Erythremia Vaquez sykdom. Ekte polycytemi

Lesing 8 min. Visninger 144

Erytremi er en sykdom av tumornatur, der det er en progressiv økning i innholdet av røde blodlegemer i blodet. Pasienter med denne sykdommen trenger rettidig behandling, fordi mangelen på den kan føre til døden.

Årsaker og klassifisering

Den eksakte årsaken til Wakez sykdom er ennå ikke fastslått. Det er imidlertid en rekke faktorer som øker risikoen for å utvikle det. Disse inkluderer:

• genetisk predisposisjon. Blod erytremi sykdom er ofte funnet hos personer med genetiske patologier som Downs syndrom, Klinefelters syndrom, Marfans syndrom, Blooms syndrom.
• Eksponering for giftige stoffer. Giftstoffer er i stand til å trenge inn i blodet og forårsake utvikling av mutasjoner. Kjemiske mutagener inkluderer antibakterielle midler (kloramfenikol), cytostatika, benzen.
• ioniserende stråling. Strålingsstråling absorberes delvis av cellene i menneskekroppen, og forårsaker alle slags lidelser. I fare er beboere i ugunstige (fra et miljøsynspunkt) områder og pasienter som gjennomgår strålebehandling på grunn av tilstedeværelsen av ondartede neoplasmer.

Patologi er en type leukemi. Klassifiseringen av sykdommen er basert på følgende faktorer:

• form for lekkasje: akutt, kronisk;
• type utvikling: sann, relativ (falsk);
• generasjonsmekanisme: primær, sekundær.

Stadier og deres symptomer

I de tidlige stadiene av utviklingen oppdager ikke sykdommen seg selv på noen måte, så personen vet ikke om dens tilstedeværelse. Etter hvert som det utvikler seg, oppstår de første symptomene på erytremi.

Første

Symptomer på sykdommen i stadium 1:

Hvor ofte tar du en blodprøve?

Avstemningsalternativene er begrenset fordi JavaScript er deaktivert i nettleseren din.

Kun etter resept fra behandlende lege 30%, 949 stemmer

En gang i året, og jeg tror det er nok 18%, 554 stemme

Minst to ganger i året 15 %, 460 stemmer

Mer enn to ganger i året, men mindre enn seks ganger 11 %, 344 stemme

Jeg overvåker helsen min og tar den en gang i måneden 6 %, 197 stemmer

Jeg er redd for denne prosedyren og prøver å ikke passere 4%, 135 stemmer

21.10.2019

• Rødhet i huden, slimhinner. Årsaken til hyperemi ligger i økningen i konsentrasjonen av røde blodlegemer i blodet. Huden blir blekrosa eller rød, dessuten på alle deler av kroppen.
• Ubehagelige opplevelser i fingrene, lemmer. Tilstedeværelsen av smerte ved erytremi skyldes nedsatt blodsirkulasjon i små kar.

Noen pasienter kan oppleve hodepine.

erytremisk

Med utviklingen av sykdommen begynner neste stadium av erytremi, hvis symptomer er mer uttalt. Disse inkluderer:

• Forverring av generell velvære. Patologiske prosesser som oppstår i kroppen forårsaker svakhet, svimmelhet, tretthet, tinnitus og andre ubehagelige symptomer.
• Erytromelalgi. Ledsaget av utseendet av lilla flekker og brennende smerte, lokalisert i tuppene av fingrene på hender og føtter.
• Splenomegali og hepatomegali (forstørrelse av milt og lever).
• Økt hyperemi i hud og slimhinner, utseende av hovne årer.
• Sykdommer i mage-tarmkanalen. Trofiske prosesser forhindrer normal flyt av blod til vevene, noe som fører til utvikling av duodenalsår og magesår.
• Blødning (inkludert økt blødende tannkjøtt).
• Hudkløe (spesielt etter kontakt med vann).
• Sterke leddsmerter.
• Økt blodtrykk.

anemisk

Etter hvert som Wakez sykdom utvikler seg, forverres symptomene. Pasienten står overfor følgende patologiske tilstander:

• Kraftig blødning. Oppstår spontant eller på bakgrunn av skader. I noen tilfeller kan blødningen ikke stoppes på flere timer.
• Anemi. Jernmangel er ledsaget av bleking av huden, forringelse av generelt velvære, utseende av svakhet og svimmelhet.
• trombedannelse. Dannelsen av trombotiske plakk fører til sirkulasjonsforstyrrelser i hjernens kar, nedre ekstremiteter, etc. I slike tilfeller øker sannsynligheten for død kraftig.

Diagnostikk

Diagnose av Wakez sykdom er kompleks. For å fastslå tilstedeværelsen av patologi, utføres følgende aktiviteter:

• generell og biokjemisk blodprøve;
• ultralyd prosedyre;
• beinmargspunktering;
• dopplerografi.

Blodanalyse

Den første studien som er utført i forhold til pasienter med mistanke om erytremi er en fullstendig blodtelling. Biologisk materiale tas på tom mage, i et eget rom. Sykepleieren tørker av fingertuppen med alkohol, foretar deretter en punktering og trekker noen milliliter blod.

Hvis en person lider av en sykdom, oppdages dette ved en endring i flere indikatorer. I de innledende stadiene av erytremi er det en økning i hemoglobin, innholdet av erytrocytter, blodplater og leukocytter. Sene stadier er preget av en reduksjon i ytelse på grunn av utviklingen av anemi.

Biokjemi av blod

En biokjemisk blodprøve brukes til å bestemme følgende indikatorer:

• bilirubinnivå (avhenger av intensitet);
• mengden jern i blodet;
• innhold av urinsyre;
• nivået av leverprøver (avhenger av intensiteten av ødeleggelse av leverceller).

Med en godartet kurs. Patologi er preget av en økning i konsentrasjonen av røde blodlegemer i blodet, noe som forårsaker mange negative symptomer. Behandlingen av sykdommen er ganske komplisert, den består i å normalisere funksjonen til den røde benmargen, forbedre sammensetningen av blodet. Uten riktig terapi utvikler pasienten alvorlige komplikasjoner, ofte uforenlige med livet.

Utviklingsmekanisme

Under erytremi i kroppen er det en økt produksjon av røde blodlegemer - henholdsvis erytrocytter øker mengden hemoglobin. Erytrocytter syntetiseres av vevet i den røde benmargen. En nødvendig betingelse for denne prosessen er deltakelsen av hormonet erytropoietin, som produseres av cellene i nyrene og leveren. Primær eller ekte polycytemi er en konsekvens av et brudd på produksjonen av dette hormonet, det er svært sjelden hos pasienter. I dette tilfellet dannes en godartet svulst i benmargen, der hovedkatalysatoren er den raske multiplikasjonen av umodne røde blodlegemer.

I motsetning til den primære formen, er sekundær erytremi forårsaket av forskjellige patologier hos mennesker, preget av fortykning av blodet.

Årsaker til sykdommen

Ekte Wakez sykdom er en sjelden art som kan overføres i et autosomalt recessivt arvemønster. Det vil si at et brudd på produksjonen av røde blodlegemer oppstår under forutsetning av at barnet overføres ett recessivt gen fra mor og far. Samtidig er tumorvekst assosiert med produksjon av celler som i størrelse og form ikke tilsvarer normale erytrocytter. Dette er de såkalte stamceller.

Sekundær polycytemi oppstår under påvirkning av slike provoserende faktorer:

• dehydrering av kroppen, som er forårsaket av alvorlig oppkast, diaré og andre forhold;
• mangel på oksygen. Dette skjer ved høy kroppstemperatur, varmt klima, ved å være i fjellet;
• lungesykdommer (bronkitt, lungebetennelse, emfysem);
• økning i lungemotstand;
• hjertefeil;
• apné syndrom;
• nedsatt blodtilførsel til nyrene;
• neoplasmer i livmoren, nyrene, binyrene, leveren.

Mangelen på oksygen og vann tvinger kroppen til å gjøre opp for denne mangelen ved å øke syntesen av røde blodlegemer. Samtidig fortsetter erytrocytter å utføre funksjonene sine fullt ut, deres størrelse og form tilsvarer normen. Årsakene til økt produksjon av hormonet erytropoietin inkluderer også cyster i nyrene, langvarig røyking og noen andre faktorer.

Sykdommer i lunger og hjerte er i ferd med å bli en vanlig årsak til sekundær erytremi

Viktig! Wakez sykdom er en svulstsykdom i det hematopoietiske vevet som utvikler seg på nivået av stamcellen til erytropoiesis.

Stadier av utvikling

Tegn på polycytemi vises ikke umiddelbart. Ovennevnte manifestasjoner kan utvikle seg over årene. Det er tre stadier av patologi.

Første etappe

Ofte på dette stadiet er pasienten ikke engang klar over utviklingen av sykdommen. Generell helse er normal. Symptomene er milde eller fraværende. Ofte oppdages et brudd på blodsammensetningen ved en tilfeldighet under forebyggende medisinske undersøkelser eller når du går til sykehuset av en annen grunn. Den totale varigheten av dette stadiet er omtrent 5 år.

Perioden med forverring av alle symptomer

Denne perioden går i to etapper. På den første er myeloid metaplasi av milten fraværende, men det kliniske bildet av Wakez sykdom er tydelig synlig. Varigheten er fra 10 til 15 år.

Den andre fasen er preget av uttalt myeloid metaplasi av milten, som øker kraftig i størrelse. I tillegg er det en økning i leveren, forverring av alle symptomer på erytremi.

terminaltrinn

Det er manifestasjoner av det ondartede patologiforløpet. En person klager over smerte og ubehag i hele kroppen. Leukemi utvikler seg etter tap av evnen til cellene til å differensiere, som et resultat av at erytremi blir til akutt leukemi.

Dette stadiet er veldig vanskelig. Det er slike brudd:

• kraftig blødning;
• alvorlige smittsomme og inflammatoriske prosesser;
• ruptur av milten;
• leversvikt og andre.

På grunn av en sterk reduksjon i immunforsvaret, blir behandlingen av utviklende sykdommer vanskelig eller umulig. Oftest er polycytemi dødelig.

Erytremi hos nyfødte

Wakez sykdom hos nyfødte er oftest forbundet med hypoksi, mens oksygenmangel kan oppstå både in utero og etter fødsel. Vi snakker om intrauterin hypoksi med utviklingen av slike tilstander:

• føtoplacental insuffisiens;
• placenta vaskulær patologi;
• tuberkulose;
• røyking under graviditet;
• hjertefeil hos en gravid kvinne;
• sen ligering av navlestrengen, noe som fører til hypervolemi hos barnet.

Patologi er ofte medfødt

Feltet for utseendet til babyen i verden kan registreres tilfeller av utvikling av polycytemi på grunn av forstyrrelse av hjertet og blodkarene, lungeapparatet, med sykdommer i nyrene og leveren.

Viktig! Noen ganger forblir årsakene til sykdommen hos spedbarn uklare. I slike tilfeller er behandlingen rettet mot å gjenopprette funksjonen til den røde benmargen og forbedre bloddannelsen.

Onkologi eller ikke

Erytremi er en ganske sjelden tilstand som hovedsakelig rammer eldre menn, diagnostisert hos pasienter i ulike aldersgrupper og til og med hos nyfødte. Oftere snakker vi om en sekundær form for patologi, provosert av ulike årsaker.

Når de hører diagnosen leukemi, forstår de fleste pasienter det som blodkreft. Er det sånn? Faktum er at polycytemi har et godartet forløp, og bare med årene blir ondartet, men det er ikke alt. Kreftsykdommer innebærer neoplasmer fra epitelvev, og erytremi er en svulst i hematopoietisk vev.

Progresjonen av tilstanden avhenger alltid av behandlingen som gis og de individuelle egenskapene til organismen.

Hvordan foregår patologien?

Wakez sykdom er preget av et slikt hovedsymptom som "plethora syndrom". Dette konseptet innebærer en tilstand der mengden av alle dannede elementer i blodet øker. Som et resultat har pasienten følgende symptomer:

• hodepine vekslende med svimmelhet;
• hudkløe som oppstår på grunn av økt syntese av histamin og prostaglandiner produsert av mastceller. Noen ganger er kløen veldig sterk, det er ganske vanskelig å tåle det, det oppstår riper på kroppen, og en bakteriell infeksjon blir ofte med. Ofte øker kløe ved kontakt med vann eller andre irriterende stoffer;
• erytromelalgi - brennende akutt smerte i området av fingertuppene, ledsaget av alvorlig rødhet i hendene eller deres blå, hevelse;
• smerter i armer og ben;
• periodiske utslett på kroppen i form av urticaria.

I tillegg lider en person av kronisk tretthet, redusert søvnkvalitet, økt svette, redusert konsentrasjon av hukommelse og oppmerksomhet, hørsels- og synsforstyrrelser.

Med den videre utviklingen av patologien noteres utviklingen av nye tegn. På grunn av utvidelsen av kapillærene vises rødhet i ansiktets hud og slimhinnen i munnen. Ofte er det smerteopplevelser i hjerteregionen, som ligner symptomene på angina pectoris. Dette skjer på grunn av en økning i størrelsen på milten på grunn av den økte belastningen på organet. Tross alt er det hun som utfører funksjonen til et depot for blodplater og erytrocytter. I tillegg til milten er det en økning i leverens størrelse.

Kløende hud er et vanlig symptom på polycytemi.

Et annet karakteristisk symptom er problemer med vannlating og smerter i korsryggen. Dette forklares av utviklingen av urolitisk diatese, som oppstår på grunn av brudd på blodsammensetningen.

På grunn av veksten av benmargen klager pasienter ofte over leddsmerter, gikt er diagnostisert. Sykdommens manifestasjoner inkluderer også intestinal og nasal blødning.

Fra siden av karene er det en tendens til trombose, åreknuter, tromboflebitt. Mindre vanlig er trombose i koronararteriene og en så formidabel komplikasjon som hjerteinfarkt.

I nesten 50% av tilfellene er vedvarende arteriell hypertensjon notert. Pasienten lider av hyppige virale og bakterielle infeksjoner, noe som forklares ved undertrykkelse av immunologiske reaksjoner av erytrocytter, som begynner å oppføre seg som suppressorer.

Viktig! Hovedfaren for erytremi er et brudd på cerebral sirkulasjon, som ofte fører til slag.

Diagnostikk

Ekte polycytemi diagnostiseres i laboratoriet ved hjelp av ulike tester. Disse inkluderer:

• generell blodanalyse. Samtidig er det funnet en betydelig økning i konsentrasjonen av erytrocytter og hemoglobin. Noen ganger når antallet røde blodlegemer 500-1000 x 10 9 / l. Eryi den sanne formen av patologi er alltid senket, ofte redusert til null;
• blodkjemi. Denne studien lar deg bestemme nivået av urinsyre og fosfatase. Wakez sykdom er preget av en økning i urinsyre, noe som indikerer utvikling av gikt, som utvikler seg som en komplikasjon av erytremi;
• radiologisk undersøkelsesmetode. Denne teknikken bruker radioaktivt krom for å oppdage en økning i antall sirkulerende røde blodlegemer;
• trepanobiopsi eller histologisk evaluering av materialet i ilium. Metoden er preget av godt informasjonsinnhold, det er han som ofte bekrefter diagnosen polycytemi;
• sternal punktering. Denne analysen utføres ved å undersøke benmargen fra brystbenet. Samtidig oppdages hyperplasi av alle bakterier, megakaryocytisk og rød råder.

Blodprøver hjelper til med å stille diagnosen.

Under diagnosen finner man ofte den normale størrelsen på røde blodlegemer, det vil si at de ikke endrer form og størrelse. Alvorlighetsgraden av patologien bestemmes av konsentrasjonen av blodplater i blodet. Det antas at jo flere av dem, jo ​​mer alvorlig er sykdommen.

Viktig! I tillegg til laboratorietester av blod og benmarg, må pasienten gjennomgå en ultralydsskanning av bukorganene for å stille en diagnose, hvor emnet for studien er tilstedeværelsen av en forstørret lever og milt.

Behandlingsmetoder

For å velge taktikken for terapi for erytremi, er det nødvendig å fastslå nøyaktig hvilken sykdom som fungerte som grunnårsaken. I tillegg er det viktig å finne ut om polycytemi er primær eller sekundær. For dette utføres de nødvendige laboratorietester.

Ekte erytremi trenger behandling av svulster i benmargen, og den sekundære typen krever å bli kvitt grunnårsaken, det vil si sykdommen som provoserte et brudd på blodsammensetningen.

Med ekte erytremi krever behandling mye innsats fra leger, som inkluderer eliminering av neoplasmer i benmargen og forebygging av at de dukker opp igjen. Her spilles en viktig rolle av pasientens alder, hans individuelle egenskaper, samtidige patologier. For eldre er ikke alle medisiner tillatt, noe som i stor grad kompliserer terapiprosessen.

En effektiv behandlingsmetode er blodsletting. I løpet av økten reduseres blodvolumet med ca. 500 ml. Dette lar deg redusere konsentrasjonen av blodplater, tynne blodet.

Cytoferese brukes ofte til behandling. Denne metoden lar deg filtrere blodet. Pasienten injiseres med 2 katetre i den ene og den andre armen, gjennom den ene kommer blodet inn i et spesielt apparat, og gjennom det andre kommer det tilbake i renset tilstand. Sesjoner holdes annenhver dag.

Behandlingsmetoden er valgt under hensyntagen til typen sykdom og alvorlighetsgraden av forløpet.

Sekundær Wakez sykdom behandles ved å bli kvitt patologien som forårsaket polycytemien. Dette er som regel et brudd på funksjonen til lungene, hjertet, dehydrering og så videre.

Diettens rolle

Normalisering av motorisk aktivitet og kosthold er viktige aspekter ved behandling av benmargssykdom. Pasienten må gi opp intens fysisk anstrengelse, sørge for kvalitets hvile og søvn.

I det innledende stadiet blir pasienten foreskrevet en diett som utelukker produkter som fremmer hematopoiesis. Disse inkluderer:

• lever;
• sjøfisk av fete varianter;
• brokkoli;
• sitrus;
• epler;
• rødbeter;
• granateple;
• avokado;
• nøtter.

Med den videre utviklingen av sykdommen foreskriver legen vanligvis tabell nummer 6 til pasienten. Denne dietten består i fullstendig avvisning av fisk, kjøtt, belgfrukter og retter som inneholder oksalsyre. Vanligvis er denne tabellen indikert for gikt og noen andre sykdommer.

Viktig! Etter å ha gjennomgått terapi på et sykehus, må en person følge instruksjonene fra en spesialist og hjemme, regelmessig gjennomgå medisinske undersøkelser.

Forebygging

Forebygging påvirker ikke utviklingen av ekte erytremi, siden patologien er medfødt. For å forhindre en sekundær type sykdom, bør følgende tiltak følges:

• å nekte fra dårlige vaner;
• drikk rikelig med væske for å forhindre dehydrering av kroppen;
• behandle akutte og kroniske sykdommer i tide;
• utøve kontroll over kroppsvekt, unngå overvekt;
• vie nok tid til fysisk aktivitet, som vil sikre normale metabolske prosesser;
• ta medisiner bare som foreskrevet av en spesialist;
• spis riktig, unngå søppelmat.

Den beste forebyggingen er en sunn livsstil

Disse enkle reglene vil bidra til å holde kroppen i god form, forhindre mange farlige komplikasjoner og utvikling av Wakez sykdom.

Hjelper tradisjonell behandling?

Mange pasienter med polycytemi er interessert i spørsmålet om det er mulig å forbedre blodsammensetningen ved å bruke folkeoppskrifter? Faktum er at Wakez sykdom er en alvorlig patologi, og uten rettidig medisinsk behandling vil alternative metoder være helt ineffektive. Hovedmålet med medikamentell behandling er å maksimere perioden med remisjon og forsinke overgangen av erytremi til tredje stadium.

Selv om det er en pause, må pasienten huske at patologien kan gjenopptas når som helst og gjøre alt for å forhindre denne prosessen. Gjennom hele livet er han forpliktet til å være under medisinsk kontroll, diskutere tilstanden sin med den behandlende legen og bestå alle nødvendige tester.

I folkemedisin er det faktisk mange oppskrifter designet for å forbedre blodsammensetningen, men de bør ikke brukes til å øke hemoglobin og tynne blodet. Medisinske urter som kan bremse forløpet av patologien har ikke blitt funnet til dags dato. Derfor bør du ikke risikere helsen din og selvmedisinere.

Prognose for pasienten

Wakez sykdom er en kompleks sykdom, og for å gjenopprette funksjonen til den røde benmargen er det nødvendig å ha viss kunnskap som bare leger har. Det er nødvendig å påvirke det hematopoietiske systemet kompetent, bare ved hjelp av riktig valg av medisiner. Med alle regler og rettidig behandling er prognosen for pasienten ganske gunstig, og den tredje fasen kan bli forsinket i mange år.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Federal State Budgetary Institution "Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency", St. Petersburg

MODERNE KONSEPT OM DIAGNOSE OG BEHANDLING AV POLYCYTEMI VERA

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Russisk forskningsinstitusjon for hematologi og transfusiologi, St-Petersburg, Russland

MODERNE KONSEPT FOR DIAGNOSE OG BEHANDLING AV POLYCYTEMI VERA

Polycytemia vera (PV) er en sjelden sykdom, hvor antall nylig diagnostiserte tilfeller er omtrent 1 per 100 000 innbyggere per år. Synonymer som tidligere ble brukt for å beskrive denne sykdommen: ekte erytremi, rød erytremi, Wakez sykdom, etc.

Patogenesen til PV er basert på en defekt i den hematopoietiske stamcellen, etterfulgt av en somatisk mutasjon i cytokinreseptoren janus kinase-genet, som fører til spredning av myeloide hematopoietiske bakterier, flere erytrocytter med risiko for å utvikle vaskulær trombose og tromboemboli. Langvarig spredning av hematopoietiske celler fører til fibrose og erstatning av den aktive benmargen med kollagenfibre - utvikling av sekundær postpolycytemisk myelofibrose. Hos noen pasienter kan ytterligere progresjon av sykdommen inn i fasen av blasttransformasjon forekomme.

Takket være suksessene som er oppnådd de siste årene med å dechiffrere de molekylærgenetiske mekanismene til PV, har diagnostikk blitt betydelig forbedret og en ny klasse medikamenter med patogenetiske effekter har blitt opprettet.

Artikkelen presenterer en systematisert algoritme for håndtering av pasienter med polycytemi vera, som tar hensyn til den mest oppdaterte informasjonen om fremskritt innen diagnose og behandling, med en beskrivelse av alle stadier av diagnose og terapi.

NØKKELORD: polycythemia vera, algoritme, skala for tromboserisikoprediksjon, ruxolitinib.

Polycytemia vera (PV) - sjelden sykdom med forekomst på omtrent 1 per 100 000 innbyggere årlig. Synonymer som tidligere har blitt brukt for PV er Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez sykdom etc.

PV-patogenesen basert på stamcelledefekt med påfølgende somatisk mutasjon i Janus kinasegenet til cytokinreseptoren som førte til myeloid cellelinjeproliferasjon, spesielt erytroide, med risiko for vaskulære trombotiske og tromboemboliske komplikasjoner. Langsiktig stamcelle-ptoliferasjon resulterer i fibrose og benmargssubstitusjon med kollagenfibre - postpolycytemisk myelofibrose. Noen pasienter kan få sykdomsprogresjon med blastisk transformasjon.

Gjennom de siste suksessene innen dekryptering av molekylærgenetiske PV-mekanismer, hadde PV-diagnostikk blitt betydelig forbedret; også ny klasse medikamenter med patogen virkning var blitt utviklet.

Artikkelen inneholder en grundig PV-håndteringsalgoritme som har blitt systemisert med informasjon om de siste fremskrittene innen PV-diagnostikk og -behandling.

NØKKELORD: polycythemia vera, algoritme, tromboserisikoskala, ruxolitinib.

INTRODUKSJON

Polycythemia vera (PV) er en kronisk myeloproliferativ neoplasma preget av stamcelleskade. Sykdommen er ledsaget av en somatisk mutasjon i Janus kinase (JAK2) genet av cytokinreseptorer og manifesteres ved spredning av myeloid hematopoietisk kim med mulig utvikling av ekstramedullær hematopoiesis, trombotiske komplikasjoner og utfall i postpolycytemisk myelofibrose eller blasttransformasjon.

Synonymer som tidligere ble brukt for å beskrive denne sykdommen: ekte erytremi, rød erytremi, Wakez sykdom, etc. Det vanligste navnet er polycythemia vera (PV), som indikerer behov for differensialdiagnose med sekundær erytrocytose.

For første gang, som en uavhengig sykdom, ble PV beskrevet av Louis Henri Vaquez i 1892, som, mens han studerte hjertesykdommer, beskrev en form for cyanose med konstant erytrocytose. I 1903 antydet William Osler at årsaken til sykdommen i pasientgruppen som er beskrevet av ham er en økning i aktiviteten til benmargen. I 1951 skilte William Dameshek ut en gruppe myeloproliferative sykdommer med lignende patogenese, inkludert PV, og karakteriserte det klassiske forløpet av PV med utfall i myelofibrose. Siden 1967 har det vært organisert Polycythemia Vera Research Group (PVSG), som er et internasjonalt metodologisk senter for utvikling av diagnostiske kriterier og systematisering av behandlingsresultater. Akkumuleringen av data førte til raffinering av kriteriene for diagnostisering av PV av ekspertgruppen til Verdens helseorganisasjon (WHO) i 2000 og 2008. Oppdagelsen i 2005 av rollen til JAK2V617F-mutasjonen i patogenesen av myeloproliferative neoplasmer har ført til betydelig fremgang i forståelsen av mekanismene for utviklingen av sykdommen og opprettelsen av målrettede legemidler som allerede har bevist sin effektivitet og sikkerhet i kliniske studier.

PV er en sjelden (foreldreløs) sykdom. Epidemiologiske data om insidens og prevalens for innenlandsk populasjon er ikke tilgjengelig. Litteraturdata om

sykelighet ifølge utenlandske registre er ca. 1-1,9: 100 000 innbyggere. Klassiske ideer om medianalderen ved sykdomsdebut på 60-70 år er for tiden under revidering. Oppdagelsen av involvering av molekylær genetisk skade (mutasjoner i JAK2-genene) i patogenesen av sykdommen har forbedret kvaliteten på diagnosen betydelig og gjør det mulig å oppdage sykdommen hos unge pasienter.

Tradisjonelt er ideen om en hyppigere forekomst av PV blant menn sammenlignet med kvinner (1,5-2,0: 1).

Når man analyserte forekomstens tiårsdynamikk, varierte den årlige primære forekomsten av PV i St. Petersburg fra 0,5 til 1,15 og var i gjennomsnitt 0,83 per 100 000 innbyggere per år; median alder ved diagnose var 59 år (20 til 86 år); kjønnsforholdet var 145 kvinner og 107 menn (1,4:1).

Patogenetisk er PV en klonal myeloproliferativ prosess som utvikler seg som et resultat av ondartet transformasjon i tidlige hematopoietiske stamceller etterfulgt av en somatisk mutasjon i cytokinreseptoren janus kinasegenet. Økt spredning av myeloide hematopoietiske spirer, for det meste erytrocytter, fører gradvis til utvikling av foci av ekstramedullær hematopoiesis (splenomegali), risiko for vaskulær trombose og tromboemboli. Langvarig spredning av patologiske hematopoietiske celler er ledsaget av fibrose og erstatning av den aktive benmargen med kollagenfibre - utviklingen av sekundær postpolycytemisk myelofibrose. Hos noen pasienter ender opphopning av skader i genomet og videre progresjon av sykdommen med en fase med blasttransformasjon.

Den avgjørende faktoren i PV er påvisningen av en punktmutasjon i Januskinase-genet til erytropoietinreseptoren JAK2V617F eller andre genetiske lidelser i 1AK-8TAT-signalveien (ekson 12 av JAK2-genet, LIK-genet, BOS-genene, etc. ).

Den totale overlevelsesraten for PV er i gjennomsnitt ca. 20 år, og fører dermed ikke til en betydelig begrensning i forventet levealder hos de fleste pasienter. Hos unge pasienter (med utbruddet av sykdommen

alder under 50 år) med en median total overlevelse på 23 år, reduseres den totale forventet levealder på grunn av utvikling av trombose, progresjon til myelofibrose og blasttransformasjon. Hovedårsaken som fører til funksjonshemming og reduksjon i forventet levealder for pasienter med PV er tendensen til trombose og tromboemboli. Sannsynligheten for å utvikle klinisk signifikant trombose er realisert hos 1,8 % - 10,9 % av pasientene per år, avhengig av risikofaktorer. Dessuten, selv hos unge pasienter, er den kumulative risikoen for å utvikle trombose 14 % med en IP-varighet på ti år. Ved et langt sykdomsforløp utvikles sekundær postpolycytemisk myelofibrose hos ca. 0,5 % per år. Sannsynligheten for sykdomsprogresjon til blasttransformasjonsfasen er 0,34 % per år i løpet av de første 5 årene av sykdommen, økende til 1,1 % per år med en sykdomsvarighet på mer enn 10 år.

De siste årene har det blitt gjort betydelige fremskritt med å tyde de molekylærgenetiske mekanismene for PV-utvikling, noe som har gjort det mulig å lage en ny klasse medikamenter - Janus kinasehemmere, som har en patogenetisk effekt som har vist god effekt og sikkerhet i klinisk prøvelser.

Målet med moderne PV-terapi er for tiden forebygging av vaskulære ulykker, inneslutning av utviklingen av sykdommen og lindring av dens symptomer med en forbedring av livskvaliteten til pasientene.

Nøyaktig og rettidig diagnose og regelmessig overvåking av behandling ved bruk av kliniske, morfologiske og molekylærgenetiske forskningsmetoder er en betingelse for korrekt prediksjon av sykdomsforløpet og oppnå maksimal terapieffektivitet.

Ved skriving av dette arbeidet ble resultatene av forskning fra innenlandske og utenlandske forfattere brukt. Vi oppsummerte vår egen erfaring med diagnostisering og behandling av 252 pasienter med polycytemi vera observert ved det russiske forskningsinstituttet for hematologi og transfusiologi.

Dette arbeidet presenterer en algoritme for diagnostisering og behandling av pasienter med PV, basert på vår egen mangeårige erfaring med behandling av pasienter med PV, de siste anbefalingene fra WHO og European Organization for the Treatment of Leukemia (ELN). Den fremhever også problemstillinger knyttet til adekvat bruk av ulike metoder for PV-behandling for å forbedre pasientenes livskvalitet, øke forventet levealder og deres sosiale rehabilitering og arbeidsrehabilitering.

ETIOLOGI OG PATOGENESE

Årsaken til PI er foreløpig ukjent. Det mest sannsynlige er en kompleks opprinnelse av sykdommen, når predisposisjonen for sykdommen er realisert under påvirkning av eksterne faktorer som påvirker det intakte genomet og fører til celle malignitet. Arvelig disposisjon for sykdommen kan oppstå i nærvær av slektninger til pasienter med kroniske myeloproliferative neoplasmer (CMN). Den relative risikoen for å utvikle PV hos slektninger til pasienter med CKD er 5,7 (95 % KI 3,5-9,1) og kan være assosiert med bæring av 46/1 ha-plotypen til JAK2-genet. Et av nøkkelmomentene i patogenesen til PV anses å være aktiveringen av 1AK-8TAT-signalveien, på grunn av tilstedeværelsen av en mutasjon i JAK2 cytokinreseptor janus kinase-genet i posisjon 617, noe som fører til erstatning av fenylalanin av valin - JAK2V617F

Eller mer sjelden, i ekson 12 av JAK2, enda mer sjelden, blir aktivering av JAKSTAT-signalveien observert, assosiert med tap av hemming av janus kinase-fosforylering på grunn av en mutasjon i LNK-genet til SH2B3-proteinet, mellom kodoner 208 og 234, eller mutasjoner i genene til SOC-cytokinsignalsuppressorfamilien, oftest SOC3 eller hypermetylering av CpG-regioner i SOC1- og SOC3-genene. Deretter kan også mutasjoner i andre gener bli med: EZH2 og TET2, som inkluderer epigenetiske mekanismer.

For tiden er det ingen klar forklaring på utviklingen av ulike nosologiske former ved aktivering av den samme JAK-STAT-signalveien: polycytemia vera (PV), primær myelofibrose (PMF) eller essensiell trombocytemi (ET). For å forklare dette fenomenet har flere patogenetiske hypoteser blitt foreslått:

Bærere av mutasjoner - ulike stamceller i ulike sykdommer;

Det forskjellige aktivitetsnivået til mutanten JAK2V617F bestemmer en spesiell sykdomsfenotype - mutasjonsbelastningsteorien;

Den spesifikke genotypen til pasienten er en arvelig disposisjon;

Molekylære hendelser før forekomsten av en mutasjon i 1AK2-genet;

Bidraget fra ikke-mutasjonsfaktorer - epigenetiske mekanismer, patologisk miRNA-uttrykk, etc. .

Primær genomisk skade som fører til malignitet i PV er ukjent, selv om de aller fleste (95 %) av pasienter med PV har en JAK2V617F punktmutasjon i signaltransducer kinase (JAK2) genet fra cytokinreseptorer eller mer sjelden i ekson 12 av JAK2 (4 %). Disse mutasjonene, selv om de er spesifikke for PV, har en sekundær genese i kjeden av genetiske hendelser.

Nam-kinase er et medlem av familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser. Mutasjonen forårsaker en substitusjon av 1849 nukleotid O^T, som

For første gang i evolusjonære termer vises kinaser i primitive akkordater. Hos pattedyr er familien av kinasekinaser representert av fire proteiner: 1AK1, 1AK2, 1AK3 og TYK2. For tiden er JAK2V617F-mutasjonen beskrevet ikke bare i PV, men også i andre myeloide neoplasmer. Men hun aldri

fører igjen til erstatning av fenylalanin i ekson 14 av JAK2-genet med valin ved kodon 617. Molekylene inneholder ca. 1100 aminosyrer med en totalmasse på 120–140 kDa (fig. 1). Strukturelt består de av syv homologe regioner som danner fire domener: kinase (JH1), pseudokinase (JH2), onkoprotein Sarc-homologidomene (SH2), FERM-domene. Det første domenet (JH1) fra karbohydratenden av molekylet er en typisk tyrosinkinase med katalytisk aktivitet og er veldig lik det katalytiske domenet til epidermale vekstfaktortyrosinkinaser, det neste domenet (JH2) er strukturelt lik tyrosinkinasedomenet , men mangler katalytisk aktivitet og utfører regulerende aktivitetsfunksjoner. Denne funksjonen i form av to lignende seksjoner ga navnet til hele familien, dedikert til den gamle romerske guden Janus, som hadde to ansikter. SH2-domenet letter bindingen av andre proteiner til JAK, FERM-domenet, lokalisert ved aminosyreenden av molekylet, samhandler med transmembrane reseptorproteiner for noen cytokiner, og regulerer aktiviteten til JAK-kinase.

Karboksylterminal

ble ikke bestemt hos pasienter med svulster i lymfevevet, epiteliale svulster og sarkomer. Lokalisering av gener som koder for de tilsvarende proteinene og deltakelse i signalveiene til spesifikke cytokiner er vist i tabell. en.

Figur 1. Struktur av JAK2 og plassering av punktmutasjoner som forårsaker dens uavhengige genaktivering.

Tabell 1.

Genlokalisering og cytokinsignaleringsveier som involverer Janus-kinaser

Janus kinase navn Genlokalisering (kromosom/arm/sted) Cytokiner som interagerer med Janus kinase

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatin M, leukemihemmende faktor (LIF), ciliær nøytrotrofisk faktor ( CNF), G-CSF, interferoner

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatin M, leukemihemmende faktor (LIF), ciliær nøytrotrofisk faktor (CNF), interferon-gamma-hormonlignende cytokiner (erytropoietin, veksthormon, prolaktin, trombopoietin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakterielle lipopolysakkarider

På cellenivå er kinasekinaser lokalisert i cytosolen og er lokalisert nær endosomer og cellemembranen nær cytokinreseptorer. Proteiner fra linn-kinase-familien er involvert i reguleringen av mange prosesser. En av de mest betydningsfulle er overføringen av et cytokinsignal til kjernen for å stimulere spredning gjennom 1AK-8TAT-signalveien, skjematisk vist i fig. 2. Når en cytokinreseptor aktiveres, endres dens konformasjonsstruktur, noe som forårsaker auto- og/eller transfosforylering av to 1AK-kinaser. I sin tur fosforylerer kinasekinaser den intracellulære delen av cytokinreseptoren. 8TAT-proteiner binder seg til fosforylerte deler av cytokinreseptorer, og blir også fosforylert av kinasekinaser. Bindingen av 8TAT-proteiner til fosfor gjør at de kan danne aktive dimerer, som trenger inn i kjernen og regulerer genuttrykk. Det antas at det er denne veien som ligger til grunn for signaltransduksjonen fra cytokinreseptorer via 1AK2-kinase i myelopoiesis-forløperceller og bestemmer den generelle patogenesen til kroniske myeloproliferative neoplasmer. Et av nøkkelmomentene for patogenesen er ofte forekomsten av en punktmutasjon i 1849-posisjonen til JAK2-genet i form av en erstatning av guanin med tymin, noe som resulterer i transformasjonen av fenylalanin til valin i kodon 617 i det regulatoriske domenet III2 -pseudokinase av IAK2-proteinet. Dette fører til uavhengig aktivering av Janus-kinase og andre messenger-fosforylering i fravær av reseptorstimulering. Disse endringene fører til aktivering

1AK-8TAT signalvei og økt myeloid spredning.

JAK2V617F-mutasjonen finnes i pluripotente stamceller, som er vanlige forløpere for myelo- og lymfopoiesis; aktivering av proliferasjon via 1AK-8TAT-signalveien krever imidlertid samuttrykk med type I cytokinreseptorer: erytropoietin, granulocyttkoloni-stimulerende faktor. og trombopoietin. Dette faktum er en forklaring på det faktum at i nærvær av JAK2V617F oppstår isolert myeloid hyperplasi i fravær av endringer i lymfopoiesis, til tross for tilstedeværelsen av den samme JAK2-genmutasjonen i lymfoide celler.

Ved sammenligning av egenskapene til JAK2V617F-mutante kloner hos pasienter med polycytemia vera (PV), primær myelofibrose (PMF) og ET, ble det funnet at frekvensen av homozygot transport av JAK2V617F-mutasjoner var 30 % i PV og PMF sammenlignet med 2-4 % i ET. Samtidig er frekvensen av heterozygoter for JAK2V617F, ifølge en annen studie, 67,8 % i IP og 57,6 % i ET. Ved studering av den alleliske belastningen av JAK2V617F ved kvantitativ PCR i sanntid i gruppen av pasienter med kroniske myeloproliferative neoplasmer (CMN), viste det seg at den høyeste belastningen hos pasienter med PV (48±26%), mellomliggende i PMF (72± 24 %), den laveste i ET (26 ±15 %). Resultatene som ble oppnådd dannet grunnlaget for teorien om "mutasjonsbelastning" i utviklingen av CKD: den forskjellige fenotypen av den nosologiske varianten av CKD: PI, PMF eller ET er forårsaket av en annen grad av allel

lasting av JAK2V617F og, som et resultat, annen aktivering av 1AK-8TAT-signalveien.

Mutasjoner i genene EZH2 (genet for den katalytiske enheten til histonmetyltransferase) og TET2 (TET-enzymet er involvert i omdannelsen av 5-metylcytosin til 5-hydroksymetylcytosin), som ledsager JAK2-mutasjoner i PV i 3 % og 16 % av tilfellene , henholdsvis introdusere epigenetiske forstyrrelser i reguleringen av transkripsjon. Tilsetning av disse og andre mutasjoner (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, etc.) som transformerer sykdomsforløpet kan føre til blasttransformasjon (fig. 5). Det morfologiske substratet til sykdommen (blaster) i forskjellige varianter av blastkrise etter transformasjon kan inneholde JAK2-genmutasjoner eller ikke. Hyperplasi av hematopoiesis i PV kan være ledsaget av unormal produksjon av cytokiner, noe som fører til sekundær betennelse og endringer i beinstroma.

bein hjerne. Cytokinene som er involvert i denne mekanismen er transformerende vekstfaktor myeloid progenitor beta (TGF-P), plateavledet vekstfaktor (PDGFR) og endotelial vaskulær vekstfaktor (VEGF), som kan føre til utvikling av sekundær myelofibrose, osteosklerose og angiogenese. Patologisk produksjon av cytokiner, kjemokiner og metalloproteinaser kan være involvert i den perverse intercellulære interaksjonen av nøytrofiler, monocytter og megakaryocytter, noe som fører til frigjøring av CD34+ myeloide forløpere og endotelceller i det perifere blodet med utvikling av foci av ekstramedullær hematopoiesis, myeloid metaplasi av milten. Resultatet av den langsiktige påvirkningen av disse endringene kan være overgangen av sykdommen til fasen av postpolycytemisk myelofibrose.

Figur 2. Skjematisk over JAK-STAT-signalveien.

Figur 3. Molekylær genetisk patogenese av CKD (tilpasset PI).

Molekylærgenetiske hendelser i IP fører til aktivering av JAK-STAT-signalveien, uavhengig av påvirkning av ytre stimuli, manifestert ved spredning av myeloide avstamninger (erytrocytt, granulocytisk, megakaryocytisk). Resultatet av dette er en økning i antall erytrocytter, granulocytter, blodplater, hemoglobinnivåer i perifert blod, noe som fører til fortykning av blodet og øker risikoen for trombose og blødning. De viktigste faktorene i patogenesen av trombose i PV er følgende: erytrocytose, trombocytose, brudd på strukturen og funksjonen til blodplater, aktivering av leukocytter.

Forholdet mellom erytrocytose og en økning i hematokrit med risiko for trombose er ikke så klart. Under in vitro-forhold har hematokrit vist seg å være hoveddeterminanten for blodviskositet. In vivo er imidlertid blodstrømshastighet og arteriell oksygenmetning avgjørende. Med økt hematokrit, som forventet, reduseres blodstrømningshastigheten i hjernens kar; med IP er dette assosiert ikke bare med økt blodviskositet, men også med redusert blodstrømhastighet i hjernekarene, i samsvar med økt oksygenspenning. For eksempel, ved lungesykdommer og hypoksi, utvides karene på grunn av hyperkapni, og som et resultat er cerebral blodstrøm mindre redusert enn med PI. flytte

erytrocytter i fartøyet oppstår langs blodstrømmens akse med blodplateforskyvning inn i plasmaparietalsonen med maksimal effekt av lateralt hemodynamisk trykk. Med en økning i hematokrit innsnevres plasmasonen til blodstrømmen, noe som fører til flere blodplateinteraksjoner med både endotelet og andre blodceller. Det største laterale hemodynamiske trykket, sammenlignbart med det aksiale, observeres i arterioler og kapillærer, mens det i venesystemet er mye lavere. Ved høyt lateralt trykk endres blodplatereseptorer, noe som fører til økt binding av glykoprotein Ib-reseptorer til von Willebrand-faktor og, etter blodplateaktivering, til glykoprotein IIb/IIIA-reseptoren. Med en høy hematokrit og en liten størrelse på plasmasonen, fører en økt interaksjon av aktiverte blodplater med hverandre til trombose mot bakgrunnen av tidligere vaskulær patologi.

Selve blodplatetallet har ikke en direkte statistisk signifikant korrelasjon med forekomsten av trombose.

Hos pasienter med høy risiko kan imidlertid reduksjon av blodplatenivåer under 400 x 109/L med medikamentell behandling føre til en reduksjon i forekomsten av trombose. Det er imidlertid fortsatt uklart om dette kun skyldes en reduksjon i blodplatenivåer eller myelosuppresjon.

For å vurdere de kvalitative og strukturelle endringene i blodplater i PV, utføres studier av blodplateaggregering oftest i rutinemessig klinisk praksis. Dessverre, til tross for hyppige avvik i resultatene fra disse studiene (reduksjon eller økning i aggregering), er den kliniske korrelasjonen mellom disse resultatene og risikoen for trombose eller blødning ubetydelig. Oftest er det en reduksjon i primær eller sekundær aggregering med adrenalin og/eller ADP, en redusert respons på kollagen, selv om aggregering med arakidonsyre forblir intakt. Spontan blodplateaggregering kan også observeres. Mangel på akkumuleringsgranulat er et karakteristisk trekk ved blodplater ved alle CKD. Forskjellen i arvelig mangel er at årsaken til mangelen ikke skyldes en nedgang i produksjonen, men på grunn av økt forbruk - degranulering som følge av konstant aktivering av blodplater. Tegn på blodplateaktivering ved CKD er en økning i konsentrasjonen av arakidonsyremetabolitter i plasma og urin, alfa-granulproteiner og aktiveringsmarkører på blodplatemembranen (p-selektin, trombospondin, reseptorer for fibrinogen, glykoprotein IIb / IIIa). Forstyrrelse av metabolismen av arakidonsyre i CKD fører til en konstant økning i konsentrasjonen av tromboksan A2, som er en kraftig vasokonstriktor og stimulator for blodplateaggregering. Dette bekreftes av effektiviteten av bruken av små doser acetylsalisylsyre, som reduserer de kliniske manifestasjonene av mikrosirkulasjonsforstyrrelser og risikoen for trombose i PV. Ved kronisk MPN observeres også flere forstyrrelser i uttrykket av proteiner og reseptorer på blodplatemembranen: en reduksjon i antall adrenerge reseptorer, glykoproteinene Ib og IIb/IIIa, mens uttrykket av glykoprotein IV økes, spesielt hos pasienter som har gjennomgått trombose.

Rollen til unormal leukocyttklonaktivering i patogenesen av trombose i PV er empirisk bevist å redusere risikoen for trombose.

ved bruk av myelosuppressive midler. Studier har vist hyppig nøytrofilaktivering i PV, bevist av høye nivåer av markører for endotelskade og koagulasjonsaktivering. Med IP ble det også funnet et større antall sirkulerende aggregater av leukocytter og blodplater sammenlignet med kontrollen. Antallet av disse aggregatene korrelerte med nivået av blodplater, prosentandelen av blodplater positive for p-selektin og trombospondin, og ekspresjonen av glykoprotein IV. Tilstedeværelsen av mikrosirkulasjonsforstyrrelser eller trombose er også assosiert med et høyere antall leukocytt-blodplateaggregater.

I patogenesen av blødning i PV er det en kombinasjon av årsaker: brudd på strukturen og funksjonen til blodplater og ervervet sekundær von Willebrand syndrom. Forstyrrelser i strukturen og funksjonen til blodplater, forårsaket av spredning av en patologisk klon av transformerte celler i PV, viser seg oftest i en endring i den absolutte mengden og det relative forholdet mellom ekspresjon av proteiner og reseptorer på membranen, samt en mangel på akkumuleringsgranulat assosiert med deres uttømming på bakgrunn av permanent blodplateaktivering. Årsakene til sekundært von Willebrand syndrom er en reduksjon i konsentrasjonen av von Willebrand faktor, på grunn av dens binding til et overflødig antall blodplater. Det er etablert en sammenheng mellom blodplatenivåer og en reduksjon i von Willebrand faktor store multimerer, som er en mer nøyaktig indikator enn måling av antigenet eller nivået av den åttende faktoren.

Til tross for de forskjellige årsakene, ligner de kliniske manifestasjonene av det sekundære syndromet de ved von Willebrands sykdom. Sekundært von Willebrands syndrom sees også ved reaktiv hypertrombocytose.

Den ledende rollen til hypertrombocytose i patogenesen av sekundært von Willebrand syndrom, både i CKD og i reaktive tilstander, bekreftes av lindring av dens manifestasjoner under cytoreduktiv terapi.

KLINISKE MANIFESTASJONER

Noen pasienter, spesielt i de innledende stadiene av sykdommen, kan ikke ha noen klager. De viktigste symptomene på PV er assosiert med manifestasjoner av overflod (overflod) og lidelser

blodsirkulasjon (forstyrrelser i mikrosirkulasjon og trombose). De vanligste plagene hos 252 pasienter observert i RosNI-IGT er gitt i tabell. 2.

tabell 2

Kliniske manifestasjoner av polycytemi vera på tidspunktet for diagnose av sykdommen

Symptomfrekvens, % av totalt antall pasienter (n) (n=252)

Overflod 85 % (215)

Hodepine 60 % (151)

Svakhet 27 %(68)

Hudkløe 21 % (55)

Leddsmerter 7 % (18)

Erytromelalgi 5 % (13)

Trombose 11 %(28)

Asymptomatisk 3 % (8)

De vanligste symptomene på sykdommen:

Utvidelse av saphenøse vener og endringer i hudfarge. Den karakteristiske skyggen av huden og slimhinnene oppstår på grunn av overløp av overfladiske kar med blod og en nedgang i strømningshastigheten. Som et resultat har det meste av hemoglobinet tid til å gå inn i redusert form. På pasientens hud, spesielt i nakken, er utstående, utvidede hovne årer tydelig synlige. Med polycytemi har huden en rød-kirsebærfarge, spesielt uttalt på åpne deler av kroppen - på ansikt, nakke, hender. Tungen og leppene er blårøde i fargen, øynene er som blodskutte (øyenes bindehinne er hyperemisk). Endret fargen på den myke ganen samtidig som den normale fargen på den harde ganen opprettholdes (Kupermans symptom).

Hodepine, nedsatt konsentrasjon, svimmelhet, svakhet er manifestasjoner av mikrosirkulasjonsforstyrrelser i cerebrovaskulære kar. Forverring av blodsirkulasjonen i organene fører til klager fra pasienter om tretthet, hodepine, svimmelhet, tinnitus, rødming av blod til hodet, tretthet, kortpustethet, fluer foran øynene, tåkesyn. Pasienter kan merke økningen i varmt vær, under fysisk anstrengelse - forhold som fører til dehydrering. En positiv effekt er notert når du drikker vann (som pasienter ofte bærer det med), acetylsalisylsyre.

En økning i blodtrykket er en kompenserende reaksjon av vaskulærsengen

for å øke blodets viskositet. Det er en manifestasjon eller forverring av løpet av en tidligere hjertepatologi (hypertensjon, koronar hjertesykdom). Progresjonen av hjertesvikt og kardiosklerose øker.

Kløe i huden. Kløe i huden observeres hos en betydelig andel av pasientene og er et karakteristisk trekk ved PV. Kløe er verre etter bading i varmt vann, som antas å være relatert til frigjøring av histamin, serotonin og prostaglandiner.

Erytromelalgi - uutholdelig brennende smerte i tuppene av fingrene og tærne, ledsaget av rødhet i huden og utseendet av lilla cyanotiske flekker. Forekomsten av erytromelagi forklares av et brudd på mikrosirkulasjonen mot bakgrunnen av økt hematokrit og blodplateantall, og som et resultat av utseendet av mikrotrombi i kapillærene. Denne antagelsen bekreftes av den gode effekten av bruk av acetylsalisylsyre.

Artralgi - opptil 20% av pasientene klager over vedvarende smerter i leddene. Leddsmerter kan skyldes nedsatt mikrosirkulasjon på grunn av økt blodviskositet, men kan også være et symptom på sekundær gikt. En økning i nivået av urinsyre i IP oppstår som et resultat av ødeleggelsen av en overflødig mengde cellemasse, og som et resultat, en økning i utvekslingen av purinbaser - DNA-nedbrytningsprodukter.

Den resulterende hyperurikemien kan manifestere et typisk klinisk bilde av gikt - leddsmerter med leddgikt, urolithiasis, ekstraartikulær avsetning av urinsyre (tophi).

Smerter i underekstremitetene. Pasienter med PV kan klage over vedvarende smerter i bena, årsaken til dette er vaskulær insuffisiens på bakgrunn av en økning i blodviskositet og en reduksjon i blodstrømhastighet, forverring av forløpet av samtidige vaskulære sykdommer i underekstremitetene (varicose) årer, utslettende endarteritt, etc.) mot bakgrunn av PV.

Splenomegali og hepatomegali, manifestert ved tyngde i hypokondrium, rask metthet etter å ha spist, er et vanlig symptom på PV. I motsetning til leversykdom er milten i PV betydelig mer forstørret enn leveren. I den innledende fasen av sykdommen skyldes en økning i lever og milt overdreven blodtilførsel. Deretter, med utviklingen av foci av ekstramedullær hematopoiesis (myeloid metaplasi), øker alvorlighetsgraden av splenomegali gradvis.

Utvikling av sår i tolvfingertarmen og magesekken. Hos 10-15% av pasientene kan det observeres sår i tolvfingertarmen, sjeldnere i magen, som er assosiert med trombose av små kar og trofiske forstyrrelser i slimhinnen, noe som fører til en reduksjon i styrken til slimhinnebarrieren. og penetrasjon av Helicobacter pylori.

Forekomsten av blodpropp i karene. I løpet av de første årene av sykdommen er hovedrisikoen ved PV trombose og tromboemboli på bakgrunn av eksisterende kardiovaskulær patologi og aterosklerose. Tidligere var vaskulær trombose og emboli de viktigste dødsårsakene ved PV. Pasienter har en tendens til å danne blodpropp på grunn av økt

blodviskositet, trombocytose og endringer i karveggen. Dette fører til sirkulasjonsforstyrrelser i venene i underekstremitetene, cerebrale, koronar- og miltkar. Leukocytose og trombocytose kan føre til mikrosirkulasjonsforstyrrelser og utvikling av trombose. Forekomsten av trombose i PV er alltid et resultat av samspillet mellom sykdomsmanifestasjoner og flere risikofaktorer for trombose (fig. 4). Faktorer som bidrar til utviklingen av trombose kan deles inn i to grupper:

Sykdomsrelaterte faktorer: trombocytose, leukocytose, aktivering av leukocytter og blodplater, interaksjon mellom leukocytter og blodplater, biokjemiske og funksjonelle abnormiteter i blodplater, aktivering av blodkoagulasjonsfaktorer, tilstedeværelse av JAK2V617F-mutasjoner og høy allelbelastning;

Individuelle pasientfaktorer: alder, trombosehistorie, risiko for utvikling av kardiovaskulære komplikasjoner, arvelige genetiske faktorer (trombofili).

Til tross for nedgangen i aktiviteten til stimulert blodplateaggregering i IP, er det en betydelig økning i antallet, noe som forårsaker deres multiple interaksjon med hverandre og leukocytter, noe som fører til spontan aggregering. Når diagnosen er etablert, noteres tilstedeværelsen av trombose hos 12-39% av pasientene med PV. Deretter, på bakgrunn av PV-forløpet, utvikles trombose hos ytterligere 10,3% -25% av pasientene. Sannsynligheten for å utvikle klinisk signifikant trombose varierer fra 1,8 % til 10,9 % av pasientene per år, avhengig av risikofaktorer. Dessuten, selv hos unge pasienter, er den kumulative risikoen for trombose 14 % med en IP-varighet på ti år. Samtidig varierer andelen dødsfall hos pasienter med PV med trombose fra 11 % til 70 %.

Figur 4. Risikofaktorer for trombose ved PV.

Ved PV forekommer arteriell trombose hyppigere enn venøs trombose. Sammenlignet med essensiell trombocytemi (ET), forekommer trombose i PV oftere i det cerebrovaskulære systemet, koronar- eller abdominalkar, mens mikrosirkulasjonsforstyrrelser forekommer oftere i ET. Trombose av store kar, som er de viktigste årsakene til funksjonshemming og død, fordeler seg i henhold til en reduksjon i hyppigheten av forekomsten som følger: oftest er det forstyrrelser i det cerebrovaskulære systemet (slag og forbigående iskemiske angrep), deretter hjerteinfarkt og okklusjon av perifere arterier. De fleste venøse tromboser i PV forekommer i venesystemene i underekstremitetene eller lungene. Også sammenlignet med befolkningen med PV, i strukturen av venøs trombose, forekommer trombose av abdominalkarene (portal- og levervener) mye oftere (opptil 10%), hvis symptomer er vanskelig å diagnostisere, spesielt når dette trombose er den første kliniske manifestasjonen av udiagnostisert PV.

I gruppen pasienter med trombose av portal- og levervener uten åpenbar forutgående årsak, påvises CKD som årsak til trombose hos 31-53 % av pasientene, mens dette forekommer oftere hos unge pasienter. I fravær av en åpenbar årsak (karsinom eller levercirrhose) til abdominal venetrombose, er en screeningtest for JAK2V617F-mutasjonen nødvendig.

Alder er en påvist risikofaktor for trombose. Tidsfrekvens

Forekomsten av trombose hos pasienter med PV yngre enn 40 år er 1,8 % per år, i en alder av over 70 år stiger den til 5,1 % per år. ,6 ganger høyere enn hos pasienter yngre enn 60 år. Tilstedeværelsen av en historie med trombose er en uavhengig prognostisk faktor for utvikling av tilbakevendende trombose og bestemmer sammen med alder indikasjonene for å starte cytoreduktiv behandling. Hos pasienter med PV som hadde en historie med trombose, utviklet deres tilbakefall i 26,5 % av tilfellene, mens for første gang forekom trombose bare hos 17,3 % av pasientene. Kombinasjonen av en historie med trombose og alder over 60 øker risikoen for å utvikle trombose til 17,3.

Tilstedeværelsen av risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (røyking, diabetes, tegn på hjertesvikt) har også en statistisk signifikant effekt på sannsynligheten for å utvikle trombose ved PV. Arvelige og ervervede trombofile tilstander som risikofaktorer for trombose ved PV har blitt grundig studert de siste årene. Påvirkningen av naturlige antikoagulanter (antitrombin, protein C, protein 8) ble studert; polymorfisme i genene til faktor V, protrombin, metylentetrahydrofolatreduktase; ervervede tilstander (anti-kardiolipin-antistoffer (lupus antikoagulant), homocystein, etc.). Det ble vist at hos pasienter med venøs trombose ble faktor V Leiden-mutasjon påvist signifikant oftere (hos 16 %) enn hos pasienter uten trombose (hos 3 %). Frekvensen av å bære denne mutasjonen korrelerte også med antall tromboser: 3,6 % hos pasienter uten trombose, 6,9 % hos pasienter med én episode med trombose, og 18,1 % hos pasienter med tilbakevendende trombose. Flere studier har vist at pasienter med CKD har forhøyede nivåer av homocystein. Imidlertid har en sammenheng mellom arteriell trombose og forhøyet homocystein bare blitt vist i én studie.

Blør. Sammen med økt blodpropp og trombose i PV, kan 1,7-20 % av pasientene oppleve blødninger fra tannkjøttet og utvidede vener i spiserøret. Hemoragisk syndrom kan være dødsårsaken fra 3,1 til 11 % av dødsfallene i PV. På samme tid, hvis de siste årene, på grunn av utvidelsen av terapeutiske alternativer, har dødeligheten i PV fra trombose blitt gradvis

men avtar, da forblir dødeligheten forbundet med blødning stabil. Sannsynligheten for massiv blødning og død hos dem er henholdsvis 0,8 % og 0,15 % per år. Hemoragisk syndrom i IP rammer først og fremst hud og slimhinner og kan manifestere seg i form av ekkymose, nese- og gingivalblødninger, menorragi. Gastrointestinal blødning er ofte forbundet med inntak av acetylsalisylsyre, forekommer sjeldnere, men er massiv og krever sykehusinnleggelse og transfusjon av blodkomponenter. Denne typen blødning er assosiert med kvantitative eller kvalitative defekter i blodplater som følge av spredning av en defekt klon og/eller sekundært von Willebrand syndrom. Selv om det hemorragiske syndromet i PV observeres med signifikant hypertrombocytose, er en direkte korrelasjon

mellom antall blodplater og risikoen for blødning er fraværende. I noen tilfeller er blødning i PV assosiert med trombotiske komplikasjoner, åreknuter ved portal hypertensjon. Også hemorragisk syndrom kan også være forårsaket av bruk av blodplatehemmende midler og antikoagulantia.

De vanligste kliniske manifestasjonene hos 252 pasienter med PV diagnostisert ved RosNIIGT var: overflod (85%), hodepine og svimmelhet (60%), svakhet (27%), kløe (21%), leddsmerter (7%), erytromelalgi ( 5 %) (tabell 2). Trombotiske komplikasjoner i studiegruppen av pasienter ble registrert hos 11,1 % av pasientene (16 arterielle og 13 venøse tromboser). Hjerteinfarkt ble observert hos 3,6 % av pasientene og akutte cerebrovaskulære ulykker hos 5,2 % av pasientene. Blødning av varierende intensitet ble observert hos 2,4 % av pasientene.

MORFOLOGISKE OG LABORATORIEMANIFESTASJONER

Ved utbruddet av sykdommen i den kliniske analysen av blod er antall erytrocytter og nivået av hemoglobin moderat økt med normale nivåer av leukocytter og blodplater. Når vi analyserte vår egen erfaring, ble isolert erytrocytose observert hos 19,0 % av pasientene med PV. Nivået av hemoglobin ved utbruddet av PI, oftere hos kvinner, kan holde seg innenfor normalområdet, maskert av samtidig jernmangel. Vi observerte denne situasjonen hos 3,2 % av pasientene med PV.

I fremtiden øker massen av sirkulerende erytrocytter gradvis (antall erytrocytter, nivået av hemoglobin og hematokrit øker). I blodet, på grunn av en økning i antall leukocytter, øker konsentrasjonen av transkobalamin-1 i dem, assosiert med vitamin B12. I benmargen er det en endring i forholdet mellom aktiv og fet benmarg mot utvidelse av alle spirene av myeloid hematopoiesis. Når man studerer den kolonidannende evnen til myelokaryocytter, observeres spontan vekst av cellekolonier i mediet uten tilsetning av vekstfaktorer - implementeringen av uavhengig aktivering av JAK-STAT-signalveien for celleproliferasjon. Ved cytokjemisk undersøkelse er aktivitetsnivået til alkalisk fosfatase av nøytrofiler normalt. Akuttfaseparametre (fibrinogen,

C-reaktivt protein, etc.) og LDH holder seg som regel innenfor normale verdier. Koagulogramindikatorer kan ofte indikere plasmahypokoagulasjon - en reduksjon i fibrinogen, nivået av von Willebrand-faktor, som både kan være kompenserende i naturen og skyldes sorpsjon av plasmakoagulasjonsfaktorer på blodplater i vaskulærsengen. Instrumentelle forskningsmetoder (dopplerultralyd, data- og magnetisk resonansavbildning, scintigrafi) kan indikere konsekvensene av tidligere trombose og tromboemboli, hvorav noen kan oppstå subklinisk. Med den påfølgende utviklingen av sykdommen i det perifere blodet øker antallet leukocytter på grunn av nøytrofiler med et gradvis økende skift til venstre, trombocytose øker, ESR bremser. I benmargen er total treveksthyperplasi panmyelose. Størrelsen på milten og leveren øker, først på grunn av akkumulering av overflødig cellemasse, og deretter på grunn av deres myeloide metaplasi.

Med utviklingen av foci av ekstramedullær hematopoiesis, umodne celler i den granulocytiske serien, vises erytroblaster i det perifere blodet, og CD34-positive celler oppdages under immunfenotyping.

Utviklingen av retikulin og kollagenfibrose i benmargen fører til overgangen av sykdommen til stadiet av postpolycytemisk myelofibrose. I blodprøven synker hemoglobinnivået til det normale, og deretter utvikles anemi. Nivået av leukocytter kan øke eller omvendt reduseres, mens i leukocyttformelen øker et skift til venstre inntil blastformer vises. Antall blodplater kan også øke, men i ettertid avtar de med utvikling av trombocytopeni og risiko for blødningskomplikasjoner. Nivået av LDH øker som en markør for tumorprogresjon. En endring i sekresjonsprofilen til cytokiner fører til en økning i deres pro-inflammatoriske fraksjon (tumornekrosefaktor alfa, interleukin-6, etc.) med utseendet av symptomer på tumorforgiftning. Alvorlighetsgraden av hepatosplenomegali øker med dannelsen av portal hypertensjon med dens kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner - hepatorenal insuffisiens.

I PV ble det ikke påvist spesifikke cytogenetiske markører, kromosomavvik påvises hos en liten andel av pasientene. Den hyppigst påviste delesjonen av den lange armen til kromosom 20, trisomi 9 kromosomer. Med overgangen av IP til stadiet av postpolycytemisk myelofibrose øker frekvensen av karyotypeavvik - delvis eller fullstendig trisomi av den lange armen til kromosom 1 oppdages hos 70% av pasientene, mens genetisk materiale kan danne det 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 og Y-kromosomer. Det antas at disse endringene er relatert til den leukemiske effekten av langtidseksponering for cytostatika.

Molekylærgenetiske markører er svært spesifikke for PV: JAK2V617F-mutasjonen påvises hos 95 % av pasientene med PV, mer sjelden (4 %) er mutasjoner tilstede i ekson 12

JAK2-genet. I sjeldne tilfeller observeres mutasjoner i LNK-genet til 8H2B3-proteinet, mellom kodon 208 og 234, eller mutasjoner i genene til BOS-cytokinsignalsuppressorfamilien, oftest BOS3 eller hypermetylering av CpG-regioner i BOS1- og BOS3-genene. . Med utviklingen av sykdommen og dannelsen av postpolycytemisk myelofibrose, kan mutasjoner i andre gener vises: EZH2 hos 3 % og TET2 hos 16 % av pasientene, inkludert epigenetiske mekanismer.

Et typisk histologisk bilde av benmargen i PV er spredningen av alle tre myeloidlinjene med en betydelig økning i antall megakaryocytter. Immunhistokjemisk farging avslører acidofile-fargede nøytropoieseceller, basofile kjerneholdige erytropoiese-forløpere og spredte klynger av megakaryocytter av forskjellige størrelser. Med utviklingen av postpolycytemisk myelofibrose er det en reduksjon i cellularitet med noen få spredte øyer av erytropoiesis, patologiske megakaryocytter og en betydelig utvidelse av strukturene i benmargsstroma. Spesifikk farging viser dannelsen av bunter av kollagen og retikulin med dannelse av osteosklerose og enkelt spredte megakaryocytter (fig. 5).

En av hovedmetodene for å diagnostisere CKD er histologisk vurdering av graden av fibrose i benmargen i henhold til standardskalaen til European Consensus of Pathologists for vurdering av benmargscellularitet og fibrose. Mikrofotografier av benmargen som tilsvarer forskjellige grader av skalaen er vist i fig. 6. I den kroniske fasen av PV, i motsetning til postpolycytemisk myelofibrose og PMF, bør graden av fibrose ikke overstige MB-1.

Figur 5 Benmargsmikrofotografier i polycytemia vera (A, B—kronisk fase PV; C, D—postpolycytemisk myelofibrose).

MF-0 sparsomme retikulinfibre uten skjæringer, tilsvarende normal benmarg;

MF-1 løst retikulinnettverk med mange skjæringer, spesielt i de perivaskulære sonene;

MF-2 diffus økning i retikulintetthet med redundante skjæringer

Figur 6. Mikrofotografier av benmarg, europeisk konsensus (A - N¥-0; B

noen ganger med fokale kollagenformasjoner og/eller fokal osteosklerose;

MF-3 Diffus økning i retikulintetthet med redundante skjæringer med kollagenbunter, ofte assosiert med betydelig osteosklerose.

tilsvarende ulike grader av skalaen > - W-1; B - Sh-2; G - W-3).

KLASSIFISERING AV POLYCYTEMI VERIS

I hjemlig hematologi er det fire kliniske stadier av PV-utvikling assosiert med patogenesen av sykdommen.

I scene - innledende. På dette stadiet oppstår benmargshyperplasi uten tilstedeværelse av tegn på fibrose, i det perifere blodet er det hovedsakelig en økning i massen av sirkulerende erytrocytter. Kliniske manifestasjoner - overflod, akrocyanose, erytromelalgi, kløe i huden etter vannprosedyrer (vask av hender, dusj, bad). En økning i blodviskositeten fører til en økning i blodtrykket - en forverring av hypertensjonsforløpet med en reduksjon i effektiviteten av antihypertensive legemidler eller forekomsten av symptomatisk arteriell hypertensjon. Forløpet av koronar hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom og andre patologiske tilstander forbundet med nedsatt mikrosirkulasjon forverres også. Årsaken til en undersøkelse hos hematolog på dette stadiet er ofte en økning i nivået av hemoglobin og antall røde blodlegemer i en klinisk blodprøve utført for andre sykdommer, eller en forebyggende undersøkelse.

Trinn 11A - erytremisk (utplassert) uten myeloid metaplasi av milten. I det perifere blodet, i tillegg til erytrocytose, observeres betydelig nøytrofili, noen ganger med et skifte i leukoformelen til enkeltmyelocytter, basofili og trombocytose. I benmargen er det total hyperplasi av alle tre myeloide spirer med uttalt megakaryocytose; det kan være initial retikulinfibrose. På dette stadiet er det ingen foci av ekstramedullær hematopoiesis, og hepatosplenomegali skyldes sekvestrering av overflødig cellemasse. På grunn av mer uttalte avvik i blodparametere er frekvensen av trombose større, og deres natur er mer alvorlig sammenlignet med forrige stadium. Ofte er diagnosen PV på dette stadiet etablert etter at trombotiske komplikasjoner har oppstått.

Stadium II B - erytremisk (utplassert) med myeloid metaplasi av milten. På dette stadiet vises foci av ekstramedullær hematopoiesis i leveren og milten, deres progressive økning skjer på bakgrunn av stabile perifere blodparametre eller til og med en liten reduksjon i mengden

erytrocytter og blodplater som følge av sekundær hypersplenisme. I leukocyttformelen øker skiftet til venstre gradvis og andelen umodne celler i granulocyttserien øker. I benmargen vokser fibrose til uttalt retikulin og foci av kollagenfibrose. En gradvis nedgang i blodtellinger, uavhengig av påvirkning av medikamenter, indikerer en overgang til stadium III av PV.

Trinn III - postpolycytemisk myelofibrose (anemisk). I benmargen øker kollagenfibrose med utviklingen av osteosklerose. Depresjon av myelopoiesis fører til en progressiv reduksjon i hemoglobin, leukopeni og trombocytopeni. Det kliniske bildet er dominert av anemiske, hemorragiske syndromer, smittsomme komplikasjoner, symptomer på tumorforgiftning legges til.

Et annet alternativ for utfallet av PV er eksplosjonstransformasjon av sykdommen og utviklingen av en eksplosjonskrise. Bruk av kjemoterapimedisiner som en begrensende terapi, ifølge noen forfattere, kan øke risikoen for denne transformasjonen. En eksplosjonskrise i PV kan enten utvikle seg de novo eller etter utvikling av sekundært myelodysplastisk syndrom.

Ved et langt sykdomsforløp kan det oppstå et utfall ved sekundær postpolycytemisk myelofibrose. Sannsynligheten for sykdomsprogresjon til blasttransformasjonsfasen er 0,34 % per år i løpet av de første 5 årene av sykdommen, økende til 1,1 % per år med en sykdomsvarighet på mer enn 10 år. Hos pasienter med PV observert ved RosNIIGT var forekomsten av postpolycytemisk myelofibrose 5,7 % over 10 år.

DIAGNOSTIKK AV POLYCYTEMI VERA

Diagnosen PV er basert på tilstedeværelsen av:

Klager på misfarging av hud og slimhinner, utvidelse av saphenøse vener, brennende følelse, parestesi i fingre og tær, hudkløe etter vannprosedyrer, hodepine, økt blodtrykk, smerter i ledd og underekstremiteter, tyngdefølelse i venstre og høyre hypokondri , blødning med minimal traume, uttrekking av tenner;

Anamnestiske data: en gradvis økning i nivået av erytrocytter og hemoglobin, leukocytter, blodplater i blodprøver i flere år, tidligere trombose, spesielt av uvanlige lokaliseringer hos unge mennesker, tilbakevendende magesår, hemorragisk syndrom med minimal kirurgisk inngrep eller uttrekking av tenner;

Resultatene av kliniske studier og laboratoriestudier: vedvarende erytrocytose, leukocytose, trombocytose, ekspansjon av myeloidkimen med hyperplasi av megakaryocytter i myelogrammet og histologisk undersøkelse av benmargen, påvisning av en punktmutasjon JAK2V617F eller 12 eks-sone av Janus kinase reseptorgen

ethin, fraværet av årsaker til sekundær erytrocytose.

En pålitelig diagnose av sykdommen kan bare etableres med en fullstendig undersøkelse, hvis parametere er presentert nedenfor. Spesielt vanskelig er differensialdiagnosen mellom ekte polycytemi og det prefibrotiske stadiet av primær myelofibrose, sekundær erytrocytose ved andre sykdommer og arvelige (familie)tilstander.

Nødvendig forskning:

Innledende avtale-undersøkelse av en hematolog med innsamling av klager, anamnese (symptomer på tumorforgiftning), undersøkelse av den objektive statusen til pasienten med den obligatoriske bestemmelsen av størrelsen på leveren og milten;

Generell (klinisk) blodprøve, utplassert med en visuell undersøkelse av et utstryk for de morfologiske egenskapene til en myeloid bakterie (brudd på modningen av nøytrofiler med et skifte i formelen til venstre, patologi av størrelsen og formen til blodplater, erytrocytter , tilstedeværelsen av intracellulære inneslutninger, normoblaster);

Biokjemiske blodmarkører: total bilirubin, AST, ALT, LDH, urinsyre

lota, urea, kreatinin, totalt protein, albumin, LDH, alkalisk fosfatase, elektrolytter (kalium, natrium, kalsium, fosfor), serumjern, ferritin, trans-ferrin, vitamin B12, erytropoietin;

Oksygenmetning av arterielt blod (på et pulsoksymeter eller ved å måle den delvise spenningen av oksygen på en gassanalysator);

Sternal punktering med myelogramtelling, bestemmelse av forholdet mellom myeloide og erytroide kim, kvantitative og kvalitative egenskaper til myelokaryocytter;

Cytogenetisk studie av benmargsceller;

Molekylærgenetisk studie av perifert blod: kvalitativ PCR for tilstedeværelsen av JAK2V617F-mutasjonen; med et positivt resultat, bestemmelsen av den alleliske belastningen til mutanten JAK2V617F og "ville" typer av JAK2-genet ved sanntids-PCR;

Trepanobiopsi av benmargen med bestemmelse av cellularitet, trefarget farging (van Gieson, sølvimpregnering, Perls), vurdering av graden av fibrose i henhold til en standardskala;

Ultralyd av abdominale organer (størrelse og tetthet av lever og milt, diameter på portvenen);

Indikasjonsforskning:

Bestemmelse av mutasjoner i ekson 12 av JAK2 genet, LNK, CALR, MPL gener (W515L; W515K) hos JAK2V617F negative pasienter;

Bestemmelse av mutasjoner i genene CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - med PV i stadiet av postpolycytemisk myelofibrose;

Koagulogram (aktivert partiell tromboplastintid (APTT), trombintid (TV), internasjonalt normalisert forhold (INR), fibrinogen) med risiko for trombotiske eller hemoragiske komplikasjoner;

Molekylær genetisk screening av markører for arvelig trombofili, homocystein, konsultasjon av en vaskulær kirurg i nærvær av tidligere trombose og tromboemboli for å bestemme indikasjonene og volumet av antikoagulantbehandling;

Bestemmelse av aktiviteten til alkalisk fosfatase av nøytrofiler;

Cytokjemisk (myeloperoksidase, lipider, PA8-reaksjon, alfa-naftylesterase) og immunfenotypisk studie av blastceller (i fasen av blastkrise);

Bestemmelse av blodgruppe (AB0, Rh-faktor) om nødvendig, hemokomponentbehandling (i fasene av postpolycytemisk myelofibrose og blast krise);

Blodprøve for HBsAg, antistoffer mot NSU ^b, HIV 1 og 2 typer Wasserman-reaksjon;

Rehbergs test med tegn på nyrepatologi;

Fibrogastroduodenoskopi for å utelukke sekundær trombocytose mot bakgrunnen av patologi i mage-tarmkanalen og med tegn på portal hypertensjon for å utelukke åreknuter i spiserøret og magen i den post-trombocytemiske myelofibrosefasen;

EKG-standard i 12 avledninger i nærvær av hjertepatologi;

Røntgen av tubulære bein for indirekte vurdering av osteosklerose når pasienten nekter en trepanobiopsi (i fase-post-polycytemisk myelofibrose);

Røntgen av brystorganene for å utelukke sekundær trombocytose mot bakgrunnen av kroniske sykdommer og lunge-neoplasmer;

Konsultasjoner av spesialistleger (nevrolog, kardiolog, øyelege, endokrinolog, gynekolog, gastroenterolog, etc.) i nærvær av komplikasjoner og komorbiditeter for å optimalisere behandlingen.

DIAGNOSTISKE KRITERIER OG DIFFERENSIALDIAGNOSTIKK FOR POLYCYTEMI VERA

For å verifisere diagnosen utviklet en internasjonal arbeidsgruppe for diagnose og behandling av PV diagnostiske kriterier, senere vedtatt av WHO i 2001. På grunn av akkumulering av data om det molekylærgenetiske grunnlaget for patogenesen til PV, først og fremst informasjon om rollen til JAK2V617F-mutasjonen, ble de diagnostiske kriteriene revidert i 2007. De ble betydelig forenklet med forbedret sensitivitet og spesifisitet, noe som gjorde det mulig i 2008 for å anbefale dem til WHO bruk i klinisk praksis.

Kriteriene er delt inn i to grupper: store og små.

Store kriterier:

Hemoglobinnivå mer enn 185 g/l hos menn og 165 g/l hos kvinner eller andre tegn på en økning i massen av sirkulerende erytrocytter1;

Bestemmelse av JAK2V617F-mutasjonen eller andre funksjonelt lignende mutasjoner, for eksempel i det 12. eksonet til JAK2-genet.

Små kriterier:

Trilineær (erytroide, granulocytiske, megakaryocytiske spirer) benmargshyperplasi i henhold til trepanobiopsidata;

Nivået av erytropoietin er under den øvre normalgrensen;

Spontan vekst av erytroide kolonier av hemopoietiske celler i mediet uten tilsetning av vekstfaktorer.

Diagnosen PV er pålitelig hvis to hovedkriterier og ett mindre kriterium er til stede, eller det første store kriteriet og to mindre.

En ny versjon av kriteriene, utviklet i 2014, er nå sendt til WHO for vurdering. Også, som i forrige versjon, er kriteriene delt inn i store og små.

Store kriterier:

Hemoglobinnivå over 165 g/l hos menn og 160 g/l hos kvinner eller hematokrit mer enn 49 % hos menn og mer enn 48 % hos kvinner;

Påvisning av JAK2V617F-mutasjonen eller andre funksjonelt lignende mutasjoner, for eksempel i det 12. eksonet til JAK2^-genet;

Trilineær (erytroide, granulocytiske, megakaryocytiske spirer) benmargshyperplasi med pleomorfe megakaryocytter i henhold til trefinbiopsi.

Små kriterier:

Nivået av erytropoietin er under øvre normalgrense.

Forskjeller fra forrige utgave er: overføring av histologiske trekk til gruppen av store kriterier og ekskludering fra listen over spontan kolonivekst. Diagnosen PV i denne varianten verifiseres i nærvær av tre hovedkriterier eller de to første hoved- og underkriteriene.

Ved diagnostisering av PV er det ofte nødvendig å stille en differensialdiagnose med mange tilstander preget av erytrocytose, både arvelige og ervervede. Noe hjelp til dette kan gis ved bruk av diagnosealgoritmen vist i fig. 7. De vanligste årsakene til sekundær erytrocytose er oppført i tabell. 3 .

Hemoglobin eller hematokrit større enn 99. persentilen eller høyere enn normalt for alder, kjønn, høyde eller mer enn 25 % økning i antall røde blodlegemer eller hemoglobin større enn 170 g/l hos menn og 150 g/l hos kvinner hvis de er ledsaget av en økning i hemoglobinnivåer med mer enn 20 g/l sammenlignet med anamnestiske data og er ikke assosiert med korrigering av jernmangel.

Figur 7. Algoritme for differensialdiagnose med økning i antall erytrocytter og/eller hemoglobinnivåer.

Årsaker til sekundær erytrocytose

Tabell 3

Redusert plasmavolum (relativ erytrocytose) Akutt - Langvarig brekninger eller diaré - Alvorlige brannskader - Langvarig feber - Diabetisk ketoacidose Kronisk - Langvarig utilstrekkelig bruk av diuretika - Geisbeck syndrom (moderat forhøyet hematokrit uten erytrocytose med hypertensjon i middelalderen)

BESTEMMELSE AV prediksjon av trombotiske komplikasjoner (tromboserisikogruppe)

Forekomstmekanisme Tilstand

Reaktiv økning i erytropoietinnivåer Kronisk obstruktiv lungesykdom Hjerte- og karsykdom med sirkulasjonssvikt Røyking Bo i høydeforhold Søvnapné Fedme kombinert med søvnapné Bivirkning av legemidler (androgener og kortikosteroider) Doping (administrasjon av erytropoietinmedisiner) Profesjonell aktivitet eller sportsaktivitet ved hypoksisk aktivitet forhold (flypersonell, dykkere, dykkere, dykkere, klatrere, skiløpere, stokers, cryobankpersonell, etc.)

Patologisk økning i nivåer av erytropoietin Nyrekarsinom Ikke-neoplastiske sykdommer i nyrene (cyster, hydronefrose, alvorlig nyrearteriestenose) Hepatocellulært karsinom Uterint fibromyom Meningioma Hemangioblastom i lillehjernen Andre svulster (Wilmsuitary tumor, ovariekreft)

Tradisjonelt er alder og en historie med trombose identifisert som risikofaktorer for utvikling av trombose i PV. Det er nå også akkumulert informasjon om innvirkningen på forekomsten av trombose hos pasienter med PV av verdien av allelbelastningen JAK2V617F, leukocytose mer enn 15 x 109/l, kvinnelig kjønn, risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer (diabetes mellitus, arteriell hypertensjon, røyking), og en økning i akutte fasemarkører betennelse, aktivering av leukocytter og blodplater,

motstand mot protein C, sirkulerende mikropartikler.

I klinisk praksis er prediksjonsskalaen for tromboserisiko utviklet av Marchioli R. et al. enkel og lett å bruke. i en internasjonal multisenter prospektiv studie av kardiovaskulære hendelser hos 1638 pasienter med PV. Skalaen inkluderer to statistisk signifikante faktorer: alder over 65 år og en historie med trombose, som bestemmer risikoen for trombose fra 2,5 % til 10,9 % per år (tabell 4).

Tabell 4

Tromboserisikoprediktiv skala i PV

Faktorer Risiko for tromboseutvikling Hyppighet av tromboseutvikling, % per år

Alder yngre enn 65 Ingen historie med trombose Lav 2,S %

Alder 65 år og eldre Ingen historie med trombose middels 4,9 %

Alder under 65 år Trombosehistorie S,0 %

Alder 65 år og eldre Trombosehistorie høy 10,9 %

Bruken av denne skalaen gjør det mulig å velge en adekvat strategi for forebygging av trombotiske komplikasjoner, som er hovedrisikoen for funksjonshemming og død ved PV.

I følge resultatene av undersøkelsen av 252 pasienter med PV under den første undersøkelsen, hadde alle pasientene en samtidig økning i hematokrit og erytrocytose, nivået av leukocytter over 9,0 x 109/l ble registrert hos 66 % (166) pasienter, trombocytose over 400 x 109/l ble påvist hos 61,1 % (154) pasienter. Histologisk undersøkelse av benmargen viste ingen tegn til fibrose (MF-0) hos 91,4 % av pasientene, den første graden av retikulinfibrose (MF-1) ble bestemt ved diagnosetidspunktet hos 2,9 % av pasientene og den andre graden av retikulin fibrose (MF-2) hos 5,7 % av pasientene.

Cytogenetisk studie av benmargsceller ble utført hos 18 pasienter. Kromosomavvik ble ikke påvist hos noen av pasientene.

JAK2V617F-mutasjon ble påvist hos 97,7 % av pasientene, JAK2-mutasjoner i ekson 12 ble funnet hos 2,3 % av pasientene.

Andelen pasienter som gjennomgikk trombose var 11,1 %, inkludert hjerteinfarkt 3,6 %, akutt cerebrovaskulær ulykke 5,2 %. Hyppigheten av trombose skilte seg statistisk signifikant (p=0,0004) i risikogrupper i henhold til tromboseprediksjonsskalaen i PV: i lavrisikogruppen 2,6 % (2/78), middels risiko 7,8 % (6/77) og 20. 6 % (20/97) med høy risiko for trombose (tabell 5).

Tabell 5

Forekomsten av trombose ved polycytemi vera

Hyppigheten av trombose Risikogrupper (p = 0,0004)

lav middels høy

Trombose, total forekomst 2,6 % 7,8 % 20,6 %

Den totale tiårsoverlevelsen for pasienter med PV var 77,7 %, estimert median totaloverlevelse var 20,2 år (fig. 8). I den analyserte gruppen var det registrert 56 pasienter

vi har dødelige utfall. Progresjon til fasen av sekundær myelofibrose forekom hos 12 (5,0 %) pasienter.

Total overlevelse - 77,7 % Estimert median total overlevelse - 20,2 år

% Progresjon til fasen av sekundær myelofibrose 5,0 %

ALIVE døde

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

varighet av observasjon, kjæledyr

Figur 8. Samlet overlevelse av pasienter med PV.

TERAPI AV POLYCYTEMI SANN

Målet med PI-terapi er for tiden forebygging av trombotiske komplikasjoner av sykdommen og lindring av dens symptomer for å forbedre livskvaliteten. Muligheten for å dempe utviklingen av sykdommen med standardbehandling er ennå ikke bevist. Resultatene av bruken av målrettede legemidler til dette formålet - hemmere av Janus-kinaser vil være klare etter fullføring av kliniske studier.

IP-terapi har først og fremst som mål å redusere risikoen for mikrosirkulasjonsforstyrrelser, som angioplatelet-midler og vaskulære legemidler brukes til. En annen viktig komponent i tromboseforebygging er kontroll av risikofaktorer: forløpet av samtidige sykdommer (hypertensjon, diabetes), normalisering av kroppsvekt, røykeslutt.

Cytoreduktiv terapi er foreskrevet for klinisk signifikante avvik av indikatorer

blod, forårsaker risiko for trombotiske komplikasjoner. Det er ingen eksakte nivåer som skal korrigeres. Vanligvis er det tilrådelig å korrigere blodtellinger med en økning i hematokrit på mer enn 50% (en reduksjon i risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner med et hematokritnivå på mindre enn 45% er påvist), leukocytter mer enn 15 x 109 / l , blodplater mer enn 1000 x 109 / l. Medikamentcytoreduksjon i PV utføres i form av monokjemoterapi, interferonterapi eller deres kombinert bruk. Hos noen pasienter, oftest i ung alder med lav risiko for vaskulære komplikasjoner, kan korrigering av blodparametre utføres ved å bruke fysisk fjerning av overflødig cellemasse (hemoeksfusjon, erytrocyteferese). I fasen av blasttransformasjon (BC) kan behandlingen utføres i henhold til programmene for behandling av akutt leukemi, under hensyntagen til pasientens alder og komorbiditet.

DEFINISJON AV TERAPEUTISK TAKTIKK

For å bestemme den terapeutiske taktikken, er det tilrådelig å samle inn følgende informasjon om de ulike faktorene som bestemmer ri-

ski og tillate å individualisere taktikken for terapi, som er presentert i tabell. 6.

Tabell 6

Individuelle faktorer som bestemmer behandlingstaktikk

Symptomer på sykdommen Symptomer på tumorforgiftning (konstitusjonell) Mye nattesvette Vekttap på mer enn 10 % Uforklarlig febril feber Hudkløe (lokalisering, varighet av forekomst, resultat av behandling) Vasomotoriske symptomer (hodepine, svimmelhet, øresus, integument og slimhinner, oppmerksomhetsproblemer) Myalgi, artralgi, beinsmerter Ubehag i magen, tidlig metthet Tretthet, svakhet, deres innvirkning på daglige aktiviteter

Livshistorie Samtidig patologi (hypertensjon, diabetes, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi/gikt) Tidligere sykdommer Kirurgiske inngrep Tidligere kardiovaskulære episoder og blødninger Tilstedeværelse og trekk ved menstruasjonssyklusen hos kvinner Bostedshøyde over havet

Livshistorie Røyking Kostholdsvaner Søvnapné Fysisk aktivitet Yrkesmessige farer Vilje til å gjøre livsstilsendringer som anbefalt

Medisiner Antihypertensiva, inkludert diuretika Androgener Glukokortikoidhormoner Blodplatehemmende midler eller antikoagulantia Prevensjonsmidler Overholdelse av foreskrevet terapi

Graviditet Tidligere graviditeter, aborter og/eller spontanaborter Planlagte fremtidige graviditeter

Familiehistorie Slektninger med diagnose myeloproliferative neoplasmer, med andre sykdommer i blodsystemet Slektninger med erytrocytose av ukjent etiologi Slektninger med trombose på uvanlige steder og/eller i ung alder

I løpet av undersøkelsesperioden, inntil den endelige diagnosen er etablert, gjennomgår pasienten symptomatisk terapi rettet mot å kontrollere de mest uttalte symptomene, forhindre trombose ved hjelp av angioaggreganter og stoppe manifestasjonene av samtidige sykdommer (normalisering av blodtrykk, blodsukkernivåer, etc. .). I nærvær av kliniske tegn på mikrosirkulasjonsforstyrrelser (encefalopati, nedsatt syn, nyresvikt, sirkulasjonssvikt i ekstremitetene), for symptomatiske formål, kan mekanisk fjerning av overflødig erytrocyttmasse (hemoeksfusjon, erytrocytaferese) utføres til hematokritnivået normaliseres.

For å korrigere høy erytrocytose, leukocytose og trombocytose i løpet av undersøkelsesperioden til den endelige bekreftelsen av diagnosen PV, kan Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) foreskrives.

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) ved en startdose på 15 mg/kg/dag, etterfulgt av justering avhengig av dynamikken i hemoglobin-, leukocytt- og blodplatenivåer.

Etter å ha bekreftet diagnosen, bør taktikken for videre terapi bestemmes og spørsmålet om behovet og typen av cytoreduktiv terapi bør løses. Bruken av risikotilpasset terapeutisk taktikk virker rimelig.

De viktigste faktorene som påvirker valg av behandlingsalternativ er følgende:

Tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av symptomene på sykdommen;

Pasientens alder;

Risikoen for å utvikle trombose;

Samtidige sykdommer og behovet for deres pågående terapi;

Livsstil etc.

EGENSKAPER OG PRINSIPPER FOR VALG AV BEHANDLINGSMETODE

PI-terapimetoder

Til tross for mangfoldet av metoder som for tiden brukes for behandling av PV, kan alle deles inn i flere grupper:

Forebygging av trombotiske komplikasjoner;

Mekanisk fjerning av overflødig cellemasse (hemoeksfusjon, erytrocytt-ferese);

cytoreduktiv medikamentell behandling;

Målrettet terapi;

Behandling av komplikasjoner av sykdommen (trombose, tromboemboli);

Forebygging av trombotiske komplikasjoner

Innsats for å forhindre trombose og tromboemboli i PV bør primært være rettet mot å redusere betydningen av kardiovaskulære risikoer: arteriell hypertensjon, diabetes mellitus, røyking, hypercho-

lesterolemia, fedme, normalisering av livsstil, fysisk aktivitet, etc. Bruk av svært effektive hypokolesterolemiske legemidler kan redusere manifestasjonene av aterosklerose betydelig, som er en av hovedfaktorene i trombose.

En reduksjon i aktiviteten til blodplateaggregering hos de fleste pasienter utføres tradisjonelt ved hjelp av kontinuerlig inntak av hemmere av arakidonsyrekaskaden - ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Det vanligste stoffet som brukes til dette formålet er acetylsalisylsyre i små doser. For tiden finnes det mange legemidler på det farmasøytiske markedet med ulike handelsnavn og i ulike former, inkludert enteriske, for å minimere bivirkningene ved langvarig bruk. Doser av stoffet som er optimale for å oppnå en blodplatehemmende effekt er i området 75-100 mg / dag. Lavere doser er ikke effektive nok, og høyere doser er ledsaget av betydelige bivirkninger (utvikling av mage- og duodenalsår, hemming av prostacyklinsyntese, etc.). Bruk av acetylsalisylsyre i PV har vist seg å være effektiv i multisenter, placebokontrollerte, randomiserte kliniske studier (ECLAP), både for å redusere forekomsten av trombose signifikant (hazard ratio 0,4 sammenlignet med placebo) og redusere total dødelighet (med 46 %) og dødelighet av hjerte- og karsykdommer (59 %), førte også bruk av acetylsalisylsyre til lindring av erytromelalgi og vasomotoriske symptomer. I nærvær av kontraindikasjoner eller intoleranse mot acetylsalisylsyre, kan antiplatebehandling utføres ved å bruke substituttene - klopidogrel (75 mg / dag) og tiklopidin (500-750 mg / dag). Et visst problem, spesielt ved hypertrombocytose på mer enn 1000 x 109/l, kan være risikoen for blødning på grunn av ervervet von Willebrands syndrom. I praksis kan risikoen for blødninger vurderes ved å studere aktiviteten til ristocetin, med en verdi på over 30 % er bruk av acetylsalisylsyre trygt.

Mekanisk fjerning av overflødig cellemasse

Reduksjon og vedlikehold av hematokrit innenfor normalområdet oppnås lett ved bruk av hemoeksfusjoner og erytrocyteferese. Disse prosedyrene kan brukes som hovedbehandlingsmetode hos pasienter med lavrisiko PV, for det meste unge, eller i kombinasjon med cytoreduktiv terapi hos alle pasienter med PV. En reduksjon i hematokrit fra 60 % til normal reduserer forekomsten av kardiovaskulære komplikasjoner med 38 ganger. I Cy1;o-RU-studien ble det bevist at hos pasienter med PV, hvis hematokrit ble opprettholdt innenfor normalområdet, var frekvensen av trombose betydelig lavere. Den største fordelen med hemoeksfusjon og erytrocyteferese er en rask reduksjon i hematokrit og lindring av mikrosirkulasjonsforstyrrelser. Ulempene er stimulering av koagulasjonssystemet under prosedyren, som øker risikoen for vaskulære komplikasjoner og tap, sammen med erytrocyttmassen til blodplasma med protein og andre komponenter. Mye mindre kommer disse negative sidene til uttrykk under manuell, og enda mer maskinvareerytrocyteferese, som gjør at den kan brukes mye på poliklinisk basis.

Den vanligste teknikken for hemoeksfusjon er følgende: på bakgrunn av å ta blodplatehemmere (acetylsalisylsyre, klopidogrel), umiddelbart før blodutsetting, injiseres 400 ml av en løsning av reopolyglucin eller saltvann, samt 5000 E heparin intravenøst, etter som opp til 500 ml fjernes (250 ml under de første prosedyrene) blod. Volumet av blodutskillelse og deres frekvens velges individuelt avhengig av pasientens alder, komorbiditet og tolerabilitet av prosedyrene. Ved erytrocytaferese følges de samme reglene. Oftest gjennomføres 2-3 økter per uke. Etter en prosedyre reduseres hematokriten med 3-5%. Målnivået for hematokritreduksjon er det normale nivået (under 45 % for menn og 42 % for kvinner). Som regel er ett kurs med hemoeksfusjon eller erytrocytaferese nok til å normalisere hematokrit i 2-3 måneder. Hyppige hemoeksfusjoner og erytrocytaferese fører til reflekshypertrombocytose, for å korrigere det kan det være nyttig å foreskrive

anagrelid eller hydroksyurea. En annen bivirkning er en jernmangeltilstand, hvis korreksjon ved hjelp av jernpreparater bare er nødvendig i nærvær av sideropenisk syndrom - jernmangel i vev, manifestert i form av muskelsvakhet, trofisme i hud, hår, slimhinner , smaksperversjon, svelgeforstyrrelser.

Cytoreduktiv terapi

Medisiner er for tiden det primære middelet for å redusere overflødig cellemasse i PV. Denne terapien fører ikke til en kur, men med riktig tilnærming kan den stoppe symptomene og opprettholde livskvaliteten til pasientene. De tradisjonelle medisinene som brukes for cytoreduksjon er følgende:

Cytostatika: Hydroxyurea (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Cytarabin (Alexan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopurin (Mercaptopurine, Puri-Netol®) brukes som regel som monokjemoterapi i lave doser (Hydroxyurea 10-30 mg / kg / dag; Mercaptopurine 1-2 mg / kg / dag; Cytarabin 10-20 mg / m2 / dag 10-14 dager hver måned). Formålet med bruken av cytostatika er å inneholde tumorproliferasjon og kontrollere blodparametere for å forhindre komplikasjoner. Det finnes ingen generelt aksepterte standardapplikasjonsordninger. Foretrukket er en konstant daglig eller intermitterende (i tilfelle av cytarabin) administrering i doser valgt under hensyntagen til individuell tolerabilitet, som tillater overvåking av blodtellinger. Den mest brukte behandlingen for PV er hydroksykarbamid (hydroksyurea, hydrea). Hydroxyurea er et svært effektivt medikament for forebygging av trombose hos alle pasienter med PV, spesielt i høyrisikogruppen. Den antitrombotiske effekten av hydrea er assosiert med normalisering av ikke bare hematokrit, men også nivået av leukocytter og blodplater. Ved sammenligning av hydroksyurea-monoterapi med hemoeksfusjonsbehandling i 15 år (studie RU8v-01), var effekten av å forhindre trombose omtrent den samme. Det ble observert forskjeller i en høyere frekvens av blasttransformasjon (9,8 % for hydrea og 3,7 % for hemoeksfusjoner), en lavere frekvens

de av postpolycytemisk myelofibrose (7,8 % for hydreabehandling og 12,7 % for hemoeksfusjoner) og bedre total overlevelse (60,8 % for hydrea og 44,8 % for hemoeksfusjoner). En 17-årig randomisert komparativ studie av pipobroman og hydroksyurea viste også at hydrea var svært effektiv for å forhindre trombose og opprettholde en overlevelsesrate som kan sammenlignes med pipobroman. Startdosen av hydroksyurea er 15-20 mg / kg / dag (1000-1500 mg / dag) med en gradvis økning til en dose som lar deg oppnå et normalt hematokritnivå og et leukocyttnivå på mer enn 3,0 x 109 / l eller maksimalt tolerert. Kontrollen av antall leukocytter og andre indikatorer på hemogrammet (hemoglobin + blodplater + blodtall) mens du tar hydroksykarbamid bør utføres ukentlig i løpet av de første 1-2 månedene av behandlingen, deretter månedlig. For å forhindre komplikasjoner assosiert med tumorlysesyndrom under cytoreduksjon, er det obligatorisk å foreskrive et tilstrekkelig volum væske (opptil 2-2,5 l / m2 per dag i fravær av hjertesvikt), allopurinol i en dose på 300-600 mg / dag på grunn av tilstrekkelig ofte utvikling i begynnelsen av terapi med hyperurikemi, er det også tilrådelig å periodisk overvåke nivået av urinsyre i blodet. De vanligste bivirkningene av hydroksyurea er leukopeni og trombocytopeni, deres kontroll oppnås ved individuell dosevalg under kontroll av blodparametere. Mindre hyppige, men vanskeligere å korrigere bivirkninger - sår i bena og munnen, hudforandringer, lungebetennelse.

Interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) hemmer spredningen av myeloide stamceller i IP, har også en direkte hemmende effekt på benmargsfibroblaster og er en antagonist av cytokiner (vekstfaktor produsert av blodplater; transformerende vekstfaktor B, etc.) involvert i dannelsen av myelofibrose. Bruken av IFN-a i PV har mer enn tjue års historie og har blitt godt studert i flere kliniske studier. IFN-a gjør det mulig å oppnå kontroll av blodparametre uten bruk av hemoeksfusjon hos 50 % av pasientene, hos 77 % av pasientene er det en reduksjon i størrelsen på milten

og 75 % hadde en reduksjon i alvorlighetsgraden av kløe. Hos noen pasienter med PV fører bruk av IFN-a til en reduksjon i den alleliske belastningen av JAK2V617F. Bruk av IFN-a er mest berettiget hos pasienter yngre enn 40-50 år, der den mulige leukemogene effekten av langtidsbruk av hydroksyurea bør tas i betraktning. Bruk av IFN-a er også relevant, spesielt hos kvinner i fertil alder som planlegger graviditet eller som ikke ønsker å bruke adekvate prevensjonsmetoder. Interferon er kontraindisert ved sykdommer i skjoldbruskkjertelen og ved psykiske lidelser. Startdosen er 1 million IE 3 ganger i uken med en økning med tilfredsstillende toleranse til 3 millioner IE 3 ganger i uken eller daglig. Når hematokritkontroll oppnås innenfor normale grenser, kan dosen gradvis reduseres til den laveste dosen som lar deg opprettholde kontroll over hematokrit. PEGylerte interferoner tolereres mye bedre enn vanlig IFN-a og har ennå ikke fått offisiell godkjenning for bruk i PV. Imidlertid har deres virkning blitt studert i kliniske studier. Startdosen av peg-IFN er 0,5 mcg/kg per uke, økt om nødvendig til 0,5 mcg/kg per uke. En fullstendig hematologisk respons ved bruk av pegIFN ble observert hos 76 % av pasientene, og 13 % oppnådde også en fullstendig molekylær respons (ingen JAK2Y617F-mutasjon). Fordelene med IFN-a er fraværet av leukemogene og teratogene effekter og sannsynligheten for å oppnå molekylære responser. De største ulempene er bivirkningene av bruken: influensalignende syndrom, svakhet, muskelsmerter, vekttap, hårtap, depresjon, gastrointestinale og kardiovaskulære lidelser, hvis utseende blir tvunget til å avbryte behandlingen hos en tredjedel av pasientene. Med utilstrekkelig effekt eller dårlig toleranse er en kombinert utnevnelse av IFN-a med hydroksyurea mulig. Denne kombinasjonen kan øke effektiviteten og tillate dosereduksjon av hvert medikament med forbedret tolerabilitet.

Anagrelid er et spesifikt legemiddel som forårsaker en doseavhengig og reversibel reduksjon i antall blodplater i det perifere blodet. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstått. Disse studiene tyder på at anagrelid hemmer megakaryocytt hypermodning på en doseavhengig måte. applikasjon

anagrelid fører ikke til en signifikant endring i slike parametere som blodpropptid og forventet levetid for blodplater, mens benmargsmorfologi ikke endres. Legemidlet påvirker ikke nivået av hemoglobin og leukocytter betydelig, men reduserer blodplater betydelig. Ved PV er anagrelid et godt alternativ for kombinert behandling med hemoeksfusjoner eller hydroksyurea når trombocytosekontroll ikke kan oppnås med monoterapi. Anbefalt startdose av anagrelid er 0,5 mg 4 ganger daglig eller 1,0 mg 2 ganger daglig. Maksimal enkeltdose er 2,5 mg, daglig dose er 10 mg. Ved optimal dose begynner blodplatetallet å synke etter 7-14 dager. Den laveste effektive dosen bør brukes som er tilstrekkelig til å opprettholde blodplatetallet under 600 000/mcL og ideelt sett til normale nivåer. Hos de fleste pasienter oppnås en adekvat respons ved bruk av anagrelid i en dose på 1,5-5,0 mg/dag. De fleste bivirkningene er doseavhengige, milde og forbigående og krever ikke terapeutiske tiltak for å eliminere dem. De vanligste bivirkningene er vasodilaterende og positive inotrope effekter, hodepine, diaré, væskeretensjon, hjertesvikt, arytmier. Frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger avtar ved fortsatt behandling.

Januskinasehemmere er legemidler som blokkerer aktiviteten til 1AK2-kinaser, de første legemidlene med målrettet virkning rettet mot en nøkkelledd i patogenesen til PV - 1AK-8TAT-signalveien. Det bør tas i betraktning at disse stoffene påvirker både mutant (JAK2V617F) og villtype 1AK kinaser, derfor kan de være effektive i behandlingen av pasienter som er negative for tilstedeværelsen av JAK2Y617F-mutasjonen. Følgende legemidler blir for tiden evaluert i kliniske studier: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 og LY2784544. Handelsnavnet og godkjenningen for bruk i PV for øyeblikket er kun mottatt av stoffet SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), produsent No-vartis pharma AG, Sveits) . For tiden er ruxolitinib indisert hos pasienter med PV som ikke har respondert eller er intolerante overfor hydroksyurea. Maksimalt tolerabelt

dosen av stoffet er 25 mg to ganger daglig, terapeutiske doser for PV er fra 10 til 25 mg to ganger daglig. I RESPONSE-studien som sammenlignet ruxolitinib med standardbehandling hos 222 behandlingsresistente eller hydroksyurea-intolerante pasienter, viste ruxolitinib signifikant overlegenhet i både effekt og toleranse. Hematokritkontroll med ruxolitinib-behandling ble oppnådd hos 97 % av pasientene ved 48 uker og hos 86 % ved 80 uker. Også hos de fleste pasienter ble det oppnådd en reduksjon i milten. Som et resultat ble 84 % av pasientene i standardterapigruppen byttet til ruxolitinib. Alvorlighetsgraden av PV-symptomer, spesielt kløe, svakhet og svette, ble redusert med 49 %-100 % med ruxolitinib-behandling, mens ingen endring i symptomene skjedde med standardbehandling (-2 %-4 %). Bivirkningene av ruxolitinib i PI tolereres godt og kan lett kontrolleres ved dosemodifisering. Ruxolitinib resulterte i en signifikant reduksjon i JAK2V617F allelbelastning på 8 % ved 48 uker, 14 % ved 96 uker og 22 % ved 144 ukers behandling. For å oppnå dypere molekylære responser virker det attraktivt å undersøke effektiviteten av kombinasjonsbehandling med ruxolitinib og interferon.

Telomerasehemmere er lovende legemidler som blokkerer aktiviteten til enzymer som forkorter lengden på telomerer - endedelene av kromosomene, og dermed normaliserer spredningen av myeloide forløpere. Foreløpig er det bare én representant for denne nye klassen - stoffet Imetelstat (GRN163L), som var under fase II-studier for bruk i PV. På grunn av levertoksisitet ble studien midlertidig suspendert, men i november 2014 ble restriksjonene opphevet.

De fleste av de 252 pasientene med PV som ble undersøkt og behandlet ved vårt institutt ble behandlet med hydroksyurea og dets analoger - 205 pasienter (81,8%), gjennomsnittlig dose var 0,7 g/dag. Interferonpreparater ble brukt hos 43 pasienter (17,1 %), gjennomsnittlig dose var 8,5 millioner/uke; merkaptopurin i 25 (10,1%). Erytrocytaferese ble utført hos 221 pasienter (88,9 %) pasienter, med en gjennomsnittlig frekvens på 1 til 8 prosedyrer per år (gjennomsnittlig - 2,84). Kirurgisk behandling ble brukt

1 pasient fikk splenektomi på grunn av miltinfarkt. Som et resultat av behandlingen oppnådde 7,5 % en fullstendig respons; 72,6 % hadde en delvis respons og 19,8 % hadde ingen respons på behandlingen.

Prinsipper for valg av behandlingsmetode

Grunnlaget for valg av behandlingsmetode er pasientens alder og tilstedeværelsen av kardiovaskulære sykdommer, som bestemmer risikoen for å utvikle trombose, forventet levealder for pasienter og sannsynligheten for funksjonshemming.

Pasienter under 50 år. Oftest har disse pasientene lav risiko for trombose. Ofte har slike pasienter ikke alvorlige kliniske symptomer og henvises til hematolog basert på resultatene av en klinisk analyse utført under en medisinsk undersøkelse eller undersøkelse for andre sykdommer. Pasienter med PV i denne gruppen har størst sannsynlighet for å opprettholde forventet levealder, forhindre utvikling av trombose og opprettholde livskvalitet. Bruk av cytoreduktiv terapi hos slike pasienter er forbundet med større risiko for å utvikle langtidsbivirkninger enn risikoen for sykdomsprogresjon. I denne gruppen, spesielt hos pasienter under 40 år, er det ofte berettiget å kun bruke metoder for mekanisk fjerning av overflødig cellemasse (hemoeksfusjon, erytrocyteferese) og forebygging av vaskulære komplikasjoner ved å ta blodplatehemmende midler. Cytoreduktiv behandling bør startes hvis pasienter har en historie med kardiovaskulær patologi eller trombose, samt med utilstrekkelig effekt eller dårlig toleranse for hemoeksfusjoner / erytrocyteferese, med utseende av symptomer på vaskulære komplikasjoner (forbigående iskemi, tromboflebitt i venene i underekstremitetene) , etc.), en betydelig økning i nivået av blodplater (opp til et nivå på mer enn 1000 x 109/l eller mer enn 300 x 109/l i tre måneder). Hvis det er nødvendig å foreskrive cytoreduktiv terapi i en alder av opptil 50 år som første behandlingslinje, tatt i betraktning den mulige leukemiske effekten av cytostatika ved langvarig bruk, er det tilrådelig å bruke IFN-a-preparater. For å korrigere hypertrombocytose hos slike pasienter, er utnevnelsen av anagrelid indisert, som sjelden er ledsaget av alvorlige bivirkninger hos unge pasienter. Hos denne pasientgruppen oppstår ofte spørsmålet om graviditetsplanlegging, som også

gjør valget av IFN-a legemidler mer fornuftig. Ved resistens og/eller intoleranse mot IFN-a-preparater er det tilrådelig å bruke hydroksyurea som en andre behandlingslinje. Ved utilstrekkelig effekt og/eller dårlig toleranse av hydroksyurea, synes behandling med Januskinase-hemmere (ruxolitinib) å være tilstrekkelig. Utsikter for kliniske studier, tatt i betraktning forventet levetid og lang forløp av PV, forebygging av utvikling av blasttransformasjon og postpolycytemisk myelofibrose, kan være bruk av målrettede terapimedikamenter, primært Januskinase-hemmere (ruxolitinib, etc.).

Pasienter i alderen 50-70 år. Pasienter i denne gruppen har oftest en middels eller høy risiko for å utvikle trombose, som følgelig bestemmer valget til fordel for utnevnelse av permanent cytoreduktiv terapi, oftest hydroksyurea, som tolereres bedre sammenlignet med IFN-a-medisiner. I fravær av kardiovaskulær patologi og en historie med trombose, kan medikamentell behandling kombineres med hemoeksfusjon/erytrocytt-taferese. Hos pasienter med hjertepatologi og/eller som har gjennomgått trombose, kan mekanisk fjerning av overflødig cellemasse være forbundet med risiko for trombotiske komplikasjoner. Med motstand og /

eller intoleranse mot hydroksyurea, IFN-a-medisiner eller Januskinase-hemmere (ruxolitinib) kan brukes.

Pasienter over 70 år. Pasienter i denne gruppen har oftest høy risiko for å utvikle trombose. Forventet levealder for pasienter i denne gruppen kan begrenses både av tilstedeværelsen av PV og den høye frekvensen av tilbakevendende tromboser forbundet med det, og av de gjenværende konsekvensene av tidligere tromboser (kronisk hjertesvikt etter et hjerteinfarkt, encefalopati etter slag, etc. .). Det er viktig, tatt i betraktning den uttalte åreforkalkningen i karene i denne alderen, kontroll av blodparametere (hematokrit, leukocytter, blodplater) innenfor normalområdet (mindre enn 400 x 109/l) ved hjelp av cytoreduktive legemidler. Det mest foretrukne behandlingsalternativet er bruk av hydroksyurea. Med utilstrekkelig effekt eller dårlig toleranse kan målrettede legemidler (ruxolitinib) foreskrives. Hydroxyurea kan også kombineres eller erstattes av andre cytostatika (merkaptopurin, busulfan, cytosar). Hos utvalgte pasienter kan muligheten for å introdusere radioaktivt fosfor eller bruk av lave doser IFN-a-preparater vurderes. I grafisk form er den anbefalte algoritmen for behandling av pasienter med PV, avhengig av alder og komorbiditet, vist i fig. 9.

Figur 9. Algoritme for behandlingstaktikk i PV.

OVERVÅKING OG EVALUERING AV BEHANDLINGSEFFEKTIVITET

For tilstrekkelig og rettidig korrigering av terapi for å oppnå maksimal effektivitet og kontrollere toksisitet, er det nødvendig å gjennomføre rettidig overvåking av hematologiske og biokjemiske, og om nødvendig, cytogenetiske og molekylærgenetiske parametere.

Rettidig vurdering av effektiviteten av terapi ved bruk av standardiserte metoder lar deg få nøyaktige data om resultatene av bruken av ulike behandlingsmetoder og systematisere taktikken for terapi for å individualisere den.

tilstedeværelsen av komplikasjoner, etc.), kan hyppigheten av klinisk og laboratorieovervåking være mer intensiv. Resultatene av terapi hos pasienter med PV blir evaluert i henhold til klinisk vurdering, hematologiske og molekylærgenetiske studier. For tiden foreslås lovende metoder for å evaluere effekten av PV-behandling i kliniske studier, inkludert pasientsymptomvurdering og histologisk metode. Avhengig av metodene for vurdering og graden av undertrykkelse av tumorklonen, skilles forskjellige typer respons: klinisk-hematologisk, cytogenetisk og histologisk.

Tabell 7

Hyppigheten av dynamisk undersøkelse av pasienter med PV

Studie Hyppighet av overvåking

Generell (klinisk) blodprøve detaljert Ved diagnosetidspunktet, deretter minst 1 gang på tre måneder eller oftere, avhengig av blodtelling

Biokjemiske parametere (bilirubin, AST, ALT, LDH, urinsyre) Ved diagnosetidspunktet, deretter minst en gang hver tredje måned med cytoreduktiv terapi

Koagulogram (APTT, TT, INR, fibrinogen) Ved diagnosetidspunktet, i nærvær av trombose og antikoagulantbehandling minst 1 gang i løpet av tre måneder

Ultralyd av bukhulen med bestemmelse av størrelsen på lever, milt, vurdering av portalblodstrøm Ved diagnosetidspunktet, deretter minst 1 gang pr.

Sternalpunktur med myelogramtelling og cytogenetisk undersøkelse Benmargstrefinbiopsi med histologisk undersøkelse og vurdering av fibrosegrad Ved diagnose, deretter med utvikling av leukocytose, skifte i leukoformel, cytopeni

Den kliniske og hematologiske responsen vurderes av nivået av hematokrit, tilstedeværelse eller fravær av symptomer på sirkulasjonssvikt, iskemi, splenomegali og blodverdier. Det kan være helt eller delvis, eller fraværende. Kriterier for å bestemme den kliniske og hematologiske responsen er gitt i tabell. 8. En fullstendig klinisk og hematologisk respons bestemmes med fullstendig normalisering av blodparametre (hematokrit, leukocytter, blodplater), normal størrelse på milten og fravær av kliniske symptomer på sykdommen.

ikke. En delvis respons etableres når kriteriene for en fullstendig respons ikke er fullt ut oppfylt, men enten normalisering av hematokrit uten behov for hemoeksfusjon (erytrocytaferese) eller tilstedeværelse av tre eller flere kriterier (normalisering av leukocytter, blodplater), fravær av splenomegali og andre symptomer på PV er nødvendig. Manglende respons på behandling opplyses når vurderingen ikke samsvarer med fullstendig eller delvis klinisk og hematologisk respons.

BULLETIN OF HEMATOLOGY, bind XI, nr. 1, 2015

Tabell 8

Kriterier for klinisk og hematologisk respons ved behandling av PV

Definisjon av responstype

Fullstendig svar Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Delvis respons Oppfyller ikke fullstendige responskriterier Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Ingen respons Enhver respons som ikke samsvarer med en delvis respons

*Mikrosirkulasjonsforstyrrelser, kløe, hodepine

Den molekylære responsen vurderes under en molekylærgenetisk studie av perifert blod i dynamikk. Svarprosenten kan

være stor og liten. Kriterier for molekylær respons er gitt i tabell. 9.

Tabell 9

Evaluering av den molekylære responsen i behandlingen av PV

Definisjon av responstype

Fullstendig respons Redusert allelbelastning av en molekylær markør (JAK2V617F etc.) til et uoppdagbart nivå

Delvis respons* >50 % reduksjon fra baseline hos pasienter med allelbyrde< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25 % av baselinenivået hos pasienter med >50 % allelbyrde ved baseline

Ingen respons Ethvert svar som ikke samsvarer med et helt eller delvis svar

*kan kun brukes for pasienter med et allelbelastningsnivå > 10 % ved den innledende studien

Trepanobiopsi med histologisk undersøkelse av benmargen gjør det mulig å vurdere den histologiske responsen, hvis oppnåelse har blitt mulig med bruk av nye behandlingsmetoder med IP-målrettede legemidler. Tilstedeværelsen av en histologisk respons er oppgitt i fravær av trilineær benmargshyperplasi og cellularitet tilsvarende pasientens alder.

Hydroxyurea er det mest brukte legemidlet for behandling av PV. Samtidig, som litteraturdata og vår egen erfaring viser, gjør hydroksyureaterapi sjelden (7-10%) det mulig å oppnå et fullstendig klinisk og hematologisk resultat.

vite . Et effektivt alternativ i tilfelle utilstrekkelig effekt og/eller intoleranse mot hydroksyurea er Januskinase-hemmere (ruxolitinib), som gjør det mulig å oppnå uavhengighet fra hemoeksfusjoner hos de aller fleste pasienter. For å bestemme indikasjonene for behovet for å overføre pasienter med PV fra hydroksyurea til behandling med Januskinase-hemmere, utviklet den europeiske organisasjonen for diagnose og behandling av leukemi (ELN) kriterier for å bestemme ineffektivitet (resistens) og intoleranse av hydroksyurea hos pasienter med PV, presentert i tabell. ti.

Tabell 10

Kriterier for ineffektivitet (resistens) og intoleranse mot hydroksyurea hos pasienter med PV

Nei. Definisjon

1. Behovet for hemoeksfusjon (erytrocyteferese) for å opprettholde hematokritnivået< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Ukontrollert myeloproliferasjon (blodplater > 400 x 109/l, leukocytter > 10 x 109/l) etter 3 måneders behandling med hydroksyurea i en dose på minst 2 g/dag ELLER

3. Unnlatelse av å redusere massiv splenomegali med mer enn 50 % ved palpasjon ELLER manglende fullstendig løsning av symptomer assosiert med splenomegali etter 3 måneders behandling med hydroksyurea i en dose på minst 2 g/dag ELLER

4. Absolutt nøytrofiltall< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Tilstedeværelse av leggsår eller annen uakseptabel ikke-hematologisk toksisitet assosiert med hydroksyurea, slik som hud- og slimhinnelesjoner, gastrointestinale symptomer, pneumonitt eller feber ved en hvilken som helst dose hydroksyurea

KOMPLIKASJONER VED POLYCYTEMI VERA OG TAKTIKK FOR DERES TERAPI

Forløpet av PV kan kompliseres av: utvikling av trombose og tromboemboli, blødning, sekundær postpolycytemisk myelofibrose,

TROMBOSER OG TROMBOEMBOLIER

De viktigste risikoene for PV er forbundet med akkumulering av overflødig blodcellemasse, noe som fører til en betydelig økning i risikoen for trombose og manifestasjoner av hjertepatologi. Klinisk signifikant trombose utvikler seg hos 1,8 %-10,9 % av pasientene med PV årlig. Statistisk signifikante risikofaktorer for trombose ved PV er forhøyede hematokrit- og leukocyttnivåer, alder over 60 år og en historie med trombose. Forebygging av trombose ved å foreskrive blodplatehemmende midler - acetylsalisylsyre eller dens analoger er indisert for alle pasienter med PV i nærvær av minst én risikofaktor. Et effektivt middel for å redusere risikoen for trombose ved PV er bruk av Januskinase-hemmere, spesielt ruxolitinib. I RESPONSE-studien reduserte ruxolitinib sannsynligheten for større trombose og død fra kardiovaskulære hendelser med 45 % sammenlignet med vanlig klinisk praksis. Sekundær forebygging etter at trombose allerede har oppstått reduseres til normalisering av blodtellingen ved hjelp av

cytoreduktiv terapi og forskrivning, i henhold til indikasjoner, antikoagulasjonsterapi med direkte og indirekte antikoagulanter med oppnåelse av målindikatorer for koagulasjonssystemet. Som regel, i den akutte perioden med trombotiske komplikasjoner, foreskrives hepariner med lav molekylvekt, som deretter kan erstattes av warfarin i kombinasjon med antiblodplatemidler, mens det terapeutiske nivået av INR opprettholdes innenfor 2,0-3,0.

Trombose av abdominale vener. Utvikling av trombose på uvanlige steder, spesielt abdominale vener, kan ofte være den første manifestasjonen av PV, som krever en screeningstudie for å utelukke CKD hos slike pasienter. Disse trombosene kan føre til alvorlige konsekvenser, inkludert utvikling av hepatisk veneokklusjon med Bud-Chiari syndrom og subhepatisk gulsott. Akuttbehandling kan omfatte påføring av en transjugulær portosystemisk vaskulær shunt, angioplastikk med stenting, pålegging av porto-kaval vaskulære anastomoser, i unntakstilfeller, transplantasjon

tasjon av leveren. I nærvær av abdominal trombose i den akutte fasen, er utnevnelse av heparin eller dets lavmolekylære analoger nødvendig. Deretter er livslang terapi indisert

antikoagulantia i kombinasjon med cytoreduksjon med hydroksyurea samtidig som målhematokritnivået opprettholdes innenfor normalområdet og blodplater mindre enn 400 x 109/l.

BLØR

Hemorragisk syndrom kan komplisere forløpet av PV med alvorlig trombocytose, oftere med mer enn 1500 x 109/l, og kan skyldes sekundært von Willebrand syndrom. Dette fenomenet skyldes forbruket av von Willebrand faktor multimerer på grunn av deres sorpsjon på en overflødig mengde blodplater. Når nivået av blodplater er normalisert, gjenopprettes konsentrasjonen av den frie faktoren og det hemorragiske syndromet lindres. Blødning hos pasienter med PV med hypertrombocytose kan være mer uttalt når de tar antiaggreganter og/eller antikoagulantia. Hvis pasienter med PV har en historie med blødninger eller tilstander med risiko for hemorragisk syndrom (magesår i magen og tolvfingertarmen, åreknuter i spiserøret) for å forebygge hemoragisk

syndrom, er det tilrådelig å avstå fra å foreskrive blodplatehemmende midler og antikoagulantia mot bakgrunn av trombocytose og å oppnå en reduksjon i risikoen for trombose og blødning ved å normalisere blodparametere ved bruk av cytoreduktiv terapi. Behandling av hemoragiske episoder i PV består primært av å stoppe blodplatehemmende og antikoagulerende legemidler og senke blodplater, oftest med hydroksyurea. Som hemostatika er det mulig å foreskrive tranexamsyre (1 g hver 6.-8. time) og desmopressin (0,3 μg / kg / dag). For å kompensere for den funksjonelle mangelen på von Willebrand-faktor, utføres transfusjoner av hemokomponenter med dens innhold (kryopresipitat, fersk frossen plasma) eller syntetiske koagulasjonsfaktorer (von Willebrand-faktor i kombinasjon med faktor VII, etc.).

HUDKLØE

Kløende hud som forverres etter hudkontakt med vann er et typisk symptom på PV. Hos noen pasienter er alvorlighetsgraden av kløe uutholdelig, forårsaker alvorlig bekymring, reduserer livskvaliteten. Patogenesen av kløe er ikke helt klar, det antas at dens forekomst er assosiert med aktivering og frigjøring av inflammatoriske mediatorer av vevsbasofiler i huden. Håndtering av kløe i PV er ofte utfordrende. For symptomatiske formål brukes antihistaminer.

beroligende midler som cyproheptadin (Peritol®) eller hydroksyzin (Atarax®), antidepressiva (paroxetine-Rexetin®) eller psoralen med ultrafiolett bestråling av huden. IFN-a-preparater, inkludert pegylerte, kan ha en patogenetisk effekt på kløe. En signifikant reduksjon i alvorlighetsgraden av pruritus hos nesten alle (97 %) pasienter ble observert ved bruk av ruk-solitinib i RESPONSE-studien.

SEKUNDÆR POSPOLYCYTEMISK MYELOFIBROSE

Forlenget spredning av hematopoietiske celler i PV etter total benmargshyperplasi fører til fibrose og erstatning av den aktive benmargen med retikulin og kollagenfibre, og deretter til osteosklerose - utvikling av sekundær postpolycytemisk myelofibrose. Sannsynligheten for utfall ved postpolycytemisk myelofibrose er omtrent 0,5 % per år. Med utviklingen

sekundær myelofibrose, kan tillegg av nye syndromer observeres: tumorforgiftning, ekstramedullær spredning, anemi, smittsomme komplikasjoner, hemorragisk syndrom.

Tumorforgiftning. Symptomer på tumorforgiftning (feber, kraftig svette og vekttap) forårsaker restriksjoner i dagliglivet og forverring

bedre livskvaliteten til pasientene. Tradisjonell terapi, i form av hydroksyurea, fører som regel til en viss reduksjon i alvorlighetsgraden av tumorforgiftning, men stopper den ikke helt. Bruken av glukokortikoider og immunmodulatorer, samt deres kombinasjoner, som hos en betydelig del av pasientene fører til en reduksjon i cytokinsekresjonsforstyrrelser og en bedring av deres tilstand, har stor effekt. For tiden er de mest effektive legemidlene som påvirker nivået av pro-inflammatoriske cytokiner Januskinase-hemmere, noe som ble bekreftet av COMFORT-II-studien, som sammenlignet effekten av behandling med ruxolitinib og standardbehandlinger. I ruxolitinib-gruppen ble det oppnådd en statistisk signifikant reduksjon i alvorlighetsgraden av symptomer på forgiftning og en forbedring av livskvalitetsindikatorer, mens standardbehandling ikke påvirket disse indikatorene signifikant.

ekstramedullær spredning. Med myelofibrose kan foci av hematopoiesis utvikle seg utenfor organene til hematopoiesis. I tillegg til leveren og milten, kan ekstramedullære foci av hematopoiesis vises i bukhinnen med utvikling av ascites, lunger med dannelse av pulmonal hypertensjon og eksudativ pleuritt, lymfeknuter med utvidelse og kompresjon av underliggende organer og kar, thorax og lumbale. ryggrad med mulig kompresjon av ryggmargen, lemmer med kompresjonsnervestammer og nevropatiske smerter. Utseendet til områder med ekstramedullær hematopoiesis er ledsaget av skade på organets struktur og nedsatt vaskulær blodstrøm (portalhypertensjon, eksudativ pleuritt og ascites). Tilstedeværelsen av asymptomatiske foci av ekstramedullær hematopoiesis krever ikke tillegg av systemisk terapi. Den mest effektive metoden for forebygging og patogenetisk behandling av disse komplikasjonene kan være immunmodulatorer i kombinasjon med glukokortikoider og Januskinase-hemmere. Tilstedeværelsen av lokale kliniske symptomer assosiert med ekstramedullære lesjoner er en indikasjon for lokal strålebehandling ved lave doser (i en enkeltdose på 1 Gy, en kursdose på 10 Gy). Med opphopning av væske i hulrommene er det mulig å bruke pleurale punkteringer og paracentese med pleurodese. Forstørrelse av milten på grunn av ekstramedullær hematopoiesis

er en av de hyppigste manifestasjonene av myelofibrose og kan være et betydelig problem i behandlingen av pasienter. I tillegg til fysiske symptomer i form av økning og oppblåsthet, tidlig metthetsfølelse og magesmerter, kan splenomegali føre til utvikling av miltinfarkter, kompresjon av mageorganene og portalhypertensjon. Syndromet av hypersplenisme på grunn av sekvestrering av en betydelig mengde blod, fører utviklingen av autoimmunisering til en økning i alvorlighetsgraden av cytopenier. Splenomegali kan behandles med legemidler eller kirurgi. Det mest brukte hydroksyureaet, som kan føre til en reduksjon i størrelsen på milten, men bruken av Januskinase-hemmere (ruxolitinib), som fører til en betydelig og vedvarende reduksjon i splenomegali hos nesten alle pasienter, er mye mer effektiv. Splenektomi er et alternativ til medisinsk behandling når medikamentell behandling er ineffektiv eller dårlig tolerert. Indikasjoner for fjerning av milten er massiv splenomegali, kakeksi, portalhypertensjon med tilstedeværelse av åreknuter i spiserøret og magen, anemi med transfusjonsavhengighet. Imidlertid forårsaker en forstørret milt, tilstedeværelsen av portal hypertensjon, samtidige cytopenier og hemostaseforstyrrelser betydelige vanskeligheter med å utføre operasjonen og hos 3050% av pasientene fører til postoperative komplikasjoner, og hos 5-10% til døden. Strålebehandling til miltens område kan moderat redusere de kliniske symptomene og størrelsen på milten hos pasienter og brukes når medikamentell behandling er ineffektiv og splenektomi er umulig eller nektet. Den terapeutiske effekten av strålebehandling fører ikke til fullstendig eliminering av patologiske symptomer, er ustabil og varer bare noen få måneder. Bestråling fører som regel til økt cytopenier, som forårsaker dødelighet hos ca. 10-15% av pasientene. Samtidig fører strålebehandling til utvikling av lokal fibrose og dannelse av adhesjoner med bukhinnen og tilstøtende organer, noe som senere gjør splenektomi ekstremt vanskelig teknisk.

Anemi. En av de hyppigste komplikasjonene av myelofibrose er anemi, som ofte observeres ved sykdomsutbruddet og tjener som en grunn for pasienten til å besøke en hematolog og diagnostisere PMF. For å korrigere anemi

for å erstatte mangelen og forhindre livstruende tilstander, er det ofte nødvendig å ty til transfusjoner av røde blodlegemer. Anemi ved PMF kan være av polyetiologisk karakter og være blant annet et resultat av mangel på vitaminer og mikroelementer, samt samtidig patologi. For å korrigere anemi er det nødvendig å gjennomføre en omfattende undersøkelse og korrigering av jernmangel, vitaminer, innføring av erytropoietinpreparater i tilfelle utilstrekkelig produksjon. Ved tilstedeværelse av splenomegali og hypersplenismesyndrom kan en moderat økning i hemoglobin observeres etter splenektomi.

smittsomme komplikasjoner. Leukopeni og nøytropeni, som noen ganger er manifestasjoner av sekundær myelofibrose, forårsaker en økning i forekomsten av smittsomme komplikasjoner. Infeksiøse prosesser hos pasienter med myelofibrose er forårsaket av sekundær immunsvikt og går ofte atypisk. Diagnostisering av smittsomme komplikasjoner er basert på en grundig anamnese med identifisering av et mulig infeksjonsfokus med en grundig aktuell studie, inkludert visualisering (metoder for strålediagnostikk og endoskopi) av strukturen til organer og innsamling av materiale for å identifisere patogenet. (utvaskinger, undersøkelse av biologiske væsker osv.). Før identifisering av patogenet, bør pasienter, på grunn av hyppig tilstedeværelse av kombinert immunsvikt, foreskrives empirisk antibiotikabehandling ved bruk av antibiotika som dekker hele spekteret av smittsomme patogener ved maksimale doser. Hvis effekten er utilstrekkelig, er det nødvendig å foreskrive andre antibiotika eller deres kombinasjon, under hensyntagen til kliniske data og resultatene av mikroflorastudier om følsomhet for antibiotika. Etter å ha identifisert patogenet og bestemt dets individuelle følsomhet, bør antibiotikabehandling rasjonaliseres ved å velge det mest effektive stoffet.

Med smittsomme komplikasjoner som har oppstått på bakgrunn av nøytropeni, er det mulig å bruke

administrering av G-CSF 5 mcg/kg/dag, samt humant immunglobulin i doser på 0,2-0,5 g/kg i 3-5 dager, og plasmaferese for å avgifte og forbedre legemiddelsensitiviteten.

Trombocytopeni og hemorragisk syndrom. Trombocytopeni ved posttrombocytisk myelofibrose kan oppstå ved alvorlig benmargsfibrose og utarming av hematopoiesis. Et visst bidrag til utviklingen av blødninger er også gitt av sekundær koagulopati assosiert med nedsatt produksjon av koagulasjonsfaktorer i leveren på grunn av skade på parenkymet av foci av ekstramedullær hematopoiesis og portal hypertensjon. Terapeutisk taktikk for trombocytopeni bør være rettet mot å eliminere årsaken til trombocytopeni og forhindre hemorragisk syndrom. Årsakene til trombocytopeni kan være en reduksjon i produksjonen av blodplater og deres økte ødeleggelse. Forebygging av komplikasjoner bør være rettet mot å forbedre tilstanden til karveggen ved å foreskrive vitamin C, rutin, natriumetamsylat og eliminere risikofaktorer - normalisere venetrykket (redusere portalhypertensjon med betablokkere, kalsiumkanalblokkere, vaskulær bypass), forhindre slimhinner. skade (fuktighetsgivende neseslimhinnen, sekretolytika for forebygging av sårdannelse, lokal terapi av hemorroide veneknuter). Transfusjon av blodplatekonsentrat har en kortsiktig effekt og anbefales kun i nærvær av et hemorragisk syndrom eller ved høy risiko for blødning, dessuten kan det ved flere transfusjoner utvikles motstand mot transfusjoner på grunn av autoimmunisering. For å korrigere DIC og forstyrrelser i plasmakoblingen til hemostase, brukes også transfusjoner av fersk frossen plasma i tilstrekkelige doser og introduksjon av rekombinante koagulasjonsfaktorer.

BLAST TRANSFORMASJON

Langsiktig spredning av en tumorklon av IP med genetisk ustabilitet kan føre til akkumulering av ytterligere mutasjoner og utvikling av det terminale stadiet av sykdommen - blasttransformasjon. Progressiv

Forekomsten av sykdommen i fasen av blasttransformasjon observeres med en sannsynlighet på 0,34 % av det totale antall pasienter per år i løpet av de første 5 årene av sykdommen med en økning til 1,1 % årlig med en sykdomsvarighet på mer enn 10 år.

Tiden fra sykdomsutbruddet til utviklingen av transformasjon til en eksplosjonskrise kan variere betydelig fra flere til tiår. Forskjellen i tidspunktet for utviklingen av blasttransformasjon skyldes sykdommens heterogenitet, samt unøyaktigheten i å etablere tidspunktet for sykdomsutbruddet. Påviste midler for å forhindre eksplosjonskrisen av sykdommen, på grunn av utilstrekkelig kunnskap om mekanismene for dens forekomst, er ennå ikke utviklet. Ruxolitinib, som har vist denne effekten i studier i behandling av PMF, kan være et lovende middel for å redusere hastigheten på blasttransformasjon.

Med utviklingen av blasttransformasjon er prognosen ugunstig, median overlevelse er flere måneder. Taktikken for terapi bestemmes av pasientens alder og samtidig

eksisterende patologi. Hos pasienter med bevart generell somatisk status kan det forsøkes å gjennomføre forløpet kjemoterapi i henhold til behandlingsregimene for akutt leukemi, som gir en forbigående effekt hos en liten del av pasientene. Når effekten av induksjonskjemoterapi er oppnådd for å øke forventet levealder, er det mulig å utføre allo-TKM. For eldre pasienter med betydelig komorbiditet og trombotiske komplikasjoner av PV, er det tilrådelig å utføre begrensende palliativ monokjemoterapi og foreskrive lave doser av glukokortikoider. Disse tiltakene er rettet mot å hemme tumorvekst og stoppe komplikasjoner (transfusjon av hemokomponenter, behandling av smittsomme komplikasjoner, etc.), for å forbedre pasientens livskvalitet.

UTVALGTE KLINISKE SITUASJONER I IP

SVANGERSKAP

Innføringen av bestemmelsen av molekylærgenetiske markører (JAK2V611F) i bred praksis har gjort det mulig å identifisere en betydelig andel unge pasienter med PV. Brudd på blodreologi i PV fører til patologi av mikrosirkulasjon av placenta blodstrøm og kompliserer svangerskapet. Graviditet hos pasienter med PV er ofte komplisert av spontanabort, tidlige spontanaborter, placentainsuffisiens, utviklingsforsinkelse, svangerskapsforgiftning og venøs trombose kan også observeres, spesielt i postpartumperioden, oftere hos pasienter med trombose i anamnesen. Risikoen for å utvikle trombose under graviditet er 3-5 %. Under graviditet hos en pasient med PV er det først og fremst nødvendig å bestemme risikoen for graviditetskomplikasjoner, basert på tilstedeværelse eller fravær av en historie med trombose, abort av tidligere svangerskap.

Bruken av acetylsalisylsyre hos gravide kvinner med risiko for svangerskapsforgiftning ble analysert i en stor multisenterstudie og funnet å være trygg og anbefalt for forebygging. Bruken av heparin i ufraksjonert form og lav molekylvekt

log har positiv brukserfaring og anbefales spesielt de siste ukene av svangerskapet og innen 4-6 uker etter fødsel. For å forhindre økt blodtap under fødsel, anbefales det å avbryte administreringen av heparin 12 timer før forventet fødsel og gjenoppta neste dag etter fødselen.

Hemoeksfusjon (erytrocytaferese) og cytoreduktiv behandling anbefales ved trombose i anamnesen, så vel som ved tilbakevendende spontanabort og fosterveksthemming. Bruk av hydroksyurea under graviditet anbefales ikke på grunn av tilstedeværelsen av en bevist teratogene effekt. Anagrelid kan krysse placenta, effekten på fosterutviklingen er ukjent, så bruk under graviditet kan ikke anbefales. Det sikreste medikamentalternativet for cytoreduksjon hos gravide PIer er IFN-a-preparater. Bruken er rapportert i et lite antall tilfeller for å redusere både risikoen for PV-komplikasjoner og graviditetskomplikasjoner. Generelt er anbefalinger for behandling av graviditet hos pasienter med CKD gitt i tabell. elleve.

Tabell 11

Graviditetshåndteringsstrategi hos pasienter med CKD

Risiko for graviditetsterapi

Lav risiko Oppretthold hematokrit mindre enn 45 % eller ved 2. trimester hematokrit; antiblodplatemidler (lave doser acetylsalisylsyre eller andre legemidler mot intoleranse); lavmolekylære hepariner etter levering i 6 uker

Høy risiko* Lavrisiko-intervensjoner, supplert: Hvis det er en historie med alvorlig trombose eller alvorlige komplikasjoner ved graviditet: lavmolekylære hepariner gjennom hele svangerskapet. Hvis blodplatenivået er mer enn 1500 x 109/l, utnevnes interferon alfa. Hvis det er en historie med blødning: bruk interferon, unngå å foreskrive acetylsalisylsyre.

*tegn på høy risiko for graviditet: en historie med venøs eller arteriell trombose, blødning assosiert med CKD, tidligere graviditetskomplikasjoner (tilbakevendende tidlig spontanabort, intrauterin vekstretardasjon, placental dysfunksjon, spontanaborter, prematur fødsel, alvorlig preeklampsi, alvorlig fødsel eller postpartum blod tap), hypertrombocytose mer enn 1500 x 109/l

KIRURGISKE INTERVENSJONER HOS PASIENTER MED PV

Tilstedeværelsen av PV øker risikoen for komplikasjoner under kirurgiske inngrep: dødelighet på grunn av trombose er 7,7 %, dødelighet på grunn av blødning 7,3 % og kirurgisk dødelighet 1,6 %. Ved planlegging av kirurgiske inngrep hos alle pasienter med PV, er det tilrådelig å prenormalisere hematokrit og blodplateantall ved hjelp av hemoeksfusjoner (erytrocytaferese og blodplateferese) og/eller cytoreduktiv terapi. 7-10 dager før operasjon, planlagt kansellering av blodplatehemmere og cytoreduktive legemidler. For alle pasienter med PV over 12

timer før operasjonen og i den postoperative perioden anbefales profylaktisk administrering av lavmolekylære hepariner. Gitt økt risiko for både trombotiske og hemoragiske komplikasjoner ved PV, gjenopptas blodplatehemmende midler og cytoreduktiv behandling så snart som mulig med stabil hemostase og etter at operasjonssår er grodd. For å eliminere risiko og rettidig korrigering av komplikasjoner i den postoperative perioden, er det tilrådelig å observere pasienten på døgnet med daglig overvåking av blodtellinger.

KONKLUSJON

De siste årene har det blitt gjort betydelige fremskritt i å dechiffrere de molekylærgenetiske mekanismene for PV-patogenesen, og rollen til JAK-STAT-signalveien er etablert. Kvaliteten på diagnostikken er betydelig forbedret, nye diagnostiske kriterier for sykdommen, overvåking og evaluering av respons på behandling er laget. For tiden er molekylære mål for rettet patogenetisk terapi identifisert og bevis er innhentet.

Bevis på effektiviteten og sikkerheten til en ny klasse målrettede legemidler for behandling av PV.

Det typiske sykdomsforløpet er assosiert med utbruddet av symptomer på mikrosirkulasjonsforstyrrelser. Identifikasjon av sykdommen skjer ved henvisning til hematolog om avvik i den kliniske analysen av blod under en forebyggende undersøkelse eller etter trombose og tromboemboli.

Diagnosen PV er etablert på grunnlag av en kombinasjon av kliniske data og resultatene av laboratorie- og instrumentstudier. Å dechiffrere den molekylærgenetiske patogenesen til sykdommen og introdusere i praksis bestemmelsen av mutasjoner i JAK2-genet har forbedret nøyaktigheten av diagnosen betydelig. For å verifisere diagnosen har en internasjonal arbeidsgruppe for diagnose og behandling av PV utviklet nye diagnostiske kriterier for godkjenning av WHO.

Med rettidig diagnose og adekvat behandling med forebygging av vaskulære komplikasjoner og hematokritnivåer, kan manifestasjonene av sykdommen ikke plage pasienter i mange år. De viktigste risikofaktorene for trombose er alder og en historie med trombose. Med et langt sykdomsforløp kan noen pasienter oppleve et utfall i sekundær postpolycytemisk myelofibrose eller progresjon til fasen av blasttransformasjon.

Målet med PI-terapi er for tiden å begrense utviklingen av sykdommen og lindre dens symptomer for å forbedre livskvaliteten til pasientene. Med riktig tilnærming til behandling og overvåking av resultatene, bør forventet levealder for pasienter med PV ikke avvike fra befolkningen. Behandling av pasienter med PV bør utføres under tilsyn av en hematolog med overvåking av resultatene i samsvar med standardkriterier for evaluering av responser. Valg av behandlingsmetode bør baseres på en vurdering av mulige fordeler og risikoer ved bivirkninger av terapi for en bestemt pasient.

De innhentede nye dataene om patogenesen av PV tjente som grunnlag for utvikling og introduksjon i praksis av behandlingen av nye klasser av medikamenter (Janus kinase-hemmere), som har vist høy effekt og sikkerhet selv med motstand mot tidligere behandling.

LITTERATUR

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Diagnostiske kriterier og moderne metoder for behandling av primær myelofibrose.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Effekt av erytrocytaferese på tilstanden til venstre hjerte hos pasienter med polycytemia vera i henhold til ekkokardiografi // Clinical Medicine.- 1995.- nr. 4.- S. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurov V. I. Erytremia og sekundær erytrocytose - St. Petersburg: Forlaget til SPbMAPO, 2001. - 228 s.

5. 2006 Oppdatering av ASCO Practice Guideline Recommendations for Use of White Blood Cell Growth Factors: Guideline Summary // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, nr. 4.- S. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektronisk ressurs] (åpnet 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R.J. et al. Trombofile genotyper, naturlige antikoagulanter og plasmahomocystein ved myeloproliferative lidelser: forhold til splanchnisk venetrombose og arteriell sykdom // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, nr. 2.- S. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J.L., Caulier M.T. et al. Karyotypiske abnormiteter ved myelofibrose etter polycythemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Karyotype og molekylære cytogenetiske studier i polycythemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Polycytemi vera. En klinisk studie av 141 pasienter // Blut.- 1989.- Vol. 59, nr. 6.- S. 493-500.

11. Anger B.R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari syndrom og trombose av andre abdominale kar i de kroniske myeloproliferative sykdommer // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, nr. 16.- S. 818-825.

12. Ania B.J., Suman V.J., Sobell J.L. et al. Trender i forekomsten av polycytemi vera blant innbyggere i olmsted county, Minnesota, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, nr. 2.- S. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. et al. Antiplate-midler for forebygging av svangerskapsforgiftning: en metaanalyse av individuelle pasientdata // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profylaktiske antimikrobielle midler og viktigheten av fitness // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G.M., Leibundgut E.O., Ayran C. et al. Imetelstat induserer og opprettholder raskt betydelige hematologiske og molekylære responser hos pasienter med essensiell trombocytemi (ET) som er refraktære eller intolerante overfor tidligere terapi: Foreløpige fase II-resultater // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2012.- Vol. 120, nr. 21.- S. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations from European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, nr. 6.- s. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Betennelse og trombose ved essensiell trombocytemi og polycytemi vera: forskjellig rolle for C-reaktivt protein og pentraxin 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Trombohemoragiske komplikasjoner i 101 tilfeller av myeloproliferative lidelser: Relasjon til antall blodplater og funksjon // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, nr. 11.- S. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikasjoner for cytoreduktiv terapi ved polycytemia vera og essensiell trombocytemi // Hematology.- 2003.- S. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Responskriterier for essensiell trombocytemi og polycytemi vera: resultat av en europeisk LeukemiaNet-konsensuskonferanse // Blood.- 2009.- Vol. 113, nr. 20.- P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Reviderte responskriterier for polycytemia vera og essensiell trombocytemi: et ELN og IWG-MRT konsensusprosjekt // Blood.- 2013.- Vol. 121, nr. 23.- P. 4778-4781.

22. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Ervervet mutasjon av tyrosinkinasen JAK2 i humane myeloproliferative lidelser // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essensielle trombocytemier. Kliniske evolusjonære og biologiske data // Kreft.- 1986.- Vol. 58, nr. 11.- P. 2440-2447.

24. Berk P.D., Goldberg J.D., Silverstein M.N. et al. Økt forekomst av akutt leukemi ved polycytemi Vera assosiert med klorambucilterapi // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, nr. 8.- s. 441-447.

25. Berlin N. Diagnose og klassifisering av polycytemier // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- S. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Store vaskulære komplikasjoner ved essensiell trombocytemi: en studie av de prediktive faktorene i en serie på 148 pasienter // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- S. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Rask clearance av JAK2 V617F Allel Burden hos pasient med avansert polycytemi Vera (PV) under kombinasjonsterapi med Ruxolitinib og Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr. 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Kombinasjonsbehandling med interferon og JAK1-2-hemmer er mulig: Proof of concept med rask reduksjon i JAK2V617F-allelbelastningen ved polycythemia vera // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Acquired von Willebrand Disease in Patients with High Platelet Counts // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr. 05.- S. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Forhøyet antall blodplater som årsak til unormal von Willebrand faktor multimerdistribusjon i plasma // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Voksen "idiopatisk" ekstrahepatisk venetrombose // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Forventet levealder og prognostiske faktorer i de klassiske BCR// ABL-negative myeloproliferative lidelser // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, nr. 5.- S. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.-J. et al. Tre års effekt, sikkerhet og overlevelsesfunn fra COMFORT-II, en fase 3-studie som sammenligner ruxolitinib med beste tilgjengelige behandling for myelofibrose // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr. 25.- P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2-P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombotiske og hemorragiske komplikasjoner ved essensiell trombocytemi. En retrospektiv studie av 103 pasienter // Kreft.- 1991.- Vol. 67, nr. 11.- S. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Genomisk organisering av human JAK2 og mutasjonsanalyse av dets JH2-domene i leukemi // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hydroxyurea for pasienter med essensiell trombocytemi og høy risiko for trombose // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, nr. 17.- S. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes // Blood.- 1951.- N 6.- S.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutasjon i TET2 i Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.-P. 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Årsak til portal- eller hepatisk venøs trombose hos voksne: The role of multiple concurrent factors // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- S. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Thrombosis and heemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythemia // British Journal of Haematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et al. Inaktiverende mutasjoner av histonmetyltransferasegenet EZH2 ved myeloide lidelser // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, nr. 8.- S. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Polymorfonukleær leukocyttaktivering og hemostase hos pasienter med essensiell trombocytemi og polycytemi vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Høy forekomst av hyperhomocysteinemi på grunn av marginal mangel på kobalamin eller folat ved kroniske myeloproliferative lidelser // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- P. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Tyrosin-fosforylering av Jak2 i JH2-domenet hemmer cytokinsignalering // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, nr. 11.- P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, nr. 12.- P. 5104-5111.

48. Fruchtman S.M., Mack K., Kaplan M.E. et al. Fra effekt til sikkerhet: en polycytemia Vera-studiegrupperapport om hydroksyurea hos pasienter med polycytemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- S. 17-23.

49. Fruchtman S.M., Petitt R.M., Gilbert H.S. et al. Anagrelid: analyse av langsiktig effekt, sikkerhet og leukemogent potensial ved myeloproliferative lidelser // Leukemia Research.- Vol. 29, nr. 5.- S. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Homocysteinnivåer i polycytemia vera og essensiell trombocytemi // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Lavmolekylære hepariner for tromboprofylakse og behandling av venøs tromboemboli under graviditet: en systematisk oversikt over sikkerhet og effekt // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy // Blood Reviews.- Vol. 22, nr. 5.- S. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Politemia. Polycythemia Vera: The Natural History of 1213 Patients Followed for 20 Years // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, nr. 9.- s. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Dysregulated Expression of MicroRNA-16 Contributes to Abnormal Erythropoiesis in Patients with Polycythemia Vera // 50th ASH Annual Meeting abstracts.- 2010.- S. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Grunnleggende prinsipper og praksis, i hematologi. Grunnleggende prinsipper og praksis / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, redaktør // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- S. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Aggregering og disaggregeringskinetikk av humane blodplater: Del III. Disaggregeringen under skjærspenning av blodplateaggregater // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofylakse med uovervåket middels-dose lavmolekylært heparin i svangerskap med tidligere arteriell eller venøs trombosehendelse // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, nr. 8.- s. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Effekt av klopidogrel på blodplateaggregasjon og plasmakonsentrasjon av fibrinogen hos personer med cerebral eller koronar aterosklerotisk sykdom // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.- 2002.- Vol. 8, nr. 2.- S. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Uncontrolled thrombocytosis in chronic myeloproliferative disorders // British journal of haematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Hudmastceller i polycythemi vera forhold til patogenesen og behandlingen av kløe // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- S. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. En unik klonal JAK2-mutasjon som fører til konstitutiv signalering forårsaker polycythaemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, nr. 7037.- S. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Økte sirkulerende blodplate-leukocyttaggregater ved myeloproliferative lidelser er korrelert til tidligere trombose, blodplateaktivering og antall blodplater // European Journal of Haematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Økt blodplateaktivering og unormalt innhold av membranglykoprotein og omfordeling ved myeloproliferative lidelser // British Journal of Haematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. JAK2-haplotype er en stor risikofaktor for utvikling av myeloproliferative neoplasmer // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.-P. 446-449.

65. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Utbredt forekomst av JAK2 V617F-mutasjonen ved kroniske myeloproliferative lidelser // Blood.- 2005.- Vol. 106, nr. 6.- P. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigenetiske endringer komplementerer mutasjon av JAK2-tyrosinkinase hos pasienter med BCR//ABL-negative myeloproliferative lidelser. // Leukemi.- 2007.- Vol. 21, N3.-P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditet og dødelighet ved tilfeldig splenektomi // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- S. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Langtidsforekomst av hematologisk evolusjon i tre franske prospektive studier av hydroksyurea og pipobroman ved polycytemi Vera og essensiell trombocytemi // Seminthromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, nr. 04.- S. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Nonhepatosplenisk ekstramedullær hematopoiesis: assosierte sykdommer, patologi, klinisk kurs og behandling // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, nr. 10.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A.S. et al. Endret genuttrykk i myeloproliferative lidelser korrelerer med aktivering av signalering ved V617F-mutasjonen av Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- S. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Økt risiko for polycytemi vera, essensiell trombocytemi og myelofibrose blant 24 577 førstegradsslektninger til 11 039 pasienter med myeloproliferative neoplasmer i Sverige // Blood.- 2008.- Vol. 112, nr. 6.- S. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Trombose og blødning ved polycythemia vera og essensiell trombocytemi: Patogenetiske mekanismer og forebygging // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 19, N 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocytose som en stor trombotisk risikofaktor hos pasienter med polycythemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05.-P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Effekt og sikkerhet av lavdose aspirin ved polycytemi Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Blødning og trombose ved myeloproliferative lidelser:

mekanismer og behandling // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, nr. 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Økt tromboksanbiosyntese hos pasienter med polycythemia vera: bevis for aspirin-undertrykkbar blodplateaktivering in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, nr. 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, nr. 12.- S. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a in the treatment of polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- S. 103-109.

80. Levine R.L., Wadleigh R., Cools J. et al. Aktiverende mutasjon i tyrosinkinasen JAK2 i polycytemia vera, essensiell trombocytemi og myeloid metaplasi med myelofibrose // Cancer Cell.- Vol. 7, nr. 4.- s. 387-397.

81. Liebelt E.L., Balk S.J., Faber W. et al. NTP-CERHR ekspertpanelrapport om reproduksjons- og utviklingstoksisiteten til hydroksyurea. Fødselsskaderforskning Del B // Developmental and Reproductive.- Toxicology.- 2007.- Vol. 80, nr. 4.- s. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Ekspresjon av en homodimer type I cytokinreseptor er nødvendig for JAK2V617F-mediert transformasjon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, nr. 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombose og blødning ved trombocytose: evaluering av en stor gruppe pasienter (357 tilfeller) // Journal of medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Vaskulær og neoplastisk risiko i en stor gruppe pasienter med polycytemi Vera // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, nr. 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kardiovaskulære hendelser og intensitet av behandling ved polycytemi Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- S. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Sirkulerende CD34+, CD133+ og vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor 2-positive endotelprogenitorceller i myelofibrose med myeloid metaplasi // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24.-P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Leukemogen risiko for hydroksyureabehandling som enkeltmiddel ved polycytemia vera og essensiell trombocytemi: N- og K-ras-mutasjoner og mikrosatellitt-instabilitet i kromosom 5 og 7 hos 69 pasienter // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Kritisk gjennomgang av patogenetiske mekanismer i myelofibrose med myeloide metaplasi // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Hvordan jeg behandler symptomatisk splenomegali hos pasienter med myelofibrose // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Ervervede von Willebrand syndromer: kliniske trekk, etiologi, patofysiologi, klassifisering og behandling // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Treatment of Polycythemia Vera: The Use of Hydroxyurea and Pipobroman in 292 Patients Under Age of 65 Years // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Akutt leukemi og myelodysplasi hos pasienter med en Philadelphia-kromosomnegativ kronisk myeloproliferativ lidelse behandlet med hydroksyurea alene eller med hydroksyurea etter busulfan // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- S. 26-31.

93. Osler W. Kronisk cyanose, med polycytemi og forstørret milt: en ny klinisk enhet // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120.- S. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molekylære og kliniske trekk ved myeloproliferativ neoplasma assosiert med JAK2 ekson 12 mutasjoner // Blood.- 2011.- Vol. 117.- P. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycytemia vera hos unge pasienter: en studie om langsiktig risiko for trombose, myelofibrose og leukemi // Blood.- 2003.- Vol. 88.- S. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman er sikker og effektiv behandling for pasienter med essensiell trombocytemi med høy risiko for trombose // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 116, nr. 4.- s. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Forventet levealder og prognostiske faktorer for overlevelse hos pasienter med polycytemi vera og essensiell trombocytemi // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, nr. 10.- S. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologic Considerations in the Pathogenesis of Vascular Occlusive Events in Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr. 05.- S. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. JAK2V617-mutasjonen induserer konstitutiv aktivering og agonistoverfølsomhet hos basofiler fra pasienter med polycytemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, nr. 11.- S. 1537-1545.

101. Polycytemibehandling. En paneldiskusjon // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molekylær analyse av pasienter med polycytemi vera eller essensiell trombocytemi som mottar pegylert interferon a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr. 6.- S. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegylert interferonterapi for pasienter med Philadelphia kromosom-negative myeloproliferative lidelser // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, nr. 04.- S. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Miltdeflasjon og utover: Fordeler og ulemper med Janus kinase 2-hemmerterapi for pasienter med myeloproliferative neoplasmer // Kreft.- 2012.- Vol. 118, N 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Risikofaktorer for venøs trombose: prevalens, risiko og interaksjon // Seminars in hematology.- 1997.- Vol. 34, N 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Adverse effects of antiaggregating platelet therapy in the treatment of polycythemia vera // Seminars in hematology.- 1986.- Vol. 23, N 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Leiden mutasjonsbærerskap og venøs tromboemboli i polycytemia vera og essensiell trombocytemi // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey // Blood.- 2007.- Vol. 111, nr. 2. s. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-assosiert pruritus og dens behandling // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, nr. 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2-hemmere: Er de løsningen? // Klinisk lymfom Myelom og leukemi.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Blødning og trombose ved myeloproliferative lidelser // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Patologisk interaksjon mellom megakaryocytter og polymorfonukleære leukocytter ved myelofibrose // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocyosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, nr. 5.- S. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Analysis of Diagnostic and Treatment Results on Population Level // ELN Frontiers Meeting 16.-19. oktober 2014, Berlin, Tyskland.- 2014.- S. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced nuclear signaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, nr. 6455. S. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Effektene av anagrelid på human megakaryocytopoiesis // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Kjønn og vaskulære komplikasjoner i JAK2 V617F-positive myeloproliferative neoplasmer // Trombose.- 2011.- S. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera og vannindusert kløe: histaminnivåer i blodet og kutan fibrinolytisk aktivitet før og etter vannutfordring // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Langtidsbruk av anagrelid hos unge pasienter med essensiell trombocytemi // Blood.- 2001.- Vol. 97, nr. 4.- s. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. En ny polycytemi vera-assosiert SOCS3 SH2-mutant (SOCS3F136L) kan ikke regulere erytropoietinresponser // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Rolle til erytrocytter og blodplater i hyperkoagulerbar status i polycytemia vera gjennom fosfatidylserineksponering og mikropartikkelgenerering // Thrombosis and Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Nye mutasjoner og deres funksjonelle og kliniske relevans i myeloproliferative neoplasmer: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH og IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, nr. 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, nr. 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, nr. 6.- S. 507-516.

125. Tefferi A. Primær myelofibrose: 2013-oppdatering om diagnose, risiko-stratifisering og håndtering // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K.H. et al. TET2-mutasjoner og deres kliniske korrelater i polycytemia vera, essensiell trombocytemi og myelofibrose // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, nr. 5.- S. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Forslag og begrunnelse for revisjon av Verdens helseorganisasjons diagnostiske kriterier for polycytemia vera, essensiell trombocytemi og primær myelofibrose: anbefalinger fra et ad hoc internasjonalt ekspertpanel // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. En oversikt over CALR- og CSF3R-mutasjoner og et forslag til revisjon av WHOs diagnostiske kriterier for myeloproliferative neoplasmer // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, nr. 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Klassifisering og diagnose av myeloproliferative neoplasmer: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- S. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. En kritisk revurdering av WHO-klassifiseringen av kroniske myeloproliferative lidelser // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Europeisk konsensus om gradering av benmargsfibrose og vurdering av cellularitet // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, nr. 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferative neoplasmer 5 år etter oppdagelsen av JAK2V617F: hva er effekten av JAK2-hemmerterapi? // Leukemi & Lymphoma.- 2011.- Vol. 52, nr. 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Gastroduodenale lesjoner i polycythaemia vera: frekvens og rolle til Helicobacter pylori // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1.-P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Blodplater og røde blodlegemers involvering i mural trombogenese // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Vol. 416, N 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arterial Thrombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.- Vol. 126, nr. 11.- S. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complication in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, nr. 04.- S. 357-363.

137. Vannucchi A. M. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, nr. 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Management of Myelofibrosis // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- S. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospektiv identifikasjon av polycytemi vera-pasienter med høy risiko basert på JAK2V617F allelbelastning // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, nr. 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Kliniske korrelater av JAK2V617F tilstedeværelse eller allelbelastning i myeloproliferative neoplasmer: en kritisk revurdering // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, nr. 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, nr. 7.- s. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epigenetisk terapi i myeloproliferative neoplasmer: bevis og perspektiver // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, nr. 8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Klinisk profil av homozygot JAK2V617F mutasjon hos pasienter med polycytemi vera eller essensiell trombocytemi // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie excessive et persistante // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- S. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av myeloide neoplasmer.- 2002.- Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. 2008-revisjonen av Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av myeloide neoplasmer og akutt leukemi: begrunnelse og viktige endringer // Blood.- 2009.- Vol. 114, nr. 5.- S. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruxolitinib Efficacy By Hematocrit Control in Patients with Polycythemia Vera: An Analysis of the RESPONSE Trial // Blood.- 2014.- Vol. 124, nr. 21.- S. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. En fase 2-studie av ruxolitinib, en oral JAK1- og JAK2-hemmer, hos pasienter med avansert polycytemi vera som er refraktære eller intolerante overfor hydroksyurea // Kreft.- 2014.- Vol. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Resultater av en prospektiv, randomisert, åpen fase 3-studie av ruxolitinib (RUX) hos pasienter med polycytemia vera (PV) som er resistente mot eller intolerante overfor hydroxyurea (HU): RESPONSE trial // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Cerebral blodstrøm og blodviskositet hos pasienter med polycytemi sekundært til hypoksisk lungesykdom // BMJ - 1981.- Vol. 283, nr. 6293.- S. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. et al. En prospektiv studie av hemostatiske parametere i forhold til det kliniske forløpet av myeloproliferative lidelser // European Journal of Haematology.- 1990.- Vol. 45, nr. 4.- S. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogenitet i lagringsbassengmangel: studier på granulatbundne stoffer hos 18 pasienter inkludert varianter med mangel på alfa-granulat, platelet factor 4, beta-tromboglobulin og platelet-derived growth factor // Blood.-1979.- Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Long-Term Management of Patients with Myelofibrosis and Future Directions in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, nr. 4.- S. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Vol. 5, nr. 12.- S. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N.A. et al. Uventede effekter av FERM-domenemutasjoner på katalytisk aktivitet til Jak3 // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, nr. 5.- s. 959-969.

Polycytemi er en kronisk sykdom der det er en økning i antall røde eller røde blodlegemer i blodet. Sykdommen rammer mennesker i middels og eldre alder - menn rammes flere ganger oftere enn kvinner. Mer enn halvparten av mennesker har en økning i antall blodplater og leukocytter.

Forekomsten av en sykdom kan skyldes flere årsaker til at artene er delt. Primær eller ekte polycytemi er hovedsakelig forårsaket av genetiske abnormiteter eller benmargsvulster, mens sekundær polycytemi er fremmet av eksterne eller interne faktorer. Uten riktig behandling fører det til alvorlige komplikasjoner, hvis prognose ikke alltid er trøstende. Så, den primære formen, hvis terapi ikke startes i tide, kan være dødelig over flere år med progresjon, og utfallet av den sekundære avhenger av årsaken til dens forekomst.

De viktigste symptomene på sykdommen er angrep av alvorlig svimmelhet og tinnitus, det ser ut til at en person mister bevisstheten. Blodlating og kjemoterapi brukes til behandling.

Et særtrekk ved denne lidelsen er at den ikke kan forsvinne spontant, og det er også umulig å komme seg helt fra den. En person må regelmessig ta blodprøver og være under tilsyn av leger til slutten av livet.

Etiologi

Årsakene til sykdommen avhenger av dens form og kan være forårsaket av ulike faktorer. Ekte polycytemi dannes når:

• arvelig disposisjon for brudd på produksjonen;
• genetiske feil;
• ondartede neoplasmer i benmargen;
• eksponering for hypoksi (oksygenmangel) på røde blodlegemer.

Sekundær polycytemi er forårsaket av:

• kronisk hjertesvikt;
• utilstrekkelig tilførsel av blod og oksygen til nyrene;
• klimatiske forhold. De mest rammede er mennesker som bor i høyfjellsområder;
• onkologiske svulster i indre organer;
• ulike smittsomme sykdommer som forårsaker forgiftning av kroppen;
• skadelige arbeidsforhold, for eksempel i en gruve eller i høyden;
• bor i forurensede byer eller nær fabrikker;
• langvarig misbruk av nikotin;
• nasjon. I følge statistikk manifesterer polycytemi seg hos mennesker av jødisk opprinnelse, dette skyldes genetikk.

Selve sykdommen er sjelden, men polycytemi er enda sjeldnere hos nyfødte. Den viktigste måten sykdommen overføres på er gjennom mors morkake. Barnets plass gir ikke tilstrekkelig tilførsel av oksygen til fosteret (mangelfull blodsirkulasjon).

Varianter

Som nevnt ovenfor er sykdommen delt inn i flere typer, som direkte avhenger av årsakene til forekomsten:

• primær eller ekte polycytemi - forårsaket av blodpatologier;
• sekundær polycytemi, som kan kalles relativ - på grunn av eksterne og interne patogener.

Ekte polycytemi kan på sin side oppstå i flere stadier:

• initial, som er preget av en liten manifestasjon av symptomer eller deres fullstendige fravær. Kan ta opptil fem år
• utplassert. Den er delt inn i to former - uten en ondartet effekt på milten og med dens tilstedeværelse. Etappen varer ett eller to tiår;
• alvorlig - observert, dannelsen av kreftsvulster på de indre organer, inkludert lever og milt, ondartede blodlesjoner.

Relativ polycytemi er:

• stressende - basert på navnet blir det klart at det oppstår når kroppen påvirkes av langvarig overspenning, ugunstige arbeidsforhold og en usunn livsstil;
• falsk - hvor nivået av erytrocytter, og i blodet er innenfor normalområdet.

Prognosen for polycythemia vera anses som ugunstig, forventet levealder med denne sykdommen overstiger ikke to år, men sjansene for langt liv øker når de brukes i behandling av blodåre. I dette tilfellet kan en person leve femten eller flere år. Prognosen for sekundær polycytemi avhenger helt av sykdomsforløpet som utløste prosessen med å øke antall røde blodlegemer i blodet.

Symptomer

I det innledende stadiet oppstår polycytemi med få eller ingen symptomer. Det oppdages vanligvis under en tilfeldig undersøkelse eller under en forebyggende blodprøve. De første symptomene kan forveksles med en vanlig forkjølelse eller indikere en normal tilstand hos eldre. Disse inkluderer:

• redusert synsskarphet;
• alvorlig svimmelhet og hodepineanfall;
• støy i ørene;
• søvnforstyrrelse;
• kalde fingertuppene.

I det avanserte stadiet kan følgende symptomer observeres:

• muskel- og beinsmerter;
• en økning i størrelsen på milten, volumet av leveren endres litt sjeldnere;
• blødende tannkjøtt;
• kontinuerlig blødning i ganske lang tid etter tanntrekking;
• utseendet på blåmerker på huden, hvis natur en person ikke kan forklare.

I tillegg er de spesifikke symptomene på denne sykdommen:

• alvorlig kløe i huden, som er preget av en økning i intensitet etter å ha tatt et bad eller dusj;
• smertefulle brennende følelser av tuppene av fingrene og tærne;
• manifestasjon av årer som ikke tidligere var synlige;
• huden på nakken, hendene og ansiktet får en lys rød farge;
• lepper og tunge blir blåaktige;
• det hvite i øynene er fylt med blod;
• generell svakhet i pasientens kropp.

Hos nyfødte, spesielt tvillinger, begynner symptomene på polycytemi å komme til uttrykk en uke etter fødselen. Disse inkluderer:

• rødhet i huden på smulene. Barnet begynner å gråte og skrike under berøring;
• betydelig vekttap;
• et stort antall erytrocytter, leukocytter og blodplater finnes i blodet;
• utvidelse av lever og milt.

Disse tegnene kan føre til at babyen dør.

Komplikasjoner

Konsekvensene av ineffektiv eller utidig behandling kan være:

• utskillelse av store mengder urinsyre. Urin blir konsentrert og får en ubehagelig lukt;
• utdanning ;
• kronisk;
• forekomst og ;
• sirkulasjonsforstyrrelser, som fører til trofiske sår på huden;
• blødninger på forskjellige steder av lokalisering, for eksempel nese, tannkjøtt, mage-tarmkanalen, etc.

Og de regnes som de vanligste dødsårsakene til pasienter med en slik lidelse.

Diagnostikk

Polycytemi oppdages veldig ofte ved en tilfeldighet under en blodprøve av helt andre årsaker. Ved diagnostisering må legen:

• les nøye sykehistorien til pasienten og hans nærmeste familie;
• gjennomføre en fullstendig undersøkelse av pasienten;
• finne ut årsaken til sykdommen.

Pasienten må på sin side gjennomgå følgende undersøkelser:

Behandling av den primære sykdommen er en ganske arbeidskrevende prosess, som inkluderer innvirkning på svulster og forebygging av deres aktivitet. I medikamentell behandling spiller pasientens alder en viktig rolle, fordi de stoffene som vil hjelpe personer under femti vil være strengt forbudt for behandling av pasienter over sytti.

Med et høyt innhold av røde blodlegemer i blodet er den beste behandlingen blodatting - i løpet av en prosedyre reduseres blodvolumet med ca 500 milliliter. Cytopherese regnes som en mer moderne metode for behandling av polycytemi. Prosedyren er å filtrere blodet. For å gjøre dette settes katetre inn i venene til begge armene til pasienten, gjennom det ene blodet kommer inn i apparatet, og etter filtrering går det rensede blodet tilbake til den andre venen. Denne prosedyren må utføres annenhver dag.

For sekundær polycytemi vil behandlingen avhenge av den underliggende sykdommen og alvorlighetsgraden av dens symptomer.

Forebygging

De fleste årsaker til polycytemi kan ikke forhindres, men til tross for dette er det flere forebyggende tiltak:

• slutte å røyke helt;
• bytte arbeidssted eller bosted;
• rettidig behandle sykdommer som kan forårsake denne lidelsen;
• regelmessig gjennomgå forebyggende undersøkelser i klinikken og ta en blodprøve.

Polycytemi vera (erytremi, Wakez sykdom eller primær polycytemi) er en progressiv ondartet sykdom som tilhører gruppen leukemier, som er assosiert med hyperplasi av de cellulære elementene i benmargen (myeloproliferasjon). Den patologiske prosessen påvirker hovedsakelig den erytroblastiske kimen, derfor oppdages et overskudd av røde blodlegemer i blodet. Det er også en økning i antall nøytrofile leukocytter og blodplater.

Et økt antall røde blodlegemer øker viskositeten til blodet, øker massen, forårsaker nedgang i blodstrømmen i karene og dannelse av blodpropp. Som et resultat utvikler pasienter nedsatt blodtilførsel og hypoksi.

Generell informasjon

Ekte polycytemi ble først beskrevet i 1892 av French og Vaquez. Vakez antydet at hepatosplenomegali og erytrocytose avslørt hos pasienten hans oppsto som et resultat av økt spredning av hematopoietiske celler, og pekte ut erytremi som en egen nosologisk form.

I 1903 brukte W. Osler begrepet "Wakez's sykdom" for å beskrive pasienter med splenomegali (forstørret milt) og alvorlig erytrocytose og ga en detaljert beskrivelse av sykdommen.

Turk (W. Turk) i 1902-1904 antydet at i denne sykdommen er bruddet på hematopoiesis hyperplastisk i naturen, og kalte sykdommen erytremi i analogi med leukemi.

Den klonale neoplastiske naturen til myeloproliferasjon, som observeres ved polycytemi, ble bevist i 1980 av P. J. Fialkov. Han fant i erytrocytter, granulocytter og blodplater én type enzym glukose-6-fosfatdehydrogenase. I tillegg ble begge typer av dette enzymet påvist i lymfocytter hos to pasienter som var heterozygote for dette enzymet. Takket være Fialkovs forskning ble det klart at målet for den neoplastiske prosessen er forløpercellen til myelopoiesis.

I 1980 klarte en rekke forskere å skille en neoplastisk klon fra normale celler. Det er eksperimentelt bevist at det ved polycytemi dannes en populasjon av erytroideforpliktede forløpere, som har en patologisk høy følsomhet for selv en liten mengde erytropoietin (nyrehormon). Ifølge forskere bidrar dette til økt produksjon av røde blodlegemer i polycytemia vera.

I 1981 utførte L. D. Sidorova og medforfattere studier som gjorde det mulig å oppdage kvalitative og kvantitative endringer i blodplatekoblingen til hemostase, som spiller en stor rolle i utviklingen av hemoragiske og trombotiske komplikasjoner ved polycytemi.

Polycytemia vera forekommer hovedsakelig hos eldre, men kan også forekomme hos ungdom og barn. Hos unge mennesker er sykdommen mer alvorlig. Gjennomsnittsalderen på pasientene varierer fra 50 til 70 år. Gjennomsnittsalderen for de som ble syke for første gang øker gradvis (i 1912 var den 44 år, og i 1964 - 60 år). Antall pasienter under 40 år er ca. 5 %, og erytremi hos barn og pasienter under 20 år påvises i 0,1 % av alle sykdomstilfellene.

Erytremi er noe mindre vanlig hos kvinner enn hos menn (1: 1,2-1,5).

Det er den vanligste sykdommen i gruppen av kroniske myeloproliferative sykdommer. Det er ganske sjeldent - ifølge forskjellige kilder, fra 5 til 29 tilfeller per 100 000 innbyggere.

Det er sporadiske data om påvirkning av rasefaktorer (over gjennomsnittet blant jøder og under gjennomsnittet blant representanter for den negroide rasen), men for øyeblikket er denne antagelsen ikke bekreftet.

Skjemaer

Ekte polycytemi er delt inn i:

• Primær (ikke en konsekvens av andre sykdommer).
• Sekundær. Det kan utløses av kronisk lungesykdom, hydronefrose, tilstedeværelsen av svulster (livmorfibromer, etc.), tilstedeværelsen av unormale hemoglobiner og andre faktorer assosiert med vevshypoksi.

En absolutt økning i massen av erytrocytter observeres hos alle pasienter, men bare hos 2/3 øker også antall leukocytter og blodplater.

Årsaker til utvikling

Årsakene til polycytemi vera er ikke endelig fastslått. Foreløpig er det ingen enkelt teori som kan forklare forekomsten av hemoblastoser (blodsvulster), som inkluderer denne sykdommen.

Basert på epidemiologiske observasjoner ble det fremsatt en teori om forholdet mellom erytremi og transformasjon av stamceller, som skjer under påvirkning av genmutasjoner.

Det er fastslått at de fleste pasienter har en mutasjon av Janus kinase tyrosinkinase enzymet syntetisert i leveren, som er involvert i transkripsjonen av visse gener ved fosforylering av mange tyrosiner i den cytoplasmatiske delen av reseptorene.

Den vanligste mutasjonen oppdaget i 2005 er i ekson 14 JAK2V617F (oppdaget i 96 % av alle sykdomstilfellene). I 2 % av tilfellene påvirker mutasjonen ekson 12 av JAK2-genet.

Pasienter med polycytemi vera har også:

• I noen tilfeller mutasjoner i trombopoietinreseptorgenet MPL. Disse mutasjonene er av sekundær opprinnelse og er ikke strengt spesifikke for denne sykdommen. De oppdages hos eldre mennesker (hovedsakelig hos kvinner) med lave nivåer av hemoglobin og blodplater.
• Tap av funksjon av LNK-genet til SH2B3-proteinet, noe som reduserer aktiviteten til JAK2-genet.

Eldre pasienter med høy JAK2V617F allel belastning er preget av forhøyede hemoglobinnivåer, leukocytose og trombocytopeni.

Når JAK2-genet er mutert i ekson 12, er erytremi ledsaget av et subnormalt serumnivå av hormonet erytropoietin. Pasienter med denne mutasjonen er yngre.
I polycytemia vera oppdages ofte også mutasjoner i TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A og andre, men deres patogenetiske betydning er ennå ikke studert.

Det var ingen forskjeller i overlevelsen til pasienter med ulike typer mutasjoner.

Som et resultat av molekylærgenetiske lidelser aktiveres JAK-STAT-signalveien, som manifesteres ved spredning (produksjon av celler) av myeloidkimen. Samtidig øker spredning og en økning i antall erytrocytter i det perifere blodet (en økning i antall leukocytter og blodplater er også mulig).

De identifiserte mutasjonene arves på en autosomal recessiv måte.

Det er også en hypotese om at virus kan være årsaken til erytremi (15 typer slike virus er identifisert), som i nærvær av disponerende faktorer og svekket immunitet trenger inn i umodne benmargsceller eller lymfeknuter. I stedet for modning begynner celler påvirket av viruset å aktivt dele seg, og dermed starte den patologiske prosessen.

Sykdomsfremkallende faktorer inkluderer:

• røntgeneksponering, ioniserende stråling;
• maling, lakk og andre giftige stoffer som trenger inn i menneskekroppen;
• langvarig bruk for medisinske formål av visse legemidler (gullsalter for revmatoid artritt, etc.);
• viral og tarminfeksjon, tuberkulose;
• kirurgiske inngrep;
• stressende situasjoner.

Sekundær erytremi utvikler seg under påvirkning av gunstige faktorer med:

• høy medfødt affinitet av hemoglobin for oksygen;
• lave nivåer av 2,3-difosfoglyserat;
• autonom produksjon av erytropoietin;
• arteriell hypoksemi av fysiologisk og patologisk art ("blå" hjertefeil, røyking, tilpasning til høye høydeforhold og kroniske lungesykdommer);
• nyresykdommer (cystiske lesjoner, hydronefrose, nyrearteriestenose og diffuse sykdommer i nyreparenkym);
• tilstedeværelsen av svulster (muligens påvirket av bronkial karsinom, cerebellært hemangioblastom, livmorfibroider);
• endokrine sykdommer assosiert med svulster i binyrene;
• leversykdommer (cirrhose, hepatitt, hepatom, Budd-Chiari syndrom);
• tuberkulose.

Patogenese

Patogenesen til polycythemia vera er assosiert med et brudd på prosessen med hematopoiesis (hematopoiesis) på nivået av stamceller. Hemopoiesis erverver den ubegrensede spredningen av en stamcelle som er karakteristisk for en svulst, hvis etterkommere danner en spesialisert fenotype i alle hematopoietiske avstamninger.

Polycytemia vera er preget av dannelsen av erytrocyttkolonier i fravær av eksogent erytropoietin (utseendet til endogene erytropoietin-uavhengige kolonier er et tegn som skiller erytrocytose fra sekundær erytrocytose).

Dannelsen av erytroide kolonier indikerer et brudd på implementeringen av regulatoriske signaler som myeloidcellen mottar fra det ytre miljøet.

Grunnlaget for patogenesen til ekte polycytemi er defekter i genene som koder for proteiner som er ansvarlige for å opprettholde myelopoiesen innenfor normalområdet.

En reduksjon i konsentrasjonen av oksygen i blodet forårsaker en reaksjon av de interstitielle cellene i nyrene som syntetiserer erytropoietin. Prosessen som foregår i interstitielle celler angår arbeidet til mange gener. Hovedreguleringen av denne prosessen utføres av faktor-1 (HIF-1), som er et heterodimert protein som består av to underenheter (HIF-1alfa og HIF-1beta).

Hvis oksygenkonsentrasjonen i blodet er innenfor normalområdet, hydroksyleres prolinrester (en heterosyklisk aminosyre av det fritt eksisterende HIF-1-molekylet) under påvirkning av det regulatoriske enzymet PHD2 (molekylær oksygensensor). På grunn av hydroksylering får HIF-1-underenheten evnen til å binde seg til VHL-proteinet, som gir tumorforebygging.

VHL-proteinet danner et kompleks med en rekke E3 ubiquitin-ligaseproteiner, som etter dannelse av kovalente bindinger med andre proteiner ledes til proteasomet og brytes ned der.

Under hypoksi forekommer ikke hydroksylering av HIF-1-molekylet, underenhetene til dette proteinet kombineres og danner et heterodimert HIF-1-protein, som er rettet fra cytoplasmaet til kjernen. Proteinet som har kommet inn i kjernen binder seg i promotorregionene til gener med spesielle DNA-sekvenser (omdannelsen av gener til protein eller RNA induseres av hypoksi). Som et resultat av disse transformasjonene frigjøres erytropoietin til blodet av de interstitielle cellene i nyrene.

Myelopoiesis forløperceller utfører sitt genetiske program som et resultat av den stimulerende effekten av cytokiner (disse små peptidkontroll (signal) molekylene binder seg til de tilsvarende reseptorene på overflaten av forløperceller).

Når erytropoietin binder seg til EPO-R erytropoietinreseptoren, dimeriserer denne reseptoren, noe som aktiverer kinasen assosiert med intracellulære EPO-R-domener Jak2.

Jak2 kinase er ansvarlig for signaloverføring fra erytropoietin, trombopoietin og G-CSF (det er en granulocyttkolonistimulerende faktor).

Aktiveringen av Jak2 kinase resulterer i fosforylering av en rekke cytoplasmatiske målproteiner, som inkluderer adapterproteiner fra STAT-familien.

Erytremi ble påvist hos 30 % av pasientene med konstitutiv aktivering av STAT3-genet.

Også med erytremi, i noen tilfeller, påvises et redusert nivå av ekspresjon av MPL-trombopoietinreseptoren, som er kompenserende i naturen. Nedgangen i MPL-ekspresjon er sekundær og er forårsaket av en genetisk defekt som er ansvarlig for utviklingen av polycytemia vera.

En reduksjon i nedbrytning og en økning i nivået av HIF-1-faktoren er forårsaket av defekter i VHL-genet (således er representanter for befolkningen i Chuvashia preget av en homozygot mutasjon 598C>T av dette genet).

Polycythemia vera kan være forårsaket av kromosom 9-avvik, men det vanligste er en sletting av den lange armen til kromosom 20.

I 2005 ble en punktmutasjon av ekson 14 av Jak2-kinasegenet (mutasjon JAK2V617F) identifisert, noe som forårsaker erstatning av aminosyren valin med fenylalanin i JH2-pseudokinasedomenet til JAK2-proteinet i posisjon 617.

JAK2V617F-mutasjonen i hematopoietiske forløperceller i erytremi presenteres i en homozygot form (dannelsen av den homozygote formen påvirkes av mitotisk rekombinasjon og duplisering av mutantallelen).

Med aktiviteten til JAK2V617F og STAT5 øker nivået av reaktive oksygenarter, noe som resulterer i en overgang av cellesyklusen fra G1 til S fase.fase G1 i S. Som et resultat av dette vil spredningen av erytroide celler som bærer mutantformen av JAK2-genet er forbedret.

Hos JAK2V617F-positive pasienter påvises denne mutasjonen i myeloide celler, B- og T-lymfocytter og naturlige drepeceller, noe som beviser den proliferative fordelen til defekte celler sammenlignet med normen.

Polycythemia vera er i de fleste tilfeller preget av et ganske lavt forhold mellom mutant og normal allel i modne myeloidceller og tidlige forløpere. Ved tilstedeværelse av klonal dominans har pasienter et mer alvorlig klinisk bilde sammenlignet med pasienter uten denne defekten.

Symptomer

Symptomene på polycythemia vera er assosiert med en overproduksjon av røde blodlegemer, som øker viskositeten til blodet. Hos de fleste pasienter øker også nivået av blodplater, noe som forårsaker vaskulær trombose.

Sykdommen utvikler seg veldig sakte og er asymptomatisk i det innledende stadiet.
I senere stadier manifesterer polycytemi vera seg:

• pletorisk syndrom, som er assosiert med økt blodtilførsel til organer;
• myeloproliferativt syndrom, som oppstår når det er økt produksjon av røde blodceller, blodplater og hvite blodlegemer.

Pletorisk syndrom er ledsaget av:

• Hodepine.
• Følelse av tyngde i hodet;
• Svimmelhet.
• Anfall av trykkende, klemmesmerter bak brystbenet, som oppstår under fysisk anstrengelse.
• Erythrocyanosis (rødhet av huden til en kirsebærfarge og en blåaktig fargetone på tungen og leppene).
• Rødhet i øynene, som oppstår som et resultat av utvidelse av blodkar i dem.
• Tyngdefølelse i øvre del av magen (til venstre) på grunn av en forstørret milt.
• Hudkløe, som er observert hos 40% av pasientene (et spesifikt tegn på sykdommen). Det intensiveres etter vannprosedyrer og oppstår som et resultat av irritasjon av nedbrytningsproduktene av erytrocytter av nerveender.
• En økning i blodtrykket, som reduseres godt ved blodslipp og noe redusert med standardbehandling.
• Erytromelalgi (akutt, brennende smerte i fingertuppene som bedres med blodfortynnende legemidler, eller smertefull hevelse og rødhet i foten eller nedre tredjedel av benet).

Myeloproliferativt syndrom manifesterer seg:

• sårhet i flate bein og leddsmerter;
• en følelse av tyngde i høyre øvre del av magen som følge av en forstørret lever;
• generell svakhet og økt tretthet;
• en økning i kroppstemperaturen.

Det er også utvidede årer, spesielt merkbare i nakken, Coopermans symptom (misfarging av den myke ganen med normal farge på den harde ganen), sår på tolvfingertarmen og i noen tilfeller av magesekken, blødninger i tannkjøttet og spiserøret, økte urinsyrenivåer . Kanskje utvikling av hjertesvikt og kardiosklerose.

Stadier av sykdommen

Polycytemia vera er preget av tre utviklingsstadier:

• Innledende, stadium I, som varer ca 5 år (en lengre periode er mulig). Det er preget av moderate manifestasjoner av pletorisk syndrom, størrelsen på milten overstiger ikke normen. En generell blodprøve avslører en moderat økning i antall røde blodceller, økt dannelse av røde blodlegemer er observert i benmargen (en økning i antall alle blodceller, med unntak av lymfocytter, er også mulig) . På dette stadiet oppstår praktisk talt ikke komplikasjoner.
• Det andre stadiet, som kan være polycytemisk (II A) og polycytemisk med myeloid metaplasi av milten (II B). Form II A, som varer fra 5 til 15 år, er ledsaget av et uttalt pletorisk syndrom, en forstørret lever og milt, tilstedeværelse av trombose og blødning. Tumorvekst i milten oppdages ikke. Mulig jernmangel på grunn av hyppige blødninger. En generell blodprøve avslører en økning i antall erytrocytter, blodplater og leukocytter. Det er cicatricial endringer i benmargen. Form II B er preget av en progressiv forstørrelse av lever og milt, tilstedeværelse av tumorvekst i milten, trombose, generell utmattelse og blødning. En fullstendig blodtelling kan oppdage en økning i antallet av alle blodceller, med unntak av lymfocytter. Erytrocytter får forskjellige størrelser og former, umodne blodceller vises. Cicatricial endringer i benmargen øker gradvis.
• Anemisk, stadium III, som utvikler seg 15-20 år etter sykdomsutbruddet og er ledsaget av en uttalt økning i lever og milt, omfattende cicatricial endringer i benmargen, sirkulasjonsforstyrrelser, en reduksjon i antall røde blodlegemer , blodplater og hvite blodceller. Transformasjon til akutt eller kronisk leukemi er mulig.

Diagnostikk

Erytremi diagnostiseres basert på:

• Analyse av klager, anamnese av sykdommen og familiehistorie, hvor legen avklarer når symptomene på sykdommen dukket opp, hvilke kroniske sykdommer pasienten har, om det var kontakt med giftige stoffer osv.
• Fysiske undersøkelsesdata, der oppmerksomheten rettes mot fargen på huden. I prosessen med palpasjon og ved hjelp av perkusjon (tapping) bestemmes størrelsen på leveren og milten, pulsen og blodtrykket måles også (kan være forhøyet).
• En blodprøve, som bestemmer antall erytrocytter (normalt 4,0-5,5x109 g / l), leukocytter (kan være normale, økte eller reduserte), blodplater (i det innledende stadiet avviker det ikke fra normen, da er det en økning i nivået, og deretter en nedgang ), hemoglobinnivå, fargeindikator (vanligvis oppdages normen - 0,86-1,05). ESR (erythrocyte sedimentation rate) er i de fleste tilfeller redusert.
• Urinalyse, som lar deg identifisere samtidige sykdommer eller tilstedeværelsen av nyreblødning.
• En biokjemisk blodprøve, som gjør det mulig å identifisere et forhøyet nivå av urinsyre, karakteristisk for mange tilfeller av sykdommen. For å oppdage samtidig organskade bestemmes også nivået av kolesterol, glukose osv.
• Data fra en benmargsstudie, som er utført ved hjelp av en punktering i brystbenet og avslører økt produksjon av røde blodceller, blodplater og hvite blodlegemer, samt dannelse av arrvev i benmargen.
• Trepanobiopsi-data, som mest fullstendig gjenspeiler tilstanden til benmargen. For undersøkelse, ved hjelp av en spesiell trefinanordning, tas en benmargssøyle fra iliac-vingen sammen med bein og periosteum.

Et koagulogram, studier av jernmetabolisme utføres også, og nivået av erytropoietin i blodserumet bestemmes.

Siden kronisk erytremi er ledsaget av en økning i leveren og milten, utføres ultralyd av de indre organene. Ved hjelp av ultralyd oppdages også tilstedeværelsen av blødninger.

For å vurdere utbredelsen av tumorprosessen utføres CT (spiral computertomografi) og MR (magnetisk resonansavbildning).

For å identifisere genetiske abnormiteter utføres en molekylærgenetisk studie av perifert blod.

Behandling

Målet med behandling for polycytemi vera er:

• forebygging og terapi av trombohemorragiske komplikasjoner;
• eliminering av symptomer på sykdommen;
• redusere risikoen for komplikasjoner og utvikling av akutt leukemi.

Erytremi behandles med:

• Blodlating, hvor 200-400 ml blod fjernes for å redusere blodviskositeten hos unge og 100 ml blod ved samtidige hjertesykdommer eller hos eldre. Kurset består av 3 prosedyrer, som gjennomføres med et intervall på 2-3 dager. Før prosedyren tar pasienten medisiner som reduserer blodpropp. Blodkasting utføres ikke i nærvær av nylig trombose.
• Maskinvarebehandlingsmetoder (erytrocyteferese), ved hjelp av hvilke overflødige røde blodceller og blodplater fjernes. Prosedyren utføres med intervaller på 5-7 dager.
• Kjemoterapi, som brukes på stadium II B, i nærvær av en økning i antallet av alle blodceller, dårlig toleranse for blodutskillelse eller tilstedeværelse av komplikasjoner fra indre organer eller blodårer. Kjemoterapi utføres i henhold til en spesiell ordning.
• Symptomatisk terapi, inkludert antihypertensive legemidler for forhøyet blodtrykk (ACE-hemmere er vanligvis foreskrevet), antihistaminer for å redusere hudkløe, blodplatehemmende midler som reduserer blodpropp, hemostatiske legemidler for blødning.

For forebygging av trombose brukes antikoagulantia (vanligvis foreskrives acetylsalisylsyre med 40-325 mg / dag).

Ernæring for erytremi bør være i samsvar med kravene i behandlingstabellen i henhold til Pevzner nr. 6 (mengden av proteinprodukter reduseres, frukt og grønnsaker med rød farge og produkter som inneholder fargestoffer er ekskludert).

trykt versjon