Látky, ktoré neutralizujú cudzie telesá v ľudskom tele. Obrana ľudského tela

50. Mechanizmus neutralizácie cudzorodých látok v pečeni.

Mechanizmus detoxikácie toxínov

Neutralizácia látok v pečeni spočíva v ich chemickej úprave, ktorá zvyčajne zahŕňa dve fázy.

V prvej fáze látka prechádza oxidáciou (oddelenie elektrónov), redukciou (adícia elektrónov) alebo hydrolýzou.

V druhej fáze sa k novovytvoreným aktívnym chemickým skupinám pridáva látka. Takéto reakcie sa nazývajú konjugačné reakcie a proces pridávania sa nazýva konjugácia (Pozri otázku 48).

51. Metalotioneín, neutralizácia iónov ťažkých kovov v pečeni. Proteíny tepelného šoku.

metalotioneín- rodina nízkomolekulárnych bielkovín s vysokým obsahom cysteínu. Molekulová hmotnosť sa pohybuje od 500 Da do 14 kDa. Proteíny sú lokalizované na membráne Golgiho aparátu. Metalotioneíny sú schopné viazať fyziologické (zinok, meď, selén) aj xenobiotické (kadmium, ortuť, striebro, arzén atď.) ťažké kovy. Väzba ťažkých kovov je zabezpečená prítomnosťou tiolových skupín cysteínových zvyškov, ktoré tvoria asi 30% celkového zloženia aminokyselín.

Keď ióny ťažkých kovov Cd2+, Hg2+, Pb2+ vstupujú do tela v pečeni a obličkách, dochádza k zvýšeniu syntézy metalotioneínov - proteínov, ktoré tieto ióny pevne viažu, čím im bránia v konkurencii s iónmi Fe2+, Co2+, Mg2+ nevyhnutnými pre životne dôležité aktivita pre väzbové miesta v enzýmoch.

Procesy mikrozomálnej oxidácie v pečeni sú hydroxylácia škodlivých zlúčenín, ku ktorej dochádza za účasti enzýmu cytochrómu P450 a končí zmenou primárnej štruktúry molekúl týchto látok. Veľmi často je tento spôsob autodetoxikácie najdôležitejší, najmä ak ide o neutralizáciu organických toxických látok a liečiv. Vo všeobecnosti platí, že práve v pečeni sa maximálne množstvo cudzorodých látok (xenobiotík) neutralizuje a odtiaľ sa posielajú do orgánov, cez ktoré sa budú vylučovať.

Proteíny tepelného šoku je trieda funkčne podobných proteínov, ktorých expresia sa zvyšuje so zvyšujúcou sa teplotou alebo za iných stresových podmienok pre bunku. Zvýšenie expresie génov kódujúcich proteíny tepelného šoku je regulované v štádiu transkripcie. Extrémna upregulácia expresie génov kódujúcich proteíny tepelného šoku je súčasťou bunkovej odpovede na tepelný šok a je spôsobená predovšetkým faktorom tepelného šoku. Proteíny tepelného šoku sa nachádzajú v bunkách takmer všetkých živých organizmov, od baktérií až po ľudí.

52. Toxicita kyslíka. Tvorba reaktívnych foriem kyslíka.

Počas rastu a metabolizmu sa v mikroorganizmoch produkujú produkty redukcie kyslíka a vylučujú sa do okolitého živného média. Superoxidový anión, jeden produkt redukcie kyslíka, vzniká univalentnou redukciou kyslíka: o2-→ o2- Vzniká pri interakcii molekulárneho kyslíka s rôznymi bunkovými prvkami, vrátane redukovaných riboflavínov, flavoproteínov, chinónov, tiolov a železo-síry. bielkoviny. Presný proces, ktorým to spôsobuje intracelulárne poškodenie, nie je známy; je však schopný zapojiť sa do mnohých deštruktívnych reakcií, ktoré sú pre bunku potenciálne smrteľné. Okrem toho produkty sekundárnych reakcií môžu zvýšiť toxicitu.

Napríklad jedna hypotéza tvrdí, že superoxidový anión reaguje s peroxidom vodíka v bunke:

O2-+ H2O2 → O - + O. + O2

Táto reakcia, známa ako Haber-Weissova reakcia, vytvára voľný hydroxylový radikál (O·), ktorý je najsilnejším známym biologickým oxidantom. Dokáže napadnúť prakticky akúkoľvek organickú hmotu v bunke.

Následná reakcia medzi superoxidovým aniónom a hydroxylovým radikálom

Tričko kyslíkové produkty (O2*), ktoré sú tiež deštruktívne pre bunku:

O2-+ O → O + O2*

Vzrušená singletová molekula kyslíka je vysoko reaktívna. Preto musí byť superoxid odstránený, aby bunky prežili v prítomnosti kyslíka.

Väčšina fakultatívnych a aeróbnych organizmov obsahuje vysokú koncentráciu enzýmu nazývaného superoxiddismutáza. Tento enzým premieňa superoxidový anión na štandardný kyslík a peroxid vodíka, čím zbavuje bunku deštruktívnych superoxidových aniónov:

2o2-+ 2H+superoxiddismutáza O2 + H202

Peroxid vodíka produkovaný pri tejto reakcii je oxidačné činidlo, ale nepoškodzuje bunku tak ako superoxidový anión a má tendenciu cirkulovať von z bunky. Mnohé organizmy majú katalázu alebo peroxidázu alebo obe na elimináciu H2O2. Kataláza využíva H2O2 ako oxidant (akceptor elektrónov) a redaktant (donor elektrónov) na premenu peroxidu na kyslík a vodu v štandardnom stave:

H2O2 + H2O2 Kataláza 2H2O + O2

Peroxidáza používa iný redaktant ako H2O2: H2O2 + peroxidáza H2R 2H2O + R

V základnom stave je molekulárny kyslík relatívne stabilná molekula, ktorá spontánne nereaguje s rôznymi makromolekulami. Toto vysvetľuje jeho

elektronická konfigurácia: hlavná forma kyslíka v atmosfére (3O2) je v tripletovom stave.

V súčasnosti medzi ROS patria kyslíkové deriváty radikálovej povahy (superoxidový radikál (aniónový radikál) O2 -, hydroperoxidový radikál HO2, hydroxylový radikál HO), ako aj jeho reaktívne deriváty (peroxid vodíka H2O2, singletový kyslík 1O2 a peroxydusitan).

Keďže rastliny sú nehybné a pod neustálym vplyvom meniacich sa podmienok prostredia a tiež vykonávajú kyslíkovú fotosyntézu, koncentrácia molekulárneho kyslíka v ich tkanivách je oveľa vyššia ako u iných eukaryotov. Ukázalo sa, že koncentrácia kyslíka v mitochondriách cicavcov dosahuje 0,1 μM, zatiaľ čo v mitochondriách rastlinných buniek je to viac ako 250 μM. Zároveň sa podľa výskumníkov približne 1% kyslíka absorbovaného rastlinami premieňa na jeho aktívne formy, čo nevyhnutne súvisí s neúplným postupným získavaním molekulárneho kyslíka.

Výskyt reaktívnych foriem kyslíka v živom organizme je teda spojený s výskytom metabolických reakcií v rôznych bunkových kompartmentoch.

Pojem „imunita“ (z latinského immunitas – zbaviť sa niečoho) znamená imunitu organizmu voči infekčným a neinfekčným pôvodcom. Živočíšne a ľudské organizmy veľmi jasne rozlišujú „vlastné“ a „cudzie“, čo zabezpečuje ochranu nielen pred zavlečením patogénnych mikroorganizmov, ale aj pred cudzími proteínmi, polysacharidmi, lipopolysacharidmi a inými látkami.

Ochranné faktory tela proti infekčným agens a iným cudzorodým látkam sa delia na:

- nešpecifická rezistencia- mechanické, fyzikálno-chemické, bunkové, humorálne, fyziologické ochranné reakcie zamerané na udržanie stálosti vnútorného prostredia a obnovenie narušených funkcií makroorganizmu.

- vrodená imunita- odolnosť organizmu voči určitým patogénom, ktorá je dedičná a vlastná určitému druhu.

- získaná imunita- špecifická ochrana proti geneticky cudzím látkam (antigénom), uskutočňovaná imunitným systémom organizmu vo forme tvorby protilátok.

Nešpecifická odolnosť organizmu je spôsobená takými ochrannými faktormi, ktoré nepotrebujú špeciálnu reštrukturalizáciu, ale neutralizujú cudzie telesá a látky najmä mechanickými alebo fyzikálno-chemickými vplyvmi. Tie obsahujú:

Koža - ako fyzická bariéra pre cestu mikroorganizmov má súčasne baktericídne vlastnosti proti patogénom gastrointestinálnych a iných chorôb. Baktericídny účinok pokožky závisí od jej čistoty. Na kontaminovanej pokožke baktérie pretrvávajú dlhšie ako na čistej pokožke.

Sliznice očí, nosa, úst, žalúdka a iných orgánov, ako kožné bariéry, v dôsledku ich nepriepustnosti pre rôzne mikróby a baktericídneho pôsobenia sekrétov, vykonávajú antimikrobiálne funkcie. V slznej tekutine, spúte, slinách je špecifický proteínový lyzozým, ktorý spôsobuje „lýzu“ (rozpustenie) mnohých mikróbov.

Žalúdočná šťava (obsahuje kyselinu chlorovodíkovú) má veľmi výrazné baktericídne vlastnosti proti mnohým patogénom, najmä črevným infekciám.

Lymfatické uzliny - patogénne mikróby v nich pretrvávajú a neutralizujú sa. V lymfatických uzlinách sa vyvíja zápal, ktorý má škodlivý účinok na patogény infekčných ochorení.

Fagocytárna reakcia (fagocytóza) - objavila I.I. Mečnikov. Dokázal, že niektoré krvinky (leukocyty) sú schopné zachytiť a stráviť mikróby a oslobodiť telo od nich. Takéto bunky sa nazývajú fagocyty.

Protilátky sú špeciálne špecifické látky mikrobiálnej povahy, ktoré dokážu inaktivovať mikróby a ich toxíny. Tieto ochranné látky sa nachádzajú v rôznych tkanivách a orgánoch (slezina, lymfatické uzliny, kostná dreň). Vytvárajú sa, keď sa do tela dostanú patogénne mikróby, cudzie proteínové látky, krvné sérum iných zvierat atď. Všetky látky schopné vyvolať tvorbu protilátok sú antigény.

Získaná imunita môže byť prirodzená, vyplývajúca z infekčnej choroby, a umelá, ktorá sa získa v dôsledku zavedenia špecifických biologických produktov - vakcín a sér do tela.

Vakcíny sú usmrtené alebo oslabené infekčné agens alebo ich toxíny. Aktívna je získaná imunita, tzn. vyplývajúce z aktívneho boja tela s pôvodcom ochorenia.

V JEDLE

Cudzie chemikálie zahŕňajú zlúčeniny, ktoré svojou povahou a množstvom nie sú vlastné prírodnému produktu, ale môžu byť pridané na zlepšenie technológie konzervácie alebo zlepšenie kvality produktu a jeho nutričných vlastností, alebo sa môžu v produkte tvoriť. v dôsledku technologického spracovania (ohrievanie, vyprážanie, ožarovanie a pod.) a skladovania, ako aj vniknutia do neho alebo do potravín v dôsledku kontaminácie.

Podľa zahraničných výskumníkov z celkového množstva cudzích chemikálií prenikajúcich z prostredia do ľudského tela v závislosti od miestnych podmienok 30-80% a viac prichádza s jedlom (K. Norn, 1976).

Spektrum možných patogénnych účinkov PCV vstupujúcich do tela s jedlom je veľmi široké. Môžu:

1) nepriaznivo ovplyvňujú trávenie a vstrebávanie živín;

2) znížiť obranyschopnosť tela;

3) senzibilizovať telo;

4) majú všeobecný toxický účinok;

5) spôsobiť gonadotoxické, embryotoxické, teratogénne a karcinogénne účinky;

6) urýchliť proces starnutia;

7) narušiť funkciu reprodukcie.

Problém negatívneho vplyvu znečistenia životného prostredia na ľudské zdravie je čoraz naliehavejší. Prekročilo národné hranice a stalo sa globálnym. Intenzívny rozvoj priemyslu, chemizácia poľnohospodárstva vedie k tomu, že sa v prostredí objavuje veľké množstvo chemických zlúčenín, ktoré sú škodlivé pre ľudský organizmus. Je známe, že značná časť cudzorodých látok vstupuje do ľudského tela s jedlom (napríklad ťažké kovy – až 70 %). Široká informovanosť obyvateľstva a odborníkov o kontaminantoch v potravinách má preto veľký praktický význam. Prítomnosť kontaminantov v potravinách, ktoré nemajú nutričnú a biologickú hodnotu alebo sú toxické, ohrozuje ľudské zdravie. Prirodzene, tento problém, týkajúci sa ako tradičných, tak aj nových potravinárskych produktov, je v súčasnosti obzvlášť akútny. Koncept „cudzej substancie“ sa stal centrom, okolo ktorého sa stále vedú diskusie. Svetová zdravotnícka organizácia a ďalšie medzinárodné organizácie na týchto problémoch usilovne pracujú už asi 40 rokov a zdravotnícke orgány mnohých štátov sa ich snažia kontrolovať a zaviesť certifikáciu potravinárskych výrobkov. Kontaminanty sa môžu náhodne dostať do potravín ako kontaminanty a niekedy sú zavádzané špecificky vo forme potravinárskych prídavných látok, keď je to údajne kvôli technologickej nevyhnutnosti. Kontaminanty v potravinách môžu za určitých podmienok spôsobiť intoxikáciu potravinami, čo predstavuje riziko pre ľudské zdravie. Celkovú toxikologickú situáciu však ešte viac komplikuje častý príjem iných nepotravinových látok, ako sú lieky; požitie cudzorodých látok vo forme vedľajších produktov priemyselnej a inej ľudskej činnosti vzduchom, vodou, skonzumovanými potravinami a liekmi. Chemikálie, ktoré sa do potravín dostávajú z prostredia okolo nás, vytvárajú problémy, ktoré treba riešiť. V dôsledku toho je potrebné posúdiť biologický význam ohrozenia ľudského zdravia týmito látkami a odhaliť jeho súvislosť s patologickými javmi v ľudskom organizme.

Jedným z možných spôsobov vstupu HCV do potravín je ich zaradenie do takzvaného potravinového reťazca.

Potraviny, ktoré sa dostanú do ľudského tela, teda môžu obsahovať veľmi vysoké koncentrácie látok nazývaných cudzie látky (FSC).

Potravové reťazce sú jednou z hlavných foriem prepojenia medzi rôznymi organizmami, z ktorých každý je požieraný iným druhom.V tomto prípade dochádza k nepretržitému radu premien látok v po sebe nasledujúcich väzbách korisť - predátor. Hlavné varianty takýchto potravinových reťazcov sú znázornené na obrázku. Za najjednoduchšie reťazce možno považovať, v ktorých rastlinné produkty: huby, korenené rastliny (petržlen, kôpor, zeler atď.), zelenina a ovocie, obilniny - dostávajú znečisťujúce látky z pôdy v dôsledku zalievania rastlín (z vody), pri ošetrovaní rastliny s pesticídmi na kontrolu škodcov; fixujú sa a v niektorých prípadoch sa v nich hromadia a potom sa spolu s potravou dostávajú do ľudského organizmu, pričom nadobúdajú schopnosť ho priaznivo alebo častejšie nepriaznivo pôsobiť.

Zložitejšie sú reťazce, v ktorých je niekoľko článkov. Napríklad tráva – bylinožravce – človek alebo obilie – vtáky a zvieratá – človek. Najzložitejšie potravinové reťazce sú zvyčajne spojené s vodným prostredím. Látky rozpustené vo vode sú extrahované fytoplanktónom, ten je potom absorbovaný zooplanktónom (prvoky, kôrovce), potom absorbovaný "mierumilovnými" a potom dravými rybami a potom s nimi vstúpi do ľudského tela. Reťazec však môže pokračovať konzumáciou rýb vtákmi a všežravcami (ošípané, medvede) a až potom vstúpiť do ľudského tela. Znakom potravinových reťazcov je, že v každom nasledujúcom článku dochádza ku kumulácii (akumulácii) škodlivín v oveľa väčšom množstve ako v predchádzajúcom článku. Takže podľa W. Eichlera vo vzťahu k prípravkom DDT môžu riasy pri extrakcii z vody zvýšiť (akumulovať) koncentráciu liečiva 3000-krát; v tele kôrovcov sa táto koncentrácia zvyšuje o ďalších 30-krát; v tele rýb - ďalších 10-15 krát; a v tukovom tkanive čajok, ktoré sa živia touto rybou - 400-krát. Samozrejme, miera akumulácie určitých kontaminantov v článkoch potravinového reťazca sa môže značne líšiť v závislosti od typu kontaminantov a povahy reťazového článku. Je napríklad známe, že koncentrácia rádioaktívnych látok v hubách môže byť 1 000-10 000-krát vyššia ako v pôde.

Možnosti vstupu cudzích látok

2.4.7. Spôsoby, ako odstrániť cudzie látky z tela

Spôsoby a metódy prirodzeného odstraňovania cudzorodých zlúčenín z tela sú rôzne. Podľa praktického významu sú usporiadané nasledovne: obličky - črevá - pľúca - koža.

K vylučovaniu toxických látok obličkami dochádza prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov – pasívnej difúzie a aktívneho transportu.

V dôsledku pasívnej filtrácie v obličkových glomerulách vzniká ultrafiltrát, ktorý obsahuje mnohé toxické látky, vrátane neelektrolytov, v rovnakej koncentrácii ako v plazme. Na celý nefrón sa možno pozerať ako na dlhú, polopriepustnú trubicu, cez ktorej steny prebieha difúzna výmena medzi prúdiacou krvou a tvoriacim sa močom. Súčasne s konvekčným prúdením pozdĺž nefrónu toxické látky difundujú podľa Fickovho zákona cez stenu nefrónu späť do krvi (keďže ich koncentrácia vo vnútri nefrónu je 3–4 krát vyššia ako v plazme) pozdĺž koncentračného gradientu. Množstvo látky, ktoré opustí telo spolu s močom, závisí od intenzity spätnej reabsorpcie. Ak je priepustnosť steny nefrónu pre danú látku vysoká, potom sa na výstupe vyrovnajú koncentrácie v moči a v krvi. To znamená, že rýchlosť vylučovania bude priamo úmerná rýchlosti močenia a množstvo vylúčenej látky sa bude rovnať súčinu koncentrácie voľnej formy jedu v plazme a rýchlosti diurézy.

l= kV m.

Ide o minimálnu hodnotu vylúčenej látky.

Ak je stena renálneho tubulu pre toxickú látku úplne nepriepustná, potom je množstvo vylúčenej látky maximálne, nezávisí od rýchlosti diurézy a rovná sa súčinu filtračného objemu a koncentrácie voľnej formy toxická látka v plazme:

l= kV f.

Skutočný výkon je bližšie k minimálnym hodnotám ako k maximu. Priepustnosť steny obličkového tubulu pre vo vode rozpustné elektrolyty je určená mechanizmami "neiónovej difúzie", t.j. je úmerná, po prvé, koncentrácii nedisociovanej formy; po druhé, stupeň rozpustnosti látky v lipidoch. Tieto dve okolnosti umožňujú nielen predpovedať účinnosť renálnej exkrécie, ale aj kontrolovať, aj keď v obmedzenej miere, proces reabsorpcie. V obličkových tubuloch môžu neelektrolyty, ktoré sú vysoko rozpustné v tukoch, prechádzať pasívnou difúziou v dvoch smeroch: z tubulov do krvi az krvi do tubulov. Určujúcim faktorom renálnej exkrécie je koncentračný index (K):

K = C v moči / C v plazme,

kde C je koncentrácia toxickej látky. K hodnota<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 je opak.

Smer pasívnej tubulárnej difúzie ionizovaných organických elektrolytov závisí od pH moču: ak je tubulárny moč alkalickejší ako plazma, slabé organické kyseliny ľahko prenikajú do moču; ak je reakcia moču kyslejšia, prechádzajú do nej slabé organické zásady.

Okrem toho aktívny transport silných organických kyselín a zásad endogénneho pôvodu (napríklad kyseliny močovej, cholínu, histamínu atď.), Ako aj cudzích zlúčenín podobnej štruktúry za účasti rovnakých nosičov (napríklad cudzorodých zlúčeniny obsahujúce aminoskupinu). Konjugáty s kyselinami glukurónovou, sírovou a inými, ktoré vznikajú pri metabolizme mnohých toxických látok, sa tiež koncentrujú v moči vďaka aktívnemu tubulárnemu transportu.

Kovy sa vylučujú prevažne obličkami nielen vo voľnom stave, ak cirkulujú vo forme iónov, ale aj vo viazanom stave vo forme organických komplexov, ktoré podliehajú glomerulárnej ultrafiltrácii a potom aktívnym transportom prechádzajú cez tubuly. .

Uvoľňovanie orálne toxických látok začína už v ústnej dutine, kde sa v slinách nachádza množstvo elektrolytov, ťažkých kovov atď.. Požitie slín však zvyčajne prispieva k návratu týchto látok do žalúdka.

Mnoho organických jedov a ich metabolitov vytvorených v pečeni vstupuje do čriev so žlčou, niektoré z nich sa vylučujú z tela stolicou a niektoré sa reabsorbujú do krvi a vylučujú sa močom. Ešte komplikovanejšia cesta je možná, nájdená napríklad v morfíne, keď sa cudzorodá látka dostane z čriev do krvi a opäť sa vráti do pečene (vnútrohepatálna cirkulácia jedu).

Väčšina kovov zadržaných v pečeni sa môže viazať na žlčové kyseliny (mangán) a vylučovať sa žlčou cez črevá. V tomto prípade hrá dôležitú úlohu forma, v akej je tento kov uložený v tkanivách. Napríklad kovy v koloidnom stave zostávajú dlho v pečeni a vylučujú sa hlavne stolicou.

Výkalmi sa teda cez črevá odstraňujú: 1) látky, ktoré sa pri perorálnom podaní nevstrebávajú do krvi; 2) izolované s žlčou z pečene; 3) vstúpil do čreva cez membrány jeho stien. V druhom prípade je hlavným spôsobom transportu jedov ich pasívna difúzia pozdĺž koncentračného gradientu.

Väčšina prchavých neelektrolytov sa vylučuje z tela hlavne nezmenená s vydychovaným vzduchom. Počiatočná rýchlosť uvoľňovania plynov a pár cez pľúca je určená ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami: čím nižší je koeficient rozpustnosti vo vode, tým rýchlejšie je ich uvoľňovanie, najmä časti, ktorá je v cirkulujúcej krvi. Uvoľňovanie ich frakcie uloženej v tukovom tkanive je oneskorené a prebieha oveľa pomalšie, najmä preto, že toto množstvo môže byť veľmi významné, pretože tukové tkanivo môže tvoriť viac ako 20% celkovej ľudskej hmoty. Napríklad asi 50 % inhalovaného chloroformu sa vylúči počas prvých 8 – 12 hodín a zvyšok je v druhej fáze vylučovania, ktorá trvá niekoľko dní.

Mnohé neelektrolyty, ktoré prechádzajú pomalou biotransformáciou v tele, sa vylučujú vo forme hlavných produktov rozkladu: vody a oxidu uhličitého, ktorý sa uvoľňuje s vydychovaným vzduchom. Ten vzniká počas metabolizmu mnohých organických zlúčenín vrátane benzénu, styrénu, tetrachlórmetánu, metylalkoholu, etylénglykolu, acetónu atď.

Cez pokožku, najmä s potom, odchádzajú z tela mnohé látky - neelektrolyty, a to: etylalkohol, acetón, fenoly, chlórované uhľovodíky atď. Avšak až na zriedkavé výnimky (napr. koncentrácia sírouhlíka v pote je niekoľkonásobne vyššie ako v moči), celkové množstvo takto odstránenej toxickej látky je malé a nehrá významnú úlohu.

Pri dojčení hrozí, že sa s mliekom dostanú do organizmu dieťaťa niektoré toxické látky rozpustné v tukoch, najmä pesticídy, organické rozpúšťadlá a ich metabolity.

Všestrannosť vplyvu potravín na ľudský organizmus je spôsobená nielen prítomnosťou energie a plastových materiálov, ale aj obrovským množstvom potravín, vrátane menších zložiek, ako aj nepotravinových zlúčenín. Posledne uvedené môžu mať farmakologickú aktivitu alebo nežiaduce účinky.

Pojem biotransformácia cudzorodých látok zahŕňa na jednej strane procesy ich transportu, metabolizmu, toxicity a na druhej strane možnosť vplyvu jednotlivých živín a ich komplexov na tieto systémy, čo v konečnom dôsledku zabezpečuje neutralizácia a eliminácia xenobiotík. Niektoré z nich sú však vysoko odolné voči biotransformácii a sú zdraviu škodlivé. V tomto ohľade je potrebné poznamenať aj tento termín. detox - proces neutralizácie v rámci biologického systému škodlivých látok, ktoré sa doň dostali. V súčasnosti sa nahromadil dostatočne veľký vedecký materiál o existencii všeobecných mechanizmov toxicity a biotransformácie cudzorodých látok, berúc do úvahy ich chemickú povahu a stav organizmu. Najviac študované mechanizmus dvojfázovej detoxikácie xenobiotík.

V prvej fáze, ako reakcia tela, dochádza k ich metabolickým premenám na rôzne medziprodukty. Toto štádium je spojené s realizáciou enzymatických reakcií oxidácie, redukcie a hydrolýzy, ktoré sa zvyčajne vyskytujú v životne dôležitých orgánoch a tkanivách: pečeň, obličky, pľúca, krv atď.

Oxidácia xenobiotiká katalyzujú mikrozomálne pečeňové enzýmy za účasti cytochrómu P-450. Enzým má veľký počet špecifických izoforiem, čo vysvetľuje množstvo toxických látok, ktoré podliehajú oxidácii.

zotavenie uskutočnené za účasti NADON-dependentného flavoproteínu a cytochrómu P-450. Príkladom je redukčná reakcia nitro a azozlúčenín na amíny, ketóny na sekundárne alkoholy.

hydrolytický rozklad estery a amidy sa spravidla podrobia následnej deesterifikácii a deaminácii.

Vyššie uvedené spôsoby biotransformácie vedú k zmenám v molekule xenobiotík - zvyšuje sa polarita, rozpustnosť atď., To prispieva k ich odstráneniu z tela, zníženiu alebo vymiznutiu toxického účinku.

Primárne metabolity však môžu byť vysoko reaktívne a toxickejšie ako pôvodné toxické látky. Tento jav sa nazýva metabolická aktivácia. Reaktívne metabolity dosahujú cieľové bunky, spúšťajú reťazec sekundárnych katabiochemických procesov, ktoré sú základom mechanizmu hepatotoxických, nefrotoxických, karcinogénnych, mutagénnych, imunogénnych účinkov a súvisiacich ochorení.

Osobitný význam pri zvažovaní toxicity xenobiotík má tvorba voľných radikálových medziproduktov oxidácie, ktorá spolu s tvorbou reaktívnych kyslíkových metabolitov vedie k indukcii peroxidácie lipidov (LPO) biologických membrán a poškodeniu živých buniek. V tomto prípade zohráva dôležitú úlohu stav antioxidačného systému tela.

Druhá fáza detoxikácie je spojená s tzv konjugačné reakcie. Príkladom sú väzbové reakcie aktívneho -OH; -NH2; -COOH; SH-skupiny xenobiotických metabolitov. Na neutralizačných reakciách sa najaktívnejšie podieľajú enzýmy zo skupiny glutatióntransferáz, glukuronyltransferáz, sulfotransferáz, acyltransferáz atď.

Na obr. 6 je všeobecný diagram metabolizmu a mechanizmu toxicity cudzorodých látok.

Ryža. 6.

Metabolizmus xenobiotík môže byť ovplyvnený mnohými faktormi: genetickými, fyziologickými, environmentálnymi faktormi atď.

Je v teoretickom i praktickom záujme pozastaviť sa nad úlohou jednotlivých zložiek potravy v regulácii metabolických procesov a pri realizácii toxicity cudzorodých látok. Takáto účasť sa môže uskutočniť v štádiách absorpcie v gastrointestinálnom trakte, hepato-intestinálnej cirkulácii, transporte krvi, lokalizácii v tkanivách a bunkách.

Medzi hlavné mechanizmy biotransformácie xenobiotík majú veľký význam procesy konjugácie s redukovaným glutatiónom - T-y-glutamyl-B-cysteinyl glycínom (TSH) - hlavnou tiolovou zložkou väčšiny živých buniek. TSH má schopnosť redukovať hydroperoxidy v reakcii glutatiónperoxidázy a je kofaktorom formaldehyddehydrogenázy a glyoxylázy. Jeho koncentrácia v bunke (bunkovom poole) do značnej miery závisí od obsahu bielkovín a aminokyselín obsahujúcich síru (cysteín a metionín) v strave, takže nedostatok týchto živín zvyšuje toxicitu širokého spektra nebezpečných chemikálií. .

Ako je uvedené vyššie, dôležitá úloha pri udržiavaní štruktúry a funkcií živej bunky pod vplyvom aktívnych metabolitov kyslíka a produktov oxidácie voľných radikálov cudzích látok je priradená antioxidačnému systému tela. Pozostáva z týchto hlavných zložiek: superoxiddismutáza (SOD), redukovaný glutatión, niektoré formy glutatión-B-transferázy, vitamíny E, C, p-karotén, stopový prvok selén - ako kofaktor glutatiónperoxidázy, ako aj nepotravinové zložky potravy - široká škála fytozlúčenín (bioflavonoidov).

Každá z týchto zlúčenín má špecifický účinok v celkovom metabolickom potrubí, ktoré tvorí antioxidačný obranný systém tela:

• SOD vo svojich dvoch formách - cytoplazmatická Cu-Zn-SOD a mitochondriálna-Mn-dependentná, katalyzuje dismutačnú reakciu 0 2 _ na peroxid vodíka a kyslík;
• ESH (s prihliadnutím na jeho vyššie uvedené funkcie) realizuje svoje pôsobenie v niekoľkých smeroch: udržiava sulfhydrylové skupiny proteínov v redukovanom stave, slúži ako donor protónov pre glutatiónperoxidázu a glutatión-B-transferázu, pôsobí ako nešpecifická nešpecifická -enzymatický tlmič voľných kyslíkových radikálov, prípadne premena na oxidačný glutatión (TSSr). Jeho redukcia je katalyzovaná rozpustnou NADPH-dependentnou glutatiónreduktázou, ktorej koenzýmom je vitamín B 2 , ktorý určuje jeho úlohu v jednej z xenobiotických biotransformačných dráh.

Vitamín E (os-tokoferol). Najvýznamnejšiu úlohu v systéme regulácie LPO má vitamín E, ktorý neutralizuje voľné radikály mastných kyselín a redukované kyslíkové metabolity. Ochranná úloha tokoferolu sa prejavuje pod vplyvom množstva environmentálnych polutantov, ktoré vyvolávajú peroxidáciu lipidov: ozón, NO 2, CC1 4, Cd, Pb atď.

Spolu s antioxidačnou aktivitou má vitamín E antikarcinogénne vlastnosti – inhibuje N-nitrozáciu sekundárnych a terciárnych amínov v gastrointestinálnom trakte s tvorbou karcinogénnych N-nitrozamínov, má schopnosť blokovať mutagenitu xenobiotík a ovplyvňuje aktivitu monooxygenázový systém.

Vitamín C. Antioxidačný účinok kyseliny askorbovej v podmienkach pôsobenia toxických látok vyvolávajúcich peroxidáciu lipidov sa prejavuje zvýšením hladiny cytochrómu P-450, aktivity jeho reduktázy a rýchlosti hydroxylácie substrátov v pečeňových mikrozómoch.

Najdôležitejšie vlastnosti vitamínu C spojené s metabolizmom cudzích zlúčenín sú tiež:

• schopnosť inhibovať kovalentnú väzbu s makromolekulami aktívnych medziproduktov rôznych xenobiotík - acetomionofén, benzén, fenol atď.;
• blokuje (podobne ako vitamín E) nitrozáciu amínov a tvorbu karcinogénnych zlúčenín vplyvom dusitanov.

Mnoho cudzorodých látok, ako sú zložky tabakového dymu, oxiduje kyselinu askorbovú na dehydroaskorbát, čím znižuje jej obsah v tele. Tento mechanizmus je základom pre stanovenie dostupnosti vitamínu C pre fajčiarov, organizované skupiny vrátane priemyselných pracovníkov v kontakte so škodlivými cudzorodými látkami.

Pre prevenciu chemickej karcinogenézy nositeľ Nobelovej ceny L. Pauling odporučil použitie megadávok prekračujúcich dennú potrebu 10-krát alebo viackrát. Uskutočniteľnosť a účinnosť takýchto množstiev zostáva kontroverzná, pretože saturáciu tkanív ľudského tela za týchto podmienok zabezpečuje denný príjem 200 mg kyseliny askorbovej.

Medzi nepotravinové zložky potravy, ktoré tvoria antioxidačný systém tela, patrí vláknina a biologicky aktívne fytozlúčeniny.

Potravinová vláknina. Patria sem celulóza, hemicelulóza, pektíny a lignín, ktoré sú rastlinného pôvodu a nie sú ovplyvnené tráviacimi enzýmami.

Vláknina môže ovplyvniť biotransformáciu cudzorodých látok v nasledujúcich oblastiach:

• ovplyvnenie peristaltiky čriev, urýchlenie prechodu obsahu a tým skrátenie času kontaktu toxických látok so sliznicou;
• zmeniť zloženie mikroflóry a aktivitu mikrobiálnych enzýmov zapojených do metabolizmu xenobiotík alebo ich konjugátov;
• majú adsorpčné a katexové vlastnosti, čo umožňuje viazať chemické látky, oddialiť ich vstrebávanie a urýchliť vylučovanie z tela. Tieto vlastnosti ovplyvňujú aj hepato-črevný obeh a zabezpečujú metabolizmus xenobiotík, ktoré sa do organizmu dostávajú rôznymi cestami.

Experimentálne a klinické štúdie preukázali, že zahrnutie celulózy, karagénínu, guarovej gumy, pektínu, pšeničných otrúb do stravy vedie k inhibícii (3-glukuronidázy a mucinázy črevných mikroorganizmov. Tento účinok treba považovať za ďalšiu schopnosť vlákniny z potravy premieňajú cudzorodé látky tým, že bránia hydrolýze konjugátov týchto látok, odstraňujú ich z hepato-intestinálneho obehu a zvyšujú vylučovanie z tela s produktmi metabolizmu.

Existujú dôkazy o schopnosti nízkeho metoxylového pektínu viazať ortuť, kobalt, olovo, nikel, kadmium, mangán a stroncium. Táto schopnosť jednotlivých pektínov však závisí od ich pôvodu a vyžaduje si štúdium a selektívnu aplikáciu. Napríklad citrusový pektín nevykazuje viditeľný adsorpčný účinok, mierne aktivuje (3-glukuronidázu črevnej mikroflóry a vyznačuje sa absenciou preventívnych vlastností pri indukovanej chemickej karcinogenéze).

Biologicky aktívne fytozlúčeniny. Neutralizácia toxických látok za účasti fytozlúčenín je spojená s ich hlavnými vlastnosťami:

• ovplyvňujú metabolické procesy a neutralizujú cudzie látky;
• majú schopnosť viazať voľné radikály a reaktívne metabolity xenobiotík;
• inhibujú enzýmy, ktoré aktivujú cudzorodé látky a aktivujú detoxikačné enzýmy.

Mnohé z prírodných fytozlúčenín majú špecifické vlastnosti ako induktory alebo inhibítory toxických látok. Organické zlúčeniny obsiahnuté v cukete, karfiole a ružičkovom keli, brokolici sú schopné indukovať metabolizmus cudzorodých látok, čo je potvrdené zrýchlením metabolizmu fenacetínu, zrýchlením polčasu antipyrínu v krvnej plazme jedincov, ktorí dostali krížová zelenina s diétou.

Osobitná pozornosť sa venuje vlastnostiam týchto zlúčenín, ako aj fytozlúčenín čaju a kávy - katechínov a diterpénov (kafeol a cafestol) na stimuláciu aktivity monooxygenázového systému a glutatión-S-transferázy pečene a črevnej sliznice. Ten je základom ich antioxidačného účinku pri vystavení karcinogénom a protirakovinovej aktivite.

Zdá sa byť vhodné pozastaviť sa nad biologickou úlohou iných vitamínov v procesoch biotransformácie cudzorodých látok, ktoré nie sú spojené s antioxidačným systémom.

Mnohé vitamíny plnia funkcie koenzýmov priamo v enzýmových systémoch spojených s výmenou xenobiotík, ako aj v enzýmoch biosyntézy zložiek biotransformačných systémov.

Tiamín (vitamín Bt). Je známe, že nedostatok tiamínu spôsobuje zvýšenie aktivity a obsahu zložiek monooxygenázového systému, čo sa považuje za nepriaznivý faktor podieľajúci sa na metabolickej aktivácii cudzorodých látok. Preto zásobovanie stravy vitamínmi môže zohrávať určitú úlohu v mechanizme detoxikácie xenobiotík, vrátane priemyselných jedov.

Riboflavín (vitamín B2). Funkcie riboflavínu v procesoch biotransformácie cudzorodých látok sa realizujú najmä prostredníctvom nasledujúcich metabolických procesov:

• účasť na metabolizme mikrozomálnych flavoproteínov NADPH-cytochróm P-450 reduktáza, NADPH-cytochróm-b 5 - reduktáza;
• zabezpečenie práce aldehydoxidáz, ako aj glutatiónreduktázy prostredníctvom koenzymatickej úlohy FAD s tvorbou TSH z oxidovaného glutatiónu.

Pokusy na zvieratách ukázali, že nedostatok vitamínu vedie k zníženiu aktivity UDP-glukuronyltransferázy v pečeňových mikrozómoch na základe zníženia rýchlosti glukuronidovej konjugácie /7-nitrofenolu a o-aminofenolu. Je dokázané zvýšenie obsahu cytochrómu P-450 a rýchlosť hydroxylácie aminopyrínu a anilínu v mikrozómoch s alimentárnou insuficienciou riboflavínu u myší.

Kobalamíny (vitamín B 12) a kyselina listová. Synergický účinok uvažovaných vitamínov na procesy biotransformácie xenobiotík sa vysvetľuje lipotropným účinkom komplexu týchto živín, ktorého najdôležitejším prvkom je aktivácia glutatión-B-transferázy a organická indukcia monooxygenázového systému.

Klinické štúdie ukázali rozvoj nedostatku vitamínu B 12 pri vystavení oxidu dusnému, čo sa vysvetľuje oxidáciou CO 2+ v CO e + korínovom kruhu kobalamínu a jeho inaktiváciou. Ten spôsobuje nedostatok kyseliny listovej, ktorý je založený na nedostatočnej regenerácii jej metabolicky aktívnych foriem za týchto podmienok.

Koenzymatické formy kyseliny tetrahydrolistovej sa spolu s vitamínom B 12 a Z-metionínom podieľajú na oxidácii formaldehydu, takže nedostatok týchto vitamínov môže viesť k zvýšeniu toxicity formaldehydu, ďalších jednouhlíkových zlúčenín vrátane metanolu.

Vo všeobecnosti možno konštatovať, že nutričný faktor môže zohrávať významnú úlohu v procesoch biotransformácie cudzorodých látok a predchádzaní ich nepriaznivým vplyvom na organizmus. V tomto smere sa nazhromaždilo množstvo teoretického materiálu a faktických údajov, ale mnohé otázky zostávajú otvorené a vyžadujú si ďalšie experimentálne štúdie a klinické potvrdenie.

Je potrebné zdôrazniť potrebu praktických spôsobov realizácie preventívnej úlohy faktora výživy v procesoch metabolizmu cudzorodých látok. To zahŕňa vývoj diét založených na dôkazoch pre vybrané populácie, kde existuje riziko expozície rôznym potravinovým xenobiotikám a ich komplexom vo forme doplnkov stravy, špecializovaných potravín a diét.