Hvad er historien om QT-forlængelse? QT forlængelse

Ætiologi og forekomst af langt QT-syndrom. Lange QT-syndromer (LQT) er en heterogen panetnisk gruppe af lidelser kaldet kanalopatier, fordi de er forårsaget af defekter i hjertets ionkanaler. Forekomsten af ​​lange QT-syndromer er cirka 1 ud af 5000-7000 mennesker. De fleste tilfælde af lang QT er forårsaget af mutationer i fem kendte hjerte-ionkanalgener (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1.KKCNE2).

Den underliggende genetik er kompleks. For det første er der locus heterogenitet. Det mest almindelige af de lange QT-syndromer, autosomalt dominant Romano-Ward-syndrom (MIM #192500), er primært forårsaget af mutationer på to loci, KCNQ1 og KCNH2, med et bidragende tredje locus, SCN5A.

For det andet kan forskellige mutante alleler på samme locus forårsage to forskellige langt QT syndrom, Romano-Ward syndrom og autosomalt recessivt Jervell-Lange-Nielsen syndrom (MIM #220400).

Patogenese af langt QT-syndrom

Langt QT syndrom forårsaget af repolariseringsdefekter i hjerteceller. Repolarisering er en kontrolleret proces, der kræver en balance mellem strømmen af ​​natrium og calcium ind i cellen og strømmen af ​​kalium ud af cellen. Ubalancen forlænger eller forkorter varigheden af ​​aktionspotentialet, hvilket forårsager en tilsvarende forlængelse eller afkortning af QT-intervallet på elektrokardiogrammet.

De fleste tilfælde langt QT syndrom er forårsaget af tab af funktionsmutationer i gener, der koder for underenheder eller komplette proteiner af kaliumkanaler (disse gennavne begynder med KCN). Disse mutationer reducerer repolarisering og forlænger derved cellens aktionspotentiale og reducerer tærsklen for efterfølgende depolarisering.

Hos andre patienter med langt QT-syndrom Gain-of-function mutationer i natriumkanalgenet, SCN5A, fører til øget natriumtilstrømning, hvilket forårsager lignende aktionspotentiale ændringer og repolarisationseffekter.

Fænotype og udvikling af langt QT-syndrom

Lange QT-syndromer er karakteriseret ved forlængelse af QT-intervallet og T-bølgeabnormiteter på elektrokardiogrammet, herunder takyarytmi og polymorf ventrikulær takykardi. Ventrikulær takykardi er karakteriseret ved en ændring i amplitude og vridning af QRS-komplekset. Polymorf ventrikulær takykardi er forbundet med et forlænget QT-interval og slutter sædvanligvis spontant, men kan fortsætte og udvikle sig til ventrikulær fibrillering.

Med den mest almindelige mulighed langt QT syndrom, Romano-Ward, er besvimelse på grund af hjertearytmi det mest almindelige symptom. Hvis et barn forbliver udiagnosticeret eller ubehandlet, kommer synkope igen og kan være dødelig i 10-15 % af tilfældene. Imidlertid har 30 til 50 % af personer med langt QT-syndrom aldrig synkopale symptomer. Hjerteepisoder er mest almindelige mellem 9 og 12 år, idet de aftager over tid.

Episoder kan forekomme når som helst alder, hvis det bliver provokeret af at tage medicin, der forlænger QT-intervallet. Ikke-farmakologiske udløsere af hjertehændelser i Romano-Ward syndrom varierer afhængigt af det ansvarlige gen. LQT1-triggere er normalt adrenerge stimuli, herunder træning og pludselige følelser (frygt). Personer med LTQ2 er i fare både under træning og hvile, såvel som når de udsættes for auditive stimuli såsom et vækkeur eller telefon. Patienter med LQT3 har episoder med aftagende hjertefrekvens i perioder med hvile og søvn.

Hertil kommer 40 % af tilfældene LQT1 manifestere sig før de fylder 10; symptomer vises før 10 leveår i kun 10 % af LTQ2 tilfældene og yderst sjældent i LQT3. LQT5-syndrom er sjældent, og der vides mindre om dets progression og udløsere.

Langt QT syndrom har ufuldstændig penetrans, både hvad angår elektrokardiografiske abnormiteter og synkope-episoder. Op til 30 % af patienterne kan have QT-intervaller, der overlapper med normale variationer. Variabel ekspression af sygdommen kan forekomme både inden for og mellem familier. På grund af ufuldstændig penetrering er stresselektrokardiografi ofte nødvendig for nøjagtig diagnose hos familiemedlemmer.

Lange QT-syndromer kan være ledsaget af yderligere data under en lægeundersøgelse. For eksempel er Jervell-Lange-Nielsen syndrom (MIM #220400) karakteriseret ved dyb medfødt sensorineural døvhed i kombination med langt QT-syndrom. Det er en autosomal recessiv lidelse, der også er forårsaget af visse mutationer i et af to gener (KCNQ1 og KCNE1), der er involveret i udviklingen af ​​autosomalt dominant Romano-Ward syndrom.

Heterozygote pårørende til patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom er ikke døve, men har 25 % risiko for at udvikle langt QT-syndrom.

Funktioner af fænotypisk manifestationer af langt QT-syndrom:
Lang QTc (>470 ms for mænd, >480 ms for kvinder)
Takyarytmi
Synkopale episoder
Pludselig død

Behandling af langt QT-syndrom

Behandling langt QT syndrom rettet mod at forebygge synkopale episoder og hjertestop. Optimal behandling afhænger af at identificere det ansvarlige gen. For eksempel er β-blokkerbehandling før symptomernes begyndelse den mest effektive metode i LQT1 og til en vis grad i LQT2, men dens effektivitet i LQT3 er ubetydelig. Ved behandling med betablokkere er det nødvendigt omhyggeligt at kontrollere overensstemmelsen med aldersspecifikke doser og ikke afbryde medicineringen.

Til patienter med bradykardi pacemakere kan være nødvendige; Adgang til eksterne defibrillatorer kan være påkrævet. Implanterbare cardioverter-defibrillatorer kan være nødvendige for patienter med LQT3 eller nogle personer med langt QT-syndrom, for hvem betablokkerbehandling er problematisk, såsom dem med astma, depression eller diabetes mellitus, samt patienter med en historie med hjertestop.

Nogle lægemidler, f.eks. antidepressiv medicin amitriptylin, phenylephrin og diphenylhydramin eller svampedræbende lægemidler inklusive fluconazol og ketonazol bør undgås på grund af deres virkninger med at forlænge QT-intervallet eller øge sympatisk tonus. Aktiviteter og sport forbundet med intens fysisk aktivitet og følelsesmæssig stress er også udelukket.

Langt QT-syndrom (Romano-Ward-syndrom).
Hjertefrekvensen er 90 slag i minuttet, QT-varigheden er 0,42 s, den relative varighed af QT-intervallet er 128 %, det korrigerede QTC-interval er forlænget og lig med 0,49 s.

Risiko for at arve langt QT-syndrom

Personer med Romano-Ward syndrom har 50 % chance for at få et barn med arvelige mutationer i genet. Fordi hyppigheden af ​​nye mutationer er lav, har de fleste patienter en berørt forælder (omend muligvis en asymptomatisk). En detaljeret familiehistorie og omhyggelig hjerteevaluering af familiemedlemmer er ekstremt vigtige og kan være livreddende. Risikoen for recidiv for søskende til patienter med Jervell-Lange-Nielsen syndrom er 25 %, som forventet for en autosomal recessiv lidelse. Penetrancen af ​​isoleret lang QT syndrom uden døvhed for heterozygote bærere af Jervell-Lange-Nielsen syndrom er 25 %.

Eksempel på langt QT-syndrom. AB, en 30-årig kvinde med langt QT-syndrom (LQT), præsenterede sig for en genetikklinik med sin mand, fordi de planlagde en graviditet. Parret ønsker at kende risikoen for gentagelse af denne sygdom hos børn og passende metoder til genetisk testning og prænatal diagnose. Kvinden er også bekymret over graviditetens potentielle indvirkning på hendes eget helbred. Diagnosen LQT-syndrom blev stillet i det tidlige tredje årti af livet, da hun blev evalueret efter hendes 15-årige brors pludselige død. Generelt er hun en sund person med normal hørelse og ingen dysmorfe træk.

Artiklen er afsat til medfødt og erhvervet EKG-syndrom med langt QT-interval samt Amiodaron, som den mest almindelige lægemiddelårsag til denne tilstand.

Langt QT-syndrom er en kombination af et forlænget QT-interval på et standard-EKG og livstruende polymorfe ventrikulære takykardier (torsade de pointes). Paroxysmer af ventrikulær takykardi af typen "pirouette" manifesteres klinisk ved episoder med tab af bevidsthed og ender ofte i ventrikulær fibrillering, som er den direkte årsag til pludselig død.

Varigheden af ​​QT-intervallet afhænger af patientens hjertefrekvens og køn. Derfor bruger de ikke den absolutte, men den korrigerede værdi af QT-intervallet (QTc), som beregnes ved hjælp af Bazett-formlen:

hvor: RR er afstanden mellem tilstødende R-bølger på EKG'et i sek. ;

K = 0,37 for mænd og K = 0,40 for kvinder.

QT-intervalforlængelse diagnosticeres, hvis QTc-varigheden overstiger 0,44 s.

Det er blevet fastslået, at både medfødte og erhvervede former for forlængelse af QT-intervallet er prædiktorer for fatale rytmeforstyrrelser, som igen fører til pludselig død hos patienter.

I de senere år har man været meget opmærksom på studiet af variabiliteten (spredningen) af QT-intervallet - en markør for inhomogeniteten af ​​repolariseringsprocesser, eftersom øget spredning af QT-intervallet også er en forudsigelse for udviklingen af ​​en række alvorlige rytmeforstyrrelser, herunder pludselig død. QT-intervalspredning er forskellen mellem maksimum- og minimumværdierne for QT-intervallet målt i 12 standard EKG-afledninger: D QT = QTmax-QTmin.

Der er således ingen konsensus om den øvre grænse for normale værdier for spredningen af ​​det korrigerede QT-interval. Ifølge nogle forfattere er en prædiktor for ventrikulær takyarytmi en QTcd på mere end 45; andre forskere foreslår, at en QTcd på 70 ms og endda 125 ms betragtes som den øvre grænse for normalen.

Der er to mest undersøgte patogenetiske mekanismer for arytmier i langt QT-intervalsyndrom. Den første er mekanismen for "intrakardiale forstyrrelser" af myokardierepolarisering, nemlig den øgede følsomhed af myokardiet over for den arytmogene effekt af katekolaminer. Den anden patofysiologiske mekanisme er en ubalance af sympatisk innervation (nedsat højresidig sympatisk innervation på grund af svaghed eller underudvikling af højre stellate ganglion). Dette koncept understøttes af dyremodeller (QT-forlængelse efter højre stellektomi) og resultaterne af venstre stellektomi i behandlingen af ​​refraktære former for QT-forlængelse.

Forekomsten af ​​QT-intervalforlængelse hos personer med mitral- og/eller trikuspidalklapprolaps når 33 %. Ifølge de fleste forskere er mitralklapprolaps en af ​​manifestationerne af medfødt bindevævsdysplasi. Andre manifestationer af "bindevævssvaghed" omfatter øget hudstrækbarhed, astenisk kropstype, tragtdeformitet, skoliose, flade fødder, ledhypermobilitetssyndrom, nærsynethed, åreknuder, brok. En række forskere har identificeret en sammenhæng mellem øget variabilitet af QT-intervallet og dybden af ​​prolaps og/eller tilstedeværelsen af ​​strukturelle ændringer (myxomatøs degeneration) af mitralklapbladene. En af hovedårsagerne til dannelsen af ​​forlængelse af QT-intervallet hos personer med mitralklapprolaps er genetisk forudbestemt eller erhvervet magnesiummangel

Erhvervet forlængelse af QT-intervallet kan forekomme ved aterosklerotisk eller post-infarkt kardiosklerose, med kardiomyopati, mod baggrunden og efter myo- eller pericarditis. En stigning i QT-intervalspredning (mere end 47 ms) kan også være en forudsigelse for udviklingen af ​​arytmogen synkope hos patienter med aorta-hjertedefekter.

Forlængelse af QT-intervallet kan også observeres ved sinusbradykardi, atrioventrikulær blokering, kronisk cerebrovaskulær insufficiens og hjernetumorer. Akutte tilfælde af QT-forlængelse kan også forekomme med skader (bryst, traumatisk hjerne).

Autonom neuropati øger også QT-intervallet og dets spredning, så disse syndromer forekommer hos patienter med diabetes mellitus type I og II.

Forlængelse af QT-intervallet kan forekomme med elektrolyt-ubalance med hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypomagnesæmi. Sådanne tilstande opstår under påvirkning af mange årsager, for eksempel ved langvarig brug af diuretika, især loop-diuretika (furosemid). Udviklingen af ​​ventrikulær takykardi af typen "pirouette" er beskrevet på baggrund af forlængelse af QT-intervallet med et dødeligt udfald hos kvinder, der var på en lav-protein diæt for at reducere kropsvægten.

QT-forlængelse er velkendt ved akut myokardieiskæmi og myokardieinfarkt. En vedvarende (mere end 5 dage) stigning i QT-intervallet, især i kombination med tidlige ventrikulære ekstrasystoler, har en ugunstig prognose. Disse patienter viste en signifikant (5-6 gange) stigning i risikoen for pludselig død.

Hypersympathicotonia spiller uden tvivl en rolle i patogenesen af ​​QT-forlængelse ved akut myokardieinfarkt, hvorfor mange forfattere forklarer den høje effektivitet af b-blokkere hos disse patienter. Derudover er udviklingen af ​​dette syndrom også baseret på elektrolytforstyrrelser, især magnesiummangel. Resultaterne af mange undersøgelser indikerer, at op til 90 % af patienter med akut myokardieinfarkt har magnesiummangel. En omvendt sammenhæng mellem niveauet af magnesium i blodet (serum og erytrocytter) og QT-intervallet og dets spredning hos patienter med akut myokardieinfarkt blev også afsløret.

Hos patienter med idiopatisk mitralklapprolaps bør behandlingen begynde med brug af orale magnesiumpræparater (Magnerot 2 tabletter 3 gange dagligt i mindst 6 måneder), da vævsmagnesiummangel anses for at være en af ​​de vigtigste patofysiologiske mekanismer for dannelsen af ​​QT intervalforlængelsesyndrom og "svaghed" af bindevæv. Hos disse individer normaliseres ikke kun QT-intervallet efter behandling med magnesiumpræparater, men også dybden af ​​prolaps af mitralklapbladene, hyppigheden af ​​ventrikulære ekstrasystoler og sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer (vegetativt dystonisyndrom, hæmoragiske symptomer, osv.) falde. Hvis behandling med oralt magnesiumtilskud efter 6 måneder ikke har haft fuld effekt, er tilsætning af b-blokkere indiceret.

En anden vigtig årsag til forlængelse af QT-intervallet er brugen af ​​speciel medicin; et af de lægemidler, der oftest anvendes i klinisk praksis, er Amiodarone (Cordarone).

Amiodaron tilhører klasse III antiarytmika (klasse af repolarisationshæmmere) og har en unik mekanisme for antiarytmisk virkning, da det ud over egenskaberne af klasse III antiarytmika (kaliumkanalblokade) har virkningerne af klasse I antiarytmika (natriumkanalblokade) ), klasse IV antiarytmika (calciumkanalblokade) og ikke-konkurrerende beta-blokerende virkning.
Ud over den antiarytmiske effekt har den antianginal, koronar dilatation, alfa- og beta-adrenerg blokerende virkning.

Antiarytmiske egenskaber:
- forøgelse af varigheden af ​​3. fase af kardiomyocytters aktionspotentiale, hovedsageligt på grund af blokering af ionstrømmen i kaliumkanaler (virkningen af ​​et klasse III antiarytmikum ifølge Williams klassifikationen);
- et fald i sinusknudens automatik, hvilket fører til et fald i hjertefrekvensen;
- ikke-konkurrerende blokade af alfa- og beta-adrenerge receptorer;

Beskrivelse
- opbremsning af sinoatrial, atriel og atrioventrikulær ledning, mere udtalt med takykardi;
- ingen ændringer i ventrikulær ledningsevne;
- en stigning i refraktære perioder og et fald i excitabiliteten af ​​myokardiet i atrierne og ventriklerne samt en stigning i den refraktære periode af den atrioventrikulære knude;
- at bremse ledning og øge varigheden af ​​den refraktære periode i yderligere atrioventrikulære ledningsbundter.

Andre effekter:
- fravær af negativ inotrop effekt, når det tages oralt;
- reduktion af iltforbruget af myokardiet på grund af et moderat fald i perifer modstand og hjertefrekvens;
- øge koronar blodgennemstrømning på grund af direkte virkninger på de glatte muskler i kranspulsårerne;
- opretholdelse af hjerteoutput ved at reducere trykket i aorta og reducere perifer modstand;
- indflydelse på udvekslingen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner: hæmning af omdannelsen af ​​T3 til T4 (blokade af thyroxin-5-deiodinase) og blokering af optagelsen af ​​disse hormoner af kardiocytter og hepatocytter, hvilket fører til en svækkelse af den stimulerende virkning af skjoldbruskkirtelhormoner på myokardiet.
Terapeutiske virkninger observeres i gennemsnit en uge efter start af medicinen (fra flere dage til to uger). Efter ophør med brugen påvises amiodaron i blodplasmaet i 9 måneder. Muligheden for at opretholde den farmakodynamiske virkning af amiodaron i 10-30 dage efter dets seponering bør tages i betragtning.

Hver dosis amiodaron (200 mg) indeholder 75 mg jod.

Indikationer for brug

Forebyggelse af tilbagefald

  • Livstruende ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering (behandling bør startes på hospitalet med omhyggelig hjerteovervågning).
  • Supraventrikulær paroxysmal takykardi:
    - dokumenterede anfald af tilbagevendende vedvarende supraventrikulær paroxysmal takykardi hos patienter med organiske hjertesygdomme;
    - dokumenterede anfald af tilbagevendende vedvarende supraventrikulær paroxysmal takykardi hos patienter uden organisk hjertesygdom, når antiarytmika af andre klasser ikke er effektive, eller der er kontraindikationer for deres anvendelse;
    - dokumenterede anfald af tilbagevendende vedvarende supraventrikulær paroxysmal takykardi hos patienter med Wolff-Parkinson-White syndrom.
  • Atrieflimren (atrieflimren) og atrieflimren

Forebyggelse af pludselig arytmisk død hos højrisikopatienter

  • Patienter efter et nyligt myokardieinfarkt med mere end 10 ventrikulære ekstrasystoler i timen, kliniske manifestationer af kronisk hjertesvigt og en reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (mindre end 40%).
    Amiodaron kan bruges til behandling af arytmier hos patienter med koronararteriesygdom og/eller venstre ventrikulær dysfunktion

For patienter med kronisk hjertesvigt er amiodaron det eneste antiarytmiske lægemiddel, der er godkendt til brug. Dette skyldes, at andre lægemidler i denne kategori af patienter enten øger risikoen for pludselig hjertedød eller undertrykker hæmodynamikken.

I tilfælde af koronar hjertesygdom er det foretrukne lægemiddel sotalol, der som bekendt er 1/3 af en betablokker. Men i betragtning af dets ineffektivitet har vi igen kun amiodaron til rådighed. Hvad angår patienter med arteriel hypertension, er der blandt dem til gengæld patienter med svær og uudtrykt venstre ventrikulær hypertrofi. Hvis hypertrofien er lille (i retningslinjerne fra 2001 er tykkelsen af ​​venstre ventrikelvæg mindre end 14 mm), er det foretrukne lægemiddel propafenon, men hvis det er ineffektivt, som altid, amiodaron (sammen med sotalol). Endelig, med svær venstre ventrikulær hypertrofi, som ved kronisk hjertesvigt, er amiodaron det eneste mulige lægemiddel.

Introduktion

Arveligt langt QT-syndrom(LQT, i den engelske litteratur - Long QT syndrome - LQTS eller LQT) er den mest almindelige og bedst undersøgte af disse sygdomme, manifesteret ved forlængelse af QT-intervallet på EKG [i fravær af andre årsager, der forårsager denne ændring], tilbagevendende synkope og præsynkope på grund af TdP-paroxysmer, samt tilfælde af pludselig kardiovaskulær død.

Epidemiologi

Forekomsten af ​​sygdommen i befolkningen er omkring 1:2000 nyfødte. Det skal bemærkes, at disse data kun tager højde for tilfælde af "åbenlys" stigning i varigheden af ​​QT-intervallet identificeret under EKG-registrering. Hos nogle patienter kan symptomer på sygdommen være fuldstændig fraværende gennem hele livet og kun forekomme, når der opstår yderligere faktorer, der bidrager til forlængelse af QT-intervallet, såsom hypokaliæmi, eller når der ordineres medicin, der kan forlænge QT-intervallet. Derudover kan QT-forlængelse være forbigående, så den sande forekomst af denne sygdom i befolkningen vil sandsynligvis være endnu større.

Ætiologi

Hovedårsagen til AISQT er dysfunktion af ionkanaler og pumper, hvilket fører til en stigning i varigheden af ​​repolariseringsfaserne af kardiomyocytter. Forringet funktion af ionkanaler kan være forårsaget af mutationer i generne af de vigtigste poredannende α-underenheder, yderligere underenheder, der regulerer deres funktion, bærerproteiner, der er nødvendige for at transportere molekyler, samt hjælpeproteiner, der medierer "inkorporeringen" af molekyler ind i biologiske membraner og interaktion med cellulære membraner strukturer.

Klassificering og kliniske manifestationer

I bord 1 en genetisk klassifikation af langt QT-intervalsyndrom præsenteres: gener, hvori mutationer findes i de tilsvarende sygdomstyper, proteiner kodet af disse gener og ændringer i ionstrømme, der fører til forlængelse af repolariseringsfaser, er angivet. Det skal bemærkes, at ved udførelse af molekylær genetisk screening af patienter med SUIQT, i cirka 25% af tilfældene, opdages genetiske lidelser ikke, hvilket giver os mulighed for at forvente yderligere identifikation af nye genetiske mutationer, der fører til sygdommens begyndelse.
Tabel 1. Molekylærgenetiske typer af arveligt langt QT-syndrom

Følgende fænotypiske former for langt QT-syndrom er blevet beskrevet: Romano-Ward syndrom, Jervell og Lange-Nielsen syndrom, Andresen-Tawil syndrom og Timothy syndrom.
Den mest almindelige form for sygdommen med en autosomal dominerende arvemåde er Romano-Ward syndrom, hvis karakteristiske kliniske manifestationer er en stigning i varigheden af ​​QT-intervallet, tilbagevendende synkope, oftest forårsaget af polymorf ventrikulær takykardi (VT) af typen torsade de pointes, og et arveligt mønster sygdomme. Mere end 90% af tilfældene af Romano-Ward syndrom er repræsenteret af ASUQT af 1. (ASUQT1), 2. (ASUQT2) og 3. (ASUQT3) typer, som har træk ved kliniske og elektrokardiografiske manifestationer (tabel 2, fig. 1).
 Tabel 2. Kliniske karakteristika for hovedtyperne af arvelig lang QT-syndrom.

Ris. 1. EKG-ændringer i forskellige typer af arveligt langt QT-syndrom: (A) - bred glat T-bølge med QT1 AIS; (B) - bifasisk T-bølge med SUIQT2; (B) - lav amplitude og forkortet T-bølge med et aflangt, vandret ST-segment i SUIQT3.
AISQT1 er den mest almindelige type syndrom, forårsaget af en mutation i KCNQ1-genet, som koder for α-underenheden af ​​kaliumkanalen, der genererer IKs-strømmen, som er den vigtigste repolarisationsstrøm ved høje hjertefrekvenser. Et fald i styrken af ​​IK'er fører til utilstrækkelig afkortning af QT-intervallet, når hjertefrekvensen stiger. Af disse grunde er patienter med SUIQT1 karakteriseret ved forekomsten af ​​TdP på baggrund af fysisk aktivitet (fig. 2) og følelsesmæssig stress. Et træk ved EKG'et i SUIQT1 er en langstrakt og glat T-bølge (se fig. 1A).

Ris. 2. Udvikling af paroxysme af polymorf ventrikulær takykardi af Torsade de Pointes-typen på baggrund af fysisk aktivitet hos en patient med Romano-Ward-syndrom (et fragment af en kontinuerlig optagelse af 24-timers Holter-EKG-overvågning).
Årsagen til AISQT2 er en mutation i KCNH2-genet, som koder for α-underenheden af ​​Kv11.1-kaliumkanalen, som genererer IKr-strømmen. I AISQT2 kan TdP-paroxysmer forekomme både under træning og i hvile. En karakteristisk provokerende faktor er en skarp høj lyd. På EKG af patienter med SUIQT2 optages en kort, bifasisk T-bølge (se fig. 1B).
SUIQT3 er en mindre almindelig form for sygdommen forårsaget af en mutation i SCN5A-genet, der koder for α-underenheden af ​​natriumkanalen, hvilket fører til svækket inaktivering af natriumkanaler, fortsat indtrængning af Na+-ioner i cellen og en stigning i varigheden af ​​repolarisering af kardiomyocytter. TdP hos patienter med SUIQT3 forekommer på baggrund af bradykardi, hovedsageligt under søvn. Fysisk aktivitet tolereres tværtimod godt og ledsages af en forkortelse af QT-intervallet. Et karakteristisk træk ved EKG'et hos disse patienter er et forlænget ST-segment med en forsinket indtræden af ​​en kort T-bølge med lav amplitude (se fig. 1B).
Meget mindre almindelig er den autosomale recessive form af sygdommen (Jervell og Lange-Nielsen syndrom), som er karakteriseret ved medfødt sensorineuralt høretab, en mere udtalt forøgelse af varigheden af ​​QT-intervallet og en højere frekvens af livstruende ventrikulære arytmier . Sygdommen er forårsaget af mutationer i KCNQ1- eller KCNE2-generne, der koder for hoved- og accessoriske underenheder af spændingsstyrede kaliumkanaler Kv7.1, hvilket fører til et fald i strømstyrken af ​​IK'er.
Andersen-Tawil syndrom er en sjælden form for sygdommen, hvor forlængelse af QT-intervallet er ledsaget af forekomsten af ​​en U-bølge, paroxysmer af både polymorf ventrikulær takykardi af TdP-typen og tovejs ventrikulær takykardi. I 60 % af tilfældene er sygdommen forårsaget af en mutation i KCNJ2-genet, der koder for α-underenheden af ​​de unormale indadrettede kaliumkanaler Kir2.1, hvilket genererer en strøm IK1, hvis styrke falder. I 40 % af tilfældene kan den genetiske defekt i øjeblikket ikke opdages. Karakteristiske ekstracardiale manifestationer af sygdommen, såsom anomalier i udviklingen af ​​skeletsystemet (kort statur, mikrognathia, stor afstand mellem kredsløbene, lav position af ørerne, skoliose, klinodaktyli), hypokaliæmi og periodisk kaliumafhængig lammelse, er ikke findes hos alle patienter. Andersen–Tawil syndrom er en sygdom med en autosomal dominerende arvetype, men sygdommens familiære karakter kan ikke altid spores på grund af diagnostiske vanskeligheder, uspecifikke kliniske manifestationer af sygdommen og ufuldstændig penetrering af mutante gener. Op til 50% af tilfældene er forårsaget af de novo mutation
Timothy-syndrom er en ekstremt sjælden form for AISQT forårsaget af en mutation i CACNA1c-genet, der koder for α-underenheden af ​​calciumkanalerne CaV1.2. Med dette syndrom noteres den mest udtalte forlængelse af QT- og QTc-intervallerne (op til 700 ms), ledsaget af en ekstrem høj risiko for pludselig kardiovaskulær død (gennemsnitlig forventet levetid er 2,5 år). Op til 60 % af patienterne har forskellige medfødte hjertefejl [patent ductus arteriosus, tetralogi af Fallot, patenterede foramen ovale og ventrikulære septumdefekter] og forskellige ledningsforstyrrelser (kendetegnet ved forbigående og permanente former for 2. grads AV-blok med ledning til ventriklerne 2 :1). Blandt de ekstracardiale manifestationer af sygdommen, kognitiv svækkelse (forsinket psykomotorisk udvikling, autisme), hypoglykæmi, immundefekter, abnormiteter i ansigtsstrukturen (glathed af den nasolabiale fold, lav position af ørerne) samt delvis eller fuldstændig sammensmeltning af fingre og tæer (syndaktyli) beskrives. Timothy syndrom nedarves på en autosomal dominant måde, men langt de fleste tilfælde er forårsaget af en de novo mutation.

Diagnostik

Kriterier brugt til diagnosticering af arvelig AISQT foreslået af J.P. Schwarz, er præsenteret i tabel. 3.Tabel 3. Diagnostiske kriterier for arveligt langt QT-syndrom (som ændret i 2006).


Arvelig AISQT diagnosticeres, hvis den samlede score er ≥3,5, i nærværelse af en mutation bekræftet af molekylærgenetiske metoder, hvilket fører til en stigning i varigheden af ​​QT-intervallet, med gentagen registrering på EKG af en forlængelse af QTc-intervallet ≥ 600 ms i fravær af andre årsager til forlængelse af QT-intervallet.
Diagnosen arvelig AISQT kan også stilles ved gentagen registrering af en EKG-forlængelse af QTc-intervallet til 480-499 ms hos patienter med synkope af ukendt oprindelse, i fravær af en genetisk mutation og andre årsager til forlængelse af QT-intervallet.
Molekylærgenetiske diagnostiske metoder er af stor betydning ved diagnosticering af SUIQT og bestemmelse af patienters prognose. Ved udførelse af komplekse genetiske tests kan mutationer påvises hos cirka 75 % af patienterne, så et negativt resultat af en genetisk test udelukker ikke fuldstændig diagnosen SUIQT.
Udførelse af en omfattende genetisk analyse for at identificere mulige mutationer i KCNQ1 KCNH2 og SCN5A generne (QTS type 1, 2 og 3 er de mest almindelige former for sygdommen) anbefales til alle patienter med kliniske manifestationer af QTS, en familiehistorie og forlængelse af QTc-intervallet registreret på et EKG i hvile eller under provokerende diagnostiske tests, såvel som hos alle patienter, der ikke har karakteristiske QT-symptomer, når en EKG-forlængelse af QTc-intervallet >500 ms er registreret i fravær af andre mulige årsager forlængelse af QT-intervallet.
Udførelse af en omfattende genetisk analyse for at identificere mulige mutationer i KCNQ1 KCNH2- og SCN5A-generne kan være meningsfuldt for patienter, der ikke har karakteristiske AIS QT-symptomer, når en EKG-forlængelse af QTc-intervallet >480 ms er registreret i fravær af andre mulige årsager forlængelse af QT-intervallet.
Hvis der påvises en genetisk mutation hos en patient med SUIQT, anbefales screening rettet mod at identificere denne mutation for alle nære slægtninge, også selvom de ikke har kliniske manifestationer eller EKG-ændringer, der er karakteristiske for denne sygdom.
Da forlængelsen af ​​QT-intervallet kan være forbigående, er langtids-EKG-optagelse vigtig ved diagnosticering af sygdommen (f.eks. 24-timers Holter-EKG-monitorering; denne metode er især informativ hos patienter med QTQT type 2 og 3, da patienter med disse former for sygdommen har den største stigning varighed af QT-intervallet er normalt noteret om natten) og provokerende tests.
For at sikre patientsikkerheden og øge den diagnostiske værdi, er der en række krav, der skal tages i betragtning ved gennemførelsen af ​​disse diagnostiske undersøgelser. Da det under forskning er muligt at fremkalde livstruende hjertearytmier, bør alle provokerende tests udføres af erfarent medicinsk personale med kontinuerlig optagelse af EKG (EKG-monitorering bør udføres, indtil EKG-ændringerne induceret under undersøgelsen er fuldstændig normaliseret; ved udførelse af farmakologiske provokerende tests - i mindst 30 minutter efter afsluttet lægemiddeladministration) og systematisk måling af patientens blodtryk, under forhold med øjeblikkelig tilgængelighed af det nødvendige udstyr til hjerte-lunge-redning [inklusive en defibrillator] og mulighed for øjeblikkeligt at ringe til en genoplivningsapparat. Stresstest bør udføres af fysisk trænet personale, som er i stand til at beskytte patienten mod at falde i tilfælde af hæmodynamisk kollaps under induktion af ventrikulære arytmier.
Provokerende test forårsager ikke altid EKG-ændringer, der er typiske for en bestemt sygdom. Borderline ændringer bør ikke betragtes som diagnostisk signifikante. I tilfælde af grænseoverskridende EKG-ændringer eller et negativt testresultat med høj sandsynlighed for sygdom (karakteristisk klinisk billede, resultater af genetiske undersøgelser), er det tilrådeligt at udføre en anden provokerende test.
For at detektere SUIQT bruges følgende provokerende tests.

  • Aktiv ortostatisk test. Vurdering af dynamikken i QT-intervallet ved optagelse af et EKG under en ortostatisk test har diagnostisk betydning, hvilket i nogle tilfælde gør det muligt at identificere patienter med ASQT. Efter flytning til lodret position er der en moderat stigning i frekvensen af ​​sinusrytme, mens varigheden af ​​QT-intervallet falder hos raske patienter, og hos patienter med ADS (især type 2) falder varigheden af ​​QT-intervallet mindre. væsentligt, ikke ændres eller øges.
  • Test med doseret fysisk aktivitet på cykelergometer eller løbebånd. Den mest informative vurdering er varigheden af ​​QT-intervallet i restitutionsperioden. Varigheden af ​​QTc-intervallet >445 ms ved slutningen af ​​restitutionsperioden (4 minutter efter afslutningen af ​​belastningen) er typisk for patienter med type 1 og 2 SUIQT. I dette tilfælde varigheden af ​​QTc-intervallet<460 мс в начале периода восстановления позволяет отличить больных СУИQT 2-го типа от больных СУИQT 1-го типа.
Farmakologiske provokerende tests.
  • Test med adrenalin (epinephrin). Giver os mulighed for at identificere patienter med QT1 SUI, da der i denne form for sygdommen, under en adrenalininfusion, bemærkes en paradoksal stigning i varigheden af ​​QT-intervallet. To protokoller er blevet foreslået til denne test: Shimizu-protokollen, hvor en bolusinjektion efterfølges af en kortvarig infusion af adrenalin, og Mayo-protokollen, ifølge hvilken en intravenøs infusion af en gradvist stigende dosis adrenalin udføres. . Begge protokoller har sammenlignelig sensitivitet og specificitet, tolereres godt og er sjældent forbundet med bivirkninger. Testen anses for positiv, hvis varigheden af ​​QT-intervallet stiger >30 ms på baggrund af en infusion af adrenalin i en dosis på op til 0,1 mcg/kg pr. minut. Det skal bemærkes, at korrekt måling af QT-varighed under epinephrininfusion ofte kompliceres af ændringer i morfologien af ​​T-bølger, især hvis der registreres højamplitude U-bølger.Samtidig brug af β-blokkere reducerer testens diagnostiske værdi. Blandt de bivirkninger, der opstår under adrenalininfusion, er det nødvendigt at nævne arteriel hypertension og induktion af livstruende rytmeforstyrrelser. Diagnostisk test bør stoppes, hvis det systoliske blodtryk stiger >200 mm Hg. (eller ved lavere værdier i tilfælde, hvor arteriel hypertension er ledsaget af alvorlige kliniske manifestationer), forekomsten af ​​tilbagevendende ustabile kørsler eller induktion af vedvarende paroxysme af VT. I tilfælde af klinisk signifikante bivirkninger er det tilrådeligt at bruge korttidsvirkende β-blokkere indgivet intravenøst.
  • Test med adenosin. Patienter med AISQT er karakteriseret ved en stigning i varigheden af ​​QT-intervallerne >410 ms og QTc >490 ms, registreret under den minimale hjertefrekvens under adenosin-induceret bradykardi. I øjeblikket er den diagnostiske betydning af denne test blevet undersøgt hos et begrænset antal patienter med genetisk bekræftet SUIQT, så fortolkningen af ​​resultaterne opnået under undersøgelsen kræver forsigtighed.

Differential diagnose

SUIQT bør differentieres fra andre mulige årsager til synkope under hensyntagen til patienternes relativt unge alder, primært fra epilepsi og vasovagal synkope, samt fra andre medfødte ventrikulære hjerterytmeforstyrrelser.Det er nødvendigt at udføre differentialdiagnose mellem medfødte og erhvervede former for AISQT, som kan være forårsaget af en række faktorer, der fører til en opbremsning i processerne for repolarisering af det ventrikulære myokardium. Disse omfatter:
  • bradykardi forårsaget af sinusknudedysfunktion eller AV-blok;
  • tager medicin (liste over lægemidler, der forlænger QT-intervallet).
 I. N. Limankina

Hyppigheden af ​​negative kardiovaskulære virkninger af psykotrop terapi, ifølge store kliniske undersøgelser, når 75%. Psykisk syge har en markant højere risiko for pludselig død. Et sammenlignende studie (Herxheimer A. et Healy D., 2002) viste således en 2-5 gange stigning i forekomsten af ​​pludselig død hos patienter med skizofreni sammenlignet med to andre grupper (patienter med glaukom og psoriasis). US Food and Drug Administration (USFDA) rapporterede en 1,6- til 1,7 gange stigning i risikoen for pludselig død med alle moderne antipsykotiske lægemidler (både klassiske og atypiske). Langt QT-syndrom (QTS) betragtes som en af ​​forudsigerne for pludselig død under behandling med psykotrope stoffer.


QT-intervallet afspejler den elektriske systole i ventriklerne (tid i sekunder fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen). Dens varighed afhænger af køn (hos kvinder er QT længere), alder (med alderen forlænges QT) og hjertefrekvens (hcc) (omvendt proportional). For objektivt at vurdere QT-intervallet bruges det korrigerede (pulsjusterede) QT-interval (QTc), bestemt ved hjælp af Bazett- og Frederick-formlerne, i øjeblikket:

Normal QTc er 340-450 ms for kvinder og 340-430 ms for mænd.

Det er kendt, at QT AIS er farligt for udviklingen af ​​fatale ventrikulære arytmier og ventrikulær fibrillering. Risikoen for pludselig død med medfødt AIS QT i mangel af tilstrækkelig behandling når 85 %, hvor 20 % af børn dør inden for et år efter det første bevidsthedstab og mere end halvdelen i det første årti af livet.

I etiopatogenesen af ​​sygdommen spilles hovedrollen af ​​mutationer i generne, der koder for kalium- og natriumkanaler i hjertet. I øjeblikket er der identificeret 8 gener, der er ansvarlige for udviklingen af ​​kliniske manifestationer af QT AIS. Derudover er det bevist, at patienter med AIS QT har en medfødt sympatisk ubalance (asymmetri af hjerteinnervation) med en overvægt af venstresidig sympatisk innervation.

Gener ansvarlige for udviklingen af ​​AIS QT


Det kliniske billede af sygdommen domineres af anfald af bevidsthedstab (synkope), hvis forbindelse med følelsesmæssig (vrede, frygt, skarpe lydstimuli) og fysisk stress (fysisk aktivitet, svømning, løb) understreger den vigtige rolle, som sympatisk nervesystem i patogenesen af ​​AIS QT.

Varigheden af ​​bevidsthedstab er i gennemsnit 1-2 minutter og er i halvdelen af ​​tilfældene ledsaget af epileptiforme, tonisk-kloniske kramper med ufrivillig vandladning og afføring. Da synkope kan forekomme ved andre sygdomme, tolkes sådanne patienter ofte som patienter med epilepsi eller hysteri.

Funktioner ved synkope i AIS QT:

Som regel opstår de på højden af ​​psyko-emotionel eller fysisk stress
typiske advarselstegn (pludselig generel svaghed, mørkere øjne, hjertebanken, tyngde i brystet)
hurtig, uden hukommelsestab og døsighed, genoprettelse af bevidsthed
fravær af personlighedsændringer karakteristisk for patienter med epilepsi

Synkope i QT AIS er forårsaget af udviklingen af ​​polymorf ventrikulær takykardi af typen "torsades de pointes" (TdP). TdP kaldes også "hjerteballet", "kaotisk takykardi", "ventrikulær anarki", "hjertestorm", hvilket i det væsentlige er synonymt med cirkulationsstop. TdP er en ustabil takykardi (det samlede antal QRS-komplekser under hvert anfald varierer fra 6 til 25-100), tilbøjelig til tilbagefald (inden for få sekunder eller minutter kan anfaldet gentage sig) og overgang til ventrikulær fibrillering (refererer til livstruende arytmier). Andre elektrofysiologiske mekanismer for pludselig kardiogen død hos patienter med QT AIS omfatter elektromekanisk dissociation og asystoli.
EKG-tegn på AIS QT.


1 Forlængelse af QT-intervallet - overskridelse af normen for en given hjertefrekvens med mere end 50 ms, uanset årsagerne til det, er generelt accepteret som et ugunstigt kriterium for elektrisk ustabilitet i myokardiet.
Udvalget for Proprietære Lægemidler under Det Europæiske Agentur for Evaluering af Medicinske Produkter tilbyder følgende fortolkning af varigheden af ​​QTc-intervallet

En stigning i QTc på 30 til 60 ms hos en patient, der tager ny medicin, bør give anledning til bekymring for et muligt lægemiddelforhold. En absolut QTc-varighed på mere end 500 ms og en relativ stigning på mere end 60 ms bør betragtes som en risiko for TdP.
2. Skift af T-bølgen - en ændring i form, polaritet, amplitude af T-bølgen indikerer elektrisk ustabilitet i myokardiet.
3. QT-intervalspredning – forskellen mellem maksimum- og minimumværdierne for QT-intervallet i 12 standard EKG-afledninger. QTd = QTmax – QTmin, normalt QTd = 20-50ms. En stigning i QT-intervalspredning indikerer myokardiets parathed til arytmogenese.
Den voksende interesse for studiet af erhvervet QT AIS, bemærket i de sidste 10-15 år, har udvidet vores forståelse af eksterne faktorer, såsom forskellige sygdomme, stofskifteforstyrrelser, elektrolytforstyrrelser, lægemiddelaggression, der forårsager forstyrrelser i hjerte-ionens funktion. kanaler, svarende til medfødte mutationer i idiopatisk QT AIS.


Kliniske tilstande og sygdomme tæt forbundet med QT-forlængelse

Ifølge data leveret i en rapport fra Centers for Disease Control and Prevention dateret 2. marts 2001 er forekomsten af ​​pludselig hjertedød blandt unge mennesker stigende i USA. Blandt de mulige årsager til denne stigning er det blevet foreslået, at stoffer spiller en vigtig rolle. Mængden af ​​medicinforbrug i økonomisk udviklede lande er konstant stigende. Farmaceutiske produkter er for længst blevet en forretning som enhver anden. I gennemsnit bruger medicinalgiganter omkring 800 millioner dollars på udvikling af nye produkter alene, hvilket er to størrelsesordener højere end på de fleste andre områder. Der har været en klar negativ tendens i, at medicinalvirksomheder introducerer et stigende antal lægemidler som status eller prestigefyldte lægemidler (livsstilsmedicin). Sådanne lægemidler tages ikke fordi de er nødvendige til behandling, men fordi de svarer til en bestemt livsstil. Dette er Viagra og dets konkurrenter Cialis og Levitra; "Xenical" (vægttabsprodukt), antidepressiva, probiotika, svampedræbende midler og mange andre lægemidler.


En anden alarmerende tendens kan beskrives som Disease Mongering. De største medicinalvirksomheder overbeviser for at udvide deres salgsmarked helt raske mennesker om, at de er syge og har brug for lægemiddelbehandling. Antallet af imaginære sygdomme, kunstigt oppustet til omfanget af alvorlige sygdomme, er konstant stigende. Kronisk træthedssyndrom (managers syndrom), overgangsalderen som sygdom, kvindelig seksuel dysfunktion, immundefekt tilstande, jodmangel, restless legs syndrome, dysbiose, "nye" infektionssygdomme er ved at blive mærker til at øge salget af antidepressiva, immunmodulatorer, probiotika og hormoner.
Uafhængig og ukontrolleret brug af medicin, polyfarmaci, ugunstige kombinationer af lægemidler og behov for langvarig medicinbrug skaber forudsætninger for udvikling af QT IMS. Således er lægemiddelinduceret forlængelse af QT-intervallet som en forudsigelse for pludselig død blevet et alvorligt medicinsk problem.

En række lægemidler fra de bredeste farmakologiske grupper kan føre til forlængelse af QT-intervallet.

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Listen over lægemidler, der forlænger QT-intervallet, vokser konstant.

Alle centralt virkende lægemidler forlænger QT-intervallet, ofte klinisk signifikant, og det er derfor, at problemet med lægemiddelinduceret QT-interval i psykiatrien er mest akut.


En række af talrige publikationer har bevist sammenhængen mellem ordination af antipsykotika (både gamle, klassiske og nye, atypiske) og AIS QT, TdP og pludselig død. I Europa og USA blev licensering af flere antipsykotiske lægemidler forhindret eller forsinket, og andre blev trukket tilbage fra produktionen. Efter rapporter om 13 tilfælde af pludselig uforklarlig død i forbindelse med pimozid, blev der i 1990 truffet en beslutning om at begrænse dens daglige dosis til 20 mg dagligt og behandle med EKG-monitorering. I 1998, efter offentliggørelsen af ​​data, der forbinder sertindol med 13 tilfælde af alvorlige, men ikke-dødelige arytmier (36 dødsfald var mistænkt), stoppede Lundbeck frivilligt midlertidigt med at sælge stoffet i 3 år. Samme år modtog thioridazin, mesoridazin og droperidol en sort boks-advarsel for QT-forlængelse, og ziprasidon modtog en fed advarsel. Ved udgangen af ​​2000, efter 21 menneskers død på grund af at have taget thioridazin ordineret af læger, blev dette lægemiddel et andenlinje-lægemiddel i behandlingen af ​​skizofreni. Kort efter blev droperidol trukket tilbage fra markedet af dets producenter. I Det Forenede Kongerige blev frigivelsen af ​​det atypiske antipsykotiske lægemiddel ziprasidon forsinket, fordi der forekom mild QT-forlængelse hos mere end 10 % af de patienter, der tog lægemidlet.


r />Af antidepressiva udviser cykliske antidepressiva den mest kardiotoksiske effekt. Ifølge en undersøgelse af 153 tilfælde af TCA-forgiftning (hvoraf 75 % skyldtes amitriptylin), blev der observeret en klinisk signifikant forlængelse af QTc-intervallet i 42 % af tilfældene.
Af 730 børn og unge, der fik terapeutiske doser af antidepressiva, ledsagede forlængelse af QTc-intervallet > 440 ms behandling med desipramin hos 30 %, nortriptylin hos 17 %, imipramin hos 16 %, amitriptylin hos 11 % og clomipramin hos 11 %.

Tilfælde af pludselig død, tæt forbundet med AIS QT, er beskrevet hos patienter, der får langtidsbehandling med tricykliske antidepressiva, inkl. med postmortem identifikation af "slow-metabolizer"-fænotypen af ​​CYP2D6 på grund af lægemiddelakkumulering.

Nyere cykliske og atypiske antidepressiva er sikrere med hensyn til kardiovaskulære komplikationer, idet de kun viser QT-forlængelse og TdP ved højere terapeutiske doser.

De fleste psykofarmaka, der er meget anvendt i klinisk praksis, tilhører klasse B (ifølge W. Haverkamp 2001), dvs. deres brug indebærer en relativt høj risiko for TdP.

Ifølge eksperimenter in vitro, in vivo, sektions- og kliniske undersøgelser er antikonvulsiva, antipsykotika, anxiolytika, humørstabilisatorer og antidepressiva i stand til at blokere hurtige kalium HERG-kanaler, natriumkanaler (på grund af en defekt i SCN5A-genet) og L-type calcium kanaler, hvilket forårsager funktionssvigt i alle kanaler i hjertet.


Derudover er velkendte kardiovaskulære bivirkninger af psykofarmaka involveret i dannelsen af ​​AIS QT. Mange beroligende midler, antipsykotika, lithium-lægemidler og TCA'er reducerer myokardiets kontraktilitet, hvilket i sjældne tilfælde kan føre til udvikling af kongestiv hjertesvigt. Cykliske antidepressiva kan ophobes i hjertemusklen, hvor deres koncentration er 100 gange højere end niveauet i blodplasmaet. Mange psykofarmaka er calmodulinhæmmere, hvilket fører til dysregulering af myokardiets proteinsyntese, strukturel skade på myokardiet og udvikling af toksisk kardiomyopati og myokarditis.

Det skal erkendes, at klinisk signifikant forlængelse af QT-intervallet er en alvorlig, men sjælden komplikation ved psykotrop terapi (8-10 % under behandling med antipsykotika). Tilsyneladende taler vi om en latent, skjult form for medfødt QT AIS med klinisk manifestation på grund af lægemiddelaggression. En interessant hypotese handler om den dosisafhængige karakter af lægemidlets virkning på det kardiovaskulære system, ifølge hvilken hvert antipsykotikum har sin egen tærskeldosis, hvilket overskrider hvilket fører til en forlængelse af QT-intervallet. Det antages, at for thioridazin er det 10 mg/dag, for pimozid - 20 mg/dag, for haloperidol - 30 mg/dag, for droperidol - 50 mg/dag, for chlorpromazin - 2000 mg/dag. Det er blevet foreslået, at QT-forlængelse også kan være forbundet med elektrolytabnormiteter (hypokalæmi).


Det afhænger af betydningen og metoden til administration af lægemidlet.
Situationen forværres af psykisk syge patienters komplekse komorbide cerebrale baggrund, som i sig selv er i stand til at forårsage AIS QT. Det skal også huskes, at psykisk syge patienter har fået medicin i årevis og årtier, og metabolismen af ​​langt de fleste psykofarmaka foregår i leveren med deltagelse af cytokrom P450-systemet.

Cytokrom P450: lægemidler metaboliseret af visse isomerer (ifølge Pollock B.G. et al., 1999)

Der er 4 statusser af genetisk bestemt metabolisk fænotype:

o omfattende (hurtige) metabolisatorer (Extensive Metabolizers eller hurtige) – der har to aktive former for mikrosomale oxidationsenzymer; i terapeutisk henseende er disse patienter med standard terapeutiske doser.
o intermediære metabolisatorer (Intermediate Metabolizers) - med én aktiv form af enzymet og som følge heraf let reduceret stofmetabolisme
o lavt stofskifte eller langsomme (Dårlige metabolisatorer eller langsomme) – har ikke aktive former for enzymer, som et resultat af hvilke koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet kan stige 5-10 gange
o Ultra-ekstensive metabolisatorer – med tre eller flere aktive former for enzymer og accelereret stofskifte

Mange psykofarmaka (især neuroleptika, phenothiazinderivater) har en hepatotoksisk virkning (op til udvikling af kolestatisk gulsot), på grund af en kompleks (fysisk-kemisk, autoimmun og direkte toksisk) effekt på leveren, som i nogle tilfælde kan omdannes til kronisk leverskade med enzymsvigt metabolisme i henhold til typen "dårligt stofskifte" ("dårligt" stofskifte).


Derudover er mange neurotrope lægemidler (beroligende midler, antikonvulsiva, neuroleptika og antidepressiva) hæmmere af mikrosomal oxidation af cytochrom P450-systemet, hovedsageligt enzymerne 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Medicin, der blokerer CYP3A4-isoenzymet i cytokrom P450-systemet. (A. John Camm, 2002).

1A-hæmmere

2C9-hæmmere

2C19-hæmmere

2D6 hæmmere

Dermed skabes forudsætningerne for hjerte-kar-komplikationer med en konstant dosis af et psykofarmaka og ved ugunstige lægemiddelkombinationer.
Der er en gruppe med høj individuel risiko for kardiovaskulære komplikationer, når de behandles med psykofarmaka.

Disse er ældre og børnepatienter med samtidig kardiovaskulær patologi (hjertesygdomme, arytmier, bradykardi mindre end 50 slag i minuttet), med genetisk skade på hjertets ionkanaler (medfødt, inklusive latent og erhvervet QT AIS) med elektrolyt ubalance (hypokalæmi, hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hypozincæmi), med et lavt stofskifteniveau ("dårlige","langsomme"-metabolisatorer), med dysfunktion af det autonome nervesystem, med alvorlig svækkelse af lever- og nyrefunktion, samtidig med medicin, som forlænge QT-intervallet og/eller hæmme cytochrom P450. I en undersøgelse af Reilly (2000) blev risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet anerkendt:

En moderne læge står over for den vanskelige opgave at vælge det rigtige lægemiddel fra et stort antal lægemidler (i Rusland er der 17.000 navne!) I henhold til kriterierne for effektivitet og sikkerhed.

Korrekt overvågning af QT-intervallet vil hjælpe med at undgå alvorlige kardiovaskulære komplikationer ved psykotrop terapi.

Litteratur

1. Buckley NA og Sanders P. Kardiovaskulære bivirkninger af antipsykotiske lægemidler / Drug Safety 2000;23(3):215-228
2.Brown S. Overdødelighed af skizofreni, en meta-analyse./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O'Brien P og Oyebode F. Psykotrop medicin og hjertet. / Fremskridt inden for psykiatrisk behandling. 2003;9:414-423
4.Abdelmawla N og Mitchel AJ. Pludselig hjertedød og antipsykotika. / Fremskridt i psykiatrisk behandling 2006;12:35-44;100-109
5.Herxheimer A, Healy D. Arytmier og pludselig død hos patienter, der tager antipsykotiske lægemidler./BMI 2002; 325:1253-1254
6.FDA udsender offentlig sundhedsrådgivning for antipsykotiske lægemidler, der anvendes til behandling af adfærdsforstyrrelser hos ældre patienter (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Administration, 2006
7. Schwartz PJ. Det lange QT-syndrom. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al Jervell og Lange-Nielsen Sundrome: naturhistorie, molekylær basis og klinisk resultat. / Oplag 2006;113:783-790
9. Butaev T.D., Treshkur T.V., Ovechkina M.A., Poryadina I.I., Parmon E.V. /Medfødt og erhvervet langt QT-syndrom (pædagogisk manual) Inkart. St. Petersburg, 2002
10.Camm A.J. Drug-induced Long QT Syndrome / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002
11. van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12.Glassman AH og Bigger JR. Antipsykotiske lægemidler: forlænget QTc-interval, torsade de pointes og pludselig død./ American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13.Seeg WVR. Neu-generation antipsykotiske lægemidler og QTc-interval forlængelse./ Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14.Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. En undersøgelse af pludselig død i forbindelse med brugen af ​​antipsykotika eller antidepressiva: 49 tilfælde i Finland./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15. Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsykotika og risikoen for pludselig hjertedød./ Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16.Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsykotika og risikoen for pludselig hjertedød./ Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17.Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Dødsfald forbundet med terapeutisk brug og overdosis af atypiske antipsykotika/CNS-lægemidler 2003;17:307-324
18.Victor W og Wood M. Tricykliske antidepressiva, QT-interval og Torsade de Pointes./ Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Kliniske træk ved forgiftning med tricykliske antidepressiva med særlig henvisning til EKG./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Kardiovaskulære virkninger af terapeutiske doser af tricykliske antidepressiva hos børn og unge./J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Endnu et pludseligt dødsfald hos et barn behandlet med desipramin./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Casestudie: yderligere to pludselige dødsfald med tricykliske antidepressiva./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA cardiotoxicity: the latest./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. To forsøgspersoners død på grund af imipramin- og desipraminmetabolitakkumulering under kronisk terapi: en gennemgang af litteraturen og mulige mekanismer./J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Potentialet for QT-forlængelse og proarytmi af ikke-antiarytmiske lægemidler: kliniske og regulatoriske implikationer. Rapport om en politikkonference i European Society of Cardiology / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Blok af natriumkanaler af psykotrope lægemidler i enkelt kinesvine-hjertemyocytter / Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Hjerte-ionkanalblokerende profil af olanzapin og andre antipsykotika. Præsenteret på det 38. American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting; Acapulco, Mexico; 12-16 december 1999
28. Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blokering af HERG human cardiac K+-kanal af det antidepressive lægemiddel amitriptylin./Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Lithium-ion som en probe af Na+-kanalaktivitet i isolerede rottehjerter: et multinukleært NMR-studie./NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atypisk tetracyklisk antidepressiv maprotilin er en antagonist ved hjerte HERG-kaliumkanaler./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31. Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Effekt af trazodon på HERG-kanalstrøm og QT-interval./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ efflux gennem funktionel aktivering af hjerte-KCNQ1/mink-kanaler af benzodiazepinet R-L3 (L-364.373)./ Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Lægemiddelinduceret langt QT-syndrom: HERG K+-kanalblokering og forstyrrelse af proteinhandel med fluoxetin og norfluoxetin./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glasmand AH. Skizofreni, antipsykotiske lægemidler og hjertekarsygdomme./ J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Calmodulin er essentielt for cardiac IKS kanal gating og samling: nedsat funktion i long-QT mutationer./Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toksisk kardiomyopati: virkningen af ​​antipsykotisk-antidepressive lægemidler og calcium på myokardieproteinnedbrydning og strukturel integritet./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37.Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormiteter og psykotrope lægemidler terapi hos psykiatriske patienter./ Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38.Andreassen OA, Steen VM. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39.Kutscher EC, Carnahan R. Almindelige CYP450-interaktioner med psykiatriske lægemidler: En kort gennemgang for den primære læge./S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Cytochrom P450 2D6 og 2C19 polymorfismer og længde af indlæggelse i psykiatrien./ Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41.Daniel WA. Påvirkningen af ​​langtidsbehandling med psykofarmaka på cytokrom P450: involvering af forskellige mekanismer./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af antidepressiva og cytochrom P450 genotyping i almen praksis./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43. Andreev B.V., Limankina I.N. Problemet med QT-intervallet i psykiatrisk praksis./ Medicine XX century 2006;4:41-44

LANG QT INTERVAL SYNDROM OG PROBLEMER MED PSYKOFARMAKOTERAPI SIKKERHED
© Limankina, I.N.
St. Petersborg Psykiatrisk Hospital nr. 1 opkaldt efter. P.P. Kashchenko

Langt QT-syndrom er karakteriseret ved 2 tegn: forlængelse af QT-intervallet (varigheden af ​​det estimerede QT-interval overstiger 0,44 s) og ventrikulær takykardi med synkope.

Ud over disse tegn noteres en høj U-bølge, en fladtrykt eller negativ T-bølge og sinustakykardi.

Den medfødte form af dette syndrom er mindre almindelig og er en genetisk heterogen sygdom; den erhvervede form er ofte forårsaget af antiarytmisk terapi.

Den medfødte form for langt QT-syndrom behandles med beta-adrenerge receptorblokkere, og hvis der ikke er effekt af lægemiddelbehandling, indopereres en cardioverter/defibrillator om nødvendigt. I den erhvervede form bør du først og fremmest ophøre med medicin, der kan forårsage forlængelse af QT-intervallet.

(synonym: QT-syndrom) opdeles i medfødt, genetisk heterogen form og erhvervet eller lægemiddel-induceret form. Den medfødte form er yderst sjælden (1 tilfælde pr. 10.000 fødsler). Den kliniske betydning af QT-syndrom er, at både dets medfødte og erhvervede former manifesteres af ventrikulær takykardi.

I. Medfødt lang QT-syndrom (Jervell-Lange-Nielsen og Romano-Ward syndromer)

I patogenesen medfødt QT-syndrom Mutationer af gener, der koder for ionkanalproteiner, spiller en rolle, hvilket fører til utilstrækkelig aktivitet af kaliumkanaler eller øget aktivitet af natriumkanaler. Langt QT-syndrom kan forekomme i form af Jervell-Lange-Nielsen syndrom og Romano-Ward syndrom.

Karakteristiske træk Jervell-Lange-Nielsen syndrom er:
QT forlængelse
døvstum
episoder med besvimelse og pludselig død.

På Romano-Ward syndrom Der er ingen døvstumhed.

De første kliniske manifestationer af medfødt QT-syndrom vises i barndommen. Gentagne episoder med besvimelse er typiske, der opstår på baggrund af sympatikotoni, for eksempel når barnet græder, oplever stress eller skriger.

Til de vigtigste tegn på QT-syndrom forholde sig:
forlængelse af QT-intervallet, dvs. varigheden af ​​det estimerede QT-interval overstiger 0,44 s (normalt er det 0,35-0,44 s)
ventrikulær takykardi (torsade de pointes: hurtig og polymorf form)
sinus bradykardi i hvile og under træning
fladtrykt eller negativ T-bølge
høj eller bifasisk U-bølge og sammensmeltning af T-bølge og U-bølge
afhængighed af varigheden af ​​QT-intervallet på hjertefrekvens

På måling af QT-intervallet Man skal passe på ikke at inkludere U-bølgen (korrigeret QT-interval; Bazett QTC-interval) i intervallet. Det relative QT-interval (for eksempel ifølge Lepeshkin eller Hegglin og Holtzman) er lettere at måle, men dets værdi er mindre nøjagtig. Normalt er det 100±10%.

På QT syndrom Der er en ujævn forlængelse af repolariseringsfasen, hvilket letter mekanismen for genindtræden af ​​excitationsbølgen, hvilket bidrager til fremkomsten af ​​ventrikulær takykardi (torsade de pointes, torsade de pointes) og ventrikulær fibrillation.

Behandle QT syndrom beta-adrenerge receptorblokkere, og i tilfælde af resistens over for disse lægemidler indopereres en cardioverter/defibrillator.

Langt QT-syndrom (Romano-Ward-syndrom).
Hjertefrekvensen er 90 slag i minuttet, QT-varigheden er 0,42 s, den relative varighed af QT-intervallet er 128 %, det korrigerede QTC-interval er forlænget og lig med 0,49 s.

II. Erhvervet langt QT-syndrom

Årsager, der forårsager erhvervet langt QT syndrom, kan være anderledes. Kun dem med den største kliniske betydning er anført nedenfor:
antiarytmiske lægemidler (f.eks. quinidin, sotalol, amiodaron, ajmalin, flecainid)
elektrolyt ubalance (f.eks. hypokaliæmi)
blokade af PG-grenen og udvidelse af QRS-komplekset
hypothyroidisme
IHD
antibiotikabehandling (f.eks. erythromycin)
alkohol misbrug
myokarditis
hjerneblødning

I typiske tilfælde erhvervet QT-syndrom kan være forbundet med brugen af ​​antiarytmiske lægemidler, især quinidin og sotalol. Den kliniske betydning af dette syndrom er stor, da erhvervet QT-syndrom, ligesom med den medfødte form, er ledsaget af anfald af ventrikulær takykardi.

Hyppighed af forekomst angreb af ventrikulær takykardi hos patienter med erhvervet langt QT-syndrom er det 2-5 %. Et typisk eksempel er den såkaldte quinidinsynkope. EKG-ændringer er de samme som ved medfødt QT-syndrom.

Behandling indebærer først og fremmest afskaffelse af det "årsagsmæssige" stof og introduktion af blandt andet en lidokainopløsning.

Egenskaber ved EKG ved langt QT-syndrom:
Ændring i QT-interval (normalt QTC-interval<0,44 с)
Tendens til ventrikulær takykardi
Medfødt form: for nogle patienter, der besvimer, er implantation af en cardioverter/defibrillator indiceret
Erhvervet form: seponering af antiarytmika (almindelig årsag til syndromet)