Во 2 агонисти лекови. Современи бронходилататори: опис и класификација

Терапија со лекови.
Преглед на лекови кои се користат во АД.
Инхалирани глукокортикостероиди- најефикасните антиинфламаторни лекови во сегашно време.
Инхалираните кортикостероиди имаат широк спектар на дејство и врз клеточните и хуморалните механизми на развој на алергиско (имуно) воспаление. ICS се лек на избор за пациенти со перзистентна астма од која било сериозност. Постојните ИКС се разликуваат малку по моќта и биорасположивоста по вдишување, но кога се користат во еквивалентни дози, нивната ефикасност е приближно иста и, во поголема мера, зависи од изборот на средства за испорака (инхалатори за аеросоли со мерна доза - MDI, мерено инхалатори за дози во прав - DPI, небулизатори) и навиките на пациентот.
Беклометазон дипропионат со комора за инхалација (JET систем) - Beclodjet-250 е високо ефективен ICS за третман на пациенти со бронхијална астма.
Возрасни со умерена и тешка бронхијална астма се препишуваат од 500 до 1000 mcg / ден. Доколку е потребно, можно е да се зголеми дозата до 2 mg на ден. Кај деца, просечната терапевтска доза е од 250 до 500 mcg / ден (доколку е потребно, до 1 mg / ден). Beklodzhet-250 не е наменет за ублажување на напади на астма и статус астматичен.
Терапевтскиот ефект се манифестира по 4-7 дена од почетокот на третманот. Нагло повлекување на лекот е неприфатливо. Од несаканите ефекти при употреба на Beklodzhet-250, може да се појави болка во грлото и развој на орофарингеална кандидијаза.
Beklodzhet-250 е индициран за долготрајна употреба.

Будесонид (Pulmicort Turbuhaler; Pulmicort суспензија): доза< 400 (низкие дозы) - 400-800 >800 (високи дози).
Флутиказон пропионат (Multidisk Flixotide): доза<250 (низкие лозы) - 400-500 >800 (високи дози).
ICS се препорачува за сите пациенти со бронхијална астма кои земаат инхалирани б-агонисти со кратко дејство повеќе од еднаш дневно.
За да се постигне клинички ефект (за прв пат или кога состојбата се влошува), се пропишува просечна терапевтска доза на ICS (800-1000 mcg / ден), обично во две дози (наутро и навечер), потоа се намалува, не порано од три месеци, до минималната доза на одржување. Со недоволна ефективност на просечната терапевтска доза на ICS, таа може да се зголеми на 2000-2500 mcg на ден за возрасни и 1000 mcg на ден за деца.
Во оваа ситуација, некои автори препорачуваат да се даде предност на будесонид и флутиказон, бидејќи тие предизвикуваат помалку несакани ефекти во споредба со беклометазон дипропионат.
Покрај тоа, будесонид (пулмикорт) е единствениот IGCS регистриран за еднократна употреба.

Несаканите ефекти на ИКС може да се поделат на локални и системски. Несаканите ефекти главно зависат од дозата и времетраењето на употребата на лекот, но некои пациенти се чини дека се повеќе предиспонирани за нивниот развој.
Локалните несакани ефекти се јавуваат поради таложење на IGCS честички во орофаринксот и се манифестираат со засипнатост на гласот (дисфонија), орофарингеална кандидијаза, иритација на фаринксот и кашлица.
Ризикот од развој на локални несакани ефекти е значително намален ако се користи голем волуменски разделник при употреба на PDI, а исто така и ако пациентот ја плакне устата по употреба на ICS.

Системските несакани ефекти се должат на апсорпцијата на ICS од гастроинтестиналниот тракт (по голтање) и респираторниот тракт. Делот од кортикостероидите кои влегуваат во гастроинтестиналниот тракт се намалуваат при употреба на диспејсер и при плакнење на устата.
Тежината на системските несакани ефекти е многу помала отколку при употреба на системски кортикостероиди и тие практично не се забележани при употреба на инхалирани кортикостероиди во доза помала од 400 mcg / ден кај деца и 800 mcg / ден кај возрасни.
Сепак, можните несакани ефекти може да вклучуваат супресија на надбубрежните жлезди, брзи модринки, разредување на кожата, остеопороза, развој на катаракта и ретардација на растот кај децата (иако постојат силни докази за ефектите на ICS врз заостанувањето кај децата и остеопорозата кај возрасните). добиени до денес).

Системски глукокортикостероиди.
Глукокортикоидните хормони во форма на инјекции (хидрокортизон, дексаметазон, преднизолон итн.) Се користат за ублажување на егзацербациите на астмата. За орална администрација, глукокортикоидните хормони (преднизолон, берликорт, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон) се препишуваат во случаи кога другите терапевтски ефекти не се доволно ефикасни.

Антихистаминиците се користат за лекување на пациенти со астма само во случаи кога астмата е комбинирана со екстрапулмонални манифестации на алергија. Главно се користат антихистаминици од втора генерација (кларитин, зиртек, кестин итн.) и антихистаминици од трета генерација (фексофенадин - телфаст, цетиризин - цетрин).

За да се запрат акутните алергиски реакции, се користат антихистаминици од првата генерација (супрастин) во форма на инјекции. Цетрин (цетиризин) е антихистаминик од третата генерација.
Има изразено антиалергиско дејство, ги блокира хистаминските H1 рецептори, намалувајќи ја сериозноста на алергиските реакции и спречувајќи ја нивната појава. Ја намалува бронхоконстрикцијата предизвикана од хистамин кај блага бронхијална астма.

Се користи за алергиски ринитис, конјунктивитис, уртикарија, ангиоедем, алергиски дерматитис.
Употребата на цетрин е контраиндицирана во присуство на преосетливост кон него. Се препорачува да се зема 1 таблета (10 mg) еднаш дневно.

Стабилизатори на клеточната мембрана: натриум хромогликат (Intal), натриум недокромил (Thyled).
Фармаколошки својства:
1) сузбивање на ослободувањето на медијатори и цитокини од мастоцитите под влијание на алергени и неспецифични стимули (настинка, вежбање, загадувачи);
2) инхибиција на активноста на еозинофилите, макрофагите, неутрофилите и тромбоцитите;
3) намалување на чувствителноста на аферентните нерви.

Лековите се користат како профилактички.
Целосниот терапевтски ефект се јавува по 10-14 дена од систематската употреба. Неопходно е да се вдишува најмалку 4 пати на ден. Може да се користи 3-4 месеци или повеќе.
10-15 минути пред вдишувањето на интал, се врши вдишување на адреномиметици. Кромоните може да се препишат за третман на пациенти со лесна перзистентна бронхијална астма, како и профилактички за спречување на бронхоспазам за време на вежбање, вдишување на ладен воздух и можен контакт со алерген.

Употребата на комбинирани препарати е ефикасна: Дитека (Интал и Беротек) или Интала Плус (Интал и Салбутамол). Антиинфламаторниот и мембрано-стабилизирачкиот ефект на недокромил натриум (опашка) е многу поизразен од оној на интал; инхалации се можни два пати на ден; целосниот терапевтски ефект се јавува по 5-7 дена од систематската употреба.

б-агонисти.Лекови со кратко дејство се користат за спречување на бронхијална опструкција и ублажување на напади (на барање): салбутамол, лекови со долго дејство се користат главно за профилактички цели: салметерол (сервент), формотерол (форадил), вдишуваат 2 пати на ден.
Карактеристики на терапевтското дејство: релаксација на мазните мускули на бронхиите; активирање на мукоцилијарниот клиренс; намалена секреција на мастоцитите; зголемена контрактилност на дијафрагмата; спречување на бронхијална опструкција предизвикана од алергени, студ и вежбање.

Формотерол (Форадил) е високо селективен б2-агонист, на возрасни им се препишува содржина од 1-2 капсули (12-24 mg) 2 пати на ден.
Деца од 5 години и постари - 12 mcg 2 пати на ден.
Со голема претпазливост, Форадил се препишува на пациенти со ИСБ, со нарушувања на ритамот и спроводливоста, тешка срцева слабост, субвалвуларна аортна стеноза, опструктивна кардиомиопатија, тиреотоксикоза.
Треба да се забележи дека b2-агонисти за третман на бронхијална астма без инхалирани глукокортикоиди не се пропишани.

Додавањето на β2-агонисти со долго дејство на режимот на третман со инхалирани глукокортикоиди може да постигне подобар ефект од едноставно удвојување на дозата на глукокортикоидите со недоволна ефикасност на средните дози.
Оваа околност е поврзана со синергетското дејство на овие две класи на лекови, како резултат на што ICS го подобрува бронходилататорниот ефект на b2-агонистите, а вторите ја потенцираат антиинфламаторната активност на ICS, што им овозможува да се користат при помала доза.

Серетид е лек за инхалација и е наменет за редовен третман на возрасни и деца со бронхијална астма. Комбинирајќи ја комплементарната активност на флутиказон, пропионат и салметерол, серетидот има и антиинфламаторни и бронходилататорни ефекти.
Серетид е достапен како прашок и како инхалатор со дозирана доза на хидрофлуороалкан без CFC.
Секоја доза Серетид (два вдишувања за инхалатор со измерена доза) содржи 50 микрограми салметерол ксинафоат во комбинација со 100 микрограми флутиказон пропионат или 250 микрограми или 500 микрограми флутиказон пропионат.
Друга комбинација, будесонид плус формотерол (симбикорт), е попогодна за пациентите, ја зголемува усогласеноста (намалување на бројот на инхалации), го спречува пациентот да прекине со ИКС во изолација и ги намалува трошоците за лекување во споредба со комбинираната терапија со ИКС и б2-агонист со долго дејство во посебни инхалатори.

Така, комбинираната терапија со ICS и б2-агонисти со долго дејство е „златен стандард“ за третман на пациенти со бронхијална астма со умерена, тешка и блага перзистентна болест кога се избираат адекватни дози и режим на третман.

Долготрајните инхалирани β2-агонисти се препорачуваат за редовна употреба кај пациенти кои земаат дневни средни или високи дози на инхалирани кортикостероиди за спречување на ноќни напади на астма (обично една доза навечер е доволна). Несакани ефекти: тахикардија, зголемен крвен притисок, тремор на скелетните мускули, хипоксемија - се многу поретки отколку со орални b2-агонисти со долго дејство или високи дози на b2-агонисти со кратко дејство.

Антихолинергични лекови- помалку моќни бронходилататори од b2-агонистите и, по правило, почнуваат да дејствуваат подоцна.
М-холинергичниот лек ипратропиум бромид (Атровент) се администрира како инхалација. Го подобрува дејството на b2-агонистите кога се користат заедно (комбинирани препарати на фенотерол и ипратропиум).
Начинот на администрација е инхалација, во форма на измерени аеросоли или раствори преку небулизатор (види подолу).

Комбинираниот лек беродуал, вклучително и беротек и атровент, се користи во форма на инхалации. Карактеристики на терапевтскиот ефект на berodual; брзо и долго дејство, без несакани ефекти.
Најефективен е во комбинација на бронхијална астма со хипертензија и коронарна срцева болест.

Теофилини.Еуфилин (лек со кратко дејство) се користи во таблети и инјекции, лекови со долго дејство (теолонг, теопек, итн.) - во таблети.
Употребата на аминофилин, особено интравенозно, е контраиндицирана во случаи на нагло намален крвен притисок, ПТ и екстрасистола, срцева слабост, особено поврзана со миокарден инфаркт, во присуство на коронарна инсуфициенција и срцеви аритмии.
Теофилините со долго дејство се администрираат орално.
Тие ја намалуваат фреквенцијата на ноќните напади, забавувајќи ја раната и доцната фаза на астматичниот одговор на изложеност на алерген.
Употребата на теофилини може да предизвика сериозни компликации.
Неопходно е да се следи содржината на теофилините во плазмата.
Антилеукотриени лекови. Оваа група вклучува лекови кои можат да ги блокираат рецепторите на леукотриен (антагонисти на леукотриен - зафирлукаст, монтелукаст) лекови кои ја инхибираат синтезата на леукотриените (инхибитори на 5-липоксигеназа - зилеутон, итн.).
Ефикасно кога се зема орално, што го олеснува точното придржување кон режимот на земање на овие лекови за долготрајна употреба.
Механизмот на дејство на антилеукотриените е поврзан или со инхибиција на синтезата на сите леукотриени (зилеутон), или со блокада на LT-1 рецепторите, што е придружено со намалување на ефектите на цистенил-леукотриените.
Клинички, ова се манифестира со благо изразено проширување на бронхиите и намалување на бронхоконстрикцијата, слаб антиинфламаторно дејство. Во основа, овие лекови се индицирани за пациенти со аспиринска бронхијална астма, иако постојат докази дека нивната употреба како дополнително средство може да ја намали дозата на инхалирани глукокортикоиди кај пациенти со умерена до тешка бронхијална астма.

Антилеукотриените лекови добро се поднесуваат и во моментов нема извештаи за специфични несакани ефекти на инхибиторите на леукотриен.
Зофирлукаст (аколат) моментално е достапен во Руската Федерација од групата антилеукотриени лекови.

муколитични лекови.
Бромхексин - таблети, сируп, раствор за инхалација.
Карактеристики на терапевтското дејство:
1) има муколитички и експекторантен ефект:
2) ја намалува вискозноста на бронхијалните секрети;
3) го промовира формирањето на сурфактант.
Контраиндициран во бременост, доење.
Не се препорачува во присуство на пептичен улкус.

Бронхосан е комбиниран лек кој вклучува бромексин и хербални лекови. Контраиндикации се исти како и за бромексин.
Муколитичните лекови се особено индицирани во комбинација на астма со хроничен бронхитис. Кај астмата, како што е споменато погоре, се користи методот на администрирање на лекови преку небулајзер, па затоа ќе се фокусираме конкретно на неговите карактеристики.

Небулизаторите се уреди за прскање лекови и нивно доставување до респираторниот тракт.
Терапијата со небулајзер ви овозможува да давате високи дози на лекови, техниката на вдишување е едноставна.
Не е потребно да се координираат инспирацијата и вдишувањето.
Важно е отсуството на пропеланти кои го иритираат респираторниот тракт.
Постојат 2 главни типа на небулизатори:
1. Ултразвук, во кој прскањето се постигнува со високофреквентни вибрации на пиезоелектрични кристали. Тие се состојат од извор на ултразвучни вибрации и самиот небулајзер. Повеќето од честичките формирани во нив се големи и се таложат во проксималните дишни патишта.
2. Млаз, во кој генерирањето на аеросол се врши со компримиран воздух или кислород. Тие се состојат од компресор, кој е извор на протокот на гас, и комора за небулизатор, каде што течноста се прска. Добиените капки имаат големини (1-5 микрони) кои се оптимални за пенетрација во дисталните бронхии и алвеолите. Волуменот на течноста што се препорачува за прскање во повеќето небулизатори е 3-4 ml.
Доколку е потребно, за да се постигне, на лекот може да се додаде физиолошки раствор.
Стапката на снабдување со гас во небулизаторите е 6-10 l / min, времето на прскање е 5-10 минути.
За третман на егзацербации во клиничката пракса, по правило, се користат млазни небулизатори.

Итна помош.
Тие вклучуваат лекови кои брзо го елиминираат акутниот бронхоспазам и неговите придружни симптоми.
Таквите лекови се бронходилататори б2-агонисти и М-антихолинергици), теофилин (еуфилин), системски глукокортикоиди.
В2-агонисти со кратко дејство.
Оваа група на лекови вклучува салбутамол (Албутерол), фенотерол (Беротек). Механизмот на дејство е првенствено поврзан со стимулација на b2-адренергичните рецептори и релаксација на мазните мускули на големите и малите бронхии. Покрај тоа, тие го подобруваат мукоцилијарниот клиренс, ја намалуваат васкуларната пропустливост и ексудацијата на плазмата, ја стабилизираат мембраната на мастоцитите и на тој начин го намалуваат ослободувањето на медијаторите на мастоцитите.

Б-агонисти со кратко дејство се препорачуваат за ублажување на акутни напади на бронхијална астма, како и за превенција на астма индуцирана од вежбање и епизодна атопична (алергиска) бронхијална астма.
Нанесете едно вдишување 1-4 пати на ден.
Несакани ефекти. Лековите од оваа група имаат прилично голем број на несакани ефекти, особено со честа употреба (повеќе од 4 пати на ден).
Еден од сериозните несакани ефекти е тремор поради директното дејство на лекот врз b2-адренергичните рецептори на скелетните мускули.
Тремор почесто се забележува кај пациенти на постара и сенилна возраст. Тахикардија често се забележува или како резултат на директно дејство на атријалните β-адренергични рецептори или под влијание на рефлексен одговор поради периферна вазодилатација преку β2-рецепторите.
Поретки и помалку изразени компликации се хипокалемија, хипоксемија и раздразливост.

М-холинолитици.
Од оваа група на лекови, најчесто се користи ипратропиум бромид (Атровент). Механизмот на бронходилататорното дејство на атровент се должи на блокадата на мускаринските холинергични рецептори, како резултат на што се потиснува рефлексното стегање на бронхиите предизвикано од иритација на иритативните холинергични рецептори, а тонот на вагусниот нерв е ослабен.
Треба да се напомене дека атровентот е помалку моќен бронходилататор од инхалираните b2-агонисти и има побавен почеток на дејство (30-60 минути по вдишувањето).
Лекот се препорачува да се користи како дополнителен бронходилататор кај пациенти кои земаат високи дози на инхалирани глукокортикостероиди, главно кај постари, сенилни и мали деца, 1-2 инхалации 2-4 пати на ден.
Има малку несакани ефекти кога се користи atrovent; може да се развие сува уста и горчлив вкус.

Метилксантини:теофилин, еуфилин - играат помошна улога во запирање на нападите на астма и се препишуваат или парентерално (5-10 ml од 2,4% раствор на еуфилин се администрира интравенски) или орално (200-300 mg), но овој метод на администрација е помалку ефикасен .

Антибактериска, антивирусна и антимикотска терапија може да се смета како етотропен третман за пациенти со инфективна варијанта на БА и докажана активност на инфективен агенс.
Назначувањето на антимикробни агенси за пациенти со бронхијална астма е индицирано во следниве клинички ситуации:
- со егзацербација на заразна-зависна бронхијална астма, која се разви на позадината на акутна пневмонија, егзацербација на хроничен гноен бронхитис;
- во присуство на активни фокуси на инфекција во ENT органите;
- Пациенти со астма зависна од хормони, комплицирана од габична инфекција на респираторниот тракт. Нетрадиционални методи на лекување.

Иако алтернативните и народни методи можат да бидат многу популарни кај многу пациенти со бронхијална астма, нивната ефикасност во најголем дел не е докажана.
Затоа, неопходно е дополнително да се проучуваат ефективноста и механизмите на дејствување на таквите методи како акупунктура, хомеопатија, остеопатија и хиропрактика, спелеотерапија, дишење Бутејко и други.

Алерген-специфична имунотерапија(ASIT) е метод за лекување на алергиски болести со причински значајни алергени (алерговацини), кои се внесуваат во телото во зголемени дози со цел да се намали чувствителноста на пациентите на овие алергени при нивната природна изложеност. ASIT беше најшироко користен кај атопична бронхијална астма, алергиски ринитис и анафилактички реакции на убоди од хименоптера.
Во Русија, ASIT најчесто се изведува со внатрешни (куќна прашина, грини од домашна прашина) и / или полен алергени.
Механизмот ASIT е фундаментално различен од ефектите на фармакотерапијата поради влијанието врз сите фази на алергискиот процес, вклучувајќи ја и самата имунолошка фаза - префрлање на имунолошкиот одговор од типот Th-2 на типот Th-1.
Оваа околност се должи на инхибицијата и на раната и на доцната фаза на воспаление посредувано од IgE, специфична и неспецифична бронхијална хиперреактивност.
Максималниот терапевтски ефект се постигнува во раните фази на болеста и со долготрајна (3-5 години) АСИТ.
ASIT бара избор на пациенти со астма и/или алергиски ринитис според строги критериуми, што во голема мера ја ограничува широката употреба на овој метод на лекување.
Пред сè, тоа треба да се пациенти со проверена алергија зависна од IgE на тесен опсег на причински значајни алергени. Астмата треба да има добро контролиран тек и ниско ниво на бронхијална опструкција (FEV1 > 70% од предвидените вредности).
ASIT може да се спроведе само со стандардизирани обрасци за третман со алергени регистрирани во Русија.
Методот претпоставува висока усогласеност на пациентот, кој мора да се согласи на долгорочен (3-5 години) и редовен третман.

Општите лекари треба да запомнат дека изборот на пациенти за ASIT, земајќи ги предвид индикациите и контраиндикациите, како и неговото спроведување, го вршат само алерголози.
Прекршувањето на овој принцип е полн со голем број сериозни компликации, вклучително и фатални, кои, за жал, се случија во некои земји.
Во исто време, навремената консултација со алерголог на пациенти со астма и хроничен ринитис е неопходен услов за рано назначување на АСИТ и зголемување на ефикасноста на третманот и превенцијата на бронхијална астма.

Основен третман на пациенти со БА.Упатството за руските лекари за третман на бронхијална астма (формуларниот систем, 1999 година), засновано на Глобалната стратегија за третман и превенција на астма препорачана од СЗО (1995 година), во согласност со наредбата бр. 300 на руското Министерство за здравство од 1998 година, детално го опишува методот на лекување на пациенти со астма, кој е основен третман.

Според овој метод, интензитетот на терапијата се зголемува како што се зголемува сериозноста на астмата.
Се препорачува чекор напред кон терапијата со астма бидејќи има широк спектар на сериозност на астма кај различни луѓе и кај ист пациент со текот на времето. Целта на овој пристап е да се постигне контрола на астмата со најмала количина на лекови.

Дозата и зачестеноста на лековите се зголемуваат (засили) ако астмата се влошува и се намалува (намалува) ако астмата е добро контролирана.
Степен пристап, исто така, подразбира потреба да се избегнат или контролираат предизвикувачите на секој чекор.

Треба да се напомене дека најниската сериозност на астмата е претставена во степен 1, а најголема - во степен 4.

Чекор 1
Доколку е потребно, се препорачуваат профилактички лекови пред вежбање (инхалирани b2-агонисти, хромогликат, нивни комбинирани препарати или недокромил).
Алтернативи на инхалирани β2-агонисти со кратко дејство се антихолинергици, орални β2-агонисти со кратко дејство или теофилини со кратко дејство, иако овие лекови имаат подоцнежен почеток на дејство и/или имаат поголем ризик од несакани ефекти.

Чекор 2
Дневна долготрајна профилактичка употреба на инхалирани кортикостероиди 200-500 mcg, натриум хромогликат или недокромил или теофилини со долго дејство. Ако симптомите перзистираат и покрај почетната доза на инхалирани кортикостероиди, а клиничарот е уверен дека пациентот правилно ги користи лековите, дозата на инхалиран беклометазон дипропионат или еквивалент треба да се зголеми од 400-500 на 750-800 mcg на ден. Можна алтернатива за зголемување на дозата на инхалираните хормони, особено за контрола на ноќните симптоми на астма, треба да биде додавањето (на доза од најмалку 500 микрограми инхалирани кортикостероиди) на бронходилататори со долго дејство ноќе.

Чекор 3
Секојдневно земање профилактички антиинфламаторни лекови за воспоставување и одржување на контрола на астмата.
- Дозата на инхалирани кортикостероиди треба да биде на ниво од 800-2000 микрограми беклометазон дипропионат или негов еквивалент.
Препорачливо е да се користи инхалатор со разделник.
- Бронходилататорите со долго дејство може да се препишат како додаток на инхалирани кортикостероиди, особено за контрола на ноќните симптоми. Може да се користат теофилини со долго дејство, орални и инхалирани б2-агонисти со долго дејство. Кога се препишуваат теофилини, треба да се следи концентрацијата на теофилин со долго дејство, вообичаениот опсег на терапевтски концентрации е 5-15 микрограми на ml.
- Симптомите треба да се третираат со б2-агонисти со кратко дејство или со алтернативни лекови.
- За потешки егзацербации треба да се даде курс на орални кортикостероиди.

Чекор 4
Пациентите со тешка астма не можат целосно да ја контролираат својата состојба. Целта на третманот е да се постигнат најдобри можни исходи: минимален број на симптоми, минимална потреба од b2-агонисти со кратко дејство, најдобри можни вредности на PEF, минимална варијација во PEF и минимални несакани ефекти од земање лекови.
Третманот обично е со голем број на лекови за контрола на астмата.
Примарниот третман вклучува високи дози инхалирани кортикостероиди (800 до 2000 микрограми дневно беклометазон дипропионат или еквивалентно).
- Орални кортикостероиди континуирано или во долги курсеви.
- Бронходилататори со долго дејство во комбинација со високи дози на инхалирани глукокортикоиди.
- Можна е употреба на антихолинергичен лек (ипратропиум бромид) или негова фиксна комбинација со б2-агонист.
- Инхалационите b2-агонисти со кратко дејство може да се користат по потреба за ублажување на симптомите, но фреквенцијата на нивната употреба не треба да надминува 3-4 пати на ден.

Методот за оптимизација за терапија на астма може да се опише во блокови како што следува.
Блок 1.Првата посета на пациентот на лекар, проценка на степенот на сериозност, утврдување на тактиката на управување со пациентот.
Ако состојбата на пациентот бара итна помош, тогаш подобро е да го хоспитализирате.
При првата посета, тешко е точно да се одреди сериозноста, бидејќи тоа бара флуктуации на PSV во текот на неделата, сериозноста на клиничките симптоми. Не заборавајте да го земете предвид обемот на терапијата пред првата посета на лекар. Продолжете со терапијата за периодот на следење. Доколку е потребно, дополнително
земајќи b2-агонисти со кратко дејство. Воведен неделен период на мониторинг се пропишува доколку се претпоставува дека пациентот има блага или умерена астма за која не е потребна итна целосна терапија. Во спротивно, потребно е да се спроведе соодветен третман и да се следи пациентот 2 недели. Пациентот пополнува дневник на клинички симптоми и ги запишува вредностите на PSV во вечерните и утринските часови.

Блок 2.Определувањето на тежината на астмата и изборот на соодветен третман се врши врз основа на класификацијата на тежината на астмата. Обезбедува посета на лекар една недела по првата посета, доколку терапијата не е целосно препишана.

Блок 3.Двонеделен период на следење на позадината на тековната терапија. Пациентот, како и во текот на воведниот период, пополнува дневник на клинички симптоми и ги евидентира вредностите на PEF.

Блок 4.Евалуација на ефективноста на терапијата. Посетете по 2 недели против позадината на тековната терапија. Чекор понапред. Зголемете го обемот на терапијата доколку не е можно да се постигне контрола на астмата. Сепак, треба да се земе предвид дали пациентот правилно зема лекови од соодветното ниво и дали има контакт со алергени или други провоцирачки фактори. Контролата се смета за незадоволителна ако пациентот има епизоди на кашлање, отежнато дишење или отежнато дишење, кои се јавуваат повеќе од 3 пати неделно; симптомите се појавуваат ноќе или во раните утрински часови; зголемена потреба за употреба на бронходилататори со кратко дејство; се зголемува ширењето на индикаторите на PSV.
Спуштете се. Намалување на терапијата за одржување е можно ако астмата остане под контрола најмалку 3 месеци. Ова помага да се намали ризикот од несакани ефекти и ја зголемува подложноста на пациентот на планираниот третман. Намалување на терапијата треба да се „зачекори“, намалување или откажување на последната доза или дополнителни лекови. Неопходно е да се следат симптомите, клиничките манифестации и индикаторите за респираторната функција.
Така, иако АД е неизлечива болест, разумно е да се очекува дека кај повеќето пациенти текот на болеста може и треба да се стави под контрола.
Исто така, важно е да се напомене дека пристапот кон дијагнозата, класификацијата и третманот на астмата, земајќи ја предвид сериозноста на нејзиниот тек, ви овозможува да креирате флексибилни планови и специјални програми за третман во зависност од достапноста на лекови против астма, регионалните здравствениот систем и карактеристиките на одреден пациент.

Треба да се напомене уште еднаш дека едно од централните места во лекувањето на астмата во моментов е окупирано од едукативната програма на пациенти и диспанзерското набљудување.
Најважните елементи на третманот на егзацербација на астма. Егзацербациите на астмата се епизоди на прогресивно зголемување на отежнато дишење, кашлање, појава на отежнато дишење и чувство на недостаток на воздух и компресија на градниот кош или различни комбинации на овие симптоми. Има намалување на PSV и FEV1, и овие индикатори пообјективно ја одразуваат сериозноста на егзацербацијата отколку сериозноста на клиничките манифестации.

Во случај на егзацербација на астмата, неопходно е да се информира пациентот за раните знаци на егзацербација на астмата и како пациентот може самостојно да започне со терапија. Терапијата вклучува инхалирани β2-агонисти за брзо намалување на бронхијална опструкција, системски кортикостероиди за третман на умерени до тешки егзацербации или за третман на пациенти кои не реагираат на инхалирани β2-агонисти.

За да се намали хипоксемијата е пропишана терапија со кислород. Неопходно е да се следи ефективноста на терапијата со помош на спирометрија и врвна протокметрија.

Се разгледуваат фазите на олеснување на нападот, како и третман (и превенција).
Почетна фаза на лекување. Инхалирани б2-агонисти се користат една инхалација 1-4 пати на ден - фенотерол 1,0-4,0 mg, салбутамол 5,0-10,0 mg; терапија со кислород ако заситеноста е помала од 90%; системски кортикостероиди ако нема моментален одговор на третманот или пациентот неодамна земал стероиди (помалку од 6 месеци), или нападот на астма е тежок.
Благ напад на астма: во почетната фаза, β2-агонистите се администрираат 3-4 пати во рок од 1 час. Со добар одговор на почетната терапија (одговорот на β2-агонитите трае 4 часа, PSV повеќе од 80%), продолжете со земање β2 -агонисти на секои 4 часа во рок од 24-48 часа.
Со нецелосен одговор во рок од 1-2 часа (PSV 60-80%) - додадете орални кортикостероиди, продолжете со земање на b2-агонисти на секои 4 часа за 24-48 часа.

Ако одговорот е слаб во рок од 1 час (ПСВ помалку од 60%) - веднаш повикајте брза помош; хоспитализација за итна помош.

Умерен напад на астма: следете ја состојбата на секои 15-30 минути. Во почетната фаза, b2-агонистите се даваат 3-4 пати во рок од 1 час или фенотерол 1 mg, салбутамол 5 mg преку небулизатор.
Орални кортикостероиди. Продолжете со набљудување 1-3 часа, чекајќи подобрување. Со добар одговор (PSV повеќе од 70%, одговорот на b2-агонисти опстојува 4 часа), оставете го пациентот дома, продолжете да земате b2-агонисти на секои 4 часа за 24-48 часа, орални стероиди.

Со нецелосен одговор во рок од 1-2 часа (PSV 50-70%, симптомите на астма перзистираат): се препорачува да се продолжи со земање b2-агонисти и кортикостероиди, итна хоспитализација во клиниката.

Со слаб одговор во рок од 1 час (тешки клинички симптоми на астма - FEV1 или PSV 50-30% од потребното или најдоброто за пациентот, pO2 помалку од 60 mm Hg, pCO2 повеќе од 45 mm Hg) - се препорачува итна хоспитализација.

Во болница - вдишуваат b2-агонисти 5 mg преку кислороден небулизатор; додајте инхалирани антихолинергици (ипратропиум 0,5-1 ml или нивна фиксна комбинација - фенотерол + ипратропиум 2-4 ml) преку небулајзер; кортикостероиди 30-60 mg во однос на прелизолон во текот на денот или преднизолон (хидрокортизон, метилпреднизолон) 200 mg IV на секои 6 часа; терапија со кислород.

Во заканувачка состојба - ИВЛ.
Тежок напад на астма: следење на секои 15-30 минути.
Во почетната фаза, b2-агонисти на час или постојано преку небулизатор; кортикостероиди орално или интравенозно; итна хоспитализација. Со добар одговор на почетната терапија (FEV1 или PSV повеќе од 70%, без респираторен дистрес, одговорот на b2-агонисти опстојува 4 часа), продолжете со земање b2-агонисти на секои 4 часа за 24-48 часа и орални стероиди.

Со нецелосен одговор во рок од 1-2 часа (FEV1 или PSV 50-70%, симптомите на астма перзистираат) - додадете орални кортикостероиди (2 таблети на секои 2 часа) со брзина од 30-60 mg на ден во однос на преднизолон, продолжете со земање b2- агонисти.

Со слаб одговор во рок од 1 час (состојбата на пациентот се смета за заканувачка, FEV1 или PSV 50-30% од доспеаното или најдоброто за пациентот, pO2 е помал од 60 mm Hg, pCO2 е повеќе од 45 mm Hg) - итно хоспитализација во единицата за интензивна нега; инхалирани b2-агонисти до 5 mg преку кислороден небулизатор; се додаваат инхалирани антихолинергици (ипратропиум 0,5-1 ml, преку небулизатор), кортикостероиди 30-60 mg во однос на преднизолон во текот на денот, терапија со кислород, со загрозувачки состојби, механичка вентилација.

Итно е да се хоспитализира пациентот на одделението за интензивна нега за интубација и механичка вентилација.
Треба да се запомни дека било какви седативни лекови не се дозволени за време на егзацербација на астма. Пациентот останува во болница додека не престанат ноќните симптоми и додека PEF не достигне ниво од повеќе од 75% од она што треба да биде или најдоброто за пациентот.
Стероидите во доза од 30 mg или повеќе (во однос на преднизолон) продолжуваат да се препишуваат орално 3 дена по стабилизирање на состојбата и параметрите на респираторната функција.

Третманот со орални стероиди обично трае 7-14 дена.
Пред отпуштање од болница, на пациентот треба да му се препише терапија со инхалаторни стероиди неколку месеци.
Дозата на инхалирани стероиди треба да биде поголема отколку пред егзацербацијата („степ нагоре“). Прикажано е следење на состојбата на пациентот на амбулантска основа.
Неопходно е да се спроведе едукативен курс.
За успешно лекување на егзацербации на бронхијална астма, важно е да се обезбеди лекар од брза помош и болница со спирометри или мерачи на врвен проток за да се одреди FEV1 или PSV. Екипите за брза помош, одделенијата за итни случаи на клиниките, пулмолошките или алерголошките болници треба да имаат небулизатори за инхалација на b2-агонисти и антихолинергици.

Теофилините со кратко дејство (еуфилин) не треба да се администрираат парентерално ако пациентот прима теофилини со долго дејство.

Особености: Вообичаено, овие лекови доаѓаат во форма на аеросоли со одредена доза. Тие се поделени на лекови со кратко дејство, кои обично се користат за време на напад, и лекови со долго дејство, кои го спречуваат развојот на бронхоспазам.

Најчести несакани ефекти: палпитации, главоболка, анксиозност, со пречеста употреба - намалување на ефикасноста, до влошување на нападите на астма.
Главни контраиндикации: индивидуална нетолеранција.

Важни информации за пациентот:

• Препаратите со кратко дејство не се препорачуваат да се користат повеќе од 4 пати на ден. Ако нападите се појавуваат почесто, треба да се консултирате со лекар за да го разгледате режимот на лекување.
• За да може лекот да го има посакуваниот ефект, многу е важно да се следат правилата за користење на инхалаторот.

Запомнете, само-лекувањето е опасно по живот, консултирајте се со лекар за совет за употреба на какви било лекови.

Бета агонисти

Бета-агонисти(син. бета-агонисти, бета-агонисти, β-агонисти, β-агонисти). Биолошки или синтетички супстанции кои предизвикуваат стимулација на β-адренергичните рецептори и имаат значително влијание врз основните функции на телото. Во зависност од способноста да се врзат за различни подтипови на β-рецептори, β1- и β2-агонисти се изолирани.

Физиолошка улога на β-адренергичните рецептори

Кардиоселективни β1-блокатори вклучуваат талинолол (Cordanum), ацебутолол (Sektral) и целипролол.

Употреба на бета-агонисти во медицината

Неселективни β1-, β2-агонистиизопреналин и орципреналин се користат накратко за да се подобри атриовентрикуларната спроводливост и да се зголеми ритамот кај брадикардија

β1-агонисти: допаминот и добутаминот се користат за стимулирање на силата на срцевите контракции при акутна срцева слабост предизвикана од миокарден инфаркт, миокардитис или други причини.

β2-агонисти со кратко дејство, како што се фенотеролот, салбутамолот и тербуталинот се користат во форма на аеросоли со одредена доза за ублажување на напад на астма кај бронхијална астма, хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ) и други бронхо-опструктивни синдроми. Интравенски фенотерол и тербуталин се користат за намалување на трудовата активност и со закана од спонтан абортус.

β2-агонисти со долго дејствосалметерол се користи за профилакса, а формотерол и за превенција и за ублажување на бронхоспазам кај бронхијална астма и ХОББ во форма на измерени аеросоли. Тие често се комбинираат во истиот аеросол со инхалирани глукокортикостероиди за третман на астма и ХОББ.

Несакани ефекти на бета-агонисти

Кога се користат инхалирани бета-агонисти, најчести се тахикардија и тремор. Понекогаш - хипергликемија, побудување на централниот нервен систем, намалување на крвниот притисок. Со парентерална употреба сите овие појави се поизразени.

Предозирање

Се карактеризира со пад на крвниот притисок, аритмии, намалување на фракцијата на исфрлање, конфузија итн.

Третман - употреба на бета-блокатори, антиаритмични лекови итн.

Употребата на β2-агонисти кај здрави луѓе привремено ја зголемува отпорноста на физичка активност, бидејќи тие ги „држат“ бронхиите во проширена состојба и придонесуваат за рано „отворање на втор ветер“. Често тоа го користеа професионални спортисти, особено велосипедисти. Треба да се забележи дека на краток рок, β2-агонистите навистина ја зголемуваат толеранцијата на вежбање. Но, нивната неконтролирана употреба, како и секој допинг, може да предизвика непоправлива штета на здравјето. На β2-адреномиметици, се развива зависност (за да ги „одржите отворени“ бронхиите, треба постојано да ја зголемувате дозата). Зголемувањето на дозата доведува до аритмии и ризик од срцев удар.

Бета-2-агонистите се група на лекови кои ги стимулираат бета-2-адренергичните рецептори на респираторните клетки (во физиолошки услови, овие рецептори реагираат на хормонот адреналин). За погодност, ќе ги наречеме бета-агонисти (без деус) или едноставно бронходилататори.

Овие лекови не само што ги прошируваат бронхиите (главниот ефект), туку и го инхибираат ослободувањето на супстанциите вклучени во воспалителниот процес во бронхиите и го олеснуваат одвојувањето на спутумот. Во моментов, бета-агонистите се најмоќните и најбрзо делувачките бронходилататори.

Бета-агонистите се поделени на лекови со кратко дејство (4-6 часа - салбутамол, фенотерол, тербуталин и кленбутерол) и долго дејство (околу 12 часа - формотерол и салметерол). Сите бета-2-агонисти со кратко дејство (како и формотерол) имаат брз ефект - во рок од 1-3 минути по вдишувањето, и затоа се користат за брзо ублажување на симптомите на бронхоспазам.

Вообичаено, и со право, многу внимание се посветува на подучување на пациентот на соодветна техника на вдишување. Но, дали има други сложени прашања во употребата на овие вообичаени лекови?

Употреба на бета-2 агонисти со кратко дејство

Редовната употреба на овие бронходилататори не покажала зголемување на симптомите, егзацербациите или несаканите дејства во споредба со употребата на барање, но не е пронајдена корист од редовната употреба. Дополнително, постои можност со хронична употреба на овие лекови да се намали чувствителноста на рецепторите и сериозноста на ефектот.

Планираната употреба на бета-агонисти со кратко дејство се препорачува само за спречување на бронхоспазам предизвикан од вежбање - вдишувањето треба да се изврши 15 минути пред планираното оптоварување.

Дали има ограничувања за употреба на бета-агонисти на барање? Ако се свртиме кон описот на лекот салбутамол во Рускиот регистар на лекови, ќе видиме дека се препорачува да се користат не повеќе од 12 дози од аеросол со дозирана доза или инхалатор во прав дневно. Слични ограничувања постојат и за фенотеролот.

Така, горната граница на дневната доза се одредува со медицински прописи (иако при третман на егзацербација, лекарот може да препише значително повисоки дози - преку небулајзер), а голема потреба за земање бета-агонисти со кратко дејство е причина за итна медицинска помош.

Дали треба да се користат бета-агонисти со кратко дејство кога се чувствувате нормално? Бидејќи веќе се договоривме да ги користиме овие инхалатори само кога ќе се појават симптоми, одговорот е очигледен: ако нема симптоми, тогаш нема потреба од употреба.

Одделно, би сакал да разговарам за следнава ситуација. Не е невообичаено пациентите да вдишуваат бета-агонисти со кратко дејство пред да користат хормонски инхалатор, „за да се подобри во бронхиите“. Со стабилна состојба, правилна техника на вдишување и соодветно избран тип на инхалатор, тоа не е потребно.

Значи, можниот опсег на употреба на бета-агонисти со кратко дејство се движи од 0 до 12 вдишувања на ден. Несомнено е дека потребата за овие лекови го одразува степенот на контрола на астмата: колку подобро се контролира астмата, толку помалку епизоди на бронхоспазам и помала потреба од бронходилататори.

Нашата цел е контрола на астмата!

Што значи зголемената потреба за бета-агонисти со кратко дејство? Зголемената, особено секојдневно, употребата на овие лекови укажува на губење на контролата на астмата и бара медицинска помош. Се случува тоа да се направи на планиран начин, но понекогаш времето не чека.

Кога треба веднаш да посетите лекар? Зголемената потреба за бронходилататорни лекови, како и слабеењето на нивниот ефект или намалувањето на неговото времетраење, може да укажуваат на развој на егзацербација на бронхијална астма. Егзацербацијата се карактеризира со зголемено отежнато дишење, кашлица, појава на отежнато дишење, метеж во градите (во различни комбинации).

Кога е потребна закажана медицинска консултација? Употребата на бета-агонисти со кратко дејство повеќе од 2 пати неделно бара закажана консултација со лекар (освен во ситуации кога е потребна итна помош). Вреди да се земе предвид дека за да се постигне контрола на бронхијална астма, треба да поминат најмалку 2-3 месеци континуиран третман, односно по 2 недели од почетокот на третманот, контролата не треба да се смета за недоволна.

Пред да се консултирате со лекар, обидете се да обрнете внимание на присуството на провоцирачки фактори - типични ситуации во кои ви треба бронходилататор инхалатор (контакт со животни, чистење на куќата, посета на библиотека) и елиминирајте ги овие ситуации ако е можно. Доколку нема очигледни провоцирачки фактори или тие не можат да се отстранат, неопходно е да се разговара со лекарот за зголемување на обемот на терапијата.

За цитирање:Синопалников А.И., Кљачкина И.Л. b2-агонисти: улога и место во третманот на бронхијална астма // п.н.е. 2002. бр.5. S. 236

Државен институт за постдипломско медицинско образование на Министерството за одбрана на Руската Федерација, Москва

Вовед

Терапијата на бронхијална астма (БА) може условно да се подели на две главни области. Првата е симптоматска терапија, која брзо и ефикасно го ублажува бронхоспазмот, водечкиот клинички симптом на БА. Втората е антиинфламаторна терапија, која придонесува за модификација на главниот патогенетски механизам на болеста, имено, воспаление на респираторната мукоза (АП).

Централното место меѓу средствата за симптоматска контрола на астмата, очигледно, го заземаат b2-агонисти, кои се карактеризираат со изразена бронходилататорна активност (и бронхопротективно дејство) и минимален број на несакани несакани ефекти кога се користат правилно.

Кратка историја б 2 - агонисти

Историјата на употребата на б-агонисти во 20 век е конзистентен развој и воведување во клиничката пракса на лекови со постојано зголемена б2-адренергична селективност и зголемено времетраење на дејството.

Прв пат симпатомиметик адреналин (епинефрин) се користел во третманот на пациенти со АД во 1900 година. Отпрвин, епинефринот беше широко користен и во форма на инјектирање и во форма на инхалации. Сепак, незадоволството на лекарите од краткото времетраење на дејството (1-1,5 часа), големиот број негативни несакани ефекти на лекот беше поттик за понатамошна потрага по „попривлечни“ лекови.

Во 1940 година се појави изопротеренол - синтетички катехоламин. Тој беше уништен во црниот дроб исто толку брзо како адреналинот (со учество на ензимот катехол-о-метилтрансфераза - COMT), и затоа се карактеризираше со кратко времетраење на дејството (1-1,5 часа), а како резултат на тоа се формираа метаболитите од биотрансформацијата на изопротеренол (метоксипреналин) имаше б-адренергично блокирачко дејство. Во исто време, изопротеренолот беше ослободен од такви несакани дејства својствени за адреналинот, како што се главоболка, уринарна ретенција, артериска хипертензија итн. Проучувањето на фармаколошките својства на изопротеренолот доведе до воспоставување на хетерогеност на адренорецепторот. Во однос на второто, адреналинот се покажа како универзален директен а-б-агонист, а изопротеренолот - првиот неселективен б-агонист со кратко дејство.

Првиот селективен b2-агонист беше воведен во 1970 година. салбутамол , се карактеризира со минимална и клинички незначителна активност против a - и b 1 -рецепторите. Тој со право го стекнал статусот на „златен стандард“ во голем број б2-агонисти. По салбутамолот следеше воведување во клиничката пракса на други б2-агонисти (тербуталин, фенотерол, итн.). Овие лекови се покажаа како ефикасни како бронходилататорите како и неселективните б-агонисти, бидејќи бронходилататорниот ефект на симпатомиметици се реализира само преку b2-адренергични рецептори. Во исто време, b2-агонистите покажуваат значително помалку изразен стимулирачки ефект врз срцето (batmotropic, dromotropic, chronotropic) во споредба со b1-b2-агонистот изопротеренол.

Некои разлики во селективноста на b2-агонистите немаат сериозно клиничко значење. Поголемата фреквенција на несакани кардиоваскуларни ефекти со фенотерол (во споредба со салбутамол и тербуталин) може да се објасни со повисоката ефективна доза на лекот и делумно, побрзата системска апсорпција. Новите лекови ја задржаа својата брзина на дејство (појавување на ефектот во првите 3-5 минути по вдишувањето), карактеристично за сите претходни б-агонисти, со забележително зголемување на времетраењето на нивното дејство до 4-6 часа ( помалку изразени кај тешка астма). Ова ја подобри способноста да се контролираат симптомите на астма во текот на денот, но „не спаси“ од ноќните напади.

Можноста за орално земање поединечни b2-агонисти (салбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) до одреден степен го реши проблемот со контролирање на ноќните напади на астма. Сепак, потребата да се земаат значително повисоки дози (речиси 20 пати повеќе отколку со вдишување) придонесе за појава на несакани дејства поврзани со стимулација на a - и b 1 -адренергичните рецептори. Дополнително, беше откриена и помала терапевтска ефикасност на овие лекови.

Појавата на продолжени инхалирани b 2-агонисти - салметерол и формотерол - значително ги променија можностите за БА терапија. Прво се појави на пазарот салметерол - високо селективен b2-агонист, кој покажува времетраење на дејството од најмалку 12 часа, но со бавен почеток на дејство. Наскоро тој се приклучи формотерол , кој исто така е високо селективен б2-агонист со 12-часовен ефект, но со стапка на развој на бронходилататорен ефект сличен на оној на салбутамолот. Веќе во првите години на употреба на продолжени b2-агонисти, беше забележано дека тие придонесуваат за намалување на егзацербациите на БА, намалување на бројот на хоспитализации, а исто така и намалување на потребата за инхалирани кортикостероиди (IGCS).

Најефективниот начин на администрирање на лекови во АД, вклучувајќи b2-агонисти, е препознаен како инхалација. Важни предности на овој пат се можноста за директна испорака на лекови до целниот орган (што во голема мера обезбедува брзина на дејство на бронходилататорите) и минимизирање на несаканите ефекти. Од тековно познатите средства за испорака, аеросол инхалаторите со измерена доза (MAI) се најчесто користени, поретко инхалатори со измерена доза (DPI) и небулизатори. Оралните b2-агонисти во форма на таблети или сирупи се користат исклучително ретко, главно како дополнителен лек за чести ноќни симптоми на астма или голема потреба за инхалирани b2-агонисти со кратко дејство кај пациенти кои примаат високи дози на ICS (еквивалент до 1000 mcg беклометазон на ден или повеќе).

Механизми на дејство б 2 - агонисти

b2-агонистите предизвикуваат бронходилатација првенствено како резултат на директна стимулација на b2-адренергичните рецептори на мазните мускули на DP. Доказите за овој механизам се добиени како ин витро(под влијание на изопротеренол, се случи релаксација на човечките бронхии и сегменти од ткивото на белите дробови), и in vivo(брз пад на отпорноста на ДП по вдишување на бронходилататор).

Стимулацијата на б-адренергичните рецептори доведува до активирање на аденилат циклаза, која формира комплекс со Г-протеин (сл. 1), под чие влијание се зголемува содржината на интрацелуларниот цикличен аденозин-3,5-монофосфат (cAMP). Последново доведува до активирање на специфична киназа (протеин киназа А), која фосфорилира некои интрацелуларни протеини, што резултира со намалување на интрацелуларната концентрација на калциум (неговото активно „пумпање“ од клетката во екстрацелуларниот простор), инхибиција на хидролизата на фосфоинозитид, инхибиција на киназите од лесниот ланец на миозин, и конечно, се отвораат големи калиумови канали активирани од калциум, предизвикувајќи реполаризација (релаксација) на мазните мускулни клетки и секвестрација на калциум во екстрацелуларното депо. Мора да се каже дека b2-агонистите можат да се врзат за калиумовите канали и директно да предизвикаат релаксација на мазните мускулни клетки, без оглед на зголемувањето на интрацелуларната концентрација на cAMP.

Сл.1. Молекуларни механизми вклучени во бронходилатациониот ефект на b2-агонистите (објаснувања во текстот). K Ca - голем калиумски канал активиран со калциум; АТП - аденозин трифосфат; cAMP - цикличен аденозин-3,5-моносфат

Како резултат на влијанието врз б-адренергичните рецептори локализирани во различни делови на ДП (Табела 1), се откриваат дополнителни ефекти на b2-агонисти, кои ја објаснуваат можноста за профилактичка употреба на лекови. Тие вклучуваат инхибиција на ослободувањето на медијаторите од воспалителните клетки, намалување на капиларната пропустливост (спречување на развој на едем на бронхијалната слузница), инхибиција на холинергичниот пренос (намалување на бронхоконстрикцијата на холинергичниот рефлекс), модулација на производството на слуз од субмукозните жлезди и, следствено, оптимизација на мукоцилијарниот клиренс (сл. 2).

Ориз. 2. Директен и индиректен бронходилататорен ефект на b 2 -агонисти (објаснувања во текстот). Е - еозинофил; ТК - мастоцит; CN - холинергичен нерв; HmC - мазна мускулна клетка

Според теоријата за микрокинетичка дифузија на Г. Андерсен, времетраењето и времето на почетокот на дејството на b2-агонистите се поврзани со нивните физичко-хемиски својства (првенствено липофилност / хидрофилност на молекулата) и карактеристиките на механизмот на дејство. Салбутамол - хидрофилно соединение. Откако ќе се најде во водениот медиум на екстрацелуларниот простор, тој брзо продира во „јадрото“ на рецепторот и, по завршувањето на комуникацијата со него, се отстранува со дифузија (сл. 3). Салметерол , создаден врз основа на салбутамол, високолипофилен лек, брзо продира во мембраните на клетките на респираторниот тракт кои вршат функција на депо, а потоа полека дифундира низ рецепторната мембрана, предизвикувајќи негово продолжено активирање и подоцнежен почеток на дејство. Липофилност формотерол помала од онаа на салметеролот, затоа формира складиште во плазма мембраната, од каде што дифузира во екстрацелуларната средина и потоа истовремено се врзува за б-адренорецепторот и липидите, што ја одредува и брзината на почетокот на ефектот и зголемувањето. во неговото времетраење (сл. 3). Долгорочниот ефект на салметерол и формотерол се објаснува со нивната способност да останат во двослојот на клеточните мембрани на мазните мускулни клетки долго време во непосредна близина на b2-адренергичните рецептори и да комуницираат со вторите.

Ориз. 3. Механизам на дејство на b 2 -агонисти (објаснувања во текстот)

При истражувањето ин витроспазматичниот мускул побрзо се релаксира со додавање на формотерол отколку салметерол. Ова потврдува дека салметеролот е делумен агонист на β 2 рецепторите во однос на формотерол.

Рацемати

Селективни b2-агонисти се рацемски мешавини (50:50) на два оптички изомери - R и S. Утврдено е дека фармаколошката активност на R-изомерите е 20-100 пати повисока од онаа на S-изомерите. Се покажа дека R-изомерот на салбутамол покажува бронходилататорни својства. Во исто време, S-изомерот покажува директно спротивни својства: проинфламаторен ефект, зголемување на хиперреактивноста на ДП, зголемување на бронхоспазам, покрај тоа, тој се метаболизира многу побавно. Неодамна, беше создаден нов лек кој содржи само R-изомер ( левалбутерол ). Досега постои само во раствор за небулизатори и има подобар терапевтски ефект од рацемичниот салбутамол, бидејќи левалбутеролот покажува еквивалентен ефект во доза еднаква на 25% од расемичната смеса (нема антагонистички S-изомер, а бројот на несаканите дејства се намалуваат).

Селективност б 2 - агонисти

Целта на употребата на селективни b2-агонисти е да се обезбеди бронходилатација и во исто време да се избегнат несаканите настани предизвикани од стимулација на a- и b1-рецепторите. Во повеќето случаи, умерената употреба на b2-агонисти не доведува до развој на несакани ефекти. Сепак, селективноста не може целосно да го елиминира ризикот од нивниот развој, а за тоа има неколку објаснувања.

Како прво, селективноста за b2-адренергичните рецептори е секогаш релативна и зависи од дозата. Малото активирање на a - и b 1 -адренергичните рецептори, незабележливо во вообичаените просечни терапевтски дози, станува клинички значајно со зголемување на дозата на лекот или фреквенцијата на неговата администрација во текот на денот. Дозно зависниот ефект на b2-агонисти мора да се земе предвид при третман на егзацербации на астма, особено опасни по живот состојби, кога повторените инхалации за кратко време (неколку часа) се 5-10 пати повисоки од дозволената дневна доза .

b2 рецепторите се широко претставени во DP (Табела 1). Нивната густина се зголемува како што се намалува дијаметарот на бронхиите, а кај пациенти со астма, густината на b 2 рецепторите во респираторниот тракт е поголема отколку кај здравите луѓе. Бројни b2-адренергични рецептори се наоѓаат на површината на мастоцитите, неутрофилите, еозинофилите и лимфоцитите. И во исто време, b2-рецепторите се наоѓаат во различни ткива и органи, особено во левата комора, каде што сочинуваат 14% од сите b-адренергични рецептори, а во десната преткомора - 26% од сите b-адренергични рецептори. рецептори. Стимулацијата на овие рецептори може да доведе до развој на несакани настани, вклучувајќи тахикардија, атријален флатер и миокардна исхемија. Стимулацијата на b 2 рецепторите во скелетните мускули може да предизвика мускулен тремор. Активирањето на големите калиумови канали може да придонесе за развој на хипокалемија и, како резултат на тоа, продолжување на QT интервалот и срцеви аритмии, вкл. фатална. Со системска администрација на големи дози на лекови, може да се забележат метаболички ефекти (зголемување на нивото на слободни масни киселини во крвниот серум, инсулин, гликоза, пируват и лактат).

Кога се стимулираат васкуларните b2-рецептори, се развива вазодилатација и можно е намалување на дијастолниот крвен притисок. Несаканите срцеви ефекти се особено изразени во услови на тешка хипоксија за време на егзацербации на БА - зголемувањето на венското враќање (особено во положбата на ортопнеа) може да предизвика развој на синдромот Безолд-Јариш со последователен срцев удар.

Врска помеѓу б 2 -агонисти и воспаление во ДП

Во врска со широката употреба на b2-агонисти со кратко дејство, како и воведувањето во клиничката пракса на продолжени инхалирани b2-агонисти, прашањето дали овие лекови имаат антиинфламаторно дејство стана особено релевантно. Несомнено, антиинфламаторниот ефект на b2-агонистите, кои придонесуваат за модификација на акутно воспаление на бронхиите, може да се смета за инхибиција на ослободувањето на воспалителни медијатори од мастоцитите и намалување на капиларната пропустливост. Во исто време, при биопсија на бронхијалната слузница на пациенти со БА кои редовно земаат b2-агонисти, беше откриено дека бројот на воспалителни клетки, вкл. и се активира (макрофаги, еозинофили, лимфоцити) не се намалува.

Во исто време, теоретски, редовното внесување на b2-агонисти може дури и да доведе до влошување на воспалението во ДП. Така, бронходилатацијата предизвикана од b2-агонисти овозможува подлабок здив, што може да резултира со помасовна изложеност на алергени.

Дополнително, редовната употреба на б2-агонисти може да го маскира развојот на егзацербација, а со тоа да го одложи започнувањето или интензивирањето на вистинската антиинфламаторна терапија.

Потенцијален ризик од употреба б 2 - агонисти

Толеранција

Честата редовна употреба на инхалирани б2-агонисти може да доведе до развој на толеранција (десензибилизација) кон нив. Акумулацијата на cAMP придонесува за транзиција на рецепторот во неактивна состојба. Прекумерно интензивната стимулација на б-адренергичните рецептори придонесува за развој на десензибилизација (намалување на чувствителноста на рецепторите како резултат на одвојување на рецепторот од Г-протеинот и аденилат циклазата). Додека се одржува прекумерна стимулација, бројот на рецептори на површината на клетката се намалува (регулација „надолу“). Треба да се напомене дека б-рецепторите на мазните мускули на ДП имаат прилично значителна резерва и затоа се поотпорни на десензибилизација од рецепторите на нереспираторните зони (на пример, скелетните мускули или регулирањето на метаболизмот). Утврдено е дека здравите индивидуи брзо развиваат толеранција на високи дози на салбутамол, но не и на фенотерол и тербуталин. Во исто време, кај пациенти со БА, толеранцијата на бронходилататорниот ефект на b2-агонисти ретко се појавува, толеранцијата кон нивниот бронхопротективен ефект се развива многу почесто.

Намалувањето на бронхопротективното дејство на b2-агонистите со нивната редовна, честа употреба подеднакво се однесува и на лекови со кратко дејство и за продолжено дејство, дури и наспроти позадината на основната терапија со инхалирани кортикостероиди. Во исто време, не зборуваме за целосно губење на бронхопротекција, туку за мало намалување на неговото почетно ниво. H. J. van der Woude et al. покажа дека наспроти позадината на редовна употреба на формотерол и салметерол од страна на пациенти со астма, бронходилататорниот ефект на вториот не се намалува, бронхопротективниот ефект е поголем кај формотерол, но бронходилататорниот ефект на салбутамолот е многу помалку изразен.

Десензибилизацијата се развива долго време, во текот на неколку дена или недели, за разлика од тахифилаксата, која се развива многу брзо и не е поврзана со функционалната состојба на рецепторите. Оваа околност го објаснува намалувањето на ефективноста на третманот и бара ограничување на фреквенцијата на употреба на b2-агонисти.

Индивидуалната варијабилност како одговор на b2-агонистите и развојот на толеранција на нивниот бронходилатационен ефект, многу истражувачи се поврзуваат со генетскиот полиморфизам на гените. Генот на b2-адренергичниот рецептор е локализиран на 5q хромозомот. Значително влијание врз текот на БА и ефективноста на третманот има промена во амино киселинската секвенца на b2-адренергичните рецептори, особено движењето на амино киселините во кодоните 16 и 27. Влијанието на генскиот полиморфизам не се протега на варијабилноста на бронхопротективниот ефект. Заради правичност, треба да се забележи дека овие податоци не се потврдени во сите дела.

b 2 -агонисти и морталитет кај пациенти со БА

Сериозни сомнежи за безбедноста на вдишените б-агонисти се појавија во 60-тите години на дваесеттиот век, кога во голем број земји, вклучувајќи ги Англија, Австралија, Нов Зеланд, избувна „епидемија на смртни случаи“ кај пациенти со астма. Во исто време, беше предложено дека постои врска помеѓу симпатомиметичката терапија и зголемената смртност од АД. Причинска врска помеѓу употребата на б-агонисти (изопротеренол) и зголемената смртност не беше воспоставена во тоа време, и беше речиси невозможно да се докаже врз основа на резултатите од ретроспективните студии. Докажано е поврзаност помеѓу употребата на фенотерол и зголемувањето на смртноста од астма во Нов Зеланд во 1980-тите, бидејќи беше откриено дека овој лек се препишува почесто во случаи на фатална астма, во споредба со добро контролираната болест. Оваа поврзаност беше индиректно потврдена со намалувањето на смртноста, што се совпадна со укинувањето на широката употреба на фенотерол (со општо зголемување на продажбата на други б2-агонисти). Во овој поглед, индикативни се резултатите од епидемиолошката студија во Канада, која имаше за цел да ја истражи можната врска помеѓу зачестеноста на смртните случаи и препишаните лекови. Се покажа дека зголемувањето на инциденцата на смртни случаи е поврзано со терапија со високи дози со кој било од достапните инхалирани b2-агонисти. Ризикот од фатален исход беше најголем со фенотерол, меѓутоа, кога се нарача во споредба со еквивалентни дози на салбутамол, стапките на смртност не се разликуваа значително.

Во исто време, врската помеѓу терапијата со високи дози со b2-агонисти и зголемувањето на смртноста од АД не може со сигурност да се докаже, бидејќи пациентите со потешка и слабо контролирана АД имаат поголема веројатност да прибегнат кон високи дози на b2 - агонисти и, обратно, поретко со помош на ефективни антиинфламаторни лекови. Дополнително, високите дози на b2-агонисти ги маскираат знаците на зголемено фатално егзацербација на БА.

Режим на дозирање

Инхалирани б2-агонисти со кратко дејство

Несомнено е дека инхалираните b 2-агонисти со кратко дејство се лек на избор за ситуациона симптоматска контрола на астмата, како и за спречување на развојот на симптоми на астма индуцирана од вежбање (АФА). Редовната употреба на инхалирани б-агонисти може да доведе до губење на соодветна контрола врз текот на болеста. На пример, во една студија на М.Р. Сирс и сор. во Нов Зеланд, бронхијална хиперреактивност, утрински PSV, дневни симптоми и потреба од инхалирани кортикостероиди беа проучувани кај пациенти кои користеле агонисти b2 на барање во споредба со пациентите кои редовно користеле фенотерол 4 пати на ден. Во групата на пациенти со редовен внес на фенотерол, забележана е слаба контрола на симптомите на астма, покрај тоа, имаше почести и тешки егзацербации во споредба со групата пациенти кои користеа b2-агонисти „на барање“ шест месеци. Во второто, имаше подобрување на параметрите на функцијата на надворешно дишење, утрински PSV, намалување на одговорот на тест за бронхопровокација со метахолин. Зголемувањето на бронхијалната хиперреактивност наспроти позадината на редовното внесување на b2-агонисти со кратко дејство најверојатно се должи на присуството на S-енантомери во расемичната мешавина на лекот.

Во однос на салбутамолот, таквите обрасци не можеа да се утврдат, иако, како и во случајот со фенотеролот, неговото редовно внесување беше придружено со мало зголемување на бронхијалната хиперреактивност. Постојат некои докази дека редовната употреба на салбутамол е придружена со зголемување на фреквенцијата на епизодите на АФУ и зголемување на сериозноста на воспалението кај ДП.

b2-агонисти со кратко дејство (вклучително и како дел од монотерапија) треба да се користат само „на барање“. Малку е веројатно дека вообичаено препорачаниот режим на дозирање на b2-агонисти „на барање“ може да ја влоши контролата во текот на астмата, меѓутоа, кога се користат високи дози на лекот, влошувањето на контролата станува реално. Покрај тоа, многу пациенти стануваат особено чувствителни на агонисти во присуство на полиморфизам b2-адренергични рецептори, што доведува до побрзо влошување на контролата. Утврдената врска помеѓу зголемениот ризик од смрт кај пациенти со астма и употребата на високи дози на инхалирани b2-агонисти ја одразува само тежината на болеста. Исто така, можно е високите дози на инхалирани б2-агонисти да имаат штетен ефект врз текот на АД. Пациентите кои примаат високи дози на б2-агонисти (повеќе од 1,4 аеросоли месечно) секако имаат потреба од ефикасна антиинфламаторна терапија, вкл. а со цел да се намали дозата на b 2 -агонисти. Со зголемување на потребата од бронходилататори (повеќе од три пати неделно), индициран е дополнителен рецепт на антиинфламаторни лекови, а при употреба на b 2 -агонисти повеќе од 3-4 пати на ден за ублажување на симптомите, зголемување на нивната доза е индицирана.

Прифаќањето на b 2-агонисти со кратко дејство за целите на бронхопротекција е исто така ограничено на „разумни граници“ (не повеќе од 3-4 пати на ден). Бронхопротективните својства на b2-агонистите им овозможуваат на многу висококвалификувани спортисти кои страдаат од астма да се натпреваруваат на меѓународно ниво (правилата дозволуваат употреба на b2-агонисти со кратко дејство за превенција на AFU, под услов болеста да е медицински потврдена) . На пример, 67 спортисти на АФУ учествуваа на Олимписките игри во 1984 година во Лос Анџелес, од кои 41 добија медали од различни деноминации. Познато е дека оралните b2-агонисти ја зголемуваат ефикасноста со зголемување на мускулната маса, протеинскиот и липидниот анаболизам и психостимулацијата. Во студијата на C. Goubart et al. Се покажа дека ефектот на инхалираните b2-агонисти кај здрави спортисти е ограничен на само мала бронходилатација, која, сепак, може да даде значаен придонес за подобрување на респираторната адаптација на почетокот на вежбањето.

В 2-агонисти со долготрајно дејство

Моментално достапни продолжени инхалирани b2-агонисти - формотерол и салметерол имаат свој ефект во рок од 12 часа со еквивалентен бронходилататорски ефект. Сепак, постојат разлики меѓу нив. Пред сè, ова е брзината на формотерол (во форма на DPI), споредлива со времето на почетокот на дејството на салбутамолот (во форма на PAI), што овозможува употреба на формотерол како брза помош, наместо краткотрајно дејствувајќи b 2 -агонисти. Во исто време, несаканите дејства со употребата на формотерол се значително помали отколку со употребата на салбутамол. Овие лекови може да се користат како монотерапија кај пациенти со лесна астма како бронхопротектори во АФУ. При употреба на формотерол повеќе од 2 пати неделно „на барање“, неопходно е да се додаде ИКС во третманот.

Треба да се напомене дека монотерапијата со долгодејствувачки β2-агонисти на редовна основа не се препорачува, бидејќи сè уште нема сигурни докази за нивните антиинфламаторни ефекти кои ја менуваат болеста.

Постојат научни докази за препорачливоста на комбинирана употреба на ICS и бронходилататори. Кортикостероидите ја зголемуваат експресијата на b 2 рецепторите и ја намалуваат потенцијалната десензибилизација, додека продолжените b 2 агонисти ја зголемуваат чувствителноста на рецепторите на кортикостероиди на ICS.

Студиите спроведени до денес укажуваат на можноста за порано назначување на продолжено вдишување b2-агонисти. Така, на пример, кај пациенти со несоодветна контрола на астмата додека земаат 400-800 µg ICS, дополнителната администрација на салметерол обезбедува поцелосна и адекватна контрола во споредба со зголемувањето на дозата на ICS. Формотеролот покажува сличен ефект и во исто време помага да се намали зачестеноста на егзацербациите на болеста. Овие и неколку други студии сугерираат дека додавањето на долготрајно дејство инхалирани b2-агонисти на ниска средна доза ICS терапија кај пациенти со несоодветна контрола на астмата е еквивалентно на удвојување на дозата на стероиди.

Во моментов, се препорачува да се користат продолжени инхалирани b 2-агонисти само кај пациенти кои примаат ICS во исто време. Фиксните комбинации како што се салметерол со флутиказон (Серетид) и формотерол со будесонид (Симбикорт) изгледаат ветувачки. Во исто време, се забележува подобра усогласеност, исклучен е ризикот од употреба на само еден од лековите во рамките на долготрајната терапија на болеста.