Alveoler. Overfladeaktivt middel

Lægemiddel til behandling af neonatal respiratory distress syndrome

Aktivt stof

Overfladeaktivt middel

Frigivelsesform, sammensætning og emballage

Lyofilisat til fremstilling af en emulsion til endotracheal, endobronchial og inhalationsadministration i form af en masse presset til en tablet eller pulver af hvid eller hvid med en gullig nuance, en forberedt emulsion af hvid med en cremet og hvid med en gullig nuance, homogen, hvor flager eller faste partikler ikke bør observeres.

75 mg - Hætteglas med en kapacitet på 10 ml (2) - pappakker (5) - papkasser.

farmakologisk effekt

Surfactant-BL, et højt oprenset naturligt overfladeaktivt stof fra kvægets lunger, er et kompleks af stoffer fra en blanding af fosfolipider og overfladeaktive associerede proteiner, har evnen til at reducere overfladespændingen på overfladen af ​​lungealveolerne, hvilket forhindrer deres kollaps og udvikling af atelektase.

Surfactant-BL genopretter indholdet af fosfolipider på overfladen af ​​det alveolære epitel, stimulerer inddragelsen af ​​yderligere sektioner af lungeparenkymet i respirationen og fremmer fjernelse af giftige stoffer og infektiøse patogener fra det alveolære rum sammen med sputum. Lægemidlet øger aktiviteten af ​​alveolære makrofager og hæmmer ekspressionen af ​​cytokiner af polymorfonukleære leukocytter (herunder eosinofiler); forbedrer mucociliær clearance og stimulerer syntesen af ​​endogene overfladeaktive stoffer af type II alveolocytter og beskytter også det alveolære epitel mod beskadigelse af kemiske og fysiske midler, genopretter funktionerne af lokal medfødt og erhvervet immunitet.

Eksperimentet viste, at med daglig indånding i 10 dage eller i 6 måneder og yderligere observation i en måned, påvirker lægemidlet ikke det kardiovaskulære system, har ikke en lokal irriterende virkning, påvirker ikke blodsammensætning og hæmatopoiesis, påvirker ikke på de biokemiske parametre for blod, urin og blodkoagulationssystemet, forårsager ikke patologiske ændringer i de indre organers funktioner og struktur, har ikke teratogene, allergifremkaldende og mutagene egenskaber.

Det er blevet fastslået, at hos for tidligt fødte spædbørn med respiratory distress syndrome (RDS), som er i kunstig lungeventilation (ALV), kan endotracheal, mikrofluidisk eller bolusadministration af surfactant-BL signifikant forbedre gasudvekslingen i lungevævet. Ved indgivelse af mikrojet efter 30-120 minutter og med en bolus efter 10-15 minutter falder tegnene på hypoxæmi, den partielle spænding af ilt i arterielt blod (PaO 2) og mætning af hæmoglobin (Hb) med iltstigning, og hyperkapni falder (den partielle spænding af kuldioxid falder). Genoprettelse af lungevævsfunktion gør det muligt at skifte til mere fysiologiske parametre for mekanisk ventilation og reducere dens varighed. Brugen af ​​overfladeaktivt middel-BL reducerer markant dødelighed og komplikationsrater hos nyfødte med RDS. Det er også blevet fastslået, at hos voksne med akut lungeskadesyndrom (ALS) og akut respiratory distress syndrome (ARDS) tidligt på den første dag af ARDS-udvikling halverede endobronchial administration af lægemidlet tiden brugt på mekanisk ventilation og i intensiv afdeling (ICU).ICU), forhindrer udviklingen af ​​purulent-septiske komplikationer forbundet med langvarig mekanisk ventilation (purulent og ventilator-associeret lungebetændelse), og reducerer markant dødeligheden ved direkte og indirekte lungeskade. En mere udtalt og tidligere effekt af terapi observeres med den kombinerede brug af endobronchial administration af overfladeaktivt middel-BL og lunge-"åbnings"-manøvren.

Klinikken fandt ud af, at hos patienter med lunger, der ikke reagerede positivt på behandling med anti-tuberkuloselægemidler (TTP) i 2-6 måneder, når et to-måneders inhalationsforløb af lægemidlet føjes til terapiregimet, opnås abacillation. hos 80,0 % af patienterne et fald eller forsvinden af ​​infiltrative og fokale forandringer lungevæv hos 100 % og lukning af hulrummet (hulrummene) hos 70 % af patienterne. Således gør et komplekst anti-tuberkuloselægemiddel med tilføjelse af et kursus af inhalation af overfladeaktivt middel-BL det muligt at opnå et positivt resultat af behandlingen meget hurtigere og i en betydeligt større procentdel af patienterne.

Farmakokinetik

Det er eksperimentelt vist, at efter en enkelt intratracheal administration af surfactant-BL til rotter, falder dets indhold i lungerne efter 6-8 timer og når startværdien efter 12 timer Lægemidlet metaboliseres fuldstændigt i lungerne af type II alveolocytter og alveolære makrofager og akkumuleres ikke i kroppen.

Indikationer

- respiratory distress syndrome (RDS) hos nyfødte, der vejer mere end 800 g ved fødslen;

- i den komplekse terapi af akut lungeskadesyndrom (ALI) og akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos voksne udviklet som følge af direkte eller indirekte lungeskade;

- i den komplekse terapi af lungetuberkulose, både hos nydiagnosticerede patienter og i tilfælde af tilbagefald af sygdommen, med infiltrativ (med og uden henfald) eller kavernøs klinisk form, herunder i nærvær af Mycobacterium tuberculosis lægemiddelresistens, op til multiresistens .

Kontraindikationer

Med respiratory distress syndrome (RDS) hos nyfødte:

- intraventrikulær blødning III-IV grad;

- luftlækagesyndrom (, pneumomediastinum, interstitielt emfysem);

- misdannelser, der er uforenelige med livet;

- DIC-syndrom med symptomer på pulmonal blødning;

For ARDS og KOL hos voksne:

- krænkelser af gasudveksling forbundet med hjertesvigt i venstre ventrikel;

- krænkelser af gasudveksling forårsaget af bronchial obstruktion;

- luftlækagesyndrom.

Ved lungetuberkulose:

- tendens til hæmoptyse og pulmonal blødning;

- børn under 18 år, da kliniske forsøg i denne aldersgruppe ikke er blevet udført, og doser ikke er blevet bestemt;

- luftlækagesyndrom.

Dosering

Før behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at korrigere acidose, arteriel hypotension, anæmi, hypoglykæmi og hypotermi. Røntgenbekræftelse af RDS er ønskelig.

Lægemidlet administreres mikrostrøm, i form af en aerosol gennem en forstøver eller som en bolus. Med mikrojet-injektion injiceres den overfladeaktive stof-BL-emulsion langsomt ved hjælp af en sprøjtedispenser (dosis på 75 mg i et volumen på 2,5 ml) i 30 minutter og i form af en aerosol gennem en alveolær forstøver - den samme dosis i 60 minutter . Surfactant-BL kan administreres som en bolus i en dosis på 50 mg/kg legemsvægt (i et volumen på 1,7 ml/kg). Anden og om nødvendigt tredje gang indgives lægemidlet efter 8-12 timer i samme doser, hvis barnet fortsat har behov for en øget iltkoncentration i den tilførte gasblanding (FiO 2>0,4). Det skal huskes, at gentagne injektioner af surfactant-BL er mindre effektive, hvis den første administration blev forsinket (sen).

I tilfælde af svær RDS (RDS af den anden type, som ofte udvikler sig hos fuldbårne børn på grund af meconium-aspiration, intrauterin lungebetændelse, sepsis), bør en stor dosis af overfladeaktivt stof-BL - 100 mg / kg anvendes. Gentagne gange administreres lægemidlet også med et interval på 8-12 timer, og om nødvendigt inden for et par dage.

En vigtig faktor i effektiviteten af ​​brugen af ​​overfladeaktivt stof-BL i den komplekse behandling af RDS hos nyfødte er den tidlige start af terapi med overfladeaktivt middel-BL inden for to timer efter fødslen med en etableret diagnose af RDS, men ikke senere end den første dag efter fødslen.

Brugen af ​​højfrekvent oscillerende ventilation øger effektiviteten af ​​surfactant-BL-terapi betydeligt og reducerer hyppigheden af ​​bivirkninger.

Emulsionsforberedelse:

Umiddelbart før introduktionen af ​​overfladeaktivt middel-BL (75 mg i et hætteglas) fortyndes 2,5 ml af en 0,9 % opløsning til injektion. For at gøre dette tilsættes 2,5 ml varm (37 ° C) 0,9% natriumchloridopløsning til hætteglasset, og hætteglasset får lov at stå i 2-3 minutter, derefter blandes suspensionen forsigtigt i hætteglasset uden at ryste, emulsionen trækkes ind i sprøjten med en tynd nål, hældes tilbage i hætteglasset langs væggen flere (4-5) gange indtil fuldstændig ensartet emulgering, hvorved skumdannelse undgås. Flasken må ikke rystes. Efter fortynding dannes en mælkeagtig emulsion, den bør ikke indeholde flager eller faste partikler.

Introduktionen af ​​lægemidlet.

Microjet introduktion. Barnet præ-intuberes, og sputum aspireres fra luftvejene og endotrachealtuben (ET). Det er vigtigt at lokalisere og tilpasse størrelsen af ​​ET korrekt til diameteren af ​​luftrøret, da med en stor lækage af emulsionen forbi ET (mere end 25 % på respirationsmonitoren eller auskultation), samt med selektiv intubation ind i den højre bronchus eller høj status af ET, er effektiviteten af ​​terapi med surfactant-BL væsentligt reduceret eller forringet. Dernæst synkroniseres den nyfødtes respirationscyklus med ventilatorens funktionsmåde ved hjælp af beroligende midler - natriumoxybutyrat eller, og i tilfælde af alvorlig hypoxi - narkotiske analgetika. Den fremstillede emulsion af overfladeaktivt middel-BL injiceres gennem et kateter, der er indsat gennem en adapter med en ekstra sideindgang i ET, således at den nedre ende af kateteret ikke når den nedre kant af endotrachealrøret med 0,5 cm uden tryknedsættelse af åndedrætskredsløb. For ensartet fordeling af det overfladeaktive stof i forskellige dele af lungerne under administrationen af ​​lægemidlet, hvis sværhedsgraden af ​​barnets tilstand tillader det, administreres den første halvdel af dosis med barnet på venstre side og den anden halvdel af dosis med barnet på højre side. Efter afslutning af introduktionen trækkes 0,5 ml 0,9% natriumchloridopløsning ind i sprøjten, og indføringen fortsættes for at fortrænge resterne af lægemidlet fra kateteret. Det er tilrådeligt ikke at desinficere luftrøret i 2-3 timer efter administration af overfladeaktivt stof-BL.

Aerosol administration overfladeaktivt middel-BL udføres ved hjælp af en alveolær forstøver, der er inkluderet i ventilatorens kredsløb, synkroniseret med inspiration, så tæt som muligt på endotrachealrøret for at reducere medicintab. Hvis dette ikke er muligt, er det at foretrække at bruge en mikrofluidisk eller bolus-indgivelsesvej. Ultralydsforstøvere kan ikke bruges til at opnå en aerosol og administrere lægemidlet, da det overfladeaktive stof-BL ødelægges, når emulsionen behandles med ultralyd. Der skal anvendes forstøvere af kompressortypen.

Bolusadministration af overfladeaktivt middel-BL. Før introduktionen af ​​lægemidlet, såvel som med mikrojet-administration, udføres stabilisering af central hæmodynamik, korrektion af hypoglykæmi, hypotermi og metabolisk acidose. Røntgenbekræftelse af RDS er ønskelig. Barnet intuberes og sputum aspireres fra luftvejene og ET. Umiddelbart før introduktion af overfladeaktivt stof-BL kan barnet midlertidigt overføres til manuel ventilation med en selvekspanderende pose af Ambu-typen. Om nødvendigt bedøves barnet med natriumhydroxybutyrat eller diazepam. Den fremstillede emulsion af overfladeaktivt middel-BL (30 mg/ml) anvendes i en dosis på 50 mg/kg i et volumen på 1,7 ml/kg. For eksempel får et barn, der vejer 1500 g, 75 mg (50 mg/kg) i et volumen på 2,5 ml. Lægemidlet indgives som en bolus over 1-2 minutter gennem et kateter placeret i endotrakealtuben, mens barnet forsigtigt vendes til venstre side, og den første halvdel af dosis administreres, derefter vendes til højre og den anden. halvdelen af ​​dosis administreres. Introduktionen afsluttes med tvungen manuel ventilation i 1-2 minutter med en inhaleret iltkoncentration svarende til startværdien på ventilatoren eller manuel ventilation ved hjælp af en selvekspanderende Ambu-type pose. Det er obligatorisk at kontrollere mætning af hæmoglobin med oxygen, det er ønskeligt at kontrollere indholdet af blodgasser før og efter administration af overfladeaktivt middel-BL.

Dernæst overføres barnet til assisteret ventilation eller forceret ventilation, og ventilationsparametrene korrigeres. Bolusinjektion af lægemidlet giver dig mulighed for hurtigt at bringe den terapeutiske dosis ind i det alveolære rum og undgå ulejligheden og bivirkningerne ved mikrojet-injektion.

Fuldbårne nyfødte, der vejer mere end 2,5 kg med en alvorlig form for RDS af den anden type, på grund af det store volumen af ​​emulsionen, administreres halvdelen af ​​dosis som en bolus, og den anden halvdel af dosis mikrofluidiseres.

Bolusadministration kan også anvendes til profylaktisk administration af overfladeaktivt middel-BL. I fremtiden, afhængigt af den initiale tilstand og effektiviteten af ​​terapien, kan barnet ekstuberes med en mulig overførsel til en ikke-invasiv metode til lungeventilation med opretholdelse af et konstant positivt luftvejstryk (CPAP).

2. Behandling af akut lungeskadesyndrom og akut respiratorisk distress-syndrom hos voksne.

Behandling med overfladeaktivt middel-BL udføres ved endobronchial bolusadministration under anvendelse af et fiberoptisk bronkoskop. Lægemidlet administreres i en dosis på 12 mg/kg/dag. Dosis er opdelt i to injektioner på 6 mg/kg hver 12.-16. time. Flere injektioner af lægemidlet (4-6 injektioner) kan være påkrævet, indtil en stabil forbedring af gasudvekslingen (en stigning i iltningsindekset på mere end 300) mmHg), øget luftighed i lungerne ved røntgen af ​​thorax og muligheden for IVL med FiO 2< 0.4.

I de fleste tilfælde overstiger varigheden af ​​påføringsforløbet af overfladeaktivt middel-BL ikke to dage. Hos 10-20% af patienterne er brugen af ​​lægemidlet ikke ledsaget af normalisering af gasudveksling, især hos de patienter, der får lægemidlet på baggrund af fremskreden multipel organsvigt (MOF). Hvis der inden for to dage ikke er nogen forbedring i iltningen, stoppes administrationen af ​​lægemidlet.

Den vigtigste faktor i effektiviteten af ​​brugen af ​​overfladeaktivt middel-BL i den komplekse behandling af SOPL/ARDS er tidspunktet for starten af ​​lægemiddeladministration. Den skal startes inden for det første døgn (bedre end de første timer) fra det øjeblik, hvor iltningsindekset falder til under 250 mm Hg.

Lægemidlet kan også administreres profylaktisk i tilfælde af trussel om udvikling af SOPL/ARDS hos patienter med kroniske lungesygdomme, herunder kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), samt før udvidet brystoperation i en dosis på 6 mg/kg pr. dag, 3 mg / dag kg efter 12 timer

Emulsionsforberedelse. Før introduktion af overfladeaktivt stof-BL (75 mg i et hætteglas), fortyndes på samme måde som for nyfødte i 2,5 ml af en 0,9 % natriumchloridopløsning. Den resulterende emulsion, som ikke bør indeholde flager eller faste partikler, fortyndes yderligere med 0,9 % natriumchloridopløsning til 5 ml (15 mg i 1 ml).

Endobronchial administration er den bedste måde at levere lægemidlet på. Indføringen af ​​overfladeaktivt middel-BL forudgås af en grundig sanitetsbronkoskopi, udført efter standardmetoden. Ved afslutningen af ​​denne procedure injiceres en lige stor mængde af lægemiddelemulsionen i hver lunge. Den bedste effekt opnås med introduktionen af ​​emulsionen i hver segmental bronchus. Volumenet af den injicerede emulsion bestemmes af lægemidlets dosis.

Den mest effektive måde at bruge overfladeaktivt middel-BL i behandlingen af ​​SOPL/ARDS er en kombination af endobronchial administration af lægemidlet og manøvren med at "åbne" lungerne, desuden udføres den segmentelle administration af lægemidlet umiddelbart før manøvren at "åbne" lungerne.

Efter administration af lægemidlet i 2-3 timer er det nødvendigt at afstå fra sanitet af bronkierne og ikke at bruge lægemidler, der forbedrer sputumseparation. Brug af intratracheal instillation er indiceret, hvis bronkoskopi ikke er mulig. Emulsionen fremstilles som beskrevet ovenfor. Før introduktionen af ​​lægemidlet er det nødvendigt at udføre en grundig sanering af det tracheobronchiale træ efter at have taget foranstaltninger til at forbedre sputumdræning (vibrationsmassage, postural terapi). Emulsionen indgives gennem et kateter indsat i endotrachealrøret, således at enden af ​​kateteret er placeret under åbningen af ​​endotrachealrøret, men altid over carina af luftrøret. Emulsionen skal indgives i to doser, idet dosis deles i to med et interval på 10 minutter. I dette tilfælde, også efter instillation, kan lunge-"åbnings"-manøvren udføres.

Behandling af lungetuberkulose udføres ved flere inhalationer af lægemidlet surfactant-BL som en del af kompleks terapi på baggrund af en fuldt udviklet terapi med anti-tuberkuloselægemidler (ATP'er), det vil sige når 4-6 anti-TB lægemidler er udvalgt empirisk eller baseret på data om patogenets lægemiddelfølsomhed, som i den foreskrevne dosis og kombination er veltolereret af patienter. Først derefter ordineres patienten en emulsion af overfladeaktivt stof-BL i inhalation i en dosis på 25 mg pr. administration:

- de første 2 uger - 5 gange om ugen;

- de næste 6 uger - 3 gange om ugen (på 1-2 dage). Kursets varighed er 8 uger - 28 inhalationer, den samlede dosis af overfladeaktivt stof-BL er 700 mg. Under behandlingsforløbet med overfladeaktivt stof-BL kan anti-tuberkulose lægemidler efter indikation annulleres (erstattes). Kemoterapi fortsætter efter afslutning af behandlingsforløbet med overfladeaktivt stof-BL.

Emulsionsforberedelse: før brug fortyndes overfladeaktivt stof-BL (75 mg i et hætteglas) på samme måde som for nyfødte i 2,5 ml 0,9 % natriumchloridopløsning. Den resulterende emulsion, som ikke bør indeholde flager eller faste partikler, fortyndes yderligere med 0,9 % natriumchloridopløsning til 6 ml (12,5 mg i 1 ml). Derefter overføres 2,0 ml af den resulterende emulsion til forstøverkammeret, og yderligere 3,0 ml 0,9% natriumchloridopløsning tilsættes dertil under forsigtigt omrøring. Således er 25 mg overfladeaktivt middel-BL i 5,0 ml emulsion i forstøverkammeret. Dette er dosis for én inhalation pr. patient. 1 flaske overfladeaktivt middel-BL indeholder således tre doser til inhalation til tre patienter. Emulsionen klargjort til inhalation skal bruges inden for 12 timer, når den opbevares ved en temperatur på +4°C - +8°C (frys ikke emulsionen). Før brug skal emulsionen blandes omhyggeligt og opvarmes til 36°C-37°C.

Inhalationsadministration: 5,0 ml af den resulterende emulsion (25 mg) i forstøverkammeret anvendes til inhalation. Inhalationer udføres 1,5-2 timer før eller 1,5-2 timer efter et måltid. Til inhalation anvendes inhalatorer af kompressortype, for eksempel "Boreal" fra Flaem Nuova, Italien eller "Pari Boy SX" fra Pari GmbH, Tyskland, eller deres analoger, som tillader sprøjtning af små mængder lægemidler og er udstyret med en economizer enhed, der giver dig mulighed for at stoppe tilførslen af ​​lægemidlet under udåndingstiden, hvilket reducerer tabet af lægemidlet betydeligt. Brugen af ​​en economizer er ekstremt vigtig, så patienten får en terapeutisk dosis af lægemidlet uden tab (25 mg). Hvis han på grund af sværhedsgraden af ​​patientens tilstand ikke kan bruge hele emulsionens volumen, skal du holde pauser i 15-20 minutter og derefter fortsætte med inhalationen. Hvis der er en stor mængde sputum før indånding, bør det hostes forsigtigt op. Hvis der er tegn på broncho-obstruktion 30 minutter før inhalation af surfactant-BL-emulsionen, er det nødvendigt først at inhalere en beta 2-adrenerg agonist (efter lægens valg), som reducerer bronkial obstruktion. Det er nødvendigt kun at bruge kompressor og ikke ultralydsforstøvere, da det overfladeaktive stof-BL ødelægges under sonikering af emulsionen. Før introduktionen af ​​lægemidlet er det nødvendigt at udføre en grundig sanering af det tracheobronchiale træ efter at have truffet foranstaltninger til forbedring af sputumdræning: vibromassage, postural terapi og mucolytika, som skal ordineres 3-5 dage før behandlingens start med overfladeaktivt middel-BL i mangel af kontraindikationer til deres udnævnelse.

Bivirkninger

1. Med respiratory distress syndrome (RDS) hos nyfødte:

Ved mikrojet- og bolusadministration af overfladeaktivt stof-BL kan obturation med ET-præparatet eller emulsionsopstød forekomme. Dette kan forekomme, hvis afsnittet i instruktionen "forberedelse af emulsionen" ikke følges (brug af 0,9% natriumchloridopløsning ved en temperatur under 37 ° C, inhomogen emulsion), med en stiv brystkasse, høj aktivitet af barnet, ledsaget ved hoste, gråd, uoverensstemmelse mellem størrelsen af ​​ET og den indre diameter af luftrøret, selektiv intubation, indføring af overfladeaktivt stof-BL i en bronchus eller en kombination af disse faktorer. Hvis alle disse faktorer er udelukket eller elimineret, er det i dette tilfælde nødvendigt kort at øge det maksimale inspiratoriske tryk (P-peak) for et barn på mekanisk ventilation. Hvis barnet viser tegn på luftvejsobstruktion, når det ikke er i et mekanisk åndedræt, er det nødvendigt at tage flere respirationscyklusser ved hjælp af manuel ventilation med øget tryk for at flytte lægemidlet dybere. Ved anvendelse af aerosolmetoden til lægemiddeladministration observeres sådanne fænomener ikke. Obligatorisk fysisk og instrumentel kontrol af hæmodynamik og mætning af hæmoglobin med oxygen (SaO 2). Blødning i lungerne kan forekomme, normalt inden for 1-2 dage efter administration af lægemidlet hos for tidligt fødte børn med lav eller ekstrem lav fødselsvægt. Forebyggelse af pulmonal blødning består i tidlig diagnose og tilstrækkelig behandling af en fungerende ductus arteriosus. Med en hurtig og signifikant stigning i den partielle spænding af ilt i blodet kan der udvikles retinopati. Koncentrationen af ​​ilt i den inhalerede blanding bør reduceres så hurtigt som muligt til en sikker værdi, idet målhæmoglobin-iltmætningen opretholdes i området 86-93 %. Nogle nyfødte har kortvarig hyperæmi i huden, hvilket kræver en vurdering af tilstrækkeligheden af ​​ventilationsparametrene for at udelukke hypoventilation på grund af forbigående luftvejsobstruktion. I de første minutter efter mikrofluid- og bolusadministration af overfladeaktivt stof-BL kan der høres grove boblende bølger ved inspiration i lungerne. Inden for 2-3 timer efter brug af surfactant-BL bør man afstå fra sanering af bronkierne. Hos børn med intrapartum luftvejsinfektion kan administrationen af ​​lægemidlet øge sputumseparationen på grund af aktiveringen af ​​mucociliær clearance, hvilket kan kræve deres rehabilitering på et tidligere tidspunkt.

2. For ARDS og SOPL hos voksne:

Til dato er der ikke observeret specifikke bivirkninger ved behandling af overfladeaktivt stof-BL med SOPL og ARDS af forskellig oprindelse. I tilfælde af anvendelse af den endobronchiale indgivelsesvej er en forringelse af gasudvekslingen, der varer fra 10 til 60 minutter, mulig, forbundet med selve bronkoskopiproceduren. Med et fald i arteriel hæmoglobinmætning med oxygen (SaO 2) under 90 %, er det nødvendigt midlertidigt at øge det positive endeekspiratoriske tryk (PEEP) og iltkoncentrationen i den gasblanding, der tilføres patienten (FiO 2). I tilfælde af en kombination af endobronchial administration af overfladeaktivt middel-BL og manøvren med at "åbne" lungerne, blev der ikke observeret nogen forringelse af gasudvekslingen.

3. Med lungetuberkulose:

Ved behandling af lungetuberkulose hos 60-70% af patienterne efter 3-5 inhalationer er der en signifikant stigning i mængden af ​​sputumudledning eller sputum vises, som ikke var der før starten af ​​inhalationerne. Effekten af ​​"let opspytudledning" bemærkes også, mens intensiteten og smerten ved hoste reduceres betydeligt, og træningstolerancen forbedres. Disse objektive ændringer og subjektive fornemmelser er en manifestation af den direkte virkning af overfladeaktivt middel-BL og er ikke bivirkninger.

Overdosis

Surfactant-BL, når det administreres intravenøst, intraperitonealt og subkutant til mus i en dosis på 600 mg/kg, og når det administreres ved inhalation til rotter i en dosis på 400 mg/kg, forårsager ikke ændringer i dyrs adfærd og tilstand. I intet tilfælde var dyrs død. Ved klinisk brug blev der ikke observeret tilfælde af overdosering.

lægemiddelinteraktion

Surfactant-BL kan ikke anvendes sammen med slimløsende midler, da sidstnævnte vil fjerne det administrerede lægemiddel sammen med opspyt.

specielle instruktioner

Brugen af ​​overfladeaktivt stof-BL til behandling af kritiske tilstande hos nyfødte og voksne er kun mulig på en specialiseret intensivafdeling og til behandling af lungetuberkulose - på et hospital og en specialiseret anti-tuberkulose-ambulatorium.

1. Behandling af respiratory distress syndrome (RDS) hos nyfødte.

Før introduktionen af ​​overfladeaktivt middel-BL er obligatorisk stabilisering af central hæmodynamik og korrektion af metabolisk acidose, hypoglykæmi og hypotermi nødvendig, hvilket påvirker lægemidlets effektivitet negativt. Røntgenbekræftelse af RDS er ønskelig.

2. Behandling af SOPL og ARDS.

Lægemidlet bør anvendes som en del af en omfattende behandling af SOPL og ARDS, herunder rationel respiratorisk støtte, antibiotikabehandling, opretholdelse af tilstrækkelig hæmodynamik og vand- og elektrolytbalance.

Spørgsmålet om brugen af ​​overfladeaktivt stof-BL i OOP, kombineret med alvorlig multipel organsvigt (MOF), bør afgøres individuelt, afhængigt af muligheden for at korrigere andre komponenter af MOF.

3. Behandling af lungetuberkulose.

I sjældne tilfælde kan der efter 2-3 inhalationer opstå hæmoptyse. I dette tilfælde er det nødvendigt at afbryde behandlingsforløbet med overfladeaktivt middel-BL og fortsætte det efter 3-5 dage.

Inkompatibilitet med noget anti-tuberkuloselægemiddel, overfladeaktivt middel-BL blev ikke noteret. Der er ingen data om interaktioner med aerosoliserede anti-tuberkuloselægemidler, så denne kombination bør undgås.

Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og styremekanismer

Udførelse af behandling med surfactant-BL påvirker ikke evnen til at føre køretøjer.

Graviditet og amning

Det bruges i henhold til vitale indikationer i behandlingen af ​​ARDS.

Ansøgning i barndommen

Lægemidlet bruges til at behandle respiratory distress syndrome (RDS) hos nyfødte, der vejer mere end 800 g ved fødslen. Kontraindiceret i:

Intraventrikulære blødninger III-IV grad;

- luftlækagesyndrom (pneumothorax, pneumomediastinum, interstitielt emfysem);

- misdannelser, der er uforenelige med livet;

- DIC-syndrom med symptomer på pulmonal blødning;

Kontraindiceret til børn under 18 år til behandling af ARDS, SOPL og lungetuberkulose, da kliniske forsøg i denne aldersgruppe ikke er blevet udført, og doser ikke er blevet bestemt.

Vilkår for udlevering fra apoteker

Efter recept. Anvendes i hospitalsmiljøer.

Vilkår og betingelser for opbevaring

På et sted, der er beskyttet mod lys, ved en temperatur, der ikke overstiger minus 5 ° C. Opbevares utilgængeligt for børn. Udløbsdato - 1 år.

Pulmonalt overfladeaktivt middel blev isoleret og beskrevet af J. A. Clements i 1957. Surfaktant syntetiseres i type II alveolocytter og Clara-celler og udskilles i alveolernes lumen ved exocytose, mens den oprindelige, rumligt "snoede" struktur af det overfladeaktive stof transformeres ved at "udfolde sig" til tubulær myelin og dækker den indre overflade af alveolen ved mediets grænseflade som et monolag af lipider og proteiner luft/væske. Overfladeaktivt stof begynder at blive syntetiseret i det menneskelige foster ved 27-29 ugers fosterudvikling. Ved fødslen af ​​en for tidligt født baby i tidligere stadier af graviditeten fører fraværet af overfladeaktivt stof til en kraftig stigning i overfladespændingskræfterne i alveolerne, hvilket øger energiforbruget under vejrtrækningen betydeligt og bidrager til hurtig træthed af åndedrætsmusklerne. Brugen af ​​mekanisk ventilation kan i nogle tilfælde forårsage yderligere forværring af situationen på grund af ventilatorinduceret lungeskade, så brugen af ​​eksogent overfladeaktivt stof er en patogenetisk begrundet behandlingsmetode og kan øge effektiviteten af ​​mekanisk ventilation, samt overlevelsen rate blandt præmature nyfødte. Hos voksne patienter, med udvikling af respiratory distress syndrome, er der ikke så meget en mangel i produktionen af ​​overfladeaktivt stof, som dets skade, hvilket naturligt fører til ustabilitet af alveolerne og en tendens til deres atelektase. Anvendelsen af ​​eksogene overfladeaktive stoffer er ikke effektiv i alle situationer på grund af den betydeligt større kompleksitet af de patogenetiske mekanismer involveret i udviklingen af ​​respiratorisk distress syndrom. Overfladeaktivt middel er også involveret i det antimikrobielle forsvarssystem i lungerne på grund af dets evne til at binde sig til overfladen af ​​den mikrobielle væg og lette processen med opsonisering og efterfølgende fagocytose af patogener. Med den normale funktion af mucociliær clearance hjælper det overfladeaktive middel også med at fjerne fremmede mikropartikler, der er trængt ind i alveolarlumen med den indåndede luft.

Afbrydelse af gasdiffusion

Hoved årsager til faldet i diffusionskapacitet alveolær-kapillær membran er:

En stigning i membrantykkelsen som følge af en stigning i mængden af ​​væske på overfladen af ​​det alveolære epitel (f.eks. på grund af slim eller ekssudat ved allergisk alveolitis eller lungebetændelse), interstitiumødem (ophobning af væske mellem basalmembranerne af endotelet og epitelet), en stigning i tykkelsen af ​​kapillære endotelceller og alveolært epitel (for eksempel, som et resultat af deres hypertrofi eller hyperplasi, udvikling af sarkoidose).

En stigning i membrandensiteten på grund af forkalkning (for eksempel interstitielle strukturer), en stigning i viskositeten af ​​gelen i det interstitielle rum, en stigning i antallet af kollagen, retikulin og elastiske fibre i de interalveolære septa.

Faldet i diffusionskoefficienten, hvis værdi afhænger både af arten

gas, og fra det medium, hvori der sker diffusion. I praksis er faldet i diffusionskoefficienten af ​​ilt vigtig på grund af ændringer i lungevævets egenskaber. Samtidig ændres overgangen af ​​CO 2 fra blodet til alveolerne som regel ikke, da dens diffusionskoefficient er meget høj (20-25 gange højere end for oxygen).

Reduktion af diffusionsområdet. Opstår ved respiration

lungernes overflade.

Reduktion af forskellen mellem partialtrykket af gasser i alveoleluften

og deres spændinger i blodet i lungekapillærerne. Denne situation opstår med alle overtrædelser af ventilation af lungerne.

Reduktion af tidspunktet for kontakt mellem blod og alveolær luft. Diffusion

ilt brydes, hvis kontakttiden bliver mindre end 0,3 s.

Lungeoverfladeaktivt middel, der hovedsageligt består af fosfolipider og protein, udfører en bred vifte af beskyttende funktioner, hvoraf den vigtigste er anti-atelektatisk. En udtalt mangel på overfladeaktivt stof fører til kollaps af alveolerne og udvikling af akut respiratorisk svigtsyndrom - RDSN (respiratory distress syndrome of newborns). Det overfladeaktive middel reducerer overfladespændingen i alveolerne, sikrer deres stabilitet under vejrtrækning, forhindrer deres kollaps i slutningen af ​​udåndingsfasen, sikrer tilstrækkelig gasudveksling og udfører en anti-ødematøs funktion. Derudover er det overfladeaktive stof involveret i den antibakterielle beskyttelse af alveolerne, øger aktiviteten af ​​alveolære makrofager, forbedrer funktionen af ​​slimhindesystemet og hæmmer en række inflammatoriske mediatorer ved akut lungeskadesyndrom (ALS) og akut distress syndrom ( ARDS) hos voksne.
I tilfælde af utilstrækkelig produktion af eget (endogent) overfladeaktivt stof anvendes eksogene overfladeaktive præparater, opnået fra lungerne på en person, dyr (kvæg, kalv, svin) eller syntetisk.
Den kemiske sammensætning af pattedyrlungeoverfladeaktivt stof har meget til fælles. Overfladeaktivt stof isoleret fra humane lunger indeholder: fosfolipider - 80-85%, protein - 10% og neutrale lipider - 5-10% (tabel 1). Op til 80 % af alveolære overfladeaktive phospholipider er involveret i processen med genanvendelse og metabolisme i type II alveolocytter. Det overfladeaktive middel omfatter 4 klasser af proteiner (Sp-A, Sp-B, Sp-C, Sp-D), som hver er kodet af sit eget gen. Hovedmassen af ​​proteiner er Sp-A. Præparater af endogent overfladeaktivt middel af forskellig oprindelse adskiller sig noget i indhold fra phospholipider og proteiner.
Overfladeaktivt stof syntetiseres og udskilles af type II alveolocytter (a-II). På den alveolære overflade består det overfladeaktive middel af en tynd fosfolipidfilm og en hypofase indeholdende membranformationer. Dette er et meget dynamisk system - mere end 10% af den samlede overfladeaktive pool udskilles hver time.

Tabel 1. Fosfolipidsammensætning af alveolært overfladeaktivt stof i lungerne hos en voksen

Undersøgelser, herunder multicenterundersøgelser, har vist, at tidlig brug af overfladeaktive præparater til respiratory distress syndrome hos nyfødte kan reducere dødeligheden (med 40-60 %), såvel som forekomsten af ​​multisystemkomplikationer (pneumothorax, interstitiel emfysem, blødning, bronkopulmonal) dysplasi osv.). ) forbundet med den neonatale periode hos præmature spædbørn.
I de senere år er pulmonale overfladeaktive præparater begyndt at blive brugt til behandling af ALI/ARDS og andre lungesygdomme.
I øjeblikket kendte præparater af pulmonalt overfladeaktivt middel adskiller sig i produktionskilden og indholdet af fosfolipider i dem (tabel 2).
I Rusland er overfladeaktivt terapi kun blevet brugt for nylig, primært på neonatale intensivafdelinger, takket være udviklingen af ​​et naturligt overfladeaktivt præparat til hjemmebrug. Multicenter kliniske forsøg med dette lægemiddel har bekræftet effektiviteten af ​​brugen af ​​pulmonale overfladeaktive lægemidler til behandling af kritiske tilstande og andre luftvejssygdomme.

Bord2. Pulmonale overfladeaktive præparater

Allerede i 1929 foreslog von Nergaard, at sammentrækningen af ​​lungerne under passiv udånding ikke kun skyldes virkningen af ​​elastisk væv, men tilsyneladende er overfladespændingskræfter af en vis betydning. Efter at Macklin var i stand til at påvise slimhinden i alveolerne, blev interessen for at bestemme dens oprindelse forstærket af to observationer. Radford viste ved at studere tryk-volumen-løkken, at hysteresen var signifikant mindre udtalt i en saltvandsfyldt lunge end i en luftfyldt lunge, og foreslog, at overfladespændingskræfterne falder, når gasvævsmembranen forsvinder. Pattle viste, at væske i lungeødem har en signifikant lavere overfladespænding end plasma. Clements et al. viste, at de kontraktile kræfter på grund af overfladespænding er af samme betydning som de kræfter, der afhænger af lungens elastiske væv. De overfladeaktive kræfter reduceres kraftigt ved sammentrækningen af ​​den alveolære overflade under udånding. Handlingen er at holde alveolerne åbne under en lang udånding.

Overfladespændingen af ​​slimlaget, der forer alveolerne, reguleres af et overfladeaktivt stof, der produceres af mitokondrierne i visse celler i alveolvæggen. På grund af dette pulmonale overfladeaktive stof falder overfladespændingen af ​​alveolvæggen med et fald i lungeoverfladen (udånding) og stiger med dens stigning (inspiration). Dette stabiliserer alveolerne ved at udligne trykket i dem under ekspansion og sammentrækning og ved at fordele trykket jævnt mellem alveolerne af forskellig størrelse. Uden det overfladeaktive middel ville alveolerne kollapse, og det ville kræve enorm kraft at udvide dem. Det antages også, at det overfladeaktive middel hjælper de osmotiske kræfter i alveolær-kapillærmembranen og forhindrer indtrængning af væske fra alveolernes vægge ind i deres lumen. Pulmonalt overfladeaktivt stof er et lipoprotein baseret på lecithin og sphingomyelin-radikaler og vises ved den 30. uge af intrauterin udvikling.

Mangel på overfladeaktivt stof hos præmature spædbørn er årsagen til et syndrom af luftvejslidelser (hyalinmembransyndrom) (se kapitel 33). Overfladespændingen i lungerne stiger, og der skal meget store kræfter til for at rette dem op. Balancen af ​​osmotisk tryk forstyrres, og væske kommer ind i lumen af ​​alveolerne. Denne overfladeaktive væske skummer ikke, som væske gør ved normalt lungeødem, og er rig på eosinofiler og fibrin. Histopatologiske manifestationer forbundet med tilstedeværelsen af ​​en proteinrig væske har givet anledning til navnet "hyalinmembransyndrom". Barnet har alle tegn på luftvejsproblemer, herunder brystkollaps, hvæsende vejrtrækning og svær cyanose. Under inspiration observeres paradoksal tilbagetrækning af ribbenene. Blide spredte plettede skygger ses normalt på et røntgenbillede af thorax. Prognosen er dårlig, men assisteret vejrtrækning kan i nogle tilfælde være effektiv. I alvorlige tilfælde kan iltbehandling ikke reducere hypoxi på grund af det faktum, at atelektase fører til udvikling af en shunt (bevarelse af blodgennemstrømningen i uventileret lungevæv). En ren respiratorisk acidose er ledsaget af en metabolisk acidose forårsaget af progressiv anoxi og ophobning af mælkesyre. Intravenøs administration af glucose og natriumbicarbonat til den nyfødte kan reducere metaboliske forstyrrelser.

For tidlig fødsel på grund af diabetes eller graviditetstoksæmi kan også forårsage respirationssvigtsyndrom.

Suspension af overfladeaktivt stofproduktion eller inaktivering kan forekomme efter bronchusokklusion eller kardiopulmonal bypass på grund af pulmonal atelektase. Ozonindånding, langvarig eksponering for 100 % oxygen og røntgeneksponering kan også inaktivere overfladefilmen.

ID: 2015-12-1003-R-5863

Kozlov A.E., Mikerov A.N.

State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education Saratov State Medical University im. I OG. Razumovsky Sundhedsministeriet i Rusland, Institut for Mikrobiologi, Virologi og Immunologi

Resumé

Overfladen af ​​det alveolære epitel i lungerne er dækket med et overfladeaktivt stof, der er nødvendigt for respiration og tilstrækkelig immunbeskyttelse. Pulmonal overfladeaktivt stof er sammensat af lipider (90%) og en række proteiner med forskellige funktioner. Overfladeaktive proteiner er repræsenteret af SP-A, SP-D, SP-B og SP-C proteiner. Denne gennemgang diskuterer de vigtigste funktioner af overfladeaktive proteiner.

Nøgleord

Pulmonal overfladeaktivt stof, overfladeaktive proteiner

Anmeldelse

Lungerne udfører to hovedfunktioner i kroppen: at give åndedræt og funktionen af ​​immunforsvarsmekanismer. Den korrekte udførelse af disse funktioner er forbundet med pulmonal overfladeaktivt stof.

Overfladeaktivt stof syntetiseres i lungerne af type II alveolære celler og udskilles i det alveolære rum. Det overfladeaktive middel dækker overfladen af ​​det alveolære epitel og består af lipider (90%) og proteiner (10%), der danner et lipoproteinkompleks. Lipider repræsenteres hovedsageligt af fosfolipider. Mangel og/eller kvalitative ændringer i sammensætningen af ​​pulmonalt overfladeaktivt stof er blevet beskrevet ved tuberkulose, neonatal respiratory distress syndrome, lungebetændelse og andre sygdomme. .

Overfladeaktive proteiner er SP-A, (Surfactant Protein A, 5,3%), SP-D (0,6%), SP-B (0,7%) og SP-C (0,4%). .

Funktionerne af de hydrofile proteiner SP-A og SP-D er forbundet med immunforsvar i lungerne. Disse proteiner binder lipopolysaccharid af gram-negative bakterier og aggregerer forskellige mikroorganismer, påvirker aktiviteten af ​​mast, dendritiske celler, lymfocytter og alveolære makrofager. SP-A hæmmer modningen af ​​dendritiske celler, mens SP-D øger alveolære makrofagers evne til at fange og præsentere antigener, hvilket stimulerer adaptiv immunitet.

Overfladeaktivt protein A er det mest udbredte protein i pulmonalt overfladeaktivt stof. Det har udtalte immunmodulerende egenskaber. SP-A-proteinet påvirker væksten og levedygtigheden af ​​mikroorganismer ved at øge permeabiliteten af ​​deres cytoplasmatiske membran. Desuden stimulerer SP-A makrofagkemotakse, påvirker immunresponscelleproliferation og cytokinproduktion, øger produktionen af ​​reaktive oxidanter, øger fagocytose af apoptotiske celler og stimulerer bakteriel fagocytose. Human SP-A består af to genprodukter, SP-A1 og SP-A2, hvis struktur og funktion er forskellig. Den vigtigste forskel i strukturen af ​​SP-A1 og SP-A2 er aminosyreposition 85 i den kollagenlignende region af SP-A-proteinet, hvor SP-A1 har cystein og SP-A2 har arginin. Funktionelle forskelle mellem SP-A1 og SP-A2 omfatter deres evne til at stimulere fagocytose, hæmme sekretion af overfladeaktive stoffer I alle disse tilfælde er SP-A2 mere aktiv end SP-A1. .

Funktionerne af de hydrofobe proteiner SP-B og SP-C er forbundet med tilvejebringelsen af ​​respiration. De reducerer overfladespændingen i alveolerne og fremmer en jævn fordeling af det overfladeaktive stof på overfladen af ​​alveolerne. .

Litteratur

1. Erokhin V.V., Lepekha L.N., Erokhin M.V., Bocharova I.V., Kurynina A.V., Onishchenko G.E. Selektiv effekt af pulmonal overfladeaktivt stof på forskellige subpopulationer af alveolære makrofager i tuberkulose // Aktuelle emner af phtisiologi - 2012. - Nr. 11. - S. 22-28.
2. Filonenko T.G., Fordeling af overfladeaktive associerede proteiner i fibrøs-kavernøs lungetuberkulose med aktiv bakteriel udskillelse // Tauride Medical and Biological Bulletin. - 2010.- nr. 4 (52). - S. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z., Shepherd V.L. Pulmonal overfladeaktivt stof: et immunologisk perspektiv //Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Rozenberg O.A. Pulmonal overfladeaktivt stof og dets anvendelse ved lungesygdomme // Generel reanimatologi. - 2007. - Nr. 1. - s. 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Immunmodulerende roller af overfladeaktive proteiner A og D: implikationer ved lungesygdom // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Rekombinante humane SP-A1- og SP-A2-proteiner har forskellige kulhydratbindende egenskaber // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7.A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. Varianter af overfladeaktivt protein A2 (SP-A2) udtrykt i CHO-celler stimulerer fagocytose af Pseudomonas aeruginosa mere end SP-A1-varianter // Infektion og immunitet. - 2007. - Bd. 75. - P. 1403-1412.
8. Mikerov A.N. Rollen af ​​overfladeaktivt protein A i immunbeskyttelsen af ​​lungerne Fundamental forskning. - 2012. - Nr. 2. - S. 204-207.
9. Sinyukova T.A., Kovalenko L.V. Overfladeaktive proteiner og deres rolle i funktionen af ​​åndedrætssystemet // Bulletin of the Surgical University of Medicine. - 2011. - Nr. 9. - s. 48-54