Vaskulárny endoteliálny rastový faktor. Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF ľudský)

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF)

Rodina rastových faktorov podobnej štruktúry a funkcie. VEGF-A, prvý z jeho identifikovaných zástupcov, bol označovaný ako „vaskulotropín“ (VAS) alebo faktor vaskulárnej permeability (VPF). Neskôr boli objavené VEGF-B, -C, -D a PIGF (Placenta growth factor).

VEGF sú endotelovo špecifické polypeptidy, vylučované mitogény, ktoré urýchľujú vaskulárny rast, proliferáciu a permeabilitu. Expresia VEGF je stimulovaná množstvom stimulov, najmä vysokými dávkami glukózy. VEGF hrajú patogenetickú úlohu pri mikrocirkulačnej dysfunkcii spôsobenej hyperglykémiou. Transdukčný mechanizmus postreceptorových odpovedí VEGF zahŕňa aktiváciu fosfolipázy C; existujú však možné spôsoby realizácie účinku prostredníctvom DAG, bez ohľadu na syntézu produktov kyseliny arachidónovej.

rast endotelových polypeptidových ciev

RASTOVÉ FAKTORY ENDOTELIÁLNEJ CIEVY. izoformy. (Vaskulárne endoteliálne rastové faktory, VEGF-A, -B, -C, -D)

Štruktúra. Všeobecné charakteristiky.

VEGF-A. Zo spoločného génu sa vytvoria štyri izoformy, ktoré sa líšia počtom zahrnutých aminokyselinových zvyškov: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF s MV od 14 do 42 kDa.

Izoformy majú podobné biologické aktivity, ale líšia sa svojou afinitou k heparínu. Svoju aktivitu realizujú pri interakcii s VEGFR-1, VEGF-2 receptormi (obr.).

VEGF-A má aktivitu rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek s pleiotropnými funkciami: zvýšená migrácia, proliferácia, tvorba tubulárnych bunkových štruktúr. Vďaka svojim jedinečným funkciám VEGF-A realizuje koreláciu procesov permeability, zápalu a angiogenézy. Expresia VEGF-A mRNA bola zaznamenaná vo vaskulárnych oblastiach a vo vaječníkoch vo všetkých štádiách embryogenézy, predovšetkým v bunkách podliehajúcich kapilarizácii. Je zrejmé, že faktor nie je syntetizovaný priamo v endoteli a jeho vplyv je parakrinnej povahy. Expresia VEGF-A je indukovaná v makrofágoch, T bunkách, astrocytoch, bunkách hladkého svalstva, kardiomyocytoch, endoteli a keratinocytoch. Faktor je vyjadrený množstvom nádorov. Hypoxia je jedným z hlavných dôvodov aktivácie VEGF-A.

VEGF-B. Vyjadruje sa predovšetkým v mozgu, kostrových svaloch a obličkách. Keď sú koexprimované s VEGF-A, môžu sa vytvoriť heterodiméry A/B. Na rozdiel od prvého nie je expresia VEGF-B indukovaná hypoxiou. Bola zaznamenaná účasť VEGF-B na vaskularizácii dospelých koronárnych ciev. Reguluje aktivitu plazminogénu v endotelových bunkách. Analýza polčasu mRNA VEGF-B naznačuje skôr chronický ako akútny typ regulácie. VEGF-B sa viaže iba na receptor VEGFR-1.

VEGF-C (alebo faktor súvisiaci s VEGF, VRF alebo VEGF-2). Vyjadruje sa v dospelých bunkách srdca, placenty, pľúc, obličiek, tenkého čreva a vaječníkov. Počas embryonálneho vývoja bola zaznamenaná jeho prítomnosť v mezenchýme mozgu; hrá úlohu vo vývoji žilového a lymfatického cievneho systému. Realizuje aktivitu prostredníctvom interakcie s VEGFR-2 a - VEGFR-3 receptormi. Expresia VEGF-C a receptora flt-4 súvisí s primárnou rakovinou žalúdka (Liu et al. 2004). Protilátky proti faktoru možno použiť na angiogénne testovanie protinádorovej terapie in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (alebo c-fos-indukovaný rastový faktor, FIGF). Vyjadrené v pľúcach, srdci a tenkom čreve dospelého organizmu; má miernu mitogénnu aktivitu proti endotelovým bunkám. Úplné funkcie formy VEGF-D však zostávajú neznáme. Aktivita faktora sa realizuje predovšetkým prostredníctvom interakcie s receptormi VEGFR-2 a - VEGFR-3.

VEGF receptory. Tri receptory sprostredkovávajú účinky rodiny VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Každý z nich patrí do triedy III receptorových tyrozínkináz, obsahujúcich vo svojej štruktúre extracelulárne motívy podobné IgG a intracelulárnu tyrozínkinázovú doménu. VEGFR-1 a VEGFR-2 sú exprimované v endotelových bunkách a podieľajú sa na angiogenéze. VEGFR-2 sa považuje za marker hematopoetických buniek. VEGFR-3 je špecifický marker embryonálnych prelymfatických ciev; identifikované u niektorých nádorov.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYZIOLOGICKÉ REAKCIE

• Indukcia tPA uPA proteáz
• Morfogenéza krvných ciev
• Zvýšená vaskulárna permeabilita
• Chemotaxia monocytov a makrofágov
• Diferenciácia vaskulárnych endotelových buniek
• Mitogenéza: tvorba mikrotubulov
• Značenie hematopoetických kmeňových buniek
• Morfogenéza lymfatických ciev
• Diferenciácia lymfatických endotelových buniek
• Chemotaxia endotelových buniek

Nové informácie o biologických a medicínskych aspektoch VEGF.

• · Angiogenéza a neurogenéza vo vyvíjajúcom sa mozgu sú regulované VEGF a receptormi široko prítomnými v neurónoch a vaskulárnom endoteli (Emmanueli et al. 2003). Receptory typu flt-1 sa detegujú v hipokampe, agranulárnom kortexe a striate; Receptory flk-1 sú všadeprítomné v štruktúrach mozgu novorodencov (Yang et al. 2003).
• · Pri vyradení VEGF a receptorov flt-1 a flk-1 sa v embryonálnom období zistí vysoká úmrtnosť zvierat; Na základe týchto údajov sa predpokladajú neuroprotektívne funkcie VEGF, ktoré sú nezávislé od vaskulárnej zložky a zohrávajú úlohu regulátora neurogenézy u dospelých (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Cvičením indukovaná neurogenéza hipokampálnych buniek u potkanov a mnestické funkcie úzko súvisia s expresiou VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF zvyšuje angiogenézu v ischemických oblastiach mozgu a znižuje neurologické deficity; blokáda VEGF špecifickými protilátkami v akútnej fáze ischemickej cievnej mozgovej príhody znižuje permeabilitu hematoencefalickej bariéry a zvyšuje riziko hemoragickej transformácie (Zhang et al. 2000). Chronická hypoperfúzia mozgového tkaniva potkanov indukuje dlhotrvajúcu expresiu VEGF mRNA a samotného peptidu, čo koreluje so stimulovanou angiogenézou (Hai et al. 2003).
• · Krátkodobá globálna cerebrálna ischémia vedie k zvýšeniu hladiny VEGF a mRNA VEGF u dospelých potkanov počas prvého dňa. Podobne hypoxická ischémia mozgu 10-dňových potkanov vedie k rýchlemu zvýšeniu VEGF v neurónoch. Expresia VEGF je v oboch prípadoch spojená s aktiváciou faktora HIF-1alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimuluje proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek počas mechanického poškodenia miechy; tieto účinky sú sprostredkované expresiou receptorov Flk-1 a Ftl-1. Mikroinjekcie prostaglandínu E2 stimulujú aktivitu VEGF (Skold et al. 2000). Astrocytóza, aktivovaná poškodením mozgových buniek a následné reparačné procesy sú sprevádzané expresiou gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP); reaktívna astrocytóza a stimulovaná expresia VEFG tvoria postupné kroky reparatívnej angiogenézy (Salhina et al. 2000).
• · VEGF sa javí ako jeden z faktorov zmien priepustnosti hematoencefalickej bariéry a vzniku mozgového edému po poranení mozgu. Včasná invázia neutrofilov vylučujúcich VEGF do parenchýmu poranenej oblasti koreluje s fázickým narušením permeability hematoencefalickej bariéry, ktoré predchádza rozvoju edému (Chodobski et al. 2003). V prvých 3 hodinách po kontúzii sa pozoruje expresia VEGF v niektorých astrocytoch a aktivácia KDD/fik-1 receptora v endotelových vaskulárnych bunkách v poškodenom tkanive; tieto procesy, spojené so zvýšenou permeabilitou kapilár, vedú k edému (Suzuki et al. 2003). Látky, ktoré môžu blokovať aktivitu VEGF a ich receptorov, sú zaujímavé na liečbu mozgového edému (prehľad pozri Josko & Knefel, 2003).
• · Zistilo sa, že VEGF sa syntetizuje v dopaminergných neurónoch striata potkanov. Jedna bolusová injekcia VEGF do striata dospelých potkanov stimulovala vaskulárny vývoj; transplantácia 14-dňových buniek ventrálneho mezencefala do oblasti striata vopred ošetrenej VEGF viedla k homogénnemu klíčeniu malých krvných ciev. Výsledky získané na modeli Parkinsonovej patológie naznačujú možnosť použitia transplantátov exprimujúcich VEGF na zlepšenie funkcie mozgu (Pitzer et al. 2003).
• · Schopnosť VEGF ovplyvňovať angiogenézu vysvetľuje jeho zapojenie do vývoja nádoru a metastáz.

Spolu s ďalšími neurotrofnými rastovými faktormi (TGF-alfa, základný FGF, PD-ECGF) je VEGF spojený s genézou niekoľkých typov karcinómov (Hong et al. 2000) a nádorov prostaty (Kollerman & Helpap, 2001). Zvýšené hladiny VEGF v sére môžu slúžiť ako marker nádorového rastu pri niektorých formách karcinómu (Hayes et al. 2004). Molekulárny mechanizmus fungovania VEGF je spojený so stimuláciou bcl-2 proteínu a inhibíciou apoptotického procesu v bunkách adenokarcinómu u myší a ľudí (Pidgeon et al.2001).

PLACENTÁLNY RASTOVÝ FAKTOR (Placentárny rastový faktor, PIGF)

MV 29 kDa. Najprv izolovaný z kultúry gliómových buniek. Vyjadruje sa v placente, autokrinne ovplyvňuje trofoblasty a v menšej miere v srdci, pľúcach a štítnej žľaze. Hypoxia nestimuluje tvorbu PIGF, avšak počas hypoxie sa môžu koexprimovať heterodiméry PIGF/VEGF-A. Zvýšené hladiny PIGF a receptora flt-1 sú prediktormi preeklampsie u tehotných žien (Levine et al. 2004) Izoforma PIGF-2 (MB 38 kDa) slúži ako ligand pre receptor VEGFR-1; na rozdiel od PIGF-1 obsahuje doménu viažucu heparín.

Obsah

1. Regulácia neoangiogenézy

2. Nádorová angiogenéza

Vaskuloendoteliálny rastový faktor

. Vaskuloendoteliálny rastový faktor C

. Vaskuloendoteliálny rastový faktor D

. VEGF receptory

. Fibroblastový rastový faktor

. Epidermálny rastový faktor

. Transformujúci rastový faktor α

. Transformujúci rastový faktor β

. Rastový faktor odvodený od krvných doštičiek

. Placentárny rastový faktor

. Hepatocytový rastový faktor

. Angiogenin

. Angiopoetíny-1 a -2

. Pigmentový faktor epitelového pôvodu

. Oxid dusnatý

. Matricové metaloproteinázy

. Endostatin

. Faktor kmeňových buniek

. Inhibičný faktor leukemických buniek

. Neurotropný faktor odvodený z mozgu

Časť Skratky

EGF – epidermálny rastový faktor

FGF - fibroblastový rastový faktor

HGF - hepatocytový rastový faktor

IGF – inzulínu podobné rastové faktory

MMPS - matricové metaloproteinázy

PDGF - rastový faktor odvodený od krvných doštičiek

PLGF – placentárny rastový faktor

TGF – transformujúce rastové faktory

TIMP inhibítory

MMP SCF - faktor kmeňových buniek

VEGF – vaskuloendoteliálny rastový faktor

Rastové faktory sú polypeptidy s molekulovou hmotnosťou 5-50 kDa, spojené do skupiny trofických regulačných látok. Podobne ako hormóny majú tieto faktory široké spektrum biologických účinkov na mnohé bunky – stimulujú alebo inhibujú mitogenézu, chemotaxiu a diferenciáciu. Na rozdiel od hormónov rastové faktory zvyčajne produkujú nešpecializované bunky nachádzajúce sa vo všetkých tkanivách a majú endokrinné, parakrinné a autokrinné účinky. Endokrinné faktory sú produkované a transportované do vzdialených cieľových buniek cez krvný obeh. Pri dosiahnutí svojho „cieľa“ interagujú so špecializovanými vysokoafinitnými receptormi cieľových buniek. Parakrinné faktory sa líšia tým, že sa šíria difúziou. Receptory cieľových buniek sa zvyčajne nachádzajú v blízkosti produkčných buniek. Autokrinné faktory ovplyvňujú bunky, ktoré sú priamym zdrojom týchto faktorov. Väčšina polypeptidových rastových faktorov pôsobí parakrinným alebo autokrinným spôsobom. Niektoré faktory, ako napríklad rastový faktor podobný inzulínu (IGF), však môžu mať endokrinné účinky.

Regulácia neoangiogenézy

Normálne fungovanie tkanív závisí od pravidelného dodávania kyslíka krvnými cievami. Pochopenie toho, ako sa tvoria krvné cievy, zameralo veľkú časť výskumného úsilia v poslednom desaťročí. Vaskulogenéza v embryách je proces, pri ktorom sa krvné cievy tvoria de novo z prekurzorov endotelových buniek. Angiogenéza je proces tvorby nových krvných ciev z už existujúceho cievneho systému. Zohráva dôležitú úlohu vo vývoji, normálnom raste tkanív, hojení rán, reprodukčnom cykle u žien (vývoj placenty a žltého telieska, ovulácia) a tiež hrá veľkú úlohu pri rôznych ochoreniach. Osobitný záujem je zameraný na rast nádoru. Je to vytvorenie nového krvného zásobenia, ktoré umožňuje rast nádoru. Tento proces, opísaný ako nádorová angiogenéza, je tiež neoddeliteľnou súčasťou šírenia nádorových buniek a rastu metastáz. Proces neoangiogenézy je nevyhnutný pre dlhodobú adaptáciu tkanív v podmienkach poškodenia. V tomto prípade dochádza k čiastočnému uvoľneniu rastových faktorov do krvi, čo má diagnostický význam.

Rozlišujú sa tieto štádiá neoangiogenézy:

1. zvýšená permeabilita endotelu a deštrukcia bazálnej membrány;

2. migrácia endotelových buniek;

3. proliferácia endotelových buniek;

4. „dozrievanie“ endotelových buniek a vaskulárna remodelácia.

Hlavným mechanizmom regulácie procesov neoangiogenézy je uvoľňovanie angiogénnych faktorov, ktorých zdrojom môžu byť endotelové a žírne bunky, makrofágy a pod. Pod vplyvom angiogénnych faktorov sa aktivujú endotelové bunky (hlavne v postkapilárnych venulách) a migrujú za hranice bazálna membrána s tvorbou vetiev hlavných ciev. Predpokladá sa, že aktivácia expresie endotelových adhéznych molekúl, napríklad E-selektínu, má veľký význam v mechanizme migrácie endotelových buniek. V stabilnom stave endotelové bunky neproliferujú a delia sa len príležitostne (raz za 7-10 rokov). Vplyvom angiogénnych rastových faktorov a cytokínov sa aktivuje proliferácia endotelových buniek, ktorá končí prestavbou cievy, po ktorej novovytvorená cieva nadobudne stabilný stav.

Rast nových ciev je určený rovnováhou medzi jeho stimulátormi a inhibítormi. Pri nízkom pomere stimulantov k inhibítorom vaskulárnej tvorby je neoangiogenéza blokovaná alebo nízka intenzita, naopak pri vysokých pomeroch sa neoangiogenéza aktívne spúšťa.

Stimulátory neoangiogenézy: vaskuloendoteliálny rastový faktor (VEGF), fibroblastový rastový faktor (FGF), angiogenín, epidermálny rastový faktor (EGF), doštičkový rastový faktor (PDGF), transformujúce rastové faktory α (TGF-α) a β (TGF- β), inzulínu podobný rastový faktor 1 (IGF-1), NO, interleukín-8 a nešpecifické faktory, ako sú matricové metaloproteinázy (MMP).

Inhibítory neoangiogenézy: endostatín, rozpustné receptory VEGF (sVEGFR), trombospondín, angiostatín (fragment plazminogénu), vazostatín, restín, inhibítory MMP (TIMP-1, TIMP-2).

Nádorová angiogenéza

Na rozdiel od normálnej, normálnej vaskulatúry, ktorá rýchlo dozrieva a stabilizuje sa, majú nádorové krvné cievy štrukturálne a funkčné abnormality. Neobsahujú pericyty – bunky funkčne spojené s cievnym endotelom a mimoriadne dôležité pre stabilizáciu a dozrievanie cievnych štruktúr. Okrem toho cievne1. 2. 3. 4. Táto sieť nádorov má chaotickú organizáciu s tortuozitou a zvýšenou vaskulárnou permeabilitou a jej prežitie a proliferácia závisí od rastových faktorov. Tieto vaskulárne abnormality, ktoré sú z veľkej časti spôsobené nadmernou produkciou rastových faktorov, vytvárajú priaznivé podmienky pre rast nádoru.

Rakovinové bunky sú charakterizované zvýšením hladiny stimulátorov neoangiogenézy. Pri absencii krvného zásobenia nádory získavajú kyslík a živiny difúziou a zvyčajne nedorastú v priemere viac ako 1-2 mm. Nástup angiogenézy vedie k vytvoreniu nového krvného zásobenia a uľahčuje rýchly rast a metastázovanie nádoru, ktorý sa tým stal aktívnym. Hoci sa na nádorovej angiogenéze podieľa mnoho rastových faktorov, zistilo sa, že VEGF je z nich najsilnejší a dominantný. Porušenie prekrvenia nádoru môže potlačiť jeho následný rast. Predpokladá sa, že blokovanie nádorového rastu je možné potlačením tvorby a aktivity rastových faktorov angiogenézy alebo priamym ovplyvnením novovytvorených, nezrelých krvných ciev. Táto metóda ovplyvňovania nádoru nespôsobuje eradikáciu, ale iba obmedzuje jeho rast, čím sa choroba mení na pomalý chronický proces. Anti-VEGF terapia potláča rast nových nádorových ciev a spôsobuje obrátenie novovytvorených cievnych riečišť.

Vaskuloendoteliálny rastový faktor (VEGF, VEGF A)

VEGF je heterodimérny glykoproteínový rastový faktor produkovaný rôznymi typmi buniek. Identifikovalo sa najmenej 5 variantov VEGF-A: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Ďalšie varianty VEGF sú označené ako VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 je prevládajúcou formou vo väčšine tkanív. Kaposiho sarkóm exprimuje VEGF 121 a VEGF 165. VEGF 121 a VEGF 165 sú rozpustné formy, zatiaľ čo VEGF 189 a VEGF 206 sú viazané na membránové proteoglykány obsahujúce heparín. Na rozdiel od iných mitogénov endotelových buniek, ako je bFGF (hlavná forma) a PDGF, VEGF sa syntetizuje ako prekurzor s 226 aminokyselinami.

VEGF je potenciálny mitogén pre vaskulárne epitelové bunky. Má silný vplyv na vaskulárnu permeabilitu, je silným angiogénnym proteínom v rôznych experimentálnych systémoch a zúčastňuje sa neovaskularizačných procesov v patologických situáciách. Medzi VEGF a bFGF existuje synergický účinok na indukciu angiogenézy. Zo schopnosti VEGF ovplyvňovať vaskulárnu permeabilitu vyplýva možnosť zapojenia tohto rastového faktora do zmeny funkcií hematoencefalickej bariéry za subnormálnych a patologických podmienok. VEGF-A tiež spôsobuje vazodilatáciu prostredníctvom NO syntetázovej dráhy v endotelových bunkách a môže aktivovať migráciu monocytov.

VEGF-A je možné detegovať v plazme a sére pacientov, ale jeho hladina v sére je výrazne vyššia. Mimoriadne vysoké hladiny možno nájsť v obsahu cýst vytvorených u pacientov s nádormi na mozgu alebo v tekutine ascitu. Krvné doštičky uvoľňujú VEGFA po agregácii a môžu byť ďalším hlavným zdrojom pre nádorové bunky. Rôzne štúdie ukázali, že spojenie vysokých hladín VEGF-A v sére so zlou prognózou u pacientov s malignitami môže korelovať so zvýšeným počtom krvných doštičiek. Nádory môžu vylučovať cytokíny a rastové faktory, ktoré stimulujú produkciu megakaryocytov v kostnej dreni a zvyšujú počet krvných doštičiek. To zase môže viesť k ďalšiemu nepriamemu zvýšeniu dodávania VEGF-A do nádoru. Okrem toho sa VEGF-A podieľa na mnohých iných patologických procesoch spojených so zvýšenou angiogenézou alebo zvýšenou vaskulárnou permeabilitou. Príklady, kde VEGF-A hrá dôležitú úlohu, zahŕňajú psoriázu a reumatoidnú artritídu, ako aj ovariálny hyperstimulačný syndróm. Diabetická retinopatia je tiež spojená s vysokými vnútroočnými hladinami VEGF-A a inhibícia funkcie VEGFA môže viesť k neplodnosti v dôsledku blokovania funkcie žltého telieska. Dôležitosť VEGF-A pre rast nádoru bola jasne preukázaná použitím receptorov VEGF na blokovanie proliferácie in vivo, ako aj blokovaním protilátok proti VEGF alebo jednému z receptorov VEGF. V dôsledku toho sa interferencia s funkciou VEGF-A stala hlavnou oblasťou záujmu pre vývoj liekov zameraných na blokovanie angiogenézy a metastáz. V súčasnosti sa na vývoji takýchto antagonistov podieľa viac ako 110 farmaceutických spoločností po celom svete. Ich prístupy zahŕňajú antagonisty VEGF-A alebo jeho receptorov, selektívne inhibítory tyrozínkinázy. Zacielenie na signalizáciu VEGF môže mať veľmi dôležité terapeutické dôsledky pre mnohé choroby a môže slúžiť ako základ pre vývoj budúcich (anti)angiogénnych terapií.

Vaskuloendoteliálny rastový faktor C (VEGF-C)

VEGF-C patrí do rodiny VEGF. Ukázalo sa, že má angiogénne a lymfangiogénne vlastnosti. Rodina VEGF a ich receptory sa podieľajú na vývoji a raste vaskulárneho endotelu. Dva proteíny tejto rodiny, VEGF-C a -D, majú regulačný účinok na endotelové bunky lymfatických ciev prostredníctvom receptora VEGFR3, pričom pôsobia ako mitogény.

Expresia VEGF-C je spojená s onkohematologickými ochoreniami. Expresia VEGF-C spolu s receptormi podporuje prežitie a proliferáciu nádorových buniek. Zvýšená expresia VEGF-C bola preukázaná pri gastrointestinálnych malignitách, kde koreluje s inváziou, metastázami do lymfatických uzlín a zníženým prežitím.

Vaskuloendoteliálny rastový faktor D (VEGF-D)

VEGF-D (tiež známy ako c-fos-indukovateľný faktor alebo FIGF) je veľmi podobný VEGF-C. Má štruktúrnu homológiu a receptorovú špecifickosť podobnú VEGF-C, takže sa predpokladá, že VEGF-D a VEGF-C možno klasifikovať do podrodiny VEGF. VEGF-D sa spočiatku syntetizuje ako prekurzorový proteín obsahujúci okrem centrálnej homológnej domény viažucej receptor VEGF (VHD) jedinečné N- a C-koncové propeptidy. N- a C-koncové propeptidy neboli nájdené u iných členov rodiny VEGF. Tieto propeptidy sa proteolyticky štiepia počas biosyntézy, čo vedie k vytvoreniu zrelej, sekretovanej formy pozostávajúcej z monovalentných VHD dimérov.

Podobne ako VEGF-C, aj VEGF-D sa viaže na bunkovom povrchu na tyrozínkinázový VEGF receptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) a VEGFR3. Tieto receptory sú lokalizované na vaskulárnych a lymfatických endotelových bunkách a sú zodpovedné za angiogenézu a lymfogenézu. Zrelá forma VEGFD sa viaže na tieto receptory s väčšou afinitou ako pôvodná proforma VEGF-D. Bola preukázaná expresia génu VEGF-D vo vyvíjajúcich sa embryách, najmä v pľúcnom mezenchýme. VEGF-D je tiež lokalizovaný v nádorových bunkách. V dospelých tkanivách sa mRNA VEGF-D exprimuje v srdci, pľúcach, kostrovom svale a tenkom čreve.

VEGF receptory (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Mnohé cytokínové receptory existujú v rozpustnej forme po proteolytickom štiepení a oddelení od bunkového povrchu. Tieto rozpustné receptory sú schopné viazať a neutralizovať cytokíny v obehu. Existujú tri receptory pre VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) a -3 (Flt-4). Všetky obsahujú sedem opakovaní podobných Ig v extracelulárnych doménach. VEGFR1-R3 sa exprimuje hlavne v proliferujúcom endoteli vaskulárnej výstelky a/alebo infiltrujúcich solídnych nádoroch. VEGFR2 je však zastúpený širšie ako VEGFR1 a je exprimovaný vo všetkých endotelových bunkách vaskulárneho pôvodu. VEGFR2 je tiež prítomný v endotelových a perivaskulárnych kapilárnych bunkách v lamina semenotvorných tubuloch, Leydigových bunkách a Sertoliho bunkách. VEGFR2 viaže VEGF-A, -C a -D. Na rozdiel od VEGFR1, ktorý viaže PlGF aj VEGF s vysokou afinitou, VEGFR2 viaže len VEGF a nie PIGF s vysokou afinitou.

Tieto receptory hrajú dôležitú úlohu v angiogenéze. sVEGFR-1 je inhibítorom tohto procesu. Väzbou na VEGF bráni VEGF v interakcii s cieľovými bunkami. Funkčná inaktivácia VEGFR2 protilátkami môže narušiť proces angiogenézy a zabrániť invázii nádorových buniek. Vo vaskulárnych endotelových bunkách je angiogenéza indukovaná HIV-1 Tat proteínom sprostredkovaná VEGFR2. Tat špecificky viaže a aktivuje VEGFR2. Tat-indukovaná angiogenéza je inhibovaná činidlami, ktoré môžu blokovať VEGFR2.

Fibroblastový rastový faktor (FGF)

Rodina FGF v súčasnosti zahŕňa 19 rôznych proteínov. Pôvodne boli charakterizované dve formy: kyslá (aFGF) a zásaditá (bFGF).

a a bFGF sú produkty rôznych génov a majú až 53 % homológiu. Molekula aFGF je reprezentovaná jednoduchým polypeptidovým reťazcom s m.m. 16,8 kDa. Mm. rôzne formy bFGF sú v rozsahu od 16,8 do 25 kDa. Medzi formami bFGF sa nezistili žiadne funkčné rozdiely.

Biologické aktivity FGF sú rôzne. Sú to mitogény pre rôzne bunky neuroektodermálneho a mezenchymálneho pôvodu, potenciálne mitogény a stimulátory angiogenézy, podporujú a stimulujú diferenciáciu buniek rôznych typov neurónov in vivo a in vitro. Okrem a a bFGF táto rodina zahŕňa onkoproteíny int-2 (FGF-3) a hst (FGF-4), FGF-5, keratinocytový rastový faktor a vaskulárny endotelový rastový faktor. FGF-3 a -4 sú úzko spojené s bFGF, ktorý je pravdepodobne potenciálnym onkogénom. Klinické údaje podporujú úlohu bFGF v neoangiogenéze nádoru. Zvýšenie hladiny tohto faktora teda koreluje so stupňom agresivity procesu u mnohých solídnych nádorov, leukémie, lymfómov u detí a dospelých a môže slúžiť ako prognostický faktor agresivity nádorového procesu. bFGF je nevyhnutný pre vývoj a udržiavanie cievneho systému počas embryogenézy, je tiež hlavným angiogénnym faktorom pri skorej rekonvalescencii a kardiovaskulárnych ochoreniach.

Epidermálny rastový faktor (EGF)

EGF je globulárny proteín s m.m. 6,4 kDa, pozostávajúci z 53 aminokyselinových zvyškov, ktorý pôsobí ako silný mitogén na rôzne bunky endodermálneho, ektodermálneho a mezodermálneho pôvodu. EGF sa nachádza v krvi, cerebrospinálnej tekutine, mlieku, slinách, žalúdočných a pankreatických šťavách. Rastový faktor v moči známy ako urogastron je tiež identický s EGF. Hlavným miestom syntézy EGF sú slinné žľazy. EGF kontroluje a stimuluje proliferáciu epidermálnych a epitelových buniek, vrátane fibroblastov, renálneho epitelu, gliových buniek, ovariálnych granulóznych buniek a buniek štítnej žľazy in vitro. EGF tiež stimuluje proliferáciu embryonálnych buniek a zvýšené uvoľňovanie vápnika z kostného tkaniva. Podporuje kostnú resorpciu a je silným chemoatraktantom pre fibroblasty a epitelové bunky. EGF samotný a v kombinácii s inými cytokínmi je najdôležitejším faktorom sprostredkujúcim procesy hojenia rán a angiogenézy. Pôsobí tiež ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny. Vysoké hladiny EGF sú prítomné v určitých telesných tekutinách, ako sú sliny, moč, žalúdočná šťava, semenná tekutina a mlieko.

EGF hrá dôležitú úlohu v karcinogenéze. Za určitých podmienok môže spôsobiť malignitu buniek. EGF indukuje protoonkogény c-fos a c-myc. Biologické účinky imunoreaktívneho EGF sú podobné účinkom TGF-a. Je dôležité poznamenať, že oba faktory sa viažu na rovnaké receptory. Účinnosť EGF je však o 50 % vyššia ako TGF-α.

Transformujúci rastový faktor α (TGF-α)

Hlavným zdrojom TGF-α sú karcinómy. Makrofágy a keratinocyty (možno iné epitelové bunky) tiež vylučujú TGF-α. TGF-a stimuluje fibroblasty a vývoj endotelu. Je to angiogénny faktor. Podobne ako EGF, aj TGF-a sa podieľa na regulácii bunkovej proliferácie, ako aj na regulácii rastu nádorových buniek.

Transformujúci rastový faktor β (TGF-β)

Rodina TGF-β zahŕňa skupinu homológnych heterodimérnych proteínov TGFβ-1, -2, -3 a -4. Hlavnou izoformou vylučovanou bunkami imunitného systému je TGF-β1. Všetky TGF-ß pozostávajú zo 112 aminokyselinových zvyškov. Štruktúra TGF-p2 má 50 % homológiu s TGF-pi v prvých 20 aminokyselinových zvyškoch a 85 % pre fragment 21-36. Medzi TGF-pi a -p2 sa nezistili žiadne rozdiely vo funkčnej aktivite. TGF-β je produkovaný mnohými typmi buniek a tkanív: aktivované T-lymfocyty a makrofágy, krvné doštičky, obličky, placenta.

Faktor sa vyrába v neaktívnej forme, ktorá obsahuje spolu s hlavným dimérom fragmenty ďalších reťazcov prekurzorovej molekuly. K aktivácii dochádza vo forme štiepenia týchto fragmentov pomocou proteináz (plazmín, katepsín atď.). TGF-p sa tiež zameriava na rôzne bunky, pretože expresia jeho vysokoafinitného receptora je rozšírená. Keď TGFβ pôsobí na imunitný systém, prevládajú inhibičné účinky. Faktor potláča hematopoézu, syntézu zápalových cytokínov, odpoveď lymfocytov na IL-2, -4 a -7 a tvorbu cytotoxických NK a T buniek. Zároveň zvyšuje syntézu proteínov medzibunkovej hmoty, podporuje hojenie rán a pôsobí anabolicky.

Vo vzťahu k polymorfonukleárnym leukocytom pôsobí TGF-β ako antagonista zápalových cytokínov. Vypnutie génu TGF-β vedie k rozvoju fatálnej generalizovanej zápalovej patológie, ktorá je založená na autoimunitnom procese. Ide teda o prvok spätnoväzbovej regulácie imunitnej odpovede a predovšetkým zápalovej odpovede. TGF-β je zároveň dôležitý aj pre rozvoj humorálnej odpovede: prepína biosyntézu imunoglobulínov na izotyp IgA. Stimuluje angiogenézu. Hladiny TGF-β v plazme pozitívne korelujú s vaskularizáciou nádoru.

Rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF)

PDGF je jedným z potenciálnych mitogénnych polypeptidov nachádzajúcich sa v ľudskej krvi. Pozostáva z dvoch reťazcov: A a B, spojených v izoformách AA-, BB- a AB. Tieto tri izoformy sa líšia funkčnými vlastnosťami aj spôsobom sekrécie. Zatiaľ čo formy AA a AB sa rýchlo vylučujú z produkčnej bunky, forma BB zostáva spojená hlavne s produkčnou bunkou. Len dimérne formy PDGF sa môžu viazať na receptory. Boli identifikované dva rôzne typy receptorov. α receptor viaže buď A alebo B polypeptid, zatiaľ čo β receptor viaže len B polypeptid. Celé spektrum biologických účinkov je spôsobené týmito tromi molekulami PDGF a dvoma receptormi, ich rozdielnou expresiou a zložitými intracelulárnymi mechanizmami regulujúcimi ich aktivitu. Zdrojom PDGF v sére sú a-granule krvných doštičiek, hoci tento faktor môžu produkovať aj makrofágy a endotelové bunky. V určitých štádiách slúžia ako zdroj PDGF aj bunky placenty a bunky hladkého svalstva aorty novorodenca.

Izoforma AA je prednostne vylučovaná fibroblastmi, bunkami hladkého svalstva ciev, osteoblastmi, astrocytmi, bunkami COLO (karcinóm hrubého čreva) a WLM (Wilmov nádor). Syntéza BB je spojená s makrofágmi, bunkami Langerhansových ostrovčekov, neangiogénnym epitelom a bunkovou líniou SW (karcinóm štítnej žľazy). Bunky, ktoré produkujú oba reťazce (A a B), zahŕňajú neuróny, obličkové mezangiálne bunky, gliómové a mezoteliómové bunkové línie a krvné doštičky. Počiatočné údaje naznačujú, že ľudské krvné doštičky obsahovali približne 70 % PDGF-AB a 30 % -BB. Novšie štúdie však ukázali, že môže byť prítomných až 70 % PDGF-AA a skoršie zistenia sú artefaktom. Typ vylučovaného diméru (dimérov) PDGF závisí od produkovanej mRNA a môže byť ovplyvnený aj účinnosťou translácie, sekréciou a intracelulárnou degradáciou.

Štrukturálna identita B reťazca a c-sis protoonkogénu naznačuje, že PDGF môže hrať úlohu vo vírusom indukovanej malígnej transformácii infikovaných buniek. PDGF sa podieľa na regulácii akútneho zápalu, hojení rán a tvorbe jaziev. PDGF uvoľnený z alveolárnych makrofágov sa podieľa na rozvoji pľúcnej fibrózy. Tiež sa zistilo, že PDGF je spojený s rozvojom aterosklerózy, glomerulonefritídy, myelofibrózy a tvorby keloidov. Podobne ako EGF, PDGF indukuje expresiu protoonkogénov, ako sú fos, myc a jun. PDGF je tiež všadeprítomne prítomný v neurónoch CNS, kde sa predpokladá, že hrá dôležitú úlohu pri prežití a regenerácii buniek, sprostredkúva proliferáciu a diferenciáciu gliových buniek.

Placentárny rastový faktor (PLGF)

PlGF - glykoproteín s m.m. 46-50 kDa, patriace do rodiny VEGF (42 % homológia s VEGF). PlGF je tiež homológny, aj keď vzdialenejší, s rodinou rastových faktorov PDGF. Existujú dve izoformy PIGF: -1 a -2, ktoré sa líšia prítomnosťou domény viažucej heparín v PIGF-2. PlGF sprostredkováva proliferáciu extravilózneho trofoblastu. Ako už názov napovedá, PlGF bol prvýkrát identifikovaný za normálnych podmienok v ľudskej placente. Je exprimovaný v iných tkanivách, ako sú kapiláry a endotel pupočníkovej žily, kostná dreň, maternica, NK bunky a keratinocyty. PlGF je tiež zvýšený pri rôznych patologických stavoch, vrátane hojenia rán a tvorby nádorov. V porovnaní s VEGF je úloha PlGF pri neovaskularizácii menej jasná. Môže zvýšiť životnosť, rast a migráciu endotelových buniek in vitro a podporovať tvorbu ciev v niektorých modeloch in vivo. Aktivita PIGF sa môže vyskytnúť prostredníctvom priamej interakcie faktora s VEGFR1. Navrhlo sa, že VEGFR1 pôsobí ako rezervoár pre VEGF a že PIGF sa viaže na receptor, vytesňuje VEGF a uvoľňuje ho na aktiváciu VEGFR2. PlGF môže synergicky zvyšovať VEGF-indukovanú angiogenézu a vaskulárnu permeabilitu. Koncentrácia PlGF sa zvyšuje 4-krát od konca prvého do konca druhého trimestra fyziologického tehotenstva.

Hepatocytový rastový faktor (HGF)

HGF, tiež nazývaný faktor rozptylu (SF), pozostáva z dvoch podjednotiek spojených disulfidovou väzbou: α (69 kDa) a β (34 kDa). HGF je multifunkčný cytokín, ktorý pôsobí ako mitogén, ktorý je spojený s jeho funkciou pri organogenéze a oprave tkaniva. Má schopnosť stimulovať tvorbu krvných ciev a proliferáciu buniek, čo naznačuje jeho účasť na malígnom raste a metastázach v pľúcach, prsníkoch, pankrease, adenokarcinóme, mnohopočetnom myelóme a hepatocelulárnom karcinóme. V nádorových bunkách rakoviny prsníka HGF silne indukuje expresiu bcl-x a tým inhibuje apoptózu. HGF je nepretržite produkovaný stromálnymi bunkami kostnej drene a stimuluje hematopoézu.

Angiogenín (ANG)

ANG je jednoreťazcový neglykozylovaný polypeptid s m.m. 14 kDa, ktorý patrí do rodiny ribonukleáz RISBASE (ribonukleázy so špeciálnymi biologickými funkciami). Molekuly tejto rodiny vykazujú nielen ribonukleázovú aktivitu, ale majú aj špeciálne biologické účinky. ANG má 35% sekvenčnú identitu s pankreatickou ribonukleázou. Ukázalo sa, že na úrovni aminokyselín je ľudský angiogenín na 75 % identický s myšacím ANG a „funguje“ v myšacích systémoch. ANG je exprimovaný endotelovými bunkami, bunkami hladkého svalstva, fibroblastmi, stĺpcovým črevným epitelom, lymfocytmi, bunkami primárneho adenokarcinómu a niektorými líniami nádorových buniek. Receptor angiogenínu nie je známy. Predpokladá sa, že aktín ako receptor alebo väzbová molekula je potrebný na pôsobenie angiogenínu.

Funkčne je ANG najčastejšie spojený s procesom angiogenézy. Predpokladá sa, že sa spočiatku viaže na aktín, po ktorom nasleduje disociácia komplexu aktín-ANG, po ktorej nasleduje aktivácia aktivátora tkanivového plazminogénu. V dôsledku toho sa tvorí plazmín, ktorý podporuje degradáciu zložiek bazálnej membrány, ako je laminín a fibronektín. Deštrukcia bazálnej membrány je nevyhnutným predpokladom migrácie endotelových buniek počas neovaskularizácie. Hoci sa zdá, že ANG pôsobí primárne extravaskulárne alebo perivaskulárne, cirkulujúci ANG bol zistený v normálnom sére v koncentráciách rádovo ng/ml. V patologických procesoch boli zistené zvýšené hladiny ANG u pacientov trpiacich rakovinou pankreasu a arteriálnym uzáverom.

Angiopoetíny-1 a -2 (Ang)

Ang-1 a -2 sú glykoproteíny patriace do rodiny rastových faktorov, ktoré regulujú vývoj vaskulárneho tkaniva. Ang-1 pozostáva zo 498 aminokyselinových zvyškov, Ang-2 - zo 467. AK sekvencie Ang-1 a -2 sú na 60 % identické. Oba Angs interagujú s receptorovou tyrozínkinázou-2 (Tie-2), ktorá je prítomná prevažne na endotelových bunkách. Existujú však aspoň tri alternatívne zostrihové varianty Ang-1, pričom dve alternatívne formy zlyhávajú pri aktivácii Tie-2. Pôsobia teda ako endogénne supresory hlavnej aktívnej formy Ang-1. Okrem toho Ang-1 a -2 pôsobia ako konkurenti pre interakciu s Tie-2 receptorom, takže Ang-2, v závislosti od typu bunky, pôsobí buď ako supresor alebo aktivátor Tie-2 receptora.

Ang-1 a -2 sú vysoko exprimované v embryu počas rýchleho vývoja vaskulárneho tkaniva. Delécia génu Ang-1 vedie k letálnym následkom v embryu v dôsledku vážnych defektov vo vývoji srdca a krvných ciev. Hoci Ang-2 nehrá takú významnú úlohu ako Ang-1 pri tvorbe cievneho systému embrya, v jeho neprítomnosti je tiež narušená vaskularizácia, čo spôsobuje skorú smrť. V dospelom organizme je Ang-1 syntetizovaný prevažne endotelovými bunkami, megakaryocytmi a krvnými doštičkami a Ang-2 je exprimovaný lokálne: vaječníkmi, maternicou a placentou. Ang-1 reguluje vývoj a prestavbu krvných ciev a zvyšuje prežitie endotelových buniek. Prežitie endotelových buniek počas interakcie Ang-1 s Tie-2 zahŕňa mechanizmus PI3K/AKT a migrácia buniek počas rovnakej interakcie (ligand/receptor) nastáva za účasti niekoľkých kináz (PI3K, PAK, FAK). Na rozdiel od toho Ang-2, pôsobiaci samostatne, iniciuje smrť endotelových buniek a regresiu ciev, hoci synergicky s VEGF môže podporovať tvorbu nových ciev. Ak Ang-1 pôsobí synergicky s VEGF, jeho nadprodukcia vedie k zvýšenej vaskularizácii tkaniva. Ang-1 a -2 teda spravidla pôsobia ako antagonisty, ktoré spoločne regulujú vaskulárny rast.

Účinok angiopoetínov sa neobmedzuje len na vaskulárny endotel krvného obehu - môžu sa podieľať na tvorbe ciev lymfoidného systému. Ang-1 má ďalšie biologické účinky, napríklad zvyšuje adhéziu a migráciu neutrofilov a eozinofilov a reguluje permeabilitu cievnej steny. Ang-1 môže tiež indukovať rast a prežitie nervových buniek a regulovať organizáciu dendritických buniek. Zvýšené hladiny Ang-1 a -2 zosilňujú angiogenézu malignít. Vysoké koncentrácie cirkulujúceho Ang-1 sú spojené s hypertenziou a rakovinovými patológiami.

Faktor odvodený z pigmentového epitelu (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, patrí do rodiny serpínov) bol prvýkrát identifikovaný ako faktor vylučovaný epitelovými bunkami sietnice a podporujúci prežitie neurónov in vitro a in vivo. Na druhej strane sa ukázalo, že PEDF má vlastnosť indukovať apoptózu kapilárnych endotelových buniek, čím zachováva avaskulárnu povahu sietnice. Pri mnohých očných ochoreniach charakterizovaných dysreguláciou retinálnej inervácie a mikrovaskulatúry je PEDF dôležitým regulátorom pri očných ochoreniach. Okrem toho sa ukázalo, že PEDF má multifunkčnú protinádorovú aktivitu pri experimentálnom neuroblastóme, keďže PEDF produkovaný Schwannovými bunkami indukuje diferencovaný, menej malígny fenotyp v neuroblastómových bunkách, podporuje ďalší rast a prežitie Schwannových buniek a inhibuje angiogenézu.

oxid dusnatý (NO)

Biologické účinky NO boli široko uznávané po jeho identifikácii ako endotel-dependentného relaxačného faktora (EDRF), zodpovedného za jeho silné vazodilatačné vlastnosti. NO bol odvtedy identifikovaný ako pleiotropný biologický mediátor, ktorý reguluje funkcie od nervovej aktivity po reguláciu imunitného systému. Je to voľný radikál s krátkym polčasom rozpadu in vivo, približne niekoľko sekúnd. V tomto smere sa na nepriame stanovenie NO v biologických tekutinách využíva hladina stabilnejších metabolitov NO, dusitanov (NO 2-) a dusičnanov (NO 3-). Príklady zahŕňajú zmenené hladiny spojené so sepsou, reprodukciou, infekciami, hypertenziou, cvičením, cukrovkou 2. typu, hypoxiou a rakovinou.

NO vzniká oxidáciou L-arginínu za účasti NADPH. K oxidácii dochádza za účasti jednej z troch izoforiem enzýmov rodiny NO syntázy (NOS) za vzniku citrulínu. Členovia rodiny NOS zahŕňajú neuronálne (nNOS/NOS1), endotelové (eNOS/NOS3) a indukovateľné (iNOS/NOS2) NO syntázy. Ako už názov napovedá, nNOS je hojne exprimovaný neurónmi CNS a PNS a nachádza sa aj v bunkách iných tkanív, vrátane myocytov kostrových svalov, pľúcnych epitelových buniek a kožných žírnych buniek; eNOS je exprimovaný endotelom a môže byť tiež detekovaný v neurónoch, kožných fibroblastoch, keratinocytoch, folikulárnych bunkách štítnej žľazy, hepatocytoch a bunkách hladkého svalstva. iNOS je exprimovaný v rôznych tkanivách, vrátane chondrocytov, epitelových buniek, hepatocytov, gliového tkaniva a rôznych typov buniek imunitného systému. Vo všeobecnosti sa expresia eNOS a nNOS vyskytuje nepretržite a je regulovaná kalmodulínom závislým od Ca2+, zatiaľ čo syntéza iNOS je indukovaná endotoxínom a zápalovými cytokínmi a je relatívne necitlivá na Ca2+.

Vzhľadom na to, že NO je rozpustný v lipidoch, neukladá sa, ale je syntetizovaný de novo a voľne difunduje cez membrány. Účinky NO na cieľové bunky sú sprostredkované rôznymi mechanizmami. Napríklad NO-sprostredkovaná aktivácia enzýmu guanylylcyklázy (GC) katalyzuje tvorbu druhého posla 3',5'-cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). cGMP sa podieľa na množstve biologických funkcií, ako je regulácia kontrakcie hladkého svalstva, bunkový život, proliferácia, axonálna funkcia, synaptická plasticita, zápal, angiogenéza a aktivita cyklických nukleotidových kanálov. NO je tiež protinádorové a antimikrobiálne činidlo prostredníctvom mechanizmov premeny na peroxydusitan (ONOO-), tvorby S-nitrózotiolov a redukcie zásob arginínu. Ďalšou predpokladanou úlohou NO je inhibícia mitochondriálneho dýchania prostredníctvom inhibície cytochróm oxidázy. NO môže tiež modifikovať proteínovú aktivitu prostredníctvom posttranslačnej nitrozylácie prostredníctvom pripojenia cez tiolovú skupinu cysteínových zvyškov.

Matricové metaloproteinázy (MMP)

Ľudské MMP sú rodinou enzýmov degradujúcich matricu. MMP majú schopnosť degradovať takmer všetky zložky extracelulárnej matrice nachádzajúce sa v spojivových tkanivách (kolagén, fibronektín, laminín, proteoglykány atď.). Okrem podobností na úrovni aminokyselinovej sekvencie sa všetky MMP tvoria z neaktívnych prekurzorov, ktoré sa vplyvom extracelulárnych faktorov premieňajú na aktívne proteinázy degradujúce substrát. Zdrojmi tvorby MMP sú fibroblasty, makrofágy, bunky hladkého svalstva cievnej steny a neutrofily. Akýkoľvek nádor je silným induktorom tvorby MMP v stromálnych bunkách. Zatiaľ čo podporujú inváziu rastu nádorov a metastáz, MMP sú súčasne silnými stimulátormi neoangiogenézy. Endogénne a syntetické inhibítory MMP sa používajú ako potenciálne protinádorové látky, ktorých hlavným účelom je potlačenie neoangiogenézy.

Endostatin

Biologicky aktívny C-koncový fragment kolagénu VIII s m.m. 20 kDa. Patrí do rodiny proteínov podobných kolagénu. Aby sa za normálnych podmienok zabránilo nadmernému rastu ciev, procesy tvorby nových a prestavby pôvodných ciev sú riadené vhodnými rastovými faktormi. Počas nádorovej angiogenézy sa pozoruje prienik krvných ciev do rastúcej nádorovej hmoty. Endostatín špecificky inhibuje proliferáciu endotelových buniek. V súlade s tým inhibuje angiogenézu a rast nádoru. Liečba endostatínom v súčasnosti prechádza 1. fázou klinických skúšok.

Ďalšie diagnosticky významné rastové faktory

Faktor kmeňových buniek (SCF)

Producentmi SCF sú stromálne bunky kostnej drene, fibroblasty, endotelové bunky a Sertoliho bunky. Jeho hlavnými cieľovými bunkami sú hematopoetické kmeňové bunky, včasné prekurzory buniek rôznych hematopoetických línií a žírne bunky. SCF aktivuje diferenciáciu multipotentných progenitorových buniek synergicky s IL-3, GM-CSF a IL-7 a erytropoetínom. Podieľa sa na udržiavaní proliferácie najmladších foriem prekurzorov T-lymfocytov v týmuse. Vo vzťahu k mastocytom je hlavným rastovým faktorom a chemotaktickým činidlom.

SCF má dôležitý klinický význam ako induktor diferenciácie prekurzorov lymfocytov a erytrocytov. Stanovenie SCF je predmetom významného záujmu pri liečbe myelodysplastického syndrómu a po transplantácii kostnej drene.

Inhibičný faktor leukemických buniek (LIF)

LIF zvyšuje proliferáciu prekurzorov hematopoetických buniek. Ukázalo sa, že LIF spôsobuje rozvoj syndrómu kachexie u pacientov s rakovinou. Zložka LIF receptora gp130 (CD130) je súčasťou receptorov pre IL-6 a -11.

Mozgový neurotrofický faktor (BDNF)

1 Štátna vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Saratov State Medical University pomenovaná po. IN AND. Razumovského ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska“, Saratov

Na základe analýzy domácej a zahraničnej literatúry venovanej štúdiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), jeho vedúcej úlohy v procesoch regulácie angiogenézy, zmeny rovnováhy angiogénnych a antiangiogénnych faktorov hypoxie a „zapínania“ je znázornená angiogenéza pri rôznych ochoreniach. Expresia VEGF sa vyskytuje v malígnych novotvaroch a je zapojená do biológie nádorovo transformovaných tkanív. Zvýšenie expresie VEGF v nádorovom tkanive je sprevádzané zvýšením hladín proteínov v krvnom sére u pacientov s rakovinou obličiek a neinvazívnou rakovinou močového mechúra, čo možno odporučiť ako prognostický marker pri detekcii relapsu ochorenia.

vaskulárny endoteliálny rastový faktor

angiogenéza

zhubné novotvary

rakovina obličiek

nesvalová invazívna rakovina močového mechúra

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Nové možnosti cielenej terapie metastatického karcinómu obličiek // Oncourology. – 2009. – č.3. – S. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfologické a molekulárne biologické faktory pre prognózu rakoviny močového mechúra: abstrakt. dis. ... DR. med. Sci. – M., 2009. – 45 s.

3. Danilčenko D.I. Klinické hodnotenie a implementácia nových minimálne invazívnych metód na diagnostiku rakoviny močového mechúra: abstrakt. dis. ...Dr. med. Vedy: 14.00.40. – Petrohrad, 2008. – 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Šelepová V.M. Nádorové markery v modernej klinickej praxi // Vest. Moskva Oncol. generál – 2007. – č.1. – S. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Účinnosť sunitinibu u pacientov s diseminovanou rakovinou obličkových buniek // Oncourology. – 2008. – č.1. – s. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Biologické markery nádorov na klinike - úspechy, problémy, vyhliadky // Molekulárna medicína. – 2008. – č.3. – s. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Biologické markery nádorov: metodologické aspekty a klinická aplikácia // Bulletin Moskovskej onkologickej spoločnosti. – 2007. – č.1. – S. 5–7.

8. Molekulárne genetické poruchy v géne VHL a metylácia niektorých supresorových génov pri sporadických svetlobunkových karcinómoch obličiek / D.S. Michajlenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova a kol. // Oncourológia. – 2010. – č.2. – s. 32–36.

9. Michailenko D.S. Nemcova M.V. Molekulárne genetické markery rakoviny obličiek // Russian Journal of Oncology. – 2007. – č.4. – s. 48–51.

10. Regulácia angiogenézy pri malígnych novotvaroch obličiek a močového mechúra / L.V. Spirina, I.V. Kondáková, E.A. Usynin a kol. // Siberian Journal of Oncology. – 2008. – č.4. – S. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Hodnotenie angiogenézy ľudských nádorov // Pokroky v modernej biológii. – 2000. – T. 120(6). – s. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogénne faktory pri karcinóme obličkových buniek // Onkourológia. – 2008. – č.5. – s. 82–87.

13. Vaskulárny endotelový rastový faktor a jeho receptor typu 2 v krvnom sére, nádore a parenchýme obličiek pacientov s karcinómom obličkových buniek / M.F. Trapezniková, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan a kol. // Urológia. – 2010. – č.4. – S. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Terapeutický potenciál inhibítorov angiogenézy // Onkológia. – 2007. – Číslo 9. – s. 321–328.

15. Shakhpazyan N.K. Význam nádorových markerov, rastových faktorov, angiogenézy a apoptózy v diagnostike povrchovej rakoviny močového mechúra: abstrakt. dis. ...sladkosti. med. Sci. – Saratov, 2010. – 20 s.

16. Angiogenéza a iné markery na predikciu prežitia pri metastatickom karcinóme obličky / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist a kol. // Scand J Urol Nephrol. – 2007. – Zv. 41 ods. – S. 5–9.

17. Molekulárny mechanizmus vaskularizácie nádoru / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Krit. Rev. Oncol. Hematol. – 2005. – Zv. 54(1). – S. 53–61.

18. Vysokokvalitný karcinóm z jasných buniek obličky má vyššiu angiogénnu aktivitu ako karcinóm obličkových buniek nízkeho stupňa na základe histomorfologickej kvantifikácie a profilu expresie mRNA qRT-PCR / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden a kol. // Br J Cancer – 2007. – Vol. 96(12). – S. 1888–95.

19. Súčasné stratégie v liečbe metastatického karcinómu obličky: aktualizácia molekulárnych cielených látok /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol a kol. // BJU Int. – 2007. – Zv. 99. – S. 274–280.

20. Sérové ​​hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora ako prognostického faktora pri rakovine močového mechúra / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. – 2001. – Zv. 166. – S. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Nové angiogénne signálne dráhy a vaskulárne ciele // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2004. – Zv. 44. – S. 219–238.

22. Predpovedanie recidívy a progresie neinvazívneho papilárneho karcinómu močového mechúra pri úvodnej prezentácii na základe kvantitatívnych profilov génovej expresie / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams a kol. // Eur Urol. – 2010. – Zv. 57. – S. 12–20.

23. Cao Y. Nádorová angiogenéza a terapia // Biomed. Pharmacother. – 2005. – Zv. 59. – S. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenéza v živote, chorobe a medicíne // Príroda. – 2005. – Zv. 438. – S. 932–936.

25. Carmeliet P. Mechanizmy angiogenézy a arteriogenézy // Prírodná medicína. – 2000. – Zv. 6. – S. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenéza pri rakovine a iných ochoreniach. //Príroda. – 2000. – Zv. 407. – S. 249–257.

27. Klinické faktory súvisiace s výsledkom u pacientov s metastatickým karcinómom z jasných buniek obličiek liečených terapiou cielenou na vaskulárny endotelový rastový faktor / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson a kol. //Rakovina. – 2007. – Zv. 110. – S. 543–50.

28. Úloha cytokeratínov, proteínov jadrovej matrice, Lewisovho antigénu a receptora epidermálneho rastového faktora v ľudských nádoroch močového mechúra / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. – 2003. – Zv. 23 ods. – S. 757–762.

29. Prognostický význam expresie vaskulárneho endotelového rastového faktora pri jasnobunkovom renálnom karcinóme / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic a kol. // Pathol Res Pract. – 2007. – Zv. 203(2). – S. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogénne inhibítory angiogenézy ako terapeutické činidlá: historické perspektívy a budúce smerovanie // Nedávni pacienti Anticancer Drug Discov. – 2006. – Zv. 1(2). – S. 223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vaskulárny endoteliálny rastový faktor a vaskulárne úpravy porúch v homeostáze kyslíka // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Zv. 280(6). – S. 1367–74.

32. Dvořák H.F. Nádory: rany, ktoré sa nehoja. Podobnosti medzi tvorbou strómy nádoru a hojením rán // N Engl J Med 1986. Vol. 315. S. 1650-9.

33. Dvořák H.F. Faktor vaskulárnej permeability / vaskulárny endoteliálny rastový faktor: kritický cytokín v nádorovej angiogenéze a potenciálny cieľ pre diagnostiku a terapiu // J. Clin. Oncol. – 2002. – Zv. 20. – S. 4368–80.

34. Angiogenéza pri rakovine: molekulárny mechanizmus, klinický dopad / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele a kol. // Langenbecks Arch. Surg. – 2007. – Zv. 392(2). – S. 371–379.

35. Fáza III skúšania bevacizumabu plus interferónu alfa–2a u pacientov s metastatickým karcinómom obličkových buniek (AVOREN): Záverečná analýza celkového prežívania / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie a kol. // J Clin Oncol. – 2010. – Zv. 28. – S. 2144–50.

36. Rapamycín inhibuje in vitro rast a uvoľňovanie angiogenetických faktorov pri rakovine močového mechúra u ľudí / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt a kol. // Urológia. – 2009. – Zv. 73(3). – S. 665–668.

37. Ferrara N. Úloha vaskulárneho endotelového rastového faktora v regulácii fyziologickej angiogenézy // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2001. – Zv. 280. – S. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Biológia VEGF a jeho receptory // Nat Med. – 2003. – Zv. 9. - S. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vaskulárny endoteliálny rastový faktor: základná biológia a klinické dôsledky // EXS. – 1997. – Zv. 79. – S. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenéza: Integračný prístup od vedy k medicíne. Editoval New York, "Random House". – 2008. – S. 601.

41. Folkman J. Nové spojenie v angiogenéze rakoviny vaječníkov: expresia kyseliny lyzofosfatidovej a vaskulárneho endotelového rastového faktora // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Zv. 93(10). – S. 734–735.

42. Folkman J. Angiogenéza pri rakovine, cievnych, reumatoidných a iných ochoreniach // Nat Med. – 1995. – Zv. 1(1). – S. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenéza: nový koncept terapie solídnych nádorov // Ann. Surg. – 1972. – Sv. 175(3). – S. 409–416.

44. Folkman J. Klinické aplikácie výskumu angiogenézy // New England Journal of Medicine. – 1995. – Zv. 333 (26). – S. 1757–1763.

45. Folkman J. Úloha angiogenézy pri raste nádorov a metastázach // Semin. Oncol. – 2002. – Zv. 29. – S. 15–18.

46. ​​​​Folkman J. Angiogenéza nádorov: terapeutické dôsledky // N. Engl. J. Med. – 1971. – Sv. 285. – S. 1182–1186.

47. Folkman J. Aký je dôkaz, že nádory sú závislé od angiogenézy? Editoval © Oxford University Press. – 1990. – S. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogénne faktory // Science. – 1987. – Sv. 235. – S. 442–7.

49. Furcht L.T. Kritické faktory kontrolujúce angiogenézu: bunkové produkty, bunková matrica a rastové faktory // Lab Invest. – 1986. – Sv. 55(5). – S. 505–9.

50. Grosjean J, Kiriakidis S, Reilly K a kol. Signalizácia vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora pri prežití endotelových buniek: úloha pre NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Zv. 340. – S. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. Dráha mTOR pri karcinóme obličkových buniek // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Zv. 8. – S. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Molekulárna regulácia nádorovej angiogenézy: mechanizmus a terapeutické dôsledky // EXS. – 2006. – Zv. 96. – S. 223–268.

53. Koopcia ciev, regresia a rast v nádoroch sprostredkovaný angiopoetínmi a VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton a kol. // Veda. – 1999. – Zv. 284. – S. 1994–8.

54. Koncentrácia vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v sére pacientov s malígnymi kostnými nádormi / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R. 601–4.

55. Prognostická hodnota expresie faktora angiogenézy na predpovedanie recidívy a metastázy rakoviny močového mechúra po neoadjuvantnej chemoterapii a radikálnej cystektómii / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima a kol. // Clin. Rakovina. Res. – 2000. – Zv. 6. – S. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubikvitín-dependentná regulácia signalizácie TGF-β pri rakovine // Neopalasia. – 2006. – Zv. 8. – S. 677–688.

57. Rôzne vzory izoforiem pre vaskulárny endotelový rastový faktor medzi čírymi bunkami a papilárnym karcinómom obličkových buniek / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. – 2006. – Zv. 97(5). – S. 1102–1108.

58. Aktivácie ubikvitinácie HIF-a rekonštituovaným von Hippel-Lindauovým (VHL) tumor supresorovým komplexom / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Akad. Sci USA. – 2000. – Zv. 97. – S. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. a kol. Expresia vaskulárneho endotelového rastového faktora pri neliečenom osteosarkóme predpovedá pľúcne metastázy a zlú prognózu // Clin Cancer Res. – 2000. – Zv. 6. – S. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Klinická translácia inhibítorov angiogenézy // Nat Rev Cancer. – 2002. – Zv. 2. – S. 727–739.

61. Použitie nádorových markerov na predpovedanie prežitia pacientov s metastatickým karcinómom obličky / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu a kol. // J. Urol. – 2005. – Zv. 173. – S. 1496–1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Prehľad vybraných pacientov na terapiu rakoviny zameranú na angiogenézu nádorov // Nedávni pacienti Anticancer Drug Discov. – 2006. – Zv. 1(2). – S. 153–161.

63. Renálny bunkový karcinóm: nové hranice v stagingu, prognostike a cielenej molekulárnej terapii / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert a kol. // J Urol. – 2005. – Zv. 173. – S. 1853–62.

64. Regulácia Notch 1 a DII4 vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom v arteriálnych endotelových bunkách: implikácie pre moduláciu arteriogenézy a angiogenézy / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li a kol. // Mol. Bunka. Biol. – 2003. – Zv. 23. – S. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Aktivácia dráhy HIF pri rakovine // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Zv. 11. – S. 293–9.

66. McMahon G. Signalizácia receptora VEGF v nádorovej angiogenéze // The Oncologist. – 2000. – Zv. 5(11). – S. 3–10.

67. Prognostická úloha Fuhrmanovho stupňa a vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora pri jasnobunkovom karcinóme pT1a vo vzorkách z parciálnej nefrektómie / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urológia. – 2005. – Zv. 174(4). – S. 1208–12.

68. Expresia cyklooxogenázy-2 pri karcinóme obličkových buniek: korelácia s proliferáciou nádorových buniek, apoptózou, angiogenézou, expresiou matricovej metaloproteinázy-2 a prežitím / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Clin. Cancer Res. – 2003. – Zv. 9. – S. 1741–1749.

69. Zmena dráh vaskulárneho endotelového rastového faktora a angiopoetínov-1 a -2 pri prechodných bunkových karcinómoch močového mechúra spojených s progresiou nádoru / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. – 2004. – Zv. 24 (5A). – S. 2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Zv. 282(5). – S. 947–70.

71. Expresia vaskulárneho endotelového rastového faktora pri karcinómoch obličkových buniek / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura a kol. //Virchows Arch. – 2000. – Zv. 436(4). t.t. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Úloha cytokínovej terapie v roku 2006 a neskôr pre metastatický karcinóm obličkových buniek // J Clin Oncol. – 2006. – Zv. 24. – S. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. a kol. Zameranie von Hippel-Lindauovej dráhy pri karcinóme obličkových buniek // Clin. Cancer Res. – 2006. – Zv. 12(24). – S. 7215–7220.

74. VEGF a VEGFR-1 sú koexprimované epitelovými a stromálnymi bunkami karcinómu obličkových buniek / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata a kol. //Rakovina. – 2008. – Zv. 112(2). S. 433–42.

75. Tumor-specific urinary matrix metaloproteinase fingerprinting: identifikácia vysokomolekulárnych urinary matrix metaloproteinase species / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin a kol. // Klinický výskum rakoviny. – 2008. – Zv. 14(20). – S. 6610–6617.

76. Zvýšené sérové ​​hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora u pacientov s karcinómom obličkových buniek / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Zv. 90 (8). – S. 874–879.

77. Sérové ​​hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a endostatínu u pacientov s renálnym karcinómom v porovnaní s kontrolnou skupinou / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. //Eur. Urol. – 2007. – Zv. 51(1). – S. 168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Klinické dôsledky cirkulujúcich angiogénnych faktorov u pacientov s rakovinou // J Clin One. – 2001. – Zv. 4. – S. 1207–1225.

78. Angiogenéza pri karcinóme obličkových buniek: Hodnotenie hustoty mikrociev, vaskulárneho endotelového rastového faktora a matrixových metaloproteináz / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. – 2002. – Zv. 9(9). – S. 509–14.

V posledných rokoch sa v literatúre objavili početné štúdie o štúdiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v diagnostike rôznych ochorení. FRES -
dimér, heparín viažuci proteín, s molekulovou hmotnosťou 34-42 kDa. VEGF izoloval Napoleon Ferrara v roku 1989 a teraz bol identifikovaný gén zodpovedný za syntézu tohto proteínu. VEGF, ktorý interaguje s dvoma štrukturálne podobnými receptormi membránovej tyrozínkinázy (receptory VEGF-1 a VEGF-2), ich aktivuje a spúšťa signálnu kaskádu procesov, ktoré stimulujú rast a proliferáciu endotelových buniek.

V priebehu posledných 10 rokov sa začalo aktívne študovať úlohu angiogenézy vo vývoji mnohých chorôb. Angiogenéza je klasifikovaná ako typický proces vedúci k tvorbe nových krvných ciev z existujúcej vaskulatúry. Je nevyhnutný pre normálny rast embryonálnych a postnatálnych tkanív, proliferáciu endometria, dozrievanie folikulu a žltého telieska vo vaječníku, hojenie rán a tvorbu kolaterálnych ciev stimulovaných ischémiou. Tvorba krvných ciev je určená dvoma procesmi: vaskulogenézou a angiogenézou. Vaskulogenéza označuje diferenciáciu angioblastov (prekurzorov endotelových buniek) v embryách na krvné ostrovy, ktoré po fúzii tvoria kardiovaskulárny systém alebo vaskularizujú endodermálne orgány. Angiogenéza zahŕňa proliferáciu a migráciu endotelových buniek v primárnych vaskulárnych štruktúrach a podporuje vaskularizáciu ektodermálnych a mezenchymálnych orgánov a rekonštrukciu kapilárnej siete. Počas procesu angiogenézy sa endotelové bunky začnú deliť (rýchlosť zdvojnásobenia ich populácie sa zvýši takmer 100-krát), vytvoria endoteliálny pupeň, ktorý prerazí bazálnu membránu a prenikne do spojivového tkaniva. Aktiváciu endotelových buniek zabezpečujú rastové faktory, ktoré sa tvoria v samotných endotelových bunkách, ako aj zložky extracelulárnej matrice. Zastavenie pôsobenia týchto faktorov vracia endotelové bunky do pokojového stavu.

Hlavným stimulom pre aktiváciu angiogenézy za fyziologických a patologických podmienok je nedostatok kyslíka. Je známe, že hypoxia podporuje akumuláciu hypoxiou indukovateľných faktorov - HIF (HIF-1α a HIF-1β). Tieto faktory vstupujú do bunkového jadra, viažu sa na zodpovedajúce HIF-responzívne miesto a menia transkripciu mnohých génov, vrátane génov vaskulárnych endotelových rastových faktorov. Výsledkom je zvýšenie expresie proangiogénnych faktorov, vrátane VEGF a fibroblastových rastových faktorov. Existuje množstvo buniek schopných zvýšiť hladiny VEGF „in vitro“ počas hypoxie. Patria sem fibroblasty, myocyty hladkého a pruhovaného svalstva, pigmentový epitel sietnice, astrocyty a endotelové bunky, ako aj niektoré nádorové bunky. V momente, keď účinok proangiogénnych faktorov prevyšuje účinok antiangiogénnych, endotelové bunky prechádzajú z bežného pokojového stavu do aktívneho a „angiogenéza je zapnutá“.

V súčasnosti boli identifikované aktivátory aj inhibítory angiogenézy, ktoré priamo alebo nepriamo aktivujú a potláčajú proliferáciu endotelových buniek a vaskulárny rast. Regulácia angiogenézy je dynamický proces interakcie medzi inhibítormi a aktivátormi.

Dôležité po „zapnutí angiogenézy“ je pretrhnutie bazálnych membrán a extracelulárnej matrix, najmä v dôsledku zvýšenej aktivity matrixových metaloproteináz (MMP).

MMP hrajú dôležitú úlohu v procese angiogenézy. Patria do rodiny Zn2+- a Ca2+-dependentných endopeptidáz, ktoré sa podieľajú na remodelácii spojivového tkaniva deštrukciou jeho organických zložiek pri fyziologických hodnotách pH. MMP dostali svoj názov pre svoju schopnosť špecificky hydrolyzovať hlavné proteíny medzibunkovej matrice.

Tieto zmeny matrice podporujú migráciu endotelových buniek do extravaskulárneho priestoru a aktívnu proteolýzu extracelulárnej matrice. Výsledkom je, že endotelové bunky sa organizujú do trubíc s lúmenom a vytvára sa nová kapilárna sieť. Proces kapilárneho rastu pokračuje, kým sa nedosiahne dostatočná blízkosť k bunke. Angiogenéza potom vstupuje do pokojovej fázy (s výnimkou angiogénnych cyklov v ženskom reprodukčnom systéme). Každý nárast hmoty tkaniva je sprevádzaný neovaskularizáciou, ktorá udržuje primeranú vaskulárnu hustotu.

Pri vývoji malígnych novotvarov, po dosiahnutí nádorového útvaru v priemere 2-4 mm, si jeho ďalší rast vyžaduje vytvorenie siete kapilár z endotelových buniek vystielajúcich malé venuly.Ak existuje stabilná rovnováha medzi angiogénnymi a antiangiogénnymi faktormi, je potrebné, aby sa v priebehu vývoja malígnych novotvarov vytvorila sieť kapilár. nádorové bunky môžu zostať v neaktívnom stave po dlhú dobu. Rast nádoru začína v dôsledku prevahy aktivity faktorov angiogenézy. Kapilárna sieť vytvorená počas rastu nádoru sa výrazne líši od normálnej v morfologickej štruktúre. K tvorbe krvných ciev v nádoroch dochádza na pozadí zvrátenej mitogénnej stimulácie a zmenenej extracelulárnej matrice. To vedie k vývoju defektných ciev, prevažne kapilárneho typu, ktoré majú často diskontinuálnu bazálnu membránu a poškodenú endoteliálnu výstelku. Endotel môže byť nahradený nádorovými bunkami a niekedy úplne chýba. Spočiatku sa cievna sieť objavuje v tkanivách susediacich s nádorom, čo následne zabezpečuje ich nahradenie nádorovými bunkami.

Séria experimentálnych a klinických štúdií preukázala, že keď je aktivovaný rast nádoru, zvyšuje sa expresia VEGF a iných rastových faktorov (fibroblastový rastový faktor, epidermálny rastový faktor, transformujúci rastový faktor-a). To zabezpečuje vývoj a tvorbu cievneho lôžka nádoru, čo prispieva k jeho metastázovaniu.

V súčasnosti sa začal výskum koncentrácie rastových faktorov v krvnom sére pri rôznych ochoreniach. V poslednom desaťročí sa zistilo, že aktivácia angiogenézy sprevádza množstvo ochorení: reumatoidná artritída, aterosklerotické lézie cievneho riečiska atď. Najväčší záujem je o stanovenie kvantitatívneho obsahu hlavného z nich, VEGF, v krvnom sére u malígnych novotvarov. Predpokladá sa, že stanovenie VEGF v krvnom sére pacientov s rakovinou sa môže použiť na posúdenie účinnosti prebiehajúcej terapie, primárne cielenej terapie, v dynamike liečby, na poskytnutie prognostických informácií, ako dodatočná štúdia používaná v diferenciálnej diagnostike.

V posledných rokoch sa teda uskutočnilo množstvo štúdií na štúdium expresie VEGF v bunkách nádorového tkaniva a v krvnom sére pacientov s rakovinou prsníka, pľúc, prostaty a osteosarkulárnej rakoviny.
kóma

Dôležitým krokom v pochopení vývojových dráh rakoviny obličiek (RC) bolo rozpoznanie VEGF ako hlavného regulátora nádorovej angiogenézy. Nádory obličiek sú vo svojom zložení heterogénne a sú zastúpené niekoľkými typmi dedičných foriem karcinómu obličky. Patria sem jasnobunkový karcinóm obličky (von Hippel-Lindauov syndróm), dedičný papilárny obličkový karcinóm, chromofóbny karcinóm obličkových buniek (Birt-Hogg-Dubeov syndróm). Pri karcinogenéze svetlobunkových karcinómov je najcharakteristickejšou udalosťou inaktivácia génu VHL (von Hippel-Lindauov syndróm), čo vedie k abnormálnej produkcii mnohých rastových faktorov vrátane molekúl, ktoré podporujú zvýšenú angiogenézu. Proteín VHL je súčasťou E3-ubikvitín ligázy, ktorá za normálnych podmienok okysličovania podporuje pripojenie ubikvitínu k transkriptomickým faktorom (faktor indukovateľný hypoxiou -
HIF-1a, HIF-2a, HIF-3a). V hypoxických podmienkach sa komplex VHL ako súčasť E3 ubikvitín ligázy neviaže na transkriptomické faktory. V súlade s tým sa faktory HIF-1a a HIF-1p akumulujú v bunkách. A tento komplex vstupuje do jadra, viaže sa na zodpovedajúce HIF-responzívne miesto a mení transkripciu mnohých génov, vrátane génu zodpovedného za expresiu VEGF-A a iných faktorov angiogenézy. Mutácia v géne VHL teda vedie k akumulácii faktorov, ktoré stimulujú angiogenézu.

Je známe, že VEGF nie je detegovaný v zdravom tkanive obličiek, ale zvýšená expresia proteínov sa vyskytuje u všetkých typov nádorov obličiek. Mikrovaskulárna hustota spolu s úrovňou expresie matricovej metaloproteinázy-2 indikuje veľké nádory väčšie ako 7 cm.

Zistilo sa, že u pacientov s RP dochádza k výraznému zvýšeniu obsahu VEGF v krvnom sére v porovnaní s prakticky zdravými jedincami. Hladina VEGF v sére získanom z žíl obličiek postihnutých nádorom sa významne líšila od hladiny VEGF v sére získanom z kontralaterálnych obličiek. Okrem toho sa hladiny VEGF v sére významne zmenili po nefrektómii. Hladiny VEGF v sére boli spojené s objemom nádoru obličiek a prítomnosťou metastáz. Zistilo sa tiež, že keď je hladina VEGF v sére nad 100 pg/ml, citlivosť tohto testu na RP je 80 % a špecificita je 72,7 %, preto možno stanovenie VEGF v sére považovať za možné marker RP. Množstvo štúdií ukázalo, že zmeny hladín VEGF nemožno použiť ako nezávislý prognostický marker pri RP. Tiež sa zistilo, že stanovenie hladiny VEGF v krvnom sére môže mať diagnostickú hodnotu pri identifikácii pacientov s rýchlou progresiou ochorenia. V dielach M.F. Trapezniková, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky et al., (2009) poznamenali, že v nádorovom tkanive počas RP sú vyššie hladiny VEGF v porovnaní s nezmeneným tkanivom obličiek. Zároveň sa hladina VEGF v nádore výrazne zvýšila s poklesom stupňa diferenciácie rakoviny a zvýšením štádia ochorenia.

Výskum klinického a diagnostického významu zmien sérových hladín VEGF u pacientov s RP pokračuje vďaka vzniku nových metód cielenej terapie.

Molekulárno-genetické štúdie identifikovali potenciálne ciele protinádorových účinkov spojených s inaktiváciou génu VHL, hyperprodukciou HIF alebo aktiváciou signálnej dráhy P3IK-AKT-mTOR, ktoré regulujú procesy neoangiogenézy v nádorovom tkanive: VEGF, rastový faktor doštičiek (TGF ), tyrozínkinázové receptory na rastové faktory (VEGR, TFRR), ako aj signálny proteín mTOR. Pri nádoroch obličkových buniek bola preukázaná účinnosť 6 cielených látok pôsobiacich na tieto ciele: monoklonálne protilátky proti VEGF (bevacizumab), inhibítory VEFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib), inhibítory mTOR (temsirolimus, everolimus). Každý liek má svoje vlastné liečivé vlastnosti.
výklenok

Dodnes však nebol stanovený optimálny režim cielenej liečby pokročilého RP. Navyše prvé výsledky použitia v klinickej praxi tejto zásadne odlišnej skupiny liekov v liečbe pacientov s RP viedli k vzniku nových aplikovaných problémov. Znaky cielenej liečby pre pacientov s nádormi refraktérnymi na cieľ a „nevhodných“ pacientov, ktorí neboli zaradení do klinických štúdií, teda neboli stanovené. Indikácie paliatívnej nefrektómie a cielenej liečby a hlavné markery účinnosti liečby nie sú stanovené.

Rozvoj rakoviny močového mechúra (BC) je tiež spojený s identifikáciou množstva genetických rizikových faktorov u pacientov. Zistilo sa, že na začatie vývoja rakoviny močového mechúra je potrebná prítomnosť genetickej mutácie, ktorá určuje možnosť nekontrolovaného delenia urotelových buniek. Mutácie špecifické pre rakovinu prsníka sú: aktivácia onkogénu HRAS1, inaktivácia supresorového génu RB1, poškodenie génov, ktoré regulujú proliferáciu (CDKN2A a INK4B), poškodenie antionkogénu p53, inaktivácia génu pre opravu chybného párovania DNA, delécia p16 gén, mikrosatelitná nestabilita lokusu 9p, delécia génu TP53, mutácia v 7. exóne génu FGFR3. Potvrdením rozšíreného názoru, že rakovina močového mechúra je ochorenie celej sliznice, je vysoká frekvencia výskytu mnohých vyššie uvedených mutácií u toho istého pacienta nielen v nádorovom tkanive, ale aj v normálnom uroteli.

V súčasnosti boli identifikované najvýznamnejšie faktory angiogenézy pri rakovine močového mechúra, pre ktoré boli identifikované korelácie s klinickými a morfologickými príznakmi ochorenia a jeho výsledkom. Patria sem mikrovaskulárna hustota, faktory vyvolané hypoxiou (VEGF a iné). Za hlavný faktor aktivácie nádorovej angiogenézy pri rakovine močového mechúra sa tiež považuje VEGF. V štúdii Shakhpazyan N.K. (2010) zistili, že u pacientov s neinvazívnym karcinómom močového mechúra (NMBC) je zvýšenie hladiny VEGF v krvnom sére spojené s aktiváciou procesu rastu nádoru. Odporúča sa študovať hladinu VEGF u pacientov s rakovinou močového mechúra, pretože jeho hladina koreluje s hustotou mikrociev v nádorovom tkanive. VEGF sa považuje za prognostický faktor rakoviny močového mechúra. So zvyšujúcou sa vaskulárnou permeabilitou a následne invazívnosťou a schopnosťou metastázovať nádor sa hladina VEGF významne zvyšuje v krvnom sére pacientov s invazívnym karcinómom močového mechúra. Stanovenie jeho hladiny v krvnom sére v predoperačnom štádiu môže byť prognostickým markerom na posúdenie rizika relapsu invazívneho karcinómu močového mechúra po cystektómii. Kvantitatívne stanovenie hladín VEGF tiež pomáha diagnostikovať nádorové metastázy (pri koncentráciách v krvi > 400 pg/ml).

Napriek veľkému počtu štúdií nebola stanovená klinická a diagnostická hodnota štúdia VEGF v krvnom sére u pacientov s nádorovými ochoreniami obličiek a močového mechúra.

V štúdiách uskutočnených od roku 2009 o obsahu VEGF v krvnom sére v laboratóriu Centrálneho vedecko-výskumného laboratória Štátnej vzdelávacej inštitúcie vyššieho odborného vzdelávania „Saratov State Medical University pomenovaná po. IN AND. Razumovského ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska“ ukazuje, že štúdie obsahu VEGF v krvnom sére možno navrhnúť ako laboratórne prediktory a kritériá na predpovedanie počiatočných štádií tvorby aterosklerotických lézií cievneho riečiska, ako aj u pacientov. s onkologickými ochoreniami (RP a NMIBC) na posúdenie aktivity rastu nádoru a pri diagnostike relapsu.

Predložené rozbory domácej a zahraničnej literatúry a vlastné výsledky výskumu sú základom pre široké využitie kvantitatívneho stanovenia VEGF v krvnom sére v praxi klinických diagnostických laboratórií. Tento indikátor možno považovať za jeden z hlavných biomarkerov charakterizujúcich procesy aktivácie „angiogenézy“ pri rôznych ochoreniach. U pacientov s RP a NMIBC možno zvýšenie hladiny VEGF v krvnom sére považovať za potvrdzujúci indikátor relapsu ochorenia.

Recenzenti:

Karyakina E.V., doktorka lekárskych vied, profesorka, vedúca výskumníčka Oddelenie laboratórnej a funkčnej diagnostiky Federálnej štátnej inštitúcie „SarNIITO“ Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, Saratov;

Konopatskova O.M., doktorka lekárskych vied, profesorka Fakultnej kliniky chirurgie a onkológie pomenovaná po. S.R. Mirtvortsev Štátna vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania Saratovskej štátnej lekárskej univerzity pomenovaná po. IN AND. Razumovskij Ministerstvo zdravotníctva rozvoja Ruska, Saratov.

Dielo obdržala redaktorka 26.8.2011.

Bibliografický odkaz

Už 30 rokov sa predpokladá, že angiogenéza, proces tvorby nových krvných ciev, by sa mohol stať dôležitým cieľom protirakovinovej terapie. A len nedávno bola táto príležitosť realizovaná. Klinické údaje preukázali, že humanizovaná monoklonálna protilátka bevacizumab, ktorá sa zameriava na kľúčovú proangiogénnu molekulu, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), môže predĺžiť život pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, keď sa podáva ako liečba prvej línie v kombinácii s chemoterapeutickými liekmi. Tu diskutujeme o funkciách a význame VECF, aby sme demonštrovali, že VEGF je primeraným cieľom protirakovinovej terapie.

čo je VEGF?

VEGF je jedným z členov rodiny štruktúrne príbuzných proteínov, ktoré sú ligandmi pre rodinu receptorov VEGF. VEGF ovplyvňuje vývoj nových krvných ciev (angiogenéza) a prežitie nezrelých krvných ciev (podpora ciev) väzbou na dva blízko príbuzné receptory membránovej tyrozínkinázy (VEGF receptor-1 a VEGF receptor-2) a ich aktiváciou. Tieto receptory sú exprimované endotelovými bunkami v stene krvných ciev (tabuľka 1). Väzba VEGF na tieto receptory spúšťa signálnu kaskádu, ktorá v konečnom dôsledku stimuluje rast, prežitie a proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek. Endotelové bunky sa podieľajú na takých rôznorodých procesoch, ako je vazokonstrikcia a vazodilatácia, prezentácia antigénu a tiež slúžia ako veľmi dôležité prvky všetkých krvných ciev – kapilár aj žíl alebo tepien. Stimuláciou endotelových buniek teda VEGF hrá ústrednú úlohu v procese angiogenézy.

Prečo je dôležité robiť vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF ľudský)?

VEGF je mimoriadne dôležitý pre tvorbu adekvátne fungujúceho cievneho systému počas embryogenézy a v ranom postnatálnom období, ale u dospelých je jeho fyziologická aktivita obmedzená. Pokusy na myšiach ukázali nasledovné:

• Cielené poškodenie jednej alebo dvoch alel génu VEGF vedie k smrti embrya
• Inaktivácia VEGF počas skorého postnatálneho vývoja je tiež smrteľná
• Poškodenie VEGF u dospelých myší nie je sprevádzané žiadnymi zjavnými abnormalitami, pretože jeho úloha je obmedzená na vývoj folikulov, hojenie rán a reprodukčný cyklus u samíc.

Obmedzený význam angiogenézy u dospelých znamená, že inhibícia aktivity VEGF predstavuje realizovateľný terapeutický cieľ.

Už v júli sa môže na trhu objaviť prvý ruský liek na génovú terapiu na liečbu cievnej ischémie nôh. Vlani v septembri bol neovasculgen (ako sa nazýva) zaregistrovaný v Roszdravnadzor. Je možné, že čoskoro bude ponúknutý na štátne obstarávanie. Biotechnologická spoločnosť, ktorá vytvorila liek, Human Stem Cell Institute, ktorý vyvíja a snaží sa propagovať lieky a služby „založené na bunkových, génových a postgenomických technológiách“, hovorí o novom produkte ako o prelomovom objave vo vede. Mnohí odborníci však vnímajú nový liek inak a tvrdia, že v skutočnosti ide o „zmätok pacienta“.

Lekársky riaditeľ Inštitútu ľudských kmeňových buniek (HSCI) Roman Deev vo svojom prejave z 3. júna poznamenal, že v súčasnosti sú na svete registrované iba tri lieky na génovú terapiu, z ktorých jeden je neovaskulgén, a v Európe je to vo všeobecnosti prvý liek na génovú terapiu. "Z 1 500 klinických štúdií v oblasti génovej terapie je asi 20 zameraných na liečbu pacientov s vaskulárnou patológiou a neovasculgen už preukázal svoju účinnosť, zatiaľ čo niektoré lieky vypadli," zdôraznil Deev. Zdá sa, že domáci výrobcovia liekov majú byť na čo hrdí! Je však nový liek skutočne účinný a bezpečný a koľko bude jeho užívanie pacientov stáť?

Spoločnosť špecialistov medicíny založenej na dôkazoch upozorňuje na skutočnosť, že Inštitút ľudských kmeňových buniek nie je vedecká inštitúcia, ale komerčná organizácia.

Náklady na dve injekcie sú asi 100 tisíc rubľov. "Mechanizmus účinku neovaskulgénu je založený na princípe terapeutickej angiogenézy," vysvetlil riaditeľ HSCI Artur Isaev. – Liečivo je kruhová molekula DNA, ktorá obsahuje oblasť zodpovednú za syntézu vaskulárneho endotelového rastového faktora. Lokálne podávanie lieku stimuluje rast a vývoj nových ciev.“ Výskumníci sú presvedčení, že pre mnohých pacientov sa liek môže stať alternatívou k amputácii. Percento „úspešnosti“ terapie podľa profesora R.E. Kalinin (Ryazan Medical State University), predstavoval 93,6%.

V Rusku nie je zavedený systém angioplastiky a cievnej liečby krvných ciev. To, čo sa považuje za „high-tech starostlivosť“ na prevenciu amputácií, sa vo väčšine krajín pred mnohými rokmi stalo rutinnou praxou.

Aj s liekmi je to v Rusku zlé. Vedúci výskumný pracovník Chirurgického ústavu pomenovaný po. Vishnevsky Leonid Blatun hovorí, že napriek dostupnosti moderných mastí a liekov majú pacienti na klinikách Ruskej federácie „naozaj prístup len k najzastaranejším prostriedkom“, pretože moderné prostriedky nie sú zahrnuté v štandardoch liečby.

Ako bezpečný je neovaskulgen? Je potrebné zdôrazniť, že keď sa do ľudskej bunky zavedie nový gén, pacient môže mať riziko rakoviny. To je dôvod, prečo lieky s týmto spôsobom účinku neboli predtým schválené. „Teória, že výskumník môže pôsobiť na bunkový rastový faktor, stimulovať ho zavedením autogénu, ktorý bude produkovať rast bielkovín, je vo všeobecnosti správna,“ hovorí Valentin Vlasov, riaditeľ Ústavu chemickej biológie a základnej medicíny, akademik Ruskej federácie. akadémie vied. – To znamená, že pomocou genetickej technológie sa odoberie vírus a ten dodá do bunky požadovaný gén.

Na túto tému

Orgány činné v trestnom konaní nezačali trestné stíhanie proti Moskovčanke Elene Bogolyubovej, ktorá pre svojho nevyliečiteľne chorého syna poštou objednala drogu neregistrovanú v Rusku.

„Poznám projekt Inštitútu kmeňových buniek a liek neovasculgen,“ hovorí Valentin Vlasov. – V tomto prípade nejde o vírusový vektor. Nevylučujem, že vo veľmi krátkom čase po injekcii dôjde pomocou tohto produktu k syntéze bielkovín a zdá sa, že pacientovi neprináša nič zlé, ale či prináša niečo dobré, aby som to potvrdil je potrebná veľmi vážna dôkazová základňa“

Expert poznamenal, že je dosť ťažké vyvodiť takýto záver z poskytnutých fotografií: „Ako sa na ne pozerať, s akým rozlíšením boli urobené röntgenové lúče, ako boli vyvolané - to všetko je na svedomí výskumníkov. Zdá sa, že malé plavidlá sa rozvetvujú. Správa o lieku bola pompézna, ale môžem povedať, že ak takýto účinok existuje, je veľmi krátky, môže trvať len niekoľko dní. A nie je dôvod očakávať od drogy zázračný účinok.“ Vedci podľa akademika Vlasova potrebujú dosiahnuť dlhodobú produkciu proteínov, a to sa dá dosiahnuť iba „vložením“ požadovaného génu do bunky, ale výskumníci to zatiaľ nedokázali pre pacienta bezpečne urobiť.

Dokonca aj časopis, v ktorom boli publikované výsledky štúdie lieku neovasculgen, vyzerá, že patrí tej istej spoločnosti. Podľa odborníkov vyvstávajú otázky zo zhonu pri vykonávaní klinických skúšok a nedostatku randomizácie v nich (špeciálny algoritmus na ich vykonávanie, ktorý vylučuje záujem o výsledky). Miesto podania lieku a jeho popis – „plazmidový konštrukt“ – vyvolávali pochybnosti.

V dôsledku toho odborníci dospeli k záveru, že môže ísť o prípad „zmätku spotrebiteľov“, pretože veľké cievy, v ktorých nie je prietok krvi, nie sú obnovené. Výskumníci sľúbili výhody pre pacientov na dva roky, ale test v skutočnosti trval iba šesť mesiacov. Podozrivá je aj absencia deklarovaných vedľajších účinkov takéhoto lieku.Túžba vedcov nájsť nové možnosti liečby nie je sporná. Ale to všetko si vyžaduje mnoho rokov výskumu a významných dôkazov pred aplikáciou.

U pacientov s kritickou ischémiou dolných končatín dochádza v 20–50 % prípadov k takzvaným primárnym amputáciám, ale len o niečo viac ako polovica operovaných si po roku ponechá obe nohy. Každý piaty človek zomrie a v každom štvrtom prípade sa vykoná „veľká amputácia“. Je zrejmé, že mnohí pacienti budú doslova stáť v rade na zázračný liek. Medzi nimi bude obrovské množstvo diabetikov.

V Rusku je počet pacientov s diabetes mellitus komplikovaným syndrómom diabetickej nohy asi 4 milióny ľudí. Takáto komplikácia v polovici prípadov je hlavným indikátorom amputácie. U takmer polovice pacientov sa liečba tejto komplikácie začína neskoro. Zároveň sa v Rusku v porovnaní s európskymi krajinami vykonáva len veľmi málo nízkotraumatických endovaskulárnych operácií na cievach nôh. Tvrdí to Ruská štátna lekárska univerzita. N.I. Pirogov, v krajinách EÚ 8% komplikácií periférnych ciev nôh končí amputáciou, zatiaľ čo v Rusku je toto číslo výrazne vyššie a u diabetes mellitus dosahuje viac ako 50%. Podľa prezidenta Ruskej akadémie lekárskych vied, riaditeľa Centra endokrinologického výskumu Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ivana Dedova, syndrómom diabetickej nohy je postihnutých asi 8-10% pacientov s cukrovkou a až 50% z nich možno klasifikovať ako rizikové. Po amputáciách sa úmrtnosť pacientov zdvojnásobí, no ak takýchto pacientov neoperujú, do dvoch rokov zomrú na gangrénu.