Jeg skal stille spørsmålet selv, og jeg skal svare på det selv. :rolleyes: Jeg tror dette er nyttig informasjon
Erstatning av antiretroviral terapi: hvorfor, når og hvordan
Som regel avbrytes ikke antiretroviral behandling når den er startet. Ofte må regimet endres på grunn av akutte og langsiktige bivirkninger, komorbiditeter og manglende evne til å undertrykke HIV-reproduksjon. Men i hvert enkelt tilfelle avhenger taktikken av en rekke omstendigheter, inkludert hvorfor det er nødvendig å endre ART-kuren, hvilke antiretrovirale legemidler pasienten tidligere har tatt, og hvilke behandlingsmuligheter som gjenstår. For eksempel, hvis et medikament i den første ART-kuren forårsaket en bivirkning, er det lett å erstatte det med et annet. Situasjonen er ganske annerledes hos pasienter med avansert HIV-infeksjon, hvor et nytt kur er nødvendig fordi mange kurer allerede er uttømt på grunn av bivirkninger, virologisk svikt og medikamentresistens. Den beskriver omstendighetene som krever erstatning av ART, data fra kliniske studier og taktikk for å bytte til nye regimer.
Akutte bivirkninger
Bivirkninger av ART er vanlige og fører noen ganger til en medikamentendring. De er sjelden livstruende, men de kan forårsake mye ubehag for pasienter, noe som påvirker deres ønske om å overholde behandlingsregimet negativt. En rekke studier har vist at bivirkninger forårsaker endringer i ART-regimer oftere enn virologisk behandlingssvikt. I disse studiene skjedde de fleste medikamentendringer på grunn av legemiddelintoleranse i løpet av de første 3 månedene av ART. De aller fleste pasientene i disse studiene fikk regimer basert på proteasehemmere.
Det er ingen entydige anbefalinger om når ART-kuren skal endres ved bivirkninger. Gitt at bivirkningene hos mange pasienter forbedres innen noen få uker etter ART, foreskriver leger ofte kortsiktige symptomatiske behandlinger (f.eks. loperamid mot diaré og proklorperazin eller metoklopramid mot kvalme). Efavirenz-induserte CNS-forstyrrelser går vanligvis over av seg selv etter noen uker, og det er vanligvis tilstrekkelig å forklare dette for pasienten og berolige dem. Hvis det oppstår en akutt bivirkning som er karakteristisk for et bestemt medikament, erstattes det legemidlet vanligvis med et annet legemiddel av samme klasse som ikke forårsaker en slik bivirkning (for eksempel for gastrointestinale lidelser forårsaket av zidovudin, endres det til abakavir eller tenofovir).
Beslutningen om å bytte antiretrovirale legemidler er basert på alvorlighetsgraden av bivirkninger, effektiviteten av symptomatisk behandling, alternativer for substitusjon og den tilhørende risikoen. Bivirkninger påvirker adherensen negativt, og hvis en pasient rapporterer at de har begynt å savne medisiner på grunn av bivirkninger, bør legen vurdere å endre terapiregimet. I følge tilgjengelige data fører ikke endring av det innledende ART-regimet på grunn av bivirkninger til ytterligere virologisk behandlingssvikt.
Langsiktige bivirkninger
Noen bivirkninger utvikler seg måneder eller til og med år etter oppstart av antiretroviral behandling. Disse inkluderer nevropati, endringer i kroppssammensetning (lipodystrofi) og metabolske forstyrrelser som øker risikoen for kardiovaskulær sykdom (spesielt dyslipoproteinemi og insulinresistens). Derfor, når de bestemmer seg for hvilket medikament som skal erstattes med utvikling av langsiktige bivirkninger, stoler de på epidemiologiske data som indikerer assosiasjonen av en bivirkning med et bestemt legemiddel.
Lipoatrofi
Lipoatrofi (spesielt tap av subkutant vev i ansiktet, lemmer og baken) er en av manifestasjonene av lipodystrofi. En rekke studier har vist at bruk av tymidinanaloger, spesielt stavudin, er en risikofaktor for lipoatrofi. Selv om tap av fettvev anses som irreversibelt, har en rekke små studier vist at å erstatte stavudin med zidovudin eller abakavir kan gi gode resultater. Veldig bemerkelsesverdig er resultatene fra en studie der pasienter med lipoatrofi ble tilfeldig delt inn i to grupper: en gruppe fortsatte å få stavudin eller zidovudin, mens i den andre ble tymidinanaloger erstattet med abakavir. Etter 24 uker, hos pasienter behandlet med abakavir, viste computertomografi en statistisk signifikant økning i subkutan vevsvolum på buken, og to-foton røntgenabsorptiometri viste samme økning på låret. Selv om endringene som utviklet seg i løpet av denne tiden ikke var klinisk signifikante, viste oppfølging i løpet av de neste 2 årene at volumet av fettvev økte enda mer. Dette antyder at slik taktikk er rettferdiggjort hos pasienter som ikke har kontraindikasjoner mot slike substitusjoner, for eksempel en historie med overfølsomhet overfor abakavir eller bekreftet resistens mot det. I tillegg, hos pasienter som allerede har fått kurer med en eller to nukleosid revers transkriptasehemmere, er risikoen for virologisk behandlingssvikt ved forskrivning av abakavir økt, noe som kan skyldes tilstedeværelsen av mutasjoner som forårsaker resistens mot legemidler i denne gruppen, derfor det er uønsket å forskrive abakavir til slike pasienter.
Observasjoner viser at proteasehemmere kan forverre lipoatrofi som utvikles under behandling med nukleosid revers transkriptasehemmere. Generelt er det imidlertid lite sannsynlig at substitusjon av en proteasehemmer med et annet medikament vil resultere i klinisk signifikante endringer i fettvevsvolum, i hvert fall på kort sikt.
Trunk fedme
Epidemiologiske data kobler mannlig fedme (økt visceralt fettvev) med behandling med proteasehemmere. I en studie med overvektige pasienter av mannlig type, etter å ha erstattet proteasehemmere med abakavir, nevirapin, adefovir, reduserte det viscerale fettvolumet mer enn i kontrollgruppen, som fortsatte å få proteasehemmere. Hos pasienter hvor proteasehemmere ble erstattet med andre legemidler, økte imidlertid lipoatrofi. I en studie av metabolske forstyrrelser i en stor randomisert studie 24 måneder etter erstatning av proteasehemmere med abakavir, nevirapin eller efavirenz, var det ingen markant forbedring i fordelingen av fettvev. Generelt er fordelen med å erstatte proteasehemmere med andre legemidler ikke bevist, så en slik erstatning kan ikke anbefales som behandling for visceral fett. I dag blir andre behandlinger for denne tilstanden aktivt utforsket.
Dyslipoproteinemi
Hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi er tydelig assosiert med visse proteasehemmere og kan utvikles i løpet av de første ukene av behandlingen. Disse lidelsene kan elimineres hvis stoffet som forårsaket dem erstattes med en annen proteasehemmer eller medikament av en annen klasse. For eksempel, i en liten studie, forbedret erstatning av ritonavir med nelfinavir eller kombinasjonen av nelfinavir med sakinavir plasmalipidprofilen. Nukleosid revers transkriptasehemmere kan også forårsake dyslipoproteinemi hos HIV-infiserte mennesker. I to randomiserte kontrollerte studier påvirket stavudin (i kombinasjon med lamivudin og efavirenz eller nelfinavir) lipidmetabolismen i større grad enn zidovudin og tenofovir. I en rekke studier reduserte erstatning av stavudin med tenofovir totalkolesterol og LDL-nivåer, men effekten av en slik erstatning på triglyseridnivåer var blandet.
Insulinresistens og diabetes
Effekten av medikamentsubstitusjon på insulinresistens er mindre godt forstått enn ved dyslipoproteinemi. Indinavir er velkjent for å redusere insulinfølsomheten hos friske, HIV-frie frivillige. Imidlertid kan andre proteasehemmere ha en direkte eller indirekte effekt på insulinfølsomheten. Det er bevis på at å erstatte en proteasehemmer med abakavir, efavirenz eller nevirapin forbedrer insulinresistens. Derfor, hos pasienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. fedme, familiehistorie med diabetes), er det rimelig å erstatte en proteasehemmer med et annet medikament, selv om det ikke er klart i hvilken grad denne taktikken bidrar til å forhindre diabetes mellitus. Siden insulinresistens øker risikoen for hjerte- og karsykdommer generelt, kan reduksjon av insulinresistens redusere risikoen for langsiktige komplikasjoner.
Livstruende bivirkninger
Livstruende bivirkninger er sjeldne, men er en viktig grunn til å bytte til ART. Alvorlig toksidermi (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom eller erythema multiforme exudative) er en absolutt indikasjon for ART-erstatning. Slik toksidermi utvikler seg oftest under behandling av NNRTIer: delavirdin (sjelden), efavirenz (0,1 % av tilfellene) og nevirapin (1 % av tilfellene). Laktacidose kan være livstruende; det utvikler seg oftest under behandling med stavudin, men det kan være forårsaket av alle nukleosid revers transkriptasehemmere. Retrospektive studier viser at når kliniske symptomer på hyperlaktatemi og laktacidose vises, kan det mistenkte legemidlet (vanligvis stavudin eller didanosin) vanligvis erstattes uten risiko med en annen nukleosid revers transkriptasehemmer med lignende virologisk aktivitet, men med mindre uttalt mitokondriell toksisitet (vanligvis abacavir) ), lamivudin eller tenofovir). Som regel, før de foreskriver et nytt legemiddel, tar de en pause i behandlingen slik at uønskede symptomer forsvinner. Andre livstruende bivirkninger er didanosin-indusert pankreatitt og overfølsomhet for abakavir. Når disse komplikasjonene oppstår, blir stoffet som forårsaket dem kansellert og pasienten blir aldri foreskrevet igjen.
Bytte ART hos viral undertrykte pasienter
Hvis viral replikasjon undertrykkes, er det viktig å finne ut hvordan pasienten tidligere ble behandlet når man vurderer å endre ART av noen av årsakene som er diskutert ovenfor. Hvis pasienten allerede har opplevd en virologisk svikt på NNRTI-behandling (uavhengig av om det er utført en medikamentresistensstudie eller ikke), eller hvis den isolerte virusstammen er bekreftet å være resistent mot denne legemiddelklassen, bytte til nevirapin eller efavirenz regimer er kontraindisert hos denne pasienten. I tillegg øker tidligere behandling med en eller to nukleosid revers transkriptasehemmere risikoen for virologisk svikt ved bytte til abakavir på grunn av akkumulering av mutasjoner som gir resistens mot viruset mot nukleosid revers transkriptasehemmere. Det er også viktig at når man erstatter proteasehemmere eller NNRTIer med abakavir, foreskrives vanligvis et regime med tre nukleosid revers transkriptaser, som, som et initialt regime, er dårligere i virologisk aktivitet enn regimer basert på efavirenz. Når proteasehemmere erstattes med abakavir, nevirapin eller efavirenz, økes frekvensen av virologisk svikt. Dermed er bytte til en kombinasjon av tre NRTIer uten å legge til ytterligere medisiner kun mulig i utvalgte tilfeller.
Medfølgende sykdommer
Ofte er behovet for å endre ART diktert av endringer i pasientens tilstand. For eksempel er noen antiretrovirale legemidler uønskede under graviditet. Efavirenz har vist seg å være teratogent hos dyr, og få tilfeller av fødselsdefekter hos mennesker er rapportert, så hvis graviditet oppstår, bør stoffet erstattes med nevirapin eller kvinnen bør gis et passende proteasehemmerregime. Nevirapin bør brukes med forsiktighet hos gravide kvinner, da de har økt risiko for dødelig hepatitt. Risikoen for denne komplikasjonen er spesielt høy hos kvinner med høyere CD4-tall, så kvinner med et CD4-tall på mer enn 250 mikroliter nevirapin er vanligvis ikke foreskrevet. Amprenavir oppløsning for oral administrasjon er kontraindisert hos gravide kvinner, da den inneholder en stor mengde polyetylenglykol. Hyperbilirubinemi forårsaket av atazanavir og indinavir er teoretisk farlig for nyfødte.
Legemidler som brukes til å behandle komorbiditeter har ofte legemiddelinteraksjoner med antiretrovirale midler. Et godt eksempel er interaksjonene mellom rifampicin (et førstelinjemedikament for behandling av tuberkulose) med NNRTIer og proteasehemmere. For å unngå disse interaksjonene er det mulig å erstatte nevirapin med efavirenz, endre dosen av efavirenz, eller, hvis behandlet med proteasehemmere, erstatte rifampicin med rifabutin. Andre viktige legemiddelinteraksjoner inkluderer interaksjoner av lipidsenkende midler (HMG-CoA-reduktasehemmere) med proteasehemmere, orale prevensjonsmidler med NNRTIer og proteasehemmere, og ergotalkaloider med proteasehemmere. Aktiviteten til tenofovir, emtricitabin og lamivudin mot hepatitt B-virus fører til inkludering av disse legemidlene i ART-regimer for pasienter med kronisk hepatitt B.
Utilstrekkelig immunologisk respons
Noen pasienter på ART har ikke en signifikant økning i antall CD4-lymfocytter, til tross for undertrykkelse av reproduksjonen av viruset. I en sveitsisk kohortstudie klarte ikke 38 % av deltakerne som oppnådde undertrykkelse av HIV-reproduksjon i mer enn 5 år på ART å oppnå en økning i antall CD4-lymfocytter selv opp til 500 µl. Vanligvis forblir årsakene til dette fenomenet ukjente, så vel som dets kliniske betydning, selv om det forårsaker bekymring for både pasienten og legen. Det er ingen indikasjoner på at å øke kuren (tilsetning av antiretrovirale midler) forbedrer den immunologiske responsen når det er utilstrekkelig CD4-cellevekst.
Komplikasjoner av HIV-infeksjon
Pasienter hvor ART undertrykker viral reproduksjon utvikler sjelden komplikasjoner som opportunistiske infeksjoner og AIDS-definerende maligniteter. Lite er kjent om endring av ART-kuren i tilfelle en AIDS-definerende sykdom. Utvilsomt bør regimet endres dersom pasienten er viremisk og hvis det finnes et godt alternativ for maksimal undertrykkelse av HIV-reproduksjon og gjenoppretting av immunitet. Andre infeksjoner, slik som tilbakefall av herpes, helvetesild, lungebetennelse og humant papillomavirusinfeksjon som forårsaker dysplasi og kreft i livmorhalsen og anus, kan utvikle seg hos pasienter med vedvarende viral undertrykkelse og er ikke en indikasjon for å bytte ART.
Kliniske manifestasjoner av HIV-infeksjon kort tid etter oppstart av ART (innen de første 3 månedene) bør tolkes med forsiktighet. I løpet av denne perioden kan pasienter med lave CD4-tall (spesielt <100 μl) ved starten av ART utvikle et immunrekonstitusjonssyndrom preget av uvanlige manifestasjoner av opportunistiske infeksjoner (spesielt de forårsaket av atypiske mykobakterier og cytomegalovirus) og progressiv multifokal leukoencefalopati. Syndromet utvikler seg som et resultat av en forbedret immunrespons på en latent infeksjon; forverring av infeksjoner betyr ikke ineffektiviteten av terapi, så det er ikke nødvendig å endre det. I slike tilfeller er antimikrobiell terapi nødvendig og, om nødvendig, symptomatisk behandling (for eksempel utnevnelse av glukokortikoider og andre antiinflammatoriske legemidler).
Erstatning av ART for virologisk behandlingssvikt
Terapeutiske retningslinjer foreslår følgende kriterier for virologisk behandlingssvikt: HIV RNA >400 kopier/ml etter 24 ukers behandling, HIV RNA >50 kopier/ml etter 48 ukers behandling, eller gjenopptakelse av viremi etter vellykket viral suppresjon. En enkelt økning i nivået av viralt RNA må bekreftes ved en ny måling, fordi en separat økning ("sprut") utvikler seg hos nesten 40 % av pasientene og indikerer ikke en virologisk behandlingssvikt. Hvis økningen i virusmengden gjentas eller er stabil, øker risikoen for virologisk svikt.
Årsaker til behandlingssvikt
Hvis pasienten ikke klarer å undertrykke reproduksjonen av viruset, må du finne ut hva som forårsaket det. Hvis manglende overholdelse, toksisitet og farmakokinetiske årsaker kan utelukkes, kan svikt tilskrives ineffektiviteten til det gjeldende regimet. Ved behandlingssvikt er det først og fremst nødvendig å nøye analysere hvilke antiretrovirale legemidler i hvilke doseringsformer og kombinasjoner pasienten mottok, varigheten av behandlingen av hvert av de tidligere regimene, deres bivirkninger og dynamikken til viral belastning og CD4-lymfocytttelling. Denne informasjonen er nødvendig for å vurdere sannsynligheten for at mutasjoner gir resistens mot individuelle legemidler eller hele klasser av legemidler. Det er viktig at pasienten fortsetter med sitt nåværende regime mens årsaken til behandlingssvikt blir avklart, da seponering av ART - selv om den er virologisk ineffektiv - kan føre til en rask økning i virusmengden, en reduksjon i CD4-tall, og utbruddet av kliniske manifestasjoner av HIV-infeksjon.
Medikamentfølsomhetstesting
En følsomhetsstudie gir kun informasjon om de dominerende stammene av viruset som sirkulerer i blodet på tidspunktet for blodprøvetaking for testing. Hvis stoffet som har utviklet resistens trekkes tilbake, vil ikke lenger stammen som bærer resistensmutasjonen dominere og bli vanskeligere å oppdage. Derfor bør resistensstudien utføres på bakgrunn av behandling med et regime som viste seg å være virologisk ineffektivt. I separate studier var et ART-regime basert på genotypisk og fenotypisk testing betydelig mer effektivt enn et regime basert på medikamenthistorie alene. Gjeldende kliniske retningslinjer foreslår å teste resistens hos alle pasienter som mislykkes med ART, men hvorvidt genotypisk, fenotypisk eller begge bør foretrekkes er ikke klart. Kombinasjonen av en detaljert medikamenthistorie og testing av medikamentresistens gir den mest komplette vurderingen av nåværende og arkiverte resistensmutasjoner og tillater det beste valget av neste ART-regime.
Farmakokinetikk
Virologisk respons på behandling avhenger av konsentrasjonen av legemidler i blodet. I tillegg er legemiddelkonsentrasjon en uavhengig prediktor for virologisk respons. Med et større antall aktive legemidler (som det ikke er identifisert resistens mot) og høyere legemiddelkonsentrasjoner i blodet, er den virologiske responsen på behandlingen bedre.
Tilstrekkelige konsentrasjoner av antiretrovirale legemidler, spesielt proteasehemmere, kan oppnås uten overvåking av dem. Ritonavir, som er en potent hemmer av cytokrom P450 isoenzymer, øker i lave doser konsentrasjonene av amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sakinavir og tipranavir, samt nye proteasehemmere som fortsatt testes. Fordi medikamentresistens er relativ, kan økende legemiddelkonsentrasjoner være tilstrekkelig for å overvinne delvis legemiddelresistens. For eksempel, i en studie med 37 pasienter behandlet med standard indinavir-basert kur 3 ganger daglig for viremi, økte serumindinavirkonsentrasjonene 6 ganger etter tilsetning av ritonavir, og hos 58 % av pasientene (21 av 36) viral belastning gjennom 3 uker redusert med 0,5 lg eller mer eller falt under 50 kopier per 1 ml. Forfatterne konkluderte med at de økte konsentrasjonene av indinavir på grunn av ritonavir var tilstrekkelige til å overvinne resistens mot dette legemidlet.
Det er en indikator som reflekterer både konsentrasjonen av stoffet og følsomheten til den isolerte virusstammen for den - den såkalte undertrykkelseskoeffisienten (IQ, fra den engelske inhibitoriske kvotienten). Det er forholdet mellom medikamentkonsentrasjon og legemiddelfølsomhet (for eksempel konsentrasjonen av en proteasehemmer som er tilstrekkelig til å undertrykke 50 % av virusstammer isolert fra en gitt pasient). En rekke retrospektive studier har vist at hos pasienter som byttet ART-regime, hadde et høyere suppresjonsforhold en bedre virologisk respons, og at dette forholdet var en mer verdifull prediktor for respons på behandling enn legemiddelkonsentrasjon og data om legemiddelresistens mot legemidlet. tatt separat.
Velge neste opplegg
Hvordan velge et nytt ART-regime når behandlingen har sviktet virologisk? Tidligere var taktikken enkel: de foreskrev medisiner som pasienten ennå ikke hadde tatt. Imidlertid har de første kliniske studiene allerede vist at med en slik taktikk ble maksimal undertrykkelse av virusreproduksjon kun oppnådd hos 30% av pasientene. De samme studiene identifiserte faktorer som forbedret virologisk respons: lav virusmengde ved bytte av behandling, bruk av 2 proteasehemmere i det nye regimet i stedet for én, og bruk av et medikament fra en ny klasse (for eksempel NNRTIer) . I de tidlige studiene som så på medikamentresistens, ble det konkludert med at for at et nytt ART-regime skal oppnå en god virologisk respons hos pasienter med virologisk behandlingssvikt, må det inneholde minst tre aktive antiretrovirale legemidler (dvs. legemidler som er følsomme overfor hvilke bekreftet i den isolerte stammen).
I klinisk praksis er det ofte nødvendig å endre ART-regimet både hos pasienter med undertrykt reproduksjon av viruset og hos pasienter hvor det ikke var mulig å undertrykke reproduksjonen av viruset. Hvis viral reproduksjon undertrykkes, er målet med å bytte ART vanligvis å eliminere akutte og langsiktige bivirkninger og forbedre pasientens livskvalitet. Men å bytte til ART er vanligvis trygt hvis behandlingshistorie og andre hensyn tas i betraktning. Fordelen ved å bytte ART bør veies opp mot risikoen for nye bivirkninger og virologisk svikt.