Vaskulær endotelvækstfaktor. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF human)

Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)

En familie af vækstfaktorer ens i struktur og funktion. VEGF-A, den første af dets identificerede repræsentanter, blev omtalt som "vasculotropin" (VAS) eller vaskulær permeabilitetsfaktor (VPF). Senere blev VEGF-B, -C, -D og PIGF (Placenta-vækstfaktor) opdaget.

VEGF'er er endotelspecifikke polypeptider, udskilte mitogener, der accelererer vaskulær vækst, proliferation og permeabilitet. Ekspressionen af ​​VEGF'er stimuleres af en række stimuli, især høje doser af glucose. VEGF'er spiller en patogenetisk rolle i mikrocirkulatorisk dysfunktion forårsaget af hyperglykæmi. Transduktionsmekanismen for post-receptor-responser af VEGF'er inkluderer aktivering af phospholipase C; der er dog mulige måder at realisere effekten gennem DAG, uanset syntesen af ​​arachidonsyreprodukter.

vækst af endotelpolypeptidkar

VÆKSTFAKTORER FOR ENDOTELKAR. Isoformer. (Vaskulære endotelvækstfaktorer, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struktur. Generelle egenskaber.

VEGF-A. Fire isoformer dannes ud fra et fælles gen, der adskiller sig i antallet af inkluderede aminosyrerester: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF med en MV fra 14 til 42 kDa.

Isoformerne har lignende biologiske aktiviteter, men adskiller sig i deres affinitet til heparin. De indser deres aktivitet, når de interagerer med VEGFR-1, VEGF-2-receptorerne (FIG.).

VEGF-A har aktiviteten af ​​en vækstfaktor af vaskulære endotelceller med pleiotrope funktioner: øget migration, proliferation, dannelse af tubulære cellestrukturer. Takket være dets unikke funktioner realiserer VEGF-A sammenhængen mellem processerne med permeabilitet, inflammation og angiogenese. Ekspression af VEGF-A-mRNA blev noteret i vaskulære områder og i æggestokkene på alle stadier af embryogenese, primært i celler, der var udsat for kapillarisering. Det er klart, at faktoren ikke syntetiseres direkte i endotelet, og dens indflydelse er af parakrin natur. Ekspression af VEGF-A induceres i makrofager, T-celler, astrocytter, glatte muskelceller, cardiomyocytter, endotel og keratinocytter. Faktoren udtrykkes af en række tumorer. Hypoxi er en af ​​hovedårsagerne til aktiveringen af ​​VEGF-A.

VEGF-B. Udtrykt overvejende i hjernen, skeletmuskulaturen og nyrerne. Når det co-udtrykkes med VEGF-A, kan A/B-heterodimerer dannes. I modsætning til den første induceres VEGF-B-ekspression ikke af hypoxi. VEGF-B's deltagelse i vaskulariseringen af ​​voksne koronarkar er blevet bemærket. Regulerer plasminogenaktivitet i endotelceller. Analyse af halveringstiden af ​​VEGF-B mRNA tyder på en kronisk snarere end en akut type regulering. VEGF-B binder kun til VEGFR-1-receptoren.

VEGF-C (eller VEGF-relateret faktor, VRF eller VEGF-2). Udtrykt i voksne celler i hjertet, placenta, lunger, nyrer, tyndtarm og æggestokke. Under embryonal udvikling blev dets tilstedeværelse i hjernens mesenchym noteret; spiller en rolle i udviklingen af ​​de venøse og lymfatiske karsystemer. Realiserer aktivitet gennem interaktion med VEGFR-2 og - VEGFR-3 receptorer. Ekspression af VEGF-C og flt-4-receptor er relateret til primær gastrisk cancer (Liu et al. 2004). Antistoffer mod faktoren kan anvendes til angiogen test af antitumorterapi in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (eller c-fos-induceret vækstfaktor, FIGF). Udtrykt i lungerne, hjertet og tyndtarmen hos en voksen organisme; har moderat mitogen aktivitet mod endotelceller. Imidlertid forbliver de fulde funktioner af VEGF-D-formen ukendte. Aktiviteten af ​​faktoren realiseres primært gennem interaktion med VEGFR-2- og -VEGFR-3-receptorer.

VEGFs receptorer. Tre receptorer medierer virkningerne af VEGF-familien: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Hver tilhører klasse III-receptortyrosinkinaser, der i deres struktur indeholder IgG-lignende ekstracellulære motiver og et intracellulært tyrosinkinasedomæne. VEGFR-1 og VEGFR-2 udtrykkes i endotelceller, der deltager i angiogenese. VEGFR-2 betragtes som en markør for hæmatopoietiske celler. VEGFR-3 er en specifik markør for embryonale prælymfatiske kar; identificeret i nogle tumorer.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYSIOLOGISKE REAKTIONER

• Induktion af tPA uPA-proteaser
• Morfogenese af blodkar
• Øget vaskulær permeabilitet
• Kemotakse af monocytter og makrofager
• Differentiering af vaskulære endotelceller
• Mitogenese: dannelse af mikrotubuli
• Hæmatopoietisk stamcellemærkning
• Morfogenese af lymfekar
• Differentiering af lymfatiske endotelceller
• Kemotaksi af endotelceller

Ny information om de biologiske og medicinske aspekter af VEGF'er.

• · Angiogenese og neurogenese i den udviklende hjerne reguleres af VEGF'er og receptorer, der er vidt til stede i neuroner og vaskulært endotel (Emmanueli et al. 2003). Receptorer af flt-1-typen påvises i hippocampus, agranulær cortex og striatum; flk-1-receptorer er allestedsnærværende i neonatale hjernestrukturer (Yang et al. 2003).
• · Når VEGF- og flt-1- og flk-1-receptorer er slået ud, påvises høj dødelighed af dyr i den embryonale periode; Baseret på disse data postuleres neurobeskyttende funktioner af VEGF'er, uafhængige af den vaskulære komponent, som spiller rollen som en regulator af neurogenese hos voksne (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Træningsinduceret neurogenese af hippocampusceller i rotter og mnestiske funktioner er tæt forbundet med VEGF-ekspression (Fabel et al. 2003).
• · VEGF øger angiogenese i iskæmiske områder af hjernen og reducerer neurologiske mangler; blokade af VEGF af specifikke antistoffer i den akutte fase af iskæmisk slagtilfælde reducerer permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren og øger risikoen for hæmoragisk transformation (Zhang et al. 2000). Kronisk hypoperfusion af rottehjernevæv inducerer langvarig ekspression af VEGF mRNA og selve peptidet, hvilket korrelerer med stimuleret angiogenese (Hai et al. 2003).
• · Kortvarig global cerebral iskæmi fører til en stigning i niveauet af VEGF og VEGF mRNA hos voksne rotter i løbet af den første dag. Tilsvarende fører hypoxisk iskæmi i hjernen hos 10 dage gamle rotter til en hurtig stigning i VEGF i neuroner. Ekspressionen af ​​VEGF'er i begge tilfælde er forbundet med aktiveringen af ​​HIF-1alpha-faktoren (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimulerer proliferationen af ​​vaskulære endotelceller under mekanisk beskadigelse af rygmarven; disse virkninger medieres af ekspressionen af ​​Flk-1- og Ftl-1-receptorerne. Mikroinjektioner af prostaglandin E2 stimulerer VEGF-aktivitet (Skold et al. 2000). Astrocytose, aktiveret af beskadigelse af hjerneceller, og efterfølgende reparationsprocesser er ledsaget af ekspressionen af ​​Glial fibrillært surt protein (GFAP); reaktiv astrocytose og stimuleret VEFG-ekspression udgør de sekventielle trin af reparativ angiogenese (Salhina et al. 2000).
• · VEGF ser ud til at være en af ​​faktorerne i ændringer i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren og udviklingen af ​​cerebralt ødem efter hjerneskade. Tidlig invasion af VEGF-udskillende neutrofiler i parenkymet i det skadede område korrelerer med en fasisk afbrydelse af blod-hjernebarrierens permeabilitet forud for udviklingen af ​​ødem (Chodobski et al. 2003). I de første 3 timer efter kontusion observeres VEGF-ekspression i nogle astrocytter og aktivering af KDD/fik-1-receptoren i endotelkarceller i det beskadigede væv; disse processer, forbundet med øget kapillær permeabilitet, fører til ødem (Suzuki et al. 2003). Midler, der kan blokere aktiviteten af ​​VEGF'er og deres receptorer, er af interesse til behandling af cerebralt ødem (for en gennemgang, se Josko & Knefel, 2003).
• · Det er blevet fastslået, at VEGF syntetiseres i dopaminerge neuroner i rottestriatum. En enkelt bolusinjektion af VEGF i striatum hos voksne rotter stimulerede vaskulær udvikling; transplantation af 14 dage gamle ventrale mesencephalonceller i et VEGF-forbehandlet område af striatum resulterede i homogen spiring af små blodkar. Resultater opnået i en model for Parkinsons patologi antyder muligheden for at bruge VEGF-udtrykkende transplantater til at forbedre hjernefunktionen (Pitzer et al. 2003).
• · VEGF's evne til at påvirke angiogenese forklarer dets involvering i tumorudvikling og metastaser.

Sammen med andre neurotrofiske vækstfaktorer (TGF-alpha, basic FGF, PD-ECGF) er VEGF forbundet med tilblivelsen af ​​flere typer carcinomer (Hong et al. 2000) og prostatatumorer (Kollerman & Helpap, 2001). Forøgede serum-VEGF-niveauer kan tjene som en markør for tumorvækst i nogle former for carcinom (Hayes et al. 2004). Den molekylære mekanisme for VEGF-funktion er forbundet med stimulering af bcl-2-proteinet og hæmning af den apoptotiske proces i adenokarcinomceller hos mus og mennesker (Pidgeon et al. 2001).

PLACENTAL Growth Factor (Placental Growth Factor, PIGF)

MV 29 kDa. Først isoleret fra en kultur af gliomceller. Udtrykt i placenta, autokrint påvirker trofoblaster, og i mindre grad i hjertet, lungerne og skjoldbruskkirtlen. Hypoxi stimulerer ikke dannelsen af ​​PIGF, men under hypoxi kan PIGF/VEGF-A-heterodimerer samtidig udtrykkes. Forhøjede niveauer af PIGF og flt-1-receptoren er prædiktorer for præeklampsi hos gravide kvinder (Levine et al. 2004) PIGF-2-isoformen (MB 38 kDa) tjener som en ligand for VEGFR-1-receptoren; i modsætning til PIGF-1 indeholder det et heparinbindende domæne.

Indholdsfortegnelse

1. Regulering af neoangiogenese

2. Tumor angiogenese

Vaskuloendotelvækstfaktor

. Vaskuloendothelial vækstfaktor C

. Vaskuloendothelial vækstfaktor D

. VEGF-receptorer

. Fibroblast vækstfaktor

. Epidermal vækstfaktor

. Transformerende vækstfaktor α

. Transformerende vækstfaktor β

. Blodplade-afledt vækstfaktor

. Placental vækstfaktor

. Hepatocytvækstfaktor

. Angiogenin

. Angiopoietiner-1 og -2

. Pigmentfaktor af epiteloprindelse

. Nitrogenoxid

. Matrix metalloproteinaser

. Endostatin

. Stamcellefaktor

. Leukæmicellehæmmende faktor

. Hjerneafledt neurotropisk faktor

Afsnit Forkortelser

EGF - epidermal vækstfaktor

FGF - fibroblast vækstfaktor

HGF - hepatocytvækstfaktor

IGF - insulinlignende vækstfaktorer

MMPS - matrix metalloproteinaser

PDGF - blodplade-afledt vækstfaktor

PLGF - placenta vækstfaktor

TGF - transformerende vækstfaktorer

TIMP-hæmmere

MMP SCF - stamcellefaktor

VEGF - vaskuloendotelial vækstfaktor

Vækstfaktorer er polypeptider med en molekylvægt på 5-50 kDa, kombineret i en gruppe af trofiske regulerende stoffer. Ligesom hormoner har disse faktorer en bred vifte af biologiske virkninger på mange celler - de stimulerer eller hæmmer mitogenese, kemotaksi og differentiering. I modsætning til hormoner produceres vækstfaktorer normalt af uspecialiserede celler, der findes i alle væv og har endokrine, parakrine og autokrine virkninger. Endokrine faktorer produceres og transporteres til fjerne målceller gennem blodbanen. Når de når deres "mål", interagerer de med specialiserede højaffinitetsreceptorer fra målceller. Parakrine faktorer adskiller sig ved, at de spredes ved diffusion. Målcellereceptorer er normalt placeret i nærheden af ​​producentceller. Autokrine faktorer påvirker celler, der er den direkte kilde til disse faktorer. De fleste polypeptidvækstfaktorer virker på en parakrin eller autokrin måde. Imidlertid kan visse faktorer, såsom insulinlignende vækstfaktor (IGF), have endokrine virkninger.

Regulering af neoangiogenese

Den normale funktion af væv afhænger af den regelmæssige levering af ilt fra blodkarrene. At forstå, hvordan blodkar dannes, har fokuseret meget af forskningsindsatsen i det sidste årti. Vaskulogenese i embryoner er den proces, hvorved blodkar dannes de novo fra endotelcelleprækursorer. Angiogenese er processen med dannelse af nye blodkar fra et allerede eksisterende vaskulært system. Det spiller en vigtig rolle i udvikling, normal vævsvækst, sårheling, reproduktionscyklus hos kvinder (udvikling af moderkagen og corpus luteum, ægløsning) og spiller også en stor rolle i forskellige sygdomme. Særlig interesse er fokuseret på tumorvækst. Det er dannelsen af ​​en ny blodforsyning, der gør det muligt for tumoren at vokse. Denne proces, beskrevet som tumorangiogenese, er også integreret i spredningen af ​​tumorceller og væksten af ​​metastaser. Processen med neoangiogenese er nødvendig for langsigtet tilpasning af væv under skadesforhold. I dette tilfælde sker der en delvis frigivelse af vækstfaktorer i blodet, hvilket har diagnostisk betydning.

Følgende stadier af neoangiogenese skelnes:

1. øget endotelpermeabilitet og ødelæggelse af basalmembranen;

2. migration af endotelceller;

3. proliferation af endotelceller;

4. "modning" af endotelceller og vaskulær remodellering.

Hovedmekanismen til regulering af neoangiogenese processer er frigivelsen af ​​angiogene faktorer, hvis kilder kan være endotel- og mastceller, makrofager osv. Under påvirkning af angiogene faktorer aktiveres endotelceller (hovedsageligt i postkapillære venuler) og migrerer ud over basalmembran med dannelse af grene af hovedkarrene. Det antages, at aktivering af ekspressionen af ​​endoteladhæsionsmolekyler, for eksempel E-selectin, er af stor betydning i mekanismen for endotelcellemigration. I en stabil tilstand formerer endotelceller sig ikke og deler sig kun lejlighedsvis (en gang hvert 7.-10. år). Under påvirkning af angiogene vækstfaktorer og cytokiner aktiveres proliferationen af ​​endotelceller, som ender med karremodellering, hvorefter det nydannede kar får en stabil tilstand.

Væksten af ​​nye kar bestemmes af balancen mellem dets stimulatorer og inhibitorer. Ved et lavt forhold mellem stimulanser og inhibitorer af vaskulær dannelse er neoangiogenese blokeret eller lav intensitet; tværtimod, ved høje forhold udløses neoangiogenese aktivt.

Stimulatorer af neoangiogenese: vaskuloendothelial vækstfaktor (VEGF), fibroblast vækstfaktor (FGF), angiogenin, epidermal vækstfaktor (EGF), blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF), transformerende vækstfaktorer α (TGF-α) og β (TGF- β), insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 og uspecifikke faktorer såsom matrixmetalloproteinaser (MMP'er).

Neoangiogenesehæmmere: endostatin, opløselige VEGF-receptorer (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (plasminogenfragment), vasostatin, restin, MMP-hæmmere (TIMP-1, TIMP-2).

Tumor angiogenese

I modsætning til normal, normal vaskulatur, som modnes og stabiliseres hurtigt, har tumorblodkar strukturelle og funktionelle abnormiteter. De indeholder ikke pericytter - celler funktionelt forbundet med det vaskulære endotel og ekstremt vigtige for stabilisering og modning af vaskulære strukturer. Desuden vaskulær1. 2. 3. 4. Dette tumornetværk har en kaotisk organisation, med snoethed og øget vaskulær permeabilitet, og dets overlevelse og spredning afhænger af vækstfaktorer. Disse vaskulære abnormiteter, som i høj grad skyldes den overdrevne produktion af vækstfaktorer, skaber betingelser, der er gunstige for tumorvækst.

Kræftceller er karakteriseret ved en stigning i niveauet af neoangiogenesestimulatorer. I mangel af blodtilførsel opnår tumorer ilt og næringsstoffer ved diffusion og vokser normalt ikke mere end 1-2 mm i diameter. Begyndelsen af ​​angiogenese fører til dannelsen af ​​en ny blodforsyning og letter den hurtige vækst og metastasering af tumoren, som derved er blevet aktiv. Selvom mange vækstfaktorer er involveret i tumorangiogenese, har VEGF vist sig at være den mest potente og dominerende af dem. Afbrydelse af blodforsyningen til tumoren kan undertrykke dens efterfølgende vækst. Det antages, at blokering af tumorvækst er mulig ved at undertrykke dannelsen og aktiviteten af ​​vækstfaktorer for angiogenese eller ved direkte at påvirke nydannede, umodne blodkar. Denne metode til at påvirke tumoren forårsager ikke udryddelse, men begrænser kun dens vækst og omdanner sygdommen til en træg kronisk proces. Anti-VEGF-terapi undertrykker væksten af ​​nye tumorkar og forårsager reversering af nydannede vaskulære lejer.

Vaskuloendotelvækstfaktor (VEGF, VEGF A)

VEGF er en heterodimer glycoproteinvækstfaktor produceret af forskellige celletyper. Mindst 5 varianter af VEGF-A er blevet identificeret: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Andre VEGF-varianter betegnes VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 er den fremherskende form i de fleste væv. Kaposis sarkom udtrykker VEGF 121 og VEGF 165. VEGF 121 og VEGF 165 er opløselige former, hvorimod VEGF 189 og VEGF 206 er bundet til heparinholdige membranproteoglycaner. I modsætning til andre endotelcelle-mitogener såsom bFGF (hovedformen) og PDGF syntetiseres VEGF som en 226 aminosyrer precursor.

VEGF er et potentielt mitogen for vaskulære epitelceller. Det har en stærk effekt på vaskulær permeabilitet, er et kraftigt angiogent protein i forskellige eksperimentelle systemer og deltager i neovaskulariseringsprocesser i patologiske situationer. Der er en synergistisk effekt mellem VEGF og bFGF på induktionen af ​​angiogenese. VEGF's evne til at påvirke vaskulær permeabilitet indebærer muligheden for involvering af denne vækstfaktor i at ændre funktionerne af blod-hjerne-barrieren under subnormale og patologiske forhold. VEGF-A forårsager også vasodilatation gennem NO-syntetase-vejen i endotelceller og kan aktivere monocytmigrering.

VEGF-A kan påvises i plasma og serum hos patienter, men niveauet i serum er betydeligt højere. Ekstremt høje niveauer kan findes i indholdet af cyster dannet hos patienter med hjernetumorer eller i ascitesvæske. Blodplader frigiver VEGFA ved aggregering og kan være en anden vigtig kilde til tumorceller. Forskellige undersøgelser har vist, at sammenhængen mellem høje serum-VEGF-A-niveauer og dårlig prognose hos patienter med maligniteter kan være korreleret med forhøjet blodpladetal. Tumorer kan udskille cytokiner og vækstfaktorer, der stimulerer produktionen af ​​megakaryocytter i knoglemarven og øger blodpladetallet. Dette kan igen føre til en anden, indirekte stigning i VEGF-A-levering til tumoren. Desuden er VEGF-A involveret i mange andre patologiske processer forbundet med øget angiogenese eller øget vaskulær permeabilitet. Eksempler, hvor VEGF-A spiller en vigtig rolle, omfatter psoriasis og leddegigt, såvel som ovariehyperstimuleringssyndrom. Diabetisk retinopati er også forbundet med høje intraokulære niveauer af VEGF-A, og hæmning af VEGFA-funktionen kan føre til infertilitet på grund af blokering af corpus luteum-funktionen. Betydningen af ​​VEGF-A for tumorvækst er blevet tydeligt demonstreret ved at bruge VEGF-receptorer til at blokere proliferation in vivo, såvel som at blokere antistoffer mod VEGF eller en af ​​VEGF-receptorerne. Som en konsekvens er interferens med VEGF-A-funktionen blevet et stort interesseområde for udvikling af lægemidler, der sigter mod at blokere angiogenese og metastaser. I øjeblikket er mere end 110 farmaceutiske virksomheder rundt om i verden involveret i udviklingen af ​​sådanne antagonister. Deres tilgange omfatter antagonister af VEGF-A eller dets receptorer, selektive tyrosinkinaseinhibitorer. Målretning af VEGF-signalering kan have meget vigtige terapeutiske implikationer for mange sygdomme og tjene som grundlag for udviklingen af ​​fremtidige (anti)angiogene terapier.

Vaskuloendotelvækstfaktor C (VEGF-C)

VEGF-C tilhører VEGF-familien. Det har vist sig at have angiogene og lymfangiogene egenskaber. VEGF-familien og deres receptorer er involveret i udviklingen og væksten af ​​vaskulært endotel. To proteiner af denne familie, VEGF-C og -D, udøver en regulerende effekt på endotelceller i lymfekar gennem VEGFR3-receptoren, der fungerer som mitogener.

Ekspression af VEGF-C er forbundet med onkohæmatologiske sygdomme. Ekspression af VEGF-C sammen med receptorer fremmer overlevelse og proliferation af tumorceller. Øget ekspression af VEGF-C er blevet vist i gastrointestinale maligniteter, hvor det korrelerer med invasion, lymfeknudemetastaser og nedsat overlevelse.

Vaskuloendothelial vækstfaktor D (VEGF-D)

VEGF-D (også kendt som c-fos-inducerbar faktor eller FIGF) er meget lig VEGF-C. Det har strukturel homologi og receptorspecificitet svarende til VEGF-C, så det menes, at VEGF-D og VEGF-C kan klassificeres i VEGF-underfamilien. VEGF-D syntetiseres oprindeligt som et precursorprotein indeholdende unikke N- og C-terminale propeptider ud over det centrale VEGF-receptorbindende homologidomæne (VHD). N- og C-terminale propeptider er ikke blevet fundet i andre medlemmer af VEGF-familien. Disse propeptider spaltes proteolytisk under biosyntese, hvilket resulterer i dannelsen af ​​en moden, udskilt form bestående af monovalente VHD-dimerer.

Ligesom VEGF-C binder VEGF-D på celleoverfladen til tyrosinkinase VEGF-receptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) og VEGFR3. Disse receptorer er lokaliseret på vaskulære og lymfatiske endotelceller og er ansvarlige for angiogenese og lymfogenese. Den modne form af VEGFD binder til disse receptorer med større affinitet end den oprindelige proform af VEGF-D. Ekspressionen af ​​VEGF-D-genet i embryoner under udvikling, især i det pulmonale mesenchym, er blevet vist. VEGF-D er også lokaliseret i tumorceller. I voksent væv udtrykkes VEGF-D mRNA i hjertet, lungerne, skeletmuskulaturen og tyndtarmen.

VEGF-receptorer (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Mange cytokinreceptorer eksisterer i en opløselig form efter proteolytisk spaltning og adskillelse fra celleoverfladen. Disse opløselige receptorer er i stand til at binde og neutralisere cytokiner i cirkulationen. Der er tre receptorer for VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) og -3 (Flt-4). Alle indeholder syv Ig-lignende gentagelser i de ekstracellulære domæner. VEGFR1-R3 udtrykkes hovedsageligt i prolifererende endotel i den vaskulære foring og/eller infiltrerende solide tumorer. VEGFR2 er imidlertid mere bredt repræsenteret end VEGFR1 og udtrykkes i alle endotelceller af vaskulær oprindelse. VEGFR2 er også til stede i endotel- og perivaskulær kapillærceller i lamina seminiferous tubuli, Leydig-celler og Sertoli-celler. VEGFR2 binder VEGF-A, -C og -D. I modsætning til VEGFR1, som binder både PlGF og VEGF med høj affinitet, binder VEGFR2 kun VEGF og ikke PlGF med høj affinitet.

Disse receptorer spiller en vigtig rolle i angiogenese. sVEGFR-1 er en hæmmer af denne proces. Ved at binde til VEGF forhindrer det VEGF i at interagere med målceller. Funktionel inaktivering af VEGFR2 af antistoffer kan forstyrre angiogeneseprocessen og forhindre tumorcelleinvasion. I vaskulære endotelceller medieres HIV-1 Tat-protein-induceret angiogenese af VEGFR2. Tat binder specifikt og aktiverer VEGFR2. Tat-induceret angiogenese hæmmes af midler, der kan blokere VEGFR2.

Fibroblast vækstfaktor (FGF)

FGF-familien omfatter i øjeblikket 19 forskellige proteiner. To former blev oprindeligt karakteriseret: sur (aFGF) og basisk (bFGF).

a og bFGF er produkter af forskellige gener og har op til 53 % homologi. aFGF-molekylet er repræsenteret af en simpel polypeptidkæde med m.m. 16,8 kDa. Mm. forskellige former for bFGF spænder fra 16,8 til 25 kDa. Der blev ikke fundet funktionelle forskelle mellem bFGF-former.

De biologiske aktiviteter af FGF er forskellige. De er mitogener for forskellige celler af neuroektodermal og mesenchymal oprindelse, potentielle mitogener og stimulatorer af angiogenese, understøtter og stimulerer differentieringen af ​​celler af forskellige neuronale typer in vivo og in vitro. Ud over a og bFGF omfatter familien onkoproteinerne int-2 (FGF-3) og hst (FGF-4), FGF-5, keratinocytvækstfaktor og vaskulær endotelvækstfaktor. FGF-3 og -4 er tæt beslægtet med bFGF, som sandsynligvis i sig selv er et potentielt onkogen. Kliniske data understøtter en rolle for bFGF i tumor neoangiogenese. En stigning i niveauet af denne faktor korrelerer således med graden af ​​aggressivitet af processen i mange solide tumorer, leukæmi, lymfomer hos børn og voksne og kan tjene som en prognostisk faktor for tumorprocessens aggressivitet. bFGF er nødvendig for udvikling og vedligeholdelse af det vaskulære system under embryogenese; det er også den vigtigste angiogene faktor i tidlig genopretning og hjerte-kar-sygdomme.

Epidermal vækstfaktor (EGF)

EGF er et kugleformet protein med m.m. 6,4 kDa, bestående af 53 aminosyrerester, som virker som et potent mitogen på forskellige celler af endodermal, ektodermal og mesodermal oprindelse. EGF findes i blod, cerebrospinalvæske, mælk, spyt, mave- og bugspytkirtelsaft. En vækstfaktor i urin kendt som urogastron er også identisk med EGF. Det vigtigste sted for EGF-syntese er spytkirtlerne. EGF kontrollerer og stimulerer proliferationen af ​​epidermale og epitelceller, herunder fibroblaster, nyreepitel, gliaceller, ovariegranulosaceller og skjoldbruskkirtelceller in vitro. EGF stimulerer også proliferationen af ​​embryonale celler og øget calciumfrigivelse fra knoglevæv. Det fremmer knogleresorption og er et stærkt kemoattraktant til fibroblaster og epitelceller. EGF alene og i kombination med andre cytokiner er den vigtigste faktor, der medierer processerne for sårheling og angiogenese. Det virker også som en hæmmer af mavesyresekretion. Høje niveauer af EGF er til stede i nogle kropsvæsker, såsom spyt, urin, mavesaft, sædvæske og mælk.

EGF spiller en vigtig rolle i carcinogenese. Under visse forhold kan det forårsage celle malignitet. EGF inducerer proto-onkogenerne c-fos og c-myc. De biologiske virkninger af immunreaktiv EGF svarer til dem af TGF-a. Det er vigtigt at bemærke, at begge faktorer binder til de samme receptorer. Effektiviteten af ​​EGF er imidlertid 50 % højere end TGF-a.

Transformerende vækstfaktor α (TGF-α)

Hovedkilden til TGF-α er carcinomer. Makrofager og keratinocytter (evt. andre epitelceller) udskiller også TGF-α. TGF-α stimulerer fibroblaster og endoteludvikling. Det er en angiogen faktor. Ligesom EGF er TGF-a involveret i reguleringen af ​​celleproliferation såvel som i reguleringen af ​​tumorcellevækst.

Transformerende vækstfaktor β (TGF-β)

TGF-β-familien inkluderer en gruppe af homologe heterodimere proteiner TGFβ-1, -2, -3 og -4. Den vigtigste isoform, der udskilles af celler i immunsystemet, er TGF-β1. Alle TGF-β'er består af 112 aminosyrerester. Strukturen af ​​TGF-β2 har 50 % homologi med TGF-β1 over de første 20 aminosyrerester og 85 % for fragment 21-36. Der blev ikke fundet forskelle i funktionel aktivitet mellem TGF-β1 og -β2. TGF-β produceres af mange typer celler og væv: aktiverede T-lymfocytter og makrofager, blodplader, nyrer, placenta.

Faktoren produceres i en inaktiv form, der sammen med hoveddimeren indeholder fragmenter af yderligere kæder af precursormolekylet. Aktivering sker i form af spaltning af disse fragmenter ved hjælp af proteinaser (plasmin, cathepsin osv.). TGF-β retter sig også mod en række forskellige celler, fordi ekspression af dens højaffinitetsreceptor er udbredt. Når TGFβ virker på immunsystemet, dominerer hæmmende virkninger. Faktoren undertrykker hæmatopoiesis, syntesen af ​​inflammatoriske cytokiner, lymfocytters respons på IL-2, -4 og -7 og dannelsen af ​​cytotoksiske NK- og T-celler. Samtidig forbedrer det syntesen af ​​proteiner i den intercellulære matrix, fremmer sårheling og har en anabolsk effekt.

I forhold til polymorfonukleære leukocytter virker TGF-β som en antagonist af inflammatoriske cytokiner. Slukning af TGF-β-genet fører til udviklingen af ​​en fatal generaliseret inflammatorisk patologi, som er baseret på en autoimmun proces. Det er således et element i feedbackreguleringen af ​​immunresponset og frem for alt det inflammatoriske respons. Samtidig er TGF-β også vigtig for udviklingen af ​​det humorale respons: det skifter biosyntesen af ​​immunoglobuliner til IgA-isotypen. Stimulerer angiogenese. Plasma-TGF-β-niveauer korrelerer positivt med tumorvaskularisering.

Blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF)

PDGF er et af de potentielle mitogene polypeptider, der findes i humant blod. Består af to kæder: A og B, forbundet i AA-, BB- og AB isoformer. Disse tre isoformer adskiller sig i både funktionelle egenskaber og sekretionsmåde. Mens AA- og AB-formerne hurtigt udskilles fra producentcellen, forbliver BB-formen hovedsageligt forbundet med den producerende celle. Kun dimere former af PDGF kan binde til receptorer. To forskellige typer receptorer er blevet identificeret. α-receptoren binder enten A- eller B-polypeptid, hvorimod β-receptoren kun binder B-polypeptid. Hele spektret af biologiske effekter skyldes disse tre PDGF-molekyler og to receptorer, deres differentielle ekspression og komplekse intracellulære mekanismer, der regulerer deres aktivitet. Kilden til PDGF i serum er blodplade-a-granulat, selvom makrofager og endotelceller også kan producere denne faktor. På visse stadier tjener placentaceller og glatte muskelceller i den nyfødte aorta også som en kilde til PDGF.

AA-isoformen udskilles fortrinsvis af fibroblaster, vaskulære glatte muskelceller, osteoblaster, astrocytter, COLO (coloncarcinom) og WLM (Wilms tumor) celler. BB-syntese er forbundet med makrofager, ø-celler fra Langerhans, ikke-angiogent epitel og SW (skjoldbruskkirtelcarcinom) cellelinje. Celler, der producerer begge kæder (A og B) omfatter neuroner, nyre mesangiale celler, gliom og mesotheliom cellelinjer og blodplader. Indledende data antydede, at humane blodplader indeholdt ca. 70 % PDGF-AB og 30 % -BB. Nyere undersøgelser har dog vist, at op til 70 % PDGF-AA kan være til stede, og tidligere fund er en artefakt. Typen af ​​PDGF-dimer(er), der udskilles, afhænger af det producerede mRNA og kan også påvirkes af translationseffektivitet, sekretion og intracellulær nedbrydning.

Den strukturelle identitet af B-kæden og c-sis-proto-onkogenet antyder, at PDGF kan spille en rolle i virus-induceret malign transformation af inficerede celler. PDGF er involveret i reguleringen af ​​akut inflammation, sårheling og ardannelse. PDGF frigivet fra alveolære makrofager er involveret i udviklingen af ​​lungefibrose. Det er også blevet fastslået, at PDGF er forbundet med udviklingen af ​​aterosklerose, glomerulonefritis, myelofibrose og keloiddannelse. Ligesom EGF inducerer PDGF ekspressionen af ​​proto-onkogener såsom fos, myc og jun. PDGF er også allestedsnærværende i neuroner i CNS, hvor det menes at spille en vigtig rolle i celleoverlevelse og regenerering, medierende gliacelleproliferation og differentiering

Placental vækstfaktor (PLGF)

PlGF - glykoprotein med m.m. 46-50 kDa, tilhørende VEGF-familien (42 % homologi med VEGF). PlGF er også homolog, om end mere fjernt, med PDGF-familien af ​​vækstfaktorer. Der er to isoformer af PlGF: -1 og -2, der adskiller sig i tilstedeværelsen af ​​et heparinbindende domæne i PlGF-2. PlGF medierer proliferation af ekstravilløse trofoblaster. Som navnet antyder, blev PlGF først identificeret under normale forhold i den humane placenta. Det udtrykkes i andre væv, såsom kapillærer og endotel i navlestrengen, knoglemarv, livmoder, NK-celler og keratinocytter. PlGF øges også ved forskellige patologiske tilstande, herunder sårheling og tumordannelse. Sammenlignet med VEGF er PlGF's rolle i neovaskularisering mindre klar. Det kan øge levetiden, væksten og migrationen af ​​endotelceller in vitro og fremme vaskulær dannelse i nogle in vivo-modeller. PlGF-aktivitet kan forekomme gennem direkte interaktion af faktoren med VEGFR1. Det er blevet foreslået, at VEGFR1 fungerer som et reservoir for VEGF, og at PlGF binder til receptoren, fortrænger VEGF og frigiver det for at aktivere VEGFR2. PlGF kan synergistisk øge VEGF-induceret angiogenese og vaskulær permeabilitet. Koncentrationen af ​​PlGF stiger 4 gange fra slutningen af ​​første til slutningen af ​​andet trimester af fysiologisk graviditet.

Hepatocytvækstfaktor (HGF)

HGF, også kaldet spredningsfaktor (SF), består af to underenheder forbundet med en disulfidbinding: α (69 kDa) og β (34 kDa). HGF er et multifunktionelt cytokin, der fungerer som et mitogen, som er forbundet med dets funktion i organogenese og vævsreparation. Det har evnen til at stimulere blodkardannelse og celleproliferation, hvilket tyder på dets involvering i malign vækst og metastaser i lunge-, bryst-, bugspytkirtel-, adenocarcinom, myelomatose og hepatocellulært karcinom. I brystkræfttumorceller inducerer HGF kraftigt bcl-x-ekspression og hæmmer således apoptose. HGF produceres kontinuerligt af knoglemarvsstromaceller og stimulerer hæmatopoiesen.

Angiogenin (ANG)

ANG er et enkeltkædet ikke-glycosyleret polypeptid med m.m. 14 kDa, som tilhører RISBASE-familien af ​​ribonukleaser (ribonukleaser med særlige biologiske funktioner). Molekyler af denne familie udviser ikke kun ribonukleaseaktivitet, men har også særlige biologiske virkninger. ANG har 35 % sekvensidentitet med pancreas-ribonuklease. Det er blevet vist, at humant angiogenin på aminosyreniveau er 75 % identisk med muse-ANG og "virker" i musesystemer. ANG udtrykkes af endotelceller, glatte muskelceller, fibroblaster, søjleformet tarmepitel, lymfocytter, primære adenokarcinomceller og nogle tumorcellelinjer. Angiogeninreceptoren er ukendt. Det antages, at actin, som en receptor eller et bindende molekyle, er påkrævet for virkningerne af angiogenin.

Funktionelt er ANG oftest forbundet med angiogeneseprocessen. Det menes i starten at binde til actin, efterfulgt af dissociation af actin-ANG-komplekset efterfulgt af aktivering af vævsplasminogenaktivator. Som et resultat dannes plasmin, som fremmer nedbrydningen af ​​basalmembrankomponenter såsom laminin og fibronectin. Ødelæggelse af basalmembranen er en nødvendig forudsætning for endotelcellemigration under neovaskularisering. Selvom ANG ser ud til at virke primært ekstravaskulært eller perivaskulært, er cirkulerende ANG blevet påvist i normalt serum ved koncentrationer i størrelsesordenen ng/ml. I patologiske processer blev forhøjede niveauer af ANG påvist hos patienter, der led af pancreascancer og arteriel okklusion.

Angiopoietiner-1 og -2 (Ang)

Ang-1 og -2 er glycoproteiner, der tilhører familien af ​​vækstfaktorer, der regulerer udviklingen af ​​vaskulært væv. Ang-1 består af 498 aminosyrerester, Ang-2 - af 467. AK-sekvenserne af Ang-1 og -2 er 60% identiske. Begge Angs interagerer med receptoren tyrosinkinase-2 (Tie-2), som er til stede overvejende på endotelceller. Der er dog mindst tre alternative splejsningsvarianter af Ang-1, hvor to alternative former ikke kan aktivere Tie-2. Således fungerer de som endogene suppressorer af den vigtigste aktive form af Ang-1. Derudover fungerer Ang-1 og -2 som konkurrenter for interaktion med Tie-2-receptoren, så Ang-2, afhængigt af celletypen, fungerer som enten en suppressor eller en aktivator af Tie-2-receptoren.

Ang-1 og -2 er stærkt udtrykt i embryonet under hurtig udvikling af vaskulært væv. Sletning af Ang-1-genet fører til dødelige konsekvenser i embryonet på grund af alvorlige fejl i udviklingen af ​​hjertet og blodkarrene. Selvom Ang-2 ikke spiller en så væsentlig rolle som Ang-1 i dannelsen af ​​embryonets vaskulære system, er vaskulariseringen i dets fravær også svækket, hvilket forårsager tidlig død. I den voksne organisme syntetiseres Ang-1 overvejende af endotelceller, megakaryocytter og blodplader, og Ang-2 udtrykkes lokalt: af ovarier, livmoder og placenta. Ang-1 regulerer udviklingen og ombygningen af ​​blodkar og øger overlevelsen af ​​endotelceller. Overlevelsen af ​​endotelceller under interaktionen af ​​Ang-1 med Tie-2 involverer PI3K/AKT-mekanismen, og cellemigration under den samme interaktion (ligand/receptor) sker med deltagelse af flere kinaser (PI3K, PAK, FAK). I modsætning hertil initierer Ang-2, der virker alene, endotelcelledød og karregression, selvom det synergistisk med VEGF kan fremme dannelsen af ​​nye kar. Hvis Ang-1 virker synergistisk med VEGF, fører dets overproduktion til øget vævsvaskularisering. Ang-1 og -2 fungerer således som regel som antagonister, der i fællesskab regulerer vaskulær vækst.

Virkningen af ​​angiopoietiner er ikke begrænset til det vaskulære endotel i blodbanen - de kan deltage i dannelsen af ​​kar i lymfesystemet. Ang-1 har andre biologiske virkninger, for eksempel forbedrer det adhæsionen og migrationen af ​​neutrofiler og eosinofiler og regulerer permeabiliteten af ​​den vaskulære væg. Ang-1 kan også inducere vækst og overlevelse af nerveceller og regulere organiseringen af ​​dendritiske celler. Forhøjede niveauer af Ang-1 og -2 øger angiogenesen af ​​maligniteter. Høje koncentrationer af cirkulerende Ang-1 er forbundet med hypertension og cancerpatologier.

Pigmentepitel-afledt faktor (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, tilhører serpinfamilien) blev først identificeret som en faktor udskilt af retinale epitelceller og fremmer neuronal overlevelse in vitro og in vivo. På den anden side har PEDF vist sig at have egenskaben til at inducere apoptose af kapillære endotelceller og derved opretholde den avaskulære natur af nethinden. I mange oftalmiske sygdomme karakteriseret ved dysregulering af retinal innervation og mikrovaskulatur er PEDF en vigtig regulator i øjensygdomme. Derudover har PEDF vist sig at have multifunktionel antitumoraktivitet i eksperimentelt neuroblastom, da PEDF produceret af Schwann-celler inducerer en differentieret, mindre malign fænotype i neuroblastomceller, fremmer yderligere vækst og overlevelse af Schwann-celler og hæmmer angiogenese.

Nitrogenoxid (NO)

De biologiske virkninger af NO er ​​blevet bredt anerkendt efter dets identifikation som en endotelafhængig afslappende faktor (EDRF), der er ansvarlig for dens kraftige vasodilatatoriske egenskaber. NO er ​​siden blevet identificeret som en pleiotrop biologisk mediator, der regulerer funktioner lige fra nerveaktivitet til regulering af immunsystemet. Det er et frit radikal med en kort in vivo halveringstid på omkring et par sekunder. I denne forbindelse anvendes niveauet af mere stabile NO-metabolitter, nitritter (NO 2-) og nitrater (NO 3-) til indirekte bestemmelse af NO i biologiske væsker. Eksempler omfatter ændrede niveauer forbundet med sepsis, reproduktion, infektioner, hypertension, motion, type 2-diabetes, hypoxi og cancer.

NO dannes ved oxidation af L-arginin med deltagelse af NADPH. Oxidation sker med deltagelse af en af ​​tre isoformer af enzymer af NO-syntase (NOS) familien med dannelse af citrullin. Medlemmer af NOS-familien inkluderer neuronale (nNOS/NOS1), endoteliale (eNOS/NOS3) og inducerbare (iNOS/NOS2) NO-syntaser. Som navnet antyder, udtrykkes nNOS rigeligt af neuroner i CNS og PNS og findes også i celler i andre væv, herunder skeletmuskelmyocytter, lungeepitelceller og hudmastceller; eNOS udtrykkes af endotel og kan også påvises i neuroner, hudfibroblaster, keratinocytter, skjoldbruskkirtelfollikulære celler, hepatocytter og glatte muskelceller. iNOS udtrykkes i en række forskellige væv, herunder chondrocytter, epitelceller, hepatocytter, gliavæv og forskellige celletyper i immunsystemet. Generelt forekommer eNOS- og nNOS-ekspression kontinuerligt og reguleres af Ca2+-afhængig calmodulin, hvorimod iNOS-syntese induceres af endotoksin og inflammatoriske cytokiner og er relativt ufølsom over for Ca2+.

På grund af det faktum, at NO er ​​opløseligt i lipider, lagres det ikke, men syntetiseres de novo og diffunderer frit gennem membraner. Virkningerne af NO på målceller medieres gennem forskellige mekanismer. For eksempel katalyserer NO-medieret aktivering af enzymet guanylylcyclase (GC) dannelsen af ​​den anden messenger 3',5'-cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP). cGMP er involveret i en række biologiske funktioner, såsom reguleringen af ​​glat muskelkontraktion, cellelevetid, proliferation, axonal funktion, synaptisk plasticitet, inflammation, angiogenese og cyklisk nukleotid-styret kanalaktivitet. NO er ​​også et antitumor- og antimikrobielt middel gennem mekanismer for omdannelse til peroxynitrit (ONOO-), dannelse af S-nitrosothioler og reduktion af argininlagre. En anden formodet rolle for NO er ​​hæmning af mitokondriel respiration gennem hæmning af cytochromoxidase. NO kan også modificere proteinaktivitet gennem post-translationel nitrosylering gennem vedhæftning via thiolgruppen af ​​cysteinrester.

Matrix metalloproteinaser (MMP'er)

Humane MMP'er er en familie af matrix-nedbrydende enzymer. MMP'er har evnen til at nedbryde næsten alle komponenter i den ekstracellulære matrix, der findes i bindevæv (kollagen, fibronectin, laminin, proteoglycaner osv.). Ud over ligheder på aminosyresekvensniveau dannes alle MMP'er ud fra inaktive prækursorer, der omdannes til aktive substrat-nedbrydende proteinaser under påvirkning af ekstracellulære faktorer. Kilderne til dannelse af MMP'er er fibroblaster, makrofager, glatte muskelceller i karvæggen og neutrofiler. Enhver tumor er en kraftig inducer af dannelsen af ​​MMP'er i stromale celler. Mens de fremmer invasion af tumorvækst og metastase, er MMP'er på samme tid kraftige stimulatorer af neoangiogenese. Endogene og syntetiske MMP-hæmmere anvendes som potentielle antitumormidler, hvis hovedformål er at undertrykke neoangiogenese.

Endostatin

Biologisk aktivt C-terminalt fragment af kollagen VIII med m.m. 20 kDa. Tilhører familien af ​​kollagenlignende proteiner. For at undgå overdreven vaskulær vækst under normale forhold styres processerne med dannelse af nye og ombygning af originale kar af passende vækstfaktorer. Under tumorangiogenese observeres penetration af blodkar i den voksende tumormasse. Endostatin hæmmer specifikt endotelcelleproliferation. Følgelig hæmmer det angiogenese og tumorvækst. Endostatinbehandling er i øjeblikket under fase 1 kliniske forsøg.

Andre diagnostisk signifikante vækstfaktorer

Stamcellefaktor (SCF)

Producenter af SCF er knoglemarvsstromale celler, fibroblaster, endotelceller og Sertoli-celler. Dens vigtigste målceller er hæmatopoietiske stamceller, tidlige forstadier til celler af forskellige hæmatopoietiske linjer og mastceller. SCF aktiverer differentieringen af ​​multipotente progenitorceller synergistisk med IL-3, GM-CSF og IL-7 og erythropoietin. Det er involveret i at opretholde spredningen af ​​de yngste former for T-lymfocytprækursorer i thymus. I forhold til mastceller er det en vigtig vækstfaktor og kemotaktisk middel.

SCF har vigtig klinisk betydning som en inducer af differentiering af lymfocyt- og erytrocytprækursorer. Bestemmelse af SCF er af væsentlig interesse i behandlingen af ​​myelodysplastisk syndrom og efter knoglemarvstransplantation.

Leukæmicellehæmmende faktor (LIF)

LIF øger proliferationen af ​​hæmatopoietiske celleprækursorer. LIF har vist sig at forårsage udvikling af kakeksisyndrom hos cancerpatienter. LIF-receptorkomponenten gp130 (CD130) er en del af receptorerne for IL-6 og -11.

Hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF)

1 statslig uddannelsesinstitution for videregående faglig uddannelse "Saratov State Medical University opkaldt efter. I OG. Razumovsky Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland", Saratov

Baseret på analysen af ​​indenlandsk og udenlandsk litteratur, der er viet til studiet af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), dens ledende rolle i processerne til regulering af angiogenese, ændring af balancen mellem angiogene og antiangiogene faktorer af hypoxi og "tænding" af angiogenese i forskellige sygdomme er vist. Ekspression af VEGF forekommer i maligne neoplasmer og er involveret i biologien af ​​tumortransformerede væv. En stigning i VEGF-ekspression i tumorvæv er ledsaget af en stigning i proteinniveauer i blodserumet hos patienter med nyrekræft og ikke-muskelinvasiv blærekræft, hvilket kan anbefales som en prognostisk markør ved påvisning af sygdomstilbagefald.

vaskulær endotelvækstfaktor

angiogenese

ondartede neoplasmer

nyrekræft

ikke-muskelinvasiv blærekræft

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Nye muligheder for målrettet behandling af metastatisk nyrekræft // Oncourology. – 2009. – Nr. 3. – S. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfologiske og molekylærbiologiske faktorer for prognosen for blærekræft: abstrakt. dis. ... dr. honning. Sci. – M., 2009. – 45 s.

3. Danilchenko D.I. Klinisk evaluering og implementering af nye minimalt invasive metoder til diagnosticering af blærekræft: abstrakt. dis. ...Dr. med. Videnskaber: 14.00.40. – Sankt Petersborg, 2008. – 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Tumormarkører i moderne klinisk praksis // Vest. Moskva Oncol. Generel – 2007. – Nr. 1. – S. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Effekten af ​​sunitinib hos patienter med dissemineret nyrecellekræft // Oncourology. – 2008. – Nr. 1. – s. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Biologiske markører for tumorer i klinikken - resultater, problemer, udsigter // Molekylær medicin. – 2008. – Nr. 3. – s. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Biologiske markører for tumorer: metodologiske aspekter og klinisk anvendelse // Bulletin of the Moscow Oncological Society. – 2007. – Nr. 1. – S. 5–7.

8. Molekylærgenetiske lidelser i VHL-genet og methylering af nogle suppressorgener i sporadiske klarcellede nyrecarcinomer / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova et al. // Oncourology. – 2010. – Nr. 2. – s. 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Molekylær genetiske markører for nyrekræft // Russian Journal of Oncology. – 2007. – Nr. 4. – S. 48–51.

10. Regulering af angiogenese i maligne neoplasmer i nyre og blære / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Siberian Journal of Oncology. – 2008. – Nr. 4. – S. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Vurdering af angiogenese af humane tumorer // Fremskridt i moderne biologi. – 2000. – T. 120(6). – s. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogene faktorer i nyrecellekarcinom // Oncourology. – 2008. – Nr. 5. – s. 82–87.

13. Vaskulær endotelvækstfaktor og dens type 2-receptor i blodserum, tumor- og nyreparenkym hos patienter med nyrecellekræft / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan et al. // Urologi. – 2010. – Nr. 4. – S. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Terapeutisk potentiale af angiogenesehæmmere // Onkologi. – 2007. – Nr. 9. – s. 321–328.

15. Shakhpazyan N.K. Betydningen af ​​tumormarkører, vækstfaktorer, angiogenese og apoptose i diagnosticering af overfladisk blærekræft: abstrakt. dis. ...cand. honning. Sci. – Saratov, 2010. – 20 s.

16. Angiogenese og andre markører til forudsigelse af overlevelse ved metastatisk nyrecellecarcinom / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Scand J Urol Nephrol. – 2007. – Bd. 41(1). – S. 5–9.

17. Molekylær mekanisme for tumorvaskularisering / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Crit. Rev. Oncol. Hæmatol. – 2005. – Bd. 54(1). – S. 53–61.

18. Klarcellet nyrecellecarcinom af høj kvalitet har en højere angiogen aktivitet end lavgradigt nyrecellekarcinom baseret på histomorfologisk kvantificering og qRT-PCR mRNA-ekspressionsprofil / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G. G. Van den Eynden et al. // Br J Cancer – 2007. – Vol. 96(12). – S. 1888–95.

19. Nuværende strategier i behandlingen af ​​metastatisk nyrecellecarcinom: en opdatering om molekylære målretningsmidler /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. – 2007. – Bd. 99. – S. 274–280.

20. Serumniveauer af vaskulær endotelvækstfaktor som en prognostisk faktor ved blærekræft / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. – 2001. – Bd. 166. – S. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Nye angiogene signalveje og vaskulære mål // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2004. – Bd. 44. – S. 219–238.

22. Forudsigelse af tilbagefald og progression af ikke-invasiv papillær blærekræft ved indledende præsentation baseret på kvantitative genekspressionsprofiler / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // Eur Urol. – 2010. – Bd. 57. – S. 12–20.

23. Cao Y. Tumor angiogenese og terapi // Biomed. Pharmacother. – 2005. – Bd. 59. – S. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenese i liv, sygdom og medicin // Nature. – 2005. – Bd. 438. – S. 932–936.

25. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Naturmedicin. – 2000. – Bd. 6. – S. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenese ved kræft og andre sygdomme. //Natur. – 2000. – Bd. 407. – S. 249–257.

27. Kliniske faktorer forbundet med udfald hos patienter med metastatisk clearcell-nyrecellecarcinom behandlet med vaskulær endotelvækstfaktor-målrettet terapi / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et al. //Kræft. – 2007. – Bd. 110. – S. 543–50.

28. Rolle af cytokeratiner, nukleare matrixproteiner, Lewis-antigen og epidermal vækstfaktorreceptor i humane blæretumorer / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. – 2003. – Bd. 23(3). – S. 757–762.

29. Prognostisk betydning af vaskulær endotelvækstfaktorekspression i klarcellet nyrecellecarcinom / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Practice. – 2007. – Bd. 203(2). – S. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogene angiogenese-hæmmere som terapeutiske midler: historiske perspektiver og fremtidig retning // Nylige patienter Anticancer Drug Discov. – 2006. – Bd. 1(2). – S. 223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vaskulær endotelvækstfaktor og vaskulære justeringer af forstyrrelser i oxygenhomeostase // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Bd. 280(6). – S. 1367–74.

32. Dvorak H.F. Tumorer: sår, der ikke heler. Ligheder mellem generering af tumorstroma og sårheling // N Engl J Med 1986. Vol. 315. S. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vaskulær permeabilitetsfaktor/vaskulær endotelvækstfaktor: et kritisk cytokin i tumorangiogenese og et potentielt mål for diagnose og terapi // J. Clin. Oncol. – 2002. – Bd. 20. – S. 4368–80.

34. Angiogenese i cancer: molekylær mekanisme, klinisk påvirkning / M.E. Einchhorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Langenbecks Arch. Surg. – 2007. – Bd. 392(2). – S. 371–379.

35. Fase III-forsøg med bevacizumab plus interferon alfa-2a hos patienter med metastatisk nyrecellecarcinom (AVOREN): Endelig analyse af samlet overlevelse / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. – 2010. – Bd. 28. – S. 2144–50.

36. Rapamycin hæmmer in vitro vækst og frigivelse af angiogenetiske faktorer i human blærecancer / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urologi. – 2009. – Bd. 73(3). – S. 665–668.

37. Ferrara N. Rolle af vaskulær endothelial vækstfaktor i regulering af fysiologisk angiogenese // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2001. – Bd. 280. – S. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Biologien af ​​VEGF og dets receptorer // Nat Med. – 2003. – Bd. 9. - S. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vaskulær endotelvækstfaktor: grundlæggende biologi og kliniske implikationer // EXS. – 1997. – Bd. 79. – S. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenese: En integrerende tilgang fra videnskab til medicin. Redigeret af New York, "Random House". – 2008. – S. 601.

41. Folkman J. Et nyt link i ovariecancer angiogenese: lysophosphatidinsyre og vaskulær endothelial vækstfaktor ekspression // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Bd. 93(10). – S. 734–735.

42. Folkman J. Angiogenese i cancer, vaskulær, reumatoid og anden sygdom // Nat Med. – 1995. – Bd. 1(1). – S. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenese: nyt koncept til terapi af solide tumorer // Ann. Surg. – 1972. – Bd. 175(3). – S. 409–416.

44. Folkman J. Kliniske anvendelser af forskning i angiogenese // New England Journal of Medicine. – 1995. – Bd. 333(26). – S. 1757–1763.

45. Folkman J. Rolle af angiogenese i tumorvækst og metastaser // Semin. Oncol. – 2002. – Bd. 29. – S. 15–18.

46. ​​Folkman J. Tumorangiogenese: terapeutiske implikationer // N. Engl. J. Med. – 1971. – Bd. 285. – S. 1182–1186.

47. Folkman J. Hvad er beviset for, at tumorer er angiogenese-afhængige? Redigeret af © Oxford University Press. – 1990. – S. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogene faktorer // Videnskab. – 1987. – Bd. 235. – S. 442–7.

49. Furcht L.T. Kritiske faktorer, der styrer angiogenese: celleprodukter, cellematrix og vækstfaktorer // Lab Invest. – 1986. – Bd. 55(5). – S. 505–9.

50. Grosjean J, Kiriakidis S, Reilly K et al. Vaskulær endotelvækstfaktorsignalering i endotelcelleoverlevelse: en rolle for NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Bd. 340. – S. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR pathway in renal cell carcinoma // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Bd. 8. – S. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Molekylær regulering af tumorangiogenese: mekanisme og terapeutisk implikation // EXS. – 2006. – Bd. 96. – S. 223–268.

53. Karkooption, regression og vækst i tumorer medieret af angiopoietiner og VEGF/J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Videnskab. – 1999. – Bd. 284. – S. 1994–8.

54. Koncentration af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i serum fra patienter med ondartede knogletumorer / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R. 601–4.

55. Den prognostiske værdi af angiogenesefaktorekspression til forudsigelse af recidiv og metastasering af blærekræft efter neoadjuverende kemoterapi og radikal cystektomi / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // Clin. Kræft. Res. – 2000. – Bd. 6. – S. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitin-afhængig regulering af TGF-β-signalering i cancer // Neopalasia. – 2006. – Bd. 8. – S. 677–688.

57. Forskellige isoformmønstre for vaskulær endotelvækstfaktor mellem klarcellet og papillært nyrecellecarcinom / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. – 2006. – Bd. 97(5). – S. 1102–1108.

58. Aktiveringer af HIF-a ubiquitinering af et rekonstitueret von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorkompleks / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2000. – Bd. 97. – S. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Ekspression af vaskulær endotelvækstfaktor i ubehandlet osteosarkom er prædiktiv for lungemetastaser og dårlig prognose // Clin Cancer Res. – 2000. – Bd. 6. – S. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Klinisk translation af angiogenese-hæmmere // Nat Rev Cancer. – 2002. – Bd. 2. – S. 727–739.

61. Brug af tumormarkører til at forudsige overlevelsen af ​​patienter med metastatisk nyrecellecarcinom / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. – 2005. – Bd. 173. – S. 1496–1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Gennemgang af udvalgte patienter til cancerterapi rettet mod tumorangiogenese // Recent Patients Anticancer Drug Discov. – 2006. – Bd. 1(2). – S. 153–161.

63. Nyrecellekarcinom: nye grænser inden for stadieinddeling, prognosticering og målrettet molekylær terapi / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. – 2005. – Bd. 173. – S. 1853–62.

64. Regulering af notch 1 og Dll4 ved vaskulær endotelvækstfaktor i arterielle endotelceller: implikationer for modulering af arteriogenese og angiogenese / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. Celle. Biol. – 2003. – Bd. 23. – S. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Aktivering af HIF-vejen i cancer // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Bd. 11. – S. 293–9.

66. McMahon G. VEGF-receptorsignalering i tumorangiogenese // Onkologen. – 2000. – Bd. 5(11). – S. 3–10.

67. Prognostisk rolle af Fuhrman-grad og vaskulær endotelvækstfaktor i pT1a-klarcellet carcinom i partielle nefrektomiprøver / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologi. – 2005. – Bd. 174(4). – S. 1208–12.

68. Ekspression af cyclooxogenase-2 i nyrecellecarcinom: korrelation med tumorcelleproliferation, apoptose, angiogenese, ekspression af matrix metalloproteinase-2 og overlevelse / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Clin. Cancer Res. – 2003. – Bd. 9. – S. 1741–1749.

69. Ændring af den vaskulære endotelvækstfaktor og angiopoietin-1- og -2-veje i overgangscellekarcinomer i urinblæren forbundet med tumorprogression / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. – 2004. – Bd. 24(5A). – S. 2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mekanismer for normal og tumor-afledt angiogenese / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Bd. 282(5). – S. 947–70.

71. Ekspression af vaskulær endotelvækstfaktor i nyrecellecarcinomer / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. //Virchows Arch. – 2000. – Bd. 436(4). mP. 351-6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Rolle af cytokinterapi i 2006 og senere for metastatisk nyrecellekræft // J Clin Oncol. – 2006. – Bd. 24. – S. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. – 2006. – Bd. 12(24). – S. 7215–7220.

74. VEGF og VEGFR-1 udtrykkes samtidig af epitel- og stromaceller fra nyrecellecarcinom / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. //Kræft. – 2008. – Bd. 112(2). S. 433–42.

75. Tumorspecifik urinmatrix metalloproteinase fingeraftryk: identifikation af højmolekylære urinmatrix metalloproteinasearter / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Klinisk Kræftforskning. – 2008. – Bd. 14(20). – S. 6610–6617.

76. Forøgede serumniveauer af vaskulær endotelvækstfaktor hos patienter med nyrecellekarcinom / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Bd. 90 (8). – S. 874–879.

77. Serumniveauer af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og endostatin hos patienter med nyrecellekarcinom sammenlignet med en kontrolgruppe / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. //Eur. Urol. – 2007. – Bd. 51(1). – S. 168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Kliniske implikationer af cirkulerende angiogene faktorer hos cancerpatienter // J Clin One. – 2001. – Bd. 4. – S. 1207–1225.

78. Angiogenese i nyrecellecarcinom: Evaluering af mikrokardensitet, vaskulær endotelvækstfaktor og matrixmetalloproteinaser / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. – 2002. – Bd. 9(9). – S. 509–14.

I de senere år er der dukket adskillige undersøgelser op i litteraturen om undersøgelsen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) til diagnosticering af forskellige sygdomme. FRES -
dimer, heparinbindende protein, med en molekylvægt på 34-42 kDa. VEGF blev isoleret af Napoleon Ferrara i 1989, og genet, der er ansvarligt for syntesen af ​​dette protein, er nu blevet identificeret. VEGF, der interagerer med to strukturelt lignende membrantyrosinkinasereceptorer (VEGF-1- og VEGF-2-receptorer), aktiverer dem og udløser en signaleringskaskade af processer, der stimulerer vækst og proliferation af endotelceller.

I løbet af de sidste 10 år er der begyndt en aktiv undersøgelse af angiogenesens rolle i udviklingen af ​​en række sygdomme. Angiogenese er klassificeret som en typisk proces, der fører til dannelsen af ​​nye blodkar fra en eksisterende vaskulatur. Det er nødvendigt for normal vækst af embryonale og postnatale væv, proliferation af endometrium, modning af follikel og corpus luteum i æggestokken, sårheling og dannelse af kollaterale kar stimuleret af iskæmi. Dannelsen af ​​blodkar bestemmes af to processer: vaskulogenese og angiogenese. Vaskulogenese refererer til differentieringen af ​​angioblaster (forstadier til endotelceller) i embryoner til blodøer, der efter fusion danner det kardiovaskulære system eller vaskulariserer endodermale organer. Angiogenese involverer proliferation og migration af endotelceller i primære vaskulære strukturer og fremmer vaskulariseringen af ​​ektodermale og mesenkymale organer og rekonstruktionen af ​​kapillærnetværket. Under angiogeneseprocessen begynder endotelceller at dele sig (hastigheden af ​​fordobling af deres befolkning stiger næsten 100 gange), og danner en endotelknop, som bryder gennem basalmembranen og trænger ind i bindevævet. Aktivering af endotelceller sikres af vækstfaktorer, der dannes i selve endotelcellerne, samt komponenter i den ekstracellulære matrix. Ophør af virkningen af ​​disse faktorer bringer endotelceller tilbage til en hviletilstand.

Den vigtigste stimulus til aktivering af angiogenese under fysiologiske og patologiske forhold er iltmangel. Det er kendt, at hypoxi fremmer akkumuleringen af ​​hypoxi-inducerbare faktorer - HIF (HIF-1α og HIF-1β). Disse faktorer trænger ind i cellekernen, binder til det tilsvarende HIF-responsive sted og ændrer transkriptionen af ​​mange gener, herunder vaskulære endotelvækstfaktorgener. Resultatet er en stigning i ekspressionen af ​​proangiogene faktorer, herunder VEGF og fibroblast vækstfaktorer. Der er en række celler, der er i stand til at øge VEGF-niveauer "in vitro" under hypoxi. Disse omfatter fibroblaster, glatte og tværstribede muskelmyocytter, retinalt pigmentepitel, astrocytter og endotelceller samt nogle tumorceller. I det øjeblik, hvor effekten af ​​pro-angiogene faktorer overstiger effekten af ​​anti-angiogene, går endotelceller fra den sædvanlige hviletilstand til en aktiv, og "angiogenese er tændt."

I øjeblikket er både aktivatorer og inhibitorer af angiogenese blevet identificeret, som direkte eller indirekte aktiverer og undertrykker proliferationen af ​​endotelceller og vaskulær vækst. Reguleringen af ​​angiogenese er en dynamisk proces af interaktion mellem inhibitorer og aktivatorer.

Vigtigt efter "switching on of angiogenese" er brud på basalmembraner og ekstracellulær matrix, hovedsageligt som følge af øget aktivitet af matrix metalloproteinaser (MMP'er).

MMP'er spiller en vigtig rolle i processen med angiogenese. De tilhører familien af ​​Zn2+- og Ca2+-afhængige endopeptidaser, der er involveret i remodelleringen af ​​bindevæv gennem ødelæggelsen af ​​dets organiske komponenter ved fysiologiske pH-værdier. MMP'er modtog deres navn for deres evne til specifikt at hydrolysere hovedproteinerne i den intercellulære matrix.

Disse matrixændringer fremmer migration af endotelceller ind i det ekstravaskulære rum og aktiv proteolyse af den ekstracellulære matrix. Som et resultat organiseres endotelceller i rør med et lumen, og et nyt kapillært netværk dannes. Processen med kapillærvækst fortsætter, indtil tilstrækkelig nærhed til cellen er opnået. Angiogenese går derefter ind i en hvilefase (med undtagelse af angiogene cyklusser i det kvindelige reproduktionssystem). Hver stigning i vævsmasse er ledsaget af neovaskularisering, som opretholder tilstrækkelig vaskulær tæthed.

Under udviklingen af ​​ondartede neoplasmer, efter at en tumordannelse når en diameter på 2-4 mm, kræver dens yderligere vækst dannelsen af ​​et netværk af kapillærer fra endotelceller, der beklæder små venoler. Hvis der er en stabil balance mellem angiogene og antiangiogene faktorer, tumorceller kan forblive i en inaktiv tilstand i lang tid. Tumorvækst begynder som et resultat af overvægten af ​​aktiviteten af ​​angiogenesefaktorer. Det kapillære netværk, der dannes under tumorvækst, er mærkbart forskelligt fra det normale i morfologisk struktur. Dannelsen af ​​blodkar i tumorer sker på baggrund af pervers mitogen stimulering og en ændret ekstracellulær matrix. Dette fører til udvikling af defekte kar, overvejende af kapillærtypen, som ofte har en diskontinuerlig basalmembran og en beskadiget endotelbeklædning. Endotelet kan erstattes af tumorceller, og nogle gange helt fraværende. I første omgang optræder det vaskulære netværk i vævene, der støder op til tumoren, som efterfølgende sikrer deres udskiftning med tumorceller.

En række eksperimentelle og kliniske undersøgelser har fastslået, at når tumorvækst aktiveres, øges ekspressionen af ​​VEGF og andre vækstfaktorer (fibroblastvækstfaktor, epidermal vækstfaktor, transformerende vækstfaktor-α). Dette sikrer udviklingen og dannelsen af ​​tumorens vaskulære leje, som bidrager til dens metastase.

I øjeblikket er der begyndt forskning i koncentrationen af ​​vækstfaktorer i blodserum ved forskellige sygdomme. I det sidste årti er det blevet fastslået, at aktivering af angiogenese ledsager en række sygdomme: reumatoid arthritis, aterosklerotiske læsioner i karlejet osv. Af størst interesse er vurderingen af ​​det kvantitative indhold af de vigtigste af dem, VEGF, i blodserum i maligne neoplasmer. Det menes, at bestemmelsen af ​​VEGF i blodserum fra cancerpatienter kan bruges til at vurdere effektiviteten af ​​igangværende terapi, primært målrettet terapi, i behandlingens dynamik, for at give prognostisk information, som en yderligere undersøgelse, der anvendes i differentialdiagnose.

I de senere år er der således udført en række undersøgelser for at studere ekspressionen af ​​VEGF i tumorvævsceller og i blodserum hos patienter med bryst-, lunge-, prostata- og osteosarkulær cancer.
koma

Et vigtigt skridt i forståelsen af ​​udviklingsvejene for nyrekræft (RC) var anerkendelsen af ​​VEGF som den vigtigste regulator af tumorangiogenese. Nyretumorer er heterogene i sammensætning og er repræsenteret af flere typer af arvelige former for nyrecellekarcinom. Disse omfatter klarcellet nyrecellekarcinom (von Hippel-Lindau syndrom), arvelig papillær nyrecarcinom, kromofobe nyrecellekarcinom (Birt-Hogg-Dube syndrom). Ved carcinogenesen af ​​klare cellekarcinomer er den mest karakteristiske hændelse inaktivering af VHL-genet (von Hippel-Lindau syndrom), hvilket resulterer i unormal produktion af mange vækstfaktorer, herunder molekyler, der fremmer øget angiogenese. VHL-proteinet er en del af E3-ubiquitin-ligasen, som under normale iltningsforhold fremmer bindingen af ​​ubiquitin til transkriptomiske faktorer (hipoxi-inducerbar faktor -
HIF-la, HIF-2a, HIF-3a). Under hypoxiske forhold binder VHL-komplekset som en del af E3 ubiquitin-ligasen ikke til transkriptomiske faktorer. Følgelig akkumuleres faktorerne HIF-1α og HIF-1β i celler. Og dette kompleks går ind i kernen, binder sig til det tilsvarende HIF-responsive sted og ændrer transkriptionen af ​​mange gener, herunder genet, der er ansvarligt for ekspressionen af ​​VEGF-A og andre angiogenesefaktorer. En mutation i VHL-genet fører således til akkumulering af faktorer, der stimulerer angiogenese.

Det er kendt, at VEGF ikke påvises i sundt nyrevæv, men øget proteinekspression forekommer i alle typer af nyretumorer. Mikrovaskulær tæthed sammen med niveauet af matrix metalloproteinase-2-ekspression indikerer store tumorer større end 7 cm.

Det er fastslået, at der hos patienter med RP er en signifikant stigning i indholdet af VEGF i blodserum sammenlignet med praktisk talt raske personer. Niveauet af VEGF i serumet opnået fra venerne i nyrerne påvirket af tumoren var signifikant forskelligt fra niveauet af VEGF i serumet opnået fra de kontralaterale nyrer. Derudover ændrede serum-VEGF-niveauer sig signifikant efter nefrektomi. Serum-VEGF-niveauer var forbundet med renalt tumorvolumen og tilstedeværelsen af ​​metastaser. Det er også blevet fastslået, at når niveauet af serum VEGF er over 100 pg/ml, er sensitiviteten af ​​denne test for RP 80 %, og specificiteten er 72,7 %, derfor kan bestemmelsen af ​​serum VEGF betragtes som en evt. markør for RP. En række undersøgelser har vist, at ændringer i VEGF-niveauer ikke kan bruges som en uafhængig prognostisk markør i RP. Det er også blevet fastslået, at bestemmelse af niveauet af VEGF i blodserum kan have diagnostisk værdi til at identificere patienter med hurtig progression af sygdommen. I værker af M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky et al. (2009) bemærkede, at der i tumorvæv under RP er højere niveauer af VEGF sammenlignet med uændret nyrevæv. Samtidig steg niveauet af VEGF i tumoren signifikant med et fald i graden af ​​cancerdifferentiering og en stigning i sygdomsstadiet.

Forskning i den kliniske og diagnostiske betydning af ændringer i serum-VEGF-niveauer hos patienter med RP fortsætter på grund af fremkomsten af ​​nye metoder til målrettet terapi.

Molekylærgenetiske undersøgelser har identificeret potentielle mål for antitumoreffekter forbundet med inaktivering af VHL-genet, hyperproduktion af HIF eller aktivering af P3IK-AKT-mTOR-signalvejen, som regulerer processerne af neoangiogenese i tumorvæv: VEGF, blodpladevækstfaktor (TGF) ), tyrosinkinase-receptorer til vækstfaktorer (VEGR, TFRR), samt signalproteinet mTOR. Effektiviteten af ​​6 målrettede midler, der virker på disse mål, er blevet bevist for nyrecelletumorer: monoklonale antistoffer mod VEGF (bevacizumab), VEFR-hæmmere (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR-hæmmere (temsirolimus, everolimus). Hvert lægemiddel har sine egne medicinske egenskaber.
niche

Til dato er det optimale regime for målrettet terapi for avanceret RP dog ikke blevet fastlagt. Desuden har de første resultater af brugen i klinisk praksis af denne fundamentalt anderledes gruppe lægemidler i behandlingen af ​​patienter med RP ført til fremkomsten af ​​nye anvendte problemer. Egenskaberne ved målrettet terapi til patienter med mål-refraktære tumorer og "uegnede" patienter, som ikke var inkluderet i kliniske forsøg, er således ikke blevet fastlagt. Indikationerne for palliativ nefrektomi og målrettet behandling og de vigtigste markører for behandlingens effektivitet er ikke fastlagt.

Udviklingen af ​​blærekræft (BC) er også forbundet med identifikation af en række genetiske risikofaktorer hos patienter. Det er blevet fastslået, at for at udviklingen af ​​en blærekræft kan begynde, er tilstedeværelsen af ​​en genetisk mutation nødvendig, som bestemmer muligheden for ukontrolleret deling af urotelceller. Mutationer, der er specifikke for brystkræft er: aktivering af HRAS1-onkogenet, inaktivering af suppressorgenet RB1, beskadigelse af gener, der regulerer proliferation (CDKN2A og INK4B), beskadigelse af p53-antionkogenet, inaktivering af DNA-reparationsmismatch-genet, deletion af p16'et. gen, mikrosatellit-ustabilitet af 9p-locuset, deletion af TP53-genet, mutation i 7. exon af FGFR3-genet. Bekræftelse af den udbredte opfattelse, at blærekræft er en sygdom i hele slimhinden, er den høje hyppighed af forekomst af mange af de ovennævnte mutationer hos samme patient, ikke kun i tumorvæv, men også i normalt urothelium.

I øjeblikket er de mest signifikante faktorer for angiogenese i blærekræft blevet identificeret, for hvilke korrelationer med de kliniske og morfologiske tegn på sygdommen og dens udfald er blevet identificeret. Disse omfatter mikrovaskulær tæthed, faktorer induceret af hypoxi (VEGF og andre). Hovedfaktoren i aktiveringen af ​​tumorangiogenese i blærekræft betragtes også som VEGF. I undersøgelsen Shakhpazyan N.K. (2010) fandt, at hos patienter med ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMBC) er en stigning i niveauet af VEGF i blodserum forbundet med aktivering af tumorvækstprocessen. Det er tilrådeligt at studere niveauet af VEGF hos patienter med blærekræft, da niveauet korrelerer med tætheden af ​​mikrokar i tumorvæv. VEGF betragtes som en prognostisk faktor for blærekræft. Efterhånden som vaskulær permeabilitet øges, og følgelig invasiviteten og evnen til at metastasere tumoren, stiger niveauet af VEGF signifikant i blodserumet hos patienter med invasiv blærecancer. Bestemmelse af dets niveau i blodserumet på det præoperative stadium kan være en prognostisk markør til vurdering af risikoen for tilbagefald ved invasiv blærekræft efter cystektomi. Kvantitativ bestemmelse af VEGF-niveauer hjælper også med at diagnosticere tumormetastaser (ved blodkoncentrationer > 400 pg/ml).

På trods af det store antal undersøgelser er den kliniske og diagnostiske værdi af at studere VEGF i blodserum hos patienter med tumorsygdomme i nyrer og blære ikke blevet fastlagt.

I undersøgelser udført siden 2009 om indholdet af VEGF i blodserum i laboratoriet i Central Scientific Research Laboratory ved Statens Uddannelsesinstitution for Højere Professionel Uddannelse "Saratov State Medical University opkaldt efter. I OG. Razumovsky Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland" viser, at undersøgelser af indholdet af VEGF i blodserum kan foreslås som laboratorieprædiktorer og kriterier til forudsigelse af de indledende stadier af dannelsen af ​​aterosklerotiske læsioner i vaskulær seng, såvel som hos patienter med onkologiske sygdomme (RP og NMIBC) for at vurdere aktiviteten af ​​tumorvækst og i diagnosticering af tilbagefald.

Den præsenterede analyse af indenlandsk og udenlandsk litteratur og vores egne forskningsresultater er grundlaget for den udbredte brug af kvantitativ bestemmelse af VEGF i blodserum i praksis i kliniske diagnostiske laboratorier. Denne indikator kan betragtes som en af ​​de vigtigste biomarkører, der karakteriserer processerne for "angiogenese" aktivering i forskellige sygdomme. Hos patienter med RP og NMIBC kan en stigning i niveauet af VEGF i blodserum betragtes som en bekræftende indikator for sygdomstilbagefald.

Anmeldere:

Karyakina E.V., doktor i medicinske videnskaber, professor, ledende forsker Institut for Laboratorie og Funktionel Diagnostik af den føderale statsinstitution "SarNIITO" under Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Rusland, Saratov;

Konopatskova O.M., doktor i medicinske videnskaber, professor ved Institut for Kirurgi og Onkologi opkaldt efter. S.R. Mirtvortsev State Educational Institution of Higher Professional Education ved Saratov State Medical University opkaldt efter. I OG. Razumovsky Ministeriet for Sundhedsudvikling i Rusland, Saratov.

Værket blev modtaget af redaktøren den 26. august 2011.

Bibliografisk link

I 30 år er det blevet foreslået, at angiogenese, processen med dannelse af nye blodkar, kunne blive et vigtigt mål for kræftbehandling. Og først for nylig blev denne mulighed realiseret. Kliniske data har vist, at det humaniserede monoklonale antistoflægemiddel bevacizumab, som er rettet mod et nøgleproangiogent molekyle, vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), kan forlænge livet for patienter med metastatisk kolorektal cancer, når det administreres som førstelinjebehandling i kombination med kemoterapilægemidler. Her diskuterer vi funktionerne og betydningen af ​​VECF for at demonstrere, at VEGF er et rimeligt mål for kræftbehandling.

Hvad er VEGF?

VEGF er et af medlemmerne af en familie af strukturelt beslægtede proteiner, der er ligander for VEGF-receptorfamilien. VEGF påvirker udviklingen af ​​nye blodkar (angiogenese) og overlevelsen af ​​umodne blodkar (vaskulær støtte) ved at binde til og aktivere to tæt beslægtede membrantyrosinkinasereceptorer (VEGF-receptor-1 og VEGF-receptor-2). Disse receptorer udtrykkes af endotelceller i blodkarvæggene (tabel 1). Bindingen af ​​VEGF til disse receptorer initierer en signaleringskaskade, der i sidste ende stimulerer vaskulær endothelcellevækst, overlevelse og proliferation. Endotelceller er involveret i så forskellige processer som vasokonstriktion og vasodilatation, antigenpræsentation og fungerer også som meget vigtige elementer i alle blodkar - både kapillærer og vener eller arterier. Ved at stimulere endotelceller spiller VEGF således en central rolle i angiogeneseprocessen.

Hvorfor er det vigtigt at udføre Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-menneske)?

VEGF er ekstremt vigtig for dannelsen af ​​et tilstrækkeligt fungerende karsystem under embryogenese og i den tidlige postnatale periode, men hos voksne er dens fysiologiske aktivitet begrænset. Eksperimenter på mus viste følgende:

• Målrettet skade på en eller to alleler af VEGF-genet fører til embryonets død
• Inaktivering af VEGF under tidlig postnatal udvikling er også dødelig
• Skader på VEGF hos voksne mus er ikke ledsaget af nogen åbenlyse abnormiteter, fordi dens rolle er begrænset til follikulær udvikling, sårheling og reproduktionscyklus hos hunner.

Den begrænsede betydning af angiogenese hos voksne betyder, at inhibering af VEGF-aktivitet repræsenterer et muligt terapeutisk mål.

Allerede i juli kan det første russiske genterapilægemiddel til behandling af vaskulær iskæmi i benene dukke op på markedet. I september sidste år blev neovasculgen (som det kaldes) registreret hos Roszdravnadzor. Det er muligt, at det snart vil blive udbudt til offentlige indkøb. Biotekvirksomheden, der har skabt stoffet, Human Stem Cell Institute, som udvikler og forsøger at fremme lægemidler og tjenester "baseret på cellulære, gen- og post-genomiske teknologier", taler om det nye produkt som et gennembrud inden for videnskaben. Imidlertid ser mange eksperter anderledes på det nye lægemiddel, idet de hævder, at det faktisk handler om "patientforvirring."

I sin tale den 3. juni bemærkede den medicinske direktør for Human Stem Cell Institute (HSCI), Roman Deev, at der i øjeblikket kun er tre genterapilægemidler registreret i verden, hvoraf den ene er neovaskulgen, og i Europa er dette generelt første genterapi-lægemiddel. "Ud af 1.500 kliniske forsøg inden for genterapi er omkring 20 rettet mod at behandle patienter med vaskulær patologi, og neovasculgen har allerede vist sin effektivitet, mens nogle lægemidler er faldet ud," understregede Deev. Det ser ud til, at indenlandske lægemiddelproducenter har noget at være stolte af! Men er den nye medicin virkelig effektiv og sikker, og hvor meget vil brugen af ​​den koste patienterne?

Society of Evidence-Based Medicine Specialists gør opmærksom på, at Human Stem Cell Institute ikke er en videnskabelig institution, men en kommerciel organisation.

Omkostningerne ved to injektioner er omkring 100 tusind rubler. "Neovasculgens virkningsmekanisme er baseret på princippet om terapeutisk angiogenese," forklarede HSCI-direktør Artur Isaev. – Lægemidlet er et cirkulært DNA-molekyle, der indeholder en region, der er ansvarlig for syntesen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor. Lokal administration af lægemidlet stimulerer væksten og udviklingen af ​​nye blodkar." Forskere er sikre på, at stoffet for mange patienter kan blive et alternativ til amputation. Procentdelen af ​​"succes" af terapi, ifølge professor R.E. Kalinin (Ryazan Medical State University), udgjorde 93,6%.

I Rusland er systemet med angioplastik og vaskulær behandling af blodkar ikke blevet etableret. Hvad der betragtes som "højteknologisk pleje" for at forhindre amputationer, er blevet rutinepraksis i de fleste lande for mange år siden.

Det er også dårligt i Rusland med medicin. Seniorforsker ved Institut for Kirurgi opkaldt efter. Vishnevsky Leonid Blatun siger, at på trods af tilgængeligheden af ​​avancerede salver og medicin, har patienter i klinikker i Den Russiske Føderation "virkelig kun adgang til de mest forældede midler", da moderne midler ikke er inkluderet i behandlingsstandarderne.

Hvor sikker er neovasculgen? Det skal understreges, at når et nyt gen introduceres i en menneskelig celle, kan patienten opleve kræftrisici. Det er grunden til, at lægemidler med denne virkemåde ikke tidligere er blevet godkendt. "Teorien om, at en forsker kan handle på en cellevækstfaktor, stimulere den ved at introducere et autogen, der vil producere proteinvækst, er generelt korrekt," siger Valentin Vlasov, direktør for Institut for Kemisk Biologi og Fundamental Medicin, akademiker i den russiske Videnskabernes Akademi. – Det vil sige, at man ved hjælp af genteknologi tager en virus, og den leverer det ønskede gen ind i cellen.

Om dette emne

Retshåndhævende myndigheder indledte ikke en straffesag mod den Moskva-boende Elena Bogolyubova, som bestilte et stof, der ikke var registreret i Rusland, med posten til sin uhelbredeligt syge søn.

"Jeg er bekendt med stamcelleinstituttets projekt og stoffet neovasculgen," siger Valentin Vlasov. – I dette tilfælde er der ikke tale om en virusvektor. Jeg udelukker ikke, at der i løbet af meget kort tid efter injektionen sker proteinsyntese ved hjælp af dette produkt, og det ser ikke ud til at bringe noget dårligt til patienten, men om det bringer noget godt, for at hævde dette , der er behov for et meget seriøst bevisgrundlag"

Eksperten bemærkede, at det er ret svært at drage en sådan konklusion fra de medfølgende fotografier: "Hvordan man ser på dem, med hvilken opløsning røntgenstrålerne blev taget, hvordan de blev udviklet - alt dette er på forskernes samvittighed. Det ser ud til, at små fartøjer forgrener sig. Rapporten om stoffet var pompøs, men jeg kan sige, at hvis en sådan virkning eksisterer, er den meget kort i tid, den kan kun vare et par dage. Og der er ingen grund til at forvente en mirakuløs effekt af stoffet." Ifølge akademiker Vlasov skal forskerne opnå langsigtet proteinproduktion, og det kan kun opnås ved at "indsætte" det ønskede gen i en celle, men forskerne har endnu ikke været i stand til at gøre dette sikkert for patienten.

Selv det tidsskrift, hvori resultaterne af undersøgelsen af ​​stoffet neovasculgen blev offentliggjort, ser ud til, at det tilhører det samme firma. Ifølge eksperter opstår spørgsmål fra hastværket med at udføre kliniske forsøg og manglen på randomisering i dem (en speciel algoritme til at udføre dem, der udelukker interesse for resultaterne). Indgivelsesstedet for lægemidlet og dets beskrivelse - "plasmidkonstruktion" - rejste tvivl.

Som et resultat kom eksperter til den konklusion, at dette kan være et tilfælde af "forbrugerforvirring", da store kar, hvor der ikke er nogen blodgennemstrømning, ikke genoprettes. Forskerne lovede fordele for patienterne i to år, men forsøget varede faktisk kun seks måneder. Fraværet af erklærede bivirkninger fra et sådant lægemiddel er også mistænkeligt.Forskernes ønske om at finde nye behandlingsmuligheder er ikke bestridt. Men alt dette kræver mange års forskning og betydelig evidens før anvendelse.

Patienter med kritisk iskæmi i underekstremiteterne oplever i 20-50 % af tilfældene såkaldte primære amputationer, men kun lidt mere end halvdelen af ​​de opererede bevarer begge ben efter et år. Hver femte person dør, og i hvert fjerde tilfælde foretages en "større amputation". Det er klart, at mange patienter bogstaveligt talt står i kø for en mirakelkur. Blandt dem vil der være et stort antal diabetikere.

I Rusland er antallet af patienter med diabetes mellitus kompliceret af diabetisk fodsyndrom omkring 4 millioner mennesker. En sådan komplikation i halvdelen af ​​tilfældene er hovedindikatoren for amputation. Hos næsten halvdelen af ​​patienterne begynder behandlingen for denne komplikation sent. Samtidig udføres i sammenligning med europæiske lande meget få lavtraumatiske endovaskulære operationer på benene i Rusland. Ifølge det russiske statsmedicinske universitet. N.I. Pirogov, i EU-lande ender 8% af komplikationer af perifere kar i benene i amputation, mens dette tal i Rusland er betydeligt højere, og i diabetes mellitus når mere end 50%. Ifølge præsidenten for det russiske akademi for medicinske videnskaber, direktør for det endokrinologiske forskningscenter i ministeriet for sundhed og social udvikling Ivan Dedov, er omkring 8-10% af patienter med diabetes ramt af diabetisk fodsyndrom, og op til 50% af dem kan klassificeres som udsatte. Efter amputationer fordobles dødeligheden blandt patienter, men hvis sådanne patienter ikke bliver opereret, dør de af koldbrand inden for to år.