B 2 er agonistlægemidler. Moderne bronkodilatatorer: beskrivelse og klassificering

Lægemiddelterapi.
Gennemgang af medicin brugt mod astma.
Inhalerede glukokortikosteroider- de mest effektive antiinflammatoriske lægemidler på nuværende tidspunkt.
ICS har et bredt spektrum af virkninger på både cellulære og humorale mekanismer for udvikling af allergisk (immun) inflammation. ICS er de foretrukne lægemidler til patienter med vedvarende astma af enhver sværhedsgrad. Eksisterende ICS adskiller sig noget i styrke og biotilgængelighed efter inhalationsadministrering, men når de anvendes i ækvivalente doser, er deres effektivitet omtrent den samme og afhænger i højere grad af valget af leveringsmidler (aerosolinhalatorer med afmålt dosis - MDI, afmålt -dosis inhalatorer - DPI, forstøvere) og patientens vaner.
En yderst effektiv ICS til behandling af patienter med bronkial astma er beclomethasondipropionat med et inhalationskammer (JET-system) - Beclodget-250.
Voksne med moderat og svær bronkial astma ordineres fra 500 til 1000 mcg/dag. Om nødvendigt kan dosis øges til 2 mg/dag. Hos børn varierer den gennemsnitlige terapeutiske dosis fra 250 til 500 mcg/dag (om nødvendigt op til 1 mg/dag). Beklodzhet-250 er ikke beregnet til lindring af anfald af astma og status asthmaticus.
Den terapeutiske effekt viser sig inden for 4-7 dage fra starten af ​​behandlingen. Pludselig tilbagetrækning af lægemidlet er uacceptabelt. Bivirkninger ved brug af Beclodget-250 kan omfatte ondt i halsen og udvikling af oropharyngeal candidiasis.
Beklodzhet-250 er indiceret til langtidsbrug.

Budesonid (Pulmicort Turbuhaler; Pulmicort suspension): dosering< 400 (низкие дозы) - 400-800 >800 (høje doser).
Fluticasonpropionat (Flixotide Multidisk): dosering<250 (низкие лозы) - 400-500 >800 (høje doser).
ICS anbefales til alle patienter med bronkial astma, som tager korttidsvirkende inhalerede beta-agonister mere end én gang dagligt.
For at opnå en klinisk effekt (for første gang eller når tilstanden forværres), ordineres en gennemsnitlig terapeutisk dosis af ICS (800-1000 mcg/dag), normalt i to doser (morgen og aften), derefter reduceres den, nej tidligere end tre måneder, til minimum vedligeholdelsesdosis. Hvis den gennemsnitlige terapeutiske dosis af ICS er utilstrækkelig effektiv, kan den øges til 2000-2500 mcg pr. dag for voksne og 1000 mcg pr. dag for børn.
I denne situation anbefaler nogle forfattere at foretrække budesonid og fluticason, da de forårsager færre bivirkninger sammenlignet med beclomethasondipropionat.
Derudover er budesonid (pulmicort) det eneste ICS, der er registreret til engangsbrug.

Bivirkninger af ICS kan opdeles i lokale og systemiske. Bivirkninger afhænger hovedsageligt af dosis og varighed af brugen af ​​lægemidlet, men nogle patienter synes at være mere modtagelige for at udvikle dem.
Lokale bivirkninger opstår på grund af sedimentering af ICS-partikler i oropharynx og viser sig ved hæshed (dysfoni), oropharyngeal candidiasis, svælgirritation og hoste.
Risikoen for at udvikle lokale bivirkninger reduceres væsentligt, hvis der anvendes en spacer med stort volumen ved brug af en MDI, og også hvis patienten skyller munden efter brug af ICS.

Systemiske bivirkninger er forårsaget af absorption af ICS fra mave-tarmkanalen (efter indtagelse) og luftvejene. Den andel af kortikosteroider, der kommer ind i mave-tarmkanalen, reduceres ved brug af en spacer og ved mundskylning.
Sværhedsgraden af ​​systemiske bivirkninger er meget mindre end ved brug af systemiske kortikosteroider, og de observeres praktisk talt ikke ved brug af ICS i en dosis på mindre end 400 mcg/dag hos børn og 800 mcg/dag hos voksne.
Mulige bivirkninger kan dog omfatte: suppression af binyrefunktionen, hurtige blå mærker, tyndere hud, osteoporose, grå stær, væksthæmning hos børn (selvom der ikke er nogen overbevisende data om virkningen af ​​ICS på væksthæmning hos børn og osteoporose hos voksne, der ikke er modtaget til dato).

Systemiske glukokortikosteroider.
Glukokortikoidhormoner i form af injektioner (hydrocortison, dexamethason, prednisolon osv.) bruges til at lindre forværringer af astma. Til oral administration ordineres glukokortikoidhormoner (prednisolon, berlicort, methylprednisolon, dexamethason, triamcinolon) i tilfælde, hvor andre terapeutiske indgreb ikke er effektive nok.

Antihistaminer bruges kun til at behandle patienter med astma i tilfælde, hvor astma er kombineret med ekstrapulmonale manifestationer af allergi. Der anvendes overvejende anden generations antihistaminer (Claritin, Zyrtec, Kestin, etc.) og tredje generation (fexofenadin - Telfast, cetirizin - Cetrin).

For at lindre akutte allergiske reaktioner anvendes første generations antihistaminer (suprastin) i form af injektioner. 3. generations antihistaminer omfatter cetrin (cetirizin).
Det har en udtalt antiallergisk virkning, blokerer histamin H1-receptorer, reducerer sværhedsgraden af ​​allergiske reaktioner og forhindrer deres forekomst. Reducerer histamin-induceret bronkokonstriktion ved mild bronkial astma.

Det bruges til allergisk rhinitis, konjunktivitis, urticaria, angioødem, allergisk dermatitis.
Brugen af ​​cetrin er kontraindiceret i nærvær af overfølsomhed over for det. Det anbefales at tage 1 tablet (10 mg) én gang dagligt.

Cellemembranstabilisatorer: natriumcromoglycat (Intal), nedocromil natrium (Tyled).
Farmakologiske egenskaber:
1) undertrykkelse af frigivelsen af ​​mediatorer og cytokiner fra mastceller under påvirkning af allergener og uspecifikke irritanter (forkølelse, fysisk aktivitet, forurenende stoffer);
2) inhibering af aktiviteten af ​​eosinofiler, makrofager, neutrofiler og blodplader;
3) nedsat følsomhed af afferente nerver.

Lægemidlerne bruges som et profylaktisk middel.
Den fulde terapeutiske effekt indtræder efter 10-14 dages systematisk brug. Det er nødvendigt at inhalere mindst 4 gange om dagen. Kan bruges i 3-4 måneder eller mere.
10-15 minutter før inhalation af Intal, inhaler en adrenerg agonist. Cromoner kan ordineres til behandling af patienter med mild vedvarende bronkial astma, såvel som profylaktisk for at forhindre bronkospasme under fysisk aktivitet, indånding af kold luft og eventuel kontakt med et allergen.

Brugen af ​​kombinationslægemidler er effektiv: Ditheca (Intal og Berotec) eller Intal Plus (Intal og Salbutamol). Den antiinflammatoriske og membranstabiliserende virkning af nedocromil natrium (Tailed) er meget mere udtalt end Intals; inhalationer er mulige to gange om dagen; den fulde terapeutiske effekt indtræder efter 5-7 dages systematisk brug.

b-agonister. Korttidsvirkende lægemidler bruges til at forhindre bronkial obstruktion og lindre angreb (efter behov): salbutamol; langtidsvirkende lægemidler bruges hovedsageligt til profylaktiske formål: salmeterol (Serevent), formoterol (Foradil), inhaleret 2 gange om dagen.
Funktioner af den terapeutiske virkning: afslapning af bronchial glatte muskler; aktivering af mucociliær clearance; nedsat sekretion af mastceller; øget kontraktilitet af mellemgulvet; forebyggelse af bronkial obstruktion forårsaget af allergener, kulde og fysisk aktivitet.

Formoterol (foradil) er en meget selektiv b2-adrenerg agonist; voksne får ordineret indholdet af 1-2 kapsler (12-24 mg) 2 gange dagligt.
Børn 5 år og ældre - 12 mcg 2 gange om dagen.
Foradil ordineres med ekstrem forsigtighed til patienter med koronararteriesygdom, med rytme- og ledningsforstyrrelser, alvorligt hjertesvigt, subvalvulær aortastenose, obstruktiv kardiomyopati og thyrotoksikose.
Det skal bemærkes, at b2-adrenerge agonister ikke er ordineret til behandling af bronkial astma uden inhalerede glukokortikoider.

Tilsætning af langtidsvirkende b2-agonister til behandlingsregimet med inhalerede glukokortikoider giver mulighed for at opnå en bedre effekt end blot at fordoble glukokortikoid dosis, når gennemsnitsdoserne er utilstrækkelige effektive.
Denne omstændighed er forbundet med den synergistiske virkning af disse to klasser af lægemidler, som et resultat af hvilket ICS forstærker den bronkodilaterende virkning af b2-agonister, og sidstnævnte forstærker den antiinflammatoriske aktivitet af ICS, hvilket tillader deres anvendelse ved en lavere dosis .

Seretide er et lægemiddel til inhalationsadministration og er beregnet til almindelig behandling af voksne og børn med bronkial astma. Ved at kombinere den komplementære aktivitet af fluticason, propionat og salmeterol har seretide både antiinflammatoriske og bronkodilatatoriske virkninger.
Seretide fås som et pulver og som en CFC-fri hydrofluoralkan-inhalator med afmålt dosis.
Hver dosis Seretide (to pust til en afmålt dosisinhalator) indeholder 50 mcg salmeterolxinafoat i kombination med 100 mcg fluticasonpropionat eller 250 mcg eller 500 mcg fluticasonpropionat.
En anden kombination - budesonid plus formoterol (Symbicort) er mere bekvemt for patienter, øger compliance (reducerer antallet af inhalationer), forhindrer isoleret patient seponering af ICS og reducerer omkostningerne ved behandling sammenlignet med kombinationsbehandling af ICS og langtidsvirkende b2- agonist i separate inhalatorer.

Kombinationsbehandling med ICS og langtidsvirkende β2-agonister er således "guldstandarden" til behandling af patienter med bronkial astma med moderat, svær og mild vedvarende sygdom ved valg af passende dosis og behandlingsregime.

Langtidsvirkende inhalerede β2-agonister anbefales til regelmæssig brug hos patienter, der dagligt tager mellemstore eller høje doser af inhalerede kortikosteroider til forebyggelse af natlige astmaanfald (normalt er en dosis om natten tilstrækkeligt). Bivirkninger: takykardi, forhøjet blodtryk, skeletmuskeltremor, hypoxæmi - er meget sjældnere end ved brug af langtidsvirkende orale b2-agonister eller store doser af korttidsvirkende b2-agonister.

Anticholinerge lægemidler- mindre potente bronkodilatatorer end b2-agonister, og begynder som regel at virke senere.
Det M-cholinerge lægemiddel ipratropiumbromid (Atrovent) bruges i form af inhalationer. Det øger effekten af ​​b2-agonister, når det bruges sammen (kombinerede præparater af fenoterol og ipratropium).
Administrationsmetoden er inhalation i form af afmålte aerosoler eller opløsninger gennem en forstøver (se nedenfor).

Det kombinerede lægemiddel Berodual, herunder Berotec og Atrovent, bruges i form af inhalationer. Funktioner af den terapeutiske virkning af Berodual; hurtig og langvarig virkning, ingen bivirkninger.
Det er mest effektivt, når bronkial astma kombineres med hypertension og koronar hjertesygdom.

Theofylliner. Eufillin (korttidsvirkende lægemiddel) bruges i tabletter og injektioner, langtidsvirkende lægemidler (Teolong, Teopek osv.) - i tabletter.
Anvendelse af aminofyllin, især intravenøs administration, er kontraindiceret i tilfælde af kraftigt reduceret blodtryk, PT og ekstrasystoli, hjertesvigt, især forbundet med myokardieinfarkt, ved tilstedeværelse af koronar insufficiens og hjerterytmeforstyrrelser.
Langtidsvirkende theofylliner indgives oralt.
De reducerer hyppigheden af ​​natteanfald, bremser de tidlige og sene faser af den astmatiske reaktion på allergeneksponering.
Brug af teofyllin kan forårsage alvorlige komplikationer.
Det er nødvendigt at overvåge indholdet af theofylliner i plasma.
Antileukotriene lægemidler. Denne gruppe omfatter lægemidler, der kan blokere leukotrienreceptorer (leukotrienantagonister - zafirlukast, montelukast) og lægemidler, der hæmmer syntesen af ​​leukotriener (5-lipoxygenasehæmmere - zileuton, etc.).
De er effektive, når de tages oralt, hvilket gør det lettere at nøje overholde regimet for at tage disse lægemidler under langvarig brug.
Virkningsmekanismen af ​​anti-leukotrien-lægemidler er forbundet enten med hæmning af syntesen af ​​alle leukotriener (zileuton) eller med blokade af LT-1-receptorer, som er ledsaget af et fald i virkningerne af cystenyl-leukotriener.
Klinisk viser dette sig ved en mild udvidelse af bronkierne og et fald i bronkokonstriktion og en svag anti-inflammatorisk effekt. Grundlæggende er disse lægemidler indiceret til patienter med aspirin-induceret bronkial astma, selvom der er tegn på, at deres anvendelse som yderligere lægemidler kan reducere dosen af ​​inhalerede glukokortikoider hos patienter med moderat til svær bronkial astma.

Antileukotrien-lægemidler tolereres godt, og der er i øjeblikket ingen rapporter om specifikke bivirkninger af leukotrien-hæmmere.
I Den Russiske Føderation er zofirlukast (acolat) i øjeblikket tilgængelig fra gruppen af ​​antileukotrienlægemidler.

Mukolytiske lægemidler.
Bromhexin - tabletter, sirup, opløsning til inhalation.
Funktioner af terapeutisk virkning:
1) har en mukolytisk og slimløsende effekt:
2) reducerer viskositeten af ​​bronchiale sekretioner;
3) fremmer dannelsen af ​​overfladeaktivt stof.
Kontraindiceret under graviditet og amning.
Anbefales ikke, hvis du har mavesår.

Bronchosan er en kombinationsmedicin, der omfatter bromhexin og naturlægemidler. Kontraindikationer er de samme som for bromhexin.
Mukolytiske lægemidler er især indiceret, når BA kombineres med kronisk bronkitis. For astma, som nævnt ovenfor, bruges metoden til at administrere lægemidler gennem en forstøver, så vi vil specifikt fokusere på dens egenskaber.

Forstøvere er anordninger til at forstøve medicin og levere dem ind i luftvejene.
Nebulisatorterapi tillader administration af høje doser af lægemidler; inhalationsteknikken er enkel.
Der er ingen grund til at koordinere indånding og indånding.
Det er vigtigt, at der ikke er drivmidler, der irriterer luftvejene.
Der er 2 hovedtyper af forstøvere:
1. Ultralyd, hvor forstøvning opnås ved højfrekvent vibration af piezoelektriske krystaller. De består af en kilde til ultralydsvibrationer og selve forstøveren. De fleste af partiklerne dannet i dem er store i størrelse og sætter sig i de proksimale luftveje.
2. Jet, hvor aerosoldannelse udføres af trykluft eller oxygen. De består af en kompressor, som er kilden til gasstrømmen, og et forstøverkammer, hvor væsken sprøjtes. De resulterende dråber har størrelser (1-5 mikron), der er optimale til indtrængning i de distale bronkier og alveoler. Den mængde væske, der anbefales til forstøver i de fleste forstøvere, er 3-4 ml.
Om nødvendigt kan saltopløsning tilsættes til lægemidlet for at opnå dette.
Gasforsyningshastigheden i forstøvere er 6-10 l/min, sprøjtetiden er 5-10 minutter.
Til behandling af eksacerbationer i klinisk praksis anvendes normalt jetforstøvere.

Nødforsyninger.
Disse omfatter lægemidler, der hurtigt eliminerer akut bronkospasme og de medfølgende symptomer.
Sådanne lægemidler er b2-agonister og M-cholinerge bronkodilatatorer), theophyllin (aminophyllin), systemiske glukokortikoider.
Inhalerede korttidsvirkende b2-agonister.
Denne gruppe af lægemidler omfatter salbutamol (albuterol), fenoterol (Berotec). Virkningsmekanismen er primært forbundet med stimulering af b2-adrenerge receptorer og afslapning af de glatte muskler i store og små bronkier. Derudover forbedrer de mucociliær clearance, reducerer vaskulær permeabilitet og plasmaekssudation, stabiliserer mastcellemembranen og reducerer dermed frigivelsen af ​​mastcellemediatorer.

Korttidsvirkende b-agonister anbefales til lindring af akutte anfald af bronkial astma, samt til forebyggelse af træningsastma og episodisk atopisk (allergisk) bronkial astma.
Brug en inhalation 1-4 gange om dagen.
Bivirkninger. Lægemidler i denne gruppe har et ret stort antal bivirkninger, især ved hyppigt brug (mere end 4 gange om dagen).
En af de alvorlige bivirkninger er tremor på grund af lægemidlets direkte virkning på b2-adrenerge receptorer i skeletmuskulaturen.
Tremor ses oftere hos ældre og senile patienter. Takykardi observeres ofte enten som et resultat af en direkte effekt på atrielle beta-adrenerge receptorer eller under påvirkning af et refleksrespons på grund af perifer vasodilatation gennem beta-receptorer.
Mindre almindelige og mindre alvorlige komplikationer omfatter hypokaliæmi, hypoxæmi og irritabilitet.

M-antikolinergika.
Af denne gruppe lægemidler anvendes ipratropiumbromid (Atrovent) oftest. Mekanismen for den bronkodilaterende virkning af Atrovent skyldes blokaden af ​​muskarine cholinerge receptorer, som et resultat af hvilken refleksindsnævring af bronkierne forårsaget af irritation af irritative cholinerge receptorer undertrykkes, og vagusnervens tonus svækkes.
Det skal bemærkes, at Atrovent er en mindre kraftig bronkodilatator end inhalerede b2-agonister og har en langsommere virkning (30-60 minutter efter inhalation).
Lægemidlet anbefales til brug som en ekstra bronkodilatator til patienter, der tager høje doser af inhalerede glukokortikosteroider, hovedsageligt til ældre, senile og små børn, 1-2 inhalationer 2-4 gange om dagen.
Der er få bivirkninger ved brug af Atrovent; Mundtørhed og en bitter smag kan udvikle sig.

Methylxanthiner: theophyllin, aminophyllin - spiller en hjælperolle til at lindre anfald af bronkial astma og ordineres enten parenteralt (5-10 ml af en 2,4% aminophyllinopløsning administreres intravenøst) eller oralt (200-300 mg), men denne administrationsmetode er mindre effektiv.

Antibakteriel, antiviral og antimykotisk behandling kan betragtes som etiotropisk behandling for patienter med en infektiøs variant af BA og påvist aktivitet af det infektiøse patogen.
Ordination af antimikrobielle midler til patienter med bronkial astma er indiceret i følgende kliniske situationer:
- med forværring af infektionsafhængig bronkial astma, som udviklede sig på baggrund af akut lungebetændelse, forværring af kronisk purulent bronkitis;
- i nærvær af aktive foci af infektion i ENT-organerne;
- patienter med hormonafhængig astma kompliceret af svampeinfektion i luftvejene. Ukonventionelle behandlingsmetoder.

Selvom alternative og traditionelle metoder kan være meget populære for mange patienter med bronkial astma, er deres effektivitet stort set ubevist.
Derfor er yderligere undersøgelse af effektiviteten og virkningsmekanismerne af sådanne metoder som akupunktur, homøopati, osteopati og kiropraktik, speleoterapi, Buteyko vejrtrækning og andre nødvendig.

Allergen-specifik immunterapi(ASIT) er en metode til behandling af allergiske sygdomme med kausalt signifikante allergener (allergenvacciner), som indføres i kroppen i stigende doser for at reducere patienters følsomhed over for disse allergener under deres naturlige eksponering. ASIT er mest udbredt ved atopisk bronkial astma, allergisk rhinitis og anafylaktiske reaktioner på stik fra hymenoptera-insekter.
I Rusland udføres ASIT oftest mod indendørs (husstøv, husstøvmider) og/eller pollenallergener.
Mekanismen for ASIT er fundamentalt forskellig fra virkningerne af farmakoterapi på grund af dens indvirkning på alle stadier af den allergiske proces, inklusive selve den immunologiske fase - skift af immunrespons fra Th-2-type til Th-1-type.
Denne omstændighed er ansvarlig for inhiberingen af ​​både de tidlige og sene faser af IgE-medieret inflammation, specifik og uspecifik bronchial hyperreaktivitet.
Den maksimale terapeutiske effekt opnås i de tidlige stadier af sygdommen og med langvarig (3-5 år) ASIT.
ASIT kræver udvælgelse af patienter med astma og/eller allergisk rhinitis efter strenge kriterier, hvilket i væsentlig grad begrænser den udbredte brug af denne behandlingsmetode.
Først og fremmest bør disse være patienter med en verificeret IgE-afhængig allergi over for et snævert udvalg af kausalt signifikante allergener. Astma bør have et velkontrolleret forløb og et lavt niveau af bronkial obstruktion (FEV1 >70 % af normale værdier).
ASIT kan kun udføres med standardiserede terapeutiske former for allergener registreret i Rusland.
Metoden forudsætter høj compliance af patienten, som skal acceptere langvarig (3-5 år) og regelmæssig behandling.

Alment praktiserende læger bør huske, at udvælgelsen af ​​patienter til ASIT, under hensyntagen til indikationer og kontraindikationer, såvel som dens gennemførelse, kun udføres af allergiker.
Overtrædelse af dette princip er fyldt med en række alvorlige komplikationer, herunder fatale, som desværre fandt sted i nogle lande.
Samtidig er rettidig høring af patienter med astma og kronisk rhinitis med en allergiker en nødvendig betingelse for tidlig ordination af ASIT og øge effektiviteten af ​​behandling og forebyggelse af bronkial astma.

Grundlæggende behandling af patienter med astma. Vejledningen for læger i Rusland om behandling af bronkial astma (formular system, 1999), baseret på den globale strategi for behandling og forebyggelse af astma anbefalet af WHO (1995), i overensstemmelse med bekendtgørelse nr. 300 fra sundhedsministeriet af Rusland fra 1998, beskriver i detaljer den trinvise metode til behandling af patienter med astma, som er den grundlæggende behandling.

Ifølge denne metode øges intensiteten af ​​terapien, når sværhedsgraden af ​​astma stiger.
En trinvis tilgang til astmabehandling anbefales, fordi der er stor variation i sværhedsgraden af ​​astma hos forskellige mennesker og hos den samme patient over forskellige tidsperioder. Målet med denne tilgang er at opnå astmakontrol ved at bruge færrest mulige lægemidler.

Dosis og hyppighed af medicin øges (trin op), hvis astmaen forværres, og reduceres (trappes ned), hvis astmaen er godt kontrolleret.
Trintilgangen involverer også at undgå eller kontrollere triggere ved hvert trin.

Det skal tages i betragtning, at den mindste sværhedsgrad af astma er præsenteret i trin 1, og den største - i trin 4.

Scene 1.
Det anbefales at tage profylaktisk medicin før fysisk aktivitet, hvis det er nødvendigt (inhalerede b2-agonister, cromoglycat, deres kombinationslægemidler eller nedocromil).
Et alternativ til inhalerede korttidsvirkende beta-agonister er antikolinergika, korttidsvirkende orale beta-agonister eller korttidsvirkende theofylliner, selvom disse lægemidler har en forsinket indtræden af ​​virkning og/eller en højere risiko for bivirkninger.

Etape 2.
Daglig langsigtet forebyggende brug af inhalerede kortikosteroider 200-500 mcg, natriumcromoglycat eller nedocromil eller langtidsvirkende theofylliner. Hvis symptomerne fortsætter på trods af den indledende dosis af inhalerede kortikosteroider, og lægen er sikker på, at patienten bruger medicinen korrekt, bør dosis af inhaleret beclomethasondipropionat eller tilsvarende øges fra 400-500 til 750-800 mcg pr. dag. Et muligt alternativ til at øge dosis af inhalerede hormoner, især til kontrol af natlige astmasymptomer, er tilføjelsen (til en dosis på mindst 500 mcg inhalerede kortikosteroider) af en langtidsvirkende bronkodilatator om natten.

Etape 3.
Tag forebyggende antiinflammatorisk medicin dagligt for at etablere og opretholde astmakontrol.
- Dosis af inhalerede kortikosteroider bør være 800-2000 mcg beclomethasondipropionat eller tilsvarende.
Det anbefales at bruge en inhalator med en spacer.
- Langtidsvirkende bronkodilatatorer kan ordineres ud over inhalationskortikosteroider, især for at kontrollere natlige symptomer. Langtidsvirkende theofylliner og langtidsvirkende orale og inhalerede b2-agonister kan anvendes. Ved ordination af theophylliner bør langtidsvirkende theophyllinkoncentrationer overvåges; det sædvanlige terapeutiske koncentrationsområde er 5-15 mcg pr. ml.
- Symptomer bør behandles med korttidsvirkende b2-agonister eller alternative lægemidler.
- Ved mere alvorlige eksacerbationer bør der gives en kur med orale kortikosteroider.

Etape 4.
Patienter med svær astma kan ikke fuldt ud kontrollere deres tilstand. Målet med behandlingen er at opnå de bedst mulige resultater: minimale symptomer, minimalt behov for korttidsvirkende b2-agonister, bedst mulig PEF, minimal variation i PEF og minimale bivirkninger fra medicin.
Behandling udføres normalt med et stort antal astma-kontrollerende medicin.
Primær behandling omfatter højdosis inhalerede kortikosteroider (800 til 2000 mcg per dag af beclomethasondipropionat eller tilsvarende).
- Orale kortikosteroider kontinuerligt eller i lange forløb.
- Langtidsvirkende bronkodilatatorer i kombination med høje doser af inhalerede glukokortikoider.
- Det er muligt at bruge et antikolinergt lægemiddel (ipratropiumbromid) eller dets faste kombination med en b2-agonist.
- Inhalerede korttidsvirkende b2-agonister kan anvendes efter behov for at lindre symptomer, men doseringshyppigheden bør ikke overstige 3-4 gange dagligt.

Metoden til optimering af anti-astmabehandling kan beskrives i blokform som følger.
Blok 1. Patientens første besøg hos lægen, vurdering af sværhedsgrad, bestemmelse af taktik for patienthåndtering.
Hvis patientens tilstand kræver akut behandling, er det bedre at indlægge ham på hospitalet.
Ved det første besøg er det vanskeligt nøjagtigt at bestemme sværhedsgraden, da dette kræver udsving i PEF i løbet af ugen og sværhedsgraden af ​​kliniske symptomer. Sørg for at overveje mængden af ​​terapi, der udføres før dit første besøg hos lægen. Fortsæt behandlingen i overvågningsperioden. Om nødvendigt yderligere
tager korttidsvirkende b2-agonister. En indledende overvågningsperiode på en uge er ordineret, hvis patienten mistænkes for at have mild eller moderat astma, der ikke kræver fuld akut behandling. Ellers er det nødvendigt at give tilstrækkelig behandling og overvåge patienten i 2 uger. Patienten udfylder en dagbog over kliniske symptomer og registrerer PEF-indikatorer i aften- og morgentimerne.

Blok 2. Bestemmelse af sværhedsgraden af ​​astma og valg af passende behandling er baseret på klassificeringen af ​​astmas sværhedsgrad. Giver mulighed for et besøg hos lægen en uge efter det første besøg, hvis fuld terapi ikke er ordineret.

Blok 3. En to-ugers monitoreringsperiode under behandlingen. Patienten, såvel som i introduktionsperioden, udfylder en dagbog over kliniske symptomer og registrerer PEF-indikatorer.

Blok 4. Evaluering af terapiens effektivitet. Besøg efter 2 uger under behandlingen. Blive bedre. Øg behandlingen, hvis astmakontrol ikke kan opnås. Det skal dog tages i betragtning, om patienten tager medicin på det passende niveau korrekt, og om der er kontakt med allergener eller andre provokerende faktorer. Kontrol anses for utilfredsstillende, hvis patienten har episoder med hoste, hvæsende vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær, der forekommer mere end 3 gange om ugen; symptomer vises om natten eller i de tidlige morgentimer; behovet for brug af korttidsvirkende bronkodilatatorer øges; spredningen af ​​PEF-indikatorer øges.
Træde ned. En reduktion af vedligeholdelsesbehandlingen er mulig, hvis astmaen forbliver under kontrol i mindst 3 måneder. Dette er med til at mindske risikoen for bivirkninger og øger patientens følsomhed over for den planlagte behandling. Behandlingen bør reduceres "trinvist", sænke eller eliminere den sidste dosis eller yderligere lægemidler. Det er nødvendigt at overvåge symptomer, kliniske manifestationer og indikatorer for respiratorisk funktion.
Selvom astma er en uhelbredelig sygdom, er det således rimeligt at forvente, at sygdomsforløbet hos de fleste patienter kan og bør bringes under kontrol.
Det er også vigtigt at bemærke, at tilgangen til diagnosticering, klassificering og behandling af astma, under hensyntagen til sværhedsgraden af ​​dens forløb, giver mulighed for at oprette fleksible planer og særlige behandlingsprogrammer afhængigt af tilgængeligheden af ​​anti-astmatiske lægemidler, regionale sundhedsvæsen og den enkelte patients karakteristika.

Det skal endnu en gang bemærkes, at et af de centrale steder i behandlingen af ​​astma i øjeblikket er optaget af uddannelsesprogram for patienter og klinisk observation.
De vigtigste elementer i behandlingen af ​​eksacerbation af astma. Forværring af astma er episoder med progressiv stigning i åndenød, hoste, forekomsten af ​​hvæsende vejrtrækning og en følelse af manglende luft og brystkompression eller forskellige kombinationer af disse symptomer. Der er et fald i PEF og FEV1, og disse indikatorer afspejler mere objektivt sværhedsgraden af ​​eksacerbationen end sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer.

I tilfælde af forværring af astma er det nødvendigt at underrette patienten om de tidlige tegn på forværring af astma, og hvordan patienten selvstændigt kan igangsætte behandlingen. Behandling omfatter inhalerede β2-agonister til hurtigt at lindre luftstrømsobstruktion, systemiske kortikosteroider til behandling af moderate til svære eksacerbationer eller til behandling af patienter, der har svigtet inhalerede β2-agonister.

For at reducere hypoxæmi er iltbehandling ordineret. Det er nødvendigt at overvåge effektiviteten af ​​behandlingen ved hjælp af spirometri og peak flowmetri.

Stadierne til at stoppe et angreb, samt behandling (og forebyggelse), overvejes.
Behandlingens indledende fase. Inhalerede b2-agonister anvendes en inhalation 1-4 gange om dagen - fenoterol 1,0-4,0 mg, salbutamol 5,0-10,0 mg; iltbehandling, hvis mætning er mindre end 90 %; systemiske kortikosteroider, hvis der ikke er umiddelbart respons på behandlingen, eller patienten for nylig har taget steroider (op til 6 måneder), eller astmaanfaldet er alvorligt.
Mildt astmaanfald: i det indledende stadie administreres b2-agonister 3-4 gange i løbet af 1 time Hvis der er et godt respons på den indledende behandling (responset på b2-agonister varer ved i 4 timer, er PEF mere end 80 %) - Fortsæt med at tage b2-agonister hver 4. time i 24-48 timer.
Hvis responsen er ufuldstændig inden for 1-2 timer (PSF 60-80%) - tilsæt orale kortikosteroider, fortsæt med at tage b2-agonister hver 4. time i 24-48 timer.

Hvis der er et dårligt svar inden for 1 time (PSV mindre end 60%) - ring straks til en ambulance; indlæggelse på en klinik for akut behandling.

Moderat astmaanfald: overvågning af tilstanden hvert 15.-30. minut. I startstadiet gives b2-agonister 3-4 gange over 1 time eller fenoterol 1 mg, salbutamol 5 mg via forstøver.
Orale kortikosteroider. Fortsæt observation i 1-3 timer, mens du venter på forbedring. Hvis der er en god respons (PSV mere end 70 %, respons på b2-agonister varer i 4 timer), lad patienten blive hjemme, fortsæt med at tage b2-agonister hver 4. time i 24-48 timer og orale steroider.

Ved ufuldstændig respons indenfor 1-2 timer (PSF 50-70%, astmasymptomer fortsætter): Det anbefales at fortsætte med at tage b2-agonister og kortikosteroider, øjeblikkelig indlæggelse på klinikken.

Hvis responsen er dårlig inden for 1 time (alvorlige kliniske symptomer på astma - FEV1 eller PEF 50-30 % af det forventede eller bedst for patienten, pO2 mindre end 60 mm Hg, pCO2 mere end 45 mm Hg) - anbefales akut indlæggelse .

På hospitalet - inhalerede b2-agonister 5 mg gennem en forstøver med ilt; tilsæt inhalerede antikolinergika (ipratropium 0,5-1 ml eller deres faste kombination - fenoterol + ipratropium 2-4 ml) gennem en forstøver; kortikosteroider 30-60 mg i form af prelnisolon i løbet af dagen eller prednisolon (hydrocortison, methylprednisolon) 200 mg IV hver 6. time; iltbehandling.

I tilfælde af en truende tilstand skal der udføres mekanisk ventilation.
Alvorligt astmaanfald: overvåg tilstanden hvert 15.-30. minut.
Indledningsvis administreres b2-agonister hver time eller kontinuerligt via forstøver; kortikosteroider oralt eller intravenøst; øjeblikkelig indlæggelse. Hvis der er et godt respons på initial behandling (FEV1 eller PEF mere end 70 %, ingen åndedrætsbesvær, respons på b2-agonister varer i 4 timer), fortsæt med at tage b2-agonister hver 4. time i 24-48 timer og orale steroider.

I tilfælde af ufuldstændig respons inden for 1-2 timer (FEV1 eller PEF 50-70%, astmasymptomer fortsætter) - tilsæt orale kortikosteroider (2 tabletter hver 2. time) med en hastighed på 30-60 mg pr. dag i form af prednisolon, fortsæt tager b2-agonister.

Hvis der er et dårligt respons inden for 1 time (patientens tilstand betragtes som truende, FEV1 eller PEF er 50-30 % af det forventede eller bedste for patienten, pO2 er mindre end 60 mm Hg, pCO2 er mere end 45 mm Hg ) - akut indlæggelse på intensiv afdeling; inhalerede b2-agonister op til 5 mg via forstøver med oxygen; tilsæt inhalerede antikolinergika (ipratropium 0,5-1 ml, via forstøver), kortikosteroider 30-60 mg i form af prednisolon i løbet af dagen, iltbehandling, og i tilfælde af truende tilstande udføre mekanisk ventilation.

Det er nødvendigt at akut indlægge patienten på intensivafdelingen for intubation og mekanisk ventilation.
Det skal huskes, at beroligende midler ikke er tilladt under forværring af astma. Patienten forbliver på hospitalet, indtil de natlige symptomer ophører, og indtil PEF når et niveau på mere end 75 % af den forventede eller bedste værdi for patienten.
Orale steroider i en dosis på 30 mg eller højere (i form af prednisolon) fortsætter med at blive ordineret i 3 dage efter, at tilstanden og åndedrætsfunktionen er stabiliseret.

Behandling med orale steroider varer normalt 7-14 dage.
Før udskrivning fra hospitalet skal patienten ordineres inhalationssteroidbehandling i flere måneder.
Dosis af inhalerede steroider bør være højere end før eksacerbationen ("step up"). Overvågning af patientens tilstand ambulant er indiceret.
Et uddannelsesforløb er påkrævet.
For vellykket behandling af forværringer af bronkial astma er det vigtigt at forsyne akutlægen og hospitalet med spirometre eller peak flowmålere for at bestemme FEV1 eller PEF. Ambulancehold, akutmodtagelser på klinikker, lunge- eller allergihospitaler skal have forstøvere til inhalation af b2-agonister og antikolinergika.

Korttidsvirkende theofylliner (aminophyllin) bør ikke indgives parenteralt, hvis patienten får langtidsvirkende theofylliner.

Ejendommeligheder: Typisk kommer disse medikamenter i form af afmålte aerosoler. De er opdelt i korttidsvirkende lægemidler, som normalt bruges under et anfald, og langtidsvirkende lægemidler, som forhindrer udviklingen af ​​bronkospasme.

Mest almindelige bivirkninger: hjertebanken, hovedpine, angst, hvis det bruges for ofte - nedsat effektivitet, endda forværrede kvælningsanfald.
Vigtigste kontraindikationer: individuel intolerance.

Vigtig information til patienten:

• Korttidsvirkende lægemidler anbefales ikke at blive brugt mere end 4 gange om dagen. Hvis anfald forekommer hyppigere, bør du konsultere en læge for at gennemgå dit behandlingsregime.
• For at lægemidlet skal have den ønskede effekt, er det meget vigtigt at følge reglerne for brug af inhalatoren.

Husk, at selvmedicinering er livstruende; konsulter en læge for at få råd om brugen af ​​medicin.

Beta-agonister

Beta-agonister(syn. beta-agonister, beta-agonister, beta-adrenerge stimulanser, beta-agonister). Biologiske eller syntetiske stoffer, der forårsager stimulering af β-adrenerge receptorer og har en betydelig effekt på kroppens hovedfunktioner. Afhængigt af evnen til at binde til forskellige undertyper af β-receptorer skelnes β1- og β2-adrenerge agonister.

Fysiologisk rolle af β-adrenerge receptorer

Kardioselektive β1-blokkere omfatter talinolol (Cordanum), acebutolol (Sectral) og celiprolol.

Brug af beta-agonister i medicin

Ikke-selektive β1-, β2-adrenerge agonister isoprenalin og orciprenalin bruges kortvarigt til at forbedre atrioventrikulær ledning og øge rytmen under bradykardi

β1-adrenerge agonister: Dopamin og dobutamin bruges til at stimulere kraften af ​​hjertekontraktion ved akut hjertesvigt forårsaget af myokardieinfarkt, myokarditis eller andre årsager.

Korttidsvirkende β2-agonister, såsom fenoterol, salbutamol og terbutalin anvendes i form af afmålte aerosoler til at lindre astmaanfald ved bronkial astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og andre broncho-obstruktive syndromer. Intravenøs fenoterol og terbutalin bruges til at reducere veer, og når der er en trussel om abort.

Langtidsvirkende β2-agonister salmeterol bruges til forebyggelse, og formoterol bruges til både forebyggelse og lindring af bronkospasme ved bronkial astma og KOL i form af afmålte aerosoler. De kombineres ofte i en aerosol med inhalerede kortikosteroider til behandling af astma og KOL.

Bivirkninger af beta-agonister

Ved brug af inhalerede beta-agonister er takykardi og tremor mest almindelige. Nogle gange - hyperglykæmi, stimulering af centralnervesystemet, nedsat blodtryk. Når de administreres parenteralt, er alle disse fænomener mere udtalte.

Overdosis

Karakteriseret ved blodtryksfald, arytmier, nedsat ejektionsfraktion, forvirring mv.

Behandling er brug af betablokkere, antiarytmika mv.

Brugen af ​​β2-adrenerge agonister hos raske mennesker øger midlertidigt modstanden mod fysisk aktivitet, da de "holder" bronkierne i en udvidet tilstand og fremmer den hurtige åbning af en anden vind. Dette blev ofte brugt af professionelle atleter, især cyklister. Det skal bemærkes, at på kort sigt øger β2-agonister træningstolerancen. Men deres ukontrollerede brug, som enhver form for doping, kan forårsage uoprettelig skade på helbredet. Afhængighed udvikler sig til β2-adrenerge agonister (for at "holde bronkierne åbne" skal du konstant øge dosis). Forøgelse af dosis fører til arytmier og risiko for hjertestop.

Beta-2-agonister er en gruppe lægemidler, der stimulerer beta-2-adrenerge receptorer i cellerne i luftvejene (under fysiologiske forhold reagerer disse receptorer på hormonet adrenalin). For nemheds skyld vil vi kalde dem beta-agonister (uden de to) eller blot bronkodilatatorer.

Disse lægemidler udvider ikke kun bronkierne (hovedeffekten), men hæmmer også frigivelsen af ​​stoffer involveret i den inflammatoriske proces i bronkierne og letter adskillelsen af ​​sputum. I øjeblikket er beta-agonister de mest kraftfulde og hurtigst virkende bronkodilatatorer.

Beta-agonister er opdelt i korttidsvirkende lægemidler (4-6 timer - salbutamol, fenoterol, terbutalin og clenbuterol) og langtidsvirkende lægemidler (ca. 12 timer - formoterol og salmeterol). Alle korttidsvirkende beta-2-agonister (samt formoterol) har en hurtig effekt - indenfor 1-3 minutter efter inhalation, og derfor bruges de til hurtigt at lindre symptomerne på bronkospasme.

Normalt, og med rette, lægges der stor vægt på at lære patienten tilstrækkelig inhalationsteknik. Men er der andre komplekse problemer ved at bruge disse almindelige stoffer?

Brug af korttidsvirkende beta-2-agonister

Der var ingen stigning i symptomer, eksacerbationer eller uønskede hændelser ved regelmæssig brug af disse bronkodilatatorer sammenlignet med on-demand brug, men ingen fordel blev fundet ved regelmæssig brug. Derudover er der mulighed for, at ved kronisk brug af disse lægemidler kan receptorernes følsomhed falde, og virkningens sværhedsgrad kan falde.

Den planlagte brug af korttidsvirkende beta-agonister anbefales kun til forebyggelse af bronkospasme forårsaget af træning - inhalation bør udføres 15 minutter før den forventede træning.

Er der nogen begrænsninger for brugen af ​​beta-agonister efter behov? Hvis vi vender os til beskrivelsen af ​​lægemidlet salbutamol i det russiske lægemiddelregister, vil vi se, at det anbefales ikke at bruge mere end 12 doser fra en aerosol- eller pulverinhalator med afmålt dosis om dagen. Lignende restriktioner findes for fenoterol.

Den øvre grænse for den daglige dosis er således bestemt af medicinske regler (selvom lægen ved behandling af en eksacerbation kan ordinere meget større doser gennem en forstøver), og det høje behov for at tage korttidsvirkende beta-agonister er en grund til straks at søge lægehjælp.

Skal jeg bruge korttidsvirkende beta-agonister, hvis jeg føler mig normal? Da vi allerede har aftalt kun at bruge disse inhalatorer, når der opstår symptomer, er svaret indlysende: hvis der ikke er symptomer, er det ikke nødvendigt at bruge dem.

Separat vil jeg gerne diskutere følgende situation. Patienter inhalerer ofte korttidsvirkende beta-agonister, før de bruger en hormoninhalator, "så den når bedre til bronkierne." Hvis tilstanden er stabil, inhalationsteknikken er korrekt og typen af ​​inhalator er tilstrækkeligt udvalgt, er dette ikke nødvendigt.

Så det mulige anvendelsesområde for korttidsvirkende beta-agonister varierer fra 0 til 12 pust om dagen. Der er ingen tvivl om, at behovet for disse lægemidler afspejler graden af ​​kontrol af bronkial astma: Jo bedre astmaen kontrolleres, jo færre episoder af bronkospasme og jo mindre er behovet for bronkodilatatorer.

Vores mål er astmakontrol!

Hvad betyder det øgede behov for korttidsvirkende beta-agonister? Stigende, især daglig, brug af disse lægemidler indikerer tab af kontrol over bronkial astma og kræver at søge lægehjælp. Det sker, at dette kan gøres som planlagt, men nogle gange venter tiden ikke.

Hvornår skal du straks søge læge? Et øget behov for bronkodilatatorer, såvel som en svækkelse af deres virkning eller en afkortning af dens varighed, kan indikere en udviklende forværring af bronkial astma. En forværring er karakteriseret ved tiltagende åndenød, hoste, hvæsende vejrtrækning og overbelastning af brystet (i forskellige kombinationer).

Hvornår er en rutinemæssig konsultation med en læge påkrævet? Brugen af ​​korttidsvirkende beta-agonister mere end 2 gange om ugen kræver rutinemæssig konsultation med en læge (undtagen i situationer, hvor der er behov for øjeblikkelig assistance). Det er værd at overveje, at for at opnå kontrol med bronkial astma skal der gå mindst 2-3 måneders kontinuerlig behandling, det vil sige efter 2 uger fra behandlingsstart bør kontrol ikke anses for utilstrækkelig.

Før du konsulterer din læge, skal du prøve at være opmærksom på tilstedeværelsen af ​​provokerende faktorer - typiske situationer, hvor du har brug for en bronkodilatatorinhalator (kontakt med dyr, rengøring af huset, besøg på biblioteket), og om muligt eliminer disse situationer. Hvis der ikke er nogen åbenlyse provokerende faktorer, eller de ikke kan elimineres, bør du diskutere øget behandlingsvolumen med din læge.

For tilbud: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonister: rolle og plads i behandlingen af ​​bronkial astma // Brystkræft. 2002. Nr. 5. S. 236

Statens Institut for Avanceret Uddannelse af Læger fra Forsvarsministeriet i Den Russiske Føderation, Moskva

Introduktion

Behandling af bronkial astma (BA) kan opdeles i to hovedområder. Den første er symptomatisk terapi, som hurtigt og effektivt lindrer bronkospasme, det førende kliniske symptom på astma. Den anden er anti-inflammatorisk terapi, som hjælper med at ændre den vigtigste patogenetiske mekanisme af sygdommen, nemlig betændelse i slimhinden i luftvejene (RT).

Den centrale plads blandt midlerne til symptomatisk kontrol af astma er åbenlyst besat af b2-agonister, karakteriseret ved udtalt bronkodilatatoraktivitet (og bronkobeskyttende effekt) og et minimalt antal uønskede bivirkninger, når de anvendes korrekt.

Kort historie b 2 -agonister

Historien om brugen af ​​b-agonister i det 20. århundrede er den konsekvente udvikling og introduktion i klinisk praksis af lægemidler med stadigt stigende b2-adrenerg selektivitet og stigende virkningsvarighed.

Første gang sympatomimetisk adrenalin (epinephrin) blev brugt til behandling af patienter med astma i 1900. I begyndelsen blev adrenalin meget brugt både i injektionsform og i form af inhalationer. Lægernes utilfredshed med den korte virkningstid (1-1,5 time) og det store antal negative bivirkninger ved lægemidlet stimulerede dog den videre søgen efter mere "attraktive" lægemidler.

I 1940 dukkede op isoproterenol - syntetisk katekolamin. Det blev ødelagt i leveren lige så hurtigt som adrenalin (med deltagelse af enzymet catechol-o-methyltransferase - COMT), og var derfor karakteriseret ved en kort virkningsvarighed (1-1,5 time), og metabolitterne dannede som følge heraf. af biotransformationen af ​​isoproterenol (methoxyprenalin) havde b-adrenerg blokerende virkning. Samtidig var isoproterenol fri for sådanne uønskede virkninger forbundet med adrenalin som hovedpine, urinretention, arteriel hypertension osv. Studiet af isoproterenols farmakologiske egenskaber førte til etableringen af ​​heterogenitet af adrenerge receptorer. I forhold til sidstnævnte viste adrenalin sig at være en universel direkte a-b-agonist, og isoproterenol var den første korttidsvirkende ikke-selektive b-agonist.

Den første selektive b2-agonist dukkede op i 1970. salbutamol , karakteriseret ved minimal og klinisk ubetydelig aktivitet mod a- og b1-receptorer. Det har med rette opnået status som "guldstandarden" i rækken af ​​b 2-agonister. Salbutamol blev efterfulgt af introduktion i klinisk praksis af andre b 2 -agonister (terbutalin, fenoterol, etc.). Disse lægemidler viste sig at være lige så effektive som bronkodilatatorer som ikke-selektive β-agonister, da den bronkodilaterende virkning af sympatomimetika kun realiseres gennem β2-adrenerge receptorer. Samtidig udviser b2-agonister en signifikant mindre udtalt stimulerende effekt på hjertet (batmotropisk, dromotropisk, kronotropisk) sammenlignet med b1-b2-agonisten isoproterenol.

Nogle forskelle i b2-agonist-selektivitet er ikke af større klinisk betydning. Den højere forekomst af kardiovaskulære bivirkninger ved indtagelse af fenoterol (sammenlignet med salbutamol og terbutalin) kan forklares med den større effektive dosis af lægemidlet og til dels hurtigere systemisk absorption. De nye lægemidler bibeholdt deres virkningshastighed (indtræden af ​​virkning i de første 3-5 minutter efter inhalation), karakteristisk for alle tidligere b-agonister, med en mærkbar stigning i varigheden af ​​deres virkning til 4-6 timer (mindre udtalt i svær BA). Dette forbedrede evnen til at kontrollere astmasymptomer i løbet af dagen, men "reddede ikke" fra natteanfald.

Den nye mulighed for at tage individuelle b2-agonister oralt (salbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) løste til en vis grad problemet med at kontrollere natlige astmaanfald. Behovet for at tage betydeligt højere doser (næsten 20 gange mere end til inhalationsbrug) bidrog til fremkomsten af ​​uønskede hændelser forbundet med stimulering af a - og b 1 -adrenerge receptorer. Derudover blev lavere terapeutisk effekt af disse lægemidler også afsløret.

Fremkomsten af ​​langtidsvirkende inhalerede b2-agonister - salmeterol og formoterol - har markant ændret mulighederne for astmabehandling. Først ude på markedet salmeterol - en meget selektiv b 2 -agonist, der viser en virkningsvarighed på mindst 12 timer, men med en langsom indsættende virkning. Snart blev han "tilsluttet" formoterol , også en meget selektiv b2-agonist med en 12-timers virkning, men med en udviklingshastighed af bronkodilatationseffekt svarende til salbutamols. Allerede i de første års brug af langtidsvirkende b 2 -agonister blev det bemærket, at de hjælper med at reducere eksacerbationer af astma, reducere antallet af indlæggelser og også reducere behovet for inhalerede kortikosteroider (ICS).

Den mest effektive måde at administrere medicin mod astma, herunder b2-agonister, er inhalation. Vigtige fordele ved denne rute er muligheden for direkte levering af lægemidler til målorganet (hvilket i høj grad sikrer bronkodilatatorers virkningshastighed) og minimering af uønskede virkninger. Af de for tiden kendte leveringsbærere er de mest almindeligt anvendte aerosolinhalatorer (MDI'er), mindre almindeligt afmålte pulverinhalatorer (MDI'er) og forstøvere. Orale b 2 -agonister i form af tabletter eller sirupper anvendes yderst sjældent, hovedsageligt som et ekstra middel mod hyppige natlige astmasymptomer eller et højt behov for inhalerede korttidsvirkende b 2 -agonister hos patienter, der får høje doser af ICS (svarende til 1000 mcg beclomethason om dagen eller mere).

Virkningsmekanismer b 2 -agonister

b 2 -agonister forårsager bronkodilatation primært som følge af direkte stimulering af b 2 -adrenerge receptorer i de glatte muskler i luftvejene. Bevis for denne mekanisme er opnået som in vitro(når de blev udsat for isoproterenol, forekom afslapning af de menneskelige bronkier og segmenter af lungevæv), og in vivo(hurtigt fald i DP-resistens efter inhalation af en bronkodilatator).

Stimulering af b-adrenerge receptorer fører til aktivering af adenylatcyclase, som danner et kompleks med G-protein (fig. 1), under påvirkning af hvilket indholdet af intracellulært cyklisk adenosin-3,5-monophosphat (cAMP) stiger. Sidstnævnte fører til aktivering af en specifik kinase (proteinkinase A), som phosphorylerer nogle intracellulære proteiner, hvilket resulterer i et fald i den intracellulære calciumkoncentration (dets aktive "pumper" fra cellen til det ekstracellulære rum), phosphoinositidhydrolyse hæmmes , myosin let kæde kinaser hæmmes, og endelig, store calciumaktiverede kaliumkanaler "åbnes", hvilket forårsager repolarisering (afslapning) af glatte muskelceller og sekvestrering af calcium i det ekstracellulære depot. Det skal siges, at b 2 -agonister kan binde til kaliumkanaler og direkte forårsage afslapning af glatte muskelceller, uanset en stigning i intracellulær cAMP koncentration.

Fig.1. Molekylære mekanismer involveret i bronkodilatationseffekten af ​​b2-agonister (forklaringer i teksten). K Ca - stor calciumaktiveret kaliumkanal; ATP - adenosintriphosphat; cAMP - cyklisk adenosin-3,5-monosphat

Som et resultat af virkningen på b-adrenerge receptorer lokaliseret i forskellige dele af DP (tabel 1), afsløres yderligere virkninger af b2-agonister, som forklarer muligheden for profylaktisk brug af lægemidler. Disse omfatter hæmning af frigivelsen af ​​mediatorer fra inflammatoriske celler, reduktion af kapillær permeabilitet (forhindrer udvikling af ødem i bronkial slimhinde), hæmning af cholinerg transmission (reduktion af kolinerg refleks bronkokonstriktion), modulering af slimproduktion af submucosale kirtler og derfor , optimering af mucociliær clearance (fig. 2).

Ris. 2. Direkte og indirekte bronkodilaterende effekt af b 2 -agonister (forklaringer i teksten). E - eosinofil; MC - mastcelle; CN - kolinerg nerve; SMC - glat muskelcelle

Ifølge den mikrokinetiske diffusionsteori af G. Andersen er varigheden og tidspunktet for indtræden af ​​virkningen af ​​b 2 -agonister relateret til deres fysisk-kemiske egenskaber (primært molekylets lipofilicitet/hydrofilicitet) og egenskaberne ved virkningsmekanismen. Salbutamol - hydrofil forbindelse. Når den først er i det ekstracellulære rums vandige miljø, trænger den hurtigt ind i "kernen" af receptoren, og efter at forbindelsen med den ophører, fjernes den ved diffusion (fig. 3). Salmeterol , skabt på basis af salbutamol, et stærkt lipofilt lægemiddel, trænger hurtigt ind i membranerne i luftvejsceller, der fungerer som et depot, og diffunderer derefter langsomt gennem receptormembranen, hvilket forårsager dens forlængede aktivering og en senere indtræden af ​​virkning. Lipofilicitet formoterol mindre end salmeterols, derfor danner det et depot i plasmamembranen, hvorfra det diffunderer ind i det ekstracellulære miljø og derefter samtidig binder til den b-adrenerge receptor og lipider, hvilket bestemmer både hastigheden af ​​indtræden af ​​virkningen og en stigning i sin varighed (fig. 3). Den langvarige virkning af salmeterol og formoterol forklares ved deres evne til at forblive i lang tid i dobbeltlaget af cellemembraner af glatte muskelceller i umiddelbar nærhed af b2-adrenerge receptorer og interagere med sidstnævnte.

Ris. 3. Virkningsmekanisme for b 2 -agonister (forklaringer i teksten)

Når man forsker in vitro en krampagtig muskel slapper hurtigere af, når formoterol tilsættes end med salmeterol. Dette bekræfter, at salmeterol er en partiel b2-receptoragonist i forhold til formoterol.

Racekammerater

Selektive b 2 -agonister er racemiske blandinger (50:50) af to optiske isomerer - R og S. Det er blevet fastslået, at den farmakologiske aktivitet af R-isomerer er 20-100 gange højere end S-isomerer. R-isomeren af ​​salbutamol har vist sig at udvise bronkodilaterende egenskaber. Samtidig udviser S-isomeren præcis de modsatte egenskaber: en pro-inflammatorisk effekt, en stigning i hyperreaktivitet i luftvejene, øget bronkospasme, derudover metaboliseres den meget langsommere. For nylig blev der skabt et nyt lægemiddel, der kun indeholdt R-isomeren ( levalbuterol ). Det findes indtil videre kun i en opløsning til forstøvere og har en bedre terapeutisk effekt end racemisk salbutamol, da levalbuterol udviser en ækvivalent effekt ved en dosis svarende til 25 % af den racemiske blanding (der er ingen modsatrettede S-isomer, og antallet af bivirkninger reduceres).

Selektivitet b 2 -agonister

Målet med at anvende selektive b2-agonister er at tilvejebringe bronkodilatation, samtidig med at man undgår bivirkninger induceret af stimulering af a- og b1-receptorerne. I de fleste tilfælde fører moderat brug af b 2 -agonister ikke til udvikling af uønskede virkninger. Selektivitet kan dog ikke helt eliminere risikoen for deres udvikling, og det er der flere forklaringer på.

Først og fremmest er selektivitet over for b2-adrenerge receptorer altid relativ og dosisafhængig. Mindre aktivering af a- og b1-adrenerge receptorer, umærkelig ved sædvanlige gennemsnitlige terapeutiske doser, bliver klinisk signifikant, når dosis af lægemidlet eller hyppigheden af ​​dets administration i løbet af dagen øges. Den dosisafhængige effekt af b 2 -agonister skal tages i betragtning ved behandling af forværringer af astma, især livstruende tilstande, når gentagne inhalationer i kort tid (flere timer) er 5-10 gange højere end den tilladte daglige dosis.

b2-receptorer er bredt repræsenteret i DP (tabel 1). Deres tæthed stiger, når diameteren af ​​bronkierne falder, og hos patienter med astma er tætheden af ​​b 2 -receptorer i luftvejene højere end hos raske mennesker. Talrige b2-adrenerge receptorer findes på overfladen af ​​mastceller, neutrofiler, eosinofiler og lymfocytter. Og samtidig findes b 2 receptorer i en række forskellige væv og organer, især i venstre ventrikel, hvor de udgør 14% af alle b-adrenerge receptorer, og i højre atrium - 26% af alle b - adrenerge receptorer. Stimulering af disse receptorer kan føre til bivirkninger, herunder takykardi, atrieflimren og myokardieiskæmi. Stimulering af b2-receptorer i skeletmuskler kan forårsage muskelrystelser. Aktivering af store kaliumkanaler kan bidrage til udvikling af hypokaliæmi og som følge heraf forlængelse af QT-intervallet og hjerterytmeforstyrrelser, inkl. fatal. Ved systemisk administration af store doser lægemidler kan der observeres metaboliske virkninger (øgede niveauer af frie fedtsyrer i blodserum, insulin, glucose, pyruvat og laktat).

Når vaskulære b 2 receptorer stimuleres, udvikles vasodilatation og et muligt fald i det diastoliske blodtryk. Uønskede hjerteeffekter er især udtalte under tilstande med svær hypoxi under eksacerbationer af astma - en stigning i venøst ​​tilbagevenden (især i den ortopneiske stilling) kan forårsage udvikling af Bezold-Jarisch syndrom med efterfølgende hjertestop.

Sammenhæng mellem b 2 -agonister og inflammation i DP

I forbindelse med den udbredte brug af korttidsvirkende b 2 -agonister, samt indførelse af langtidsvirkende inhalerede b 2 -agonister i klinisk praksis, er spørgsmålet om, hvorvidt disse lægemidler har en antiinflammatorisk effekt, blevet særligt aktuelt. Den antiinflammatoriske virkning af b2-agonister, som hjælper med at modificere akut bronchial inflammation, kan uden tvivl anses for at være hæmning af frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer fra mastceller og et fald i kapillær permeabilitet. Samtidig fandt man under en biopsi af bronkialslimhinden hos patienter med astma, som regelmæssigt tog b2-agonister, at antallet af inflammatoriske celler, inkl. og aktiveret (makrofager, eosinofiler, lymfocytter) falder ikke.

Desuden, teoretisk set, kan regelmæssig brug af b2-agonister endda føre til forværring af inflammation i DP. B2-agonist-induceret bronkodilatation giver således mulighed for dybere indånding, hvilket kan resultere i større allergeneksponering.

Derudover kan regelmæssig brug af b2-agonister maskere en udviklende eksacerbation og derved forsinke påbegyndelsen eller intensiveringen af ​​ægte antiinflammatorisk behandling.

Potentielle risici ved brug af b 2 -agonister

Tolerance

Hyppig, regelmæssig brug af inhalerede b 2 -agonister kan føre til udvikling af tolerance (desensibilisering) over for dem. Akkumuleringen af ​​cAMP fremmer overgangen af ​​receptoren til en inaktiv tilstand. Overdreven intens stimulering af b-adrenerge receptorer bidrager til udviklingen af ​​desensibilisering (et fald i receptorfølsomhed som følge af afkobling af receptoren fra G-protein og adenylatcyclase). Når overdreven stimulering fortsætter, falder antallet af receptorer på celleoverfladen ("nedregulering"). Det skal bemærkes, at b-receptorer af glatte muskler i luftvejene har en ret betydelig reserve, og derfor er de mere modstandsdygtige over for desensibilisering end receptorer fra ikke-respiratoriske zoner (for eksempel skeletmuskler eller dem, der regulerer stofskiftet). Det er blevet fastslået, at raske individer hurtigt udvikler tolerance over for høje doser af salbutamol, men ikke over for fenoterol og terbutalin. På samme tid, hos patienter med astma, forekommer tolerance over for bronkodilatatoreffekten af ​​b2-agonister sjældent; tolerance over for deres bronkobeskyttende effekt udvikles meget oftere.

Et fald i den bronchobeskyttende virkning af b 2 -agonister med deres regelmæssige, hyppige brug gælder ligeligt for både kort- og langtidsvirkende lægemidler, selv på baggrund af grundlæggende terapi med inhalerede kortikosteroider. Samtidig taler vi ikke om et fuldstændigt tab af bronkobeskyttelse, men om et lille fald i dets oprindelige niveau. H. J. van der Woude et al. fandt, at på baggrund af regelmæssig brug af formoterol og salmeterol hos patienter med astma, falder den bronkodilaterende virkning af sidstnævnte ikke; den bronchobeskyttende effekt er højere for formoterol, men den bronkodilaterende virkning af salbutamol er meget mindre udtalt.

Desensibilisering udvikler sig over en længere periode, over flere dage eller uger, i modsætning til takyfylakse, som udvikler sig meget hurtigt og ikke er forbundet med receptorernes funktionelle tilstand. Denne omstændighed forklarer faldet i behandlingens effektivitet og kræver begrænsning af hyppigheden af ​​brugen af ​​b2-agonister.

Mange forskere forbinder individuel variabilitet i responsen på b2-agonister og udviklingen af ​​tolerance over for deres bronkodilaterende effekt med genetisk polymorfi af gener. Det b2-adrenerge receptorgen er lokaliseret på kromosom 5q. En betydelig indvirkning på astmaforløbet og effektiviteten af ​​behandlingen udøves af ændringer i aminosyresekvensen af ​​b2-adrenerge receptorer, især bevægelsen af ​​aminosyrer i kodon 16 og 27. Indflydelsen af ​​genpolymorfi strækker sig ikke til variabiliteten af ​​den bronchobeskyttende effekt. For at være retfærdig skal det bemærkes, at disse data ikke er bekræftet i alle værker.

b 2 -agonister og dødelighed af patienter med astma

Alvorlig tvivl om sikkerheden af ​​inhalerede b-agonister opstod i 60'erne af det tyvende århundrede, da en "epidemi af dødsfald" blandt patienter med astma brød ud i en række lande, herunder England, Australien og New Zealand. Samtidig er det blevet antydet, at der er en sammenhæng mellem sympatomimetisk behandling og en stigning i dødeligheden af ​​astma. Årsag-virkning-sammenhængen mellem brugen af ​​b-agonister (isoproterenol) og øget dødelighed var ikke fastlagt på det tidspunkt, og baseret på resultaterne af retrospektive undersøgelser var det næsten umuligt at bevise dem. Sammenhængen mellem brug af fenoterol og øget dødelighed af astma i New Zealand i 1980'erne blev bevist, da det viste sig, at dette lægemiddel oftere blev ordineret i tilfælde af dødelig astma sammenlignet med velkontrolleret sygdom. Denne sammenhæng blev indirekte bekræftet af et fald i dødeligheden, som faldt sammen med afskaffelsen af ​​udbredt brug af fenoterol (med en generel stigning i salget af andre b 2 -agonister). I denne henseende er resultaterne af en epidemiologisk undersøgelse i Canada, som havde til formål at studere den mulige sammenhæng mellem hyppigheden af ​​dødsfald og ordineret medicin, vejledende. En øget forekomst af dødsfald har vist sig at være forbundet med højdosisbehandling med en hvilken som helst af de tilgængelige inhalerede b 2 -agonister. Risikoen for dødelig udgang var størst med fenoterol, men dødeligheden var ikke signifikant anderledes sammenlignet med tilsvarende doser af salbutamol.

Samtidig kan sammenhængen mellem højdosis b 2 -agonistbehandling og en stigning i dødeligheden af ​​astma ikke påvises pålideligt, da patienter med mere alvorlig og dårligt kontrolleret astma oftere tyr til høje doser af b 2 -agonister og, omvendt sjældnere til effektive antiinflammatoriske lægemidler. Derudover maskerer høje doser af b2-agonister tegnene på en stadig mere dødelig forværring af astma.

Doseringsregime

Inhalerede korttidsvirkende b 2 -agonister

Der er ingen tvivl om, at inhalerede korttidsvirkende b2-agonister er de foretrukne lægemidler til situationsbestemt symptomatisk kontrol af astma, såvel som til at forhindre udvikling af symptomer på træningsastma (EA). Regelmæssig brug af inhalerede beta-agonister kan føre til tab af tilstrækkelig kontrol over sygdomsforløbet. I en undersøgelse foretaget af M.R. Sears et al. i New Zealand undersøgte bronkial hyperresponsivitet, morgen PEF, daglige symptomer og behovet for ICS hos patienter, der anvender on-demand b2-agonister sammenlignet med patienter, der bruger fenoterol regelmæssigt 4 gange dagligt. I gruppen af ​​patienter, der regelmæssigt tog fenoterol, blev der observeret dårlig kontrol over astmasymptomer, derudover var der hyppigere og alvorligere eksacerbationer sammenlignet med gruppen af ​​patienter, der brugte b2-agonister "on demand" i seks måneder. Hos sidstnævnte var der en forbedring af indikatorer for lungefunktion, morgen PEF og et fald i responsen på en bronkoprovokationstest med metacholin. En stigning i bronkial hyperreaktivitet under regelmæssig brug af korttidsvirkende b2-agonister skyldes højst sandsynligt tilstedeværelsen af ​​S-enantomerer i den racemiske blanding af lægemidlet.

Med hensyn til salbutamol kunne lignende mønstre ikke etableres, selvom det, som i tilfældet med fenoterol, var ledsaget af en let stigning i bronkial hyperreaktivitet. Der er nogle beviser for, at regelmæssig brug af salbutamol er ledsaget af en stigning i hyppigheden af ​​episoder med AFU og en stigning i sværhedsgraden af ​​inflammation i DP.

Korttidsvirkende b 2 -agonister bør kun anvendes (også som monoterapi) "on demand". Det er usandsynligt, at det almindeligt anbefalede on-demand doseringsregime for b2-agonister ville forværre astmakontrollen, men når høje doser af lægemidlet anvendes, bliver forringelsen af ​​kontrollen reel. Desuden bliver mange patienter særligt følsomme over for agonister i nærvær af b2-adrenerg receptorpolymorfi, hvilket forårsager en hurtigere forringelse af kontrol. Forbindelsen mellem den øgede risiko for død hos patienter med astma og brugen af ​​høje doser af inhalerede b 2 -agonister afspejler kun sygdommens sværhedsgrad. Det er også muligt, at høje doser af inhalerede b2-agonister har en skadelig effekt på astmaforløbet. Patienter, der får høje doser af b 2 -agonister (mere end 1,4 aerosoldåser pr. måned) har bestemt brug for effektiv antiinflammatorisk behandling, inkl. og for at reducere dosen af ​​b2-agonister. Når behovet for bronkodilatatorer stiger (mere end tre gange om ugen), er yderligere ordination af antiinflammatoriske lægemidler indiceret, og ved brug af b2-agonister mere end 3-4 gange om dagen for at lindre symptomer, er en stigning i deres dosis indiceret .

Indtagelse af korttidsvirkende b2-agonister med henblik på bronkobeskyttelse er også begrænset til "rimelige grænser" (ikke mere end 3-4 gange om dagen). De bronkobeskyttende egenskaber af b 2 -agonister gør det muligt for mange højt kvalificerede atleter, der lider af astma, at konkurrere på internationalt plan (reglerne tillader brug af korttidsvirkende b 2 -agonister til forebyggelse af AFU, forudsat at sygdommen er medicinsk verificeret). For eksempel deltog 67 atleter med AFS ved de olympiske lege i 1984 i Los Angeles, hvoraf 41 modtog medaljer af forskellige pålydende. Det er kendt, at orale b 2 -agonister forbedrer ydeevnen ved at øge muskelmassen, protein- og lipid-anabolisme og psykostimulering. I en undersøgelse af S. Goubart et al. Det har vist sig, at effekten af ​​inhalerede b 2 -agonister hos raske idrætsudøvere er begrænset til kun en let bronkodilatation, som dog kan yde et væsentligt bidrag til at forbedre respiratorisk tilpasning i begyndelsen af ​​træningen.

Langtidsvirkende inhalerede b2-agonister

Aktuelt tilgængelige langtidsvirkende inhalerede b 2 -agonister - formoterol og salmeterol - virker inden for 12 timer med en tilsvarende bronkodilaterende effekt. Ikke desto mindre er der forskelle mellem dem. Først og fremmest er dette virkningshastigheden for formoterol (i form af DPI), der kan sammenlignes med tidspunktet for virkningens begyndelse af salbutamol (i form af MDI), som i stedet tillader brugen af ​​formoterol som et nødlægemiddel af kortvirkende b 2 -agonister. Samtidig er der signifikant færre bivirkninger ved brug af formoterol end ved brug af salbutamol. Disse lægemidler kan anvendes som monoterapi hos patienter med mild BA som bronkobeskyttere i AFU. Ved brug af formoterol mere end 2 gange om ugen "on demand", er det nødvendigt at tilføje ICS til behandlingen.

Det skal bemærkes, at monoterapi med langtidsvirkende b2-agonister ikke anbefales på regelmæssig basis, da der stadig ikke er pålidelige beviser for deres antiinflammatoriske, sygdomsmodificerende effekt.

Der er videnskabeligt baseret dokumentation for, at det er tilrådeligt at kombinere ICS og bronkodilatatorer. Kortikosteroider øger b2-receptorekspression og reducerer potentiel desensibilisering, mens langtidsvirkende b2-agonister øger følsomheden af ​​kortikosteroidreceptorer over for ICS.

Undersøgelser udført til dato indikerer muligheden for tidligere administration af langtidsvirkende inhalerede b2-agonister. For eksempel, hos patienter med utilstrækkelig kontrol af astma, mens de tager 400-800 mcg ICS, giver yderligere administration af salmeterol mere fuldstændig og tilstrækkelig kontrol sammenlignet med at øge dosen af ​​ICS. Formoterol udviser en lignende virkning og hjælper samtidig med at reducere hyppigheden af ​​forværringer af sygdommen. Disse og en række andre undersøgelser indikerer, at tilsætning af langtidsvirkende inhalerede b2-agonister til lav-moderat dosis ICS-behandling hos patienter med utilstrækkelig astmakontrol svarer til en fordobling af dosis af steroider.

I øjeblikket anbefales det kun at bruge langtidsvirkende inhalerede b 2 -agonister til patienter, der samtidig får ICS. Kombinationer med faste doser såsom salmeterol med fluticason (Seretide) og formoterol med budesonid (Symbicort) virker lovende. I dette tilfælde noteres bedre compliance, og risikoen for kun at bruge et af stofferne som en del af langtidsbehandling af sygdommen elimineres.