Hva er NSAIDs. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for behandling av ledd: klassifisering, liste

Betennelse er en av de patologiske prosessene som karakteriserer en rekke sykdommer. Fra et generelt biologisk synspunkt er dette en beskyttende og adaptiv reaksjon, men i klinisk praksis anses betennelse alltid som et patologisk symptomkompleks.

Antiinflammatoriske legemidler er en gruppe legemidler som brukes til å behandle sykdommer som er basert på den inflammatoriske prosessen. Avhengig av den kjemiske strukturen og funksjonene til virkningsmekanismen, er antiinflammatoriske legemidler delt inn i følgende grupper:

Steroide anti-inflammatoriske legemidler - glukokortikoider;

Grunnleggende, saktevirkende betennelsesdempende legemidler.

Dette kapittelet vil også gjennomgå den kliniske farmakologien til paracetamol. Dette stoffet er ikke klassifisert som et antiinflammatorisk legemiddel, men det har smertestillende og febernedsettende effekter.

25.1. IKKE-STEROIDE ANTI-INFLAMMATORISKE MIDLER

I henhold til den kjemiske strukturen er NSAIDs derivater av svake organiske syrer. Disse legemidlene har henholdsvis lignende farmakologiske effekter.

Klassifiseringen av moderne NSAIDs i henhold til den kjemiske strukturen er presentert i tabell. 25-1.

Klassifiseringen av NSAIDs basert på deres selektivitet for COX-isoformer, presentert i tabell 1, er imidlertid av klinisk betydning. 25-2.

De viktigste farmakologiske effektene av NSAIDs inkluderer:

Anti-inflammatorisk effekt;

Anestetisk (analgetisk) effekt;

Antipyretisk (antipyretisk) effekt.

Tabell 25-1. Klassifisering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler etter kjemisk struktur

Tabell 25-2. Klassifisering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler basert på selektivitet for cyclooxygenase-1 og cyclooxygenase-2

Et nøkkelelement i mekanismen for de farmakologiske effektene av NSAIDs er hemming av prostaglandinsyntese, på grunn av hemming av COX-enzymet, hovedenzymet i metabolismen av arakidonsyre.

I 1971 oppdaget en gruppe forskere fra Storbritannia, ledet av J. Vane, hovedvirkningsmekanismen til NSAIDs assosiert med hemming av COX, et nøkkelenzym i metabolismen av arakidonsyre, en forløper for prostaglandiner. Samme år la de også frem en hypotese om at det er antiprostaglandinaktiviteten til NSAIDs som ligger til grunn for deres antiinflammatoriske, febernedsettende og smertestillende effekt. Samtidig ble det åpenbart at siden prostaglandiner spiller en ekstremt viktig rolle i den fysiologiske reguleringen av mage-tarmkanalen og nyresirkulasjonen, er utviklingen av patologien til disse organene en karakteristisk bivirkning som oppstår under behandlingen av NSAIDs.

På begynnelsen av 90-tallet dukket det opp nye fakta som gjorde det mulig å betrakte prostaglandiner som sentrale mediatorer av de viktigste prosessene som skjer i menneskekroppen: embryogenese, eggløsning og graviditet, benmetabolisme, vekst og utvikling av celler i nervesystemet, vevsreparasjon , nyre- og mage-tarmfunksjon, tone blodkar og blodkoagulasjon, immunrespons og betennelse, celleapoptose osv. Eksistensen av to isoformer av COX ble oppdaget: et strukturelt isoenzym (COX-1), som regulerer produksjonen av prostaglandiner involvert i den normale (fysiologiske) funksjonelle aktiviteten til celler, og et induserbart isoenzym (COX-2), hvis uttrykk reguleres av immunmediatorer (cytokiner) involvert i utviklingen av immunresponsen og betennelsen.

Til slutt, i 1994, ble det formulert en hypotese om at de betennelsesdempende, smertestillende og febernedsettende effektene av NSAIDs er assosiert med deres evne til å hemme COX-2, mens de vanligste bivirkningene (skade på mage-tarmkanalen, nyrer, svekket blodplateaggregering) er assosiert med undertrykkelse av COX-1-aktivitet.

Arakidonsyre, dannet av membranfosfolipider under påvirkning av enzymet fosfolipase A 2, er på den ene siden en kilde til inflammatoriske mediatorer (pro-inflammatoriske prostaglandiner og leukotriener), og på den andre siden en rekke biologisk aktive stoffer involvert. i de fysiologiske prosessene i kroppen (prostacyklin, tromboksan A) syntetiseres fra det. 2, gastrobeskyttende og vasodilaterende prostaglandiner, etc.). Således utføres metabolismen av arakidonsyre på to måter (fig. 25-1):

Syklooksygenase-vei, som et resultat av hvilken prostaglandiner, inkludert prostacyklin og tromboksan A 2, dannes fra arakidonsyre under påvirkning av cyklooksygenase;

lipoksygenasevei, som et resultat av hvilken leukotriener dannes fra arakidonsyre under påvirkning av lipoksygenase.

Prostaglandiner er de viktigste mediatorene av betennelse. De forårsaker følgende biologiske effekter:

Sensibilisere nociceptorer for smertemediatorer (histamin, bradykinin) og senke smerteterskelen;

Øke følsomheten til den vaskulære veggen til andre mediatorer av betennelse (histamin, serotonin), forårsaker lokal vasodilatasjon (rødhet), en økning i vaskulær permeabilitet (ødem);

De øker følsomheten til de hypotalamiske sentrene for termoregulering til virkningen av sekundære pyrogener (IL-1, etc.) dannet under påvirkning av mikroorganismer (bakterier, virus, sopp, protozoer) og deres giftstoffer.

Således er det generelt aksepterte konseptet for mekanismen for de smertestillende, antipyretiske og antiinflammatoriske effektene av NSAIDs basert på inhibering av syntesen av pro-inflammatoriske prostaglandiner ved å hemme cyklooksygenase.

Eksistensen av minst to cyklooksygenase-isoenzymer, COX-1 og COX-2, er fastslått (tabell 25-3). COX-1 er en isoform av cyklooksygenase som uttrykkes under normale forhold og er ansvarlig for syntesen av prostanoider (prostaglandiner, prostacyklin, tromboksan A 2) involvert i reguleringen av kroppens fysiologiske funksjoner (gastrobeskyttelse, blodplateaggregering, nyreblod). flyt, livmortonus, spermatogenese, etc.). COX-2 er en indusert isoform av cyklooksygenase involvert i syntesen av pro-inflammatoriske prostaglandiner. Ekspresjon av COX-2-genet stimuleres i migrerende og andre celler av inflammatoriske mediatorer - cytokiner. Analgetiske, febernedsettende og antiinflammatoriske effekter av NSAIDs skyldes COX-2-hemming, mens bivirkninger (ulcerogenisitet, hemorragisk syndrom, bronkospasme, tokolytisk effekt) skyldes COX-1-hemming.

Tabell 25-3. Sammenlignende egenskaper for cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2 (ifølge D. De Witt et al., 1993)

Det ble funnet at de tredimensjonale strukturene til COX-1 og COX-2 er like, men merker likevel "små" forskjeller (tabell 25-3). Dermed har COX-2 "hydrofile" og "hydrofobe" lommer (kanaler), i motsetning til COX-1, som kun har en "hydrofob" lomme i sin struktur. Dette faktum gjorde det mulig å utvikle en rekke medikamenter som svært selektivt hemmer COX-2 (se tabell 25-2). Molekylene til disse stoffene har en slik struktur

turen som deres hydrofile del de binder til den "hydrofile" lommen, og den hydrofobe delen - til den "hydrofobe" lommen til cyklooksygenase. Dermed er de i stand til å binde seg bare til COX-2, som har både en "hydrofil" og en "hydrofob" lomme, mens de fleste andre NSAIDs, som kun interagerer med en "hydrofob" lomme, binder både til COX-2 og til COX -1.

Det er kjent om eksistensen av andre mekanismer for anti-inflammatorisk virkning av NSAIDs:

Det har blitt fastslått at de anioniske egenskapene til NSAIDs tillater dem å trenge inn i dobbeltlaget av fosfolipidmembraner til immunkompetente celler og direkte påvirke interaksjonen av proteiner, og forhindre cellulær aktivering i de tidlige stadiene av betennelse;

NSAIDs øker nivået av intracellulært kalsium i T-lymfocytter, noe som øker spredningen og syntesen av IL-2;

NSAIDs avbryter nøytrofilaktivering på G-proteinnivå. I henhold til den antiinflammatoriske aktiviteten til NSAIDs, er det mulig å arrangere

i følgende rekkefølge: indometacin - flurbiprofen - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - naproksen - fenylbutazon - ibuprofen - metamizol - acetylsalisylsyre.

En større smertestillende enn antiinflammatorisk effekt har de NSAIDs som på grunn av sin kjemiske struktur er nøytrale, akkumuleres mindre i inflammatorisk vev, trenger raskere inn i BBB og undertrykker COX i sentralnervesystemet, og som også påvirker thalamus-sentrene. av smertefølsomhet. Når man legger merke til den sentrale smertestillende effekten av NSAIDs, kan man ikke utelukke deres perifere virkning assosiert med den antieksudative effekten, som reduserer akkumulering av smertemediatorer og mekanisk trykk på smertereseptorer i vev.

Den blodplatehemmende effekten av NSAIDs skyldes blokkering av syntesen av tromboksan A 2 . Så, acetylsalisylsyre hemmer irreversibelt COX-1 i blodplater. Når du tar en enkelt dose av legemidlet, observeres en klinisk signifikant reduksjon i blodplateaggregering hos en pasient i 48 timer eller mer, noe som betydelig overskrider tidspunktet for fjerning fra kroppen. Gjenoppretting av aggregeringsevne etter irreversibel hemming av COX-1 av acetylsalisylsyre skjer, tilsynelatende, på grunn av oppkomsten av nye populasjoner av blodplater i blodet. Imidlertid hemmer de fleste NSAIDs reversibelt COX-1, og derfor, når konsentrasjonen i blodet avtar, observeres gjenoppretting av aggregeringsevnen til blodplater som sirkulerer i vaskulærsengen.

NSAIDs har en moderat desensibiliserende effekt assosiert med følgende mekanismer:

Hemming av prostaglandiner i fokus for betennelse og leukocytter, noe som fører til en reduksjon i monocyttkjemotaksi;

Reduksjon i dannelsen av hydroheptanotriensyre (reduserer kjemotaksen til T-lymfocytter, eosinofiler og polymorfonukleære leukocytter i fokus for betennelse);

Hemming av blasttransformasjon (deling) av lymfocytter på grunn av blokkering av dannelsen av prostaglandiner.

Den mest uttalte desensibiliserende effekten av indometacin, mefenaminsyre, diklofenak og acetylsalisylsyre.

Farmakokinetikk

En felles egenskap ved NSAIDs er en ganske høy absorpsjon og oral biotilgjengelighet (tabell 25-4). Kun acetylsalisylsyre og diklofenak har en biotilgjengelighet på 30-70 %, til tross for høy absorpsjonsgrad.

Halveringstiden for de fleste NSAIDs er 2-4 timer, men langtids sirkulerende legemidler, som fenylbutazon og piroksikam, kan gis 1-2 ganger daglig. Alle NSAIDs, med unntak av acetylsalisylsyre, er karakterisert ved en høy grad av binding til plasmaproteiner (90-99%), som ved interaksjon med andre legemidler kan føre til en endring i konsentrasjonen av deres frie fraksjoner i blodet. plasma.

NSAIDs metaboliseres som regel i leveren, deres metabolitter skilles ut av nyrene. Metabolske produkter av NSAIDs har vanligvis ikke farmakologisk aktivitet.

Farmakokinetikken til NSAIDs beskrives som en tokammermodell, hvor ett av kamrene er vev og leddvæske. Den terapeutiske effekten av legemidler ved artikulære syndromer er til en viss grad assosiert med akkumuleringshastigheten og konsentrasjonen av NSAIDs i leddvæsken, som øker gradvis og vedvarer mye lenger enn i blodet etter seponering av legemidlet. Det er imidlertid ingen direkte sammenheng mellom konsentrasjonen deres i blodet og leddvæsken.

Noen NSAIDs (indometacin, ibuprofen, naproxen) elimineres fra kroppen med 10-20% uendret, og derfor kan tilstanden til nyrenes utskillelsesfunksjon endre deres konsentrasjon og den endelige kliniske effekten betydelig. Hastigheten for eliminering av NSAIDs avhenger av størrelsen på den administrerte dosen og pH i urinen. Siden mange av legemidlene i denne gruppen er svake organiske syrer, skilles de ut raskere i alkalisk urin enn i sur urin.

Tabell 25-4. Farmakokinetikk til noen ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Indikasjoner for bruk

Som en patogenetisk terapi foreskrives NSAIDs for betennelsessyndrom (bløtvev, muskel- og skjelettsystem, etter operasjoner og skader, revmatisme, ikke-spesifikke lesjoner i myokardiet, lungene, parenkymale organer, primær dysmenoré, adnexitt, proktitt, etc.). NSAIDs er også mye brukt i symptomatisk behandling av smertesyndrom av ulik opprinnelse, så vel som ved febertilstander.

En betydelig begrensning i valg av NSAIDs er komplikasjoner fra mage-tarmkanalen. I denne forbindelse er alle bivirkninger av NSAIDs konvensjonelt delt inn i flere hovedkategorier:

Symptomatisk (dyspepsi): kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse, halsbrann, smerter i den epigastriske regionen;

NSAID-gastropati: subepiteliale blødninger, erosjoner og magesår (sjeldnere - duodenalsår), oppdaget under endoskopisk undersøkelse og gastrointestinal blødning;

NSAID enteropati.

Symptomatiske bivirkninger observeres hos 30-40 % av pasientene, oftere ved langvarig bruk av NSAIDs. I 5-15 % av tilfellene er bivirkninger årsaken til seponering av behandlingen innen de første 6 månedene. I mellomtiden er dyspepsi, ifølge endoskopisk undersøkelse, ikke ledsaget av erosive og ulcerøse endringer i mage-tarmslimhinnen. I tilfeller av deres utseende (uten spesielle kliniske manifestasjoner), hovedsakelig med en utbredt erosiv og ulcerativ prosess, øker risikoen for blødning.

Ifølge en analyse fra FDA er NSAID-assosiert gastrointestinal skade ansvarlig for 100 000-200 000 sykehusinnleggelser og 10 000-20 000 dødsfall hvert år.

Grunnlaget for mekanismen for utvikling av NSAID-gastropati er hemming av aktiviteten til COX-enzymet, som har to isomerer - COX-1 og COX-2. Hemming av COX-1-aktivitet fører til en reduksjon i syntesen av prostaglandiner i mageslimhinnen. Forsøket viste at eksogent administrerte prostaglandiner øker motstanden i slimhinnen mot skadelige midler som etanol, gallesyrer, syre- og saltløsninger, samt NSAIDs. Derfor er funksjonen til prostaglandiner i forhold til den gastroduodenale slimhinnen beskyttende, og gir:

Stimulering av sekresjon av beskyttende bikarbonater og slim;

Styrke den lokale blodstrømmen i slimhinnen;

Aktivering av celleproliferasjon i prosessene for normal regenerering.

Erosive og ulcerøse lesjoner i magen er observert både ved parenteral bruk av NSAIDs og ved bruk i stikkpiller. Dette bekrefter nok en gang den systemiske hemmingen av prostaglandinproduksjonen.

Således er en reduksjon i syntesen av prostaglandiner, og følgelig de beskyttende reservene i slimhinnen i magen og tolvfingertarmen, hovedårsaken til NSAID-gastropati.

En annen forklaring er basert på det faktum at allerede kort tid etter administrering av NSAIDs observeres en økning i permeabiliteten til slimhinnen for hydrogen- og natriumioner. Det foreslås at NSAIDs (direkte eller gjennom pro-inflammatoriske cytokiner) kan indusere apoptose av epitelceller. Bevis er gitt av enterisk belagte NSAIDs, som mye sjeldnere og mindre signifikant forårsaker endringer i mageslimhinnen de første ukene av behandlingen. Men med deres langvarige bruk er det fortsatt sannsynlig at den resulterende systemiske undertrykkelsen av prostaglandinsyntese bidrar til utseendet av gastriske erosjoner og magesår.

Betydningen av infeksjon H. pylori som en risikofaktor for utvikling av erosive og ulcerøse lesjoner i magen og tolvfingertarmen i de fleste utenlandske kliniske studier er ikke bekreftet. Tilstedeværelsen av denne infeksjonen er hovedsakelig assosiert med en betydelig økning i antall sår på tolvfingertarmen og bare en liten økning i sår lokalisert i magen.

Den hyppige forekomsten av slike erosive og ulcerøse lesjoner avhenger av tilstedeværelsen av følgende risikofaktorer [Nasonov E.L., 1999].

Absolutte risikofaktorer:

Alder over 65;

Patologi i mage-tarmkanalen i historien (spesielt magesår og mageblødning);

Samtidige sykdommer (kongestiv hjertesvikt, arteriell hypertensjon, nyre- og leversvikt);

Behandling av samtidige sykdommer (tar diuretika, ACE-hemmere);

Å ta høye doser NSAIDs (relativ risiko 2,5 hos personer som tar lave doser og 8,6 hos personer som tar høye doser NSAIDs; 2,8 når de behandles med standarddoser av NSAIDs og 8,0 når de behandles med høye doser medikamenter);

Samtidig bruk av flere NSAIDs (risikoen dobles);

Kombinert bruk av NSAIDs og glukokortikoider (relativ risiko 10,6 høyere enn ved kun bruk av NSAIDs);

Kombinert inntak av NSAIDs og antikoagulantia;

Behandling med NSAIDs i mindre enn 3 måneder (relativ risiko 7,2 for de behandlet i mindre enn 30 dager og 3,9 for de behandlet i mer enn 30 dager; risiko 8,0 for behandling i mindre enn 1 måned, 3,3 for behandling fra 1 til 3 måneder og 1,9 - mer enn 3 måneder);

Tar NSAIDs med lang halveringstid og ikke-selektiv for COX-2.

Mulige risikofaktorer:

Tilstedeværelsen av revmatoid artritt;

Hunn;

Røyking;

Alkoholinntak;

Infeksjon H. pylori(dataene er inkonsistente).

Som det fremgår av dataene ovenfor, er rollen til NSAIDs ekstremt viktig. Blant hovedtrekkene ved NSAID-gastropati ble den dominerende lokaliseringen av erosive og ulcerøse forandringer (i antrum av magen) og fravær av subjektive symptomer eller moderate symptomer identifisert.

Erosjoner av mage og tolvfingertarmen assosiert med bruk av NSAIDs viser ofte ingen kliniske symptomer, eller pasienter har bare milde, noen ganger forekommende smerter i epigastrisk regionen og/eller dyspeptiske lidelser, som pasienter ofte ikke legger vekt på og derfor gjør. ikke søke medisinsk hjelp. I noen tilfeller blir pasientene så vant til sine milde magesmerter og ubehag at når de går til klinikken om den underliggende sykdommen, rapporterer de ikke engang til den behandlende legen (den underliggende sykdommen bekymrer pasientene mye mer). Det er en oppfatning at NSAIDs reduserer intensiteten av symptomene på gastrointestinale lesjoner på grunn av deres lokale og generelle smertestillende effekt.

Oftest er de første kliniske symptomene på erosive og ulcerøse lesjoner i magen og tolvfingertarmen utseendet av svakhet, svetting, blekhet i huden, mindre blødninger og deretter oppkast og melena. Resultatene fra de fleste studier understreker at risikoen for NSAID-gastropati er maksimal den første måneden etter avtalen. Derfor, når du foreskriver NSAIDs over lang tid, må hver enkelt behandler vurdere mulige risikoer og fordeler ved å forskrive det og være spesielt oppmerksom på risikofaktorer for NSAID-gastropati.

I nærvær av risikofaktorer og utvikling av dyspeptiske symptomer, er en endoskopisk undersøkelse indisert. Hvis det oppdages tegn på NSAID-gastropati, er det nødvendig å avgjøre om det er mulig å nekte å ta NSAIDs eller velge en metode for beskyttelse av mage-tarmslimhinnen. Kansellering av legemidler, selv om det ikke fører til en kur for NSAID-gastropati, men lar deg stoppe bivirkninger, øke effektiviteten av antiulcusbehandling og redusere risikoen for tilbakefall av den ulcerøse erosive prosessen i mage-tarmkanalen. Hvis det er umulig å avbryte behandlingen, bør den gjennomsnittlige daglige dosen av legemidlet reduseres så mye som mulig og beskyttende behandling av mage-tarmslimhinnen bør utføres, noe som bidrar til å redusere gastrotoksisiteten til NSAIDs.

Det er tre måter å medisinsk overvinne gastrotoksisitet: gastrocytoprotektorer, medisiner som blokkerer syntesen av saltsyre i magen, og syrenøytraliserende midler.

På midten av 80-tallet av forrige århundre ble misoprostol syntetisert - en syntetisk analog av prostaglandin E, som er en spesifikk antagonist av de negative effektene av NSAIDs på slimhinnen.

Utført i 1987-1988. kontrollerte kliniske studier har vist den høye effekten av misoprostol i behandlingen av NSAID-indusert gastropati. Den berømte MUCOSA-studien (1993-1994), som inkluderte mer enn 8 tusen pasienter, bekreftet at misoprostol er et effektivt profylaktisk middel som ved langvarig bruk av NSAIDs reduserer risikoen for å utvikle alvorlige gastroduodenale komplikasjoner betydelig. I USA og Canada regnes misoprostol som førstelinjemedikamentet for behandling og forebygging av NSAID-indusert gastropati. På grunnlag av misoprostol ble det laget kombinerte legemidler som inneholder NSAID, for eksempel artrotek * som inneholder 50 mg diklofenaknatrium og 200 μg misoprostol.

Dessverre har misoprostol en rekke betydelige ulemper, først og fremst relatert til dens systemiske virkning (fører til utvikling av dyspepsi og diaré), ubeleilig administrasjonsregime og høye kostnader, noe som begrenset distribusjonen i vårt land.

En annen måte å beskytte mage-tarmslimhinnen på er omeprazol (20-40 mg / dag). Den klassiske OMNIUM-studien (omeprazol vs. misoprostol) viste at omeprazol totalt sett var like effektivt i behandling og forebygging av NSAID-indusert gastropati som misoprostol brukt ved standarddosering (800 mcg/dag for fire behandlingsdoser og 400 mcg for to profylakse) . Samtidig lindrer omeprazol bedre dyspeptiske symptomer og forårsaker bivirkninger mye sjeldnere.

De siste årene har det imidlertid begynt å samle seg bevis for at protonpumpehemmere ved NSAID-indusert gastropati ikke alltid gir den forventede effekten. Deres terapeutiske og profylaktiske effekt kan i stor grad avhenge av ulike endo- og eksogene faktorer, og fremfor alt av infeksjon i slimhinnen. H. pylori. Ved tilstander med Helicobacter pylori-infeksjon er protonpumpehemmere mye mer effektive. Dette bekreftes av studiene til D. Graham et al. (2002), som inkluderte 537 pasienter med en historie med endoskopisk påvist magesår og langvarig bruk av NSAIDs. Inklusjonskriteriet var fraværet H. pylori. Resultatene av studien viste at protonpumpehemmere (som profylaktisk middel) var betydelig mindre effektive enn den gastrobeskyttende misoprostolen.

Monoterapi med ikke-absorberbare syrenøytraliserende midler (Maalox *) og sukralfat (et medikament med filmdannende, anti-pepsiske og cytobeskyttende egenskaper), til tross for bruken for lindring av symptomer på dyspepsi, er ineffektiv i forhold til både behandling og forebygging av NSAID gastropati

[Nasonov E.L., 1999].

I følge epidemiologiske studier i USA tar omtrent 12-20 millioner mennesker både NSAIDs og antihypertensiva, og generelt forskrives NSAIDs av mer enn en tredjedel av pasientene som lider av arteriell hypertensjon.

Det er kjent at prostaglandiner spiller en viktig rolle i den fysiologiske reguleringen av vaskulær tonus og nyrefunksjon. Prostaglandiner, som modulerer vasokonstriktor og antinatriuretisk effekt av angiotensin II, interagerer med komponentene i RAAS, har vasodilaterende aktivitet i forhold til karene i nyrene (PGE 2 og prostacyklin), og har en direkte natriuretisk effekt (PGE 2).

Ved å hemme systemisk og lokal (intrarenal) prostaglandinsyntese, kan NSAIDs forårsake en økning i blodtrykket ikke bare hos pasienter med arteriell hypertensjon, men også hos personer med normalt blodtrykk. Det er fastslått at hos pasienter som regelmessig tar NSAIDs, observeres en økning i blodtrykket med gjennomsnittlig 5,0 mm Hg. Risikoen for NSAID-indusert arteriell hypertensjon er spesielt høy hos eldre mennesker som bruker NSAID over lengre tid, med samtidig sykdommer i det kardiovaskulære systemet.

En karakteristisk egenskap ved NSAIDs er interaksjon med antihypertensiva. Det er fastslått at slike NSAIDs som indometacin, pi-

roxicam og naproxen i middels terapeutiske doser og ibuprofen (i høy dose) har evnen til å redusere effektiviteten til antihypertensive medisiner, som er grunnlaget for den hypotensive virkningen som domineres av prostaglandinavhengige mekanismer, nemlig β-blokkere (propranolol, atenolol). ), diuretika (furosemid), prazosin, kaptopril.

De siste årene har synspunktet om at NSAIDs som er mer selektive for COX-2 enn COX-1, ikke bare skader mage-tarmkanalen i mindre grad, men også viser mindre nefrotoksisk aktivitet, fått en viss bekreftelse. Det er fastslått at det er COX-1 som uttrykkes i aterioler, glomeruli i nyrene og samlekanaler, og spiller en viktig rolle i reguleringen av perifer vaskulær motstand, renal blodstrøm, glomerulær filtrasjon, natriumutskillelse, syntese av antidiuretika. hormon og renin. Analysen av resultatene for risikoen for å utvikle arteriell hypertensjon under behandling med de vanligste NSAIDs sammenlignet med litteraturdata om selektivitet av legemidler for COX-2/COX-1 viste at behandling med legemidler som er mer selektive for COX-2 er assosiert med lavere risiko for arteriell hypertensjon sammenlignet med mindre selektive legemidler.

I henhold til cyklooksygenasekonseptet er det mest hensiktsmessig å foreskrive kortvarige, hurtigvirkende og raskt utskilte NSAIDs. Disse inkluderer først og fremst lornoxicam, ibuprofen, diklofenak, nimesulid.

Den antiplate-effekten av NSAIDs bidrar også til forekomsten av gastrointestinal blødning, selv om andre manifestasjoner av hemorragisk syndrom kan oppstå ved bruk av disse legemidlene.

Bronkospasme ved bruk av NSAIDs forekommer oftest hos pasienter med den såkalte aspirinvarianten av bronkial astma. Mekanismen for denne effekten er også assosiert med blokaden av NSAID COX-1 i bronkiene. Samtidig er hovedveien for metabolisme av arakidonsyre lipoksygenase, som et resultat av at dannelsen av leukotriener, som forårsaker bronkospasme, øker.

Til tross for at bruken av selektive COX-2-hemmere er tryggere, er det allerede rapporter om bivirkninger av disse legemidlene: utvikling av akutt nyresvikt, forsinket helbredelse av magesår; reversibel infertilitet.

En farlig bivirkning av pyrazolonderivater (metamizol, fenylbutazon) er hematotoksisitet. Relevansen av dette problemet skyldes den utbredte bruken av metamizol (analgin*) i Russland. I mer enn 30 land er bruken av metamizol sterkt begrenset eller

generelt forbudt. Denne avgjørelsen er basert på International Agranulocytosis Study (IAAAS), som viste at risikoen for å utvikle agranulocytose økte med 16 ganger ved bruk av metamizol. Agranulocytose er en prognostisk ugunstig bivirkning av terapi med pyrazolonderivater, preget av høy dødelighet (30-40%) som følge av smittsomme komplikasjoner forbundet med agranulocytose (sepsis, etc.).

Vi bør også nevne en sjelden, men prognostisk ugunstig komplikasjon ved acetylsalisylsyrebehandling - Reyes syndrom. Reyes syndrom er en akutt sykdom preget av alvorlig encefalopati i kombinasjon med fettdegenerasjon av lever og nyrer. Utviklingen av Reyes syndrom er assosiert med bruk av acetylsalisylsyre, vanligvis etter virusinfeksjoner (influensa, vannkopper, etc.). Oftest utvikler Reyes syndrom hos barn med en alderstopp på 6 år. Med Reyes syndrom noteres en høy dødelighet, som kan nå 50%.

Nedsatt nyrefunksjon skyldes den hemmende effekten av NSAIDs på syntesen av vasodilaterende prostaglandiner i nyrene, samt en direkte toksisk effekt på nyrevev. I noen tilfeller er det en immunoallergisk mekanisme for den nefrotoksiske virkningen av NSAIDs. Risikofaktorer for utvikling av nyrekomplikasjoner er hjertesvikt, arteriell hypertensjon (spesielt nefrogen), kronisk nyresvikt, overvekt. I de første ukene av å ta NSAIDs, kan det forverres av nyresvikt forbundet med en nedgang i glomerulær filtrasjon. Graden av nedsatt nyrefunksjon varierer fra en svak økning i blodkreatinin til anuri. Også en rekke pasienter som får fenylbutazon, metamizol, indometacin, ibuprofen og naproxen kan utvikle interstitiell nefropati med eller uten nefrotisk syndrom. I motsetning til funksjonell nyresvikt utvikles en organisk lesjon ved langvarig bruk av NSAIDs (mer enn 3-6 måneder). Etter seponering av legemidlene går de patologiske symptomene tilbake, utfallet av komplikasjonen er gunstig. Væske- og natriumretensjon observeres også når du tar NSAIDs (primært fenylbutazon, indometacin, acetylsalisylsyre).

Hepatotoksisk virkning kan utvikles i henhold til en immunoallergisk, giftig eller blandet mekanisme. Immunoallergisk hepatitt utvikler seg oftest i begynnelsen av behandlingsforløpet med NSAIDs; Det er ingen sammenheng mellom dosen av legemidler og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer. Giftig hepatitt utvikler seg på bakgrunn av langvarig bruk av legemidler og er som regel ledsaget av gulsott. Oftest registreres leverskade ved bruk av diklofenak.

Lesjoner i hud og slimhinner observeres i 12-15% av alle tilfeller av komplikasjoner ved bruk av NSAIDs. Vanligvis oppstår hudlesjoner på 1-3. uke med bruk og har ofte et godartet forløp, manifestert av kløende utslett (skarlagensfeber eller morbilliform), lysfølsomhet (utslettet vises kun på åpne områder av kroppen) eller urticaria, som vanligvis utvikler seg parallelt med ødem. Mer alvorlige hudkomplikasjoner inkluderer polymorft erytem (kan utvikles mens du tar NSAIDs) og pigmentert fiksert erytem (spesifikt for pyrazolonmedisiner). Bruken av enolinsyrederivater (pyrazoloner, oksikamer) kan kompliseres av toksikoderma, utvikling av pemfigus og forverring av psoriasis. Ibuprofen er preget av utvikling av alopecia. Lokale hudkomplikasjoner kan utvikles ved parenteral eller kutan bruk av NSAIDs, de manifesterer seg som hematomer, indurasjoner eller erytemlignende reaksjoner.

Ekstremt sjelden, ved bruk av NSAIDs, utvikles anafylaktisk sjokk og Quinckes ødem (0,01-0,05 % av alle komplikasjoner). En risikofaktor for utvikling av allergiske komplikasjoner er en atopisk disposisjon og en historie med allergiske reaksjoner på legemidler fra denne gruppen.

Skader på den nevrosensoriske sfæren når du tar NSAIDs er notert hos 1-6%, og ved bruk av indometacin - opptil 10% av tilfellene. Det er hovedsakelig manifestert av svimmelhet, hodepine, tretthet og søvnforstyrrelser. Indometacin er preget av utvikling av retinopati og keratopati (avsetning av stoffet i netthinnen og hornhinnen). Langvarig bruk av ibuprofen kan føre til utvikling av optisk neuritt.

Psykiske lidelser når du tar NSAIDs kan manifestere seg i form av hallusinasjoner, forvirring (oftest mens du tar indometacin, opptil 1,5-4% av tilfellene, dette skyldes den høye graden av penetrasjon av stoffet i sentralnervesystemet). Kanskje en forbigående reduksjon i hørselsskarphet når du tar acetylsalisylsyre, indometacin, ibuprofen og legemidler fra pyrazolongruppen.

NSAIDs er teratogene. For eksempel kan inntak av acetylsalisylsyre i første trimester føre til spaltning av den øvre ganen hos fosteret (8-14 tilfeller per 1000 observasjoner). Å ta NSAIDs i de siste ukene av svangerskapet bidrar til hemming av arbeidsaktivitet (tokolytisk effekt), som er assosiert med hemming av syntesen av prostaglandin F 2a; det kan også føre til for tidlig lukking av ductus arteriosus hos fosteret og utvikling av hyperplasi i lungekarene.

Kontraindikasjoner for utnevnelse av NSAIDs - individuell intoleranse, magesår i magen og tolvfingertarmen i det akutte stadiet; gastrointestinal blødning, leukopeni, alvorlig nyreskade, I trimester av svangerskapet, amming. Acetylsalisylsyre er kontraindisert hos barn under 12 år.

De siste årene har det vist seg at langvarig bruk av selektive COX-2-hemmere kan føre til en betydelig økning i risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner, og spesielt kronisk hjertesvikt, hjerteinfarkt. Av denne grunn har rofecoxib® blitt avregistrert over hele verden. Og når det gjelder andre selektive COX-2-hemmere, har det blitt dannet ideen om at disse medikamentene ikke anbefales brukt hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner.

Når du utfører farmakoterapi av NSAIDs, er det nødvendig å ta hensyn til muligheten for deres interaksjon med andre legemidler, spesielt med indirekte antikoagulantia, diuretika, antihypertensive og antiinflammatoriske legemidler fra andre grupper. Det bør huskes at NSAIDs kan redusere effektiviteten av nesten alle antihypertensiva betydelig. Hos pasienter med CHF kan bruk av NSAID øke frekvensen av dekompensasjon på grunn av utjevningen av de positive effektene av ACE-hemmere og diuretika.

Taktikk for å velge ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Den antiinflammatoriske effekten av NSAIDs bør evalueres innen 1-2 uker. Hvis behandlingen har ført til de forventede resultatene, fortsettes den til den fullstendige forsvinningen av inflammatoriske forandringer.

I følge den moderne strategien for smertebehandling er det flere prinsipper for forskrivning av NSAIDs.

Individualisert: dosen, administrasjonsveien, doseringsformen bestemmes individuelt (spesielt hos barn), under hensyntagen til intensiteten av smerte og på grunnlag av regelmessig overvåking.

"Stige": trinnvis anestesi i samsvar med enhetlige diagnostiske tilnærminger.

Rettidig administrering: Intervallet mellom injeksjoner bestemmes av alvorlighetsgraden av smerte og de farmakokinetiske egenskapene til virkningen av legemidler og dens doseringsform. Det er mulig å bruke langtidsvirkende legemidler, som om nødvendig kan suppleres med hurtigvirkende legemidler.

Tilstrekkelig tilførselsvei: preferanse gis til oral administrering (den enkleste, mest effektive og minst smertefulle).

Ofte forekommende akutte eller kroniske smerter er en årsak til langvarig bruk av NSAIDs. Dette krever en vurdering ikke bare av deres effektivitet, men også av sikkerhet.

For å velge nødvendig NSAID, er det nødvendig å ta hensyn til sykdommens etiologi, egenskapene til stoffets virkningsmekanisme, spesielt dets evne til å øke smertepersepsjonsterskelen og avbryte, i det minste midlertidig, ledning av stoffet. en smerteimpuls i nivå med ryggmargen.

Når du planlegger farmakoterapi, bør følgende vurderes.

Den antiinflammatoriske effekten av NSAIDs avhenger direkte av deres affinitet for COX, så vel som av surhetsgraden til løsningen av det valgte stoffet, som sikrer konsentrasjon i betennelsesområdet. Den smertestillende og febernedsettende virkningen utvikler seg jo raskere, jo mer nøytral pH NSAID-løsningen har. Slike legemidler trenger raskere inn i sentralnervesystemet og hemmer sentrene for smertefølsomhet og termoregulering.

Jo kortere halveringstid, jo mindre uttalt enterohepatisk sirkulasjon, jo mindre er risikoen for kumulering og uønskede legemiddelinteraksjoner, og jo sikrere NSAIDs.

Følsomheten til pasienter for NSAIDs selv i én gruppe varierer mye. For eksempel, når ibuprofen er ineffektivt ved revmatoid artritt, reduserer naproxen (også et propionsyrederivat) leddsmerter. Hos pasienter med betennelsessyndrom og samtidig diabetes mellitus (hvor glukokortikoider er kontraindisert), er bruken av acetylsalisylsyre rasjonell, hvis virkning er ledsaget av en lett hypoglykemisk effekt assosiert med økt glukoseopptak i vev.

Pyrazolonderivater, og spesielt fenylbutazon, er spesielt effektive ved ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), revmatoid artritt, erythema nodosum, etc.

Siden mange NSAIDs, som har en uttalt terapeutisk effekt, forårsaker et stort antall bivirkninger, bør deres valg tas under hensyntagen til utviklingen av den predikerte bivirkningen (tabell 25-5).

Vanskeligheten med å velge NSAIDs ved autoimmune sykdommer skyldes også at de har en symptomatisk effekt og ikke påvirker forløpet av revmatoid artritt og ikke hindrer utvikling av ledddeformitet.

Tabell 25-5. Relativ risiko for komplikasjoner fra mage-tarmkanalen ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Merk. For 1 ble risikoen for å utvikle komplikasjoner fra mage-tarmkanalen ved bruk av placebo tatt.

For en effektiv smertestillende effekt må NSAIDs ha høy og stabil biotilgjengelighet, rask oppnåelse av maksimal blodkonsentrasjon og kort og stabil halveringstid.

Skjematisk kan NSAIDs ordnes som følger:

Synkende antiinflammatorisk virkning: indometacin - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - ibuprofen - ketorolac - lornoxicam - acetylsalisylsyre;

I synkende rekkefølge av smertestillende aktivitet: lornoxicam - ketorolac - diklofenak - indometacin - ibuprofen - acetylsalisylsyre - ketoprofen;

I henhold til risikoen for kumulering og uønskede legemiddelinteraksjoner: piroksikam - meloksikam - ketorolak - ibuprofen - diklofenak - lornoksikam.

Den febernedsettende effekten av NSAIDs kommer godt til uttrykk i legemidler med både høy og lav antiinflammatorisk aktivitet. Valget avhenger av individuell toleranse, mulige interaksjoner med legemidlene som brukes og de forutsagte bivirkningene.

I mellomtiden, hos barn, er paracetamol (acetaminophen *), som ikke er et NSAID, det foretrukne stoffet som et febernedsettende middel. Ibuprofen kan brukes som et andre linje antipyretikum for intoleranse eller ineffektivitet av paracetamol. Acetylsalisylsyre og metamizol bør ikke forskrives til barn under 12 år på grunn av risikoen for å utvikle henholdsvis Reyes syndrom og agranulocytose.

Hos pasienter med høy risiko for blødning eller perforasjon på grunn av NSAID-induserte sår, bør samtidig administrering av NSAIDs og protonpumpehemmere eller den syntetiske prostaglandinanalogen misoprostal* vurderes. Histamin H2-reseptorantagonister har vist seg å forhindre kun duodenalsår og anbefales derfor ikke for profylaktiske formål. Et alternativ til denne tilnærmingen er utnevnelsen av selektive inhibitorer hos slike pasienter.

Evaluering av effektiviteten av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Kriteriene for effektiviteten til NSAIDs bestemmes av sykdommen som disse legemidlene brukes i.

Overvåking av den smertestillende aktiviteten til NSAIDs. Til tross for objektiviteten til dens eksistens, er smerte alltid subjektiv. Derfor, hvis pasienten, som klager på smerte, ikke gjør noen forsøk (eksplisitt eller skjult) for å bli kvitt det, er det verdt å tvile på dens tilstedeværelse. Tvert imot, hvis pasienten lider av smerte, viser han alltid dette enten for andre, eller for seg selv, eller søker å oppsøke lege.

Det er flere måter å vurdere intensiteten av smertesyndromet og effektiviteten av terapien på (tabell 25-6).

De vanligste metodene er bruk av Visual Analogue Scale og Pain Relief Scale.

Ved bruk av den visuelle analoge skalaen, markerer pasienten smertesyndromets alvorlighetsgrad på en 100-millimeter skala, hvor "0" - ingen smerte, "100" - maksimal smerte. Ved overvåking av akutt smerte bestemmes smertenivået før administrering av legemidlet og 20 minutter etter administrering. Ved overvåking av kronisk smerte settes tidsintervallet for å studere smerteintensiteten individuelt (i henhold til legebesøk er det mulig for pasienten å føre dagbok).

En smertelindringsskala brukes til å vurdere effektiviteten av smertelindring. 20 minutter etter administrering av legemidlet, blir pasienten stilt spørsmålet: "Sank smerteintensiteten din etter administrering av legemidlet sammenlignet med smerten før administrering av legemidlet?". Mulige svar vurderes i poeng: 0 - smerten avtok ikke i det hele tatt, 1 - svakt redusert, 2 - redusert, 3 - sterkt redusert, 4 - forsvant helt. Det er også viktig å evaluere tidspunktet for utbruddet av en distinkt smertestillende effekt.

Tabell 25-6. Metoder for å gradere intensiteten av smertesyndrom

varighet av morgenstivhet bestemt i timer fra oppvåkningsøyeblikket.

Artikulær indeks- den totale alvorlighetsgraden av smerte som oppstår som svar på standardtrykk på testleddet i området av leddrommet. Sårhet i ledd som er vanskelig å palpere, bestemmes av volumet av aktive og passive bevegelser (hofte, ryggrad) eller kompresjon (fotledd). Sårhet vurderes på et firepunktssystem:

0 - ingen smerte;

1 - pasienten snakker om sårhet på trykkstedet;

2 - pasienten snakker om sårhet og rynker;

3 - pasienten prøver å stoppe påvirkningen på leddet. Felles konto bestemmes av antall ledd i hvilke

smerter ved palpasjon.

Funksjonsindeks LI bestemt ved hjelp av et spørreskjema, som består av 17 spørsmål som forklarer muligheten for å prestere

en rekke elementære husholdningsaktiviteter som involverer ulike grupper av ledd.

For å vurdere effektiviteten av NSAIDs, brukes også hevelsesindeksen - det totale numeriske uttrykket for hevelse, som evalueres visuelt i henhold til følgende gradering:

0 - fraværende;

1 - tvilsom eller svakt uttrykt;

2 - eksplisitt;

3 - sterk.

Hevelse vurderes for albue, håndledd, metacarpophalangeal, proksimale interfalangeale ledd i hender, kne og ankelledd. Omkretsen av de proksimale interfalangeale leddene beregnes totalt for venstre og høyre hånd. Trykkstyrken til hånden vurderes enten ved hjelp av en spesiell enhet eller ved å klemme tonometermansjetten fylt med luft til et trykk på 50 mm Hg. Pasienten holder hånden i tre kompresjoner. Ta hensyn til gjennomsnittsverdien. Ved skade på leddene i bena, brukes en test som evaluerer tiden det tar å reise et segment av banen. En funksjonstest som vurderer bevegelsesområdet i leddene kalles Keitel-testen.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOFEN*)

Virkningsmekanisme og viktigste farmakodynamiske effekter

Mekanismen for smertestillende og antipyretisk virkning av paracetamol er noe forskjellig fra virkningsmekanismen til NSAIDs. Det er en antakelse om at dette først og fremst skyldes det faktum at paracetamol hemmer syntesen av prostaglandiner ved selektiv blokkering av COX-3 (COX-spesifikk isoform for sentralnervesystemet) i sentralnervesystemet, nemlig direkte i de hypotalamiske sentrene til termoregulering og smerte. I tillegg blokkerer paracetamol ledningen av «smerte»-impulser i sentralnervesystemet. På grunn av fraværet av perifer virkning, forårsaker paracetamol praktisk talt ikke slike bivirkninger som sår og erosjoner av mageslimhinnen, antiplate-virkning, bronkospasme og tokolytisk virkning. Det er på grunn av den overveiende sentrale virkningen at paracetamol ikke har en anti-inflammatorisk effekt.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen av paracetamol er høy: den binder seg til plasmaproteiner med 15 %; 3 % av legemidlet skilles ut av nyrene uendret

form, er 80-90% konjugert med glukuronsyre og svovelsyre, noe som resulterer i dannelsen av konjugerte metabolitter, ikke-toksiske og lett utskilles av nyrene. 10-17 % av paracetamol oksideres av CYP2E1 og CYP1A2 for å danne N-acetylbenzokinoneimin, som igjen, ved å kombineres med glutation, omdannes til en inaktiv forbindelse som skilles ut av nyrene. Terapeutisk effektiv konsentrasjon av paracetamol i blodplasma oppnås når det administreres i en dose på 10-15 mg/kg. Mindre enn 1% av legemidlet går over i morsmelk.

Paracetamol brukes til symptomatisk behandling av smertesyndrom (mild og moderat alvorlighetsgrad) av ulik opprinnelse og febrilt syndrom, ofte ledsaget av "forkjølelse" og infeksjonssykdommer. Paracetamol er det foretrukne stoffet for smertestillende og febernedsettende behandling hos barn.

For voksne og barn over 12 år er en enkeltdose paracetamol 500 mg, maksimal enkeltdose er 1 g, administreringsfrekvensen er 4 ganger daglig. Maksimal daglig dose er 4 g. Hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon bør intervallet mellom inntak av paracetamol økes. De maksimale daglige dosene av paracetamol til barn er presentert i tabell. 25-7 (mangfold av avtaler - 4 ganger om dagen).

Tabell 25-7. Den maksimale daglige dosen av paracetamol hos barn

Bivirkninger og kontraindikasjoner til avtalen

På grunn av tilstedeværelsen av sentral virkning i paracetamol, er det praktisk talt blottet for slike uønskede medikamentreaksjoner som erosive og ulcerøse lesjoner, hemorragisk syndrom, bronkospasme og tokolytisk virkning. Ved bruk av paracetamol er utviklingen av nefrotoksisitet og hematotoksisitet (agranulocytose) usannsynlig. Generelt tolereres paracetamol godt og regnes for tiden som en av de sikreste febernedsettende smertestillende midler.

Den mest alvorlige bivirkningen av paracetamol er hepatotoksisitet. Det oppstår når en overdose av dette stoffet (tar mer enn 10 g om gangen). Mekanismen for hepatotoksisk virkning av paracetamol er assosiert med særegenhetene ved metabolismen. På

en økning i dosen av paracetamol øker mengden av den hepatotoksiske metabolitten N-acetylbenzokinoneimin, som, på grunn av den resulterende mangelen på glutation, begynner å kombineres med de nukleofile gruppene av hepatocyttproteiner, noe som fører til nekrose av levervevet (tabell 25 -8).

Tabell 25-8. Symptomer på paracetamolforgiftning

Jakten på mekanismen for den hepatotoksiske virkningen av paracetamol førte til opprettelsen og implementeringen av en effektiv metode for behandling av rus med dette stoffet - bruken av N-acetylcystein, som fyller opp reservene av glutation i leveren og i den første 10-12 timer har i de fleste tilfeller positiv effekt. Risikoen for paracetamol levertoksisitet øker ved kronisk alkoholmisbruk. Dette skyldes to mekanismer: på den ene siden tømmer etanol glutationreservene i leveren, og på den andre siden forårsaker det induksjon av cytokrom P-450 2E1 isoenzymet.

Kontraindikasjoner for utnevnelse av paracetamol - overfølsomhet for stoffet, leversvikt, mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase.

Interaksjon med andre legemidler

Klinisk signifikante interaksjoner mellom paracetamol og andre legemidler er presentert i vedlegget.

25.3. GRUNNLEGGENDE, SAKTEVIRKENDE, ANTI-INFLAMMATORISKE MEDISINER

Gruppen av grunnleggende eller "modifisere" sykdommen inkluderer legemidler som er heterogene i kjemisk struktur og virkningsmekanisme og brukes til langtidsbehandling av revmatoid artritt og andre inflammatoriske sykdommer assosiert med lesjoner.

spise bindevev. Konvensjonelt kan de deles inn i to undergrupper.

Saktevirkende legemidler med uspesifikke immunmodulerende effekter:

Gullpreparater (aurotioprol, myocrysin*, auranofin);

D-pericillaminer (penicillamin);

Kinolinderivater (klorokin, hydroksyklorokin).

Immunotropiske legemidler som indirekte stopper inflammatoriske endringer i bindevevet:

Immundempende midler (cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, cyklosporin);

Sulfamedisiner (sulfasalazin, mesalazin). De vanlige farmakologiske effektene som disse legemidlene har til felles er som følger:

Evnen til å hemme utviklingen av beinerosjon og ødeleggelse av brusk i leddene i uspesifikke inflammatoriske reaksjoner;

Overveiende indirekte effekt av de fleste medikamenter på den lokale inflammatoriske prosessen, mediert gjennom patogenetiske faktorer i immunforbindelsen til betennelse;

Sakte innsettende terapeutisk effekt med en latent periode for mange legemidler på minst 10-12 uker;

Opprettholde tegn på bedring (remisjon) i flere måneder etter seponering.

Virkningsmekanisme og viktigste farmakodynamiske effekter

Gullpreparater, som reduserer den fagocytiske aktiviteten til monocytter, forstyrrer opptaket av antigenet og frigjøringen av IL-1 fra dem, noe som fører til hemming av spredningen av T-lymfocytter, en reduksjon i aktiviteten til T-hjelpere, undertrykkelse av produksjonen av immunglobuliner av B-lymfocytter, inkludert revmatoid faktor, og dannelsen av immunkomplekser.

D-penicillamin, som danner en kompleks forbindelse med kobberioner, er i stand til å undertrykke aktiviteten til T-hjelpere, stimulere produksjonen av immunglobuliner av B-lymfocytter, inkludert revmatoid faktor, og redusere dannelsen av immunkomplekser. Legemidlet påvirker syntesen og sammensetningen av kollagen, øker innholdet av aldehydgrupper i det som binder C 1-komponenten av komplement, forhindrer involvering av hele komplementsystemet i den patologiske prosessen; øker innholdet av den vannløselige fraksjonen og hemmer syntesen av fibrillært kollagen rik på hydroksyprolin og disulfidbindinger.

Hovedmekanismen for terapeutisk virkning av kinolinderivater er en immunsuppressiv effekt assosiert med nedsatt nukleisk metabolisme. Dette fører til celledød. Det antas at stoffene forstyrrer prosessen med makrofagspalting og presentasjonen av autoantigener av CD+ T-lymfocytter.

Ved å hemme frigjøringen av IL-1 fra monocytter begrenser de frigjøringen av prostaglandiner E 2 og kollagenase fra synovialceller. Redusert frigjøring av lymfokiner forhindrer fremveksten av en klon av sensibiliserte celler, aktivering av komplementsystemet og T-drepere. Det antas at kinolinpreparater stabiliserer cellulære og subcellulære membraner, reduserer frigjøringen av lysosomale enzymer, som et resultat av at de begrenser fokuset på vevsskade. I terapeutiske doser har de klinisk signifikante antiinflammatoriske, immunmodulerende, samt antimikrobielle, lipidsenkende og hypoglykemiske effekter.

Legemidler fra den andre undergruppen (cyklofosfamid, azatioprin og metotreksat) forstyrrer syntesen av nukleinsyrer og protein i alle vev, deres virkning er notert i vev med raskt delende celler (i immunsystemet, ondartede svulster, hematopoetisk vev, gastrointestinale slimhinner, gonader ). De hemmer delingen av T-lymfocytter, deres transformasjon til hjelpere, suppressorer og cytostatiske celler. Dette fører til en reduksjon i samarbeidet mellom T- og B-lymfocytter, hemming av dannelsen av immunglobuliner, revmatoid faktor, cytotoksiner og immunkomplekser. Cyklofosfamid og azatioprin er mer uttalt enn metotreksat, hemmer lymfocyttblasttransformasjon, antistoffsyntese, hemming av hudforsinket overfølsomhet og en reduksjon i nivået av gamma og immunglobuliner. Metotreksat i små doser påvirker aktivt indikatorene for humoral immunitet, en rekke enzymer som spiller en rolle i utviklingen av betennelse, og undertrykker frigjøringen av IL-1 av mononukleære celler. Det skal bemerkes at den terapeutiske effekten av immundempende midler i dosene som brukes ved revmatoid artritt og andre immuninflammatoriske sykdommer ikke samsvarer med graden av immunsuppresjon. Sannsynligvis avhenger dette av den hemmende effekten på den cellulære fasen av den lokale inflammatoriske prosessen, og selve den antiinflammatoriske effekten tilskrives også cyklofosfamid.

I motsetning til cytostatika er den immunsuppressive effekten av ciklosporin assosiert med selektiv og reversibel undertrykkelse av produksjonen av IL-2 og T-cellevekstfaktor. Legemidlet hemmer spredning og differensiering av T-lymfocytter. Hovedmålcellene for cyklosporin er CD4+ T (hjelpelymfocytter). Ved påvirkning på

laboratoriedata cyklosporin er sammenlignbart med andre basislegemidler og er spesielt effektivt hos pasienter med hudanergi, lavt forhold mellom CD4, CD8 og T-lymfocytter i perifert blod, med en økning i nivået av NK-celler (naturlige mordere) og en reduksjon i antall celler som uttrykker IL-2-reseptorer (tabell 25-9).

Tabell 25-9. Mest sannsynlig mål for antiinflammatoriske legemidler

Farmakokinetikk

Krizanol (en oljeaktig suspensjon av gullsalt, inneholder 33,6% metallisk gull) brukes intramuskulært, stoffet absorberes fra musklene ganske sakte. Maksimal plasmakonsentrasjon nås vanligvis etter 4 timer Etter en enkelt intramuskulær injeksjon på 50 mg (et vannløselig preparat som inneholder 50 % metallisk gull), når nivået et maksimum (4,0-7,0 μg/ml) innen 15-30 minutter opptil 2 timer Gullpreparater skilles ut i urin (70 %) og feces (30 %). T 1/2 i plasma er 2 dager, og halveringstiden er 7 dager. Etter en enkelt administrering avtar nivået av gull i blodserumet i løpet av de første 2 dagene raskt (opptil 50%), forblir på samme nivå i 7-10 dager, og avtar deretter gradvis. Etter gjentatte injeksjoner (en gang i uken) øker nivået av gull i blodplasma, og når en likevektskonsentrasjon på 2,5-3,0 μg/ml etter 6-8 uker, men det er ingen sammenheng mellom konsentrasjonen av gull i plasma og dets terapeutiske og bivirkninger, og toksisk effekt korrelerer med en økning i dens frie fraksjon. Biotilgjengeligheten til det orale preparatet av gull - auranofin (inneholder 25% metallisk gull) er 25%. Med sitt daglige

mottak (6 mg / dag), likevektskonsentrasjonen nås etter 3 måneder. Av dosen som tas tapes 95 % i avføringen og kun 5 % i urinen. I blodplasma binder gullsalter seg til proteiner med 90 %, fordeles ujevnt i kroppen: de akkumuleres mest aktivt i nyrene, binyrene og retikuloendotelsystemet. Hos pasienter med revmatoid artritt er de høyeste konsentrasjonene funnet i benmarg (26 %), lever (24 %), hud (19 %), bein (18 %). i leddvæske er nivået omtrent 50 % av nivået i blodplasma. I leddene er gull overveiende lokalisert i synovialmembranen, og på grunn av en spesiell tropisme for monocytter akkumuleres det mer aktivt i områder med betennelse. Gjennom morkaken trenger inn i små mengder.

D-penicillamin, tatt på tom mage, absorberes fra mage-tarmkanalen med 40-60%. Diettproteiner bidrar til omdannelsen til sulfid, som absorberes dårlig fra tarmen, så matinntak reduserer biotilgjengeligheten av D-penicillamin betydelig. Maksimal plasmakonsentrasjon etter en enkeltdose nås etter 4 timer I blodplasma er stoffet intenst bundet til proteiner, i leveren blir det til to inaktive vannløselige metabolitter som skilles ut av nyrene (sulfid-penicillamin og cystein- penicillamin-disulfid). T 1/2 hos personer med normalt fungerende nyrer er 2,1 timer, hos pasienter med revmatoid artritt øker den i gjennomsnitt 3,5 ganger.

Kinolinmedisiner absorberes godt fra fordøyelseskanalen. Maksimal konsentrasjon i blodet nås i gjennomsnitt etter 2 timer.Med uendret daglig dose øker nivået i blodet gradvis, tiden for å nå en likevektskonsentrasjon i blodplasma varierer fra 7-10 dager til 2-5 uker . Klorokin i plasma er 55 % bundet til albumin. På grunn av assosiasjonen med nukleinsyrer, er konsentrasjonen i vev mye høyere enn i blodplasma. Innholdet i lever, nyrer, lunger, leukocytter er 400-700 ganger høyere, i hjernevev 30 ganger høyere enn i blodplasma. Det meste av legemidlet skilles ut i urinen uendret, en mindre del (ca. 1/3) biotransformeres i leveren. Halveringstiden for klorokin varierer fra 3,5 til 12 dager. Med surgjøring av urin øker utskillelseshastigheten av klorokin, med alkalisering reduseres den. Etter å ha stoppet inntaket, forsvinner klorokin sakte fra kroppen, forblir på avsetningsstedene i 1-2 måneder, etter langvarig bruk blir innholdet i urinen oppdaget i flere år. Legemidlet krysser lett morkaken, akkumuleres intensivt i det fetale retinale pigmentepitelet, og binder seg også til DNA, hemmer proteinsyntesen i fostervev.

Cyklofosfamid absorberes godt fra mage-tarmkanalen, dens maksimale konsentrasjon i blodet nås etter 1 time, forbindelsen med proteinet er minimal. I fravær av nedsatt lever- og nyrefunksjon, biotransformeres opptil 88% av stoffet i blodet og leveren til aktive metabolitter, hvorav aldofosfamid er den mest aktive. Det kan samle seg i nyrene, leveren, milten. Syklofosfamid i uendret form (20 % av administrert dose) og i form av aktive og inaktive metabolitter skilles ut fra kroppen med urin. T 1/2 er 7 timer Ved nedsatt nyrefunksjon er en økning av alle, inkludert toksiske, effekter mulig.

Azatioprin absorberes godt fra mage-tarmkanalen, og omdannes i kroppen (i lymfoidvevet mer aktivt enn i andre) til den aktive metabolitten 6-merkaptopurin, hvorav T 1/2 fra blodet er 90 minutter. Den raske forsvinningen av azatioprin fra blodplasma skyldes dets aktive opptak av vev og videre biotransformasjon. T 1 / 2 av azatioprin er 24 timer, det trenger ikke gjennom BBB. Det skilles ut i urinen både uendret og som metabolitter - S-metylerte produkter og 6-tiourinsyre, som dannes under påvirkning av xantinoksidase og forårsaker utvikling av hyperurikemi og hyperurikuri. Blokkering av xanthinoksidase med allopurinol bremser omdannelsen av 6-merkaptopurin, reduserer dannelsen av urinsyre og øker effektiviteten og toksisiteten til stoffet.

Metotreksat absorberes 25-100 % fra mage-tarmkanalen (60-70 % i gjennomsnitt); absorpsjonen endres ikke med økende dose. Metotreksat metaboliseres delvis av tarmfloraen, biotilgjengeligheten varierer mye (28-94%). Maksimal konsentrasjon nås etter 2-4 timer Matinntak øker absorpsjonstiden med mer enn 30 minutter, uten at det påvirker absorpsjonsnivået og biotilgjengeligheten. Metotreksat binder seg til plasmaproteiner med 50-90%, penetrerer praktisk talt ikke BBB, dets biotransformasjon i leveren er 35% når det tas oralt og overstiger ikke 6% når det administreres intravenøst. Medikamentet skilles ut ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon, ca 10 % av metotreksatet som har kommet inn i kroppen skilles ut i gallen. T 1/2 er 2-6 timer, men dets polyglutaminmetabolitter påvises intracellulært i minst 7 dager etter en enkelt dose, og 10 % (med normal nyrefunksjon) beholdes i kroppen, hovedsakelig i leveren (flere måneder) og nyrer (hvor mange uker).

I ciklosporin, på grunn av variasjonen i absorpsjon, varierer biotilgjengeligheten mye, og utgjør 10-57%. Maxi-

en liten konsentrasjon i blodet oppnås etter 2-4 timer Mer enn 90% av stoffet er assosiert med blodproteiner. Det er ujevnt fordelt mellom individuelle cellulære elementer og plasma: i lymfocytter - 4-9%, i granulocytter - 5-12%, i erytrocytter - 41-58% og i plasma - 33-47%. Omtrent 99% av ciklosporin er biotransformert i leveren. Det skilles ut i form av metabolitter, hovedveien for eliminering er mage-tarmkanalen, ikke mer enn 6% utskilles i urinen, og 0,1% er uendret. Halveringstiden er 10-27 (gjennomsnittlig 19) timer. Minimumskonsentrasjonen av ciklosporin i blodet, der en terapeutisk effekt observeres, er 100 ng/l, den optimale er 200 ng/l, og den nefrotoksiske konsentrasjonen er 250 ng/l.

Indikasjoner for bruk og doseringsregime

Preparater av denne gruppen brukes i en rekke immunopatologiske inflammatoriske sykdommer. Sykdommer og syndromer der klinisk forbedring kan oppnås ved hjelp av grunnleggende legemidler er presentert i tabell. 25-13.

Doser av legemidler og doseringsregime er presentert i tabellen. 25-10 og 25-11.

Tabell 25-10. Doser av grunnleggende antiinflammatoriske legemidler og deres doseringsregime

Slutten av bordet. 25-10

Tabell 25-11. Kjennetegn på legemidler som brukes til immunsuppressiv terapi

*Kun som intravenøs sjokkbehandling.

Behandling med gullpreparater kalles chryso- eller auroterapi. De første tegnene på bedring observeres noen ganger etter 3-4 måneder med kontinuerlig krysoterapi. Krizanol foreskrives, starter med en eller flere prøveinjeksjoner i små doser (0,5-1,0 ml av en 5% suspensjon) med et intervall på 7 dager og deretter bytte til en ukentlig injeksjon av 2 ml av en 5% oppløsning i 7-8 dager. måneder. Evaluer resultatet av behandlingen oftest etter 6 måneder fra start av bruk. De første tegn på bedring kan vises etter 6-7 uker, og noen ganger først etter 3-4 måneder. Når effekten og god toleranse er oppnådd, økes intervallene til 2 uker, og etter 3-4 måneder, mens tegn på remisjon opprettholdes, opptil 3 uker (vedlikeholdsbehandling, utført nesten hele livet). Når de første tegnene på forverring vises, er det nødvendig å gå tilbake til hyppigere injeksjoner av stoffet. Myocrysin* brukes på samme måte: prøvedose - 20 mg, terapeutisk dose - 50 mg. Hvis det ikke er noen effekt innen 4 måneder, er det tilrådelig å øke dosen til 100 mg; hvis det ikke er noen effekt i løpet av de neste ukene, avbrytes myocrysin*. Auranofin brukes like lenge med 6 mg per dag, fordelt på 2 doser. Noen pasienter trenger å øke dosen til 9 mg / dag (med ineffektivitet i 4 måneder), andre - bare ved en dose på 3 mg / dag er dosen begrenset av bivirkninger. Komplett sykehistorie med legemiddelallergi, hud- og nyresykdom, fullstendig blodtelling, biokjemisk profil og urinanalyse. studert før starten av krysoterapi, redusere risikoen for bivirkninger. I fremtiden, hver 1-3 uke er det nødvendig å gjenta kliniske blodprøver (med bestemmelse av antall blodplater) og generelle urinprøver. Med proteinuri som overstiger 0,1 g / l, kanselleres gullpreparater midlertidig, selv om et høyere nivå av proteinuri noen ganger forsvinner uten å stoppe behandlingen.

D-penicillamin for behandling av revmatoid artritt er foreskrevet med en startdose på 300 mg/dag. Hvis det ikke er noen effekt innen 16 uker, økes dosen månedlig med 150 mg / dag, og når 450-600 mg / dag. Legemidlet er foreskrevet på tom mage 1 time før eller 2 timer etter et måltid og ikke tidligere enn 1 time etter å ha tatt andre medisiner. En intermitterende ordning (3 ganger i uken) er mulig, som gjør det mulig å redusere frekvensen av bivirkninger og samtidig opprettholde klinisk effekt. Klinisk og laboratoriemessig forbedring skjer etter 1,5-3 måneder, sjeldnere ved tidligere behandlingsperioder, en distinkt terapeutisk effekt oppnås etter 5-6 måneder, og radiologisk forbedring - ikke tidligere enn etter 2 år. Hvis det ikke er noen effekt innen 4-5 måneder, bør stoffet seponeres. Ofte, under behandlingen, observeres en forverring, noen ganger ender i spontan remisjon, og i andre tilfeller krever doseøkning eller overgang til dobbel daglig dose. Når du tar D-penicillamin, kan en "sekundær ineffektivitet" utvikles: den kliniske effekten oppnådd i begynnelsen erstattes av en vedvarende forverring av den revmatoide prosessen, til tross for pågående terapi. Under behandlingen, i tillegg til nøye klinisk overvåking, er det nødvendig å undersøke perifert blod (inkludert antall blodplater) hver 2. uke de første 6 månedene, og deretter en gang i måneden. Leverprøver utføres en gang hver 6. måned.

Den terapeutiske effekten av kinolinderivater utvikler seg sakte: de første tegnene observeres ikke tidligere enn 6-8 uker fra starten av behandlingen (for revmatisme tidligere - etter 10-30 dager, og for revmatoid artritt, subakutt og kronisk lupus erythematosus - først etter 10-12 uker). Den maksimale effekten utvikler seg noen ganger først etter 6-10 måneder med kontinuerlig terapi. Vanlig daglig dose er 250 mg (4 mg/kg) klorokin og 400 mg (6,5 mg/kg) hydroksyklorokin. Ved dårlig toleranse eller når effekten er oppnådd, reduseres dosen med 2 ganger. De anbefalte lave dosene (ikke mer enn 300 mg klorokin og 500 mg hydroksyklorokin), som ikke er dårligere i effektivitet enn høye, gjør det mulig å unngå alvorlige komplikasjoner. I løpet av behandlingen er det nødvendig å undersøke hemogrammet på nytt, før behandlingsstart og deretter hver 3. måned bør oftalmologisk kontroll utføres med en undersøkelse av fundus og synsfelt, en grundig avhør om synsforstyrrelser.

Cyklofosfamid administreres oralt etter måltider, i en daglig dose på 1-2 til 2,5-3 mg / kg i 2 doser, og store doser administreres intravenøst ​​som en bolus i henhold til et intermitterende skjema - 5000-1000 mg / m 2 hver. Noen ganger startes behandlingen med en halv dose. Med begge ordningene bør nivået av leukocytter ikke synke under 4000 per 1 mm 2. Ved begynnelsen av behandlingen bør en fullstendig blodtelling, bestemmelse av blodplater og urinsediment utføres.

hver 7.-14. dag, og når den kliniske effekten er oppnådd og dosen er stabilisert, hver 2.-3. måned. Behandling med azatioprin begynner med en daglig prøvedose på 25-50 mg i løpet av den første uken, og øker den deretter med 0,5 mg / kg hver 4.-8. uke, noe som fører til den optimale - 1-3 mg / kg i 2-3 doser . Legemidlet administreres oralt etter måltider. Dens kliniske effekt utvikler seg ikke tidligere enn 5-12 måneder etter starten av behandlingen. Ved behandlingsstart utføres laboratoriekontroll (en klinisk blodprøve med antall blodplater) hver 2. uke, og når dosen er stabilisert, en gang hver 6.-8. uke. Metotreksat kan brukes oralt, intramuskulært og intravenøst. Som et grunnleggende middel brukes stoffet oftest i en dose på 7,5 mg / uke; ved oral bruk deles denne dosen inn i 3 doser etter 12 timer (for å forbedre toleransen). Dens handling utvikler seg veldig raskt, den første effekten vises etter 4-8 uker, og maksimum - innen 6. måned. I fravær av en klinisk effekt etter 4-8 uker, med god toleranse av stoffet, økes dosen med 2,5 mg / uke, men ikke mer enn 25 mg (for å forhindre utvikling av toksiske reaksjoner og forverring av absorpsjon). I en vedlikeholdsdose på 1/3 - 1/2 av den terapeutiske dosen, kan metotreksat administreres sammen med kinolinderivater og indometacin. Parenteralt metotreksat administreres med utvikling av toksiske reaksjoner fra mage-tarmkanalen eller med ineffektivitet (utilstrekkelig dose eller lav absorpsjon fra mage-tarmkanalen). Oppløsninger for parenteral administrering tilberedes umiddelbart før administrering. Etter avskaffelsen av metotreksat utvikler det seg som regel en forverring mellom 3. og 4. uke. I behandlingsprosessen overvåkes sammensetningen av perifert blod hver 3.-4. uke og leverprøver utføres hver 6.-8. uke. De påførte dosene av ciklosporin varierer innenfor et ganske bredt område - fra 1,5 til 7,5 mg / kg / dag, men å overskride verdien på 5,0 mg / kg / dag er upraktisk, siden det starter fra et nivå på 5,5 mg / kg / dag , øker frekvensen av komplikasjoner. Før behandlingen starter, utføres en detaljert klinisk og laboratorieundersøkelse (bestemmelse av nivået av bilirubin og aktiviteten til leverenzymer, konsentrasjonen av kalium, magnesium, urinsyre i blodserumet, lipidprofil, urinanalyse). Under behandlingen overvåkes blodtrykket og serumkreatininnivået: hvis det øker med 30 %, reduseres dosen i en måned med 0,5-1,0 mg / kg / dag, med normalisering av kreatininnivåene, fortsettes behandlingen, og hvis det er fraværende, er den stoppet.

Bivirkninger og kontraindikasjoner til avtalen

Grunnleggende legemidler har mange, inkludert alvorlige, bivirkninger. Når du foreskriver dem, er det nødvendig å sammenligne de forventede positive endringene med mulige uønskede.

mi reaksjoner. Pasienten bør informeres om de kliniske symptomene som trenger oppmerksomhet og som bør rapporteres til legen.

Bivirkninger og komplikasjoner ved forskrivning av gullpreparater noteres hos 11-50 % av pasientene. De vanligste er kløe, dermatitt, urticaria (noen ganger, i kombinasjon med stomatitt og konjunktivitt, krever de kansellering i kombinasjon med utnevnelse av antihistaminer). Ved alvorlig dermatitt og feber tilsettes unitiol* og glukokortikoider til behandlingen.

Proteinuri er ofte observert. Med et proteintap på mer enn 1 g / dag, kanselleres stoffet på grunn av risikoen for å utvikle nefrotisk syndrom, hematuri og nyresvikt.

Hematologiske komplikasjoner er relativt sjeldne, men de krever spesiell årvåkenhet. Trombocytopeni krever seponering av stoffet, behandling med glukokortikoider, chelaterende forbindelser. Pancytopeni og aplastisk anemi er mulig; sistnevnte kan også være dødelig (medikamentabstinens er nødvendig).

Parenteral administrering av myocrysin er komplisert av utviklingen av en nitritoidreaksjon (vasomotorisk reaksjon med blodtrykksfall) - pasienten anbefales å legge seg ned i 0,5-1 time etter injeksjonen.

Noen bivirkninger er sjelden observert: enterokolitt med diaré, kvalme, feber, oppkast, magesmerter etter seponering av stoffet (i dette tilfellet er glukokortikoider foreskrevet), kolestatisk gulsott, pankreatitt, polynevropati, encefalopati, iritt (hornhinnebetennelse), stomatsår. , lungeinfiltrasjon ("gyllent" lys). I slike tilfeller er seponering av legemidlet tilstrekkelig for å gi lindring.

Mulige smaksperversjoner, kvalme, diaré, myalgi, megifoneksi, eosinofili, gullavleiringer i hornhinnen og linsen. Disse manifestasjonene krever medisinsk tilsyn.

Bivirkninger ved bruk av D-penicillamin er notert i 20-25 % av tilfellene. Oftest er dette hematopoietiske lidelser, de mest alvorlige av dem er leukopeni (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Sjeldne komplikasjoner inkluderer fibroserende alveolitt, nyreskade med proteinuri over 2 g/dag og nefrotisk syndrom. Disse tilstandene krever seponering av legemidlet.

Det er nødvendig å ta hensyn til slike komplikasjoner som en reduksjon i smaksfølsomhet, dermatitt, stomatitt, kvalme, tap

appetitt. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger av D-penicillamin avhenger både av selve stoffet og av den underliggende sykdommen.

Ved forskrivning av kinolinmedisiner utvikles sjelden bivirkninger og krever praktisk talt ikke avskaffelse av sistnevnte.

De vanligste bivirkningene er assosiert med en reduksjon i magesekresjonen (kvalme, tap av appetitt, diaré, flatulens), med utvikling av svimmelhet, søvnløshet, hodepine, vestibulopati og hørselstap.

Svært sjelden utvikler myopati eller kardiomyopati (nedgang T, ST på elektrokardiogrammet, lednings- og rytmeforstyrrelser), toksisk psykose, kramper. Disse bivirkningene forsvinner etter seponering og/eller symptomatisk behandling.

Sjeldne komplikasjoner inkluderer leukopeni, trombocytopeni, hemolytisk anemi og hudlesjoner i form av urticaria, lichenoid og makulopapulære utslett, og, ekstremt sjelden, Lyells syndrom. Oftest krever dette seponering av stoffet.

Den farligste komplikasjonen er giftig retinopati, som manifesteres ved innsnevring av de perifere synsfeltene, sentralskotom og senere ved synshemming. Kansellering av stoffet fører som regel til deres regresjon.

Sjeldne bivirkninger inkluderer lysfølsomhet, pigmentforstyrrelser i hud, hår og hornhinneinfiltrasjon. Disse manifestasjonene er reversible og krever observasjon.

Immunsuppressiva har vanlige bivirkninger som er karakteristiske for alle legemidler i denne gruppen (se tabell 25-11), samtidig har hver av dem sine egne egenskaper.

Hyppigheten av bivirkninger av cyklofosfamid avhenger av varigheten av bruken og de individuelle egenskapene til organismen. Den farligste komplikasjonen er hemorragisk cystitt med utfall i fibrose, og noen ganger i blærekreft. Denne komplikasjonen er observert i 10% av tilfellene. Det krever seponering av stoffet selv med symptomer på diaré. Alopecia, dystrofiske endringer i hår og negler (reversible) noteres hovedsakelig ved bruk av cyklofosfamid.

Alle legemidler kan utvikle trombocytopeni, leukopeni, pancytopeni, som, med unntak av azatioprin, utvikler seg sakte og går tilbake etter seponering.

Mulige toksiske komplikasjoner i form av interstitiell lungefibrose som respons på cyklofosfamid og metotreksat. Sistnevnte gir en så sjelden komplikasjon som skrumplever. De er ekstremt sjeldne for azatioprin og krever seponering og symptomatisk behandling.

De vanligste komplikasjonene for denne gruppen er gastrointestinale lidelser: kvalme, oppkast, anoreksi, diaré og magesmerter. De er

har en doseavhengig effekt og forekommer oftest med azatioprin. Med det er hyperurikemi også mulig, noe som krever dosejustering og utnevnelse av allopurinol.

Metotreksat tolereres bedre enn andre basismedisiner, selv om frekvensen av bivirkninger når 50 %. I tillegg til de ovennevnte bivirkningene er hukommelsestap, stomatitt, dermatitt, ubehag, tretthet mulig, noe som krever dosejustering eller kansellering.

Syklosporin har færre umiddelbare og langsiktige bivirkninger sammenlignet med andre immundempende midler. Mulig utvikling av arteriell hypertensjon, forbigående azotemi med doseavhengig effekt; hypertrikose, parestesi, tremor, moderat hyperbilirubinemi og fermentemi. De vises oftest i begynnelsen av behandlingen og forsvinner av seg selv; bare med vedvarende komplikasjoner, er medikamentabstinens nødvendig.

Generelt kan forekomsten av uønskede effekter betydelig overgå den sakte utviklende terapeutiske effekten av immunsuppressiva. Dette må tas i betraktning ved valg av basismedikament. Komplikasjoner som er felles for dem er presentert i tabell. 25-12.

Tabell 25-12. Bivirkninger av immundempende midler

"0" - ikke beskrevet, "+" - beskrevet, "++" - beskrevet relativt ofte, "?" - ingen data, "(+)" - klinisk tolkning er ikke kjent.

Alle legemidler, unntatt kinolin, er kontraindisert ved akutte infeksjonssykdommer, og er heller ikke foreskrevet under graviditet (bortsett fra sulfanilamidmedisiner). Preparater av gull, D-penicillamin og cytostatika er kontraindisert ved forskjellige lidelser av hematopoiesis; levamisol - med en historie med medikamentagranulocytose, og kinolin - med alvorlige cytopenier,

ikke relatert til den underliggende sykdommen som skal behandles med disse legemidlene. Diffuse lesjoner i nyrene og kronisk nyresvikt er en kontraindikasjon for utnevnelse av legemidler av gull, kinolin, D-penicillamin, metotreksat, ciklosporin; med kronisk nyresvikt reduseres dosen av cyklofosfamid. Med lesjoner av leverparenchyma er gullpreparater, kinolin, cytostatika ikke foreskrevet, ciklosporin er foreskrevet med forsiktighet. I tillegg er kontraindikasjoner for bruk av gullpreparater diabetes mellitus, dekompenserte hjertefeil, miliær tuberkulose, fibrøse-kavernøse prosesser i lungene, kakeksi; relative kontraindikasjoner - tidligere alvorlige allergiske reaksjoner (foreskriv stoffet med forsiktighet), seronegativitet for revmatoid faktor (i dette tilfellet tolereres det nesten alltid dårlig). D-penicillamin er ikke foreskrevet for bronkial astma; brukes med forsiktighet ved intoleranse mot penicillin, hos eldre og senil alder. Kontraindikasjoner for utnevnelse av sulfa-medisiner - overfølsomhet ikke bare mot sulfonamider, men også mot salisylater, og sulfonamider og kinolin er ikke foreskrevet for porfyri, mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase. Kinolinderivater er kontraindisert ved alvorlige lesjoner i hjertemuskelen, spesielt de kombinert med ledningsforstyrrelser, ved sykdommer i netthinnen, psykose. Cyklofosfamid er ikke foreskrevet for alvorlig hjertesykdom, i terminale stadier av sykdommer, med kakeksi. Gastroduodenale sår er en relativ kontraindikasjon for utnevnelse av metotreksat. Cyklosporin er kontraindisert ved ukontrollert arteriell hypertensjon, ondartede neoplasmer (for psoriasis kan det brukes til ondartede hudsykdommer). En historie med toksiske-allergiske reaksjoner på sulfonamider er en kontraindikasjon for utnevnelse av sulfasalazin.

Valg av medisiner

Når det gjelder terapeutisk effekt, inntar gullpreparater og immundempende midler førsteplassen, men den potensielle onkogenisiteten og cytotoksisiteten til sistnevnte gjør at de i noen tilfeller blir behandlet som reservemidler; etterfulgt av sulfonamider og D-penicillamin, som tolereres dårligere. Grunnterapi tolereres bedre av pasienter med revmatoid faktor-seropositiv revmatoid artritt.

Tabell 25-13. Indikasjoner for differensiert forskrivning av grunnleggende antiinflammatoriske legemidler

D-penicillamin er ineffektiv i den sentrale formen av ankyloserende spondylitt og andre HLA-B27-negative spondyloartropatier.

Hovedindikasjonen for utnevnelse av gullsalter er raskt progressiv revmatoid artritt med tidlig utvikling av beinerosjoner,

den artikulære formen av sykdommen med tegn på aktiv synovitt, samt den artikulære-viscerale formen med revmatoidknuter, Felty og Sjogrens syndrom. Effektiviteten til gullsalter manifesteres ved regresjon av synovitt og viscerale manifestasjoner, inkludert revmatoidknuter.

Det er bevis på effektiviteten av gullsalter ved juvenil revmatoid artritt, psoriasisartritt, separate observasjoner indikerer effektivitet i den diskoide formen av lupus erythematosus (auranofin).

Hos pasienter som tåler det godt, når graden av forbedring eller remisjon 70%.

D-penicillamin brukes hovedsakelig ved aktiv revmatoid artritt, inkludert hos pasienter som er resistente mot behandling med gullpreparater; ytterligere indikasjoner er tilstedeværelsen av en høy titer av revmatoid faktor, revmatoid knuter, Feltys syndrom, revmatoid lungesykdom. Når det gjelder frekvensen av utvikling av forbedring, dens alvorlighetsgrad og varighet, spesielt remisjon, er D-penicillamin dårligere enn gullpreparater. Legemidlet er ineffektivt hos 25-30% av pasientene, spesielt med en haplotype HLA-B27. D-penicillamin regnes som hovedkomponenten i den komplekse terapien av systemisk sklerodermi, og dens effektivitet i behandlingen av biliær cirrhose, palindromisk revmatisme og juvenil artritt er vist.

En indikasjon for utnevnelse av kinolinmedisiner er tilstedeværelsen av en kronisk immuninflammatorisk prosess i en rekke revmatiske sykdommer, spesielt under remisjon for å forhindre tilbakefall. De er effektive ved discoid lupus erythematosus, eosinofil fasciitt, ​​juvenil dermatomycitis, palindromisk revmatisme og noen former for seronegative spondyloarthropatier. Ved revmatoid artritt, som monoterapi, brukes den til milde tilfeller, så vel som i perioden med oppnådd remisjon. Kinolinpreparater brukes med hell i kompleks terapi med andre grunnleggende preparater: cytostatika, gullpreparater.

Immunsuppressiva (cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat) er indisert for alvorlige og raskt progressive former for revmatiske sykdommer med høy aktivitet, samt for utilstrekkelig effektivitet av tidligere steroidbehandling: for revmatoid artritt, Felty og Stills syndrom, systemiske bindevevslesjoner (systemiske bindevevslesjoner). erythematosus, dermatopolymyositt, systemisk sklerodermi, systemisk vaskulitt: Wegeners granulomatose, periarteritis nodosa, Takayasus sykdom, Cherds syndrom

zha-Strauss, Hartons sykdom, hemorragisk vaskulitt med nyreskade, Behcets sykdom, Goodpastures syndrom).

Immunsuppressiva har en steroidsparende effekt, som gjør det mulig å redusere dosen av glukokortikoider og alvorlighetsgraden av bivirkningene.

Det er noen funksjoner i utnevnelsen av legemidler i denne gruppen: cyklofosfamid er det foretrukne stoffet for systemisk vaskulitt, revmatoid vaskulitt, lupuslesjoner i sentralnervesystemet og nyrene; metotreksat - for revmatoid artritt, seronegativ spondyloartritt, psoriasisartropati, ankyloserende spondylitt; Azatioprin er mest effektivt ved kutane manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus og lupus glomerulonefritt. Det er mulig å sekvensielt foreskrive cytostatika: cyklofosfamid med påfølgende overføring til azatioprin med en reduksjon i aktiviteten til prosessen og for å oppnå stabilisering, samt å redusere alvorlighetsgraden av bivirkninger fra cyklofosfamid.

Mange patologiske endringer som oppstår i kroppen følger med smertesyndromet. For å bekjempe slike symptomer er det utviklet NSAIDs, eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er en gruppe legemidler som er mye brukt i klinisk praksis, hvorav mange kan kjøpes uten resept. Mer enn tretti millioner mennesker over hele verden tar NSAIDs daglig, med 40 % av disse pasientene over 60 år. Omtrent 20 % av innlagte pasienter får NSAIDs.

Den store "populariteten" til ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler skyldes det faktum at de har antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsettende effekter og gir lindring til pasienter med tilsvarende symptomer (betennelse, smerte, feber), som er notert i mange sykdommer.

I løpet av de siste 30 årene har antallet NSAIDs økt betydelig, og nå inkluderer denne gruppen et stort antall legemidler som er forskjellige i funksjon og anvendelse.

For omtrent 25 år siden ble det utviklet bare 8 grupper av NSAIDs. I dag har dette tallet økt til 15. Men selv leger kan ikke gi et eksakt tall. Etter å ha dukket opp på markedet, fikk NSAIDs raskt stor popularitet. Legemidler har erstattet opioidanalgetika. Fordi de, i motsetning til sistnevnte, ikke provoserte respirasjonsdepresjon.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er en omfattende og kjemisk mangfoldig gruppe legemidler. NSAIDs av den gamle og nye generasjonen er delt inn i ikke-syrederivater og syrer.

Klassifisering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) etter aktivitet og kjemisk struktur

NSAIDs av siste generasjon

Alle NSAIDs er delt inn i 2 store grupper: hemmere av cyklooksygenase type 1 og type 2, forkortet som COX-1 og COX-2.

COX-2-hemmere: NSAIDs av en ny generasjon

Denne gruppen av NSAIDs har en mer selektiv effekt på kroppen, på grunn av dette er det mye færre bivirkninger fra mage-tarmkanalen, og toleransen til disse legemidlene øker. I tillegg er det generelt akseptert at noen COX-1-preparater kan påvirke tilstanden til bruskvev negativt. Medisiner fra COX-2-gruppen er blottet for denne funksjonen, og det antas at de er gode medisiner mot artrose.

Imidlertid er ikke alt så rosenrødt: mange av midlene i denne gruppen, uten å påvirke magen, kan påvirke det kardiovaskulære systemet negativt.

Legemidlene i denne gruppen inkluderer medisiner som meloksikam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib (Arcoxia) og andre.

De siste årene har ny generasjons medisiner blitt skapt og er mye brukt i medisin. Denne gruppen av såkalte selektive legemidler NSAIDs. Deres svært viktige fordel er at de har en mer selektiv effekt på kroppen, dvs. de behandler det som må behandles, og forårsaker samtidig mindre skade på friske organer. Så bivirkninger fra mage-tarmkanalen, blodproppforstyrrelser er mye mindre observert, og toleransen til disse stoffene øker. I tillegg kan nye generasjons NSAIDs brukes aktivt i behandlingen av leddsykdommer, spesielt leddgikt, siden de, i motsetning til ikke-selektive NSAIDs, ikke har en negativ effekt på leddbruskceller, og derfor er kondroneutrale.

Slike moderne NSAIDs er Nimesulide, Meloxicam, Movalis, Artrozan, Amelotex, Nise og andre.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er mye brukt i klinisk praksis. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for osteokondrose er svært effektive for å lindre smerte. Ofte brukes de som et febernedsettende middel og for å lindre smerter etter operasjonen.

Liste over populære og effektive ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler:

Nimesulide (Nise, Nimesil)

Det har blitt brukt med stor suksess i behandling av vertebrogene ryggsmerter, leddgikt, etc. Fjerner betennelse, hyperemi, normaliserer temperaturen. Bruk av nimesulid fører raskt til redusert smerte og forbedret bevegelighet. Den brukes også som en salve for påføring på problemområdet. Hvis dette forårsaker kløe og rødhet, er dette ikke en kontraindikasjon å bruke. Nimesulide er bedre å ikke bruke hos pasienter under amming, så vel som i siste trimester av svangerskapet.

Celecoxib

Dette stoffet lindrer i stor grad pasientens tilstand med osteokondrose, artrose og andre sykdommer, lindrer smerte godt og bekjemper effektivt betennelse. Bivirkninger på fordøyelsessystemet fra celecoxib er minimale eller fraværende i det hele tatt.

Meloksikam

Også kjent som movalis. Det har en febernedsettende, godt markert smertestillende og antiinflammatorisk effekt. Den største fordelen med dette middelet er at det, med regelmessig medisinsk tilsyn, kan tas over en ganske lang periode.

Meloksikam er tilgjengelig som en løsning for intramuskulær injeksjon, i tabletter, stikkpiller og salver. Meloxicam (Movalis) tabletter er veldig praktiske ved at de er langtidsvirkende, og det er nok å ta en tablett i løpet av dagen.

Xefocam

Dette er et veldig sterkt smertestillende medikament - det kan sammenlignes med morfin når det gjelder styrken på effekten - effekten varer ca 12 timer. Samtidig var det ingen avhengighet fra sentralnervesystemets side og avhengighet av stoffet.

Slitasjegikt, revmatoid artritt og andre sykdommer i ledd og ryggrad, som oppstår med smerte og betennelse.

Egenskaper: alle legemidler i denne gruppen virker etter et lignende prinsipp og forårsaker tre hovedeffekter: smertestillende, betennelsesdempende og febernedsettende.

I ulike legemidler kommer disse effektene til uttrykk i ulik grad, så noen medikamenter egner seg bedre til langtidsbehandling av leddsykdommer, andre brukes hovedsakelig som smertestillende og febernedsettende.

De vanligste bivirkningene: allergiske reaksjoner, kvalme, magesmerter, erosjon og sår i slimhinnen i mage-tarmkanalen.

Hovedkontraindikasjoner: individuell intoleranse, forverring av magesår i magen og tolvfingertarmen.

Viktig informasjon til pasienten:

Legemidler som har en uttalt smertestillende effekt og et betydelig antall bivirkninger (diklofenak, ketorolac, nimesulid og andre) kan bare brukes som anvist av lege.

Blant ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler skilles det ut en gruppe såkalte «selektive» medikamenter, som har mindre sannsynlighet for å få bivirkninger fra mage-tarmkanalen.

Selv reseptfrie smertestillende midler kan ikke brukes på lang sikt. Hvis de kreves ofte, flere ganger i uken, er det nødvendig å bli undersøkt av en lege og behandlet i henhold til anbefalingene fra en revmatolog eller nevrolog.

I noen tilfeller krever langvarig bruk av denne gruppen medikamenter ytterligere inntak av protonpumpehemmere som beskytter magen.

Husk at selvmedisinering er livstruende, kontakt lege for råd om bruk av eventuelle medisiner.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er en stor gruppe farmakologiske midler preget av uttalte antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsettende effekter.

Merk:ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) forkortes som NSAIDs eller NSAIDs.

Viktig:en slik vanlig smertestillende og hvordanParacetamol , tilhører ikke gruppen av NSAIDs, fordi det ikke påvirker den inflammatoriske prosessen, og brukes kun for å lindre symptomer.

Hvordan virker ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler?

Virkningen av NSAIDs er rettet mot å hemme produksjonen av cyclooxygenase (COX) enzymet, som igjen er ansvarlig for syntesen av biologisk aktive stoffer - tromboksan, prostaglandiner (PG) og prostacykliner, som fungerer som inflammatoriske mediatorer. En reduksjon i nivået av PG-produksjon bidrar til reduksjon eller fullstendig lindring av den inflammatoriske prosessen.

Ulike varianter av cyklooksygenase er tilstede i en rekke organer og vev. Spesielt COX-1-enzymet er ansvarlig for normal blodtilførsel til slimhinnen i fordøyelsesorganene og opprettholder en stabil pH i magen ved å redusere syntesen av saltsyre.

COX-2 er normalt tilstede i vev i små mengder, eller ikke oppdaget i det hele tatt. En økning i nivået er direkte relatert til utviklingen av betennelse. Legemidler som selektivt hemmer aktiviteten til dette enzymet virker direkte på det patologiske fokuset. På grunn av dette er det ingen indirekte negativ effekt på organene i fordøyelseskanalen.

Merk:COX-3 påvirker ikke dynamikken i den inflammatoriske prosessen, men er ansvarlig for utvikling av smerte og feberreaksjon på grunn av hypertermi (økning i total kroppstemperatur).

Klassifisering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for ledd

I henhold til virkningens selektivitet er alle NSAIDs delt inn i:

1. Ikke-selektiv, hemmer alle typer COX, men hovedsakelig - COX-1.
2. Ikke-selektiv, påvirker både COX-1 og COX-2.
3. Selektive COX-2-hemmere.

Den første gruppen inkluderer:

• Acetylsalisylsyre;
• Piroxicam;
• indometacin;
• Naproxen;
• Diklofenak;
• Ketoprofen.

Representanten for den andre kategorien er Lornoxicam.

Den tredje gruppen inkluderer:

• Nimesulid;
• Rofecoxib;
• Meloksikam;
• Celecoxib;
• Etodolac.

Viktig:Acetylsalisylsyre og Ibuprofen reduserer hovedsakelig kroppstemperaturen, og Ketorolac (Ketorol) reduserer smerteintensiteten. For å redusere betennelse i leddene er de ineffektive, og kan kun brukes til symptomatisk terapi.

Farmakokinetikk

Systemiske NSAIDs absorberes veldig raskt når de tas per os. De er preget av svært høy biotilgjengelighet (den varierer fra 70 til 100%). Absorpsjonsprosessen bremses noe med en økning i pH i magen. Det høyeste innholdet i blodserumet nås 1-2 timer etter inntak.

Hvis stoffet administreres intramuskulært, er det konjugert (koblet) med plasmaproteiner (bindingsnivået er opptil 99%). De resulterende aktive kompleksene trenger fritt inn i leddvevet og leddvæsken, hovedsakelig konsentrert i fokus for betennelse.

De aktive stoffene i NSAIDs og deres metabolitter skilles ut av nyrene.

Kontraindikasjoner

Det er svært uønsket for kvinner å bruke systemiske NSAIDs (enterale eller parenterale former) for behandling av ledd under graviditet. Noen legemidler i denne kategorien kan foreskrives av den behandlende legen hvis den tiltenkte fordelen for moren er høyere enn den mulige risikoen for fosteret.

Kontraindikasjoner inkluderer også:

• individuell overfølsomhet for stoffet;
• og erosjon av fordøyelseskanalen;
• leukopeni;
• trombopeni;
• og/eller leversvikt.

Bivirkninger av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Legemidler som hemmer COX-1 kan provosere utvikling eller forverring av gastrointestinale sykdommer, inkludert hyperacid og ulcerøs-erosive lesjoner i veggene i fordøyelseskanalen.

Ofte bemerkede bivirkninger er dyspeptiske lidelser (, alvorlighetsgrad "i magegropen").

Regelmessig bruk av NSAIDs eller overskridelse av anbefalte doser forårsaker ofte brudd på blodpropp, manifestert ved blødning. Ved langvarig bruk er en reduksjon i antall blodceller mulig, opp til utviklingen av en så alvorlig sykdom som aplastisk anemi.

Mange NSAIDs har en nefrotoksisk effekt, noe som fører til en reduksjon i nyrenes funksjonelle aktivitet, og provoserer. Ved langvarig bruk bidrar de til utviklingen av nefropati. Legemidler kan ha en negativ effekt på leverfunksjonen.

Det er også en mulighet for å utvikle bronkospasme mens du tar ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for behandling av ledd.

Spesifikasjonene for antiinflammatorisk terapi

Alle midler i denne gruppen bør kun brukes som anvist av en lege, etterfulgt av kontroll av dynamikken i den inflammatoriske prosessen. Pasienten bør umiddelbart varsle den behandlende legen om alle negative endringer i tilstanden. Terapi utføres ved lavest effektive doser for kortest mulig tid!

Preparater i form av kapsler eller tabletter bør fortrinnsvis tas etter måltider med mye væske (helst rent vann). Så du kan redusere den skadelige effekten av legemidler på slimhinnen i fordøyelseskanalen.

Med lokal bruk av anti-inflammatoriske geler og salver er sannsynligheten for bivirkninger nesten null, siden de aktive ingrediensene nesten ikke kommer inn i den systemiske sirkulasjonen.

Utvalgte NSAIDs for behandling av leddbetennelse

Når du velger et medikament, tar legen hensyn til sykdommens natur, alvorlighetsgraden av den patologiske prosessen, samt de individuelle egenskapene til pasientens kropp (inkludert tilstedeværelsen av kroniske sykdommer og alder).

Oftest brukt:

Indometacin

Dette legemidlet er tilgjengelig i form av kapsler og tabletter. Standard enkeltdoser er fra 25 til 50 mg, og administreringsfrekvensen er 2-3 ganger daglig. På bakgrunn av å ta Indometacin, er bivirkningene som er karakteristiske for NSAIDs spesielt vanlige, så andre, sikrere midler foretrekkes i økende grad.

Diklofenak

Analoger av dette stoffet er Voltaren, Naklofen og Diklak. Diklofenak produseres av farmakologiske selskaper i form av tabletter og kapsler, en injeksjonsløsning, geler for påføring på det berørte leddområdet og i form av stikkpiller. Innvendig er det foreskrevet i en dose på 50-75 mg 2-3 ganger om dagen, og den daglige dosen bør ikke overstige 300 mg. Løsningen injiseres intramuskulært (i baken), 3 ml hver, med tidsintervallet mellom minst 12 timer. Injeksjoner utføres i kurs på ikke mer enn 5-7 dager. Gelen skal påføres i projeksjonen av det berørte leddet 2-3 ganger om dagen.

Etodolac

Analogen til stoffet er Etol Fort. Etodolac er tilgjengelig i 400 mg kapsler. Det er selektivt, og hemmer fortrinnsvis aktiviteten til COX-2. Legemidlet er foreskrevet for både akuttbehandling og kursbehandling, ankyloserende spondylitt og slitasjegikt. Enkeltdose - 1 kapsel (1-3 ganger om dagen etter måltider). Hvis det er behov for et kurs, justerer den behandlende legen dosen hver 2.-3. uke etter å ha vurdert dynamikken i prosessen. Bivirkninger er relativt sjeldne.

Viktig:Etodolac kan redusere effekten av enkelte blodtrykksmedisiner.

Aceclofenac

Analoger av stoffet - Zerodol, Diclotol og Aertal. Aceclofenac er et godt alternativ til Diklofenak når det gjelder effektivitet. Den produseres i tabletter á 100 mg, og brukes både til akutt symptomlindring og til kursbehandling. Det anbefales å ta tabletter 1 stk. 2 ganger om dagen med måltider. På bakgrunn av innleggelsen er smerte i mageregionen også mulig (symptomer observeres hos nesten 10% av pasientene), så det er tilrådelig å behandle leddene med minimalt effektive doser og korte kurs.

Piroxicam

Legemidlet er tilgjengelig i tabletter på 10 mg og i form av en injeksjonsvæske; analog av Piroxicam - Fedin-20. Det aktive stoffet trenger inn i leddvæsken i leddene, og virker direkte i fokus for betennelse. Avhengig av den nosologiske formen og prosessens aktivitet (alvorlighetsgraden av symptomene), varierer dosene fra 10 til 40 mg per dag (tatt samtidig eller delt inn i flere doser). Den smertestillende effekten utvikles allerede 30 minutter etter inntak av tablettene og varer i gjennomsnitt en dag.

Tenoxicam

Tenoxicam (Texamen-L) selges som et pulver for fremstilling av en injeksjonsløsning for intramuskulær administrering. Standarddosen er 2 ml, som tilsvarer 20 mg av virkestoffet (administrert 1 gang per dag). Når det i løpet av eksacerbasjonsperioden anbefales et behandlingsforløp i 5 dager (opptil 40 mg administreres daglig til pasienten).

Lornoxicam

Medisinen er tilgjengelig i tabletter (4 og 8 mg hver), samt i form av et pulver (8 mg) for fortynning. Analoger - Lorakam, Ksefokam og Larfiks. Den vanlige dosen av Lornoxicam er 8 til 16 mg 2-3 ganger daglig før måltider. Tabletter bør tas med et stort volum væske. Løsningen er beregnet for intravenøs eller intramuskulær administrering av 8 mg 1-2 ganger daglig. Maksimal tillatt daglig dose for injeksjonsformen er 16 mg.

Viktig:spesiell forsiktighet ved behandling av Loraxicam bør observeres hos pasienter som lider av sykdommer i magen.

Nimesulid

De vanligste analogene til dette stoffet inkluderer Nimesil, Remesulide og Nimegezik. Dette NSAID er tilgjengelig i form av granulat for suspensjon, 100 mg tabletter og gel for topisk ekstern bruk. Den anbefalte dosen er 100 mg 2 ganger daglig etter måltider. Gelen anbefales å påføres huden i projeksjonen av det berørte leddet med lette gnidebevegelser 2-4 ganger om dagen.

Viktig:Pasienter med nyre- eller leversvikt tildeles mindre doser. Legemidlet har en hepatotoksisk effekt.

Meloksikam

Andre handelsnavn for Meloxicam er Melox, Recoxa, Movalis og Revmoxicam. Dette middelet for behandling av betennelse i leddene produseres i form av tabletter på 7,5 eller 15 mg, samt i form av en løsning i ampuller på 2 ml (tilsvarende 15 mg av den aktive ingrediensen) og stikkpiller for rektal administrasjon.

Legemidlet hemmer selektivt COX-2; det har sjelden en negativ effekt på magen og fører ikke til nefropati. Helt i begynnelsen av behandlingsforløpet foreskrives Meloxicam for intramuskulær injeksjon (1-2 ml hver), og når aktiviteten til den inflammatoriske prosessen avtar, foreskrives pasienten tabletter. En enkeltdose av dette NSAID er 7,5 mg, og administreringsfrekvensen er 1-2 ganger daglig.

Rofecoxib

Rofecoxib (et annet handelsnavn er Denebol) selges på apotek som en injeksjonsløsning (2 ml ampuller inneholder 25 mg av virkestoffet) og i tabletter. Graden av negativ innvirkning av dette NSAID på nyrene og mage-tarmkanalen til dette stoffet er ekstremt lav. Standard terapeutisk dose er 12,5-25 mg. Hyppigheten av innleggelse (eller intramuskulær injeksjon) - 1 gang per dag. Med intense leddsmerter i begynnelsen av kurset foreskrives pasienten 50 mg Rofecoxib.

Celecoxib

Denne selektive COX-2-hemmeren produseres i form av kapsler som inneholder 100 eller 200 mg av virkestoffet. Analoger av Celecoxib er Flogoxib, Revmoksib, Celebrex og Zycel. NSAIDs provoserer sjelden utvikling eller forverring av gastrointestinale patologier hvis det foreskrevne behandlingsregimet følges strengt. Anbefalt daglig dose er 100-200 mg (samtidig eller i 2 doser), og maksimum er 400 mg.

2383 0

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, NSAIDs) er et av de viktigste legemidlene som brukes til å behandle inflammatoriske leddsykdommer.

De er foreskrevet i periodiske kurs for kroniske prosesser, om nødvendig - for forverring av sykdommer og akutte inflammatoriske prosesser. NSAIDs finnes i forskjellige doseringsformer - tabletter, salver, injeksjonsløsninger. Valget av nødvendig middel, dosering og hyppighet av bruken bør utføres av legen.

NSAIDs - hva er denne gruppen medikamenter?

Gruppen av NSAIDs er ganske omfattende, og inkluderer legemidler av ulike kjemiske strukturer. Navnet "ikke-steroide" viser deres forskjell fra en annen stor gruppe antiinflammatoriske legemidler - kortikosteroidhormoner.

De vanlige egenskapene til alle legemidler i denne gruppen er deres tre hovedeffekter - antiinflammatorisk, smertestillende, febernedsettende.

Dette er grunnen til et annet navn for denne gruppen - ikke-narkotiske smertestillende midler, så vel som en enorm bredde av deres anvendelse. Disse tre effektene uttrykkes forskjellig med hvert medikament, så de kan ikke være fullstendig utskiftbare.

Dessverre har alle legemidler fra NSAID-gruppen lignende bivirkninger. De mest kjente av dem er provokasjonen av magesår, levertoksisitet og undertrykkelse av hematopoiesis. Av denne grunn bør du ikke overskride dosen som er angitt i instruksjonene, og også ta disse medisinene hvis du mistenker disse sykdommene.

Det er umulig å behandle magesmerter med slike medisiner - det er alltid en risiko for å forverre tilstanden din. Ulike doseringsformer av NSAIDs er oppfunnet for å forbedre deres effektivitet i hver spesifikke situasjon og redusere potensiell helseskade.

Historie om oppdagelse og dannelse

Bruken av urtemidler med betennelsesdempende, febernedsettende og smertestillende effekt er beskrevet i Hippokrates skrifter. Men den første nøyaktige beskrivelsen av effekten av NSAIDs dateres tilbake til 1700-tallet.

I 1763 skrev den engelske legen og presten Edward Stone i et brev til styrelederen i Royal Society of London at en infusjon av pilbark som vokser i England har febernedsettende egenskaper, og beskrev oppskriften på tilberedning og påføringsmetode under feberforhold.

Nesten et halvt århundre senere, i Frankrike, isolerte I. Lear et stoff fra pilbarken som bestemte dens medisinske egenskaper. I analogi med det latinske navnet på pil er salix, han kalte dette stoffet salicin. Dette var prototypen på moderne acetylsalisylsyre, som ble lært å oppnå kjemisk i 1839.

Industriell produksjon av NSAIDs ble lansert i 1888, det første stoffet som dukket opp i apotekhyllene var acetylsalisylsyre under handelsnavnet Aspirin, produsert av Bayer, Tyskland. Hun eier fortsatt rettighetene til Aspirin-varemerket, så andre produsenter produserer acetylsalisylsyre under et internasjonalt ikke-proprietært navn eller lager sitt eget (for eksempel Upsarin).

Nyere utvikling har ført til fremveksten av en rekke nye legemidler. Forskningen fortsetter til i dag, flere og flere sikre og effektive midler skapes. Merkelig nok, men den første hypotesen om virkningsmekanismen til NSAIDs ble formulert først på 20-tallet av XX-tallet. Før dette ble medikamenter brukt empirisk, deres dosering ble bestemt av pasientens velvære, og bivirkninger ble ikke godt studert.

Farmakologiske egenskaper og virkningsmekanisme

Mekanismen for utviklingen av en inflammatorisk reaksjon i kroppen er ganske kompleks, og inkluderer en kjede av kjemiske reaksjoner som utløser hverandre. En av gruppene av stoffer som er involvert i utviklingen av betennelse er prostaglandiner (de ble først isolert fra prostatavev, derav navnet). Disse stoffene har en dobbel funksjon - de er involvert i dannelsen av beskyttende faktorer i mageslimhinnen og i den inflammatoriske prosessen.

Syntesen av prostaglandiner utføres av to typer cyklooksygenase-enzymet. COX-1 syntetiserer "mage" prostaglandiner, og COX-2 - "inflammatorisk", og er normalt inaktiv. Det er i aktiviteten til COX at NSAIDs forstyrrer. Deres hovedeffekt - anti-inflammatorisk - skyldes hemming av COX-2, og bivirkningen - et brudd på den beskyttende barrieren i magen - hemming av COX-1.

I tillegg forstyrrer NSAIDs ganske sterkt i cellulær metabolisme, som er årsaken til deres smertestillende effekt - de forstyrrer ledningen av nerveimpulser. Dette er også årsaken til sløvhet, som en bivirkning av å ta NSAIDs. Det er bevis på at disse stoffene stabiliserer lysosommembraner ved å bremse frigjøringen av lytiske enzymer.

Når de kommer inn i menneskekroppen, absorberes disse stoffene hovedsakelig i magen, i små mengder - fra tarmene.

Absorpsjonen varierer, med nye legemidler kan biotilgjengeligheten nå 96%. Enterisk belagte legemidler (Aspirin-cardio) absorberes mye dårligere. Tilstedeværelsen av mat påvirker ikke absorpsjonen av legemidler, men siden de øker surheten, er det tilrådelig å ta dem etter måltider.

Metabolisme av NSAIDs skjer i leveren, som er assosiert med deres toksisitet til dette organet og manglende evne til å bruke i ulike leversykdommer. En liten del av den mottatte dosen av legemidlet skilles ut gjennom nyrene. Den nåværende utviklingen innen NSAIDs er rettet mot å redusere deres effekt på COX-1 og hepatotoksisitet.

Indikasjoner for bruk - omfang

Sykdommer og patologiske tilstander der NSAIDs er foreskrevet er forskjellige. Tabletter er foreskrevet som et febernedsettende middel for smittsomme og ikke-infeksjonssykdommer, samt et middel for hodepine, tann-, ledd-, menstruasjons- og andre typer smerte (bortsett fra magesmerter, hvis årsaken ikke er avklart). Hos barn brukes NSAID-stikkpiller for å lindre feber.

Intramuskulære injeksjoner av NSAIDs er foreskrevet som et smertestillende og febernedsettende middel i en alvorlig tilstand hos pasienten. De er nødvendigvis en del av den lytiske blandingen - en kombinasjon av medisiner som lar deg raskt få ned en farlig temperatur. Intraartikulære injeksjoner behandler alvorlig leddskade forårsaket av inflammatoriske sykdommer.

Salver brukes til lokale effekter på betente ledd, samt for sykdommer i ryggraden, muskelskader for å lindre smerte, hevelse og betennelse. Salver kan bare brukes på sunn hud. Ved leddsykdommer kan alle tre doseringsformene kombineres.

De mest kjente stoffene i gruppen

Det aller første NSAID som ble markedsført var acetylsalisylsyre under merkenavnet Aspirin. Dette navnet, til tross for at det er kommersielt, er sterkt assosiert med stoffet. Det er foreskrevet for å redusere feber, lindre hodepine, i små doser - for å forbedre de reologiske egenskapene til blod. Ved sykdommer i leddene brukes sjelden.

Metamizol (Analgin) - ikke mindre populær enn aspirin. Det brukes til å lindre smerter av ulike opphav, inkludert artikulær. Forbudt i mange europeiske land, da det har en sterk hemmende effekt på hematopoiesis.

- et av de mest populære legemidlene for behandling av ledd. Inkludert i mange salver, tilgjengelig i og. Det har en uttalt anti-inflammatorisk og smertestillende effekt, med nesten ingen systemisk effekt.

Bivirkninger

Som med alle medikamenter, er det mange bivirkninger forbundet med å ta NSAIDs. Den mest kjente blant dem er ulcerogen, det vil si provosere et sår. Det er forårsaket av hemming av COX-1 og er nesten helt fraværende i selektive NSAIDs.

Syrederivater har en ekstra ulcerogen effekt på grunn av en økning i surheten til magesaft. De fleste NSAIDs er kontraindisert ved gastritt med høy surhet, magesår i magen og tolvfingertarmen, GERD.

En annen vanlig effekt er hepatotoksisitet. Det kan manifesteres av smerter og tyngde i magen, fordøyelsessykdommer, noen ganger - et kortvarig ikterisk syndrom, hudkløe og andre manifestasjoner av leverskade. Ved hepatitt, skrumplever og leversvikt NSAIDs er kontraindisert.

Hemming av hematopoiesis, som, når dosen konstant overskrides, fører til utvikling av anemi, i noen tilfeller - pancytopeni (mangel på alle blodceller), nedsatt immunitet, blødning. NSAIDs er ikke foreskrevet for alvorlige sykdommer i benmargen og etter transplantasjon.

Effekter assosiert med nedsatt velvære - kvalme, svakhet, hemming av reaksjon, redusert oppmerksomhet, tretthet, allergiske reaksjoner opp til astmatiske angrep - forekommer individuelt.

Klassifisering av NSAIDs

Til dags dato er det mange medisiner fra NSAID-gruppen, og deres klassifisering bør hjelpe legen med å velge det mest passende stoffet. I denne klassifiseringen er kun internasjonale ikke-proprietære navn angitt.

Kjemisk struktur

I henhold til den kjemiske strukturen skilles slike ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler ut.

Syrer (absorbert i magen, øker surheten):

• salisylater:
• pyrazolidiner:
• indoleddiksyrederivater:
• derivater av fenyleddiksyre:
• oksikamer:
• propionsyrederivater:

Ikke-syrederivater (påvirker ikke surheten i magesaft, absorberes i tarmene):

• alkanoner:
• sulfonamidderivater:

I henhold til effekten på COX-1 og COX-2

Ikke-selektiv - hemmer begge typer enzymer, disse inkluderer de fleste NSAIDs.

Selektive (coxibs) hemmer COX-2, påvirker ikke COX-1:

• Celecoxib;
• Rofecoxib;
• Valdecoxib;
• Parecoxib;
• Lumiracoxib;
• Etorikoksib.

Selektive og ikke-selektive NSAIDs

De fleste NSAIDs er ikke-selektive fordi de hemmer begge typer COX. Selektive NSAIDs er mer moderne legemidler som hovedsakelig virker på COX-2, og som minimalt påvirker COX-1. Dette reduserer risikoen for bivirkninger.

Imidlertid er full selektivitet av virkningen av legemidler ennå ikke oppnådd, og risikoen for bivirkninger vil alltid være.

Ny generasjons medisiner

Den nye generasjonen inkluderer ikke bare selektive, men også noen ikke-selektive NSAIDs som har en uttalt effektivitet, men som er mindre giftige for leveren og det hematopoetiske systemet.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler av den nye generasjonen:

• - har en lengre virkeperiode;
• - har den sterkeste smertestillende effekten;
• - forlenget virkningsperiode og en uttalt smertestillende effekt (sammenlignbar med morfin);
• Rofecoxib- det mest selektive stoffet, godkjent for pasienter med gastritt, magesår uten forverring.

Ikke-steroide antiinflammatoriske salver

Bruken av NSAID-preparater i form for topisk påføring (salver og geler) har en rekke fordeler, først og fremst fraværet av en systemisk effekt og en målrettet effekt på fokus på betennelse. Ved sykdommer i leddene er de nesten alltid foreskrevet. De mest populære salver:

• indometacin;

NSAIDs i tabletter

Den vanligste doseringsformen av NSAIDs er tabletter. Det brukes til å behandle ulike sykdommer, inkludert ledd.

Av fordelene - de kan foreskrives for behandling av manifestasjoner av en systemisk prosess som fanger flere ledd. Av manglene - uttalte bivirkninger. Listen over NSAID-medisiner i tabletter er ganske lang, disse inkluderer:

Generelle applikasjonsfunksjoner

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for behandling av ledd er foreskrevet i kurs eller etter behov, avhengig av sykdomsforløpet.

Hovedtrekket ved bruken er at det ikke er nødvendig å ta flere legemidler fra denne gruppen i samme doseringsform på samme tid (spesielt for tabletter), siden dette forsterker bivirkninger, og den terapeutiske effekten forblir den samme.

Det er tillatt å bruke forskjellige doseringsformer samtidig, om nødvendig. Det er viktig å huske at kontraindikasjoner for å ta NSAIDs er felles for de fleste legemidler i gruppen.

NSAIDs er fortsatt den viktigste behandlingen for ledd. De er vanskelige, og noen ganger nesten umulige å erstatte på andre måter. Moderne farmakologi utvikler nye legemidler fra denne gruppen for å redusere risikoen for bivirkninger og øke selektiviteten til virkning.