksi sekä onkourologisia sairauksia (UR ja NMIBC) sairastavilla potilailla kasvaimen kasvun aktiivisuuden arvioimiseksi ja uusiutumisdiagnoosissa.

Esitetty kotimaisen ja ulkomaisen kirjallisuuden analyysi, omat tutkimustuloksemme ovat perustana VEGF:n kvantitatiivisen määrityksen laajalle levinneelle veriseerumissa kliinisen diagnostisten laboratorioiden käytännössä. Tämän indikaattorin voidaan katsoa johtuvan tärkeimmistä biomarkkereista, jotka luonnehtivat "angiogeneesin" kytkemisprosesseja eri sairauksissa. Potilailla, joilla on RP ja NMIBC, VEGF-tason nousua veren seerumissa voidaan pitää taudin uusiutumisen vahvistavana indikaattorina.

Arvostelijat:

Karyakina E.V., lääketieteen tohtori, professori, johtava tutkija Venäjän terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriön liittovaltion laitoksen "SarNIITO" laboratorio- ja toiminnallisen diagnostiikan osasto, Saratov;

Konopatskova O.M., lääketieteen tohtori, A.I:n mukaan nimetyn tiedekunnan kirurgian ja onkologian osaston professori. S.R. Saratovin osavaltion lääketieteellisen yliopiston Mirtvortsevan valtiollinen korkea-asteen koulutuslaitos. IN JA. Razumovsky Venäjän terveysministeriö, Saratov.

Toimitus vastaanotti teoksen 26.8.2011.

Bibliografinen linkki

30 vuoden ajan on ehdotettu, että angiogeneesistä – uusien verisuonten muodostumisprosessista – voisi tulla tärkeä kohde kasvainten vastaisessa terapiassa. Ja vasta äskettäin tämä mahdollisuus on toteutunut. Kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, bevasitsumabi, joka kohdistuu keskeiseen pro-angiogeeniseen molekyyliin, verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF), voi pidentää metastasoitunutta paksusuolensyöpää sairastavien potilaiden elinikää, kun sitä annetaan ensilinjan hoitona yhdessä kemoterapian kanssa. huumeita. Täällä keskustelemme VECF:n toiminnoista ja merkityksestä osoittaaksemme, että VEGF on pätevä vaikutuspiste syövän vastaisessa hoidossa.

Mikä on VEGF?

VEGF on yksi jäsen rakenteellisesti samankaltaisten proteiinien perheestä, jotka ovat ligandeja VEGF-reseptoriperheelle. VEGF vaikuttaa uusien verisuonten kehittymiseen (angiogeneesi) ja epäkypsien verisuonten selviytymiseen (verisuonituki) sitoutumalla kahteen läheisesti toisiinsa liittyvään (VEGF-reseptori-1 ja VEGF-reseptori-2) ja aktivoimalla niitä. Verisuonen seinämän endoteelisolut ekspressoivat näitä reseptoreita (taulukko 1). VEGF:n sitoutuminen näihin reseptoreihin laukaisee signalointikaskadin, joka lopulta stimuloi verisuonten endoteelisolujen kasvua, eloonjäämistä ja lisääntymistä. Endoteelisolut osallistuvat erilaisiin prosesseihin, kuten vasokonstriktioon ja verisuonten laajentumiseen, antigeenien esittelyyn, ja toimivat myös erittäin tärkeinä elementteinä kaikissa verisuonissa - sekä kapillaareissa että suonissa tai valtimoissa. Siten stimuloimalla endoteelisoluja VEGF:llä on keskeinen rooli angiogeneesiprosessissa.

Miksi on tärkeää tehdä verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF-ihminen)?

VEGF on erittäin tärkeä riittävän toimivan verisuonijärjestelmän muodostumiselle alkion synnyn aikana ja varhaisessa postnataalisessa jaksossa, mutta sen fysiologinen aktiivisuus on rajoitettua aikuisilla. Hiirillä tehdyt kokeet osoittivat seuraavaa:

• Kohdennettu vaurio VEGF-geenin yhdelle tai kahdelle alleelille johtaa alkion kuolemaan
• VEGF:n inaktivaatio varhaisen postnataalisen kehityksen aikana johtaa myös kuolemaan
• VEGF:n vaurioon aikuisilla hiirillä ei liity mitään ilmeisiä poikkeavuuksia, koska sen rooli rajoittuu follikkelien kehitykseen, haavan paranemiseen ja lisääntymiskiertoon naarailla.

Angiogeneesin rajallinen arvo aikuisilla tarkoittaa, että VEGF-aktiivisuuden suppressio on toteuttamiskelpoinen terapeuttinen tavoite.

Jo heinäkuussa saattaa tulla markkinoille ensimmäinen venäläinen geeniterapialääke jalkojen verisuonten iskemian hoitoon. Viime syyskuussa neovaskulgeeni (kuten sitä kutsutaan) rekisteröitiin Roszdravnadzorissa. On mahdollista, että sitä tarjotaan pian julkisiin hankintoihin. Ihmisen kantasoluinstituutti, bioteknologiayritys, joka on luonut lääkkeen ja kehittää ja yrittää markkinoida lääkkeitä ja palveluita "solu-, geeni- ja postgenomitekniikoihin perustuen", puhuu uudesta tuotteesta tieteen läpimurtona. Monet asiantuntijat kuitenkin arvioivat uutta lääkettä eri tavalla väittäen, että kyseessä on itse asiassa "potilaiden hämmentäminen".

HSCI:n (Human Stem Cell Institute) lääketieteellinen johtaja Roman Deev totesi puheessaan 3. kesäkuuta, että tällä hetkellä maailmassa on rekisteröity vain kolme geeniterapialääkettä, joista yksi on neovaskulgeeni, ja Euroopassa tämä on ensimmäinen geeniterapialääke. yleisesti. "Geeniterapian alan 1500 kliinisestä tutkimuksesta noin 20 on suunnattu verisuonipatologiasta kärsivien potilaiden hoitoon, ja neovaskulogeeni on jo osoittanut tehonsa, kun taas jotkut lääkkeet ovat menneet pidemmälle", Deev painotti. Näyttää siltä, ​​että kotimaisilla lääkevalmistajilla on syytä olla ylpeitä! Mutta onko uusi lääke todella tehokas ja turvallinen, ja kuinka paljon sen käyttö maksaa potilaille?

Society of Evidence-Based Medicine Specialists kiinnittää huomiota siihen, että Human Stem Cell Institute ei ole tieteellinen laitos, vaan kaupallinen organisaatio.

Kahden injektion hinta on noin 100 tuhatta ruplaa. "Neovaskulgeenin vaikutusmekanismi perustuu terapeuttisen angiogeneesin periaatteeseen", selittää HSCI:n johtaja Artur Isaev. – Lääke on pyöreä DNA-molekyyli, joka sisältää verisuonten endoteelin kasvutekijän synteesistä vastaavan kohdan. Lääkkeen paikallinen antaminen stimuloi uusien suonten kasvua ja kehitystä. Tutkijat uskovat, että monille potilaille lääke voisi olla vaihtoehto amputaatiolle. Hoidon "onnistumisen" prosenttiosuus, professori R.E. Kalinin (Ryazan State Medical University) oli 93,6%.

Venäjällä verisuonten angioplastia- ja verisuonihoitojärjestelmää ei ole korjattu. Se, mitä pidetään "high-tech-hoitona" amputaatioiden estämiseksi, on ollut päivittäinen käytäntö useimmissa maissa useiden vuosien ajan.

Venäjän tilanne on huono myös lääkkeiden suhteen. Vanhempi tutkija, Kirurgian instituutti. Vishnevsky Leonid Blatun sanoo, että täydellisten voiteiden ja lääkkeiden läsnä ollessa Venäjän federaation klinikoiden potilailla "todella on pääsy vain vanhentuneimpiin lääkkeisiin", koska nykyaikaiset lääkkeet eivät sisälly hoitostandardeihin.

Kuinka turvallinen neovasculgen on? On syytä korostaa, että kun uusi geeni viedään ihmissoluun, potilaalla voi olla onkologisia riskejä. Tästä syystä tämän vaikutustavan omaavia lääkkeitä ei ole hyväksytty aiemmin. "Teoria, jonka mukaan tutkija voi vaikuttaa solujen kasvutekijään, stimuloida sitä ottamalla käyttöön autogeenin, joka tuottaa proteiinin kasvua, on yleensä oikea", sanoo akateemikko Valentin Vlasov, kemiallisen biologian ja peruslääketieteen instituutin johtaja. – Eli geenitekniikan avulla otetaan virus, joka kuljettaa halutun geenin soluun.

Tässä aiheessa

Lainvalvontaviranomaiset eivät aloittaneet rikosasiaa Moskovan asukasta Elena Bogolyubovaa vastaan, joka tilasi postitse Venäjällä rekisteröimättömän lääkkeen parantumattomasti sairaalle pojalleen.

"Olen tutustunut Stem Cell Institute -projektiin ja neovaskulogeeniseen lääkkeeseen", Valentin Vlasov sanoo. - Tässä tapauksessa ei ole kysymys virusvektorista. En sulje pois sitä, että jonkin hyvin lyhyen ajan kuluttua injektiosta tämän tuotteen avulla tapahtuu proteiinisynteesi, ja näyttää siltä, ​​​​että se ei tuo potilaalle mitään pahaa, mutta tuoko se jotain hyvää, tämän väittämiseksi , tarvitaan erittäin vakava todistepohja."

Asiantuntija huomautti, että toimitettujen kuvien perusteella on melko vaikeaa tehdä tällaista johtopäätöstä: "Kuinka niitä tarkastellaan, millä resoluutiolla röntgenkuvat on otettu, miten ne on kehitetty - tämä kaikki on miehen omallatunnolla. tutkijat. Se näyttää olevan pienten alusten haarautuminen. Raportti lääkkeestä oli mahtipontinen, mutta voin sanoa, että jos sellainen vaikutus on, se on hyvin lyhyt aika, se voi kestää vain muutaman päivän. Eikä ole mitään syytä odottaa lääkkeeltä ihmeellistä vaikutusta. Akateemikko Vlasovin mukaan tutkijoiden on saavutettava pitkän aikavälin proteiinituotannon prosessi, ja tämä voidaan saavuttaa vain "lisäämällä" haluttu geeni soluun, mutta tutkijat eivät ole vielä pystyneet tekemään tätä turvallisesti potilaalle.

Jopa Neovasculgen-tutkimuksen tulokset julkaissut lehti näyttää kuuluvan samalle yritykselle. Asiantuntijoiden mukaan kysymykset aiheuttavat kiirettä kliinisten tutkimusten suorittamisessa, satunnaistamisen puutetta niissä (erityinen algoritmi suorittamiseen, poissulkemalla kiinnostus tuloksiin). Lääkkeen injektiopaikka kyseenalaistettiin, sen kuvaus on "plasmidirakenne".

Tämän seurauksena asiantuntijat tulivat siihen johtopäätökseen, että voimme puhua "kuluttajan hämmentämisestä", koska suuria suonia, joissa ei ole verenkiertoa, ei koskaan palauteta. Tutkijat lupaavat hyötyä potilaille kahden vuoden ajan, mutta varsinainen koe kesti vain kuusi kuukautta. Myös tällaisen lääkkeen raportoitujen sivuvaikutusten puute on epäilyttävää, eikä tiedemiesten halusta löytää uusia terapiamahdollisuuksia ole kiistetty. Mutta kaikki tämä vaatii monen vuoden tutkimusta ja vahvaa näyttöä ennen käyttöä.

Potilaat, joilla on kriittinen alaraajojen iskemia 20–50 % tapauksista selviävät ns. primaarisista amputaatioista, mutta vain hieman yli puolet leikatuista säilyttää molemmat jalat vuoden kuluttua. Joka viides kuolee ja joka neljäs tehdään jo "suuri amputaatio". On selvää, että monet potilaat seisovat kirjaimellisesti jonossa ihmelääkettä varten. Heidän joukossaan tulee olemaan valtava määrä diabeetikoita.

Venäjällä diabeettisen jalkaoireyhtymän komplisoimaa diabetes mellitusta sairastavien potilaiden määrä on noin 4 miljoonaa ihmistä. Tällainen komplikaatio puolessa tapauksista on amputaation pääindikaattori. Lähes puolella potilaista tämän komplikaation hoito alkaa myöhään. Samaan aikaan Venäjällä tehdään Euroopan maihin verrattuna vain vähän traumaattisia endovaskulaarisia leikkauksia jalkojen verisuonille. Venäjän valtion lääketieteellisen yliopiston mukaan. N.I. Pirogovin mukaan EU-maissa 8 % jalkojen perifeeristen verisuonten komplikaatioista päättyy amputaatioon, kun taas Venäjällä tämä luku on huomattavasti korkeampi ja ylittää 50 % diabeteksessa. Venäjän lääketieteen akatemian presidentin, terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriön endokrinologisen tutkimuskeskuksen johtajan Ivan Dedovin mukaan noin 8-10 % diabeetikoista kärsii diabeettisesta jalkaoireyhtymästä ja jopa 50 % diabeetikoista. ne voidaan luokitella riskiryhmiksi. Amputaatioiden jälkeen potilaiden kuolleisuus kaksinkertaistuu, mutta jos tällaisia ​​potilaita ei leikata, he kuolevat kahden vuoden sisällä kuolioon.