Calciumionen zijn noodzakelijk voor de uitvoering van alle fasen van het bloedstollingsproces. bloedstolling

Bloedstolling is een uiterst complex en in veel opzichten nog steeds mysterieus biochemisch proces dat begint wanneer de bloedsomloop wordt beschadigd en leidt tot de transformatie van bloedplasma in een gelatineus stolsel dat de wond afsluit en het bloeden stopt. Schendingen van dit systeem zijn uiterst gevaarlijk en kunnen leiden tot bloedingen, trombose of andere pathologieën, die samen verantwoordelijk zijn voor het leeuwendeel van de sterfgevallen en invaliditeit in de moderne wereld. Hier zullen we het apparaat van dit systeem bekijken en praten over de meest recente prestaties in zijn onderzoek.

Iedereen die minstens één keer in zijn leven een schram of een wond heeft opgelopen, heeft daardoor een prachtige gelegenheid gekregen om de transformatie van bloed van een vloeistof in een stroperige, niet-vloeibare massa te observeren, wat leidt tot het stoppen van het bloeden. Dit proces wordt bloedstolling genoemd en wordt gecontroleerd door een complex systeem van biochemische reacties.

Het hebben van een soort systeem voor bloedingscontrole is absoluut essentieel voor elk meercellig organisme met een vloeibaar intern milieu. Bloedstolling is ook van levensbelang voor ons: mutaties in de genen voor de belangrijkste stollingseiwitten zijn meestal dodelijk. Helaas, van de vele systemen van ons lichaam, waarvan schendingen een gevaar voor de gezondheid vormen, neemt de bloedstolling ook de absolute eerste plaats in als de belangrijkste directe doodsoorzaak: mensen lijden aan verschillende ziekten, maar sterven vrijwel altijd aan bloedstollingsstoornissen. Kanker, sepsis, trauma, atherosclerose, hartaanval, beroerte - voor de meest uiteenlopende ziekten is de directe doodsoorzaak het onvermogen van het stollingssysteem om een ​​evenwicht te bewaren tussen de vloeibare en vaste toestand van het bloed in het lichaam.

Als de oorzaak bekend is, waarom bestrijden we die dan niet? Natuurlijk is het mogelijk en noodzakelijk om te vechten: wetenschappers creëren voortdurend nieuwe methoden voor het diagnosticeren en behandelen van stollingsstoornissen. Maar het probleem is dat het stollingssysteem erg complex is. En de wetenschap van de regulering van complexe systemen leert dat dergelijke systemen op een speciale manier moeten worden beheerd. Hun reactie op externe invloeden is niet-lineair en onvoorspelbaar, en om het gewenste resultaat te bereiken, moet je weten waar je de moeite moet doen. De eenvoudigste analogie: om een ​​papieren vliegtuigje de lucht in te lanceren, volstaat het om het in de goede richting te gooien; Tegelijkertijd moet je, om een ​​vliegtuig te laten opstijgen, op het juiste moment en in de juiste volgorde op de juiste knoppen in de cockpit drukken. En als je probeert een vliegtuig met een worp te lanceren, zoals een papieren vliegtuigje, dan zal het slecht aflopen. Zo is het ook met het stollingssysteem: om succesvol te kunnen behandelen, moet je de “controlepunten” kennen.

Tot voor kort heeft de bloedstolling zich met succes verzet tegen pogingen van onderzoekers om de werking ervan te begrijpen, en pas de laatste jaren is er een grote sprong voorwaarts gemaakt. In dit artikel zullen we praten over dit prachtige systeem: hoe het werkt, waarom het zo moeilijk is om het te bestuderen, en - belangrijker nog - we zullen praten over de nieuwste ontdekkingen om te begrijpen hoe het werkt.

Hoe is de bloedstolling

Het stoppen van bloedingen is gebaseerd op hetzelfde idee dat huisvrouwen gebruiken om gelei te bereiden: een vloeistof in een gel veranderen (een colloïdaal systeem waarin een netwerk van moleculen wordt gevormd dat in zijn cellen een vloeistof kan vasthouden die duizend keer zo zwaar is als gevolg van waterstofbruggen met watermoleculen). Hetzelfde idee wordt trouwens gebruikt bij wegwerpluiers, waarin materiaal wordt geplaatst dat opzwelt als het nat wordt. Vanuit fysiek oogpunt moet je hetzelfde probleem oplossen als bij inperking: de strijd tegen lekken met minimale inspanning.

Bloedstolling staat centraal hemostase(stop bloeden). De tweede schakel van de hemostase zijn speciale cellen - bloedplaatjes- in staat zich aan elkaar en aan de plaats van het letsel te hechten, waardoor een bloedstoppende plug ontstaat.

Een algemeen idee van de biochemie van coagulatie kan worden verkregen uit figuur 1, waarin de reactie van de omzetting van oplosbaar eiwit wordt weergegeven fibrinogeen V fibrine, dat vervolgens polymeriseert tot een netwerk. Deze reactie is het enige deel van de cascade dat een directe fysieke betekenis heeft en een duidelijk fysiek probleem oplost. De rol van de overige reacties is uitsluitend regulerend: ervoor zorgen dat fibrinogeen alleen op de juiste plaats en op het juiste moment in fibrine wordt omgezet.

Figuur 1. De belangrijkste reacties van bloedstolling. Het coagulatiesysteem is een cascade: een opeenvolging van reacties, waarbij het product van elke reactie als katalysator voor de volgende fungeert. De belangrijkste ‘ingang’ van deze cascade bevindt zich in het middelste gedeelte, op het niveau van de factoren IX en X: eiwit weefselfactor(aangeduid als TF in het diagram) bindt factor VIIa, en het resulterende enzymatische complex activeert factoren IX en X. Het resultaat van de cascade is fibrine-eiwit, dat kan polymeriseren en een stolsel (gel) kan vormen. De overgrote meerderheid van de activeringsreacties zijn proteolysereacties, d.w.z. gedeeltelijke splitsing van het eiwit, waardoor de activiteit ervan toeneemt. Bijna elke stollingsfactor wordt noodzakelijkerwijs op de een of andere manier geremd: feedback is noodzakelijk voor de stabiele werking van het systeem.

Benamingen: Reacties voor het omzetten van stollingsfactoren in actieve vormen worden getoond eenzijdige dunne zwarte pijlen. Waarin gekrulde rode pijlen laat zien welke enzymen geactiveerd zijn. Reacties op activiteitsverlies als gevolg van remming worden getoond dunne groene pijlen(voor de eenvoud worden de pijlen eenvoudigweg “weggaand” weergegeven, d.w.z. er wordt niet getoond aan welke remmers zich binden). Omkeerbare complexvormingsreacties worden getoond bilaterale dunne zwarte pijlen. Coagulatie-eiwitten worden aangegeven met namen, Romeinse cijfers of afkortingen ( TF- weefselfactor, PC- proteïne C, APC- geactiveerd proteïne C). Om congestie te voorkomen, toont het diagram niet: binding van trombine aan trombomoduline, activering en uitscheiding van bloedplaatjes, contactactivatie van coagulatie.

Fibrinogeen lijkt op een staafje van 50 nm lang en 5 nm dik (Fig. 2 A). Door activering kunnen de moleculen aan elkaar plakken tot een fibrinedraad (Fig. 2 B), en vervolgens in een vezel die zich kan vertakken en een driedimensionaal netwerk kan vormen (Fig. 2 V).

Figuur 2. Fibrinegel. A - Schematische opstelling van het fibrinogeenmolecuul. De basis bestaat uit drie paar spiegelbeeldige polypeptideketens α, β, γ. In het midden van het molecuul zijn de bindingsgebieden te zien die toegankelijk worden wanneer trombine de fibrinopeptiden A en B afsnijdt (FPA en FPB in de figuur). B - Mechanisme van de assemblage van fibrinevezels: moleculen worden "overlapt" aan elkaar vastgemaakt volgens het hoofd-naar-midden-principe, waardoor een dubbelstrengige vezel wordt gevormd. V - Elektronenmicroscoopfoto van de gel: fibrinevezels kunnen aan elkaar plakken en splitsen, waardoor een complexe driedimensionale structuur ontstaat.

Figuur 3. Driedimensionale structuur van het trombinemolecuul. Het schema toont de actieve plaats en de delen van het molecuul die verantwoordelijk zijn voor de binding van trombine aan substraten en cofactoren. (De actieve plaats is een deel van het molecuul dat de splitsingsplaats direct herkent en enzymatische katalyse uitvoert.) De uitstekende delen van het molecuul (exosieten) maken het "schakelen" van het trombinemolecuul mogelijk, waardoor het een multifunctioneel eiwit wordt dat in staat is om te werken. in verschillende modi. De binding van trombomoduline aan exosite I blokkeert bijvoorbeeld fysiek de toegang tot trombine voor procoagulante substraten (fibrinogeen, factor V) en stimuleert allosterisch de activiteit ten aanzien van proteïne C.

De fibrinogeenactivator trombine (Fig. 3) behoort tot de familie van serineproteïnasen, enzymen die in staat zijn peptidebindingen in eiwitten te splitsen. Het is gerelateerd aan de spijsverteringsenzymen trypsine en chymotrypsine. Proteïnasen worden gesynthetiseerd in een inactieve vorm, genaamd zymogeen. Om ze te activeren is het noodzakelijk om de peptidebinding te splitsen die het deel van het eiwit vasthoudt dat de actieve plaats afsluit. Trombine wordt dus gesynthetiseerd als protrombine, dat kan worden geactiveerd. Zoals blijkt uit afb. 1 (waar protrombine factor II wordt genoemd), wordt dit gekatalyseerd door factor Xa.

Over het algemeen worden stollingseiwitten factoren genoemd en worden ze genummerd met Romeinse cijfers in de volgorde van hun officiële ontdekking. De index "a" betekent de actieve vorm en de afwezigheid ervan - de inactieve voorganger. Voor lang ontdekte eiwitten, zoals fibrine en trombine, worden ook eigennamen gebruikt. Sommige nummers (III, IV, VI) worden om historische redenen niet gebruikt.

De stollingsactivator is een eiwit genaamd weefselfactor aanwezig in de celmembranen van alle weefsels, met uitzondering van het endotheel en bloed. Het bloed blijft dus alleen vloeibaar vanwege het feit dat het normaal gesproken wordt beschermd door een dun beschermend membraan van het endotheel. In geval van schending van de integriteit van het bloedvat bindt de weefselfactor factor VIIa uit het plasma en wordt hun complex genoemd externe spanning(tenase, of Xase, van het woord tien- tien, d.w.z. aantal geactiveerde factor) - activeert factor X.

Trombine activeert ook de factoren V, VIII, XI, wat leidt tot een versnelling van zijn eigen productie: factor XIa activeert factor IX, en de factoren VIIIa en Va binden respectievelijk de factoren IXa en Xa, waardoor hun activiteit met ordes van grootte toeneemt (het complex van factoren IXa en VIIIa worden genoemd interne spanning). Een tekort aan deze eiwitten leidt tot ernstige aandoeningen: de afwezigheid van factoren VIII, IX of XI veroorzaakt bijvoorbeeld een ernstige ziekte. hemofilie(de beroemde "koninklijke ziekte", die ziek was bij Tsarevitsj Alexei Romanov); en een tekort aan factoren X, VII, V of protrombine is onverenigbaar met het leven.

Zo'n apparaat heet positieve feedback: Trombine activeert eiwitten die de eigen productie versnellen. En hier rijst een interessante vraag: waarom zijn ze nodig? Waarom is het onmogelijk om de reactie onmiddellijk te versnellen, waarom maakt de natuur deze aanvankelijk langzaam en komt dan met een manier om deze verder te versnellen? Waarom is er sprake van duplicatie in het stollingssysteem? Factor X kan bijvoorbeeld worden geactiveerd door zowel complex VIIa-TF (externe tenase) als complex IXa-VIIIa (intrinsieke tenase); het ziet er volkomen zinloos uit.

Er zijn ook stollingsproteïnaseremmers in het bloed. De belangrijkste zijn antitrombine III en een remmer van de weefselfactorroute. Bovendien kan trombine serineproteïnase activeren. eiwit C, dat de stollingsfactoren Va en VIIIa splitst, waardoor ze hun activiteit volledig verliezen.

Proteïne C is een voorloper van serineproteïnase, zeer vergelijkbaar met factoren IX, X, VII en protrombine. Het wordt geactiveerd door trombine, net als factor XI. Wanneer het resulterende serineproteïnase echter wordt geactiveerd, gebruikt het zijn enzymatische activiteit niet om andere eiwitten te activeren, maar om ze te inactiveren. Geactiveerd proteïne C produceert verschillende proteolytische splitsingen in stollingsfactoren Va en Villa, waardoor ze hun cofactoractiviteit volledig verliezen. Zo remt trombine – een product van de stollingscascade – zijn eigen productie: dit heet negatieve feedback. En opnieuw hebben we een vraag over de regelgeving: waarom versnelt en vertraagt ​​trombine tegelijkertijd zijn eigen activering?

Evolutionaire oorsprong van vouwen

De vorming van beschermende bloedsystemen begon meer dan een miljard jaar geleden in meercellige organismen - in feite alleen al in verband met het verschijnen van bloed. Het coagulatiesysteem zelf is het resultaat van het overwinnen van een andere historische mijlpaal: de opkomst van gewervelde dieren ongeveer vijfhonderd miljoen jaar geleden. Hoogstwaarschijnlijk is dit systeem ontstaan ​​​​uit immuniteit. De opkomst van een ander systeem van immuunreacties dat bacteriën bestreed door ze in fibrinegel te omhullen, leidde tot een toevallige bijwerking: het bloeden begon sneller te stoppen. Dit maakte het mogelijk om de druk en kracht van de stromingen in de bloedsomloop te vergroten, en de verbetering van het vasculaire systeem, dat wil zeggen de verbetering van het transport van alle stoffen, opende nieuwe horizonten voor ontwikkeling. Wie weet of het verschijnen van plooien niet het voordeel was waardoor gewervelde dieren hun huidige plaats in de biosfeer van de aarde konden innemen?

Bij een aantal geleedpotigen (zoals degenkrabben) bestaat er ook coagulatie, maar deze ontstond onafhankelijk en bleef een immunologische rol spelen. Insecten komen, net als andere ongewervelde dieren, meestal rond met een zwakkere versie van het bloedingcontrolesysteem, gebaseerd op de aggregatie van bloedplaatjes (meer precies, amoebocyten - verre verwanten van bloedplaatjes). Dit mechanisme is behoorlijk functioneel, maar legt fundamentele beperkingen op aan de efficiëntie van het vasculaire systeem, net zoals de tracheale vorm van ademhaling de maximaal mogelijke grootte van een insect beperkt.

Helaas zijn wezens met tussenvormen van het stollingssysteem bijna allemaal uitgestorven. Kaakloze vissen vormen de enige uitzondering: een genomische analyse van het stollingssysteem van de lamprei toonde aan dat het veel minder componenten bevat (dat wil zeggen, het is veel eenvoudiger). Van kaakvissen tot zoogdieren: de stollingssystemen lijken erg op elkaar. Cellulaire hemostasesystemen werken ook volgens soortgelijke principes, ondanks het feit dat kleine bloedplaatjes zonder kern uniek zijn voor zoogdieren. Bij andere gewervelde dieren zijn bloedplaatjes grote cellen met een kern.

Samenvattend wordt het coagulatiesysteem zeer goed begrepen. Er zijn al vijftien jaar geen nieuwe eiwitten of reacties in ontdekt, wat een eeuwigheid is voor de moderne biochemie. Natuurlijk kan de mogelijkheid van een dergelijke ontdekking niet volledig worden uitgesloten, maar tot nu toe is er geen enkel fenomeen dat we niet konden verklaren met behulp van de beschikbare informatie. Integendeel, het systeem ziet er veel ingewikkelder uit dan nodig: we herinneren ons dat van al deze (nogal omslachtige!) Cascade er feitelijk maar één reactie betrokken is bij het geleren, en de rest is nodig voor een soort onbegrijpelijk regulatie.

Dat is de reden waarom coagulologische onderzoekers die op verschillende terreinen werken – van klinische hemostasiologie tot wiskundige biofysica – zich nu actief van de vraag afwenden "Hoe is het gevouwen?" op vragen "Waarom is het opgevouwen zoals het is?", "Hoe werkt het?" en tenslotte “Hoe moeten we de stolling beïnvloeden om het gewenste effect te bereiken?”. Het eerste dat u moet doen om te antwoorden, is leren hoe u de hele stolling kunt bestuderen, en niet alleen individuele reacties.

Hoe coagulatie onderzoeken?

Om stolling te bestuderen, worden verschillende modellen gemaakt - experimenteel en wiskundig. Wat laten ze je precies krijgen?

Aan de ene kant lijkt het erop dat de beste benadering voor het bestuderen van een object het object zelf is. In dit geval een persoon of een dier. Hierdoor kunt u rekening houden met alle factoren, waaronder de bloedstroom door de bloedvaten, interacties met de wanden van bloedvaten en nog veel meer. In dit geval overschrijdt de complexiteit van het probleem echter redelijke grenzen. Convolutiemodellen maken het mogelijk om het studieobject te vereenvoudigen zonder de essentiële kenmerken ervan te verliezen.

Laten we proberen een idee te krijgen aan welke eisen deze modellen moeten voldoen om het vouwproces correct weer te geven. in vivo.

Het experimentele model moet dezelfde biochemische reacties bevatten als in het lichaam. Niet alleen eiwitten van het stollingssysteem moeten aanwezig zijn, maar ook andere deelnemers aan het stollingsproces - bloedcellen, endotheel en subendotheel. Het systeem moet rekening houden met de ruimtelijke heterogeniteit van de coagulatie in vivo: activering vanuit het beschadigde gebied van het endotheel, de verspreiding van actieve factoren, de aanwezigheid van bloedstroom.

Als we stollingsmodellen bekijken, is het logisch om te beginnen met methoden voor het bestuderen van stolling. in vivo. De basis van bijna alle op dit soort toegepaste benaderingen is het gecontroleerd toebrengen van letsel aan het proefdier om een ​​hemostatische of trombotische reactie te veroorzaken. Deze reactie wordt op verschillende manieren bestudeerd:

• monitoring van de bloedingstijd;
• analyse van plasma afkomstig van een dier;
• autopsie van het geslachte dier en histologisch onderzoek;
• real-time monitoring van een trombus met behulp van microscopie of nucleaire magnetische resonantie (Fig. 4).

Figuur 4. Trombusvorming in vivo in een laser-geïnduceerd trombosemodel. Deze foto is overgenomen uit een historisch werk, waarin wetenschappers voor het eerst de ontwikkeling van een bloedstolsel "live" konden observeren. Om dit te doen werd een concentraat van fluorescent gelabelde antilichamen tegen stollingseiwitten en bloedplaatjes in het bloed van de muis geïnjecteerd, en door het dier onder de lens van een confocale microscoop te plaatsen (waardoor driedimensionaal scannen mogelijk was), werd een arteriole onder de huid toegankelijk voor optisch onderzoek. Er werd voor observatie gekozen en het endotheel werd met een laser beschadigd. Antilichamen begonnen zich aan het groeiende stolsel te hechten, waardoor het mogelijk werd het waar te nemen.

De klassieke setting van het stollingsexperiment in vitro bestaat uit het feit dat bloedplasma (of volbloed) in een bepaalde container wordt gemengd met een activator, waarna het stollingsproces wordt gevolgd. Volgens de observatiemethode kunnen experimentele technieken worden onderverdeeld in de volgende typen:

• observatie van het stollingsproces zelf;
• observatie van veranderingen in de concentraties van stollingsfactoren in de loop van de tijd.

De tweede benadering levert onvergelijkbaar meer informatie op. Theoretisch gezien kan men, als men de concentraties van alle factoren op een willekeurig tijdstip kent, volledige informatie over het systeem verkrijgen. In de praktijk is de studie van zelfs twee eiwitten tegelijk duur en gaat gepaard met grote technische problemen.

Ten slotte verloopt de stolling in het lichaam inhomogeen. De vorming van een stolsel begint op de beschadigde wand, verspreidt zich met de deelname van geactiveerde bloedplaatjes in het plasmavolume en stopt met behulp van het vasculaire endotheel. Het is onmogelijk om deze processen adequaat te bestuderen met behulp van klassieke methoden. De tweede belangrijke factor is de aanwezigheid van bloedstroom in de bloedvaten.

Het besef van deze problemen heeft sinds de jaren zeventig geleid tot de opkomst van verschillende experimentele stromingssystemen. in vitro. Om de ruimtelijke aspecten van de problematiek te realiseren was iets meer tijd nodig. Pas in de jaren negentig begonnen methoden te verschijnen die rekening houden met ruimtelijke heterogeniteit en diffusie van stollingsfactoren, en pas in het laatste decennium zijn ze actief gebruikt in wetenschappelijke laboratoria (Fig. 5).

Figuur 5. Ruimtelijke groei van een fibrinestolsel onder normale en pathologische omstandigheden. De coagulatie in een dunne laag bloedplasma werd geactiveerd door weefselfactor die op de wand was geïmmobiliseerd. Op de foto's bevindt zich de activator links. Grijze uitlopende streep- groeiend fibrinestolsel.

Naast experimentele benaderingen worden ook wiskundige modellen gebruikt om hemostase en trombose te bestuderen (deze onderzoeksmethode wordt vaak genoemd). in silico). Wiskundige modellen in de biologie maken het mogelijk om diepgaande en complexe relaties tussen biologische theorie en ervaring tot stand te brengen. Het experiment heeft bepaalde beperkingen en gaat gepaard met een aantal moeilijkheden. Bovendien zijn sommige theoretisch mogelijke experimenten niet haalbaar of onbetaalbaar vanwege de beperkingen van de experimentele techniek. Simulatie vereenvoudigt experimenten, omdat u de noodzakelijke voorwaarden voor experimenten vooraf kunt selecteren in vitro En in vivo, waarbij het effect van rente zal worden waargenomen.

Regulatie van het stollingssysteem

Figuur 6. De bijdrage van externe en interne tenase aan de vorming van een fibrinestolsel in de ruimte. Met een wiskundig model hebben we onderzocht hoe ver de invloed van een stollingsactivator (weefselfactor) zich in de ruimte kan uitstrekken. Om dit te doen, berekenden we de verdeling van factor Xa (die de verdeling van trombine bepaalt, die de verdeling van fibrine bepaalt). De animatie toont de verdelingen van de factor Xa, geproduceerd door externe spanning(complex VIIa–TF) of interne spanning(complex IXa-VIIIa), evenals de totale hoeveelheid factor Xa (gearceerd gebied). (Inzet laat hetzelfde zien op een grotere schaal van concentraties.) Het is duidelijk dat factor Xa, geproduceerd op de activator, niet ver van de activator kan doordringen vanwege de hoge mate van remming in plasma. Integendeel, complex IXa-VIIIa werkt weg van de activator (omdat factor IXa langzamer wordt geremd en daarom een ​​grotere effectieve diffusieafstand van de activator heeft) en zorgt voor de verdeling van factor Xa in de ruimte.

Laten we de volgende logische stap zetten en proberen de vraag te beantwoorden: hoe werkt het hierboven beschreven systeem?

Cascade-apparaat-coagulatiesysteem

Laten we beginnen met een cascade: een keten van enzymen die elkaar activeren. Eén enzym, dat met een constante snelheid werkt, geeft een lineaire afhankelijkheid van de concentratie van het product in de tijd. Bij de cascade van N enzymen, zal deze afhankelijkheid de vorm aannemen t N, Waar T- tijd. Voor de effectieve werking van het systeem is het belangrijk dat de reactie juist zo ‘explosief’ van aard is, omdat hierdoor de periode waarin het fibrinestolsel nog kwetsbaar is, tot een minimum wordt beperkt.

Stollingstriggering en de rol van positieve feedback

Zoals vermeld in het eerste deel van het artikel, zijn veel stollingsreacties traag. Factoren IXa en Xa zijn bijvoorbeeld zelf zeer slechte enzymen en vereisen cofactoren (respectievelijk factoren VIIIa en Va) om effectief te kunnen functioneren. Deze cofactoren worden geactiveerd door trombine: zo'n apparaat, wanneer het enzym zijn eigen productie activeert, wordt een positieve feedbacklus genoemd.

Zoals we experimenteel en theoretisch hebben aangetoond, vormt een positieve feedback van factor V-activering door trombine een activeringsdrempel - de eigenschap van het systeem om niet te reageren op een kleine activering, maar om snel te werken wanneer er een grote verschijnt. Dit vermogen om te schakelen lijkt zeer waardevol bij inperking: het helpt ‘false positives’ van het systeem te voorkomen.

De rol van het intrinsieke pad in de ruimtelijke dynamiek van coagulatie

Een van de intrigerende mysteries die biochemici jarenlang achtervolgde na de ontdekking van de belangrijkste stollingseiwitten, was de rol van factor XII bij de hemostase. Het tekort werd gevonden in de eenvoudigste stollingstests, waardoor de tijd die nodig was voor stolselvorming toenam. In tegenstelling tot factor XI-tekort ging het echter niet gepaard met stollingsstoornissen.

Een van de meest plausibele opties voor het ontrafelen van de rol van het interne pad werd door ons voorgesteld met behulp van ruimtelijk inhomogene experimentele systemen. Het bleek dat positieve feedback juist van groot belang is voor de verspreiding van stolling. Effectieve activering van factor X door externe spanning op de activator zal niet bijdragen aan de vorming van een stolsel weg van de activator, aangezien factor Xa snel wordt geremd in plasma en niet ver van de activator kan bewegen. Maar factor IXa, die een orde van grootte langzamer wordt geremd, is hiertoe heel goed in staat (en factor VIIIa, die wordt geactiveerd door trombine, helpt hierbij). En waar het voor hem moeilijk te bereiken is, begint factor XI, eveneens geactiveerd door trombine, te werken. De aanwezigheid van positieve feedbacklussen helpt dus bij het creëren van een driedimensionale bosstructuur.

Proteïne C-route als mogelijk mechanisme voor de lokalisatie van trombusvorming

De activering van proteïne C door trombine zelf is langzaam, maar versnelt scherp wanneer trombine zich bindt aan het transmembraaneiwit trombomoduline dat door endotheelcellen wordt gesynthetiseerd. Geactiveerd proteïne C kan de factoren Va en VIIIa vernietigen, waardoor het stollingssysteem met ordes van grootte wordt vertraagd. Ruimtelijk inhomogene experimentele benaderingen werden de sleutel tot het begrijpen van de rol van deze reactie. Onze experimenten suggereerden dat het de ruimtelijke groei van de trombus stopt, waardoor de omvang ervan wordt beperkt.

Samenvatten

De afgelopen jaren is de complexiteit van het stollingssysteem geleidelijk minder mysterieus geworden. De ontdekking van alle essentiële componenten van het systeem, de ontwikkeling van wiskundige modellen en het gebruik van nieuwe experimentele benaderingen maakten het mogelijk om de sluier van geheimhouding op te lichten. De structuur van de coagulatiecascade wordt ontcijferd en nu is, zoals we hierboven zagen, voor bijna elk essentieel onderdeel van het systeem de rol die het speelt in de regulering van het hele proces geïdentificeerd of voorgesteld.

Figuur 7 presenteert de meest recente poging om de structuur van het stollingssysteem te heroverwegen. Dit is dezelfde schakeling als in afb. 1, waar delen van het systeem die verantwoordelijk zijn voor verschillende taken worden gemarkeerd met veelkleurige arcering, zoals hierboven besproken. Niet alles in dit circuit is veilig geïnstalleerd. Onze theoretische voorspelling dat activering van factor VII door factor Xa stolling tot een drempelrespons op de stroomsnelheid mogelijk maakt, blijft bijvoorbeeld experimenteel nog niet getest.

Hoe wordt de bloedstolling uitgevoerd?

Bloedstolling is een complex proces. Het gaat om 13 factoren die in het bloedplasma aanwezig zijn, evenals stoffen die vrijkomen bij de vernietiging van bloedplaatjes en weefselbeschadiging.

Bloedstolling vindt plaats in verschillende fasen:

1. In de eerste fase wordt de tromboplastinevoorloper geïsoleerd uit beschadigde bloedplaatjes en weefselcellen. Deze stof, die interageert met bloedplasma-eiwitten, wordt omgezet in actieve tromboplastine. Voor de vorming van tromboplastine is de aanwezigheid van Ca 2+ noodzakelijk, evenals plasma-eiwitten, met name de anti-hemolytische factor.Als er geen anti-hemolytische factor in het bloed aanwezig is, stolt het bloed niet. Deze aandoening wordt hemofilie genoemd.

2. In de tweede fase wordt het bloedplasma-eiwit protrombine, met deelname van tromboplastine, omgezet in het actieve enzym trombine.

3. Onder invloed van trombine wordt het in plasma oplosbare fibrinogeeneiwit omgezet in onoplosbaar fibrine. Fibrine vormt een stolsel bestaande uit plexussen van de fijnste vezels. Bloedcellen nestelen zich in hun netwerk en vormen een bloedstolsel.

Bloedstolling beschermt het lichaam tegen bloedverlies.

Hoe wordt de bloedstolling uitgevoerd?

Op deze pagina werd gezocht naar:

• stoffen die nodig zijn voor de bloedstolling
• bloedstolling vereist de aanwezigheid
• stoffen die nodig zijn voor de bloedstolling

Zolang het bloed door intacte bloedvaten stroomt, blijft het vloeibaar. Maar zodra het vat gewond raakt, vormt zich vrij snel een stolsel. Een bloedstolsel (trombus) verstopt, net als een kurk, de wond, het bloeden stopt en de wond geneest geleidelijk. Als het bloed niet stolt, kan een persoon bij de kleinste kras overlijden.

Menselijk bloed dat uit een bloedvat vrijkomt, stolt binnen 3-4 minuten.

Bloedstolling is een belangrijke beschermende reactie van het lichaam, die bloedverlies voorkomt en zo een constant volume circulerend bloed handhaaft.

Bloedstolling is gebaseerd op een verandering in de fysisch-chemische toestand van het eiwit opgelost in bloedplasma fibrinogeen. Fibrinogeen wordt onoplosbaar tijdens de bloedstolling fibrine. Fibrine valt eruit in de vorm van dunne draadjes. Fibrinedraden vormen een dicht fijnmazig netwerk waarin gevormde elementen worden vastgehouden. Er vormt zich een stolsel of trombus. Geleidelijk wordt het bloedstolsel dikker. Door condensatie worden de randen van de wond samengetrokken en dit draagt ​​bij aan de genezing ervan. Wanneer het stolsel wordt verdicht, wordt er een transparante geelachtige vloeistof uit geperst - serum. Serum is bloedplasma waaruit het eiwit fibrinogeen is verwijderd. Bij de verdichting van het stolsel spelen bloedplaatjes een belangrijke rol, die een stof bevatten die bijdraagt ​​aan de compressie van het stolsel.

Bloedstolling is een complex proces. Het gaat om calciumzouten in het bloedplasma. Een voorwaarde voor bloedstolling is de vernietiging van bloedplaatjes (bloedplaatjes).

Volgens moderne concepten vindt de transformatie van in bloedplasma opgelost fibrinogeeneiwit in onoplosbaar fibrine-eiwit plaats onder invloed van het enzym trombine. Er is een inactieve vorm van trombine in het bloed - protrombine die in de lever wordt geproduceerd. Protrombine wordt onder invloed van tromboplastine in aanwezigheid van calciumzouten omgezet in actief trombine. Er zijn calciumzouten in het bloedplasma, maar er is geen tromboplastine in het circulerende bloed. Het wordt gevormd wanneer bloedplaatjes worden vernietigd of wanneer andere cellen in het lichaam worden beschadigd. Onderwijs tromboplastine ook een complex proces. Naast bloedplaatjes nemen ook enkele andere plasma-eiwitten deel aan de vorming van tromboplastine. De afwezigheid van bepaalde eiwitten in het bloed heeft een dramatische invloed op het bloedstollingsproces. Als een van de globulinen (grote moleculaire eiwitten) afwezig is in het bloedplasma, treedt hemofilieziekte of bloeding op. Bij mensen met hemofilie is de bloedstolling sterk verminderd. Zelfs een klein wondje kan ervoor zorgen dat ze gevaarlijk bloeden.

Mannen hebben meer kans op hemofilie. Deze ziekte is erfelijk.

Het proces van bloedstolling wordt gereguleerd door het zenuwstelsel en hormonen van de endocriene klieren. Het kan versnellen en vertragen.

Als het tijdens het bloeden belangrijk is dat het bloed stolt, dan is het net zo belangrijk dat het, dat in de bloedsomloop circuleert, vloeibaar blijft en niet stolt.

Het lichaam produceert stoffen die de bloedstolling tegengaan. Dergelijke eigenschappen zijn heparine gevonden in long- en levercellen. eiwit gevonden in serum fibrinolysine- een enzym dat het gevormde fibrine oplost. In het bloed zijn er dus tegelijkertijd twee systemen: stolling en antistolling. Met een bepaald evenwicht tussen deze systemen stolt het bloed in de bloedvaten niet. Bij blessures en sommige ziekten wordt het evenwicht verstoord, wat leidt tot bloedstolling. Remmen de bloedstollingszouten van citroen- en oxaalzuur, waardoor calciumzouten worden neergeslagen die nodig zijn voor de stolling. In de cervicale klieren van medicinale bloedzuigers, hirudine, dat een krachtig anticoagulerend effect heeft. Anticoagulantia worden veel gebruikt in de geneeskunde.

Bloedstolling zou normaal moeten zijn, dus hemostase is gebaseerd op evenwichtsprocessen. Het is onmogelijk dat onze waardevolle biologische vloeistof stolt - dit dreigt met ernstige, dodelijke complicaties (). Integendeel, het kan resulteren in ongecontroleerde massale bloedingen, die ook tot de dood van een persoon kunnen leiden.

De meest complexe mechanismen en reacties, waarbij in een of ander stadium een ​​aantal stoffen betrokken zijn, houden dit evenwicht in stand en stellen het lichaam dus in staat om snel op eigen kracht het hoofd te bieden (zonder de tussenkomst van enige hulp van buitenaf) en te herstellen.

De snelheid van de bloedstolling kan niet door één parameter worden bepaald, omdat er veel componenten bij dit proces betrokken zijn en elkaar activeren. In dit opzicht zijn bloedstollingstests verschillend, waarbij de intervallen van hun normale waarden voornamelijk afhangen van de methode van uitvoering van het onderzoek, en in andere gevallen van het geslacht van de persoon en de dagen, maanden en jaren die hij heeft. leefde. En het is onwaarschijnlijk dat de lezer tevreden zal zijn met het antwoord: Bloedstollingstijd is 5-10 minuten". Er blijven veel vragen over...

Iedereen is belangrijk en iedereen is nodig

Het stoppen van bloedingen is gebaseerd op een uiterst complex mechanisme, dat veel biochemische reacties omvat, waarbij een groot aantal verschillende componenten betrokken zijn, waarbij elk van hen een specifieke rol speelt.

bloedstollingspatroon

Ondertussen kan de afwezigheid of inconsistentie van ten minste één stollings- of antistollingsfactor het hele proces verstoren. Hier zijn slechts enkele voorbeelden:

• Een inadequate reactie van de zijkant van de wanden van de bloedvaten verstoort de bloedplaatjes - die de primaire hemostase 'voelen';
• Het lage vermogen van het endotheel om remmers van de aggregatie van bloedplaatjes (de belangrijkste is prostacycline) en natuurlijke anticoagulantia () te synthetiseren en uit te scheiden, verdikt het bloed dat door de bloedvaten beweegt, wat leidt tot de vorming van stolsels in de bloedbaan die absoluut niet nodig zijn voor de bloedbaan. lichaam, dat voorlopig rustig kan 'zitten', vastgemaakt aan de muur of aan een vat. Deze worden zeer gevaarlijk wanneer ze afbreken en in de bloedbaan beginnen te circuleren, waardoor het risico op een vasculair accident ontstaat;
• De afwezigheid van een dergelijke plasmafactor als FVIII is te wijten aan een geslachtsgebonden ziekte - A;
• Hemofilie B wordt bij een persoon gedetecteerd als om dezelfde redenen (een recessieve mutatie op het X-chromosoom, die, zoals bekend, er maar één is bij mannen), Christman-factordeficiëntie (FIX) optreedt.

Over het algemeen begint het allemaal op het niveau van de beschadigde vaatwand, die, door de stoffen af ​​te scheiden die nodig zijn om de bloedstolling te garanderen, bloedplaatjes aantrekt die in de bloedbaan circuleren - bloedplaatjes. Het ‘uitnodigen’ van bloedplaatjes op de plaats van het ongeval en het bevorderen van hun hechting aan collageen, een krachtige stimulator van de hemostase, moet bijvoorbeeld tijdig beginnen te werken en goed werken, zodat men in de toekomst kan rekenen op de vorming van een volwaardige volwaardige stekker.

Als bloedplaatjes hun functionaliteit op het juiste niveau gebruiken (adhesieve aggregatiefunctie), komen andere componenten van de primaire (vasculaire bloedplaatjes) hemostase snel in actie en vormen in korte tijd een bloedplaatjesprop, om vervolgens te voorkomen dat het bloed uit de bloedplaatjes stroomt. vat van de microvasculatuur , je kunt het doen zonder de speciale invloed van andere deelnemers aan het bloedstollingsproces. Voor de vorming van een volwaardige plug die in staat is een gewond vat te sluiten, dat een breder lumen heeft, kan het lichaam echter niet zonder plasmafactoren.

Zo beginnen in de eerste fase (onmiddellijk na het beschadigen van de vaatwand) opeenvolgende reacties plaats te vinden, waarbij de activering van één factor een impuls geeft aan het in een actieve toestand brengen van de rest. En als er ergens iets ontbreekt of de factor onhoudbaar blijkt te zijn, vertraagt ​​het proces van bloedstolling of breekt het helemaal af.

Over het algemeen bestaat het stollingsmechanisme uit 3 fasen, die moeten zorgen voor:

• De vorming van een complex complex van geactiveerde factoren (protrombinase) en de omzetting van een door de lever gesynthetiseerd eiwit in trombine ( activatie fase);
• De transformatie van het eiwit opgelost in de bloedfactor I (, FI) in onoplosbaar fibrine wordt uitgevoerd in coagulatie fase;
• Voltooiing van het stollingsproces door de vorming van een dicht fibrinestolsel ( terugtrekking fase).

Bloedstollingstesten

Een meerfasig enzymatisch cascadeproces, waarvan het uiteindelijke doel de vorming van een stolsel is dat de ‘opening’ in het vat kan dichten, zal voor de lezer zeker verwarrend en onbegrijpelijk lijken, dus het zal voldoende zijn om eraan te herinneren dat dit mechanisme wordt geleverd door verschillende stollingsfactoren, enzymen, Ca 2+ (calciumionen) en een verscheidenheid aan andere componenten. In dit opzicht zijn patiënten echter vaak geïnteresseerd in de vraag: hoe kunnen ze detecteren of er iets mis is met de hemostase of hoe kunnen ze kalmeren, wetende dat de systemen normaal werken? Natuurlijk zijn er voor dergelijke doeleinden tests voor de bloedstolling.

De meest voorkomende specifieke (lokale) analyse van de toestand van de hemostase wordt als algemeen bekend beschouwd en wordt vaak voorgeschreven door therapeuten, cardiologen en verloskundigen-gynaecologen, de meest informatieve.

Tegelijkertijd moet worden opgemerkt dat het uitvoeren van een dergelijk aantal tests niet altijd gerechtvaardigd is. Het hangt van veel omstandigheden af: waar de arts naar op zoek is, op welk stadium van de cascade van reacties hij zijn aandacht richt, hoeveel tijd er beschikbaar is voor medisch personeel, enz.

Simulatie van de externe route van bloedstolling

Een extrinsieke stollingsactivatieroute in het laboratorium kan bijvoorbeeld nabootsen wat de medische professie Quick Prothrombin, Quick Test, Prothrombin Time (PTT) of Thromboplastin Time noemt (allemaal verschillende namen voor dezelfde test). Deze test, die afhangt van de factoren II, V, VII, X, is gebaseerd op de deelname van weefseltromboplastine (het voegt zich bij het met citraat gerecalcificeerde plasma tijdens het werken aan een bloedmonster).

De grenzen van de normale waarden voor mannen en vrouwen van dezelfde leeftijd verschillen niet en zijn beperkt tot het bereik van 78 - 142%, maar bij vrouwen die een kind verwachten, is dit cijfer enigszins verhoogd (maar licht!) . Bij kinderen daarentegen liggen de normen binnen kleinere waarden en nemen toe naarmate ze volwassener worden en daarna:

Weerspiegeling van het interne mechanisme in het laboratorium

Om ondertussen een overtreding van de bloedstolling vast te stellen als gevolg van een storing in het interne mechanisme, wordt tijdens de analyse geen weefseltromboplastine gebruikt - hierdoor kan het plasma alleen zijn eigen reserves gebruiken. In het laboratorium wordt het interne mechanisme getraceerd, wachtend tot het bloed dat uit de bloedvaten van de bloedbaan wordt gehaald, zichzelf stolt. Het begin van deze complexe cascadereactie valt samen met de activering van de Hageman-factor (factor XII). De lancering van deze activering wordt veroorzaakt door verschillende omstandigheden (contact van bloed met een beschadigde vaatwand, celmembranen die bepaalde veranderingen hebben ondergaan), daarom wordt dit contactactivatie genoemd.

Contactactivatie vindt ook buiten het lichaam plaats, bijvoorbeeld wanneer bloed in een buitenaardse omgeving terechtkomt en daarmee in contact komt (contact met glas in een reageerbuis, instrumenten). De verwijdering van calciumionen uit het bloed heeft op geen enkele manier invloed op de lancering van dit mechanisme, maar het proces kan niet eindigen met de vorming van een stolsel - het breekt af in het stadium van factor IX-activering, waar geïoniseerd calcium niet langer aanwezig is. genoeg.

De tijd van bloedstolling of de tijd gedurende welke het, terwijl het zich in vloeibare toestand bevindt, in de vorm van een elastisch stolsel uitmondt, hangt af van de snelheid van omzetting van het in plasma opgeloste fibrinogeeneiwit in onoplosbaar fibrine. Het (fibrine) vormt draden die rode bloedcellen (erytrocyten) vasthouden, waardoor ze een bundel vormen die het gat in het beschadigde bloedvat afsluit. De bloedstollingstijd (1 ml afgenomen uit een ader - Lee-White-methode) is in dergelijke gevallen gemiddeld beperkt tot 4-6 minuten. De bloedstollingssnelheid kent echter uiteraard een breder scala aan digitale (tijdelijke) waarden:

1. Bloed dat uit een ader wordt afgenomen, neemt gedurende 5 tot 10 minuten de vorm van een stolsel aan;
2. De Lee-White-stollingstijd in een glazen buis bedraagt ​​5-7 minuten, in een siliconenbuis wordt deze verlengd tot 12-25 minuten;
3. Voor bloed dat uit een vinger wordt afgenomen, worden indicatoren als normaal beschouwd: het begin - 30 seconden, het einde van de bloeding - 2 minuten.

Een analyse die het interne mechanisme weerspiegelt, wordt ingeschakeld bij het eerste vermoeden van grove schendingen van de bloedstolling. De test is erg handig: hij wordt snel uitgevoerd (totdat het bloed stroomt of een stolsel in de reageerbuis vormt), zonder speciale reagentia en geavanceerde apparatuur, en de patiënt heeft geen speciale voorbereiding nodig. Bloedstollingsstoornissen die op deze manier worden gedetecteerd, geven uiteraard aanleiding om een ​​aantal significante veranderingen aan te nemen in de systemen die de normale toestand van de hemostase garanderen, en dwingen verder onderzoek om de ware oorzaken van de pathologie te identificeren.

Bij een toename (verlenging) van de bloedstollingstijd kan men vermoeden:

• Een tekort aan plasmafactoren die zijn ontworpen om stolling te garanderen, of hun aangeboren inferioriteit, ondanks het feit dat ze zich in een voldoende hoog niveau in het bloed bevinden;
• Ernstige pathologie van de lever, resulterend in functioneel falen van het parenchym van het orgaan;
• (in de fase waarin het vermogen van bloed om te stollen afneemt);

De bloedstollingstijd wordt verlengd bij gebruik van heparinetherapie, dus patiënten die dit medicijn krijgen, moeten vrij vaak tests ondergaan die de staat van hemostase aangeven.

De beschouwde indicator van de bloedstolling verlaagt de waarden (ingekort):

• In de fase van hoge coagulatie () DIC;
• Bij andere ziekten die een pathologische toestand van hemostase veroorzaakten, dat wil zeggen wanneer de patiënt al bloedstollingsstoornissen heeft en wordt ingedeeld in een groep met een verhoogd risico op bloedstolsels (trombose, enz.);
• Bij vrouwen die langdurig orale middelen gebruiken die hormonen bevatten als anticonceptie of als behandelingsdoel;
• Bij vrouwen en mannen die corticosteroïden gebruiken (bij het voorschrijven van corticosteroïden is leeftijd erg belangrijk - veel daarvan bij kinderen en ouderen kunnen aanzienlijke veranderingen in de hemostase veroorzaken, daarom zijn ze verboden voor gebruik in deze groep).

Over het algemeen verschillen de normen weinig

Indicatoren van bloedstolling (norm) bij vrouwen, mannen en kinderen (dat wil zeggen één leeftijd voor elke categorie) verschillen in principe weinig, hoewel individuele indicatoren bij vrouwen fysiologisch veranderen (vóór, tijdens en na de menstruatie, tijdens de zwangerschap). In laboratoriumstudies wordt nog steeds rekening gehouden met het geslacht van een volwassene. Bovendien zouden bij vrouwen tijdens de periode dat ze een kind krijgen, de individuele parameters zelfs enigszins moeten verschuiven, omdat het lichaam na de bevalling moet stoppen met bloeden, dus het stollingssysteem begint zich van tevoren voor te bereiden. Een uitzondering op sommige indicatoren van bloedstolling is de categorie kinderen in de eerste levensdagen. Bij pasgeborenen is de PTT bijvoorbeeld een paar keer hoger dan bij volwassen mannen en vrouwen (de norm voor volwassenen is 11-15 jaar). seconden), en bij premature baby's neemt de protrombinetijd toe met 3 - 5 seconden. Het is waar dat PTV al ergens op de vierde dag van het leven afneemt en overeenkomt met de norm van bloedstolling bij volwassenen.

Om kennis te maken met de norm van individuele indicatoren van bloedstolling, en eventueel om deze te vergelijken met hun eigen parameters (als de test relatief recent is uitgevoerd en er een formulier is met een overzicht van de resultaten van het onderzoek) , zal de onderstaande tabel de lezer helpen:

Concluderend zou ik de aandacht willen vestigen van onze vaste (en nieuwe, natuurlijk) lezers: misschien zal het lezen van het overzichtsartikel niet volledig kunnen voldoen aan de interesse van patiënten die getroffen zijn door hemostasepathologie. Mensen die voor het eerst een soortgelijk probleem tegenkwamen, willen in de regel zoveel mogelijk informatie krijgen over systemen die zowel het bloeden op het juiste moment stoppen als de vorming van gevaarlijke stolsels voorkomen, dus gaan ze op zoek naar informatie op internet. Nou, je moet niet haasten - in andere delen van onze website wordt een gedetailleerde (en vooral correcte) beschrijving gegeven van elk van de indicatoren van de hemostasetoestand, het bereik van normale waarden wordt aangegeven , en indicaties en voorbereiding voor analyse worden ook beschreven.

Video: even over de bloedstolling

Video: reportage over bloedstollingstesten

Bloedstolling (hemocoagulatie) is het belangrijkste beschermingsmechanisme van het lichaam en beschermt het tegen bloedverlies in geval van schade aan bloedvaten, voornamelijk van het spiertype. Bloedstolling is een complex biochemisch en fysisch-chemisch proces, waardoor een oplosbaar bloedeiwit - fibrinogeen - in een onoplosbare toestand overgaat - fibrine. Bloedstolling is in wezen een enzymatisch proces. De stoffen die bij dit proces betrokken zijn, worden factoren van het bloedstollingssysteem genoemd en zijn onderverdeeld in twee groepen: 1) het verzorgen en versnellen van het proces van hemocoagulatie (versnellers); 2) vertragen of stoppen (remmers). In bloedplasma werden 13 factoren van het hemocoagulatiesysteem aangetroffen. De meeste factoren worden gevormd in de lever en voor de synthese ervan is vitamine K nodig. Bij een gebrek of afname van de activiteit van bloedstollingsfactoren kunnen pathologische bloedingen worden waargenomen. In het bijzonder verschijnen bij een tekort aan plasmafactoren, antihemofiele globulines genaamd, verschillende vormen van hemofilie.

Het proces van bloedstolling vindt plaats in drie fasen. In de eerste fase van het bloedstollingsproces wordt p-trombinase gevormd. Tijdens fase II van het bloedstollingsproces wordt een actief proteolytisch enzym, trombine, gevormd. Dit enzym verschijnt in het bloed als gevolg van de werking van protrombinase op protrombine. Fase III van de bloedstolling gaat gepaard met de omzetting van fibrinogeen in fibrine onder invloed van het proteolytische enzym trombine. De sterkte van het gevormde bloedstolsel wordt geleverd door een speciaal enzym: een fibrinestabiliserende factor. Het wordt aangetroffen in plasma, bloedplaatjes, rode bloedcellen en weefsels.

Calciumionen zijn noodzakelijk voor de uitvoering van alle fasen van het bloedstollingsproces. In de toekomst zullen fibrinefilamenten, onder invloed van bloedplaatjesfactoren, samentrekken (retractie), waardoor het stolsel dikker wordt en serum vrijkomt. Bijgevolg verschilt bloedserum qua samenstelling van plasma door de afwezigheid van fibrinogeen en enkele andere stoffen die betrokken zijn bij het bloedstollingsproces. Bloed waaruit fibrine is verwijderd, wordt gedefibrineerd genoemd. Het bestaat uit gevormde elementen en serum. Hemocoagulatieremmers interfereren met de intravasculaire coagulatie of vertragen dit proces. Heparine is de krachtigste bloedstollingsremmer.

Heparine is een natuurlijk antistollingsmiddel met een breed spectrum dat wordt gevormd in mestcellen (mestcellen) en basofiele leukocyten. Heparine remt alle fasen van het bloedstollingsproces. Bloed dat het vaatbed verlaat, stolt en beperkt daardoor het bloedverlies. In het vaatbed is het bloed vloeibaar en vervult het dus al zijn functies. Dit is te wijten aan drie belangrijke redenen: 1) de factoren van het bloedstollingssysteem in het vaatbed zijn in een inactieve toestand; 2) de aanwezigheid in het bloed van gevormde elementen en weefsels van anticoagulantia (remmers) die de vorming van trombine voorkomen; 3) de aanwezigheid van intact (intact) vasculair endotheel. De antipode van het hemocoagulatiesysteem is het fibrinolytische systeem, waarvan de belangrijkste functie het splitsen van fibrinestrengen in oplosbare componenten is. Het bestaat uit het enzym plasmine (fibrinolysine), dat in inactieve toestand in het bloed aanwezig is, in de vorm van plasminogeen (profibrinolysine), activatoren en remmers van fibrinolyse. Activatoren stimuleren de omzetting van plasminogeen in plasmine, remmers remmen dit proces. Het proces van fibrinolyse moet in samenhang met het proces van bloedstolling worden beschouwd. Een verandering in de functionele toestand van een van hen gaat gepaard met compenserende verschuivingen in de activiteit van de ander. Schending van de functionele relaties tussen de systemen van hemocoagulatie en fibrinolyse kan leiden tot ernstige pathologische aandoeningen van het lichaam, of tot verhoogde bloedingen, of tot intravasculaire trombose. De functionele toestand van de bloedstollings- en fibrinolysesystemen wordt gehandhaafd en gereguleerd door zenuw- en humorale mechanismen.

I. Fibrinogeen II. Protrombine III. Bloedstollingsfactor III (Tromboplastine) IV. Ca++-ionen V. Bloedstollingsfactor V (Proaccelerin) VI. verwijderd uit classificatie VII. Bloedstollingsfactor VII (Proconvertin) VIII. Bloedstollingsfactor VIII (antihemofiel globuline) IX. Bloedstollingsfactor IX (Kerstmisfactor) X. Bloedstollingsfactor X (Stuart-Prower-factor) XI. Bloedstollingsfactor XI (Rosenthal-factor) XII. Bloedstollingsfactor XII (Hageman-factor) XIII. Fibrinase (fibrinestabiliserende factor, Fletcher-factor)

Gelijktijdig met de primaire (vasculaire bloedplaatjes) hemostase ontwikkelt zich secundaire (coagulatie) hemostase, die zorgt voor het stoppen van bloedingen uit die bloedvaten waarvoor de vorige fase niet voldoende is. De bloedplaatjesplug is niet bestand tegen hoge bloeddruk en kan, met een afname van de reactie van reflexkrampen, worden uitgewassen: daarom wordt er een echte trombus gevormd om deze te vervangen. De basis voor de vorming van een trombus is de overgang van opgelost fibrinogeen (FI) naar onoplosbaar fibrine met de vorming van een netwerk waarin bloedcellen verstrengeld zijn. Fibrine wordt gevormd onder invloed van het enzym trombine. Normaal gesproken is er geen trombine in het bloed. Het bevat zijn voorganger, heeft een inactieve vorm. Dit is protrombine (F-II). Om protrombine te activeren, heb je je eigen enzym nodig: protrombinase. Het proces van vorming van actieve protrombinase is complex, vereist de interactie van vele factoren van plasma, cellen, weefsels en duurt 5-7 minuten. Alle processen van coagulatiehemostase zijn enzymatisch. Ze komen voor als een seriecascade. De fase van protrombinasevorming is complex en lang. De basis voor de vorming van het protrombinase-enzym is de lipidefactor. Afhankelijk van het type oorsprong worden weefsel- (externe) en plasma- (interne) mechanismen onderscheiden. Weefselprotrombinase verschijnt 5–10 seconden na het letsel, en bloedprotrombinase verschijnt pas na 5–7 minuten.

weefselprotrombinase. Met de vorming van weefselprotrombinase komt de lipide-activatorfactor vrij uit de membranen van beschadigde weefsels, de wanden van bloedvaten. Eerst wordt F-VII geactiveerd. F-VIIa vormt samen met weefselfosfolipiden en calcium complex 1a. F-X wordt geactiveerd onder invloed van dit complex. F-Xa-fosfolipiden worden gevormd met de deelname van Ca2+ en F-V-complex 3, dat weefselprotrombinase is. Weefselprotrombinase activeert een kleine hoeveelheid trombine, die voornamelijk wordt gebruikt bij de bloedplaatjesaggregatiereactie. Bovendien werd een andere functie van trombine, gevormd door een extern mechanisme, onthuld: onder zijn invloed worden receptoren gevormd op het membraan van geaggregeerde bloedplaatjes, waarop F-Xa kan worden geadsorbeerd. Als gevolg hiervan wordt F-Xa ontoegankelijk voor een van de sterkste anticoagulantia: antitrombine III. Dit is een voorwaarde voor de daaropvolgende vorming van een echte bloedplaatjestrombus ter plaatse.

Bloedprotrombinase wordt gevormd op basis van fosfolipiden in de membranen van beschadigde bloedcellen (bloedplaatjes, erytrocyten). De initiator van dit proces zijn de collageenvezels die verschijnen wanneer het vat beschadigd is. Door het contact van collageen met F-XII begint een cascade van enzymatische processen. Geactiveerde F-ChIIa vormt het eerste complex met F-Chia op de fosfolipiden van erytrocyten- en bloedplaatjesmembranen, die nog steeds worden vernietigd. Dit is de langzaamste reactie, deze duurt 4-7 minuten.

Verdere reacties vinden ook plaats op de fosfolipidematrix, maar hun snelheid is veel hoger. Onder invloed van het complex wordt complex 2 gevormd, bestaande uit F-Ixa, F-VIII en Ca2+. Dit complex activeert F-X. Tenslotte vormt F-Xa van de fosfolipidematrix een 3-bloed protrombinasecomplex (Xa + V + + Ga2 +).

De tweede fase van de bloedstolling is de vorming van trombine. In 2-5 s na de vorming van protrombinase wordt trombine vrijwel onmiddellijk gevormd (in 2-5 s) ??. Het plasma-eiwit protrombine (a2-globuline, heeft een molecuulgewicht van 68.700) wordt in plasma aangetroffen (0,15 g/l). Bloedprotrombinase adsorbeert p/trombine op het oppervlak en zet het om in trombine.

De derde fase is de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Onder invloed van trombine wordt plasmafibrinogeen omgezet in fibrine. Dit proces verloopt in 3 fasen. Eerst wordt fibrinogeen (molecuulgewicht 340.000; normaal gesproken in een concentratie van 1 tot 7 g/l) in aanwezigheid van Ca2+ in 2 subeenheden gesplitst. Elk van hen bestaat uit 3 polypeptideketens - a, d, Y. Deze sol-achtige fibrinemonomeren worden parallel aan elkaar onder de werking van elektrostatische krachten, waardoor fibrinepolymeren worden gevormd. Hiervoor zijn Ca2+ en plasmafactor Fibrinopeptiden A nodig. De resulterende gel kan nog steeds oplossen. Het wordt fibrine S genoemd. In de derde fase worden, met de deelname van F-CNE en weefselfibrinase, bloedplaatjes, erytrocyten en Ca2 +, covalente bindingen gevormd en verandert fibrine S in onoplosbaar fibrine 1. Als gevolg hiervan ontstaat een relatief zachte Er wordt een bal van fibrinefilamenten gevormd, waarin bloedplaatjes, erytrocyten en leukocyten verstrikt raken, wat tot hun vernietiging leidt. Dit draagt ​​​​bij aan een lokale toename van de concentraties van stollingsfactoren en membraanfosfolipiden, en hemoglobine dat vrijkomt uit erytrocyten geeft bloedstolsels van de overeenkomstige kleur.