Alveoly. Povrchovo aktívna látka

Liek na liečbu neonatálneho syndrómu respiračnej tiesne

Účinná látka

Povrchovo aktívna látka

Forma uvoľňovania, zloženie a balenie

Lyofilizát na prípravu emulzie na endotracheálne, endobronchiálne a inhalačné podanie vo forme hmoty lisovanej do tablety alebo prášku bielej alebo bielej farby so žltkastým odtieňom, pripravená emulzia bielej farby s krémovou a bielou so žltkastým odtieňom, homogénna, v ktorej by nemali byť pozorované vločky alebo pevné častice.

75 mg - Sklenené injekčné liekovky s objemom 10 ml (2) - kartónové balenia (5) - kartónové škatuľky.

farmakologický účinok

Surfaktant-BL, vysoko purifikovaný prírodný surfaktant z pľúc hovädzieho dobytka, je komplex látok zo zmesi fosfolipidov a proteínov spojených s surfaktantom, má schopnosť znižovať povrchové napätie na povrchu pľúcnych alveol, bráni ich kolapsu a rozvoj atelektázy.

Surfaktant-BL obnovuje obsah fosfolipidov na povrchu alveolárneho epitelu, stimuluje zapojenie ďalších úsekov pľúcneho parenchýmu do dýchania a podporuje odstraňovanie toxických látok a infekčných agens z alveolárneho priestoru spolu so spútom. Liečivo zvyšuje aktivitu alveolárnych makrofágov a inhibuje expresiu cytokínov polymorfonukleárnymi leukocytmi (vrátane eozinofilov); zlepšuje mukociliárny klírens a stimuluje syntézu endogénneho surfaktantu alveolocytmi typu II a tiež chráni alveolárny epitel pred poškodením chemickými a fyzikálnymi činiteľmi, obnovuje funkcie lokálnej vrodenej a získanej imunity.

Experiment zistil, že pri dennom inhalačnom podávaní počas 10 dní alebo počas 6 mesiacov a dodatočnom pozorovaní počas jedného mesiaca liek neovplyvňuje kardiovaskulárny systém, nemá lokálne dráždivé účinky, neovplyvňuje zloženie krvi a krvotvorbu, neovplyvňuje o biochemických parametroch krvi, moču a zrážanlivosti krvi, nespôsobuje patologické zmeny vo funkciách a stavbe vnútorných orgánov, nemá teratogénne, alergénne a mutagénne vlastnosti.

Zistilo sa, že u predčasne narodených detí so syndrómom respiračnej tiesne (RDS), ktoré sú na umelej pľúcnej ventilácii (ALV), môže endotracheálne, mikrofluidné alebo bolusové podávanie surfaktantu-BL významne zlepšiť výmenu plynov v pľúcnom tkanive. Pri microjet injekcii po 30-120 minútach a pri boluse po 10-15 minútach sa prejavy hypoxémie znižujú, zvyšuje sa parciálne napätie kyslíka v arteriálnej krvi (PaO 2) a saturácia hemoglobínu (Hb) kyslíkom, a znižuje sa hyperkapnia (znižuje sa čiastočné napätie oxidu uhličitého). Obnova funkcie pľúcneho tkaniva umožňuje prechod na fyziologickejšie parametre mechanickej ventilácie a skrátenie jej trvania. Použitie surfaktantu-BL významne znižuje úmrtnosť a mieru komplikácií u novorodencov s RDS. Zistilo sa tiež, že u dospelých so syndrómom akútneho poškodenia pľúc (ALS) a syndrómom akútnej respiračnej tiesne (ARDS) včasné, v prvý deň vývoja ARDS, endobronchiálne podávanie lieku skrátilo čas strávený mechanickou ventiláciou a pobytom v nemocnici na polovicu. jednotka intenzívnej starostlivosti (JIS), zabraňuje rozvoju hnisavých-septických komplikácií spojených s predĺženou mechanickou ventiláciou (hnisavá a ventilátorová pneumónia) a významne znižuje úmrtnosť na priame a nepriame poškodenie pľúc. Výraznejší a skorší účinok terapie sa pozoruje pri kombinovanom použití endobronchiálneho podávania surfaktantu-BL a manévru „otvárania“ pľúc.

Klinika zistila, že u pacientov s pľúcami, ktoré nereagovali pozitívne na liečbu antituberkulóznymi liekmi (ATP) počas 2-6 mesiacov, keď sa k liečebnému režimu pridá dvojmesačná inhalačná kúra lieku, sa dosiahne abacilácia u 80,0 % pacientov pokles alebo vymiznutie infiltračných a fokálnych zmien pľúcneho tkaniva u 100 % a uzavretie dutiny (dutín) u 70 % pacientov. Komplexný liek proti tuberkulóze s pridaním inhalačnej kúry povrchovo aktívnej látky-BL teda umožňuje získať pozitívny výsledok liečby oveľa rýchlejšie a u výrazne väčšieho percenta pacientov.

Farmakokinetika

Experimentálne bolo dokázané, že po jednorazovom intratracheálnom podaní surfaktantu-BL potkanom jeho obsah v pľúcach po 6-8 hodinách klesá a počiatočnú hodnotu dosahuje po 12. Liečivo je úplne metabolizované v pľúcach alveolocytmi typu II. a alveolárnych makrofágov a nehromadí sa v tele.

Indikácie

- syndróm respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov s hmotnosťou viac ako 800 g pri narodení;

- v komplexnej terapii syndrómu akútneho poškodenia pľúc (ALI) a syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS) u dospelých, ktorý sa vyvinul v dôsledku priameho alebo nepriameho poškodenia pľúc;

- v komplexnej liečbe pľúcnej tuberkulózy, tak u novodiagnostikovaných pacientov, ako aj v prípade relapsu ochorenia, s infiltratívnou (s rozpadom a bez neho) alebo kavernóznou klinickou formou, vrátane prítomnosti liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis, až po viacliekové odpor.

Kontraindikácie

So syndrómom respiračnej tiesne (RDS) novorodencov:

- intraventrikulárne krvácanie III-IV stupeň;

- syndróm úniku vzduchu (pneummediastinum, intersticiálny emfyzém);

- malformácie nezlučiteľné so životom;

- DIC-syndróm s príznakmi pľúcneho krvácania;

Pre ARDS a CHOCHP u dospelých:

- porušenie výmeny plynov spojené so srdcovým zlyhaním ľavej komory;

- porušenie výmeny plynov spôsobené bronchiálnou obštrukciou;

- syndróm úniku vzduchu.

Pri pľúcnej tuberkulóze:

- sklon k hemoptýze a pľúcnemu krvácaniu;

- deti mladšie ako 18 rokov, pretože klinické štúdie v tejto vekovej skupine neboli vykonané a dávky neboli stanovené;

- syndróm úniku vzduchu.

Dávkovanie

Pred začatím liečby je potrebné upraviť acidózu, arteriálnu hypotenziu, anémiu, hypoglykémiu a hypotermiu. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce.

Liečivo sa podáva mikroprúdom, vo forme aerosólu cez rozprašovač alebo ako bolus. Pri microjet podávaní sa emulzia surfaktant-BL podáva pomaly injekčným dávkovačom (dávka 75 mg v objeme 2,5 ml) počas 30 minút a vo forme aerosólu cez alveolárny nebulizér - rovnaká dávka počas 60 minút . Surfaktant-BL sa môže podávať ako bolus v dávke 50 mg/kg telesnej hmotnosti (v objeme 1,7 ml/kg). Druhý a v prípade potreby aj tretíkrát sa liek podáva po 8-12 hodinách v rovnakých dávkach, ak dieťa naďalej potrebuje zvýšenú koncentráciu kyslíka v dodávanej zmesi plynov (FiO 2>0,4). Malo by sa pamätať na to, že opakované injekcie povrchovo aktívnej látky-BL sú menej účinné, ak sa prvé podanie oneskorilo (neskoro).

V prípade ťažkej RDS (RDS druhého typu, ktorá sa často vyvíja u donosených detí v dôsledku aspirácie mekónia, vnútromaternicovej pneumónie, sepsy) by sa mala použiť veľká dávka povrchovo aktívnej látky-BL - 100 mg / kg. Opakovane sa liek podáva aj v intervale 8-12 hodín, v prípade potreby v priebehu niekoľkých dní.

Dôležitým faktorom účinnosti použitia surfaktantu-BL v komplexnej liečbe RDS u novorodencov je skoré začatie terapie surfaktantom-BL, do dvoch hodín po narodení so stanovenou diagnózou RDS, najneskôr však do 1. deň po narodení.

Použitie vysokofrekvenčnej oscilačnej ventilácie výrazne zvyšuje účinnosť terapie surfaktantom-BL a znižuje frekvenciu nežiaducich reakcií.

Príprava emulzie:

Bezprostredne pred zavedením povrchovo aktívnej látky-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zrieďte 2,5 ml 0,9 % injekčného roztoku. Za týmto účelom sa do liekovky pridá 2,5 ml teplého (37 ° C) 0,9% roztoku chloridu sodného a liekovka sa nechá stáť 2-3 minúty, potom sa suspenzia jemne premieša v liekovke bez pretrepávania, emulzia sa natiahne do injekčnej striekačky tenkou ihlou, naleje sa späť do injekčnej liekovky pozdĺž steny niekoľkokrát (4-5) až do úplnej rovnomernej emulgácie, aby sa zabránilo tvorbe peny. Fľaša sa nesmie triasť. Po zriedení vznikne mliečna emulzia, nemala by obsahovať vločky ani pevné častice.

Zavedenie lieku.

Úvod do mikrojetu. Dieťa je preintubované a spúta sa odsaje z dýchacieho traktu a endotracheálnej trubice (ET). Je dôležité správne lokalizovať a prispôsobiť veľkosť ET priemeru priedušnice, pretože pri veľkom úniku emulzie cez ET (viac ako 25 % na monitore dýchania alebo auskultácii), ako aj pri selektívnej intubácii do pravého bronchu alebo vysokého postavenia ET, účinnosť terapie surfaktantom-BL je výrazne znížená alebo znehodnotená. Ďalej sa dýchací cyklus novorodenca synchronizuje s režimom činnosti ventilátora pomocou sedatív - oxybutyrátu sodného alebo v prípade ťažkej hypoxie - narkotických analgetík. Pripravená emulzia povrchovo aktívnej látky-BL sa vstrekuje cez katéter zavedený cez adaptér s dodatočným bočným vstupom do ET tak, aby spodný koniec katétra nedosahoval 0,5 cm k spodnému okraju endotracheálnej trubice bez odtlakovania trubice. dýchací okruh. Na rovnomernú distribúciu povrchovo aktívnej látky v rôznych častiach pľúc počas podávania lieku, ak to závažnosť stavu dieťaťa dovoľuje, sa prvá polovica dávky podáva dieťaťu na ľavú stranu a druhá polovica dávky dávku s dieťaťom na pravej strane. Po dokončení zavádzania sa do injekčnej striekačky natiahne 0,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného a pokračuje sa v zavádzaní, aby sa vytlačili zvyšky liečiva z katétra. Odporúča sa nedezinfikovať priedušnicu 2-3 hodiny po podaní surfaktantu-BL.

Podávanie aerosólom povrchovo aktívna látka-BL uskutočnené pomocou alveolárneho nebulizéra zahrnutého v okruhu ventilátora synchronizovaného s inspiráciou, čo najbližšie k endotracheálnej trubici, aby sa znížili straty liečiva. Ak to nie je možné, je vhodnejšie použiť mikrofluidný alebo bolusový spôsob podania. Ultrazvukové rozprašovače nie je možné použiť na získanie aerosólu a podávanie lieku, pretože povrchovo aktívna látka-BL sa pri ošetrení emulzie ultrazvukom zničí. Musia sa použiť rozprašovače kompresorového typu.

Bolusové podávanie surfaktantu-BL. Pred zavedením lieku, ako aj pri mikrojetovom podávaní sa vykonáva stabilizácia centrálnej hemodynamiky, korekcia hypoglykémie, hypotermie a metabolickej acidózy. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce. Dieťa je zaintubované a je mu odsatý spút z dýchacích ciest a ET. Bezprostredne pred zavedením surfaktantu-BL je možné dieťa dočasne previesť na manuálnu ventiláciu samorozťahovacím vakom typu Ambu. Ak je to potrebné, dieťa sa upokojí hydroxybutyrátom sodným alebo diazepamom. Pripravená emulzia povrchovo aktívnej látky-BL (30 mg/ml) sa používa v dávke 50 mg/kg v objeme 1,7 ml/kg. Napríklad dieťaťu s hmotnosťou 1500 g sa podáva 75 mg (50 mg/kg) v objeme 2,5 ml. Liek sa podáva ako bolus počas 1-2 minút cez katéter umiestnený v endotracheálnej trubici, pričom sa dieťa opatrne otočí na ľavú stranu a podá sa prvá polovica dávky, potom sa otočí na pravú stranu a druhá podáva sa polovica dávky. Úvod je ukončený nútenou manuálnou ventiláciou počas 1-2 minút s koncentráciou inhalovaného kyslíka rovnajúcou sa počiatočnej hodnote na ventilátore alebo manuálnou ventiláciou pomocou samorozťahovacieho vaku typu Ambu. Povinná je kontrola saturácie hemoglobínu kyslíkom, je žiaduce kontrolovať obsah krvných plynov pred a po podaní surfaktantu-BL.

Ďalej sa dieťa prenesie na asistovanú ventiláciu alebo nútenú ventiláciu a upravia sa parametre ventilácie. Bolusová injekcia lieku vám umožňuje rýchlo dostať terapeutickú dávku do alveolárneho priestoru a vyhnúť sa nepríjemnostiam a nežiaducim reakciám mikrofluidnej injekcie.

Donoseným novorodencom s hmotnosťou nad 2,5 kg s ťažkou formou RDS druhého typu sa vzhľadom na veľký objem emulzie polovica dávky podáva ako bolus a druhá polovica dávky je mikrofluidizovaná.

Bolusové podávanie sa môže použiť aj na profylaktické podávanie surfaktantu-BL. V budúcnosti, v závislosti od počiatočného stavu a efektivity terapie, je možné dieťa extubovať s prípadným prechodom na neinvazívnu metódu ventilácie pľúc s udržiavaním konštantného pozitívneho tlaku v dýchacích cestách (CPAP).

2. Liečba syndrómu akútneho poškodenia pľúc a syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých.

Ošetrenie surfaktantom-BL sa uskutočňuje endobronchiálnym bolusovým podaním pomocou fibrooptického bronchoskopu. Liečivo sa podáva v dávke 12 mg/kg/deň. Dávka je rozdelená do dvoch injekcií po 6 mg/kg každých 12-16 hodín.Môže byť potrebných viac injekcií lieku (4-6 injekcií), kým sa stabilne nezlepší výmena plynov (zvýšenie indexu okysličovania o viac ako 300 mmHg), zvýšenie vzdušnosti pľúc na RTG hrudníka a možnosť IVL s FiO 2< 0.4.

Vo väčšine prípadov trvanie priebehu aplikácie povrchovo aktívnej látky-BL nepresiahne dva dni. U 10-20% pacientov nie je užívanie lieku sprevádzané normalizáciou výmeny plynov, najmä u tých pacientov, ktorým sa liek podáva na pozadí pokročilého multiorgánového zlyhania (MOF). Ak do dvoch dní nedôjde k zlepšeniu okysličovania, podávanie lieku sa zastaví.

Najdôležitejším faktorom účinnosti použitia surfaktantu-BL pri komplexnej liečbe SOPL/ARDS je čas začatia podávania lieku. Musí sa začať počas prvého dňa (lepšie ako prvé hodiny) od okamihu, keď index oxygenácie klesne pod 250 mm Hg.

Liek je možné podávať aj profylakticky v prípade hrozby rozvoja SOPL/ARDS u pacientov s chronickými pľúcnymi ochoreniami vrátane chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP), ako aj pred rozšírenými operáciami hrudníka v dávke 6 mg/kg na deň, 3 mg/deň.kg po 12 hodinách

Príprava emulzie. Pred zavedením povrchovo aktívnej látky-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zrieďte rovnakým spôsobom ako u novorodencov v 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Výsledná emulzia, ktorá by nemala obsahovať vločky alebo pevné častice, sa ďalej zriedi 0,9% roztokom chloridu sodného na 5 ml (15 mg v 1 ml).

Endobronchiálne podávanie je najlepší spôsob podávania lieku. Zavedeniu povrchovo aktívnej látky-BL predchádza dôkladná sanitačná bronchoskopia, vykonaná podľa štandardnej metódy. Na konci tohto postupu sa do každého pľúc vstrekne rovnaké množstvo emulzie liečiva. Najlepší účinok sa dosiahne zavedením emulzie do každého segmentového bronchu. Objem injikovanej emulzie je určený dávkou liečiva.

Najúčinnejším spôsobom použitia surfaktantu-BL pri liečbe SOPL/ARDS je kombinácia endobronchiálneho podania lieku a manévru „otvorenia“ pľúc, navyše segmentové podanie lieku sa uskutočňuje bezprostredne pred manévrom „otvorenia“ pľúc.

Po podaní lieku počas 2-3 hodín je potrebné zdržať sa sanitácie priedušiek a nepoužívať lieky, ktoré zvyšujú separáciu spúta. Použitie intratracheálnej instilácie je indikované, ak nie je možná bronchoskopia. Emulzia sa pripraví ako je opísané vyššie. Pred zavedením lieku je potrebné vykonať dôkladnú sanitáciu tracheobronchiálneho stromu po prijatí opatrení na zlepšenie odtoku spúta (vibračná masáž, posturálna terapia). Emulzia sa podáva cez katéter zavedený do endotracheálnej trubice tak, že koniec katétra je umiestnený pod otvorom endotracheálnej trubice, ale vždy nad karinou trachey. Emulzia sa musí podať v dvoch dávkach, pričom sa dávka rozdelí na polovicu, s intervalom 10 minút. V tomto prípade, aj po instilácii, možno vykonať manéver „otvárania“ pľúc.

Liečba pľúcnej tuberkulózy sa uskutočňuje viacnásobnými inhaláciami povrchovo aktívnej látky BL ako súčasť komplexnej terapie na pozadí plne vyvinutej liečby antituberkulóznymi liekmi (ATP), to znamená, keď sa podáva 4 až 6 liekov proti TBC. vybrané empiricky alebo na základe údajov o liekovej citlivosti patogénu, ktoré v predpísanej dávke a kombinácii pacienti dobre znášajú. Až potom je pacientovi predpísaná inhalačná emulzia povrchovo aktívnej látky-BL v dávke 25 mg na jedno podanie:

- prvé 2 týždne - 5 krát týždenne;

- nasledujúcich 6 týždňov - 3-krát týždenne (za 1-2 dni). Trvanie kurzu je 8 týždňov - 28 inhalácií, celková dávka povrchovo aktívnej látky-BL je 700 mg. V priebehu liečby surfaktantom-BL je možné podľa indikácií zrušiť (nahradiť) lieky proti tuberkulóze. Chemoterapia pokračuje po ukončení liečby surfaktantom-BL.

Príprava emulzie: pred použitím sa povrchovo aktívna látka-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zriedi rovnakým spôsobom ako u novorodencov v 2,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Výsledná emulzia, ktorá by nemala obsahovať vločky alebo pevné častice, sa ďalej zriedi 0,9% roztokom chloridu sodného na 6 ml (12,5 mg v 1 ml). Potom sa 2,0 ml výslednej emulzie prenesie do komory rozprašovača a za mierneho miešania sa k nej pridajú ďalšie 3,0 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. V komore rozprašovača je teda 25 mg povrchovo aktívnej látky-BL v 5,0 ml emulzie. Toto je dávka na jednu inhaláciu na pacienta. 1 fľaša povrchovo aktívnej látky-BL teda obsahuje tri dávky na inhaláciu pre troch pacientov. Emulzia pripravená na inhaláciu sa má použiť do 12 hodín pri skladovaní pri teplote +4°C - +8°C (emulziu nezmrazovať). Pred použitím je potrebné emulziu dôkladne premiešať a zohriať na 36°C-37°C.

Inhalačné podávanie: Na inhaláciu sa použije 5,0 ml výslednej emulzie (25 mg) v komore rozprašovača. Inhalácie sa vykonávajú 1,5-2 hodiny pred jedlom alebo 1,5-2 hodiny po jedle. Na inhaláciu sa používajú inhalátory kompresorového typu, napríklad "Boreal" od Flaem Nuova, Taliansko alebo "Pari Boy SX" od Pari GmbH, Nemecko, alebo ich analógy, ktoré umožňujú rozprašovanie malých objemov liekov a sú vybavené ekonomizérom. zariadenie, ktoré umožňuje zastaviť prísun liečiva počas exspiračnej doby, čím sa výrazne zníži strata liečiva. Použitie ekonomizéra je mimoriadne dôležité, aby sa pacientovi podala terapeutická dávka lieku bez straty (25 mg). Ak z dôvodu závažnosti stavu pacienta nemôže použiť celý objem emulzie, mali by ste si urobiť prestávky 15-20 minút a potom pokračovať v inhalácii. Ak je pred vdýchnutím veľké množstvo spúta, treba ho opatrne vykašľať. Ak sa 30 minút pred inhaláciou emulzie surfaktant-BL preukáže broncho-obštrukcia, je potrebné najskôr inhalovať beta 2-adrenergného agonistu (podľa voľby lekára), ktorý znižuje bronchiálnu obštrukciu. Je potrebné použiť iba kompresor a nie ultrazvukové rozprašovače, pretože povrchovo aktívna látka-BL sa počas sonikácie emulzie ničí. Pred zavedením lieku je potrebné vykonať dôkladnú sanitáciu tracheobronchiálneho stromu po prijatí opatrení na zlepšenie odtoku spúta: vibračná masáž, posturálna terapia a mukolytiká, ktoré sa musia predpísať 3-5 dní pred začiatkom liečby s povrchovo aktívnou látkou-BL pri absencii kontraindikácií na ich vymenovanie.

Vedľajšie účinky

1. So syndrómom respiračnej tiesne (RDS) novorodencov:

Pri microjet a bolusovom podaní surfaktantu-BL môže dôjsť k obturácii prípravkom ET alebo k regurgitácii emulzie. K tomu môže dôjsť, ak sa nedodrží časť návodu „príprava emulzie“ (použitie 0,9% roztoku chloridu sodného pri teplote pod 37 °C, nehomogénna emulzia), so stuhnutým hrudníkom, vysokou aktivitou dieťaťa kašľom, plačom, nesúladom medzi veľkosťou ET a vnútorným priemerom trachey, selektívnou intubáciou, zavedením surfaktantu-BL do jedného bronchu alebo kombináciou týchto faktorov. Ak sú všetky tieto faktory vylúčené alebo eliminované, potom je v tomto prípade potrebné krátkodobo zvýšiť špičkový inspiračný tlak (P peak) u dieťaťa na mechanickej ventilácii. Ak dieťa vykazuje známky obštrukcie dýchacích ciest, keď nie je na mechanickom dýchaní, je potrebné vykonať niekoľko dýchacích cyklov pomocou manuálnej ventilácie so zvýšeným tlakom, aby sa liek posunul hlbšie. Pri použití aerosólového spôsobu podávania liečiva sa takéto javy nepozorujú. Povinná fyzikálna a inštrumentálna kontrola hemodynamiky a saturácie hemoglobínu kyslíkom (SaO 2). U predčasne narodených detí s nízkou alebo extrémne nízkou pôrodnou hmotnosťou sa môže objaviť krvácanie do pľúc, zvyčajne do 1-2 dní po podaní lieku. Prevencia pľúcneho krvácania spočíva vo včasnej diagnostike a adekvátnej liečbe fungujúceho ductus arteriosus. Pri rýchlom a výraznom zvýšení čiastočného napätia kyslíka v krvi sa môže vyvinúť retinopatia. Koncentrácia kyslíka vo vdychovanej zmesi by sa mala čo najrýchlejšie znížiť na bezpečnú hodnotu, pričom sa cieľová saturácia hemoglobínu kyslíkom udržiava v rozmedzí 86 – 93 %. U niektorých novorodencov je zaznamenaná krátkodobá hyperémia kože, ktorá si vyžaduje posúdenie primeranosti parametrov mechanickej ventilácie na vylúčenie hypoventilácie v dôsledku prechodnej obštrukcie dýchacích ciest. V prvých minútach po mikrofluidnom a bolusovom podaní surfaktantu-BL je možné v pľúcach počuť hrubé bublanie pri nádychu. Do 2-3 hodín po použití povrchovo aktívnej látky-BL by ste sa mali zdržať sanitácie priedušiek. U detí s intrapartálnou infekciou dýchacích ciest môže podávanie lieku zvýšiť separáciu spúta v dôsledku aktivácie mukociliárneho klírensu, čo môže vyžadovať ich skoršiu rehabilitáciu.

2. Pre ARDS a SOPL u dospelých:

Doteraz neboli pozorované žiadne špecifické nežiaduce reakcie pri liečbe povrchovo aktívnej látky-BL pomocou SOPL a ARDS rôzneho pôvodu. V prípade použitia endobronchiálneho spôsobu podania je možné zhoršenie výmeny plynov v trvaní od 10 do 60 minút spojené so samotným bronchoskopickým výkonom. Pri poklese saturácie arteriálneho hemoglobínu kyslíkom (SaO 2) pod 90 % je potrebné dočasne zvýšiť pozitívny end-exspiračný tlak (PEEP) a koncentráciu kyslíka v plynnej zmesi dodávanej pacientovi (FiO 2). V prípade kombinácie endobronchiálneho podávania surfaktantu-BL a manévru „otvárania“ pľúc nebolo pozorované žiadne zhoršenie výmeny plynov.

3. S pľúcnou tuberkulózou:

Pri liečbe pľúcnej tuberkulózy u 60-70% pacientov po 3-5 inhaláciách dochádza k výraznému zvýšeniu objemu výtoku spúta alebo sa objaví spúta, ktorá pred začiatkom inhalácií nebola. Zaznamenáva sa aj účinok „ľahkého výtoku spúta“, pričom intenzita a bolesť kašľa sa výrazne znižuje a tolerancia cvičenia sa zlepšuje. Tieto objektívne zmeny a subjektívne vnemy sú prejavom priameho pôsobenia surfaktantu-BL a nie sú vedľajšími reakciami.

Predávkovanie

Surfaktant-BL pri intravenóznom, intraperitoneálnom a subkutánnom podaní myšiam v dávke 600 mg/kg a pri inhalačnom podaní potkanom v dávke 400 mg/kg nespôsobuje zmeny v správaní a stave zvierat. V žiadnom prípade nešlo o smrť zvierat. Pri klinickom použití neboli pozorované prípady predávkovania.

lieková interakcia

Surfaktant-BL sa nemôže použiť v spojení s expektoranciami, pretože tie odstránia podané liečivo spolu so spútom.

špeciálne pokyny

Použitie surfaktantu-BL na liečbu kritických stavov novorodencov a dospelých je možné iba na špecializovanej jednotke intenzívnej starostlivosti a na liečbu pľúcnej tuberkulózy - v nemocnici a špecializovanom antituberkulóznom dispenzári.

1. Liečba syndrómu respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov.

Pred zavedením surfaktantu-BL je potrebná povinná stabilizácia centrálnej hemodynamiky a korekcia metabolickej acidózy, hypoglykémie a hypotermie, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú účinnosť lieku. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce.

2. Liečba SOPL a ARDS.

Liek by sa mal používať ako súčasť komplexnej liečby SOPL a ARDS vrátane racionálnej podpory dýchania, antibiotickej terapie, udržiavania primeranej hemodynamiky a rovnováhy vody a elektrolytov.

O otázke použitia surfaktantu-BL pri OOP v kombinácii so závažným zlyhaním viacerých orgánov (MOF) by sa malo rozhodnúť individuálne v závislosti od možnosti korekcie iných zložiek MOF.

3. Liečba pľúcnej tuberkulózy.

V zriedkavých prípadoch sa po 2-3 inhaláciách môže vyskytnúť hemoptýza. V tomto prípade je potrebné prerušiť priebeh liečby povrchovo aktívnou látkou-BL a pokračovať v nej po 3-5 dňoch.

Inkompatibilita s akýmkoľvek antituberkulóznym surfaktantom BL nebola zaznamenaná. Neexistujú žiadne údaje o interakciách s aerosólovými liekmi proti tuberkulóze, preto sa tejto kombinácii treba vyhnúť.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy

Uskutočnenie liečby povrchovo aktívnou látkou-BL neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá.

Tehotenstvo a laktácia

Používa sa podľa životne dôležitých indikácií pri liečbe ARDS.

Aplikácia v detstve

Liek sa používa na liečbu syndrómu respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov, ktorí vážia pri narodení viac ako 800 g. Kontraindikované pri:

Intraventrikulárne krvácanie III-IV stupeň;

- syndróm úniku vzduchu (pneumotorax, pneumomediastinum, intersticiálny emfyzém);

- malformácie nezlučiteľné so životom;

- DIC-syndróm s príznakmi pľúcneho krvácania;

Kontraindikované u detí mladších ako 18 rokov na liečbu ARDS, SOPL a pľúcnej tuberkulózy, pretože klinické štúdie v tejto vekovej skupine neboli vykonané a dávky neboli stanovené.

Podmienky výdaja z lekární

Na predpis. Používa sa v nemocničnom prostredí.

Podmienky skladovania

Na mieste chránenom pred svetlom, pri teplote nepresahujúcej mínus 5 °C. Držte mimo dosahu detí. Dátum spotreby - 1 rok.

Pľúcny surfaktant bol izolovaný a opísaný J. A. Clementsom v roku 1957. Surfaktant sa syntetizuje v alveolocytoch typu II a bunkách Clara a vylučuje sa do lumen alveol exocytózou, zatiaľ čo pôvodná, priestorovo „skrútená“ štruktúra povrchovo aktívnej látky sa „rozvinutím“ transformuje na tubulárny myelín a pokrýva vnútorný povrch alveoly. na rozhraní médií ako monovrstva lipidov a bielkovín.vzduch/kvapalina. Surfaktant sa začína syntetizovať v ľudskom plode v 27-29 týždni vývoja plodu. Pri narodení predčasne narodeného dieťaťa v skorších štádiách tehotenstva vedie neprítomnosť povrchovo aktívnej látky k prudkému zvýšeniu síl povrchového napätia v alveolách, čo výrazne zvyšuje spotrebu energie pri dýchaní a prispieva k rýchlej únave dýchacích svalov. Použitie mechanickej ventilácie môže v niektorých prípadoch spôsobiť ďalšie zhoršenie situácie v dôsledku poranenia pľúc vyvolaného ventilátorom, takže použitie exogénneho surfaktantu je patogeneticky opodstatnený spôsob liečby a môže zvýšiť účinnosť mechanickej ventilácie, ako aj prežitie medzi predčasne narodenými deťmi. U dospelých pacientov s rozvojom syndrómu respiračnej tiesne nedochádza ani tak k deficitu tvorby surfaktantu, ako k jeho poškodeniu, čo prirodzene vedie k nestabilite alveol a sklonu k ich atelektáze. Použitie exogénneho surfaktantu nie je účinné vo všetkých situáciách z dôvodu podstatne väčšej zložitosti patogenetických mechanizmov podieľajúcich sa na vzniku syndrómu respiračnej tiesne. Surfaktant sa tiež podieľa na antimikrobiálnom obrannom systéme pľúc vďaka svojej schopnosti viazať sa na povrch mikrobiálnej steny a uľahčovať proces opsonizácie a následnej fagocytózy patogénov. Pri normálnom fungovaní mukociliárneho klírensu povrchovo aktívna látka tiež pomáha odstraňovať cudzie mikročastice, ktoré sa dostali do alveolárneho lúmenu s vdychovaným vzduchom.

Porušenie difúzie plynu

Hlavné dôvody poklesu difúznej kapacity alveolárna-kapilárna membrána sú:

Zvýšenie hrúbky membrány v dôsledku zvýšenia množstva tekutiny na povrchu alveolárneho epitelu (napríklad v dôsledku hlienu alebo exsudátu pri alergickej alveolitíde alebo pneumónii), intersticiálny edém (nahromadenie tekutiny medzi bazálnymi membránami endotel a epitel), zvýšenie hrúbky kapilárnych endotelových buniek a alveolárneho epitelu (napríklad v dôsledku ich hypertrofie alebo hyperplázie, rozvoj sarkoidózy).

Zvýšenie hustoty membrány v dôsledku kalcifikácie (napríklad intersticiálnych štruktúr), zvýšenie viskozity gélu intersticiálneho priestoru, zvýšenie počtu kolagénových, retikulínových a elastických vlákien v interalveolárnych septách.

Pokles difúzneho koeficientu, ktorého hodnota závisí jednak od povahy

plynu a z prostredia, v ktorom dochádza k difúzii. V praxi je dôležitý pokles difúzneho koeficientu kyslíka v dôsledku zmien vlastností pľúcneho tkaniva. Zároveň sa prechod CO2 z krvi do alveol spravidla nemení, pretože jeho difúzny koeficient je veľmi vysoký (20-25-krát vyšší ako koeficient kyslíka).

Zníženie oblasti difúzie. Vyskytuje sa pri dýchaní

povrchu pľúc.

Zníženie rozdielu medzi parciálnym tlakom plynov v alveolárnom vzduchu

a ich napätie v krvi pľúcnych kapilár. Táto situácia nastáva pri všetkých porušeniach vetrania pľúc.

Skrátenie času kontaktu krvi s alveolárnym vzduchom. Difúzia

kyslík sa zlomí, ak sa kontaktný čas skráti pod 0,3 s.

Pľúcna povrchovo aktívna látka, pozostávajúca hlavne z fosfolipidov a bielkovín, plní širokú škálu ochranných funkcií, z ktorých hlavná je anti-atelektická. Výrazný nedostatok surfaktantu vedie ku kolapsu alveol a rozvoju syndrómu akútneho respiračného zlyhania - RDSN (syndróm respiračnej tiesne novorodencov). Surfaktant znižuje povrchové napätie v alveolách, zabezpečuje ich stabilitu pri dýchaní, zabraňuje ich kolapsu na konci výdychovej fázy, zabezpečuje primeranú výmenu plynov a plní protiedematóznu funkciu. Okrem toho sa povrchovo aktívna látka podieľa na antibakteriálnej ochrane alveol, zvyšuje aktivitu alveolárnych makrofágov, zlepšuje funkciu mukociliárneho systému a inhibuje množstvo zápalových mediátorov pri syndróme akútneho poškodenia pľúc (ALS) a syndróme akútnej tiesne ( ARDS) u dospelých.
V prípade nedostatočnej produkcie vlastného (endogénneho) surfaktantu sa používajú prípravky exogénnych surfaktantov, získané z pľúc človeka, zvierat (hovädzí dobytok, teľa, prasa) alebo synteticky.
Chemické zloženie pľúcneho surfaktantu cicavcov má veľa spoločného. Surfaktant izolovaný z ľudských pľúc obsahuje: fosfolipidy - 80-85%, proteín - 10% a neutrálne lipidy - 5-10% (tabuľka 1). Až 80 % alveolárnych povrchovo aktívnych fosfolipidov sa podieľa na procese recyklácie a metabolizmu v alveolocytoch typu II. Surfaktant zahŕňa 4 triedy proteínov (Sp-A, Sp-B, Sp-C, Sp-D), z ktorých každý je kódovaný vlastným génom. Hlavnou hmotou bielkovín je Sp-A. Prípravky endogénnej povrchovo aktívnej látky rôzneho pôvodu sa trochu líšia obsahom od fosfolipidov a proteínov.
Surfaktant je syntetizovaný a vylučovaný alveolocytmi typu II (a-II). Na alveolárnom povrchu povrchovo aktívna látka pozostáva z tenkého fosfolipidového filmu a hypofázy obsahujúcej membránové formácie. Ide o veľmi dynamický systém – viac ako 10 % z celkového množstva povrchovo aktívnej látky sa vylučuje každú hodinu.

Tabuľka 1. Fosfolipidové zloženie alveolárneho surfaktantu v pľúcach dospelého

Štúdie, vrátane multicentrických štúdií ukázali, že včasné použitie surfaktantových prípravkov na syndróm respiračnej tiesne u novorodencov môže výrazne znížiť úmrtnosť (o 40-60 %), ako aj výskyt multisystémových komplikácií (pneumotorax, intersticiálny emfyzém, krvácanie, bronchopulmonálne dysplázia atď.) spojené s novorodeneckým obdobím u predčasne narodených detí.
V posledných rokoch sa pri liečbe ALI/ARDS a iných pľúcnych stavov začali používať prípravky pulmonálnych surfaktantov.
V súčasnosti známe prípravky pľúcneho surfaktantu sa líšia zdrojom výroby a obsahom fosfolipidov v nich (tabuľka 2).
V Rusku sa povrchovo aktívna terapia začala používať len nedávno, predovšetkým na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti, vďaka vývoju domáceho prírodného povrchovo aktívneho prípravku. Multicentrické klinické štúdie tohto lieku potvrdili účinnosť použitia pľúcnych surfaktantov pri liečbe kritických stavov a iných respiračných ochorení.

Tabuľka2. Pľúcne povrchovo aktívne prípravky

Už v roku 1929 von Nergaard navrhol, že kontrakcia pľúc pri pasívnom výdychu nie je spôsobená len pôsobením elastického tkaniva, ale zrejme majú určitý význam aj sily povrchového napätia. Potom, čo sa Macklinovi podarilo preukázať slizničnú výstelku alveol, záujem o určenie jej pôvodu bol posilnený dvoma pozorovaniami. Radford štúdiom tlakovo-objemovej slučky ukázal, že hysterézia bola výrazne menej výrazná v pľúcach naplnených fyziologickým roztokom ako v pľúcach naplnených vzduchom, a navrhol, že sily povrchového napätia sa znížia, keď membrána plynového tkaniva zmizne. Pattle preukázal, že tekutina pri pľúcnom edéme má výrazne nižšie povrchové napätie ako plazma. Clements a kol. ukázali, že kontrakčné sily spôsobené povrchovým napätím sú rovnako dôležité ako sily, ktoré závisia od elastického tkaniva pľúc. Povrchové aktívne sily sú výrazne znížené kontrakciou alveolárneho povrchu počas výdychu. Úlohou je udržať alveoly otvorené počas dlhého výdychu.

Povrchové napätie slizničnej vrstvy lemujúcej alveoly je regulované povrchovo aktívnou látkou produkovanou mitochondriami určitých buniek v alveolárnej stene. Vďaka tomuto pľúcnemu surfaktantu sa povrchové napätie alveolárnej steny znižuje s poklesom povrchu pľúc (výdych) a zvyšuje sa s jeho nárastom (inspirácia). To stabilizuje alveolárne priestory vyrovnávaním tlaku v nich počas expanzie a kontrakcie a rovnomerným rozložením tlaku medzi alveoly rôznych veľkostí. Bez povrchovo aktívnej látky by sa alveoly zrútili a na ich rozšírenie by bola potrebná obrovská sila. Tiež sa predpokladá, že surfaktant napomáha osmotickým silám alveolárno-kapilárnej membrány a zabraňuje prenikaniu tekutiny zo stien alveol do ich lúmenu. Pľúcny surfaktant je lipoproteín na báze lecitínu a sfingomyelínových radikálov a objavuje sa v 30. týždni vnútromaternicového vývoja.

Neprítomnosť povrchovo aktívnej látky u predčasne narodených detí je príčinou syndrómu respiračných porúch (syndróm hyalínových membrán) (pozri kapitolu 33). Povrchové napätie v pľúcach sa zvyšuje a na ich vyrovnanie sú potrebné veľmi veľké sily. Rovnováha osmotického tlaku je narušená a tekutina vstupuje do lúmenu alveol. Táto tekutina bez povrchovo aktívnej látky nepení ako tekutina pri normálnom pľúcnom edéme a je bohatá na eozinofily a fibrín. Histopatologické prejavy spojené s prítomnosťou tekutiny bohatej na bielkoviny dali vznik názvu „syndróm hyalínovej membrány“. Dieťa má všetky príznaky respiračných problémov, vrátane kolapsu hrudníka, sipotov a ťažkej cyanózy. Počas inšpirácie sa pozoruje paradoxná retrakcia rebier. Jemné rozptýlené škvrnité tiene sú zvyčajne viditeľné na röntgene hrudníka. Prognóza je zlá, ale v niektorých prípadoch môže byť účinné asistované dýchanie. V závažných prípadoch kyslíková terapia nemusí znížiť hypoxiu, pretože atelektáza vedie k rozvoju skratu (zachovanie prietoku krvi v nevetranom pľúcnom tkanive). Čisto respiračnú acidózu sprevádza metabolická acidóza spôsobená progresívnou anoxiou a akumuláciou kyseliny mliečnej. Intravenózne podanie glukózy a hydrogénuhličitanu sodného novorodencovi môže znížiť metabolické poruchy.

Predčasný pôrod v dôsledku cukrovky alebo tehotenskej toxémie môže tiež spôsobiť syndróm respiračného zlyhania.

Po oklúzii bronchu alebo kardiopulmonálnom bypasse v dôsledku pulmonálnej atelektázy môže dôjsť k pozastaveniu produkcie povrchovo aktívnej látky alebo k inaktivácii. Inhalácia ozónu, dlhodobé vystavenie 100% kyslíku a vystavenie röntgenovému žiareniu môže tiež inaktivovať povrchový film.

ID: 2015-12-1003-R-5863

Kozlov A.E., Mikerov A.N.

Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania Štátna zdravotnícka univerzita v Saratove im. IN AND. Razumovského ministerstvo zdravotníctva Ruska, oddelenie mikrobiológie, virológie a imunológie

Zhrnutie

Povrch alveolárneho epitelu v pľúcach je pokrytý surfaktantom potrebným na dýchanie a primeranú imunitnú ochranu. Pľúcny surfaktant sa skladá z lipidov (90 %) a množstva proteínov s rôznymi funkciami. Povrchovo aktívne proteíny predstavujú proteíny SP-A, SP-D, SP-B a SP-C. Tento prehľad pojednáva o hlavných funkciách povrchovo aktívnych proteínov.

Kľúčové slová

Pľúcna povrchovo aktívna látka, povrchovo aktívne proteíny

Preskúmanie

Pľúca vykonávajú v tele dve hlavné funkcie: zabezpečujú dýchanie a fungovanie imunitných obranných mechanizmov. Správny výkon týchto funkcií je spojený s pľúcnym surfaktantom.

Surfaktant sa syntetizuje v pľúcach alveolárnymi bunkami typu II a vylučuje sa do alveolárneho priestoru. Povrchovo aktívna látka pokrýva povrch alveolárneho epitelu a pozostáva z lipidov (90 %) a proteínov (10 %), ktoré tvoria lipoproteínový komplex. Lipidy sú zastúpené najmä fosfolipidmi. Nedostatok a/alebo kvalitatívne zmeny v zložení pľúcneho surfaktantu boli opísané pri tuberkulóze, syndróme respiračnej tiesne novorodencov, pneumónii a iných ochoreniach. .

Povrchovo aktívne proteíny sú SP-A, (povrchovo aktívny proteín A, 5,3 %), SP-D (0,6 %), SP-B (0,7 %) a SP-C (0,4 %). .

Funkcie hydrofilných proteínov SP-A a SP-D sú spojené s imunitnou obranou v pľúcach. Tieto proteíny viažu lipopolysacharid gramnegatívnych baktérií a agregujú rôzne mikroorganizmy, ovplyvňujú aktivitu žírnych, dendritických buniek, lymfocytov a alveolárnych makrofágov. SP-A inhibuje dozrievanie dendritických buniek, zatiaľ čo SP-D zvyšuje schopnosť alveolárnych makrofágov zachytávať a prezentovať antigény, čím stimuluje adaptívnu imunitu.

Povrchovo aktívny proteín A je najhojnejším proteínom v pľúcnom surfaktante. Má výrazné imunomodulačné vlastnosti. Proteín SP-A ovplyvňuje rast a životaschopnosť mikroorganizmov zvýšením permeability ich cytoplazmatickej membrány. Okrem toho SP-A stimuluje chemotaxiu makrofágov, ovplyvňuje proliferáciu buniek imunitnej odpovede a produkciu cytokínov, zvyšuje produkciu reaktívnych oxidantov, zvyšuje fagocytózu apoptotických buniek a stimuluje bakteriálnu fagocytózu. Ľudský SP-A pozostáva z dvoch génových produktov, SP-A1 a SP-A2, ktorých štruktúra a funkcia sú odlišné. Najdôležitejším rozdielom v štruktúre SP-A1 a SP-A2 je aminokyselinová pozícia 85 kolagénu podobnej oblasti proteínu SP-A, kde SP-A1 má cysteín a SP-A2 má arginín. Funkčné rozdiely medzi SP-A1 a SP-A2 zahŕňajú ich schopnosť stimulovať fagocytózu, inhibovať sekréciu surfaktantu.Vo všetkých týchto prípadoch je SP-A2 aktívnejší ako SP-A1. .

Funkcie hydrofóbnych proteínov SP-B a SP-C sú spojené so zabezpečením dýchania. Znižujú povrchové napätie v alveolách a podporujú rovnomernú distribúciu povrchovo aktívnej látky na povrchu alveol. .

Literatúra

1. Erokhin V.V., Lepekha L.N., Erokhin M.V., Bocharova I.V., Kurynina A.V., Onishchenko G.E. Selektívny účinok pľúcneho surfaktantu na rôzne subpopulácie alveolárnych makrofágov pri tuberkulóze // Aktuálne otázky ftizeológie - 2012. - č. 11. - S. 22-28.
2. Filonenko T.G., Distribúcia proteínov spojených s povrchovo aktívnymi látkami vo fibrózno-kavernóznej pľúcnej tuberkulóze s aktívnou bakteriálnou exkréciou // Taurid Medical and Biological Bulletin. - 2010.- č.4 (52). - S. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z., ovčiak V.L. Pľúcny surfaktant: imunologický pohľad // ​​Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Rozenberg O.A. Pľúcny surfaktant a jeho použitie pri pľúcnych ochoreniach // Všeobecná reanimatológia. - 2007. - č. 1. - s. 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Imunomodulačné úlohy surfaktantových proteínov A a D: implikácie pri pľúcnych ochoreniach // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Rekombinantné ľudské proteíny SP-A1 a SP-A2 majú rôzne charakteristiky viazania uhľohydrátov // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7.A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. Varianty povrchovo aktívneho proteínu A2 (SP-A2) exprimované v CHO bunkách stimulujú fagocytózu Pseudomonas aeruginosa viac ako varianty SP-A1 // Infekcia a imunita. - 2007. - Zv. 75. - S. 1403-1412.
8. Mikerov A.N. Úloha povrchovo aktívneho proteínu A v imunitnej ochrane pľúc Základný výskum. - 2012. - č.2. - S. 204-207.
9. Sinyukova T.A., Kovalenko L.V. Povrchovo aktívne proteíny a ich úloha vo fungovaní dýchacieho systému // Bulletin Chirurgickej lekárskej univerzity. - 2011. - Č. 9. - s. 48-54