Protokol imunosupresívnej liečby pri transplantácii. Čo je imunosupresia

Imunosupresíva, v niektorých lekárskych príručkách nazývané imunosupresíva alebo imunosupresíva, sa predpisujú na potlačenie imunitnej odpovede tela (umelá imunosupresia). Hlavnými oblasťami použitia liekov tejto farmakologickej skupiny sú transplantológia a liečba autoimunitných patológií.

Imunosupresívne lieky potláčajú imunitnú odpoveď organizmu. V niektorých prípadoch môžu imunitné mechanizmy, ktoré zohrávajú obrovskú úlohu pri ochrane tela pred rôznymi škodlivými faktormi, spôsobiť nežiaduce reakcie. Takéto prejavy sa zvyčajne pozorujú pri odmietnutí imunologicky nekompatibilných transplantovaných orgánov a tkanív. V tomto prípade dochádza k tvorbe protilátok proti bunkám nekompatibilného (cudzieho) tkaniva a v dôsledku toho dochádza k jeho poškodeniu, smrti a odmietnutiu.

Ďalším príkladom nežiaducej imunitnej reakcie sú autoimunitné systémové ochorenia: systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, ulcerózna kolitída, periarteritis nodosa atď. Táto skupina ochorení je charakterizovaná autoimunitnými procesmi, ktoré vznikajú v dôsledku uvoľnenia špecifických antigénov obsiahnutých v tela, ktoré sú za normálnych podmienok vo viazanom stave a nevyvolávajú imunopatologické reakcie. V dôsledku toho dochádza k imunologickej reakcii na bunkách vlastného tela.

Táto stránka poskytuje krátky zoznam imunosupresív a ich popis.

Klasifikácia imunosupresív vo farmakológii

Pri klasifikácii imunosupresív sú lieky v tejto skupine rozdelené do nasledujúcich skupín:

• Lieky, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď vo všeobecnosti (cytostatiká atď.);
• Lieky, ktoré majú špecifický imunosupresívny účinok (antilymfocytové sérum atď.);
• Lieky, ktoré eliminujú reakcie, ktoré sprevádzajú imunitné procesy;
• Lieky, ktoré majú protizápalové a len čiastočne imunosupresívne účinky (glukokortikosteroidy).

Najvýraznejší imunosupresívny účinok pri cytostatikách. Sú to protinádorové látky, v modernej farmakológii sa tieto imunosupresíva delia na: antimetabolity (azatioprín, chlorambucil, cyklofosfamid, tiotepa atď.), alkylačné lieky (fluóruracil, merkaptopurín atď.) a niektoré antibiotiká (daktinomycín atď.).

Všetky lieky zo skupiny imunosupresív majú pri použití obrovské množstvo vedľajších účinkov, často ťažko tolerovateľných pacientmi. Mali by sa používať prísne podľa predpisu lekára a pod jeho starostlivým dohľadom.

Imunosupresívne lieky azatioprín a cyklosporín

azatioprín

Farmakologický účinok: má imunosupresívny účinok, narúša biosyntézu nukleotidov a inhibuje proliferáciu tkanív.

Indikácie: smrť a odmietnutie transplantátu obličky, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, Crohnova choroba, hemolytická anémia, ulcerózna kolitída, myasthenia gravis, pemfigus, Reiterova choroba, radiačná dermatitída, psoriáza atď.

Kontraindikácie: precitlivenosť na liek, hypoplastická a aplastická anémia, leukopénia, lymfocytopénia, trombocytopénia, ochorenie pečene s poruchou funkcie. Tento imunosupresívny liek nie je predpísaný počas tehotenstva, dojčenia a tiež v detstve.

Vedľajšie účinky: zníženie počtu leukocytov a krvných doštičiek pod normu, sekundárne infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové, protozoálne), nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, dysfunkcia pečene (zvýšené hladiny bilirubínu, transamináz v krvi), artralgia, panuveitída, horúčka, alopécia (plešatosť), alergické reakcie.

Spôsob aplikácie: s autoimunitnými ochoreniami - 1,5-2 mg / kg perorálne v 2-4 dávkach. Dĺžku liečby určuje ošetrujúci lekár individuálne.

Na liečbu reumatoidnej artritídy - 1-2,5 mg / kg perorálne v 1-2 dávkach. Priebeh liečby je najmenej 12 týždňov. Udržiavacia dávka - 0,5 mg / kg perorálne 1 krát denne. Pri psoriáze sa tento liek zo zoznamu imunosupresív predpisuje 0,05 g 3-4 krát denne. Priebeh liečby je 14-48 dní.

Formulár na uvoľnenie: tablety 0,05 g

cyklosporín.

Farmakologický účinok: silné imunosupresívum, ktoré má selektívny účinok na T-lymfocyty.

Indikácie: v transplantológii na prevenciu odmietnutia transplantátu pri transplantáciách obličiek, srdca, pečene, pľúc a kostnej drene; autoimunitné ochorenia (psoriáza, membranózna glomerulonefritída, akútna neinfekčná uveitída, reumatoidná artritída). Tento imunosupresívny liek je účinný aj pri ťažkých formách atopickej dermatitídy.

Kontraindikácie: individuálna intolerancia lieku, zhubné novotvary, prekancerózne ochorenia kože, ťažké infekčné ochorenia, ovčie kiahne, herpes (hrozí zovšeobecnenie procesu), závažné poruchy obličiek a pečene, zlyhanie obličiek; hyperkaliémia, nekontrolovaná arteriálna hypertenzia, tehotenstvo, obdobie laktácie.

Vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, anorexia, bolesť brucha, hnačka, dysfunkcia pečene, hyperplázia ďasien, pankreatitída, alopécia, dermatitída, myopatia, kŕče, encefalopatia, bolesti hlavy, tremor, poruchy spánku, poruchy videnia, arteriálna hypertenzia, exacerbácia koronárnej choroby srdca alebo reverzibilnej choroby srdca a amenorea, trombocytopénia, leukopénia a mnohé ďalšie.

Užívanie lieku: dávky a spôsob aplikácie tohto imunosupresíva predpisuje ošetrujúci lekár individuálne.

Formulár na uvoľnenie: kapsuly 25, 50 a 100 mg, perorálny roztok 100 mg v 1 ml, 5 % koncentrát na infúzie 1 a 5 ml, v injekčných liekovkách.

Podmienky výdaja z lekární: na lekársky predpis.

Imunosupresívne látky chlorochín a metotrexát

Chlorochín.

Farmakologický účinok: má imunosupresívne, amebicídne, antimalarické a antiarytmické účinky.

Indikácie: na liečbu všetkých typov malárie, extraintestinálnej amebiázy, systémových kolagenóz (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, fotodermatóza atď.), extrasystoly. Toto imunosupresívne činidlo je tiež účinné pri paroxyzmálnych formách fibrilácie predsiení.

Kontraindikácie: individuálna intolerancia lieku, závažné poškodenie myokardu, choroby nervového systému a krvi, choroby sietnice a rohovky oka, dysfunkcia pečene, obličiek, tehotenstvo, laktácia.

Vedľajšie účinky: bolesti hlavy, strata sluchu, nevoľnosť, vracanie, kŕče v bruchu, hnačka, znížený krvný tlak, alopécia, šedivenie, poruchy nervového systému a psychiky, rozmazané videnie, zákal rohovky, reverzibilná keratopatia a skleropatia; veľké dávky lieku môžu spôsobiť poškodenie pečene; v prípade predávkovania je možný smrteľný výsledok v dôsledku útlmu dýchania.

Spôsob aplikácie: vnútri (po jedle), intramuskulárne, intravenózne (kvapkanie). Pri liečbe reumatoidnej artritídy sa predpisuje 500 mg denne v 2 dávkach počas 7 dní a potom ako základná liečba počas 12 mesiacov 250 mg denne. Ako antiarytmické činidlo sa niekedy predpisuje perorálne v dávke 250 mg 2-3-krát denne, pričom sa dávka postupne znižuje na 250 mg 1-krát denne. Intravenózne podávané na zastavenie arytmií v dávke 500 mg (s opakovaným podaním 250 mg). Vo všetkých prípadoch dávku a režim tohto imunosupresívneho lieku predpisuje a kontroluje ošetrujúci lekár.

Formulár na uvoľnenie: tablety 0,25 g, prášok v granulách 5 ml, 5 % injekčný roztok.

Podmienky výdaja z lekární: na lekársky predpis.

metotrexát.

Farmakologický účinok: má imunosupresívne, cytostatické účinky; inhibuje bunkovú mitózu, proliferáciu tkanív (vrátane kostnej drene), inhibuje rast malígnych nádorov.

Indikácie: ako súčasť kombinovanej terapie na liečenie leukémie; rakovina prsníka, vaječníkov, pľúc; osteogénny sarkóm, Ewingov nádor a iné onkologické ochorenia; pri liečbe reumatoidnej artritídy, psoriázy; Kaposiho angioretikulóza, mycosis fungoides a niektoré ďalšie dermatózy.

Kontraindikácie: individuálna intolerancia, tehotenstvo, poškodenie kostnej drene, závažné patológie pečene a obličiek.

Vedľajšie účinky: nevoľnosť, stomatitída, hnačka, alopécia, ulcerózne lézie ústnej sliznice s krvácaním, anémia, trombocytopénia, toxické lézie pečene a obličiek, rozvoj sekundárnych infekčných procesov atď.

Spôsob aplikácie: pri liečbe leukémie a iných malígnych patológií predpisuje dávku lieku a liečebný režim ošetrujúci lekár. Pozoruje sa starostlivé sledovanie stavu pacienta a laboratórnych údajov. Na liečbu reumatoidnej artritídy sa liek používa perorálne (perorálne) alebo parenterálne v dávkach 5,0-15,0 mg, frekvencia podávania je 1-krát týždenne (alebo sa táto dávka rozdelí na 3 injekcie v intervaloch 12-24 hodín ). Dĺžka liečby je až 18 mesiacov.

Pri liečbe psoriázy sa perorálne predpisuje 2,5-5,0 mg, frekvencia príjmu je 2-3 krát denne, 1 krát týždenne; v niektorých prípadoch sa predpisuje v dávke 2,5 mg 3-4 krát denne v kúrach (5-7 dní s 3-dňovými intervalmi. Okrem toho sa tento liek zo zoznamu imunosupresív používa v komplexnej terapii psoriáza v kombinácii s pyrogenal.

Formulár na uvoľnenie: tablety s hmotnosťou 0,0025 g; roztok v ampulkách (na injekciu) pri 0,005; 0,05 a 0,1 g.

Podmienky výdaja z lekární: na lekársky predpis.

Imunosupresívum merkaptopurín: indikácie a spôsob podávania

Farmakologický účinok: má imunosupresívne, cytostatické (antimetabolitové) účinky, porušuje biosyntézu nukleotidov. Tento liek zo zoznamu imunosupresorov tiež inhibuje proliferáciu tkaniva.

Indikácie: liečba akútnej a subakútnej leukémie, chorionepiteliómu maternice, psoriázy, autoimunitných ochorení (chronická hepatitída, reumatoidná artritída, nefritída so systémovým lupus erythematosus atď.).

Imunosupresíva (imunosupresíva) sú lieky rôznych farmakologických a chemických skupín, ktoré potláčajú imunologické reakcie organizmu. Predpisuje sa na liečbu ťažkých autoimunitných ochorení a potlačenie odmietnutia transplantátu, ako aj na oslabenie zápalových procesov nejasnej etiológie. Niektoré imunosupresíva sú súčasťou arzenálu protirakovinových liekov.

Klasifikácia imunosupresívnych liekov:

1. Antimetabolity: merkaptopurín, azatioprín, metotrexát, brekvinar, mykofenolátmofetil, alopurinol atď.;

2. Alkylačné zlúčeniny: cyklofosfamid, chlórbutín atď.

3. Antibiotiká cyklosporín A, takrolimus (FK 506), chloramfenikol, protinádorové (aktinomycín: daktinomycín) atď.;

4. Alkaloidy: vinkristín, vinblastín;

5. GCS: hydrokortizón, prednizolón, dexametazón atď.;

6. Protilátky: antilymfocytový globulín (ALG), antitymocytový globulín (ATG), monoklonálne protilátky (OCT-3, Simulect, Zenapax) atď.;

7. Deriváty rôznych skupín NSA (kyselina acetylsalicylová, paracetamol, diklofenak sodný, naproxén, kyselina mefenamová a i.), enzýmové prípravky (asparagináza), deriváty 4-aminochinolínov (delagil), heparín, kyselina aminokaprónová, prípravky zlata, penicilamín, atď.

Medzi modernými metódami potlačenia imunity (predpis špecifických antigénov a protilátok, anti-lymfocytové a antimonocytové séra, röntgenové ožarovanie, odstránenie lymfoidného tkaniva) sa uprednostňuje predpisovanie imunosupresív vo forme motorickej terapie a v kombinácii s inými liekmi.

Farmakodynamika. Pôsobenie imunosupresív na bunky imunokompetentného systému je nešpecifické. Ich vplyv je zameraný na základné mechanizmy bunkového delenia a kľúčové štádiá biosyntézy proteínov v rôznych bunkách, vrátane imunokompetentných. Napriek univerzálnym cytostatickým vlastnostiam sa imunosupresíva líšia v smere účinku v určitých štádiách imunogenézy, čo je dôležité zvážiť pri výbere lieku, ktorý je adekvátny pre každú konkrétnu situáciu (obr. 15.1). Farmakológia jednotlivých skupín je uvedená v ods. "antineoplastické látky".

Všetky v súčasnosti známe imunosupresíva vykazujú rôznu aktivitu. NSAID, heparín, preparáty zlata, penicilamín, chlorochín a niektoré ďalšie majú mierny imunosupresívny účinok, preto sa často nazývajú „malé“ imunosupresíva. Stredný imunosupresívny účinok vykazujú priemerné dávky kortikosteroidov. Existujú silné cytostatiká (lieky používané ako protinádorové liečivá), najmä antimetabolity a alkylačné zlúčeniny, protilátky, antibiotiká atď., ktoré sú považované za skutočné imunosupresíva, alebo „veľké“ imunosupresíva.

Ryža. 15.1. Aplikačné body imunosupresív

Indikácie. Pre výber imunosupresív môže byť všeobecným usmernením klasifikácia, v ktorej sa rozlišujú 3 hlavné skupiny:

I skupina kombinuje zlúčeniny, ktoré vykazujú najvýraznejší imunosupresívny účinok pri podaní pred antigénnou stimuláciou alebo súčasne s ňou. Možnými bodmi ich vplyvu sú mechanizmy rozpoznávania, spracovania AG a prenosu informácií. Do tejto skupiny patria niektoré alkylačné zlúčeniny, GCS atď.

II skupina lieky majú imunosupresívny účinok pri podaní 1-2 dni po antigénnej stimulácii, pretože v tomto čase je inhibovaná proliferatívna fáza imunitnej odpovede. Pri ich zavedení do tela pri hypertenzii alebo viac ako týždeň po nej sa imunosupresívny účinok nevyvinie. Do tejto skupiny patria antimetabolity, alkaloidy, aktinomycín a väčšina alkylačných zlúčenín.

III skupina obsahuje zlúčeniny, ktoré sú účinné pred aj po expozícii antigénu. Majú tendenciu byť viacerými bodmi aplikácie v reťazci imunitnej odpovede. Do tejto skupiny patria napríklad ALG, ATG, cyklofosfamid, asparagináza.

Podľa tejto klasifikácie by sa lieky skupiny I mali predpisovať na transplantáciu orgánov, keď je potrebné dosiahnuť imunotoleranciu, aby sa zabránilo rozvoju reakcie štepu proti hostiteľovi. Pri autoimunitných ochoreniach, kedy je potrebné spomaliť proliferačné procesy, pri dlhšej senzibilizácii antigénom typu „reťazová reakcia“ je vhodné použiť lieky skupiny II alebo IN.

Spektrum liekov, ktoré sa majú použiť, a dávkovacie režimy závisia od konkrétnych porúch. Tabuľka 15.3 sumarizuje niektoré aspekty klinického použitia imunosupresív.

Tabuľka 15.3

Indikácie pre vymenovanie imunosupresív

Praktické skúsenosti ukazujú, že imunosupresíva ľahko potláčajú primárnu imunitnú odpoveď, ťažšie - sekundárnu. V tomto ohľade sa odporúča predpisovať imunosupresíva na samom začiatku ochorenia. Keďže väčšina pravých imunosupresorov má obmedzený účinok na efektorové mechanizmy imunitnej odpovede, súčasne s nimi sa používajú glukokortikosteroidy alebo NSAID, ktoré znižujú intenzitu efektorových reakcií.

Treba si uvedomiť, že hoci sa niektoré lieky používané pri chemoterapii rakoviny používajú aj na imunosupresiu, liečba týchto kategórií pacientov je založená na odlišných princípoch. Rozdiel v povahe a kinetike proliferácie nádorových a imunitných buniek umožňuje poskytnúť väčšiu selektivitu toxického účinku liečiva vo vzťahu k nežiaducemu imunitnému klonu pri autoimunitných ochoreniach ako pri liečbe nádoru. Na imunosupresiu sa cytostatiká používajú denne v nízkych dávkach. Rovnaké lieky na chemoterapiu rakoviny sa predpisujú prerušovane vo veľkých dávkach, čo spôsobuje obnovenie imunity medzi "šokovými" kurzami.

Pri predpisovaní imunosupresív treba pamätať na to, že množstvo liekov (napríklad azatioprín, merkaptopurín, daktinomycín, cyklofosfamid atď.) v dávke nižšej ako je terapeutická môže stimulovať jednotlivé časti imunitného systému, a teda namiesto imunosupresívne pôsobenie, vyvolávajú imunostimulačný účinok (efekt "kyvadlo"). Preto by sa imunosupresíva mali predpisovať v dávke, ktorá poskytuje výraznú inhibíciu imunity (proliferácia). Liečba spravidla trvá niekoľko týždňov až rok alebo viac. V dôsledku vysadenia lieku sú možné relapsy alebo zhoršenie ochorenia.Po dosiahnutí terapeutického účinku by ste mali prejsť na udržiavaciu dávku, ktorá je 2-3 krát nižšia.

Aj keď je nemožné ovplyvniť izolované bunkové skupiny a uskutočniť selektívnu imunoterapiu, kombinované použitie imunosupresív často spôsobuje najväčší terapeutický účinok. Kombinovaná liečba umožňuje znížiť dávky vybraných liekov 2-4 krát oproti bežným a dosiahnuť nielen lepší účinok, ale aj lepšiu znášanlivosť liekov.

Vedľajší účinok. Imunosupresíva sú veľmi toxické. Ak je teda použitie imunosupresív pri transplantácii orgánov životne dôležité, potom by sa otázka vhodnosti ich predpisovania na liečbu autoimunitných ochorení mala riešiť vždy individuálne. Imunosupresíva by sa mali vymenovať až po vyčerpaní možností inej terapie a šance na úspech prevažujú nad rizikom imunosupresie.

Komplikácie spôsobené imunosupresívami sú mimoriadne nebezpečné a mali by sa zvážiť pri každom rozhodnutí o vhodnosti imunosupresívnej liečby. Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť skoro a neskoro po vymenovaní imunosupresívnej liečby.

V skorých štádiách tieto komplikácie sú častejšie.

1. Dysfunkcia kostnej drene. Táto komplikácia je spôsobená nízkou selektivitou imunosupresív, ktoré ovplyvňujú všetky bunky s vysokou mitotickou aktivitou. Kostná dreň je ovplyvnená takmer u všetkých pacientov s dlhodobou liečbou s predpisovaním vysokých dávok. Poruchy krvotvorby sú obzvlášť časté počas liečby metotrexátom a alkylačnými zlúčeninami. Pri použití stredných dávok azatioprínu a aktinomycínu sa zriedkavo pozorujú.

2. Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu. Pri použití imunosupresívnych liekov sa často pozoruje nevoľnosť, vracanie, hnačka. Niekedy tieto poruchy samy vymiznú aj pri dlhšej liečbe. V niektorých prípadoch sa objaví gastrointestinálne krvácanie, najmä pri metotrexáte. Na odstránenie alebo zníženie týchto nežiaducich účinkov sa odporúča podávať lieky parenterálne.

3. Sklon k infekciám. Najväčšie nebezpečenstvo pre výskyt infekcií sa pozoruje pri kombinácii imunosupresív s kortikosteroidmi. Treba poznamenať, že niekedy aj na tomto pozadí sa môžu vyskytnúť závažné plesňové a bakteriálne ochorenia. Pri vykonávaní preventívnych očkovaní sa imunosupresívna liečba zruší.

4. Alergické reakcie. Najčastejšie sa vyskytujú pri zavedení imunosupresív zo skupiny protilátok a prejavujú sa vo forme kožných lézií, horúčky vyvolanej liekmi a eozinofíliou.

Porušenia, ktoré sa prejavujú v neskorších štádiách, ešte neboli dostatočne študované. mali by sa odlíšiť od prejavov samotnej choroby, ako aj od porúch vyplývajúcich z používania imunosupresívnych liekov:

1. Karcinogénny účinok. Cytostatiká môžu mať onkogénny účinok, pretože vedú k zmenám v DNA a súčasne aj v genetickom kóde. Súčasne môže byť zablokovaná imunologická kontrola nad indukciou a rastom nádorových buniek. Malígne nádory (lymfosarkómy) sa u pacientov s imunosupresiou s cieľom potlačiť reakciu odmietnutia štepu objavujú 100-krát častejšie ako u ostatnej populácie.

2. Vplyv na reprodukčnú funkciu a teratogénny účinok. Imunosupresívna liečba môže spôsobiť neplodnosť u žien a mužov. Táto komplikácia sa vyskytuje v 10 až 70% prípadov. Údaje o teratogénnom účinku liekov nie sú jednoznačné. Prinajmenšom sa odporúča vyhnúť sa otehotneniu najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby.

3. Imunosupresíva spôsobujú spomalenie rastu u detí.

4. Iné komplikácie (pľúcna fibróza, hyperpigmentačný syndróm, hemoragická cystitída, alopécia). Pri použití antimetabolitov dochádza k poruchám pečene. Vinca alkaloidy majú neurotoxický účinok.

Racionálna imunosupresívna liečba je možná len pod podmienkou imunologickej kontroly a neustáleho lekárskeho dohľadu.

Kontraindikácie. Keďže imunitné ochorenia majú veľmi často nepriaznivú prognózu, kontraindikácie imunosupresívnej liečby sú relatívne. Opatrní by ste mali byť najmä v takýchto situáciách: prítomnosť infekcie, nedostatočná funkcia kostnej drene, znížená funkcia obličiek (nebezpečenstvo kumulácie), tehotenstvo, zhoršená funkcia pečene a obličiek, organické poruchy imunitného systému, rakovina. Je potrebné zvážiť vymenovanie imunosupresív u detí a dospievajúcich.

• Predtým sa používali výrazy „imunosupresia“, „imunosupresíva". Dnes je však všeobecne akceptovaná definícia „imunitnej supresie" ako „imunosupresia" („imunosupresíva").
• Lieky uvedené v tejto časti nemajú nezávislý klinický význam, predpisujú sa v komplexnej imunosupresívnej liečbe v kombinácii s inými imunosupresívami, ktoré patria do skupín 1-5.

Imunosupresívna liečba sa vykonáva u všetkých pacientov pred a po transplantácii. Výnimkou sú prípady, keď darcom a príjemcom sú jednovaječné dvojčatá. Súčasné prístupy k imunosupresívnej terapii zahŕňajú súčasné použitie viacerých imunosupresívnych liekov a ich podávanie pred a po transplantácii na prevenciu a liečbu odmietnutia transplantátu. V súčasnosti sa ako imunosupresíva používajú kortikosteroidy, azatioprín, cyklosporín, mono- a polyklonálne protilátky. Tieto lieky zabraňujú aktivácii imunitnej odpovede alebo blokujú efektorové mechanizmy imunity.

ALE. cyklosporín- jeden z nových, ale už široko používaných imunosupresív. Je predpísaný pred, počas a po transplantácii. Liek inhibuje syntézu interleukínu-2, čím potláča proliferáciu cytotoxických T-lymfocytov. Vo vysokých dávkach má cyklosporín nefrotoxický účinok a pri dlhodobom používaní spôsobuje pneumosklerózu. Napriek tomu v porovnaní s kombináciou prednizónu a azatioprínu cyklosporín znížil rejekciu transplantátu obličky počas 1. roku o 10-15%. Odvrhnutie štepu počas 1. roku pri užívaní cyklosporínu je 10-20%. Cyklosporín neovplyvňuje neskoršie odmietnutie transplantátu.

B. takrolimus mechanizmus účinku je podobný cyklosporínu, ale líši sa od neho chemickou štruktúrou. Takrolimus inhibuje aktiváciu a proliferáciu cytotoxických T-lymfocytov potlačením produkcie interleukínu-2 a interferónu gama. Liečivo je účinné v nižších dávkach ako cyklosporín, ale má aj nefrotoxický účinok, takže sa zatiaľ nerozšírilo. V súčasnosti sa liek podrobuje klinickým skúškam pri transplantácii obličiek, pečene a srdca. Predbežné výsledky naznačujú, že takrolimus je vysoko účinný pri akútnej a chronickej rejekcii po transplantácii pečene. Takrolimus vo väčšej miere ako cyklosporín odďaľuje odmietnutie transplantátu a zvyšuje prežívanie pacientov. Okrem toho vám vymenovanie takrolimu umožňuje znížiť dávku kortikosteroidov a niekedy ich úplne zrušiť.

AT. Muromonab-CD3 je prípravok myších monoklonálnych protilátok proti CD3, ktorý je úzko spojený s receptorom rozpoznávajúcim antigén ľudských T-lymfocytov. Po naviazaní na protilátku CD3 dočasne zmizne z povrchu T-lymfocytov, čo znemožňuje ich aktiváciu. Po určitom čase sa CD3 znovu objaví na povrchu T-lymfocytov, ale zostáva blokovaný muromonab-CD3. Liek sa používa na odmietnutie transplantátu v prípadoch, keď sú kortikosteroidy neúčinné. Ukazuje sa, že významne znižuje počet CD3 lymfocytov v krvi a potláča reakciu odmietnutia transplantátu. Muromonab-CD3 sa používa na prevenciu aj liečbu odmietnutia transplantátu. Liek má vážne vedľajšie účinky: môže spôsobiť pľúcny edém a neurologické poruchy. U niektorých pacientov sa v sére objavia protilátky proti muromonabu-CD3, ktoré ho inaktivujú. Na posúdenie účinnosti liečby sa meria počet CD3 lymfocytov v krvi. Ak je štep znova odmietnutý, muromonab-CD3 sa reštartuje iba v prípade, že neexistujú známky imunizácie, na čo sú potrebné špeciálne štúdie.

G. Polyklonálne protilátky proti lymfocytom, ako je anti-lymfocytový imunoglobulín a anti-tymocytový imunoglobulín, sa získavajú zo séra králikov a iných zvierat po imunizácii ľudskými lymfocytmi alebo bunkami týmusu. Mechanizmus účinku polyklonálnych protilátok spočíva v zničení lymfocytov a znížení ich počtu v krvi. Tieto lieky sa používajú na profylaktické aj terapeutické účely. Antilymfocytárne a antitymocytové imunoglobulíny zvyšujú riziko infekcií. Možné sú aj iné komplikácie, ako je trombocytopénia, spojená s prítomnosťou protilátok rôznej špecifickosti v prípravkoch. Liečba týmito liekmi môže spôsobiť falošne pozitívny výsledok lymfocytotoxického testu. Keďže exogénne protilátky sťažujú detekciu vlastných protilátok príjemcu proti antigénom darcu, táto štúdia sa nevykonáva počas liečby antilymfocytovým imunoglobulínom. Aktivita anti-lymfocytového imunoglobulínu, podobne ako iných liekov biologického pôvodu, je nestabilná.

Vykonáva sa u všetkých pacientov pred a po transplantácii. Výnimkou sú prípady, keď darcom a príjemcom sú jednovaječné dvojčatá. Súčasné prístupy k imunosupresívnej terapii zahŕňajú súčasné použitie viacerých imunosupresívnych liekov a ich podávanie pred a po transplantácii na prevenciu a liečbu odmietnutia transplantátu. V súčasnosti sa ako imunosupresíva používajú kortikosteroidy, azatioprín, cyklosporín, mono- a polyklonálne protilátky. Tieto lieky zabraňujú aktivácii imunitnej odpovede alebo blokujú efektorové mechanizmy imunity.

ALE. Cyklosporín je jedným z nových, ale už široko používaných imunosupresív. Je predpísaný pred, počas a po transplantácii. Liek inhibuje syntézu interleukínu-2, čím potláča proliferáciu cytotoxických T-lymfocytov. Vo vysokých dávkach má cyklosporín nefrotoxický účinok a pri dlhodobom používaní spôsobuje pneumosklerózu. Napriek tomu v porovnaní s kombináciou prednizónu a azatioprínu cyklosporín znížil rejekciu transplantovanej obličky počas 1. roku o 10-15%. Odmietnutie štepov počas 1. roku pri použití cyklosporínu je 10--20%. Cyklosporín neovplyvňuje neskoršie odmietnutie transplantátu.

B. Takrolimus má podobný mechanizmus účinku ako cyklosporín, ale líši sa od neho chemickou štruktúrou. Takrolimus inhibuje aktiváciu a proliferáciu cytotoxických T-lymfocytov potlačením produkcie interleukínu-2 a interferónu gama. Liečivo je účinné v nižších dávkach ako cyklosporín, ale má aj nefrotoxický účinok, takže sa zatiaľ nerozšírilo. V súčasnosti sa liek podrobuje klinickým skúškam pri transplantácii obličiek, pečene a srdca. Predbežné výsledky naznačujú, že takrolimus je vysoko účinný pri akútnej a chronickej rejekcii po transplantácii pečene. Takrolimus vo väčšej miere ako cyklosporín odďaľuje odmietnutie transplantátu a zvyšuje prežívanie pacientov. Okrem toho vám vymenovanie takrolimu umožňuje znížiť dávku kortikosteroidov a niekedy ich úplne zrušiť.

AT. Muromonab-CD3 je myšacia monoklonálna protilátka proti CD3, ktorá je úzko spojená s receptorom rozpoznávania antigénu na ľudských T-lymfocytoch. Po naviazaní na protilátku CD3 dočasne zmizne z povrchu T-lymfocytov, čo znemožňuje ich aktiváciu. Po určitom čase sa CD3 znovu objaví na povrchu T-lymfocytov, ale zostáva blokovaný muromonab-CD3. Liek sa používa na odmietnutie transplantátu v prípadoch, keď sú kortikosteroidy neúčinné. Ukazuje sa, že významne znižuje počet CD3 lymfocytov v krvi a potláča reakciu odmietnutia transplantátu. Muromonab-CD3 sa používa na prevenciu aj liečbu odmietnutia transplantátu. Liek má vážne vedľajšie účinky: môže spôsobiť pľúcny edém a neurologické poruchy. U niektorých pacientov sa v sére objavia protilátky proti muromonabu-CD3, ktoré ho inaktivujú. Na posúdenie účinnosti liečby sa meria počet CD3 lymfocytov v krvi. Ak sa štep znova odmietne, používanie muromonabu-CD3 sa obnoví iba v prípade absencie známok imunizácie, ktoré si vyžadujú špeciálne štúdie na identifikáciu (pozri kapitolu 17, IV.B).

G. Polyklonálne protilátky do lymfocyty, ako anti-lymfocytový imunoglobulín a anti-tymocytový imunoglobulín sa získavajú zo séra králikov a iných zvierat po imunizácii ľudskými lymfocytmi alebo bunkami týmusu. Mechanizmus účinku polyklonálnych protilátok spočíva v zničení lymfocytov a znížení ich počtu v krvi. Tieto lieky sa používajú na profylaktické aj terapeutické účely. Antilymfocytárne a antitymocytové imunoglobulíny zvyšujú riziko infekcií. Možné sú aj iné komplikácie, ako je trombocytopénia, spojená s prítomnosťou protilátok rôznej špecifickosti v prípravkoch. Liečba týmito liekmi môže spôsobiť falošne pozitívny výsledok lymfocytotoxického testu. Keďže exogénne protilátky sťažujú detekciu vlastných protilátok príjemcu proti antigénom darcu, táto štúdia sa nevykonáva počas liečby antilymfocytovým imunoglobulínom. Aktivita anti-lymfocytového imunoglobulínu, podobne ako iných liekov biologického pôvodu, je nestabilná.

IV. Imunologické výskumu po transplantácie

ALE. Diagnostika odmietnutie transplantácia vykonávané pravidelne u všetkých pacientov po transplantácii. Neexistujú žiadne spoľahlivé metódy na imunologickú diagnostiku odmietnutia transplantátu. Štúdium indikátorov aktivácie imunitnej odpovede, napríklad stanovenie cytokínov, teda nie je príliš informatívne, pretože sa menia pri mnohých chorobách, najmä infekciách. Zmena pomeru CD4 a CD8 lymfocytov tiež neodráža aktivitu imunitnej odpovede na štep. Množstvo štúdií ukázalo, že receptory pre interleukín-2 sa objavujú v sére príjemcu počas odmietnutia transplantátu, ale vzťah medzi ich hladinou a rýchlosťou odmietnutia transplantátu ešte nebol stanovený. Jedinou spoľahlivou metódou diagnostiky odmietnutia štepu dnes zostáva jeho biopsia.

B. Definícia absolútne čísla T-lymfocyty v krvi-- najlepší spôsob hodnotenia účinnosti muromonab-CD3, antitymocytových a antilymfocytových imunoglobulínov. Počet T-lymfocytov v krvi sa stanoví prietokovou cytometriou pomocou značených protilátok proti CD3. Pretože rôzne prípravky týchto protilátok sú zamerané na rôzne oblasti molekuly CD3, výsledky štúdií s použitím prípravkov od rôznych spoločností sa môžu líšiť. Stanovenie počtu T-lymfocytov v krvi vám umožňuje vybrať si dávku a nastaviť dobu používania mono- a polyklonálnych protilátok.

AT. V sére príjemcov, ktorí dostávajú muromonab-CD3, sa môžu objaviť protilátky, ktoré ho inaktivujú. Ak po zavedení vysokých dávok muromonabu-CD3 neklesne počet CD3 lymfocytov, stanoví sa obsah protilátok proti lieku. Hladina protilátok proti muromonab-CD3 sa meria pomocou prietokovej cytometrie podľa nasledujúcej metódy: 1) mikroguľôčky potiahnuté muromonab-CD3 sa ošetria sérom príjemcu; 2) pridať protilátky k ľudským imunoglobulínom označeným fluorescenčnou značkou. Aby sa vylúčila predchádzajúca imunizácia myšacími protilátkami, pred liečbou sa stanoví hladina protilátok v sére príjemcu. V prípade potreby sa hladina protilátok proti muromonabu-CD3 zisťuje počas prvého cyklu liečby a vždy pred opätovným podaním lieku. Existujú komerčné súpravy na stanovenie hladiny muromonabu-CD3 a protilátok proti nemu.

v. Kontrola za prihojenie transplantácia kosť mozog

ALE. Uchytenie transplantátu kostnej drene sa monitoruje detekciou buniek s HLA antigénmi darcu v krvi príjemcu. Takáto štúdia je možná iba v prípade, keď sa darca a príjemca líšia v HLA, čo je zriedkavé, pretože zvyčajne sa pri transplantácii kostnej drene vyberie darca, ktorý je úplne identický s príjemcom, pokiaľ ide o HLA antigény. Rozdiely v HLA antigénoch sa pozorujú, keď je príjemcom dieťa a darcom kostnej drene je jeden z rodičov. V tomto prípade príjemca a darca nesú rovnaký haplotyp HLA. Takáto transplantácia kostnej drene je možná len pri ťažkej kombinovanej imunodeficiencii, pretože pri tomto ochorení je imunitná reaktivita znížená alebo chýba. Lymfocyty darcu v krvi príjemcu sa zisťujú pomocou lymfocytotoxického testu. Je to možné, ak tvoria aspoň 20 % z celkového počtu lymfocytov v krvi príjemcu. Ak sa darca líši od príjemcu v antigénoch HLA triedy II, na ich identifikáciu sa používajú molekulárne genetické metódy (pozri kapitolu 17, odsek II.A.2). Sú citlivejšie ako lymfocytotoxický test. Analýza polymorfizmu dĺžky restrikčných fragmentov teda odhalí darcovské lymfocyty, ak je ich obsah v krvi príjemcu 5 %, a stanovenie špecifických oligonukleotidových sekvencií - ak ich obsah nie je vyšší ako 0,1 %.

B. Pri transplantácii kostnej drene plne zodpovedajúcej HLA možno bunky darcu odlíšiť od buniek príjemcu podľa génov iných ako HLA. Oligonukleotidové sondy boli syntetizované pre gény, ktoré nie sú zahrnuté v HLA, ako aj pre určité tandemové nukleotidové sekvencie. Genetická typizácia darcu a príjemcu pre tieto gény a tandemové sekvencie sa uskutočňuje pred transplantáciou. Podľa zistených genetických rozdielov sa následne v krvi príjemcu stanovia darcovské bunky.

AT. Ak sú príjemca a darca rôzneho pohlavia, prihojenie štepu možno monitorovať identifikáciou pohlavných chromozómov. Samčie a samičie bunky môžu byť od seba odlíšené zavedením fluorescenčne značených oligonukleotidových sond komplementárnych k špecifickým X- a Y-chromozómovým DNA sekvenciám do izolovaných bunkových jadier. Táto metóda umožňuje identifikovať darcovské bunky v krvi príjemcu, ale nie určiť ich počet. Prietoková cytometria sa používa na počítanie buniek obsahujúcich chromozómy X a Y, ako aj iné ľudské chromozómy.

A. S. Nikonenko, člen korešpondent Národnej akadémie vied Ukrajiny,
Doktor lekárskych vied, profesor Národného ústavu chirurgie a transplantológie
ich. A. A. Shalimova NAMS Ukrajiny, Kyjev

Transplantácia orgánov sa stala vedúcou liečbou mnohých chronických ochorení na celom svete. Ročne sa vo svete vykonajú desaťtisíce transplantácií rôznych orgánov. Maximálna dĺžka života po transplantácii je viac ako 25 rokov. Po orgánovej transplantácii bol pacient plne rehabilitovaný, čo potvrdzuje nielen obnovenie jeho profesionálnej činnosti, ale aj účasť transplantovaných osôb na olympijských hrách. Každý rok sa týchto športových podujatí zúčastňujú desaťtisíce pacientov, ktorí dostali darcovské orgány.

Modernú transplantológiu možno považovať jednak za ukazovateľ úrovne zdravotnej starostlivosti v konkrétnej krajine a jednak za ukazovateľ civilizovanej spoločnosti. Vzhľadom na to, že transplantácia je nielen jednou z najmodernejších, ale aj najdrahších oblastí, ktorá so sebou nesie aj komplexné etické, sociálne a iné objektívne problémy, je pre jej úspešný rozvoj potrebné splniť niekoľko podmienok. . V prvom rade je potrebný účinný legislatívny a právny rámec, primerané financovanie zo strany štátu a úplné pochopenie spoločnosti. Táto situácia je dnes pozorovaná v mnohých rozvinutých krajinách, kde sa transplantácia stala štandardnou klinickou liečbou mnohých chorôb. Mnohé fakty o transplantácii svedčia o vysokej účinnosti a plnej rehabilitácii príjemcov (obr. 1).

Vo vyspelých krajinách je transplantácia orgánov štandardnou liečbou mnohých ochorení obličiek, srdca, pečene, pľúc a čriev.

Za posledných 10 rokov došlo k významným zmenám v používaní imunosupresív. Najmä spolu s užívaním cyklosporínu sa začal vo väčšej miere používať takrolimus, azatioprín sa začal z praxe postupne nahrádzať mykofenolátmofetilom (MMF). Imunosupresívne protokoly čoraz častejšie zahŕňajú indukčnú terapiu daklizumabom alebo basiliximabom, antitymocytovým globulínom. Hlavným smerom vo vývoji moderných imunosupresívnych protokolov je zvýšenie dlhodobého prežívania štepov.

Imunosupresívna terapia je obligátnou časťou klinickej transplantácie, ktorá je spojená s pokrokom tejto časti medicíny. Transplantácia orgánu v rámci rovnakého druhu stimuluje imunitnú odpoveď, ktorá je iniciovaná rozpoznávaním antigénu T-lymfocytmi, výsledkom čoho je odmietnutie orgánu. Dlhodobé fungovanie štepu je možné len za podmienok celoživotnej imunosupresívnej liečby.

Transplantácia obličiek je najžiadanejšia a ekonomicky opodstatnená. Pred zavedením metód substitučnej liečby (dialýza a transplantácia) do klinickej praxe viedlo zlyhanie obličiek v 100% prípadov k úmrtiu pacientov. Od prvej úspešnej transplantácie obličky v roku 1954 sa získali značné skúsenosti týkajúce sa zlepšenia chirurgickej techniky, zachovania orgánov, zlepšenia a optimalizácie imunosupresívnych protokolov a pooperačného manažmentu pacientov. Transplantácia obličky je liečbou voľby pri liečbe konečného štádia chronického zlyhania obličiek (CRF). Riziko úmrtia u pacientov s transplantovanou obličkou je 2-krát nižšie ako riziko úmrtia u pacientov na dialýze.

Avšak ani po úspešnej transplantácii orgánu nie je vylúčené riziko odmietnutia štepu v rôznych časoch po operácii. Na tento účel boli vyvinuté protokoly imunosupresívnej terapie. Pri vykonávaní imunosupresie by sa mala venovať hlavná pozornosť včasnej diagnostike rejekčných reakcií, prevencii a náprave vedľajších účinkov. Malo by sa pamätať na to, že predávkovanie imunosupresívnymi liekmi môže viesť k infekčným komplikáciám, zvyšuje riziko vzniku malígnych nádorov a cyklosporín má výraznú nefrotoxicitu.

Dodnes neexistuje ideálny a tým menej štandardný režim imunosupresie po transplantácii obličky. Potvrdzuje to používanie mnohých kombinácií už známych i nových imunosupresív v rôznych transplantačných centrách. Malo by sa však dodržiavať protokol založený na výsledkoch veľkých klinických štúdií a súčasných smerníc. Zároveň je vždy možnosť odchýliť sa od protokolu a zvoliť neštandardný prístup v liečbe, aby sa minimalizovali nežiaduce nežiaduce reakcie u konkrétneho pacienta. Využitie individuálneho prístupu u určitých kategórií príjemcov by malo vychádzať zo všeobecne uznávaných medzinárodných odporúčaní a vlastných skúseností transplantačného centra.

Všetci príjemcovia sa líšia v riziku odmietnutia alebo straty štepu, takže dávkovanie imunosupresív by malo byť individuálne. Deti a dospievajúci, príjemcovia simultánnej transplantácie obličiek a pankreasu alebo tí s vysokou hladinou už existujúcich protilátok (ako aj tí, ktorí v minulosti podstúpili neúspešné transplantácie) potrebujú intenzívnejšiu imunosupresiu a príjemcovia transplantátov od dobre zladených kadaveróznych darcov resp. od žijúcich príbuzných darcov potrebujú podstatne menej agresívnu imunosupresiu.

Hlavným cieľom imunosupresie je prevencia akútnej rejekcie. Ten sa prirodzene vyskytuje počas prvého roka a epizóda odmietnutia sa považuje za nastala s jej morfologickým potvrdením. Závažnosť akútneho odmietnutia sa hodnotí podľa modifikovaných Banffových kritérií. Subklinické odmietnutie zistené počas protokolárnych biopsií dosiahne 9 % do 6 mesiacov. po transplantácii.

Jedným z objektívnych ukazovateľov primeranosti imunosupresie je koncentrácia inhibítorov kalcineurínu (CNI) v krvi. Nízka koncentrácia je sprevádzaná zvýšením frekvencie akútnej rejekcie, vysoká nevyhnutne vedie k rozvoju nefrotoxicity, je častou príčinou dysfunkcie obličkového štepu v neskorších štádiách a má jasné morfologické znaky (obr. 5).

Vzhľadom na to, že imunologická odpoveď je maximálne vyjadrená v ďalšom potransplantačnom období a potom zvyčajne slabne, možno celé obdobie po transplantácii ktoréhokoľvek orgánu rozdeliť na štádiá imunosupresie, pričom každému štádiu zodpovedá špeciálny súbor imunosupresív (tab. 1). Príklady imunosupresívnych režimov sú uvedené v tabuľke 2.

Indukčná terapia (pred a počas transplantácie) je navrhnutá tak, aby redukovala alebo modulovala odpoveď T buniek počas prezentácie antigénu. Pre indukčnú terapiu použite:

• Biologické látky - protilátky proti receptorom interleukínu-2 (IL-2) - daklizumab alebo basiliximab, ktoré viažu antigén CD25 na povrch aktivovaných T-lymfocytov a tým inhibujú aktiváciu lymfocytov, ktorá je rozhodujúcou fázou bunkovej imunitnej reakcie odmietnutia transplantátu.
• Indukcia depléciou protilátok (antitymocytový globulín) je absolútne indikovaná u pacientov s vysokým imunologickým rizikom alebo u pacientov, ktorí majú pravdepodobne oneskorenú funkciu štepu (darcovia s rozšírenými kritériami, suboptimálni darcovia), ale treba si uvedomiť, že v porovnaní s daklizumabom alebo basiliximabom je riziko vyššie uvedených infekcií antitymocytovým globulínom a malígnych novotvarov.

Vysoké imunologické rizikové faktory zahŕňajú:

• nekompatibilita HLA-DR;
• nízky vek príjemcu;
• prítomnosť darcovských špecifických protilátok;
• oneskorená funkcia štepu;
• čas studenej ischémie > 24 h.

Počiatočná základná liečba zahŕňa prvé 3 mesiace. po transplantácii, ktoré sa vyznačujú nestabilnou funkciou štepu a vysokou pravdepodobnosťou rejekčných kríz. Cieľom imunosupresie v tomto štádiu je prevencia a liečba akútnej rejekcie. Taktika imunosupresívnej liečby by zároveň mala zahŕňať zníženie rizika vedľajších komplikácií, predovšetkým infekčných.

Výber protokolu pre úvodnú imunosupresívnu liečbu je založený na zhodnotení imunologického stavu príjemcu a charakteristík transplantovanej obličky. Terapeutické stratégie počiatočnej imunosupresie zahŕňajú kombináciu imunosupresív z niekoľkých skupín: CNI, antiproliferatívna látka, kortikosteroidy.

CNI (takrolimus alebo cyklosporín A) sa má začať pred alebo v čase transplantácie. V počiatočnom období je žiaduce rýchlo dosiahnuť požadovanú koncentráciu imunosupresívnych liekov v krvi príjemcu. Čím skôr sa podarí dosiahnuť terapeutickú hladinu CNI v krvi, tým účinnejšia bude prevencia akútnej rejekcie. Ako primárny CNI je vhodnejšie použiť takrolimus. V porovnaní s cyklosporínom takrolimus vo väčšej miere znižuje riziko akútnej rejekcie a predlžuje trvanie funkcie štepu.

Kortikosteroidy sa tradične považujú za základ imunosupresívnej liečby. Vedľajšie účinky kortikosteroidov však viedli k hľadaniu možností udržiavacej imunosupresívnej terapie, ktoré vylučujú alebo minimalizujú ich použitie.

Minimalizácia dávky kortikosteroidov alebo ich úplné zrušenie sa odporúča len za nasledujúcich podmienok: úplná indukcia antitymocytárnym globulínom, nízke imunologické riziko, dobrá funkcia štepu, použitie takrolimu ako základného imunosupresíva a absencia skorých epizód rejekcie v rámci prvé 3 mesiace. po transplantácii.

Jedným z dôležitých krokov v imunosupresívnej liečbe je zavedenie do praxe klinickej transplantácie MMF - morfolinoetylesteru kyseliny mykofenolovej (MPA), ktorý je enzymatickým produktom huby Penicillium. IFC bol otvorený v 60. rokoch 20. storočia. a spočiatku bol skúmaný ako antibakteriálny, antineoplastický a antipsoriatický liek, neskôr sa začal používať pri transplantáciách ako imunosupresívum.

MMF selektívne a reverzibilne inhibuje inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), hlavný enzým v syntéze nukleotidov obsahujúcich purínovú bázu guanín, čím blokuje proliferáciu T- a B-lymfocytov, tvorbu protilátok a tvorbu cytotoxických T- bunky. MMF má teda vplyv na bunkovú a humorálnu imunitu. Bunky iných typov, napríklad neutrofily, môžu syntetizovať puríny alternatívnym spôsobom, takže ich proliferácia je ovplyvnená MMF v menšej miere, čo určuje vysokú selektivitu účinku a nižšiu cytotoxicitu MMF.

Po perorálnom podaní sa MMF úplne adsorbuje z gastrointestinálneho traktu a ďalej sa metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou za vzniku aktívneho metabolitu MPA. Výsledky mnohých štúdií preukázali vysokú účinnosť MMF v kombinácii s cyklosporínom alebo takrolimom a kortikosteroidmi na prevenciu akútnej rejekcie.

Udržiavacia imunosupresia

Udržiavacia imunosupresia by mala zabezpečiť maximálnu dĺžku života príjemcu s funkčným štepom, ktorá je daná primeranosťou potlačenia imunitnej odpovede na jednej strane a minimalizáciou rizika nežiaducich účinkov imunosupresív na strane druhej.

Udržiavaciu imunosupresiu možno rozdeliť do dvoch období. Prvým (do 1 roka) je obdobie včasnej udržiavacej terapie, kedy sa dávky imunosupresív postupne plánovane znižujú. Druhým, ktorý trvá počas celého života transplantovanej obličky, je obdobie udržiavacej imunosupresie, kedy je úroveň imunosupresie relatívne stabilná a dostatočná na zabránenie rejekcie pri minimalizácii rizika komplikácií.

Prakticky všetky moderné protokoly imunosupresívnej terapie používajú mykofenoláty. V porovnaní s azatioprínom mykofenoláty znižujú riziko akútnej rejekcie a zvyšujú dlhodobé prežívanie štepu. Existujú dve formy pôvodných formulácií MFC: mykofenolátmofetil a enterosolventne potiahnutý mykofenolát sodný, pričom obe poskytujú adekvátne úrovne imunosupresie a majú podobný výskyt vedľajších účinkov.

Takže v štúdii G. Ciancio a kol. nezistili sa rozdiely vo výskyte prvej epizódy akútnej rejekcie štepu, ako aj v úrovni prežívania pacienta a prežívania štepu v prvých 4 rokoch po transplantácii v závislosti od formy MFC. Okrem toho sa nezistil žiadny rozdiel vo frekvencii gastrointestinálnych nežiaducich účinkov do 4 rokov po transplantácii.

Gastrointestinálne vedľajšie účinky spojené s použitím MMF a enterosolventného mykofenolátu sodného sú spojené so systémovými aj lokálnymi účinkami MPA a jej metabolitov. Histologické zmeny pri MFC-kolitíde sú podobné pre obe liečivá. V klinických odporúčaniach mnohých krajín, ako aj v kombinovaných medzinárodných a európskych odporúčaniach pre transplantáciu obličky, nie je uvedená preferencia použitia niektorého z MFC preparátov. Rizikové faktory hnačky u príjemcov transplantovanej obličky zahŕňajú ženské pohlavie, cukrovku, dlhodobú renálnu substitučnú liečbu hemodialýzou, genetickú predispozíciu a okultnú celiakiu.

Za štandardnú prax sa považuje individuálny výber imunosupresív na základe rizikového profilu konkrétneho pacienta (riziko akútneho odmietnutia, nežiaduce účinky). Vysadenie alebo nahradenie jednotlivých liekov je štandardným riešením, ak výhody (zníženie symptómov) môžu prevážiť škody (akútne odmietnutie). Prípady potransplantačného diabetu môžu spôsobiť alebo zhoršiť kortikosteroidy, takrolimus a v menšej miere cyklosporín. U pacientov s poruchou glukózovej tolerancie alebo v prípade potransplantačnej cukrovky je vhodné znížiť dávku alebo prestať užívať steroidy. Ak to nestačí, má sa zvážiť prechod z takrolimu na mikroemulziu cyklosporínu A.

Dyslipidémia môže byť spôsobená kortikosteroidmi, cyklosporínom. V tomto ohľade je povinná kontrola dyslipidémie, ako aj použitie statínov. Arteriálnu hypertenziu môžu spôsobiť kortikosteroidy, cyklosporín a v menšej miere takrolimus. U pacientov s hypertenziou je napriek dostatočnej antihypertenznej liečbe rozumné zníženie alebo vysadenie steroidov alebo CNI. Myelosupresia sa môže vyskytnúť pri MMF, azatiopríne, pričom zníženie dávky MMF alebo azatioprínu je prvou líniou navrhovanou v prípade anémie alebo leukopénie. Žiadny z používaných imunosupresívnych režimov nevylučuje rozvoj rejekcie, ktorej pravdepodobnosť je najvyššia v prvých 3 mesiacoch. po transplantácii.

Hlavnou príčinou straty aloimplantátu z dlhodobého hľadiska po transplantácii je progresívna chronická dysfunkcia štepu (CDT). Chronická nefropatia štepu/intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia (Chronická aloštepová nefropatia/Intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia – CAN/IF) sa klinicky prejavujú zvýšením proteinúrie, znížením funkcie štepu s vyústením v terminálnom štádiu chronického zlyhania obličiek. Pre včasnú diagnostiku a overenie príčin dysfunkcie obličkového štepu je potrebné morfologické sledovanie, keďže kompletnú informáciu o stave aloštepu poskytujú len špeciálne morfologické metódy (obr. 2–5). Hodnotenie stupňa poškodenia štepu je založené na Banff-klasifikácii-2005.

Biopsia transplantovanej obličky sa vykonáva pre špecifické klinické indikácie alebo ako súčasť programu sledovania (protokolová biopsia plánovaná vo vopred stanovených intervaloch po transplantácii bez ohľadu na funkciu obličiek). Množstvo štúdií ukázalo, že protokolová biopsia dokáže odhaliť klinicky nezjavné (subklinické) akútne odmietnutie, toxicitu CNI, chronické poškodenie štepu (obr. 2-5).

Liečba akútneho odmietnutia transplantátu

Akútne odmietnutie je výsledkom imunitnej odpovede príjemcu na antigény darcu. Na tento stav treba myslieť vtedy, keď dôjde k prudkému zvýšeniu hladín kreatinínu (o 20–25 % pôvodnej hladiny) v kombinácii so znížením močenia, stvrdnutím a citlivosťou štepu a horúčkou.

Uvedené klinické symptómy majú nízku senzitivitu a špecificitu a boli typické pre predtým používané imunosupresívne režimy. Z tohto dôvodu musia byť v prvej fáze vylúčené iné príčiny dysfunkcie obličkového štepu (vaskulárne, urologické) a na potvrdenie akútneho odmietnutia je povinná biopsia. Je potrebné poznamenať, že v ideálnom prípade by biopsia mala vždy predchádzať liečbe, pretože sa tak vyhne nadmernej diagnóze akútnej rejekcie.

Liečba prvej epizódy odmietnutia

Prvá epizóda akútnej rejekcie má vo väčšine prípadov charakter akútnej bunkovej rejekcie citlivej na glukokortikoidy. Väčšina protokolov navrhuje pulznú liečbu glukokortikoidmi ako prvú líniu liečby akútnej rejekcie.

Pulzná terapia glukokortikoidmi intravenózne umožňuje vo väčšine prípadov zastaviť rejekčnú krízu. Na tento účel sa používa metylprednizolón v dávke 500-1000 mg ako intravenózna infúzia počas 30-60 minút. (3 dni). Udržiavacia dávka glukokortikoidov sa môže udržiavať na rovnakej úrovni aj po ukončení pulznej terapie. Účinnosť pulznej terapie sa hodnotí na 2. – 3. deň liečby podľa dynamiky obnovy hladín kreatinínu. Predpokladá sa, že 5. deň po začiatku liečby by sa mal index kreatinínu vrátiť na počiatočnú úroveň alebo dokonca klesnúť pod úroveň zaznamenanú v čase nástupu epizódy akútnej rejekcie. Súčasne s prebiehajúcou terapiou je potrebné zabezpečiť, aby koncentrácia CNI bola v terapeutickom rozmedzí. Dávka mykofenolátov by nemala byť nižšia, ako sa odporúča. S rozvojom epizódy akútnej rejekcie na pozadí primeranej koncentrácie cyklosporínu možno zvážiť konverziu na takrolimus.

Liečba rekurentnej rejekcie a rejekcie rezistentnej na steroidy

Opakovaná pulzná terapia glukokortikoidmi môže byť účinná pri liečbe akútnych rejekcií, ale pred podaním protilátky by sa nemali podávať viac ako dva cykly pulznej terapie. Rekurentná epizóda akútnej rejekcie je zvyčajne ťažká akútna bunková rejekcia rezistentná na steroidy vyžadujúca podanie prípravkov polyklonálnych protilátok.

Odporúča sa okamžite začať liečbu protilátkami, ak nedôjde k okamžitej odpovedi na pulznú terapiu, iné protokoly odporúčajú počkať niekoľko dní. Ak sa funkcia štepu napriek pulznej terapii rýchlo zhorší, treba okamžite začať liečbu antitymocytovým imunoglobulínom.

Dávky, v ktorých sa antitymocytový globulín používa pri liečbe rejekcie, môžu byť vyššie ako indukčné dávky a dĺžka liečby by mala byť aspoň 5–7 dní. Počas kurzu je potrebné kontrolovať hematologické parametre a profylaktické použitie gancikloviru počas 2-3 týždňov.

Liečba humorálneho (protilátkami sprostredkovaného) odmietnutia

Termín "refraktérna rejekcia" sa používa na definovanie odmietnutia, ktoré pokračuje napriek liečbe glukokortikoidmi a protilátkami. Najčastejšie má humorný charakter.

Opakované liečebné cykly s depléciou protilátok môžu zachovať funkciu štepu u 40 – 50 % príjemcov. Keď sa rozhodne o začatí druhého cyklu protilátkovej terapie, je potrebné starostlivo zvážiť závažnosť a potenciálnu reverzibilitu odmietnutia biopsie, pretože riziko vzniku infekčných komplikácií sa výrazne zvyšuje masívnou protikrízovou terapiou, najmä ak sú predpísané dva cykly s krátkym intervalom.

Nasledujúce alternatívy (s alebo bez kortikosteroidov) sa tiež používajú na liečbu akútnej rejekcie sprostredkovanej protilátkami:

• plazmaferéza;
• intravenózne podávanie imunoglobulínov;
• protilátky proti CD20 - B-lymfocytom (rituximab);
• protilátky ničiace lymfocyty.

U pacientov, ktorí majú epizódy odmietnutia, sa má pridať mykofenolát, ak ho pacient nedostáva.

Liečba chronického poškodenia štepu

Príjemcovia obličkového transplantátu s progresívne klesajúcou funkciou spojenou s intersticiálnou fibrózou a tubulárnou atrofiou sú klasifikovaní ako pacienti s chronickou rejekciou aloštepu alebo chronickou nefropatiou aloštepu. CDT sa však môže vyskytnúť v dôsledku príčin nezávislých od antigénu, ako je diabetes mellitus, hyperlipidémia, arteriálna hypertenzia, infekcie, toxicita CNI atď.

U všetkých pacientov so zníženou funkciou obličiek neznámej etiológie sa odporúča vykonať biopsiu obličkového aloštepu na identifikáciu potenciálne reverzibilných príčin. V prípade rozvoja CDT a histologických príznakov toxicity CNI je potrebné tieto lieky znížiť, zrušiť alebo nahradiť. Náhrada CNI za MPA je bezpečnou možnosťou terapie, najmä pri liečbe pacientov počas prvých 3 rokov po transplantácii. V prítomnosti proteinúrie môže vymenovanie inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátora receptora angiotenzínu II pomôcť spomaliť progresiu zlyhania obličiek. Medzi ďalšie potrebné (podporné) opatrenia patrí úprava krvného tlaku, lipidémie, glykémie, anémie, acidózy a liečba ochorení kostrového systému.

Dobré dlhodobé výsledky po transplantácii obličky je teda možné dosiahnuť len pri racionálnom využívaní moderných možností imunosupresívnej terapie, komplexnej medikamentóznej terapii, včasnej diagnostike príčin dysfunkcie aloštepu a patogeneticky podloženej liečbe. Transplantácia obličky je liečbou voľby pri liečbe terminálneho zlyhania obličiek, pretože je spojená s nižšími ekonomickými nákladmi, lepšími výsledkami liečby a vyššou kvalitou života pacientov v porovnaní s dialýzou.

Zoznam referencií je v redakcii
„Zdravie Ukrajiny“, tematické číslo „Urológia“, jún 2015