Erythremie Vaquez-ziekte. Polycytemie Vera

Leestijd: 8 minuten. Bekeken 144

Erythremie is een ziekte met een tumorkarakter, waarbij er een progressieve toename is van het gehalte aan rode bloedcellen in het bloed. Patiënten met deze ziekte hebben een tijdige behandeling nodig, omdat het ontbreken ervan tot de dood kan leiden.

Oorzaken en classificatie

De exacte oorzaken van de ziekte van Vaquez zijn nog niet vastgesteld. Er zijn echter een aantal factoren die het risico op de ontwikkeling ervan vergroten. Deze omvatten:

• Genetische aanleg. Bloederythremieziekte wordt vaak aangetroffen bij mensen met genetische pathologieën zoals het Down-syndroom, Klinefelter-syndroom, Marfan-syndroom, Bloom-syndroom.
• Blootstelling aan giftige stoffen. Gifstoffen kunnen het bloed binnendringen en de ontwikkeling van mutaties veroorzaken. Chemische mutagenen omvatten antibacteriële middelen (chlooramfenicol), cytostatica en benzeen.
• Ioniserende straling. Stralingsstraling wordt gedeeltelijk geabsorbeerd door de cellen van het menselijk lichaam, waardoor allerlei aandoeningen ontstaan. In gevaar zijn inwoners van ongunstige (vanuit milieuoogpunt) gebieden en patiënten die radiotherapie hebben ondergaan vanwege de aanwezigheid van kwaadaardige neoplasmata.

Pathologie is een vorm van leukemie. De classificatie van de ziekte is gebaseerd op de volgende factoren:

• vorm van voorkomen: acuut, chronisch;
• type ontwikkeling: waar, relatief (onwaar);
• generatiemechanisme: primair, secundair.

Stadia en hun symptomen

In de vroege stadia van ontwikkeling openbaart de ziekte zich op geen enkele manier, dus de persoon is zich niet bewust van de aanwezigheid ervan. Naarmate het vordert, verschijnen de eerste symptomen van erythremie.

Voorletter

Tekenen van de ziekte in stadium 1:

Hoe vaak laat u uw bloed testen?

Poll-opties zijn beperkt omdat JavaScript is uitgeschakeld in uw browser.

Alleen zoals voorgeschreven door de behandelend arts 30%, 949 stemmen

Eén keer per jaar en ik denk dat dat genoeg is 18%, 554 stemmen

Minimaal twee keer per jaar 15%, 460 stemmen

Meer dan twee keer per jaar, maar minder dan zes keer 11%, 344 stemmen

Ik zorg voor mijn gezondheid en doneer één keer per maand 6%, 197 stemmen

Ik ben bang voor deze procedure en probeer de 4%, 135 niet te halen stemmen

21.10.2019

• Roodheid van de huid en slijmvliezen. De oorzaak van hyperemie ligt in de toename van de concentratie rode bloedcellen in het bloed. De huid wordt bleekroze of rood, en dat in alle delen van het lichaam.
• Onaangename gevoelens in vingers en ledematen. De aanwezigheid van pijn bij erythremie is te wijten aan een verminderde circulatie in kleine bloedvaten.

Sommige patiënten kunnen hoofdpijn ervaren.

Erytremisch

Naarmate de ziekte zich ontwikkelt, treedt de volgende fase van erythremie op, waarvan de symptomen duidelijker zijn. Deze omvatten:

• Verslechtering van de algemene gezondheid. Pathologische processen die in het lichaam plaatsvinden, veroorzaken zwakte, duizeligheid, verhoogde vermoeidheid, oorsuizen en andere onaangename symptomen.
• Erytromelalgie. Vergezeld van het verschijnen van paarse vlekken en brandende pijn gelokaliseerd in de toppen van de vingers en tenen.
• Splenomegalie en hepatomegalie (vergrote milt en lever).
• Verhoogde hyperemie van de huid en slijmvliezen, het verschijnen van gezwollen aderen.
• Maagdarmziekten. Trofische processen voorkomen de normale bloedstroom naar de weefsels, wat leidt tot de ontwikkeling van maagzweren in de twaalfvingerige darm en de maag.
• Bloedingen (inclusief toegenomen bloeding van het tandvlees).
• Jeuk aan de huid (vooral na contact met water).
• Ernstige gewrichtspijn.
• Hoge bloeddruk.

Bloedarmoede

Naarmate de ziekte van Vaquez vordert, verergeren de symptomen. De patiënt wordt geconfronteerd met de volgende pathologische aandoeningen:

• Zwaar bloeden. Ze ontstaan ​​spontaan of als gevolg van verwondingen. In sommige gevallen kan het bloeden niet binnen enkele uren worden gestopt.
• Bloedarmoede. IJzergebrek gaat gepaard met een bleke huid, verslechtering van de algemene gezondheid, zwakte en duizeligheid.
• Trombose. De vorming van trombotische plaques leidt tot een verminderde bloedcirculatie in de bloedvaten van de hersenen, onderste ledematen, enz. In dergelijke gevallen neemt de kans op overlijden sterk toe.

Diagnostiek

De diagnose van de ziekte van Vaquez is complex. Om de aanwezigheid van pathologie vast te stellen, worden de volgende activiteiten uitgevoerd:

• algemene en biochemische bloedtest;
• echografie;
• beenmergpunctie;
• dopplerografie.

Bloedanalyse

De eerste test die wordt uitgevoerd bij patiënten met vermoedelijke erythremie is een volledig bloedbeeld. Biologisch materiaal wordt verzameld op een lege maag, in een aparte ruimte. De verpleegster veegt de vingertop af met alcohol, maakt vervolgens een lekke band en neemt een paar milliliter bloed af.

Als een persoon aan een ziekte lijdt, wordt dit gedetecteerd door veranderingen in verschillende indicatoren. In de beginfase van erythremie is er een toename van hemoglobine, het gehalte aan rode bloedcellen, bloedplaatjes en leukocyten. Late stadia worden gekenmerkt door een afname van indicatoren als gevolg van de ontwikkeling van bloedarmoede.

Bloed biochemie

Een biochemische bloedtest wordt gebruikt om de volgende indicatoren te bepalen:

• bilirubineniveau (afhankelijk van de intensiteit);
• de hoeveelheid ijzer in het bloed;
• urinezuurgehalte;
• niveau van levertesten (afhankelijk van de intensiteit van de vernietiging van de levercellen).

Met een goedaardig verloop. De pathologie wordt gekenmerkt door een toename van de concentratie van rode bloedcellen in de bloedbaan, wat veel negatieve symptomen veroorzaakt. De behandeling van de ziekte is vrij complex; het bestaat uit het normaliseren van de functie van het rode beenmerg en het verbeteren van de bloedsamenstelling. Zonder de juiste therapie ontwikkelt de patiënt ernstige complicaties, vaak onverenigbaar met het leven.

Ontwikkelingsmechanisme

Tijdens erythremie produceert het lichaam een ​​verhoogde productie van rode bloedcellen - erytrocyten, en dienovereenkomstig neemt de hoeveelheid hemoglobine toe. Rode bloedcellen worden gesynthetiseerd door rood beenmergweefsel. Een noodzakelijke voorwaarde voor dit proces is de deelname van het hormoon erytropoëtine, dat wordt geproduceerd door nier- en levercellen. Primaire of echte polycytemie is een gevolg van een verminderde productie van dit hormoon en komt zeer zelden voor bij patiënten. In dit geval vormt zich een goedaardige tumor in het beenmerg, waarbij de belangrijkste katalysator de snelle proliferatie van onrijpe rode bloedcellen is.

In tegenstelling tot de primaire vorm wordt secundaire erythremie veroorzaakt door verschillende pathologieën bij mensen, gekenmerkt door bloedverdikking.

Oorzaken van de ziekte

De echte ziekte van Vaquez is een zeldzaam type dat kan worden overgedragen via een autosomaal recessieve wijze van overerving. Dat wil zeggen, er vindt een schending van de productie van rode bloedcellen plaats wanneer één recessief gen van de moeder en de vader op het kind wordt overgedragen. In dit geval wordt tumorgroei geassocieerd met de productie van cellen die qua grootte en vorm niet overeenkomen met normale rode bloedcellen. Dit zijn de zogenaamde voorlopercellen.

Secundaire polycytemie treedt op onder invloed van dergelijke provocerende factoren:

• uitdroging van het lichaam, veroorzaakt door ernstig braken, diarree en andere aandoeningen;
• te kort aan zuurstof. Dit gebeurt bij een hoge lichaamstemperatuur, een warm klimaat, in de bergen;
• longziekten (bronchitis, longontsteking, emfyseem);
• verhoogde longweerstand;
• hartfalen;
• apneusyndroom;
• verminderde bloedtoevoer naar de nieren;
• neoplasmata in de baarmoeder, nieren, bijnieren, lever.

Het gebrek aan zuurstof en water dwingt het lichaam om dit tekort te compenseren door een verhoogde synthese van rode bloedcellen. Tegelijkertijd blijven rode bloedcellen hun functies volledig vervullen, hun grootte en vorm komen overeen met de norm. Redenen voor een verhoogde productie van het hormoon erytropoëtine zijn onder meer niercysten, langdurig roken en enkele andere factoren.

Long- en hartziekten worden steeds vaker voorkomende oorzaken van secundaire erythremie

Belangrijk! De ziekte van Vaquez is een tumorziekte van hematopoëtisch weefsel die zich ontwikkelt op het niveau van erytropoëse-stamcellen.

Ontwikkelingsstadia

Tekenen van polycytemie verschijnen niet onmiddellijk. Het kan jaren duren voordat de hierboven beschreven manifestaties zich ontwikkelen. Er zijn drie stadia van pathologie.

Eerste fase

Vaak vermoedt de patiënt in dit stadium niet eens dat hij de ziekte ontwikkelt. De algemene gezondheid is normaal. De symptomen zijn mild of afwezig. Vaak wordt een bloedziekte bij toeval ontdekt tijdens preventieve medische onderzoeken of bij een ziekenhuisopname om een ​​andere reden. De totale duur van deze fase bedraagt ​​ongeveer 5 jaar.

Periode van verergering van alle symptomen

Deze periode verloopt in twee fasen. Bij de eerste is myeloïde metaplasie van de milt afwezig, maar het klinische beeld van de ziekte van Vaquez is duidelijk zichtbaar. De looptijd varieert van 10 tot 15 jaar.

De tweede fase wordt gekenmerkt door uitgesproken myeloïde metaplasie van de milt, die enorm in omvang toeneemt. Bovendien is er een vergroting van de lever en een verergering van alle symptomen van erythremie.

Terminale fase

Hier zijn er manifestaties van het kwaadaardige verloop van de pathologie. Een persoon klaagt over pijn en ongemak door het hele lichaam. Leukemie ontstaat nadat de cellen hun vermogen om te differentiëren verliezen, waardoor erythremie zich ontwikkelt tot acute leukemie.

Het verloop van deze fase is zeer complex. De volgende overtredingen zijn aanwezig:

• ernstige bloeding;
• ernstige infectieuze en ontstekingsprocessen;
• miltruptuur;
• leverfalen en anderen.

Als gevolg van een ernstige afname van de immuunafweer wordt de behandeling van zich ontwikkelende ziekten moeilijk of onmogelijk. Meestal is polycytemie dodelijk.

Erythremie bij pasgeborenen

De ziekte van Vaquez bij pasgeborenen wordt meestal geassocieerd met hypoxie, en zuurstofgebrek kan zowel in de baarmoeder als na de geboorte optreden. We praten over intra-uteriene hypoxie wanneer de volgende aandoeningen zich voordoen:

• foetoplacentale insufficiëntie;
• pathologieën van placentale vaten;
• getroffen door tuberculose;
• roken tijdens de zwangerschap;
• hartafwijkingen bij een zwangere vrouw;
• late binding van de navelstreng, wat leidt tot hypervolemie van het kind.

De pathologie is vaak aangeboren

Nadat de baby is geboren, kunnen gevallen van de ontwikkeling van polycytemie worden geregistreerd als gevolg van verstoring van het hart en de bloedvaten, het longapparaat en nier- en leverziekten.

Belangrijk! Soms blijven de oorzaken van ziekten bij zuigelingen onduidelijk. In dergelijke gevallen is de behandeling gericht op het herstellen van de werking van het rode beenmerg en het verbeteren van de hematopoëse.

Oncologie of niet

Erythremie is een vrij zeldzame aandoening die vooral oudere mannen treft; de diagnose wordt gesteld bij patiënten van verschillende leeftijdsgroepen en zelfs bij pasgeborenen. Vaker hebben we het over een secundair type pathologie, veroorzaakt door verschillende redenen.

Wanneer de meeste patiënten de diagnose leukemie horen, begrijpen ze dat het om bloedkanker gaat. Is dat zo? Feit is dat polycytemie een goedaardig beloop heeft en pas in de loop van de jaren kwaadaardig wordt, maar dat is niet alles. Kankers omvatten neoplasmata van epitheelweefsel, en erythremie is een tumor van hematopoietisch weefsel.

Het verloop van de aandoening is altijd afhankelijk van de gegeven behandeling en de individuele kenmerken van het lichaam.

Hoe verloopt de pathologie?

De ziekte van Vaquez wordt gekenmerkt door een hoofdsymptoom als het "overvloedsyndroom". Dit concept impliceert een toestand waarin de hoeveelheid van alle gevormde elementen in het bloed toeneemt. Als gevolg hiervan ervaart de patiënt de volgende symptomen:

• hoofdpijn afgewisseld met duizeligheid;
• jeukende huid die optreedt als gevolg van een verhoogde synthese van histamine en prostaglandinen geproduceerd door mestcellen. Soms is de jeuk erg sterk, is het vrij moeilijk te verdragen, verschijnen er krassen op het lichaam en gaat vaak een bacteriële infectie gepaard. Vaak wordt de jeuk erger bij contact met water of andere irriterende stoffen;
• erytromelalgie - brandende acute pijn in het gebied van de vingertoppen, vergezeld van ernstige roodheid van de handen of hun blauwheid, zwelling;
• pijn in de armen en benen;
• periodieke uitslag op het lichaam in de vorm van urticaria.

Bovendien lijdt een persoon aan chronische vermoeidheid, verminderde slaapkwaliteit, toegenomen zweten, verminderde concentratie van geheugen en aandacht, gehoor- en gezichtsstoornissen.

Met de verdere ontwikkeling van de pathologie wordt de ontwikkeling van nieuwe tekens opgemerkt. Door de uitzetting van de haarvaten verschijnt roodheid van de huid van het gezicht en het slijmvlies van de mond. Vaak zijn er pijnsensaties in het hartgebied, die vergelijkbaar zijn met de symptomen van angina pectoris. Dit gebeurt als gevolg van een toename van de milt als gevolg van de verhoogde belasting van het orgel. Het dient immers als opslagplaats voor bloedplaatjes en rode bloedcellen. Naast de milt is er een toename van de levergrootte.

Jeukende huid is een veel voorkomend symptoom van polycytemie.

Een ander kenmerkend symptoom is moeite met urineren en pijn in de lumbale regio. Dit wordt verklaard door de ontwikkeling van urolithiasis, die optreedt als gevolg van een schending van de samenstelling van het bloed.

Vanwege de proliferatie van beenmerg klagen patiënten vaak over gewrichtspijn en wordt jicht gediagnosticeerd. Tot de manifestaties van de ziekte behoren ook darm- en neusbloedingen.

Aan de kant van de bloedvaten is er een neiging tot trombose, spataderen en tromboflebitis. Minder gebruikelijk is trombose van de kransslagaders en een ernstige complicatie als een hartinfarct.

In bijna 50% van de gevallen wordt aanhoudende arteriële hypertensie waargenomen. De patiënt lijdt aan frequente virale en bacteriële infecties, wat wordt verklaard door de onderdrukking van immunologische reacties door rode bloedcellen, die zich als onderdrukkers beginnen te gedragen.

Belangrijk! Het grootste gevaar van erythremie is de verstoring van de hersencirculatie, wat vaak tot beroertes leidt.

Diagnostiek

Polycythemia vera wordt in het laboratorium met behulp van verschillende tests gediagnosticeerd. Deze omvatten:

• algemene bloedanalyse. In dit geval wordt een significante toename van de concentratie van rode bloedcellen en hemoglobine gedetecteerd. Soms bereikt het aantal rode bloedcellen 500-1000 x 10 9/l. De bezinkingssnelheid van erytrocyten wordt in de ware vorm van pathologie altijd verlaagd, vaak tot nul gereduceerd;
• bloed samenstelling. Met deze test kunt u het niveau van urinezuur en fosfatase bepalen. De ziekte van Vaquez wordt gekenmerkt door een toename van urinezuur, wat duidt op de ontwikkeling van jicht, die zich ontwikkelt als een complicatie van erythremie;
• radiologische onderzoeksmethode. Deze techniek maakt gebruik van radioactief chroom om een ​​toename van het aantal circulerende rode bloedcellen te detecteren;
• trepanobiopsie of histologische evaluatie van het iliummateriaal. De methode is zeer informatief en bevestigt vaak de diagnose polycytemie;
• sternale punctie. Deze test wordt gedaan door beenmerg van het borstbeen te onderzoeken. In dit geval wordt hyperplasie van alle ziektekiemen gedetecteerd, waarbij megakaryocyten en rode de overhand hebben.

Een bloedtest kan helpen bij het stellen van een diagnose.

Tijdens de diagnose wordt vaak de normale grootte van rode bloedcellen ontdekt, dat wil zeggen dat ze hun vorm en grootte niet veranderen. De ernst van de pathologie wordt bepaald door de concentratie van bloedplaatjes in het bloed. Er wordt aangenomen dat hoe meer er zijn, hoe ernstiger de ziekte.

Belangrijk! Naast laboratoriumtests van bloed en beenmerg moet de patiënt, om een ​​diagnose te stellen, een echografie van de buikorganen ondergaan, waarbij het onderwerp van het onderzoek de aanwezigheid van een vergrote lever en milt is.

Behandelmethoden

Om een ​​behandelingsstrategie voor erythremie te kiezen, is het noodzakelijk om nauwkeurig te bepalen welke ziekte de oorzaak was. Daarnaast is het belangrijk om erachter te komen of polycytemie primair of secundair is. Hiervoor worden de nodige laboratoriumtesten uitgevoerd.

Echte erythremie vereist behandeling van tumoren in het beenmerg, en het secundaire type vereist het wegwerken van de oorzaak, dat wil zeggen de ziekte die een schending van de bloedsamenstelling veroorzaakte.

Bij echte erythremie vergt de behandeling veel inspanning van artsen, waaronder het elimineren van tumoren in het beenmerg en het voorkomen dat ze opnieuw verschijnen. Hier wordt een belangrijke rol gespeeld door de leeftijd van de patiënt, zijn individuele kenmerken en bijkomende pathologieën. Niet alle medicijnen zijn goedgekeurd voor ouderen, wat het therapieproces aanzienlijk bemoeilijkt.

Aderlating wordt als een effectieve behandelmethode beschouwd. Tijdens de sessie neemt het bloedvolume met ongeveer 500 ml af. Hierdoor kunt u de concentratie van bloedplaatjes verlagen en het bloed verdunnen.

Cytoferese wordt vaak gebruikt voor de behandeling. Met deze methode kunt u het bloed filteren. De patiënt krijgt 2 katheters in de ene en de andere arm, via de ene komt het bloed in een speciaal apparaat en via de tweede keert het terug in een gezuiverde staat. Er worden om de andere dag sessies gehouden.

De behandelingsmethode wordt gekozen rekening houdend met het type ziekte en de ernst van het beloop.

Secundaire ziekte van Vaquez wordt behandeld door het wegwerken van de pathologie die polycytemie veroorzaakte. Dit is in de regel een schending van de werking van de longen, het hart, uitdroging, enz.

De rol van voeding

Normalisatie van fysieke activiteit en voeding zijn belangrijke aspecten tijdens de behandeling van beenmergaandoeningen. De patiënt moet intensieve lichamelijke activiteit opgeven en zorgen voor een goede rust en slaap.

In de beginfase krijgt de patiënt een dieet voorgeschreven dat voedingsmiddelen uitsluit die de hematopoëse bevorderen. Deze omvatten:

• lever;
• zeevis van vette variëteiten;
• broccoli;
• citrus;
• appels;
• bieten;
• granaatappel;
• avocado;
• noten.

Bij verdere ontwikkeling van de ziekte schrijft de arts gewoonlijk tabel nr. 6 voor aan de patiënt. Dit dieet bestaat uit een volledige onthouding van vis, vlees, peulvruchten en gerechten die oxaalzuur bevatten. Meestal is deze tabel geïndiceerd voor jicht en enkele andere ziekten.

Belangrijk! Na behandeling in een ziekenhuisomgeving moet iemand thuis de instructies van de specialist opvolgen en regelmatig medische onderzoeken ondergaan.

Preventie

Preventie heeft geen invloed op de ontwikkeling van echte erythremie, omdat de pathologie aangeboren is. Om een ​​secundair type ziekte te voorkomen, moet u zich aan de volgende maatregelen houden:

• weigeren van slechte gewoonten;
• drink veel vocht om uitdroging te voorkomen;
• acute en chronische ziekten onmiddellijk behandelen;
• controleer het lichaamsgewicht en vermijd overgewicht;
• besteed voldoende tijd aan fysieke activiteit, wat normale metabolische processen zal garanderen;
• neem alleen medicijnen zoals voorgeschreven door een specialist;
• Eet goed, vermijd junkfood.

De beste preventie is een gezonde levensstijl

Deze eenvoudige regels helpen het lichaam in goede conditie te houden en veel gevaarlijke complicaties en de ontwikkeling van de ziekte van Vaquez te voorkomen.

Helpt volksbehandeling?

Veel patiënten met polycytemie zijn geïnteresseerd in de vraag of het mogelijk is om de bloedsamenstelling te verbeteren met behulp van volksrecepten? Feit is dat de ziekte van Vaquez een ernstige pathologie is, en zonder tijdige medicamenteuze behandeling zullen traditionele methoden absoluut ineffectief zijn. Het belangrijkste doel van medicamenteuze behandeling is het maximaliseren van de remissieperiode en het vertragen van de overgang van erythremie naar de derde fase.

Zelfs als er een pauze is, moet de patiënt onthouden dat de pathologie op elk moment kan terugkeren en er alles aan doen om dit proces te voorkomen. Gedurende zijn hele leven moet hij onder medisch toezicht staan, zijn toestand bespreken met zijn behandelende arts en alle noodzakelijke tests ondergaan.

In de volksgeneeskunde zijn er inderdaad veel recepten die zijn ontworpen om de bloedsamenstelling te verbeteren, maar ze mogen niet worden gebruikt om de hemoglobinewaarde te verhogen en het bloed te verdunnen. Tot op heden zijn er geen geneeskrachtige kruiden gevonden die de progressie van de pathologie zouden kunnen vertragen. Daarom mag u uw gezondheid niet riskeren en zelfmedicatie gebruiken.

Prognose voor de patiënt

De ziekte van Vaquez is een complexe ziekte en om de functie van het rode beenmerg te herstellen is het noodzakelijk om bepaalde kennis te hebben die alleen artsen bezitten. Het is noodzakelijk om het hematopoietische systeem op competente wijze te beïnvloeden, alleen met behulp van de juiste keuze van medicijnen. Als alle regels worden gevolgd en tijdig wordt behandeld, is de prognose voor de patiënt vrij gunstig en kan de derde fase vele jaren worden uitgesteld.

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabaeva D.I.

Federale begrotingsinstelling "Russisch Onderzoeksinstituut voor Hematologie en Transfusiologie van het Federaal Medisch en Biologisch Agentschap", St. Petersburg

MODERNE CONCEPTEN OVER DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN POLYCYTHEMIA vera

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabaeva D.I.

Russische onderzoeksinstelling voor hematologie en transfusiologie, St. Petersburg, Russische Federatie

MODERNE CONCEPTEN VOOR DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN POLYCYTHEMIA VERA

Polycythemia vera (PV) is een zeldzame ziekte; het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten per jaar bedraagt ​​ongeveer 1 per 100.000 inwoners. Synoniemen die eerder werden gebruikt om deze ziekte te beschrijven: echte erythremie, rode erythremie, ziekte van Vaquez, enz.

De pathogenese van IP is gebaseerd op een defect in de hematopoëtische stamcel, gevolgd door een somatische mutatie in het Janus kinase-gen voor cytokinereceptoren, wat leidt tot de proliferatie van myeloïde hematopoëtische lijnen, voornamelijk erytrocyten, met het risico op het ontwikkelen van vasculaire trombose en trombo-embolie. Langdurige proliferatie van hematopoietische cellen leidt tot fibrose en vervanging van actief beenmerg door collageenvezels - de ontwikkeling van secundaire post-polycythemische myelofibrose. Bij sommige patiënten kan verdere progressie van de ziekte naar de blasttransformatiefase optreden.

Dankzij de vooruitgang die de afgelopen jaren is geboekt bij het ontcijferen van de moleculair genetische mechanismen van IP, is de diagnostiek aanzienlijk verbeterd en is er een nieuwe klasse geneesmiddelen met pathogenetische effecten ontstaan.

Het artikel presenteert een gesystematiseerd algoritme voor de behandeling van patiënten met polycythaemia vera, waarbij rekening wordt gehouden met de meest actuele informatie over de vooruitgang in diagnose en behandeling, met een beschrijving van alle stadia van diagnose en therapie.

SLEUTELWOORDEN: polycythaemia vera, algoritme, voorspellingsscore voor tromboserisico, ruxolitinib.

Polycythemia vera (PV) - zeldzame ziekte met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 1 per 100.000 inwoners. Synoniemen die eerder voor PV werden gebruikt, zijn Erythremia vera, Red erythremia, de ziekte van Vaquez enz.

De PV-pathogenese is gebaseerd op stamceldefect met daaropvolgende somatische mutatie in het Janus-kinase-gen van de cytokinereceptor die leidde tot proliferatie van myeloïde cellijnen, vooral erytroïde, met risico op vasculaire trombotische en trombo-embolische complicaties. Langdurige stamcelptoliferatie resulteert in fibrose en beenmergsubstitutie door collageenvezels - postpolycythemische myelofibrose. Sommige patiënten kunnen ziekteprogressie krijgen met blastische transformatie.

Dankzij het recente succes bij de decodering van moleculair-genetische PV-mechanismen was de PV-diagnostiek aanzienlijk verbeterd; er was ook een nieuwe klasse geneesmiddelen met pathogene werking ontwikkeld.

Het artikel bevat een grondig PV-beheeralgoritme dat is gesystematiseerd met informatie over de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van PV-diagnostiek en -behandeling.

SLEUTELWOORDEN: polycythaemia vera, algoritme, tromboserisicoschaal, ruxolitinib.

INVOERING

Polycythemia vera (PV) is een chronisch myeloproliferatief neoplasma dat wordt gekenmerkt door schade aan stamcellen. De ziekte gaat gepaard met een somatische mutatie in het Janus kinase-gen (JAK2) voor cytokinereceptoren en manifesteert zich door proliferatie van de myeloïde hematopoëtische lijn met de mogelijke ontwikkeling van extramedullaire hematopoëse, trombotische complicaties en de uitkomst van postpolycythaemische myelofibrose of blasttransformatie.

Synoniemen die eerder werden gebruikt om deze ziekte te beschrijven: echte erythremie, rode erythremie, ziekte van Vaquez, enz. De meest voorkomende naam is polycythaemia vera (PV), wat aangeeft dat er behoefte is aan differentiële diagnose met secundaire erytrocytose.

IP werd voor het eerst beschreven als een onafhankelijke ziekte door Louis Henri Vaquez in 1892, die tijdens zijn studie van hartziekten een vorm van cyanose met constante erytrocytose beschreef. In 1903 suggereerde William Osler dat de oorzaak van de ziekte bij de groep patiënten die hij beschreef een toename van de activiteit van het beenmerg was. In 1951 identificeerde William Dameshek een groep myeloproliferatieve ziekten met een vergelijkbare pathogenese, waaronder IP, en karakteriseerde hij het klassieke beloop van IP met als resultaat myelofibrose. Sinds 1967 is de Polycythemia Vera Study Group (PVSG) georganiseerd, een internationaal methodologisch centrum voor de ontwikkeling van diagnostische criteria en de systematisering van behandelresultaten. De accumulatie van gegevens leidde in 2000 en 2008 tot verduidelijking van de criteria voor de diagnose van IP door een deskundigengroep van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). De ontdekking in 2005 van de rol van de JAK2V617F-mutatie in de pathogenese van myeloproliferatieve neoplasmata leidde tot aanzienlijke vooruitgang bij het begrijpen van de mechanismen van ziekteontwikkeling en de creatie van gerichte geneesmiddelen die hun effectiviteit en veiligheid al hebben bewezen in klinische onderzoeken.

IP is een zeldzame (wees)ziekte. Er zijn geen epidemiologische gegevens over de incidentie en prevalentie van de binnenlandse bevolking. Literaire gegevens over de

de incidentiecijfers gerapporteerd door buitenlandse registers bedragen ongeveer 1-1,9: 100.000 inwoners. Klassieke ideeën over de gemiddelde leeftijd bij het begin van de ziekte van 60-70 jaar worden momenteel herzien. De ontdekking van de betrokkenheid van moleculair genetische defecten bij de pathogenese van de ziekte (mutaties in de JAK2-genen) heeft de kwaliteit van de diagnose aanzienlijk verbeterd en maakt het mogelijk om de ziekte bij jonge patiënten te identificeren.

Traditioneel komt PV vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (1,5-2,0: 1).

Bij analyse van de tienjarige dynamiek van de incidentie varieerde de jaarlijkse primaire incidentie van IP in Sint-Petersburg van 0,5 tot 1,15 en bedroeg gemiddeld 0,83 per 100.000 inwoners per jaar; de mediane leeftijd bij diagnose was 59 jaar (variërend van 20 tot 86 jaar); De geslachtsverhouding bedroeg 145 vrouwen en 107 mannen (1,4:1).

Pathogenetisch gezien is IP een klonaal myeloproliferatief proces dat zich ontwikkelt als gevolg van kwaadaardige transformatie in vroege hematopoëtische voorlopers, gevolgd door een somatische mutatie in het Janus-kinase-gen voor cytokinereceptoren. Verhoogde proliferatie van myeloïde hematopoëtische lijnen, voornamelijk erytrocyten, leidt geleidelijk tot de ontwikkeling van foci van extramedullaire hematopoëse (splenomegalie), het risico op het ontwikkelen van vasculaire trombose en trombo-embolie. Langdurige proliferatie van pathologische hematopoietische cellen gaat gepaard met fibrose en vervanging van actief beenmerg door collageenvezels - de ontwikkeling van secundaire post-polycythemische myelofibrose. Bij sommige patiënten eindigt de accumulatie van schade in het genoom en de verdere progressie van de ziekte in de blast-transformatiefase.

De bepalende factor voor PV is de detectie van een puntmutatie in het Janus kinase-gen van de erytropoëtinereceptor JAK2V617F of andere genetische stoornissen in de 1AK-8TAT-signaalroute (exon 12 van het JAK2-gen, het JIK-gen, BOS-genen, enz. ).

De totale overleving voor PV bedraagt ​​gemiddeld ongeveer 20 jaar, wat bij de meeste patiënten niet leidt tot een significante beperking van de levensverwachting. Bij jonge patiënten (met het begin van de ziekte

<50 jaar) met een mediane totale overleving van 23 jaar, wordt de algehele levensverwachting verlaagd als gevolg van de ontwikkeling van trombose, progressie naar myelofibrose en blastische transformatie. De belangrijkste reden die leidt tot invaliditeit en verminderde levensverwachting van patiënten met IP is de neiging tot trombose en trombo-embolie. De kans op het ontwikkelen van klinisch significante trombose komt voor bij 1,8% - 10,9% van de patiënten per jaar, afhankelijk van de risicofactoren. Bovendien bedraagt ​​het cumulatieve risico op het ontwikkelen van trombose, zelfs bij jonge patiënten, 14% bij een PV-duur van tien jaar. Bij een lang verloop van de ziekte ontwikkelt zich secundaire postpolycytemie-myelofibrose met ongeveer 0,5% per jaar. De kans op progressie van de ziekte naar de blastaire fase bedraagt ​​0,34% per jaar gedurende de eerste vijf jaar van de ziekte, oplopend tot 1,1% per jaar als de ziekte langer dan tien jaar aanhoudt.

De afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ontcijferen van de moleculair genetische mechanismen van de ontwikkeling van IP, wat het mogelijk heeft gemaakt een nieuwe klasse geneesmiddelen te creëren: Janus-kinaseremmers, die een pathogenetisch effect hebben dat goede werkzaamheid en veiligheid heeft laten zien. bij klinische onderzoeken.

Het doel van de moderne therapie voor IP is momenteel het voorkomen van vasculaire accidenten, het tegengaan van de progressie van de ziekte en het verlichten van de symptomen ervan, terwijl de kwaliteit van leven van patiënten wordt verbeterd.

Nauwkeurige en tijdige diagnose en regelmatige monitoring van de behandeling met behulp van klinische, morfologische en moleculair genetische onderzoeksmethoden zijn een voorwaarde voor het correct voorspellen van het verloop van de ziekte en het bereiken van maximale effectiviteit van de therapie.

Bij het schrijven van dit werk is gebruik gemaakt van de resultaten van onderzoek van binnen- en buitenlandse auteurs. We hebben onze eigen ervaring samengevat met de diagnose en behandeling van 252 patiënten met polycythaemia vera, waargenomen bij het Russische Onderzoeksinstituut voor Hematologie en Transfusiologie.

Dit werk presenteert een algoritme voor de diagnose en behandeling van patiënten met IP, gebaseerd op onze eigen jarenlange ervaring in het behandelen van patiënten met IP, de nieuwste aanbevelingen van de WHO en de Europese Organisatie voor de Behandeling van Leukemie (ELN). Het behandelt ook kwesties die verband houden met het adequate gebruik van verschillende methoden voor de behandeling van IP om de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren, de levensverwachting te verhogen en hun sociale en arbeidsrehabilitatie.

ETIOLOGIE EN PATHOGENESE

De oorzaak van IP is momenteel onbekend. De meest waarschijnlijke complexe ontstaansgeschiedenis van de ziekte is wanneer de aanleg voor de ziekte tot stand komt onder invloed van externe factoren die het intacte genoom aantasten en leiden tot kwaadaardigheid van de cel. Erfelijke aanleg voor de ziekte kan optreden in aanwezigheid van familieleden van patiënten met chronische myeloproliferatieve neoplasmata (CMPN). Het relatieve risico op het ontwikkelen van PV bij familieleden van patiënten met CMPN is 5,7 (95% BI 3,5-9,1) en kan in verband worden gebracht met dragerschap van het 46/1 halotype van het JAK2-gen. Een van de belangrijkste punten in de pathogenese van IP wordt beschouwd als de activering van de 1AK-8TAT-signaalroute, veroorzaakt door de aanwezigheid van een mutatie in het Janus-kinase-gen voor cytokinereceptoren JAK2 op positie 617, leidend tot de vervanging van fenylalanine. met valine - JAK2V617F

Of nog zeldzamer in exon 12 van JAK2, nog zeldzamer, wordt activering van de JAKSTAT-signaalroute waargenomen, geassocieerd met verlies van remming van Janus-kinase-fosforylering als gevolg van een mutatie in het LNK-gen SH2B3-eiwit, tussen codons 208 en 234, of mutaties in de genen van de SOC-familie van cytokinesignaalonderdrukkers, meestal SOC3 of hypermethylering van CpG-plaatsen in de SOC1- en SOC3-genen. Vervolgens kunnen mutaties in andere genen optreden: EZH2 en TET2, inclusief epigenetische mechanismen.

Momenteel is er geen duidelijke verklaring voor de ontwikkeling van verschillende nosologische vormen na activering van dezelfde JAK-STAT-signaalroute: polycythaemia vera (PV), primaire myelofibrose (PMF) of essentiële trombocytemie (ET). Er zijn verschillende pathogenetische hypothesen voorgesteld om dit fenomeen te verklaren:

De dragers van mutaties zijn verschillende stamcellen voor verschillende ziekten;

Verschillende activiteitsniveaus van de mutant JAK2V617F bepalen een speciaal fenotype van de ziekte: theorie van mutatiebelasting;

Het specifieke genotype van de patiënt is een erfelijke aanleg;

Moleculaire gebeurtenissen voorafgaand aan het optreden van een mutatie in het 1AK2-gen;

De bijdrage van niet-mutationele factoren zijn epigenetische mechanismen, pathologische expressie van microRNA's, enz.

De primaire genomische schade die leidt tot maligniteit bij PV is onbekend, hoewel de overgrote meerderheid (95%) van de patiënten met PV de JAK2V617F-puntmutatie heeft in het signaaltransducerkinasegen (JAK2) met cytokinereceptoren of, zeldzamer, in exon 12 van PV. JAK2 (4%) . Deze mutaties, hoewel specifiek voor IP, hebben een secundaire genese in de keten van genetische gebeurtenissen.

1afinkinase is een lid van de familie van niet-receptortyrosinekinasen. De mutatie veroorzaakt een vervanging van 1849 nucleotide O^T, wat

Voor het eerst in evolutionaire termen verschijnen Ianhin-kinasen in primitieve akkoorden. Bij zoogdieren wordt de 1AK-kinasefamilie vertegenwoordigd door vier eiwitten: 1AK1, 1AK2, 1AK3 en TYK2. Momenteel is de JAK2V617F-mutatie niet alleen beschreven in PV, maar ook in andere myeloïde neoplasmata. Ze heeft echter nooit

leidt op zijn beurt tot de vervanging van fenylalanine door valine in exon 14 van het JAK2-gen op codon 617. De moleculen bevatten ongeveer 1100 aminozuren met een totale massa van 120-140 kDa (Fig. 1). Structureel bestaan ​​ze uit zeven homologe regio's die vier domeinen vormen: kinase (JH1), pseudokinase (JH2), domein met Sarc-oncoproteïne-homologie (SH2), FERM-domein. Het eerste domein (JH1) vanaf het koolhydraatuiteinde van het molecuul is een typisch tyrosinekinase met katalytische activiteit en lijkt sterk op het katalytische domein van epidermale groeifactortyrosinekinasen, het volgende domein (JH2) is structureel vergelijkbaar met het tyrosinekinasedomein , maar mist katalytische activiteit en vervult activiteitsregulerende functies. Dit kenmerk in de vorm van twee vergelijkbare gebieden gaf de naam aan de hele familie, opgedragen aan de oude Romeinse god Janus, die twee gezichten had. Het SH2-domein vergemakkelijkt de binding van andere eiwitten aan JAK, het FERM-domein bevindt zich aan het aminozuuruiteinde van het molecuul en interageert met transmembraaneiwitten - receptoren van sommige cytokines, die de activiteit van JAK-kinase reguleren.

Carboxyl-uiteinde

werd niet vastgesteld bij patiënten met tumoren van lymfatisch weefsel, epitheliale tumoren en sarcomen. De lokalisatie van genen die coderen voor de overeenkomstige eiwitten en de deelname van specifieke cytokinen aan signaalroutes worden gegeven in Tabel. 1.

Figuur 1. Structuur van JAK2 en locatie van puntmutaties die de onafhankelijke genactivatie veroorzaken.

Tafel 1.

Genlokalisatie en cytokinesignaleringsroutes waarbij Janus-kinasen betrokken zijn

Naam van Janus-kinase Genlokalisatie (chromosoom/arm/regio) Cytokinen die een interactie aangaan met Janus-kinase

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatine M, leukemie-remmende factor (LIF), ciliaire neutrotrofe factor ( CNF), G-CSF, interferonen

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, oncostatine M, leukemie-remmende factor (LIF), ciliaire neutrotrofe factor (CNF), interferon-gammahormoonachtige cytokines (erytropoëtine, groeihormoon, prolactine, trombopoëtine)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bacteriële lipopolysachariden

Op cellulair niveau bevinden 1amsh-kinasen zich in het cytosol en zijn gelokaliseerd nabij endosomen en het celmembraan nabij cytokinereceptoren. Eiwitten van de IR-kinasefamilie zijn betrokken bij de regulatie van veel processen. Een van de belangrijkste is de transmissie van een cytokinesignaal naar de kern om proliferatie te stimuleren via de 1AK-8TAT-signaleringsroute, schematisch weergegeven in Fig. 2. Wanneer de cytokinereceptor wordt geactiveerd, vindt er een verandering in de conformationele structuur plaats, die auto- en/of transfosforylering van twee 1AA-kinasen veroorzaakt. Op hun beurt fosforyleren α-kinasen het intracellulaire deel van de cytokinereceptor. 8TAT-eiwitten binden aan de gefosforyleerde delen van cytokinereceptoren en worden ook gefosforyleerd door 1Am-kinasen. Door de binding van 8TAT-eiwitten aan fosfor kunnen ze actieve dimeren vormen, die, doordringend in de kern, de genexpressie reguleren. Aangenomen wordt dat het precies deze route is die ten grondslag ligt aan de signaaloverdracht van cytokinereceptoren via 1AK2-kinase in myelopoëse-precursorcellen en de algemene pathogenese van chronische myeloproliferatieve neoplasmata bepaalt. Een van de sleutelmomenten van de pathogenese is vaak het optreden van een puntmutatie op positie 1849 van het JAK2-gen in de vorm van een vervanging van guanine door thymine, resulterend in de transformatie van fenylalanine naar valine in codon 617 van het regulerende domein van het gen. III2-pseudokinase-eiwit 1AK2. Dit resulteert in onafhankelijke activering van Janus-kinase en fosforylering van tweede boodschappers bij afwezigheid van receptorstimulatie. Deze veranderingen leiden tot activering

1AK-8TAT-signaalroute en verhoogde proliferatie van myeloïde afkomst.

De JAK2V617F-mutatie wordt aangetroffen in pluripotente stamcellen - algemene voorlopers van myelo- en lymfopoëse. Om proliferatie via de 1AK-8TAT-signaalroute te activeren is echter co-expressie met type I cytokinereceptoren vereist: erytropoëtine, granulocytkoloniestimulerende factor en trombopoëtine. Dit feit verklaart dat in de aanwezigheid van JAK2V617F geïsoleerde hyperplasie van de myeloïde reeks optreedt bij afwezigheid van veranderingen in de lymfopoëse, ondanks de aanwezigheid van dezelfde JAK2-genmutatie in lymfoïde cellen.

Bij het vergelijken van de kenmerken van JAK2V617F-mutante klonen bij patiënten met polycythaemia vera (PV), primaire myelofibrose (PMF) en ET, werd gevonden dat de frequentie van homozygoot dragerschap van JAK2V617F-mutaties 30% was bij PV en PMF vergeleken met 2-4 % in ET. Bovendien bedraagt ​​de frequentie van heterozygoten voor JAK2V617F, volgens een ander onderzoek, 67,8% in PV en 57,6% in ET. Bij het bestuderen van de allelische belasting van JAK2V617F met behulp van kwantitatieve real-time PCR bij een groep patiënten met chronische myeloproliferatieve neoplasmata (CMPN), bleek dat de hoogste belasting was bij patiënten met PV (48 ± 26%), intermediair in PMF (72). ±24%), de laagste in ET (26 ±15%). De verkregen resultaten vormden de basis voor de theorie van de ‘mutationele belasting’ van de ontwikkeling van CMPN: verschillende fenotypes van de nosologische variant van CMPN: PV, PMF of ET worden bepaald door verschillende gradaties van allelische eigenschappen.

belasting JAK2V617F en, als resultaat, verschillende activering van de 1AK-8TAT-signaleringsroute.

Mutaties in de genen EZH2 (gen voor de katalytische eenheid van histonmethyltransferase) en TET2 (TET-enzym is betrokken bij de omzetting van 5-methylcytosine in 5-hydroxymethylcytosine), die gepaard gaan met JAK2-mutaties in PV in respectievelijk 3% en 16% van de gevallen introduceren epigenetische stoornissen in de transcriptieregulatie. De toevoeging van deze en andere (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, etc.) ziektetransformerende mutaties kan leiden tot blasttransformatie (Fig. 5). Het morfologische substraat van de ziekte (blasten) bij verschillende soorten blastencrises na transformatie kan al dan niet mutaties van het JAK2-gen bevatten. Hyperplasie van hematopoëse bij PV kan gepaard gaan met pathologische productie van cytokines, wat leidt tot secundaire ontstekingen en veranderingen in het botstroma.

geen brein. Cytokinen die bij dit mechanisme betrokken zijn, zijn transformerende bèta-myeloïde voorlopercellen van de groeifactor (TGF-P), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGFR) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), wat kan leiden tot de ontwikkeling van secundaire myelofibrose, osteosclerose en angiogenese. Pathologische productie van cytokinen, chemokinen en metalloproteïnasen kan deelnemen aan de perverse intercellulaire interactie van neutrofielen, monocyten en megakaryocyten, wat leidt tot de afgifte van CD34+-myeloïde voorlopers en endotheelcellen in het perifere bloed met de ontwikkeling van foci van extramedullaire hematopoëse, voornamelijk myeloïde metaplasie van De milt. Het resultaat van de langetermijninvloed van deze veranderingen kan de overgang van de ziekte naar de fase van post-polycythaemia myelofibrose zijn.

Figuur 2. Diagram van de JAK-STAT-signaleringsroute.

Figuur 3. Moleculair genetische pathogenese van CMPN (aangepast aan PV).

Moleculair genetische gebeurtenissen in PV leiden tot activering van de JAK-STAT-signaalroute, onafhankelijk van de invloed van externe stimuli, wat zich manifesteert door de proliferatie van myeloïde lijnen (erytrocyten, granulocyten, megakaryocyten). Het resultaat hiervan is een toename van het aantal rode bloedcellen, granulocyten, bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte in het perifere bloed, wat leidt tot verdikking van het bloed en het risico op trombose en bloedingen vergroot. De belangrijkste factoren bij de pathogenese van trombose bij PV zijn de volgende: erytrocytose, trombocytose, stoornissen in de structuur en functie van bloedplaatjes, activering van leukocyten.

De relatie tussen erytrocytose en verhoogde hematocriet met het risico op trombose is niet zo duidelijk. In vitro is aangetoond dat het hematocrietniveau de belangrijkste bepalende factor is voor de viscositeit van het bloed. In vivo zijn de bloedstroomsnelheid en de arteriële zuurstofverzadiging echter van aanzienlijk belang. Met een verhoogde hematocriet wordt, zoals verwacht, de snelheid van de bloedstroom in de hersenvaten verlaagd; bij PV gaat dit niet alleen gepaard met een verhoogde bloedviscositeit, maar ook met een verminderde snelheid van de bloedstroom in de hersenvaten, in overeenstemming met de verhoogde zuurstofspanning. Bij longziekten en hypoxie worden de bloedvaten bijvoorbeeld verwijd als gevolg van hypercapnie en als gevolg daarvan wordt de cerebrale bloedstroom minder verminderd dan bij PV. In beweging

rode bloedcellen in het vat vinden plaats langs de as van de bloedstroom met een verplaatsing van bloedplaatjes naar de plasmawandzone met het maximale effect van laterale hemodynamische druk. Naarmate de hematocriet toeneemt, wordt de plasmazone van de bloedstroom smaller, wat leidt tot meer bloedplaatjesinteracties met zowel het endotheel als andere bloedcellen. De hoogste laterale hemodynamische druk, vergelijkbaar met de axiale druk, wordt waargenomen in arteriolen en haarvaten, terwijl deze in het veneuze systeem veel lager is. Bij hoge laterale druk veranderen de bloedplaatjesreceptoren, wat leidt tot een verhoogde binding van glycoproteïne Ib-receptoren aan de von Willebrand-factor en, na activering van de bloedplaatjes, aan de glycoproteïne IIb/IIIA-receptor. Met een hoge hematocriet en een kleine omvang van de plasmazone leidt een verhoogde interactie van geactiveerde bloedplaatjes met elkaar tot trombose tegen de achtergrond van eerdere vasculaire pathologie.

Het aantal bloedplaatjes zelf heeft geen directe statistisch significante correlatie met de incidentie van trombose.

Bij patiënten met een hoog risico kan het verlagen van het aantal bloedplaatjes tot minder dan 400 x 109/l met medicamenteuze behandeling echter leiden tot een vermindering van de incidentie van trombose. Het blijft echter onduidelijk of dit alleen te wijten is aan een afname van het aantal bloedplaatjes of aan myelosuppressie.

Om kwalitatieve en structurele veranderingen in bloedplaatjes bij PV te beoordelen, worden onderzoeken naar bloedplaatjesaggregatie meestal uitgevoerd in de routinematige klinische praktijk. Helaas is de klinische correlatie van deze resultaten met het risico op trombose of bloeding, ondanks de frequente abnormale bevindingen van deze onderzoeken (verminderde of verhoogde aggregatie), verwaarloosbaar. Meestal wordt een afname van de primaire of secundaire aggregatie met adrenaline en/of ADP en een verminderde respons op collageen waargenomen, hoewel de aggregatie met arachidonzuur intact blijft. Spontane bloedplaatjesaggregatie kan ook worden waargenomen. Een tekort aan opslaggranulaat is een kenmerkend kenmerk van bloedplaatjes in alle CIPN's. Het verschil met erfelijke tekorten is dat de oorzaak van het tekort niet te wijten is aan een verminderde productie, maar aan een verhoogde consumptie: degranulatie als gevolg van de constante activering van bloedplaatjes. Tekenen van bloedplaatjesactivatie bij CIPN zijn een verhoging van de concentratie van arachidonzuurmetabolieten in plasma en urine, alfakorreleiwitten en activeringsmarkers op het bloedplaatjesmembraan (p-selectine, trombospondine, fibrinogeenreceptoren, glycoproteïne IIb/IIIa). Een verstoord metabolisme van arachidonzuur bij chronische MPN leidt tot een constante toename van de concentratie van tromboxaan A2, dat een krachtige vasoconstrictor en stimulator van de aggregatie van bloedplaatjes is. Dit wordt bevestigd door de effectiviteit van het gebruik van kleine doses acetylsalicylzuur, dat de klinische manifestaties van microcirculatiestoornissen en het risico op trombose bij PV vermindert. Bij CMPN worden meerdere stoornissen in de expressie van eiwitten en receptoren op het bloedplaatjesmembraan waargenomen: een afname van het aantal adrenerge receptoren, glycoproteïnen Ib en IIb/IIIa, terwijl de expressie van glycoproteïne IV toeneemt, vooral bij patiënten die last hebben gehad van trombose.

Het is empirisch bewezen dat de rol van activering van een kloon van pathologische leukocyten in de pathogenese van trombose bij PV het risico op trombose vermindert.

bij gebruik van myelosuppressiva. Studies hebben frequente activatie van neutrofielen in PV aangetoond, wat blijkt uit hoge niveaus van markers van endotheliale schade en stollingsactivatie. Ook werd bij PV een groter aantal circulerende aggregaten van leukocyten en bloedplaatjes gevonden vergeleken met controles. Het aantal van deze aggregaten correleerde met het aantal bloedplaatjes, het percentage bloedplaatjes dat positief was voor p-selectine en trombospondine, en de expressie van glycoproteïne IV. De aanwezigheid van microcirculatiestoornissen of trombose gaat ook gepaard met een hoger aantal leukocyt-bloedplaatjesaggregaten.

De pathogenese van bloedingen bij PV omvat een combinatie van oorzaken: verstoringen in de structuur en functie van bloedplaatjes en verworven secundair von Willebrand-syndroom. Verstoringen in de structuur en functie van bloedplaatjes, veroorzaakt door de proliferatie van een pathologische kloon van getransformeerde cellen in PV, manifesteren zich meestal in veranderingen in de absolute hoeveelheid en relatieve verhouding van de expressie van eiwitten en receptoren op het membraan, evenals een tekort aan opslagkorrels geassocieerd met hun uitputting tegen de achtergrond van permanente activering van bloedplaatjes. De oorzaken van het secundaire von Willebrand-syndroom zijn een afname van de concentratie van de von Willebrand-factor, veroorzaakt door de binding ervan aan een overmatig aantal bloedplaatjes. Er is een verband vastgesteld tussen het aantal bloedplaatjes en een afname van grote multimeren van de von Willebrand-factor, wat een nauwkeurigere indicator is dan het meten van het antigeen of het niveau van factor acht.

Ondanks de verschillende oorzaken zijn de klinische manifestaties van het secundaire syndroom vergelijkbaar met die van de ziekte van von Willebrand. Secundair von Willebrand-syndroom wordt ook waargenomen bij reactieve hypertrombocytose

De leidende rol van hypertrombocytose in de pathogenese van het secundaire von Willebrand-syndroom, zowel bij CMPN als bij reactieve omstandigheden, wordt bevestigd door de verlichting van de manifestaties ervan tijdens cytoreductieve therapie.

KLINISCHE VERSCHIJNSELEN

Sommige patiënten hebben, vooral in de beginfase van de ziekte, mogelijk geen klachten. De belangrijkste symptomen van IP houden verband met manifestaties van overvloed (overvloed) en stoornissen

bloedcirculatie (microcirculatiestoornissen en trombose). De meest voorkomende klachten van 252 patiënten waargenomen in RosNI-IGT worden weergegeven in de tabel. 2.

tafel 2

Klinische manifestaties van polycythaemia vera op het moment van diagnose van de ziekte

Symptoom Frequentie, % van het totale aantal patiënten (n) (n=252)

Overvloed 85% (215)

Hoofdpijn 60% (151)

Zwakte 27%(68)

Jeukende huid 21% (55)

Gewrichtspijn 7% (18)

Erytromelalgie 5% (13)

Trombose 11%(28)

Geen symptomen 3% (8)

De meest voorkomende symptomen van de ziekte:

Verwijding van de saphena en veranderingen in de huidskleur. De karakteristieke tint van de huid en slijmvliezen ontstaat als gevolg van de overstroming van de oppervlakkige bloedvaten met bloed en een vertraging van de stroomsnelheid. Als gevolg hiervan heeft het grootste deel van de hemoglobine de tijd om in een gereduceerde vorm te transformeren. Uitstekende, verwijde, gezwollen aderen zijn duidelijk zichtbaar op de huid van de patiënt, vooral in het nekgebied. Bij polycytemie heeft de huid een rood-kersenkleur, vooral uitgesproken op open delen van het lichaam - op het gezicht, de nek, de handen. De tong en lippen zijn blauwachtig rood, de ogen lijken bloeddoorlopen (het bindvlies van de ogen is hyperemisch). De kleur van het zachte gehemelte wordt veranderd terwijl de normale kleur van het harde gehemelte behouden blijft (symptoom van Cooperman).

Hoofdpijn, verminderde concentratie, duizeligheid en zwakte zijn manifestaties van microcirculatiestoornissen in de cerebrovasculaire bloedvaten. Verslechtering van de bloedcirculatie in de organen leidt tot klachten van patiënten over vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, bloedstroom naar het hoofd, vermoeidheid, kortademigheid, flitsende vlekken voor de ogen, wazig zicht. Patiënten kunnen de verergering ervan opmerken bij warm weer en tijdens fysieke activiteit – omstandigheden die tot uitdroging leiden. Een positief effect wordt waargenomen bij het drinken van water (waarvoor patiënten het vaak bij zich dragen), acetylsalicylzuur.

Een stijging van de bloeddruk is een compenserende reactie van het vaatbed

om de viscositeit van het bloed te verhogen. Er is een manifestatie of verslechtering van het beloop van een eerdere hartpathologie (hypertensie, coronaire hartziekte). De progressiesnelheid van hartfalen en cardiosclerose neemt toe.

Jeuk aan de huid. Jeuk aan de huid wordt bij een aanzienlijk deel van de patiënten waargenomen en is een kenmerkend teken van IP. De jeuk verergert na het zwemmen in warm water, wat vermoedelijk te wijten is aan de afgifte van histamine, serotonine en prostaglandinen.

Erytromelalgie is een ondraaglijke brandende pijn in de toppen van de vingers en tenen, vergezeld van roodheid van de huid en het verschijnen van paarse cyanotische vlekken. Het optreden van erytromelagieën wordt verklaard door een verminderde microcirculatie tegen de achtergrond van een verhoogd hematocriet- en bloedplaatjesaantal en, als gevolg daarvan, het verschijnen van microtrombi in de haarvaten. Deze veronderstelling wordt bevestigd door het goede effect van het gebruik van acetylsalicylzuur.

Artralgie - tot 20% van de patiënten klaagt over aanhoudende pijn in de gewrichten. Gewrichtspijn kan worden veroorzaakt door een verminderde microcirculatie als gevolg van een verhoogde viscositeit van het bloed, maar kan ook een symptoom zijn van secundaire jicht. Een verhoging van het urinezuurgehalte in PV treedt op als gevolg van de vernietiging van overtollige hoeveelheden celmassa, en als gevolg daarvan een toename van de uitwisseling van purinebasen - producten van DNA-afbraak.

De resulterende hyperurikemie kan zich manifesteren met een typisch klinisch beeld van jicht - gewrichtspijn met artritis, urolithiasis, extra-articulaire afzetting van urinezuur (tophi).

Pijn in de onderste ledematen. Patiënten met IP kunnen klagen over aanhoudende pijn in de benen, waarvan de oorzaak vasculaire insufficiëntie is tegen de achtergrond van verhoogde bloedviscositeit en een afname van de bloedstroomsnelheid, verslechtering van het beloop van bijkomende vaatziekten van de onderste ledematen tegen de achtergrond van IP (spataderen, vernietigende endarteritis, enz.).

Splenomegalie en hepatomegalie, gemanifesteerd door een zwaar gevoel in het hypochondrium en een snelle verzadiging na het eten, zijn een veel voorkomend symptoom van IP. In tegenstelling tot leverziekten is de milt bij PV aanzienlijk meer vergroot dan de lever. In de beginfase van de ziekte wordt de vergroting van de lever en de milt veroorzaakt door een overmatige bloedtoevoer. Vervolgens, met de ontwikkeling van foci van extramedullaire hematopoëse (myeloïde metaplasie), neemt de ernst van splenomegalie geleidelijk toe.

Ontwikkeling van zweren in de twaalfvingerige darm en de maag. Bij 10-15% van de patiënten kan de aanwezigheid van zweren in de twaalfvingerige darm, minder vaak in de maag, worden waargenomen, wat gepaard gaat met trombose van kleine bloedvaten en trofische stoornissen in het slijmvlies, wat leidt tot een afname van de sterkte van het slijmvlies. slijmvliesbarrière en de penetratie van Helicobacter pylori.

Het optreden van bloedstolsels in bloedvaten. Tijdens de eerste jaren van de ziekte zijn de belangrijkste risico's voor IP trombose en trombo-embolie tegen de achtergrond van bestaande cardiovasculaire pathologie en atherosclerose. Voorheen waren vasculaire trombose en embolie de belangrijkste doodsoorzaken bij PV. Patiënten hebben de neiging om bloedstolsels te vormen als gevolg van verhoogde

bloedviscositeit, trombocytose en veranderingen in de vaatwand. Dit leidt tot stoornissen in de bloedsomloop in de aderen van de onderste ledematen, hersen-, coronaire en miltvaten. Leukocytose en trombocytose kunnen leiden tot stoornissen in de microcirculatie en de ontwikkeling van trombose. Het optreden van trombose bij PV is altijd het resultaat van de interactie van ziekteverschijnselen en meerdere risicofactoren voor trombose (Fig. 4). Factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van trombose kunnen in twee groepen worden verdeeld:

Factoren veroorzaakt door de ziekte: trombocytose, leukocytose, activering van leukocyten en bloedplaatjes, interactie tussen leukocyten en bloedplaatjes, biochemische en functionele afwijkingen in bloedplaatjes, activering van bloedstollingsfactoren, de aanwezigheid van JAK2V617F-mutatie en hoge allelische belasting;

Individuele patiëntfactoren: leeftijd, voorgeschiedenis van trombose, risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties, erfelijke genetische factoren (trombofilie).

Ondanks de afname van de activiteit van gestimuleerde bloedplaatjesaggregatie in PV, is er een significante toename van hun aantal, wat hun meerdere interacties met elkaar en leukocyten veroorzaakt, wat leidt tot spontane aggregatie. Wanneer de diagnose wordt gesteld, wordt bij 12-39% van de patiënten met PV de aanwezigheid van trombose opgemerkt. Vervolgens ontwikkelt zich in de loop van IP trombose bij nog eens 10,3% -25% van de patiënten. De kans op het ontwikkelen van klinisch significante trombose varieert van 1,8% tot 10,9% van de patiënten per jaar, afhankelijk van de risicofactoren. Bovendien bedraagt ​​het cumulatieve risico op trombose, zelfs bij jonge patiënten, 14% bij een PV-duur van tien jaar. Tegelijkertijd varieert het aandeel sterfgevallen bij patiënten met PV met trombose van 11% tot 70%.

Figuur 4. Risicofactoren voor trombose bij PV.

Bij PV komt arteriële trombose vaker voor dan veneuze trombose. Vergeleken met essentiële trombocytose (ET) komt trombose bij PV vaker voor in het cerebrovasculaire systeem, coronaire of abdominale vaten, terwijl bij ET vaker stoornissen in de microcirculatie voorkomen. Trombose van grote bloedvaten, die de belangrijkste oorzaken zijn van invaliditeit en overlijden, afhankelijk van de afnemende frequentie van voorkomen, zijn als volgt verdeeld: de meest voorkomende aandoeningen komen voor in het cerebrovasculaire systeem (beroertes en transiënte ischemische aanvallen), daarna myocardinfarct en occlusie van perifere slagaders. De meeste veneuze trombose bij PV komt voor in de veneuze systemen van de onderste ledematen of longen. Ook komt trombose van de buikvaten (poort- en leveraders) veel vaker voor (tot 10%) in vergelijking met de populatie met PV, in de structuur van veneuze trombose, waarvan de symptomen moeilijk te diagnosticeren zijn, vooral wanneer deze trombose is de eerste klinische manifestatie van niet-gediagnosticeerde PV.

In de groep patiënten met trombose van de poort- en leveraders zonder duidelijke voorafgaande oorzaak wordt bij 31-53% van de patiënten CMPN als oorzaak van trombose gedetecteerd, en dit komt vaker voor bij jonge patiënten. Bij het ontbreken van een duidelijke oorzaak (levercarcinoom of cirrose) van abdominale veneuze trombose is screening op de JAK2V617F-mutatie noodzakelijk.

Leeftijd is een herhaaldelijk bewezen risicofactor voor trombose. Frequentie

De incidentie van trombose bij PV-patiënten jonger dan 40 jaar bedraagt ​​1,8% per jaar; bij patiënten ouder dan 70 jaar neemt deze toe tot 5,1% per jaar. Uit een ander onderzoek bleek dat het relatieve risico op trombose bij PV-patiënten ouder dan 60 jaar De leeftijd is 8,6 keer hoger dan bij patiënten jonger dan 60 jaar. Een voorgeschiedenis van trombose is een onafhankelijke prognostische factor voor de ontwikkeling van recidiverende trombose en bepaalt samen met de leeftijd de indicaties voor het starten van cytoreductieve therapie. Bij patiënten met PV die een voorgeschiedenis van trombose hadden, ontwikkelde het recidief zich in 26,5% van de gevallen, terwijl trombose voor de eerste keer slechts bij 17,3% van de patiënten optrad. De combinatie van een voorgeschiedenis van trombose en een leeftijd ouder dan 60 jaar verhoogt het risico op trombose tot 17,3.

De aanwezigheid van risicofactoren voor cardiovasculaire pathologie (roken, diabetes, tekenen van hartfalen) heeft ook een statistisch significant effect op de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van trombose bij PV. Erfelijke en verworven trombofiele aandoeningen als risicofactoren voor trombose bij PV zijn de afgelopen jaren uitgebreid bestudeerd. Het effect van natuurlijke anticoagulantia (antitrombine, proteïne C, proteïne 8) werd onderzocht; polymorfisme in de genen van factor V, protrombine,se; verworven aandoeningen (anti-cardiolipine-antilichamen (lupus-anticoagulans), homocysteïne, enz.). Er is aangetoond dat bij patiënten met veneuze trombose de factor V Leiden-mutatie significant vaker wordt gedetecteerd (16%) vergeleken met patiënten zonder trombose (3%). De frequentie van dragerschap van deze mutatie correleerde ook met het aantal opgelopen trombose: 3,6% bij patiënten zonder trombose, 6,9% bij patiënten met één episode van trombose en 18,1% bij patiënten met recidiverende trombose. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met CMPN verhoogde homocysteïnespiegels hebben. De relatie tussen arteriële trombose en verhoogde homocysteïnespiegels werd echter in slechts één onderzoek aangetoond.

Bloeden. Samen met een verhoogde bloedstolling en trombusvorming bij PV kan 1,7-20% van de patiënten last krijgen van bloedingen uit het tandvlees en verwijde aderen van de slokdarm. Hemorragisch syndroom kan de doodsoorzaak zijn bij 3,1 tot 11% van de sterfgevallen bij PV. Bovendien, als de afgelopen jaren, als gevolg van de uitbreiding van therapeutische opties, de sterfte onder PV door trombose geleidelijk is toegenomen-

maar afneemt, blijft de mortaliteit geassocieerd met bloedingen stabiel. De kans op het ontwikkelen van massale bloedingen en overlijden daarbij is respectievelijk 0,8% en 0,15% per jaar. Hemorragisch syndroom bij IP treft voornamelijk de huid en slijmvliezen en kan zich manifesteren in de vorm van ecchymose, neus- en tandvleesbloedingen en menorragie. Gastro-intestinale bloedingen gaan vaak gepaard met het gebruik van acetylsalicylzuur, komen minder vaak voor, maar zijn enorm en vereisen ziekenhuisopname en transfusies van bloedbestanddelen. Dit type bloeding wordt in verband gebracht met kwantitatieve of kwalitatieve bloedplaatjesdefecten als gevolg van proliferatie van een defecte kloon en/of secundair von Willebrand-syndroom. Ondanks het feit dat hemorragisch syndroom bij PV wordt waargenomen met significante hypertrombocytose, is er een directe correlatie

er is geen verband tussen het aantal bloedplaatjes en het bloedingsrisico. In sommige gevallen wordt bloeding bij PV geassocieerd met trombotische complicaties, spataderen met portale hypertensie. Ook kan het hemorragisch syndroom worden veroorzaakt door het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia.

De meest voorkomende klinische manifestaties bij 252 patiënten met IP, waarvan de diagnose werd gesteld in RosNIIGT, waren: overvloed (85%), hoofdpijn en duizeligheid (60%), zwakte (27%), jeuk (21%), gewrichtspijn (7%), erytromelalgie (5%) (Tabel 2). Trombotische complicaties in de onderzoeksgroep van patiënten werden geregistreerd bij 11,1% van de patiënten (16 arteriële en 13 veneuze trombosen). Myocardinfarcten werden waargenomen bij 3,6% van de patiënten en acute cerebrovasculaire accidenten bij 5,2% van de patiënten. Bij 2,4% van de patiënten werd bloeding met variërende intensiteit waargenomen.

MORFOLOGISCHE EN LABORATORIUMMANIFESTATIES

Bij het begin van de ziekte zijn bij een klinische bloedtest het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte matig verhoogd, terwijl het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes normaal is. Bij het analyseren van onze eigen ervaringen werd geïsoleerde erytrocytose waargenomen bij 19,0% van de patiënten met PV. Het hemoglobineniveau bij het begin van PV, vaker bij vrouwen, kan binnen de normale grenzen blijven en wordt gemaskeerd door een gelijktijdig ijzertekort. We hebben deze situatie waargenomen bij 3,2% van de patiënten met IP.

Vervolgens neemt de massa van circulerende erytrocyten geleidelijk toe (het aantal erytrocyten, het hemoglobineniveau en de hematocriet nemen toe). In het bloed neemt de concentratie van transcobalamine-1, geassocieerd met vitamine B12, toe als gevolg van een toename van het aantal leukocyten. In het beenmerg is er een verandering in de verhouding tussen actief en vet beenmerg in de richting van de expansie van alle spruiten van myeloïde hematopoëse. Bij het bestuderen van het kolonievormende vermogen van myelokaryocyten wordt spontane groei van celkolonies in een medium zonder toevoeging van groeifactoren waargenomen - de implementatie van onafhankelijke activering van de JAK-STAT-signaalroute van celproliferatie. Cytochemisch onderzoek toonde normale niveaus van neutrofiele alkalische fosfatase-activiteit aan. Indicatoren voor de acute fase (fibrinogeen,

C-reactief proteïne, enz.) en LDH blijven in de regel binnen de normale waarden. Indicatoren van een coagulogram kunnen vaak duiden op plasmahypocoagulatie - een afname van fibrinogeen, het niveau van de von Willebrand-factor, die ofwel compenserend van aard kan zijn, ofwel kan worden veroorzaakt door de sorptie van plasmastollingsfactoren op bloedplaatjes in het vaatbed. Instrumentele onderzoeksmethoden (Doppler-echografie, computertomografie en magnetische resonantiebeeldvorming, scintigrafie) kunnen de gevolgen van trombose en trombo-embolie aantonen, waarvan een deel subklinisch kan optreden. Met de daaropvolgende ontwikkeling van de ziekte in het perifere bloed neemt het aantal leukocyten toe als gevolg van neutrofielen met een geleidelijk toenemende verschuiving naar links, neemt de trombocytose toe en vertraagt ​​​​de ESR. In het beenmerg wordt totale drielijnshyperplasie panmyelose genoemd. De omvang van de milt en de lever neemt toe, aanvankelijk als gevolg van de ophoping van overtollige celmassa, en vervolgens als gevolg van hun myeloïde metaplasie.

Met de ontwikkeling van foci van extramedullaire hematopoëse verschijnen onrijpe granulocytische cellen, erytroblasten, in het perifere bloed; immunofenotypering onthult CD34-positieve cellen.

De ontwikkeling van reticuline en collageenfibrose van het beenmerg leidt tot de overgang van de ziekte naar het stadium van postpolycythemische myelofibrose. Bij een bloedtest daalt het hemoglobineniveau naar normaal, waarna bloedarmoede ontstaat. Het aantal leukocyten kan stijgen of juist afnemen; in de leukocytenformule neemt de verschuiving naar links toe totdat er blastvormen verschijnen. Het aantal bloedplaatjes kan ook toenemen, maar vervolgens afnemen met de ontwikkeling van trombocytopenie en het risico op hemorragische complicaties. LDH-niveaus stijgen als een marker voor tumorprogressie. Een verandering in het profiel van de cytokinesecretie leidt tot een toename van hun pro-inflammatoire fractie (tumornecrosefactor alfa, interleukine-6, enz.) met het optreden van symptomen van tumorintoxicatie. De ernst van hepatosplenomegalie neemt toe met de vorming van portale hypertensie met zijn klinische en laboratoriummanifestaties: hepatorenale insufficiëntie.

Bij PV zijn geen specifieke cytogenetische markers geïdentificeerd; bij een klein deel van de patiënten worden chromosomale afwijkingen gedetecteerd. De meest voorkomende deleties van de lange arm van chromosoom 20 en trisomie 9 worden gedetecteerd. Wanneer IP overgaat naar het stadium van post-polycythemische myelofibrose, neemt de frequentie van karyotype-afwijkingen toe - gedeeltelijke of volledige trisomie van de lange arm van chromosoom 1 wordt bij 70% van de patiënten gedetecteerd en kan worden gevormd door genetisch materiaal 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 en Y-chromosomen. Aangenomen wordt dat deze veranderingen verband houden met het leukemische effect van langdurige blootstelling aan cytostatica.

Moleculair genetische markers zijn zeer specifiek voor PV: de JAK2V617F-mutatie wordt gedetecteerd bij 95% van de patiënten met PV, zeldzamer (4%) zijn mutaties aanwezig in exon 12

JAK2-gen. In zeldzame gevallen worden mutaties in het LNK-eiwit 8H2B3-gen, tussen codons 208 en 234, of mutaties in de genen van de BOS-cytokinesignaalonderdrukkerfamilie, meestal BOS3, of hypermethylering van CpG-plaatsen in de BOS1- en BOS3-genen waargenomen. Met de progressie van de ziekte en de vorming van post-polycythemische myelofibrose kunnen mutaties optreden in andere genen: EZH2 bij 3% en TET2 bij 16% van de patiënten, inclusief epigenetische mechanismen.

Het typische histologische uiterlijk van beenmerg bij PV is de proliferatie van alle drie de myeloïde lijnen met een significante toename van het aantal megakaryocyten. Immunohistochemische kleuring onthult acidofiel gekleurde neutropoësecellen, basofiele erytropoëse-voorlopers met kern en verspreide clusters van megakaryocyten van verschillende groottes. Met de ontwikkeling van postpolycythemische myelofibrose wordt een afname van de cellulairheid waargenomen met enkele verspreide eilanden van erytropoëse, pathologische megakaryocyten en een significante uitbreiding van de structuren van het beenmergstroma. Specifieke kleuring toont de vorming van collageen- en reticulinebundels met de vorming van osteosclerose en enkele verspreide megakaryocyten (Fig. 5).

Een van de belangrijkste methoden voor het diagnosticeren van CMPN is histologische beoordeling van de mate van fibrose in het beenmerg volgens de standaardschaal van de Europese consensus van pathologen voor het beoordelen van de cellulairheid en fibrose van het beenmerg. Microfoto's van beenmerg die overeenkomen met verschillende graden van de schaal worden weergegeven in Fig. 6. In de chronische fase van PV mag, in tegenstelling tot post-polycythemische myelofibrose en PMF, de mate van fibrose niet hoger zijn dan MB-1.

Figuur 5. Microfoto's van beenmerg bij polycythaemia vera (A, B-chronische fase van PV; C, D-post-polycythaemische myelofibrose).

MF-0 zeldzame reticulinevezels zonder kruispunten, overeenkomend met normaal beenmerg;

MF-1 is een los reticulinenetwerk met veel kruispunten, vooral in perivasculaire gebieden;

MF-2 diffuse toename van de reticulinedichtheid met overmatige kruisingen

Figuur 6. Microfoto's van beenmerg, Europese consensus (A - N¥-0; B

af en toe met focale collageenformaties en/of focale osteosclerose;

MF-3 diffuse toename van de reticulinedichtheid met excessieve kruispunten met collageenbundels, vaak geassocieerd met significante osteosclerose.

overeenkomend met verschillende graden van de schaal > - Ø-1; V-Sh-2; G-Sh-3).

CLASSIFICATIE VAN POLYCYTHEMIA VUE

In de binnenlandse hematologie zijn er vier klinische stadia van IP-ontwikkeling die verband houden met de pathogenese van de ziekte.

Fase I - aanvankelijk. In dit stadium treedt beenmerghyperplasie op zonder enige tekenen van fibrose; in het perifere bloed is er voornamelijk een toename van de massa circulerende rode bloedcellen. Klinische manifestaties zijn overvloed, acrocyanose, erytromelalgie, jeuk aan de huid na waterbehandelingen (handen wassen, douchen, baden). Een verhoging van de viscositeit van het bloed leidt tot een verhoging van de bloeddruk - een verslechtering van het beloop van hypertensie met een afname van de effectiviteit van antihypertensiva of het optreden van symptomatische arteriële hypertensie. Het beloop van coronaire hartziekten, cerebrovasculaire aandoeningen en andere pathologische aandoeningen die verband houden met een verminderde microcirculatie wordt ook verergerd. De reden voor onderzoek door een hematoloog in dit stadium is vaak een verhoging van het hemoglobinegehalte en het aantal rode bloedcellen tijdens een klinisch bloedonderzoek voor andere ziekten of een preventief onderzoek.

Stadium 11A - erytremisch (geëxpandeerd) zonder myeloïde metaplasie van de milt. In het perifere bloed wordt naast erytrocytose significante neutrofilie waargenomen, soms met een verschuiving in de leukoformule naar afzonderlijke myelocyten, basofilie en trombocytose. In het beenmerg is sprake van totale hyperplasie van alle drie de myeloïde lijnen met uitgesproken megakaryocytose, en de aanwezigheid van initiële reticulinefibrose is mogelijk. In dit stadium zijn er geen foci van extramedullaire hematopoëse en wordt hepatosplenomegalie veroorzaakt door het vasthouden van overtollige celmassa. Door meer uitgesproken afwijkingen in de bloedparameters is de frequentie van trombose hoger en is hun aard ernstiger vergeleken met de vorige fase. Vaak wordt de diagnose IP in dit stadium gesteld nadat trombotische complicaties zijn opgetreden.

Stadium II B - erytremisch (geëxpandeerd) met myeloïde metaplasie van de milt. In dit stadium verschijnen brandpunten van extramedullaire hematopoëse in de lever en de milt, hun progressieve toename vindt plaats tegen de achtergrond van stabiele perifere bloedtellingen of zelfs een lichte afname van de hoeveelheid

rode bloedcellen en bloedplaatjes als gevolg van secundair hypersplenisme. In de leukocytenformule neemt de verschuiving naar links geleidelijk toe en neemt het aandeel onrijpe cellen van de granulocytenreeks toe. In het beenmerg neemt de fibrose toe tot uitgesproken reticuline- en collageenfibrose. Een geleidelijke afname van het bloedbeeld, ongeacht de invloed van medicijnen, duidt op een overgang naar stadium III IP.

Stadium III - post-polycythemische myelofibrose (bloedarmoede). Collageenfibrose neemt toe in het beenmerg met de ontwikkeling van osteosclerose. Depressie van de myelopoëse leidt tot een progressieve afname van hemoglobine, leukopenie en trombocytopenie. Het klinische beeld wordt gedomineerd door anemische en hemorragische syndromen, vergezeld van infectieuze complicaties en symptomen van tumorintoxicatie.

Een andere variant van de uitkomst van IP is de blasttransformatie van de ziekte en de ontwikkeling van een blastcrisis. Volgens sommige auteurs kan het gebruik van chemotherapie als beperkende therapie het risico op deze transformatie vergroten. Blastcrisis bij PV kan zich de novo ontwikkelen of na de ontwikkeling van secundair myelodysplastisch syndroom.

Bij een langdurig verloop van de ziekte kan secundaire postpolycythemische myelofibrose optreden. De kans op progressie van de ziekte naar de blastaire fase bedraagt ​​0,34% per jaar gedurende de eerste vijf jaar van de ziekte, oplopend tot 1,1% per jaar als de ziekte langer dan tien jaar aanhoudt. Bij patiënten met PV waargenomen in RosNIIGT was de incidentie van post-polycythemische myelofibrose 5,7% over een periode van 10 jaar.

DIAGNOSE VAN POLYCYTHEMIE VUE

De diagnose IP wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van:

Klachten over veranderingen in de kleur van de huid en slijmvliezen, verwijding van de saphena, branderig gevoel, paresthesie in de vingers en tenen, jeuk na het nemen van waterprocedures, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk, pijn in de gewrichten en onderste ledematen, gevoelens van zwaarte in het linker en rechter hypochondrium , bloeding met minimaal trauma, tandextractie;

Anamnestische gegevens: een geleidelijke stijging van het aantal rode bloedcellen en hemoglobine, leukocyten, bloedplaatjes in bloedtesten gedurende meerdere jaren, eerdere trombose, vooral op ongebruikelijke locaties bij jonge mensen, terugkerende maagzweren, hemorragisch syndroom met minimale chirurgische ingrepen of tandextractie ;

Resultaten van klinische en laboratoriumstudies: aanhoudende erytrocytose, leukocytose, trombocytose, uitbreiding van de myeloïde lijn met hyperplasie van megakaryocyten in het myelogram en histologisch onderzoek van het beenmerg, detectie van een puntmutatie JAK2V617F of ex-zone 12 van de Janus kinase erytropolytische receptorgen

ethin, afwezigheid van oorzaken van secundaire erytrocytose.

Een betrouwbare diagnose van de ziekte kan alleen worden vastgesteld met een volledig onderzoek, waarvan de parameters hieronder worden weergegeven. Een bijzondere moeilijkheid is de differentiële diagnose tussen polycythaemia vera en het prefibrotische stadium van primaire myelofibrose, secundaire erytrocytose bij andere ziekten en aandoeningen van erfelijke (familiale) aard.

Verplichte onderzoeken:

Eerste afspraak en onderzoek door een hematoloog met verzameling van klachten, medische geschiedenis (symptomen van tumorintoxicatie), onderzoek van de objectieve status van de patiënt met verplichte bepaling van de grootte van de lever en de milt;

Algemeen (klinisch) bloedonderzoek, gedetailleerd met visueel onderzoek van een uitstrijkje op de morfologische kenmerken van de myeloïde kiem (verminderde rijping van neutrofielen met een verschuiving van de formule naar links, pathologie van de grootte en vorm van bloedplaatjes, erytrocyten, de aanwezigheid van intracellulaire insluitsels, normoblasten);

Biochemische bloedmarkers: totaal bilirubine, AST, ALT, LDH, urinezuur

lota, ureum, creatinine, totaal eiwit, albumine, LDH, alkalische fosfatase, elektrolyten (kalium, natrium, calcium, fosfor), serumijzer, ferritine, transferrine, vitamine B12, erytropoëtine;

Zuurstofverzadiging van arterieel bloed (met behulp van een pulsoximeter of door het meten van de gedeeltelijke zuurstofspanning op een gasanalysator);

Sternale punctie met myelogramberekening, bepaling van de verhouding van myeloïde en erytroïde afstamming, kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken van myelokaryocyten;

Cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen;

Moleculair genetische studie van perifeer bloed: kwalitatieve PCR voor de aanwezigheid van de JAK2V617F-mutatie; als het resultaat positief is, bepaling van de allelische belasting van de mutant JAK2V617F en “wilde” typen van het JAK2-gen met behulp van real-time PCR;

Trephine-biopsie van het beenmerg met bepaling van de cellulairheid, driekleurenkleuring (van Gieson, zilverimpregnatie, Perls), beoordeling van de mate van fibrose met behulp van een standaardschaal;

Echografie van de buikorganen (grootte en dichtheid van de lever en milt, diameter van de poortader);

Onderzoek volgens indicaties:

Bepaling van mutaties in exon 12 van het JAK2-gen, LNK-, CALR-, MPL-genen (W515L; W515K) bij JAK2V617F-negatieve patiënten;

Bepaling van mutaties in de genen CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - in PV in het stadium van postpolycythemische myelofibrose;

Coagulogram (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), trombinetijd (TT), internationaal genormaliseerde ratio (INR), fibrinogeen) als er een risico bestaat op trombotische of hemorragische complicaties;

Moleculair genetische screening van markers van erfelijke trombofilie, homocysteïne, overleg met een vaatchirurg bij aanwezigheid van eerdere trombose en trombo-embolie om de indicaties en omvang van antistollingstherapie te bepalen;

Bepaling van de alkalische fosfatase-activiteit van neutrofielen;

Cytochemisch (myeloperoxidase, lipiden, PA8-reactie, alfa-naftylesterase) en immunofenotypisch onderzoek van blastcellen (in de blastaire crisisfase);

Bepaling van de bloedgroep (AB0, Rh-factor) als hemocomponenttherapie noodzakelijk is (in de fasen van post-polycythemische myelofibrose en blastaire crisis);

Bloedonderzoek op HBsAg, antilichamen tegen HCV-β, HIV-types 1 en 2 Wasserman-reactie;

Rehberg-test op tekenen van nierpathologie;

Fibrogastroduodenoscopie om secundaire trombocytose uit te sluiten tegen de achtergrond van gastro-intestinale pathologie en met tekenen van portale hypertensie om spataderen van de slokdarm en maag uit te sluiten in de post-trombocythemische myelofibrosefase;

Standaard 12-afleidingen ECG in aanwezigheid van hartpathologie;

Röntgenfoto van buisvormige botten voor indirecte beoordeling van osteosclerose als de patiënt trepanobiopsie weigert (in de post-polycythemische myelofibrosefase);

Röntgenfoto van de borstorganen om secundaire trombocytose als gevolg van chronische ziekten en longtumoren uit te sluiten;

Overleg met medisch specialisten (neuroloog, cardioloog, oogarts, endocrinoloog, gynaecoloog, gastro-enteroloog, enz.) in aanwezigheid van complicaties en bijkomende pathologieën om de therapie te optimaliseren.

DIAGNOSTISCHE CRITERIA EN DIFFERENTIËLE DIAGNOSE VAN POLYCYTHEMIA VUE

Om de diagnose te verifiëren heeft de internationale werkgroep voor de diagnose en behandeling van IP diagnostische criteria ontwikkeld, die vervolgens in 2001 door de WHO zijn aangenomen. Dankzij de accumulatie van gegevens over de moleculair genetische basis van de pathogenese van IP, voornamelijk informatie over de rol van de JAK2V617F-mutatie, werden de diagnostische criteria in 2007 herzien. Hun aanzienlijke vereenvoudiging werd bereikt met verbeterde gevoeligheid en specificiteit, wat het mogelijk maakte om ze in 2008 aan de WHO aan te bevelen voor gebruik in de klinische praktijk.

De criteria zijn verdeeld in twee groepen: groot en klein.

Grote criteria:

Hemoglobinegehalte hoger dan 185 g/l bij mannen en 165 g/l bij vrouwen of andere tekenen van een toename van de hoeveelheid circulerende rode bloedcellen1;

Bepaling van de JAK2V617F-mutatie of andere functioneel vergelijkbare mutaties, bijvoorbeeld in het 12e exon van het JAK2-gen.

Kleine criteria:

Trilineaire (erytroïde, granulocytische, megakaryocytische lijnen) beenmerghyperplasie volgens trepanobiopsie;

Erytropoëtinespiegels liggen onder de bovengrens van normaal;

Spontane groei van erytroïde kolonies van hematopoëtische cellen in een medium zonder toevoeging van groeifactoren.

De diagnose IP is betrouwbaar als er sprake is van twee hoofdcriteria en één ondergeschikte, of als er sprake is van het eerste hoofdcriterium en twee ondergeschikte criteria.

Momenteel is een nieuwe editie van de criteria, ontwikkeld in 2014, ter overweging aan de WHO voorgelegd. Net als de vorige versie zijn de criteria onderverdeeld in groot en klein.

Grote criteria:

Hemoglobinegehalte meer dan 165 g/l bij mannen en 160 g/l bij vrouwen of hematocriet meer dan 49% bij mannen en meer dan 48% bij vrouwen;

Detectie van de JAK2V617F-mutatie of andere functioneel vergelijkbare mutaties, bijvoorbeeld in het 12e exon van het JAK2^-gen;

Trilineaire (erytroïde, granulocytische, megakaryocytische lijnen) hyperplasie van het beenmerg met pleomorfe megakaryocyten volgens trephinebiopsie.

Kleine criteria:

Erytropoëtinespiegels liggen onder de bovengrens van normaal.

De verschillen met de vorige editie zijn: de overdracht van histologische kenmerken naar de groep van hoofdcriteria en de uitsluiting van spontane koloniegroei van de lijst. De diagnose IP in deze versie wordt geverifieerd als er drie hoofdcriteria of de eerste twee hoofd- en minder belangrijke criteria aanwezig zijn.

Bij het diagnosticeren van IP is het vaak nodig om een ​​differentiële diagnose uit te voeren bij veel aandoeningen die worden gekenmerkt door erytrocytose, zowel erfelijk als verworven. Enige hulp hierbij kan worden geboden door het gebruik van het diagnostische algoritme dat in figuur 2 wordt gepresenteerd. 7. De meest voorkomende oorzaken van secundaire erytrocytose staan ​​vermeld in de tabel. 3.

Een hemoglobine- of hematocrietniveau boven het 99e percentiel of boven de normale waarden voor leeftijd, geslacht, hoogte of een toename van het aantal rode bloedcellen van meer dan 25% of een hemoglobineniveau van meer dan 170 g/l bij mannen en 150 g/l bij vrouwen als dit gepaard gaat met een stijging van het hemoglobinegehalte met meer dan 20 g/l vergeleken met anamnestische gegevens en niet geassocieerd is met de correctie van ijzertekort.

Figuur 7. Algoritme voor differentiële diagnose met een toename van het aantal rode bloedcellen en/of hemoglobinewaarden.

Oorzaken van secundaire erytrocytose

Tafel 3.

Verminderd plasmavolume (relatieve erytrocytose) Acuut - Langdurig braken of diarree - Ernstige brandwonden - Langdurige koorts - Diabetische ketoacidose Chronisch - Langdurig ongepast gebruik van diuretica - Gaisbeck-syndroom (matige stijging van de hematocriet zonder erytrocytose bij mannelijke rokers van middelbare leeftijd met obesitas en hypertensie)

BEPALEN VAN DE PROGNOSE VAN THROMBOTCOMLICATIES (RISICOGROEP VOOR ONTWIKKELING VAN TROMBOSE)

Mechanisme van optreden Conditie

Reactieve stijging van erytropoëtinespiegels Chronische obstructieve longziekte Hart- en vaatziekten met falen van de bloedsomloop Roken Leven op grote hoogte Slaapapneu Obesitas gecombineerd met slaapapneu Bijwerkingen van medicijnen (androgenen en corticosteroïden) Doping (toediening van erytropoëtinemedicijnen) Professionele activiteit of sportactiviteit onder hypoxische omstandigheden (cockpitpersoneel, onderzeeërs, duikers, duikers, klimmers, skiërs, stokers, cryobankpersoneel, enz.)

Pathologische stijging van erytropoëtinespiegels Niercarcinoom Niet-neoplastische nierziekten (cysten, hydronefrose, ernstige nierarteriestenose) Hepatocellulair carcinoom Baarmoederfibromen Meningeoom Cerebellair hemangioblastoom Andere tumoren (Wilms-tumor, eierstokkanker, carcinoïde, hypofyseadenoom)

Traditioneel worden leeftijd en een voorgeschiedenis van trombose geïdentificeerd als risicofactoren voor de ontwikkeling van trombose bij PV. Ook is er nu informatie verzameld over het effect op de incidentie van trombose bij patiënten met PV van de allelische lading JAK2V617F, leukocytose meer dan 15 x 109/l, vrouwelijk geslacht, risicofactoren voor hart- en vaatziekten (diabetes mellitus, arteriële hypertensie, roken ), verhoogde ontsteking van de acute fase, activering van leukocyten en bloedplaatjes,

weerstand tegen proteïne C, circulerende microdeeltjes.

In de klinische praktijk is de door Marchioli R. et al ontwikkelde schaal voor het voorspellen van het risico op trombose eenvoudig en gemakkelijk te gebruiken. in een internationaal multicenter prospectief onderzoek naar cardiovasculaire voorvallen bij 1638 patiënten met IP. De schaal omvat twee statistisch significante factoren: leeftijd ouder dan 65 jaar en een voorgeschiedenis van trombose, die het risico op trombose bepalen van 2,5% tot 10,9% per jaar (Tabel 4).

Tabel 4.

Voorspellende risicoschaal voor trombose bij PV

Factoren Risico op trombose Ontwikkeling van trombose, % per jaar

Leeftijd jonger dan 65 jaar Geen voorgeschiedenis van trombose laag 2,S %

Leeftijd 65 jaar en ouder Geen voorgeschiedenis van trombose matig 4,9%

Leeftijd jonger dan 65 jaar Voorgeschiedenis van trombose S,0%

Leeftijd 65 jaar en ouder Voorgeschiedenis van trombose hoog 10,9%

Door deze schaal te gebruiken, kunt u een adequate strategie kiezen voor de preventie van trombotische complicaties, die de belangrijkste risico's op invaliditeit en overlijden bij IP vormen.

Volgens de resultaten van een onderzoek onder 252 patiënten met PV hadden alle patiënten tijdens het eerste onderzoek een gelijktijdige stijging van de hematocriet en erytrocytose; bij 66% (166) patiënten werd een leukocytenniveau van meer dan 9,0 x 109/l geregistreerd. Bij 61,1% (154) patiënten werd trombocytose boven 400 x 109/l gedetecteerd. Histologisch onderzoek van het beenmerg bracht bij 91,4% van de patiënten geen tekenen van fibrose (MF-0) aan het licht. Bij 2,9% van de patiënten werd de eerste graad van reticulinefibrose (MF-1) vastgesteld op het moment van diagnose en de tweede graad van fibrose. reticulinefibrose (MF-2) bij 5,7% van de patiënten.

Een cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen werd uitgevoerd bij 18 patiënten. Bij geen van de patiënten werden chromosomale afwijkingen vastgesteld.

De JAK2V617F-mutatie werd gedetecteerd bij 97,7% van de patiënten, JAK2-mutaties in exon 12 werden gedetecteerd bij 2,3% van de patiënten.

Het aandeel patiënten dat trombose kreeg was 11,1%, inclusief een myocardinfarct 3,6% en een acuut cerebrovasculair accident 5,2%. De frequentie van trombose verschilde statistisch significant (p=0,0004) in risicogroepen volgens de prognoseschaal voor trombose bij PV: in de laagrisicogroep 2,6% (2/78), gemiddeld risico 7,8% (6/77) en 20 6% (20/97) met een hoog risico op trombose (Tabel 5).

Tabel 5

De incidentie van trombose bij polycythaemia vera

Frequentie van trombose in risicogroepen (p = 0,0004)

laag gemiddeld hoog

Trombose, totale frequentie 2,6% 7,8% 20,6%

Het totale tienjaarsoverlevingspercentage van patiënten met PV was 77,7%, de geschatte mediane totale overleving was 20,2 jaar (Fig. 8). In de geanalyseerde groep hadden zich 56 patiënten geregistreerd

we hebben sterfgevallen. Progressie naar de fase van secundaire myelofibrose trad op bij 12 (5,0%) patiënten.

Totale overleving - 77,7% Geschatte mediane totale overleving - 20,2 jaar

%Progressie naar de fase van secundaire myelofibrose 5,0%

LEVEND STERVEN

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

duur van observatie, huisdier

Figuur 8. Totale overleving van patiënten met PV.

THERAPIE VAN POLYCYTHEMIE REAU

Het doel van IP-therapie is momenteel het voorkomen van trombotische complicaties van de ziekte en het verlichten van de symptomen om de kwaliteit van leven te verbeteren. Het vermogen om de ziekteprogressie onder controle te houden met behulp van standaardtherapie is nog niet bewezen. De resultaten van het gebruik van gerichte medicijnen voor dit doel – Januskinaseremmers – zullen duidelijk worden na voltooiing van klinische onderzoeken.

IP-therapie is primair gericht op het verminderen van de risico's op microcirculatiestoornissen, waarvoor angioplaatjesmiddelen en vasculaire geneesmiddelen worden gebruikt. Een ander belangrijk onderdeel van de preventie van trombose is de beheersing van risicofactoren: het beloop van bijkomende ziekten (hypertensie, diabetes), normalisatie van het lichaamsgewicht, stoppen met roken.

Cytoreductieve therapie wordt voorgeschreven bij klinisch significante afwijkingen in parameters

bloed, waardoor het risico op trombotische complicaties ontstaat. Er zijn geen exacte niveaus die moeten worden gecorrigeerd. Normaal gesproken is het raadzaam om het bloedbeeld aan te passen wanneer de hematocriet met meer dan 50% stijgt (het is bewezen dat het risico op cardiovasculaire complicaties afneemt wanneer de hematocrietwaarde minder dan 45% is), leukocyten meer dan 15 x 109/l, bloedplaatjes ruim 1000 x 109/l. Medicamenteuze cytoreductie voor PV wordt uitgevoerd in de vorm van monochemotherapie, interferontherapie of het gecombineerde gebruik ervan. Bij sommige patiënten, meestal jong met een laag risico op vasculaire complicaties, kan correctie van de bloedparameters worden uitgevoerd door fysieke verwijdering van overtollige celmassa (hemo-exfusie, erytrocytaferese). In de fase van blasttransformatie (BC) kan de behandeling worden uitgevoerd volgens behandelprogramma's voor acute leukemie, waarbij rekening wordt gehouden met de leeftijd en comorbiditeit van de patiënten.

DEFINITIE VAN THERAPEUTISCHE TACTIEK

Om therapeutische tactieken te bepalen, is het raadzaam om de volgende informatie te verzamelen over de verschillende factoren die het risico bepalen:

skiën en individualisering van behandelingstactieken mogelijk maken, die in de tabel worden weergegeven. 6.

Tabel 6

Individuele factoren die de behandeltactiek bepalen

Symptomen van de ziekte Symptomen van tumorintoxicatie (constitutioneel) overvloedig nachtelijk zweten verlies van lichaamsgewicht meer dan 10% onverklaarde koortsachtige koorts Jeuk aan de huid (lokalisatie, duur van optreden, behandelingsresultaat) Vasomotorische symptomen (hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, paresthesie van de ledematen, erytromelalgie, roodheid van de huid en slijmvliezen, concentratieproblemen) Myalgie, artralgie, botpijn Buikklachten, vroege verzadiging Vermoeidheid, zwakte, de impact ervan op de dagelijkse activiteiten

Levensgeschiedenis Gelijktijdige pathologie (hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie/jicht) Eerdere ziekten Chirurgische ingrepen Eerdere cardiovasculaire episoden en bloedingen Aanwezigheid en kenmerken van de menstruatiecyclus bij vrouwen Hoogte van verblijf boven zeeniveau

Levensgeschiedenis Roken Voedingsgewoonten Slaapapneu Lichamelijke activiteit Beroepsrisico's Bereidheid om levensstijl te veranderen in overeenstemming met aanbevelingen

Medicijnen gebruiken Antihypertensiva, waaronder diuretica Androgenen Glucocorticoïde hormonen Bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia Anticonceptiva Naleving van constant gebruik van voorgeschreven therapie

Zwangerschap Eerdere zwangerschappen, abortussen en/of miskramen Plannen van toekomstige zwangerschappen

Familiegeschiedenis Familieleden met een diagnose van myeloproliferatieve neoplasmata, met andere ziekten van het bloedsysteem Familieleden met erytrocytose van onbekende etiologie Familieleden met trombose op ongebruikelijke locaties en/of op jonge leeftijd

Tijdens de onderzoeksperiode, totdat de definitieve diagnose is gesteld, krijgt de patiënt symptomatische therapie gericht op het beheersen van de ernstigste symptomen, het voorkomen van trombose met behulp van angioaggreganten en het verlichten van de manifestaties van bijkomende ziekten (normalisatie van de bloeddruk, bloedsuikerspiegels, enz.). Als er klinische tekenen zijn van stoornissen in de microcirculatie (encefalopathie, verminderd gezichtsvermogen, nierfalen, falen van de bloedsomloop in de ledematen), kan mechanische verwijdering van overtollige rode bloedcellen (hemoexfusie, erytrocytferese) worden uitgevoerd voor symptomatische doeleinden totdat het hematocrietniveau is genormaliseerd.

Om hoge erytrocytose, leukocytose en trombocytose te corrigeren tijdens de onderzoeksperiode tot aan de definitieve bevestiging van de diagnose PV, is Hydroxycarbamide (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyu-rea®) met een initiële dosis van 15 mg/kg/dag met daaropvolgende aanpassing afhankelijk van de dynamiek van het hemoglobine-, leukocyten- en bloedplaatjesgehalte.

Na bevestiging van de diagnose moet de tactiek van verdere therapie worden bepaald en moet de kwestie van de noodzaak en het type cytoreductieve therapie worden opgelost. Het gebruik van risico-aangepaste therapeutische tactieken lijkt gerechtvaardigd.

De belangrijkste factoren die van invloed zijn op de keuze van de behandelingsoptie zijn de volgende:

De aanwezigheid en ernst van de symptomen van de ziekte;

Leeftijd van de patiënt;

Risico op het ontwikkelen van trombose;

Gelijktijdige ziekten en de noodzaak van hun constante therapie;

Levensstijl, enz.

KENMERKEN EN PRINCIPES VOOR HET KIEZEN VAN EEN BEHANDELINGSMETHODE

IP-therapiemethoden

Ondanks de verscheidenheid aan methoden die momenteel worden gebruikt om IP te behandelen, kunnen ze allemaal in verschillende groepen worden verdeeld:

Preventie van trombotische complicaties;

Mechanische verwijdering van overtollige celmassa (hemo-exfusie, erytrocytferese);

Cytoreductieve medicamenteuze therapie;

Gerichte therapie;

Behandeling van complicaties van de ziekte (trombose, trombo-embolie);

Preventie van trombotische complicaties

Inspanningen om trombose en trombo-embolie bij PV te voorkomen moeten primair gericht zijn op het verminderen van de betekenis van cardiovasculaire risico's: arteriële hypertensie, diabetes mellitus, roken, hypercholesterolemie.

lesterolemie, zwaarlijvigheid, normalisatie van levensstijl, fysieke activiteit, enz. Het gebruik van zeer effectieve cholesterolverlagende medicijnen kan de manifestaties van atherosclerose, een van de belangrijkste factoren bij trombusvorming, aanzienlijk verminderen.

Het verminderen van de activiteit van de aggregatie van bloedplaatjes wordt bij de meeste patiënten traditioneel uitgevoerd met behulp van constante inname van arachidonzuurcascaderemmers - niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. Het meest gebruikte medicijn voor dit doel is acetylsalicylzuur in kleine doses. Momenteel zijn er veel medicijnen op de farmaceutische markt met verschillende handelsnamen en in verschillende vormen, waaronder enterische rima, om de bijwerkingen van langdurig gebruik te minimaliseren. De optimale dosering van het geneesmiddel om een ​​bloedplaatjesaggregatieremmend effect te bereiken ligt in het bereik van 75-100 mg/dag. Lagere doses zijn niet effectief genoeg en hogere doses gaan gepaard met aanzienlijke bijwerkingen (ontwikkeling van maag- en darmzweren, remming van de prostacyclinesynthese, enz.). Het gebruik van acetylsalicylzuur bij PV is bewezen effectief in multicenter, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische onderzoeken (ECLAP), zowel voor een significante vermindering van de incidentie van trombose (hazard ratio 0,4 vergeleken met placebo) als voor een vermindering van de totale mortaliteit (46). %) en sterfte door hart- en vaatziekten (59%) leidde ook het gebruik van acetylsalicylzuur tot verlichting van erytromelalgie en vasomotorische symptomen. Als er contra-indicaties of intolerantie voor acetylsalicylzuur zijn, kan een bloedplaatjesaggregatieremmer worden uitgevoerd met behulp van de vervangingsmiddelen ervan: clopidogrel (75 mg/dag) en ticlopidine (500-750 mg/dag). Een bepaald probleem, vooral bij hypertrombocytose van meer dan 1000 x 109/l, kan het risico op bloedingen zijn als gevolg van het verworven von Willebrand-syndroom. In de praktijk kan het risico op bloedingen worden beoordeeld door de activiteit van ristocetine te bestuderen; als de waarde ervan meer dan 30% bedraagt, is het gebruik van acetylsalicylzuur veilig.

Mechanische verwijdering van overtollige celmassa

Het verlagen en binnen normale grenzen houden van de hematocriet kan eenvoudig worden bereikt door het gebruik van hemo-exfusie en erytrocytferese. Deze procedures kunnen worden gebruikt als de belangrijkste behandelmethode bij PV-patiënten met een laag risico, voornamelijk jonge patiënten, of in combinatie met cytoreductieve therapie bij alle PV-patiënten. Het verlagen van het hematocrietniveau van 60% naar normaal vermindert de incidentie van cardiovasculaire complicaties met 38 keer. In het Cy1;o-RU-onderzoek werd bewezen dat bij patiënten met PV, bij wie de hematocriet binnen normale waarden bleef, de incidentie van trombose significant lager was. Het belangrijkste voordeel van hemoexfusie en erytrocytferese is de snelle afname van de hematocriet en verlichting van microcirculatiestoornissen. De nadelen zijn de stimulatie van het stollingssysteem tijdens de procedure, waardoor de kans op vasculaire complicaties en verlies van bloedplasma met rode bloedcellen, eiwitten en andere componenten toeneemt. Deze negatieve aspecten zijn veel minder uitgesproken bij het uitvoeren van handmatige, en nog meer, hardwarematige erytrocytferese, waardoor deze op grote schaal kan worden gebruikt in poliklinische instellingen.

De meest gebruikelijke methode van hemo-exfusie is de volgende: tijdens het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur, clopidogrel), onmiddellijk vóór de aderlating, wordt 400 ml reopolyglucine-oplossing of zoutoplossing toegediend, evenals 5000 E heparine intraveneus, waarna tot 500 ml wordt verwijderd (250 ml tijdens de eerste procedures) bloed. Het volume van de aderlatingen en de frequentie ervan worden individueel geselecteerd, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de bijkomende pathologie en de verdraagbaarheid van de procedures. In het geval van erytrocytaferese worden dezelfde regels gevolgd. Meestal worden 2-3 sessies per week uitgevoerd. Na één procedure daalt de hematocriet met 3-5%. Het streefniveau voor hematocrietreductie is het normale niveau (minder dan 45% voor mannen en 42% voor vrouwen). In de regel is één kuur van hemoexfusie of erytrocytferese voldoende om de hematocriet gedurende 2-3 maanden te normaliseren. Frequente hemo-exfusies en erytrocytferese leiden tot reflexhypertrombocytose; om dit te corrigeren kan het nuttig zijn om

anagrelide of hydroxyurea. Een andere bijwerking is een toestand van ijzertekort, waarvan de correctie met behulp van ijzersupplementen alleen nodig is in de aanwezigheid van het sideropenische syndroom - ijzertekort in het weefsel, dat zich manifesteert in de vorm van spierzwakte, verminderd trofisme van de huid, het haar, het slijmvlies vliezen, smaakperversie en slikstoornissen.

Cytoreductieve therapie

Geneesmiddelen zijn momenteel het belangrijkste middel om de overtollige celmassa in PV te verminderen. Deze therapie leidt niet tot genezing, maar kan met de juiste aanpak de symptomen verlichten en de kwaliteit van leven van patiënten behouden. Traditionele geneesmiddelen die worden gebruikt voor cytoreductie zijn de volgende:

Cytostatica: Hydroxyurea (Hydrea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Cytarabine (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Mercaptopurine (Mercaptopurine, Puri-Netol®) wordt in de regel gebruikt als monochemotherapie in lage doses (Hydroxyurea 10-30 mg/kg/dag; Mercaptopurine 1-2 mg/kg/dag; Cytarabine 10-20 mg/m2/dag 10-14 dagen per maand). Het doel van het gebruik van cytostatica is het remmen van tumorproliferatie en het controleren van het bloedbeeld om complicaties te voorkomen. Er bestaan ​​geen algemeen aanvaarde standaardtoepassingsregimes. De voorkeur gaat uit naar een continue dagelijkse of intermitterende (in het geval van cytarabine) dosering in doses die worden gekozen rekening houdend met de individuele tolerantie, waardoor controle van de bloedtellingen mogelijk is. De meest gebruikte behandeling voor PV is hydroxyurea (hydroxyurea, hydrea). Hydroxyurea is een zeer effectief medicijn voor de preventie van trombose bij alle patiënten met PV, vooral in de hoogrisicogroep. Het antitrombotische effect van Hydrea gaat gepaard met de normalisatie van niet alleen de hematocriet, maar ook het niveau van leukocyten en bloedplaatjes. Wanneer monotherapie met hydroxyurea werd vergeleken met behandeling met hemo-exfusies gedurende 15 jaar (onderzoek RU8v-01), was de effectiviteit van het voorkomen van trombose ongeveer hetzelfde. Er werden verschillen waargenomen in een hogere frequentie van blasttransformatie (9,8% voor hydrea en 3,7% voor hemoexfusie), lagere frequentie

die van post-polycythemische myelofibrose (7,8% voor de behandeling van hydrea en 12,7% voor hemo-exfusies) en een betere algehele overleving (60,8% voor hydrea en 44,8% voor hemo-exfusies). Een 17 jaar durend gerandomiseerd vergelijkend onderzoek naar pipobromane en hydroxyurea toonde ook aan dat hydrea zeer effectief is bij het voorkomen van trombose en het handhaven van een overleving die vergelijkbaar is met die van pipobromane. De initiële dosis hydroxyurea is 15-20 mg/kg/dag (1000-1500 mg/dag) met een geleidelijke verhoging tot een dosis waarmee u een normaal hematocrietniveau en een leukocytenniveau van meer dan 3,0 x 109/l kunt bereiken. of het maximaal getolereerde. Het controleren van het aantal leukocyten en andere hemogramindicatoren (hemoglobine + bloedplaatjes + bloedbeeld) tijdens het gebruik van hydroxycarbamide moet wekelijks plaatsvinden gedurende de eerste 1-2 maanden van de behandeling, en daarna maandelijks. Om complicaties geassocieerd met tumorlysissyndroom tijdens de periode van cytoreductie te voorkomen, is het verplicht om een ​​voldoende volume vloeistof (tot 2-2,5 l/m2 per dag bij afwezigheid van hartfalen) voor te schrijven, allopurinol in een dosis van 300- 600 mg/dag omdat hyperurikemie zich vaak aan het begin van de behandeling ontwikkelt. Het is ook raadzaam om de urinezuurspiegels in het bloed periodiek te controleren. De meest voorkomende bijwerkingen van hydroxyurea zijn leukopenie en trombocytopenie; de ​​controle ervan wordt bereikt door individuele dosiskeuze onder controle van het bloedbeeld. Minder frequente, maar moeilijker te corrigeren, bijwerkingen zijn zweren in de benen en mond, huidveranderingen en longontsteking.

Interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Realdiron®, Roferon-A®, Reaferon-ES®) in PV onderdrukt de proliferatie van myeloïde voorlopercellen en heeft ook een directe werking. heeft een remmend effect op beenmergfibroblasten en is een antagonist van cytokinen (groeifactor geproduceerd door bloedplaatjes; transformerende groeifactor B, enz.) die betrokken zijn bij de vorming van myelofibrose. Het gebruik van IFN-a bij PV heeft een geschiedenis van meer dan twintig jaar en is goed bestudeerd in verschillende klinische onderzoeken. Met IFN-a kan bij 50% van de patiënten het bloedbeeld onder controle worden gebracht zonder het gebruik van hemoexfusie; bij 77% van de patiënten neemt de omvang van de milt af

en bij 75% een afname van de ernst van de jeuk aan de huid. Bij sommige patiënten met PV leidt het gebruik van IFN-a tot een afname van de allelische belasting van JAK2V617F. Het meest gerechtvaardigde gebruik van IFN-a is bij patiënten jonger dan 40-50 jaar, bij wie rekening moet worden gehouden met het mogelijke leukemische effect van langdurig gebruik van hydroxyurea. Ook is het gebruik van IFN-a vooral relevant voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een zwangerschap plannen of geen adequate anticonceptiemethoden willen gebruiken. Interferon is gecontra-indiceerd bij ziekten van de schildklier en psychische aandoeningen. De aanvangsdosis bedraagt ​​1 miljoen IE driemaal per week en kan bij bevredigende verdraagbaarheid worden verhoogd tot 3 miljoen IE driemaal per week of dagelijks. Zodra de hematocrietcontrole binnen de normale grenzen is bereikt, kan de dosis geleidelijk worden verlaagd tot de laagste dosis waarmee de hematocrietcontrole kan worden gehandhaafd. Gepegyleerde interferonen worden veel beter verdragen dan eenvoudig IFN, maar hebben nog geen officiële goedkeuring gekregen voor gebruik in IP. Hun effect is echter in klinische onderzoeken onderzocht. De aanvangsdosis peg-IFN bedraagt ​​0,5 mcg/kg per week, indien nodig verhoogd tot 0,5 mcg/kg per week. Bij 76% van de patiënten werd een volledige hematologische respons waargenomen bij gebruik van pegIFN, en bij 13% werd ook een volledige moleculaire respons bereikt (geen JAK2Y617F-mutatie). De voordelen van IFN-a zijn de afwezigheid van leukemische en teratogene effecten en de waarschijnlijkheid van het verkrijgen van moleculaire reacties. De grootste nadelen zijn de bijwerkingen van het gebruik: griepachtig syndroom, zwakte, spierpijn, gewichtsverlies, haaruitval, depressie, gastro-intestinale en cardiovasculaire stoornissen, waarvan het optreden de annulering van de therapie bij een derde van de patiënten dwingt. Bij onvoldoende effectiviteit of slechte verdraagbaarheid is gecombineerde toediening van IFN-a met hydroxyurea mogelijk. Deze combinatie kan de werkzaamheid verhogen en dosisverlaging van elk geneesmiddel mogelijk maken met verbeterde verdraagbaarheid.

Anagrelide is een specifiek middel dat een dosisafhankelijke en omkeerbare afname van het aantal bloedplaatjes in het perifere bloed veroorzaakt. Het werkingsmechanisme wordt niet volledig begrepen. Onderzoeksgegevens geven aan dat anagrelide de hyperrijping van megakaryocyten op dosisafhankelijke wijze remt. Sollicitatie

anagrelide leidt niet tot een significante verandering in parameters zoals de bloedstollingstijd en de levensduur van bloedplaatjes, en de morfologie van het beenmerg verandert niet. Het medicijn heeft geen significante invloed op het niveau van hemoglobine en leukocyten, maar vermindert de bloedplaatjes aanzienlijk. Bij PV is anagrelide een goede optie voor combinatiebehandeling samen met hemo-exfusies of hydroxyurea, wanneer trombocytose niet onder controle kan worden gebracht met monotherapie. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 4 maal daags 0,5 mg of 2 maal daags 1,0 mg. De maximale enkelvoudige dosis is 2,5 mg, de dagelijkse dosis is 10 mg. Bij de optimale dosis begint het aantal bloedplaatjes na 7-14 dagen af ​​te nemen. Er dient de minimale effectieve dosis te worden gebruikt die voldoende is om het aantal bloedplaatjes onder de 600.000/ml te houden, en idealiter op het normale niveau. Bij de meeste patiënten wordt een adequate respons bereikt met anagrelide in een dosis van 1,5-5,0 mg/dag. De meeste bijwerkingen zijn dosisafhankelijk, mild en van voorbijgaande aard en vereisen geen therapeutische maatregelen om ze te elimineren. De meest voorkomende bijwerkingen zijn vaatverwijdende en positieve inotrope effecten, hoofdpijn, diarree, vochtretentie, hartfalen en hartritmestoornissen. De frequentie en ernst van bijwerkingen nemen af ​​bij voortzetting van de behandeling.

Januskinaseremmers zijn medicijnen die de activiteit van 1AK2-kinasen blokkeren, de eerste gerichte medicijnen die gericht zijn op de belangrijkste schakel in de pathogenese van IP: de 1AK-8TAT-signaalroute. Er moet rekening mee worden gehouden dat deze geneesmiddelen zowel de mutant (JAK2V617F) als het “wilde” type 1AK-kinasen beïnvloeden, en daarom effectief kunnen zijn bij de behandeling van patiënten die negatief zijn voor de aanwezigheid van de JAK2Y617F-mutatie. De volgende geneesmiddelen worden momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken: WDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 en LY2784544. Op dit moment heeft alleen het medicijn ShSV018424 (Kiho1Shshb, Iakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), vervaardigd door Ho-vartis Pharma AG, Zwitserland) een handelsnaam en goedkeuring gekregen voor gebruik in PV. Momenteel is ruxolitinib geïndiceerd voor patiënten met PV die onvoldoende reageren of intolerant zijn voor hydroxyurea. Maximale overdraagbaarheid

de dosis van het medicijn is tweemaal daags 25 mg, therapeutische doses voor PV zijn tweemaal daags 10 tot 25 mg. Volgens de RESPONSE-studie waarin ruxolitinib werd vergeleken met standaardtherapie bij 222 patiënten die resistent waren tegen behandeling of intolerant waren voor hydroxyurea, vertoonde ruxolitinib een significante superioriteit wat betreft zowel werkzaamheid als verdraagbaarheid. Hematocrietcontrole tijdens de behandeling met ruxolitinib werd bij 97% van de patiënten na 48 weken en bij 86% na 80 weken bereikt. Ook werd bij de meeste patiënten een reductie van de milt bereikt. Als gevolg hiervan werd 84% van de patiënten in de standaardtherapiegroep overgezet op ruxolitinib. De ernst van PV-symptomen, vooral jeuk, zwakte en zweten, nam af met 49%-100% tijdens de behandeling met ruxolitinib, terwijl er geen verandering in de symptomen was bij standaardtherapie (-2%-4%). Bijwerkingen van ruxolitinib bij PV worden goed verdragen en zijn gemakkelijk onder controle te houden met dosisaanpassing. Ruxolitinib resulteerde in een significante vermindering van de JAK2V617F-allelbelasting met 8% na 48 weken, 14% na 96 weken en 22% na 144 weken behandeling. Om diepere moleculaire responsen te bereiken is het aantrekkelijk om de effectiviteit van combinatietherapie met ruxolitinib en interferon te onderzoeken.

Telomeraseremmers zijn veelbelovende medicijnen die de activiteit blokkeren van enzymen die de lengte van telomeren – de eindsecties van chromosomen – verkorten, waardoor de proliferatie van myeloïde voorlopers wordt genormaliseerd. Momenteel is er slechts één vertegenwoordiger van deze nieuwe klasse: het medicijn Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), dat fase II-studies heeft ondergaan voor gebruik bij PV. Vanwege hepatotoxiciteit werd het onderzoek tijdelijk opgeschort, maar in november 2014 werden de beperkingen opgeheven.

De behandeling van de meerderheid van de 252 patiënten met PV die onderzoek en behandeling in ons instituut ondergingen, werd uitgevoerd met behulp van hydroxyurea en zijn analogen - 205 patiënten (81,8%), gemiddelde dosis van 0,7 g/dag. Interferonpreparaten werden gebruikt bij 43 patiënten (17,1%), de gemiddelde dosis was 8,5 miljoen/week; mercaptopurine in 25 (10,1%). Erytrocytaferese werd uitgevoerd bij 221 patiënten (88,9%) met een gemiddelde frequentie van 1 tot 8 procedures per jaar (gemiddeld 2,84). Er werd een chirurgische behandeling toegepast

Bij 1 patiënt werd een splenectomie uitgevoerd vanwege een miltinfarct. Als resultaat van de therapie bereikte 7,5% een volledige respons; 72,6% had een gedeeltelijke respons en 19,8% reageerde niet op de behandeling.

Principes voor het kiezen van een behandelmethode

De basis voor het kiezen van een behandelmethode is de leeftijd van de patiënt en de aanwezigheid van hart- en vaatziekten, die bepalend zijn voor het risico op trombose, de levensverwachting van patiënten en de kans op invaliditeit.

Patiënten jonger dan 50 jaar. Meestal hebben deze patiënten een laag risico op trombose. Vaak hebben dergelijke patiënten geen uitgesproken klinische symptomen en worden ze doorverwezen naar een hematoloog op basis van de resultaten van een klinische analyse die is uitgevoerd tijdens medisch onderzoek of tijdens onderzoek naar andere ziekten. Patiënten met PV in deze groep hebben de grootste kans op het behouden van de levensverwachting, het voorkomen van de ontwikkeling van trombose en het behouden van de kwaliteit van leven. Het gebruik van cytoreductieve therapie bij dergelijke patiënten gaat gepaard met een groter risico op het ontwikkelen van bijwerkingen op de lange termijn dan het risico op ziekteprogressie. In deze groep, vooral bij patiënten jonger dan 40 jaar, is het gebruik van alleen methoden voor mechanische verwijdering van overtollige celmassa (hemo-exfusie, erytrocytaferese) en het voorkomen van vasculaire complicaties door het nemen van bloedplaatjesaggregatieremmers vaak gerechtvaardigd. Cytoreductieve therapie moet worden gestart als patiënten cardiovasculaire pathologie of een voorgeschiedenis van trombose hebben, evenals bij onvoldoende effect of slechte verdraagbaarheid van hemoexfusie/erytrocytaferese, met het optreden van symptomen van vasculaire complicaties (voorbijgaande ischemie, tromboflebitis van de aderen van de onderste ledematen). enz.), een significante stijging van het aantal bloedplaatjes (tot een niveau van meer dan 1.000 x 109/l of meer dan 300 x 109/l binnen drie maanden). Als het nodig is om cytoreductieve therapie voor te schrijven onder de leeftijd van 50 jaar, is het raadzaam om IFN-a-preparaten als eerste therapielijn te gebruiken, rekening houdend met het mogelijke leukemische effect van cytostatica bij langdurig gebruik. Om hypertrombocytose bij dergelijke patiënten te corrigeren, is de toediening van anagrelide geïndiceerd, waarvan de toediening zelden gepaard gaat met significante bijwerkingen bij jonge patiënten. Bij deze groep patiënten rijst vaak de kwestie van het plannen van een zwangerschap, wat ook het geval is

maakt de keuze voor IFN-a-medicijnen redelijker. In geval van resistentie en/of intolerantie voor IFN-a-medicijnen is het raadzaam om hydroxyurea als tweede therapielijn te gebruiken. Als hydroxyurea onvoldoende effectief is en/of slecht verdragen wordt, lijkt behandeling met Januskinaseremmers (ruxolitinib) adequaat. Vooruitzichten voor klinische studies, rekening houdend met de levensverwachting en het lange beloop van IP, de preventie van de ontwikkeling van blasttransformatie en post-polycythaemische myelofibrose, kunnen het gebruik van gerichte therapiemedicijnen zijn, voornamelijk Janus-kinaseremmers (ruxolitinib, enz.) .

Patiënten in de leeftijd van 50-70 jaar. Patiënten in deze groep hebben meestal een gemiddeld of hoog risico op het ontwikkelen van trombose, wat dienovereenkomstig bepalend is voor de keuze voor continue cytoreductieve therapie, meestal hydroxyurea, die beter wordt verdragen in vergelijking met IFN-a-medicijnen. Bij afwezigheid van cardiovasculaire pathologie en een voorgeschiedenis van trombose kan medicamenteuze behandeling worden gecombineerd met hemo-exfusie/erytrocytaferese. Bij patiënten met hartpathologie en/of die aan trombose hebben geleden, kan mechanische verwijdering van overtollige celmassa gepaard gaan met het risico op trombotische complicaties. Met weerstand en/

of intolerantie voor hydroxyurea, IFN-α-geneesmiddelen of Janus-kinaseremmers (ruxolitinib) kunnen worden gebruikt.

Patiënten ouder dan 70 jaar. Patiënten in deze groep hebben meestal een hoog risico op het ontwikkelen van trombose. De levensverwachting van patiënten in deze groep kan beperkt zijn door zowel de aanwezigheid van IP en de daarmee gepaard gaande hoge frequentie van herhaalde trombose, als door de resterende gevolgen van trombose (chronisch hartfalen na een hartaanval, encefalopathie na een beroerte, enz.). Gezien de uitgesproken vasculaire atherosclerose op deze leeftijd is het van cruciaal belang om het bloedbeeld (hematocriet, leukocyten, bloedplaatjes) met behulp van cytoreductieve geneesmiddelen binnen normale grenzen (minder dan 400 x 109/l) te houden. De behandelingsoptie die de meeste voorkeur heeft, is het gebruik van hydroxyurea. Als het effect onvoldoende is of slecht wordt verdragen, kunnen gerichte medicijnen (ruxolitinib) worden voorgeschreven. Hydroxyurea kan ook worden gecombineerd of vervangen door andere cytostatica (mercaptopurine, busulfan, cytosar). Bij sommige patiënten kan de mogelijkheid worden overwogen om radioactief fosfor toe te dienen of lage doses IFN-a-medicijnen te gebruiken. In grafische vorm wordt het aanbevolen behandelingsalgoritme voor patiënten met IP, afhankelijk van de leeftijd en de bijkomende pathologie, weergegeven in Fig. 9.

Figuur 9. Algoritme van behandelingstactieken voor IP.

MONITORING EN EVALUATIE VAN DE EFFECTIVITEIT VAN DE BEHANDELING

Voor een adequate en tijdige correctie van de therapie om maximale effectiviteit te bereiken en de toxiciteit onder controle te houden, is het noodzakelijk om tijdige monitoring van hematologische en biochemische en, indien nodig, cytogenetische en moleculair genetische parameters uit te voeren.

Tijdige beoordeling van de effectiviteit van therapie met behulp van gestandaardiseerde methoden stelt ons in staat nauwkeurige gegevens te verkrijgen over de resultaten van het gebruik van verschillende behandelmethoden en therapietactieken te systematiseren met als doel deze te individualiseren.

de aanwezigheid van complicaties, enz.) kan de frequentie van klinische en laboratoriummonitoring intensiever zijn. De resultaten van de therapie bij patiënten met IP worden beoordeeld op basis van klinische beoordeling en hematologische en moleculair genetische onderzoeken. Momenteel omvatten veelbelovende methoden voor het beoordelen van het effect van PV-behandeling in klinische onderzoeken de beoordeling van symptomen door patiënten en de histologische methode. Afhankelijk van de beoordelingsmethoden en de mate van onderdrukking van de tumorkloon worden verschillende soorten reacties onderscheiden: klinisch-hematologisch, cytogenetisch en histologisch.

Tabel 7.

Frequentie van dynamisch onderzoek van patiënten met IP

Frequentie van studiemonitoring

Algemeen (klinisch) bloedonderzoek gedetailleerd Op het moment van diagnose, daarna minimaal één keer per drie maanden of vaker afhankelijk van het bloedbeeld

Biochemische parameters (bilirubine, AST, ALT, LDH, urinezuur) Op het moment van diagnose, daarna minstens één keer per drie maanden tijdens cytoreductieve therapie

Coagulogram (APTT, TV, INR, fibrinogeen) Op het moment van diagnose, in aanwezigheid van trombose en antistollingstherapie, minstens één keer per drie maanden

Echografie van de buikholte met bepaling van de grootte van de lever, milt, beoordeling van de portale bloedstroom Bij diagnose, daarna minimaal één keer per jaar

Sternale punctie met myelogramtelling en cytogenetisch onderzoek Beenmergtrepanobiopsie met histologisch onderzoek en beoordeling van de mate van fibrose Bij diagnose, daarna met de ontwikkeling van leukocytose, een verschuiving in de leukoformule, cytopenie

De klinische en hematologische respons wordt beoordeeld aan de hand van het hematocrietniveau, de aan- of afwezigheid van symptomen van circulatoir falen, ischemie, splenomegalie en bloedtellingen. Het kan compleet of gedeeltelijk zijn, of afwezig. De criteria voor het bepalen van de klinische en hematologische respons worden gegeven in de tabel. 8. Een volledige klinische en hematologische respons wordt bepaald door volledige normalisatie van bloedparameters (hematocriet, leukocyten, bloedplaatjes), normale grootte van de milt en de afwezigheid van klinische symptomen van de ziekte.

nia. Een gedeeltelijke respons wordt vastgesteld wanneer niet volledig aan de criteria voor een volledige respons wordt voldaan, maar in dit geval is het noodzakelijk om ofwel de hematocriet te normaliseren zonder de noodzaak van hemo-exfusie (erytrocytaferese), ofwel de aanwezigheid van drie of meer criteria (normalisatie van leukocyten, bloedplaatjes), de afwezigheid van splenomegalie en andere symptomen van PV. Er is sprake van een gebrek aan respons op de behandeling als de beoordeling niet overeenkomt met een volledige of gedeeltelijke klinische en hematologische respons.

BULLETIN VAN HEMATOLOGIE, deel XI, nr. 1, 2015

Tabel 8.

Criteria voor klinische en hematologische respons bij de behandeling van PV

Definitie van antwoordtype

Volledig antwoord Hematocriet<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Gedeeltelijke respons Voldoet niet aan de volledige responscriteria Hematocriet<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Geen antwoord Elk antwoord dat niet overeenkomt met een gedeeltelijk antwoord

* microcirculatiestoornissen, jeuk aan de huid, hoofdpijn

De moleculaire respons wordt beoordeeld door moleculair genetisch onderzoek van perifeer bloed in de loop van de tijd. Reactiepercentage mag

groot en klein zijn. Moleculaire responscriteria worden in Tabel gegeven. 9.

Tabel 9

Beoordeling van de moleculaire respons bij PV-behandeling

Definitie van antwoordtype

Volledige respons Vermindering van de allelische belasting van een moleculaire marker (JAK2V617F, enz.) tot een niveau dat niet detecteerbaar is

Gedeeltelijke respons* Reductie >50% ten opzichte van het niveau van het initiële onderzoek bij patiënten met een allelbelastingniveau< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% van het niveau bij het initiële onderzoek bij patiënten met een allelbelastingniveau > 50% bij het initiële onderzoek

Geen antwoord Elk antwoord dat niet overeenkomt met een volledig of gedeeltelijk antwoord

*kan alleen worden gebruikt voor patiënten met een allelbelastingniveau > 10% tijdens het initiële onderzoek

Door trepanobiopsie uit te voeren met histologisch onderzoek van het beenmerg kunnen we de histologische respons evalueren, waarvan het bereiken mogelijk is geworden door het gebruik van nieuwe behandelmethoden voor op IP gerichte geneesmiddelen. De aanwezigheid van een histologische respons wordt vastgesteld bij afwezigheid van drielijnige beenmerghyperplasie en cellulaire kenmerken die overeenkomen met de leeftijd van de patiënt.

Hydroxyurea is het meest gebruikte medicijn voor de behandeling van PV. Tegelijkertijd maakt therapie met hydroxyurea, zoals literatuurgegevens en onze eigen ervaring aantonen, zelden (7-10%) het mogelijk volledige klinische en hematologische verlichting te bereiken.

veta. Een effectief alternatief in geval van onvoldoende effectiviteit en/of intolerantie voor hydroxyurea zijn Janus-kinaseremmers (ruxolitinib), waarmee bij de overgrote meerderheid van de patiënten onafhankelijkheid van hemo-exfusies kan worden bereikt. Om de indicaties te bepalen voor de noodzaak om patiënten met PV over te zetten van hydroxyurea naar therapie met Januskinaseremmers, heeft de Europese Organisatie voor de Diagnose en Behandeling van Leukemie (ELN) criteria ontwikkeld voor het bepalen van de ineffectiviteit (resistentie) en intolerantie van hydroxyurea bij patiënten met PV, weergegeven in tabel. 10.

Tabel 10

Criteria voor ineffectiviteit (resistentie) en intolerantie voor hydroxyurea bij patiënten met PV

Nee. Definitie

1. De noodzaak van hemo-exfusie (erytrocytferese) om het hematocrietniveau op peil te houden< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Ongecontroleerde myeloproliferatie (bloedplaatjes > 400 x 109/l, witte bloedcellen > 10 x 109/l) na 3 maanden behandeling met hydroxyurea in een dosis van ten minste 2 g/dag OF

3. Onvermogen om de massale splenomegalie met meer dan 50% te verminderen, gemeten door palpatie OF onvermogen om de symptomen geassocieerd met splenomegalie volledig te verlichten na 3 maanden behandeling met hydroxyurea in een dosis van ten minste 2 g/dag OF

4. Absoluut aantal neutrofielen< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Aanwezigheid van beenulcera of andere onaanvaardbare niet-hematologische toxiciteiten geassocieerd met hydroxyurea, zoals mucocutane laesies, gastro-intestinale symptomen, pneumonitis of koorts bij elke dosis hydroxyurea

COMPLICATIES BIJ POLYCYTHEMIA VEREA EN HUN THERAPIETACTIEK

Het beloop van IP kan gecompliceerd worden door: de ontwikkeling van trombose en trombo-embolie, bloedingen, secundaire postpolycythemische myelofibrose,

THROMBOSE EN THROMBO-EMBOLISME

De belangrijkste risico's van PV houden verband met de accumulatie van overtollige bloedcelmassa, wat leidt tot een significante toename van het risico op het ontwikkelen van trombose en manifestaties van hartpathologie. Jaarlijks ontstaat bij 1,8%-10,9% van de patiënten met PV een klinisch significante trombose. Statistisch significante risicofactoren voor trombose bij PV zijn verhoogde niveaus van hematocriet en leukocyten, een leeftijd ouder dan 60 jaar en een voorgeschiedenis van trombose. Preventie van trombusvorming door het voorschrijven van bloedplaatjesaggregatieremmers - acetylsalicylzuur of zijn analogen is geïndiceerd voor alle patiënten met IP in de aanwezigheid van ten minste één risicofactor. Een effectieve manier om het risico op trombose bij PV te verminderen is het gebruik van Janus-kinaseremmers, in het bijzonder ruxolitinib. In het RESPONSE-onderzoek verminderde ruxolitinib de kans op ernstige trombose en overlijden door cardiovasculaire voorvallen met 45% vergeleken met de gebruikelijke klinische praktijk. Secundaire preventie nadat trombose al heeft plaatsgevonden, komt neer op het normaliseren van het bloedbeeld met behulp van

cytoreductieve therapie en het voorschrijven van anticoagulantia met directe en indirecte anticoagulantia volgens indicaties met het bereiken van doelparameters van het stollingssysteem. In de regel worden in de acute periode van trombotische complicaties heparines met een laag molecuulgewicht voorgeschreven, die vervolgens kunnen worden vervangen door warfarine in combinatie met bloedplaatjesaggregatieremmers, waarbij een therapeutisch INR-niveau binnen 2,0-3,0 wordt gehandhaafd.

Trombose van buikaders. De ontwikkeling van trombose op ongebruikelijke plaatsen, met name in de buikaders, kan vaak de eerste manifestatie van PV zijn, waarvoor een screeningstudie nodig is om CMPN bij dergelijke patiënten uit te sluiten. Deze tromboses kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder de ontwikkeling van occlusie van de leverader met het Bud-Chiari-syndroom en subhepatische geelzucht. Spoedbehandeling kan het aanbrengen van een transjugulaire portosystemische vasculaire shunt, angioplastiek met stentplaatsing, het aanbrengen van portocavale vasculaire shunts-anastomosen en in uitzonderlijke gevallen transplantatie omvatten.

tatie van de lever. In aanwezigheid van abdominale trombose in de acute fase is de toediening van heparine of zijn analogen met een laag molecuulgewicht vereist. Vervolgens is levenslange therapie geïndiceerd

anticoagulantia in combinatie met cytoreductie met hydroxyurea, terwijl het beoogde hematocrietniveau binnen het normale bereik blijft en het aantal bloedplaatjes lager is dan 400 x 109/l.

BLOEDEND

Hemorragisch syndroom kan het beloop van PV met ernstige trombocytose compliceren, vaker met meer dan 1500 x 109/l, en kan worden veroorzaakt door secundair von Willebrand-syndroom. Dit fenomeen is te wijten aan de consumptie van von Willebrand-factor-multimeren vanwege hun sorptie op een overmatig aantal bloedplaatjes. Wanneer het aantal bloedplaatjes genormaliseerd is, wordt de concentratie van de vrije factor hersteld en wordt het hemorragische syndroom verlicht. Bloedingen bij patiënten met PV met hypertrombocytose kunnen meer uitgesproken zijn bij gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers en/of anticoagulantia. Als patiënten met IP een voorgeschiedenis hebben van bloedingen of aandoeningen met een risico op hemorragisch syndroom (maagzweer van de maag en twaalfvingerige darm, spataderen van de slokdarm) ter voorkoming van bloedingen

syndroom, is het raadzaam om af te zien van het voorschrijven van bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia tegen de achtergrond van trombocytose en om de risico's op trombose en bloeding te verminderen door het bloedbeeld te normaliseren met behulp van cytoreductieve therapie. De behandeling van hemorragische episoden bij PV omvat voornamelijk het stopzetten van de bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia en het verlagen van het aantal bloedplaatjes, meestal met hydroxyurea. Als hemostatisch middel is het mogelijk om tranexaminezuur (1 g elke 6-8 uur) en desmopressine (0,3 mcg/kg/dag) voor te schrijven. Om de functionele tekortkoming van de von Willebrand-factor te compenseren, worden transfusies van hemocomponenten die deze bevatten (cry-oprecipitaat, vers ingevroren plasma) of synthetische stollingsfactoren (von Willebrand-factor in combinatie met factor VII, enz.) uitgevoerd.

JEUKENDE HUID

Jeuk, die verergert na huidcontact met water, is een typisch symptoom van IP. Bij sommige patiënten kan de ernst van de jeuk pijnlijk zijn, ernstige zorgen veroorzaken en de kwaliteit van leven verminderen. De pathogenese van jeuk aan de huid is niet helemaal duidelijk; er wordt aangenomen dat het optreden ervan verband houdt met de activering en afgifte van ontstekingsmediatoren door weefselbasofielen van de huid. Het corrigeren van jeuk bij PV is vaak een uitdaging. Antihistaminica worden gebruikt voor symptomatische doeleinden.

sedativa zoals cyproheptadine (Peritol®) of hydroxyzine (Atarax®), antidepressiva (paroxetine - Rexetine®) of psoralen met ultraviolette bestraling van de huid. IFN-a-preparaten, inclusief gepegyleerde preparaten, kunnen een pathogenetisch effect hebben op jeuk aan de huid. Bij gebruik van ruk-solitinib in het RESPONSE-onderzoek werd bij bijna alle (97%) patiënten een significante vermindering van de ernst van de jeuk aan de huid opgemerkt.

SECUNDAIRE POSTPOLYCYTHEMISCHE MYELOFIBROSE

Langdurige proliferatie van hematopoëtische cellen bij IP na totale beenmerghyperplasie leidt tot fibrose en vervanging van actief beenmerg door reticuline en collageenvezels, en vervolgens tot osteosclerose - de ontwikkeling van secundaire post-polycythemische myelofibrose. De waarschijnlijkheid van uitkomst bij postpolycythemische myelofibrose is ongeveer 0,5% per jaar. Tijdens de ontwikkeling

secundaire myelofibrose kan de toevoeging van nieuwe syndromen worden waargenomen: tumorintoxicatie, extramedullaire proliferatie, bloedarmoede, infectieuze complicaties, hemorragisch syndroom.

Tumorintoxicatie. Symptomen van tumorintoxicatie (koorts, hevig zweten en gewichtsverlies) veroorzaken beperkingen in de dagelijkse activiteiten en verergeren deze

het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten. Traditionele therapie, in de vorm van hydroxyurea, leidt in de regel tot een lichte afname van de ernst van de tumorintoxicatie, maar stopt deze niet volledig. Het gebruik van glucocorticoïden en immunomodulatoren, evenals hun combinaties, die bij een aanzienlijk deel van de patiënten leiden tot een vermindering van verstoringen in de secretie van cytokines en een verbetering van hun toestand, heeft een groot effect. De meest effectieve geneesmiddelen die het niveau van pro-inflammatoire cytokines beïnvloeden zijn momenteel Janus-kinaseremmers, zoals bevestigd door de COMFORT-II-studie, waarin het effect van behandeling met ruxolitinib en standaardtherapieën werd vergeleken. In de ruxolitinibgroep werd een statistisch significante vermindering van de ernst van de intoxicatiesymptomen en een verbetering van de indicatoren voor de kwaliteit van leven verkregen, terwijl standaardtherapie deze indicatoren niet significant beïnvloedde.

Extramedullaire proliferatie. Bij myelofibrose kunnen zich foci van hematopoëse ontwikkelen buiten de hematopoëtische organen. Naast de lever en de milt kunnen extramedullaire foci van hematopoëse verschijnen in het peritoneum met de ontwikkeling van ascites, de longen met de vorming van pulmonale hypertensie en exsudatieve pleuritis, lymfeklieren met hun vergroting en compressie van de onderliggende organen en bloedvaten, de thoracale en lumbale wervelkolom met mogelijke compressie van het ruggenmerg, de ledematen met compressie van zenuwstammen en neuropathische pijn. Het ontstaan ​​van gebieden met hematopoëse buiten het beenmerg gaat gepaard met schade aan de orgaanstructuur en verstoring van de vasculaire bloedstroom (portale hypertensie, exsudatieve pleuritis en ascites). De aanwezigheid van asymptomatische foci van extramedullaire hematopoëse vereist geen toevoeging van systemische therapie. Het meest effectieve middel voor preventie en pathogenetische therapie van deze complicaties kunnen immunomodulatoren zijn in combinatie met glucocorticoïden en Janus-kinaseremmers. De aanwezigheid van lokale klinische symptomen geassocieerd met extramedullaire laesies is een indicatie voor lokale radiotherapie in lage doses (enkelvoudige dosis 1 Gy, kuurdosis 10 Gy). Als zich vloeistof ophoopt in de holtes, is het mogelijk om pleurale puncties en paracentese met pleurodese te gebruiken. Vergroting van de milt als gevolg van extramedullaire hematopoëse

is een van de meest voorkomende manifestaties van myelofibrose en kan een aanzienlijk probleem vormen bij de behandeling van patiënten. Naast fysieke symptomen zoals vergroting en opgeblazen gevoel van de buik, vroege verzadiging en buikpijn, kan splenomegalie leiden tot de ontwikkeling van miltinfarcten, compressie van de buikorganen en portale hypertensie. Hypersplenisme-syndroom als gevolg van de opslag van een aanzienlijke hoeveelheid bloed en de ontwikkeling van auto-immunisatie leidt tot een verhoogde ernst van cytopenieën. Splenomegalie kan worden behandeld met medicijnen of een operatie. De meest gebruikte is hydroxyurea, wat kan leiden tot een verkleining van de milt, maar veel effectiever is het gebruik van Janus-kinaseremmers (ruxolitinib), wat bij vrijwel alle patiënten leidt tot een significante en blijvende vermindering van de splenomegalie. Splenectomie is een alternatief voor medicamenteuze behandeling wanneer medicamenteuze therapie niet effectief is of slecht wordt verdragen. Indicaties voor verwijdering van de milt zijn massale splenomegalie, cachexie, portale hypertensie met de aanwezigheid van spataderen van de slokdarm en maag, bloedarmoede met transfusieafhankelijkheid. Een vergrote milt, de aanwezigheid van portale hypertensie, gelijktijdige cytopenieën en hemostasestoornissen veroorzaken echter aanzienlijke problemen tijdens de operatie en leiden tot postoperatieve complicaties bij 3050% van de patiënten, en tot de dood bij 5-10% van de patiënten. Bestralingstherapie van het miltgebied kan de klinische symptomen en de grootte van de milt bij patiënten matig verminderen en wordt gebruikt wanneer medicamenteuze therapie niet effectief is en splenectomie onmogelijk of geweigerd is. Het therapeutische effect van bestralingstherapie leidt niet tot volledige eliminatie van pathologische symptomen, is onstabiel en duurt slechts enkele maanden. Bestraling leidt in de regel tot verhoogde cytopenieën, wat bij ongeveer 10-15% van de patiënten sterfte veroorzaakt. In dit geval leidt bestralingstherapie tot de ontwikkeling van lokale fibrose en de vorming van verklevingen met het peritoneum en aangrenzende organen, wat vervolgens splenectomie technisch uiterst moeilijk maakt.

Bloedarmoede. Een van de meest voorkomende complicaties van myelofibrose is bloedarmoede, die vaak wordt waargenomen aan het begin van de ziekte en voor de patiënt een reden is om een ​​hematoloog te raadplegen en PMF te diagnosticeren. Om bloedarmoede te corrigeren

Om het tekort aan te vullen en levensbedreigende aandoeningen te voorkomen, is het vaak nodig om toevlucht te nemen tot transfusies van rode bloedcellen. Bloedarmoede bij PMF kan multi-etiologisch van aard zijn en kan een gevolg zijn van een tekort aan vitamines en micro-elementen, evenals van bijkomende pathologie. Om bloedarmoede te corrigeren, is het noodzakelijk om een ​​uitgebreid onderzoek uit te voeren en het tekort aan ijzer en vitamines te corrigeren, en erytropoëtinepreparaten toe te dienen in geval van onvoldoende productie van erytropoëtine. In geval van splenomegalie en hypersplenismesyndroom kan na splenectomie een matige stijging van het hemoglobinegehalte worden waargenomen.

Infectieuze complicaties. Leukopenie en neutropenie, die soms manifestaties zijn van secundaire myelofibrose, veroorzaken een verhoogde incidentie van infectieuze complicaties. Infectieuze processen bij patiënten met myelofibrose worden veroorzaakt door secundaire immuundeficiëntie en komen vaak atypisch voor. De diagnose van infectieuze complicaties is gebaseerd op een grondige anamnese, waarbij een mogelijke infectiebron wordt geïdentificeerd met een grondig plaatselijk onderzoek, inclusief visualisatie (stralingsdiagnostische methoden en endoscopie) van de orgaanstructuur en het verzamelen van materiaal om de ziekteverwekker te identificeren (spoelingen, onderzoek van biologische vloeistoffen, enz.). Voordat de ziekteverwekker wordt geïdentificeerd, moeten patiënten, vanwege de frequente aanwezigheid van gecombineerde immuundeficiëntie, empirische antibacteriële therapie worden voorgeschreven met antibiotica die het hele spectrum van infectieuze pathogenen in maximale doses bestrijken. Als het effect onvoldoende is, is het noodzakelijk om andere antibiotica of een combinatie daarvan voor te schrijven, rekening houdend met klinische gegevens en de resultaten van microflora-onderzoeken naar gevoeligheid voor antibiotica. Na het identificeren van de ziekteverwekker en het bepalen van de individuele gevoeligheid ervan, moet antibacteriële therapie worden gerationaliseerd door het meest effectieve medicijn te kiezen.

Voor infectieuze complicaties die optreden tegen de achtergrond van neutropenie, is het mogelijk om te gebruiken

toediening van G-CSF 5 mcg/kg/dag, evenals humaan immunoglobuline in doses van 0,2-0,5 g/kg gedurende 3-5 dagen en plasmaferese met als doel ontgifting en verbetering van de gevoeligheid voor medicijnen.

Trombocytopenie en hemorragisch syndroom. Trombocytopenie bij myelofibrose na bloedplaatjes kan optreden in de aanwezigheid van ernstige beenmergfibrose en uitputting van de hematopoëse. Een zekere bijdrage aan de ontwikkeling van bloedingen wordt geleverd door secundaire coagulopathie geassocieerd met verminderde productie van stollingsfactoren door de lever als gevolg van schade aan het parenchym door brandpunten van extramedullaire hematopoëse en portale hypertensie. Therapeutische tactieken voor trombocytopenie moeten gericht zijn op het elimineren van de oorzaak van trombocytopenie en het voorkomen van hemorragisch syndroom. De oorzaken van trombocytopenie kunnen een afname van de productie van bloedplaatjes en een verhoogde vernietiging ervan zijn. Preventie van complicaties moet gericht zijn op het verbeteren van de conditie van de vaatwand door het voorschrijven van vitamine C, rutine, natriumethamsylaat en het elimineren van risicofactoren - normaliseren van de veneuze druk (verminderen van portale hypertensie met behulp van bètablokkers, calciumkanaalblokkers, vasculaire bypass), voorkomen van schade aan de slijmvliezen (hydrateren van het neusslijmvlies, secretolytica ter voorkoming van ulceratie, lokale therapie van hemorrhoidale veneuze klieren). Transfusie van bloedplaatjesconcentraat heeft een kortdurend effect en is alleen aan te raden in geval van hemorragisch syndroom of met een hoog risico op bloedingen; bovendien kan bij herhaalde transfusies resistentie tegen transfusies ontstaan ​​als gevolg van auto-immunisatie. Om het DIC-syndroom en stoornissen van de plasmahemostase te corrigeren, worden ook transfusies van vers ingevroren plasma in adequate doses en de introductie van recombinante stollingsfactoren gebruikt.

BLAST TRANSFORMATIE

Langdurige proliferatie van de IP-tumorkloon met genetische instabiliteit kan leiden tot de accumulatie van extra mutaties en de ontwikkeling van het terminale stadium van de ziekte: blasttransformatie. Progressief

De progressie van de ziekte naar de blasttransformatiefase wordt waargenomen met een waarschijnlijkheid van 0,34% van het totale aantal patiënten per jaar gedurende de eerste 5 jaar van de ziekte, met een toename tot 1,1% per jaar wanneer de ziekte langer dan 10 jaar duurt. .

De tijdsperiode vanaf het begin van de ziekte tot de ontwikkeling van de transformatie in een explosiecrisis kan aanzienlijk variëren van enkele tot tientallen jaren. Het verschil in de timing van de ontwikkeling van blasttransformatie is te wijten aan de heterogeniteit van de ziekte, evenals aan de onnauwkeurigheid bij het vaststellen van de timing van het begin van de ziekte. Omdat er onvoldoende kennis is over de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan ​​ervan, zijn er momenteel geen bewezen middelen ontwikkeld om de explosiecrisis van de ziekte te voorkomen. Ruxolitinib, dat dit effect heeft aangetoond in onderzoeken naar de behandeling van PMF, zou een mogelijk veelbelovend middel kunnen zijn om de frequentie van blasttransformatie te verminderen.

Met de ontwikkeling van blasttransformatie is de prognose ongunstig, de mediane overleving is enkele maanden. Behandelingstactieken worden bepaald door de leeftijd van de patiënten en de daarmee samenhangende factoren

bestaande pathologie. Bij patiënten met een intacte algemene somatische status kan worden geprobeerd een chemokuur uit te voeren volgens de behandelregimes voor acute leukemie, wat bij een klein deel van de patiënten een tijdelijk effect oplevert. Wanneer het effect van inductiechemotherapie wordt bereikt om de levensverwachting te verlengen, kan allo-BMT worden uitgevoerd. Bij oudere patiënten met aanzienlijke comorbiditeit en trombotische complicaties van PV is het raadzaam beperkende palliatieve monochemotherapie uit te voeren en kleine doses glucocorticoïden voor te schrijven. Deze maatregelen zijn gericht op het remmen van de tumorgroei en het stoppen van complicaties (transfusie van bloedbestanddelen, behandeling van infectieuze complicaties etc.), om zo de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren.

GESELECTEERDE KLINISCHE SITUATIES IN PV

ZWANGERSCHAP

De introductie in de wijdverbreide praktijk van het bepalen van moleculair genetische markers (JAK2V611F) heeft het mogelijk gemaakt een aanzienlijk deel van de jonge PV-patiënten te identificeren. Overtreding van de bloedreologie tijdens PV leidt tot pathologie van de microcirculatie van de bloedstroom in de placenta en compliceert het verloop van de zwangerschap. Zwangerschap bij patiënten met PV wordt vaak gecompliceerd door een miskraam, vroege miskramen, placenta-insufficiëntie, ontwikkelingsachterstand en pre-eclampsie; veneuze trombose kan ook worden waargenomen, vooral in de postpartumperiode, vaker bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose. Het risico op het ontwikkelen van trombose tijdens de zwangerschap is 3-5%. Tijdens de zwangerschap bij een patiënt met IP is het eerst noodzakelijk om het risico op zwangerschapscomplicaties te bepalen, op basis van de aan- of afwezigheid van een voorgeschiedenis van trombose en een miskraam uit eerdere zwangerschappen.

Het gebruik van acetylsalicylzuur bij zwangere vrouwen die risico lopen op pre-eclampsie werd geanalyseerd in een groot multicenter onderzoek en bleek volgens de resultaten veilig en aanbevolen voor de preventie ervan. Het gebruik van heparine in ongefractioneerde vorm en analogen met een laag molecuulgewicht

logs heeft een positieve gebruikservaring en wordt vooral aanbevolen tijdens de laatste weken van de zwangerschap en gedurende 4-6 weken na de geboorte. Om verhoogd bloedverlies tijdens de bevalling te voorkomen, wordt aanbevolen de toediening van heparine 12 uur vóór de verwachte geboorte te onderbreken en de dag na de geboorte te hervatten.

Het uitvoeren van hemoexfusie (erytrocytaferese) en cytoreductieve therapie wordt aanbevolen in geval van een voorgeschiedenis van trombose, evenals in gevallen van herhaalde miskramen en vertragingen in de ontwikkeling van de foetus. Het gebruik van hydroxyurea tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen vanwege de aanwezigheid van een bewezen teratogene werking. Anagrelide kan de placenta passeren; het effect ervan op de ontwikkeling van de foetus is onbekend, dus het gebruik ervan tijdens de zwangerschap kan niet worden aanbevolen. De veiligste medicijnoptie voor cytoreductie bij zwangere vrouwen met PV zijn IFN-a-medicijnen. Het gebruik ervan is in een klein aantal gevallen gemeld om het risico op zowel PV-complicaties als zwangerschapscomplicaties te verminderen. In het algemeen worden aanbevelingen voor de behandeling van zwangerschap bij patiënten met chronische MPN gegeven in de tabel. elf .

Tabel 11

Zwangerschapsmanagementstrategie bij patiënten met chronische MPN

Risico op zwangerschap Therapie

Laag risico Houd het hematocrietniveau lager dan 45% of op het hematocrietniveau van het tweede trimester van de zwangerschap; bloedplaatjesaggregatieremmers (lage doses acetylsalicylzuur of andere geneesmiddelen als u dit niet verdraagt); heparines met een laag molecuulgewicht na de bevalling gedurende 6 weken

Hoog risico* Maatregelen voor laag risico aangevuld: Als er een voorgeschiedenis is van ernstige trombose of ernstige zwangerschapscomplicaties: laagmoleculaire heparines gedurende de zwangerschap. Als het bloedplaatjesniveau hoger is dan 1500 x 109/l, wordt interferon-alfa voorgeschreven. Als er een voorgeschiedenis van bloedingen is: gebruik interferon, vermijd acetylsalicylzuur.

*tekenen van zwangerschap met een hoog risico: een voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombose, bloeding geassocieerd met chronische MPN, eerdere complicaties van de zwangerschap (herhaling van een vroege miskraam, intra-uteriene groeivertraging, placenta-disfunctie, miskramen, vroeggeboorte, ernstige pre-eclampsie, ernstige intra- of postpartum bloedverlies), hypertrombocytose meer dan 1500 x 109/l

CHIRURGISCHE INTERVENTIES BIJ PATIËNTEN MET IP

De aanwezigheid van PV verhoogt het risico op complicaties tijdens chirurgische ingrepen: de mortaliteit als gevolg van trombose is 7,7%, de mortaliteit als gevolg van bloedingen is 7,3% en de operatieve mortaliteit is 1,6%. Bij het plannen van chirurgische ingrepen bij alle patiënten met IP is het raadzaam om de hematocriet en het aantal bloedplaatjes vooraf te normaliseren met behulp van hemo-exfusies (erytrocytaferese en bloedplaatjesferese) en/of cytoreductieve therapie. 7-10 dagen vóór de operatie, geplande stopzetting van bloedplaatjesaggregatieremmers en cytoreductieve geneesmiddelen. Voor alle patiënten met IP ouder dan 12 jaar

uren vóór de operatie en in de postoperatieve periode wordt profylactische toediening van heparines met een laag molecuulgewicht aanbevolen. Rekening houdend met het feit dat er bij PV een verhoogd risico bestaat op zowel trombotische als hemorragische complicaties, wordt het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers en cytoreductieve therapie zo snel mogelijk hervat met stabiele hemostase en na genezing van chirurgische wonden. Om risico's te elimineren en complicaties in de postoperatieve periode tijdig te corrigeren, is het raadzaam om de patiënt intramuraal te monitoren met dagelijkse controle van het bloedbeeld.

CONCLUSIE

De afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het ontcijferen van de moleculair genetische mechanismen van de pathogenese van IP, en is de rol van de JAK-STAT-signaalroute vastgesteld. De kwaliteit van de diagnose is aanzienlijk verbeterd, er zijn nieuwe diagnostische criteria voor de ziekte en monitoring en evaluatie van de respons op de behandeling gecreëerd. Momenteel zijn moleculaire doelwitten voor gerichte pathogenetische therapie geïdentificeerd en is er bewijsmateriaal verkregen.

onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van een nieuwe klasse gerichte medicijnen voor de behandeling van PV.

Het typische verloop van de ziekte gaat gepaard met het optreden van symptomen van microcirculatiestoornissen. De ziekte wordt vastgesteld bij verwijzing naar een hematoloog vanwege afwijkingen in een klinisch bloedonderzoek tijdens een preventief onderzoek of nadat trombose en trombo-embolie zijn opgetreden.

De diagnose IP wordt gesteld op basis van een combinatie van klinische gegevens en de resultaten van laboratorium- en instrumentele onderzoeken. Het ontcijferen van de moleculair genetische pathogenese van de ziekte en het in de praktijk introduceren van de detectie van mutaties in het JAK2-gen heeft de nauwkeurigheid van de diagnose aanzienlijk verbeterd. Om de diagnose te verifiëren heeft de internationale werkgroep voor de diagnose en behandeling van IP nieuwe diagnostische criteria ontwikkeld, gericht op goedkeuring door de WHO.

Met tijdige diagnose en adequate behandeling met preventie van vasculaire complicaties en hematocrietniveaus kunnen de manifestaties van de ziekte patiënten jarenlang niet hinderen. De belangrijkste risicofactoren voor trombose zijn leeftijd en een voorgeschiedenis van trombose. Bij een lang verloop van de ziekte kunnen sommige patiënten zich ontwikkelen tot secundaire postpolycythemische myelofibrose of overgaan naar de blasttransformatiefase.

Het huidige doel van PV-therapie is het beteugelen van de progressie van de ziekte en het verlichten van de symptomen om de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren. Met de juiste benadering van de behandeling en het monitoren van de resultaten ervan zou de levensverwachting van patiënten met IP niet moeten verschillen van die van de bevolking. Behandeling van patiënten met IP moet worden uitgevoerd onder toezicht van een hematoloog, waarbij de resultaten moeten worden gecontroleerd in overeenstemming met de standaard criteria voor responsbeoordeling. De keuze van de behandelmethode moet gebaseerd zijn op een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico's van bijwerkingen van de therapie voor een bepaalde patiënt.

De nieuwe gegevens verkregen over de pathogenese van IP dienden als basis voor de ontwikkeling en introductie in de praktijk van de behandeling van nieuwe klassen geneesmiddelen (Janus-kinaseremmers), die een hoge efficiëntie en veiligheid hebben getoond, zelfs met resistentie tegen eerdere behandelingen.

LITERATUUR

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Diagnostische criteria en moderne methoden voor de behandeling van primaire myelofibrose // Bulletin of Hematology. - 2013. - T. 9, nr. 3. - P. 44-78.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. De invloed van erytrocytferese op de toestand van de linker delen van het hart bij patiënten met polycythaemia vera volgens echocardiografie // Klinische geneeskunde - 1995. - Nr. 4. - P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Y. P. Echte polycytemie. - Kiev, St. Petersburg: Logos, 2009. - 405 p.

4. Demidova AV, Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Erythremia en secundaire erytrocytose. - St. Petersburg: Publishing House of St. Petersburg MAPO, 2001. - 228 p.

5. Update uit 2006 van de ASCO-praktijkrichtlijn Aanbevelingen voor het gebruik van groeifactoren voor witte bloedcellen: Samenvatting van de richtlijn // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, N 4.- Blz. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [Elektronische hulpbron] (datum van toegang: 29/01/2015).

7. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R.J. et al. Trombofiele genotypen, natuurlijke anticoagulantia en plasmahomocysteïne bij myeloproliferatieve aandoeningen: relatie met splanchnische veneuze trombose en arteriële ziekte // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, N 2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J.L., Caulier M.T. et al. Karyotypische afwijkingen bij myelofibrose na polycythaemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- P. 118-123.

9. Andrieux JL, Demory JL Karyotype en moleculaire cytogenetische studies bij polycythaemia vera // Curr Hematol Rep. - 2005.- Vol. 4, N 3.- Blz. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Polycytemie Vera. Een klinische studie bij 141 patiënten // Blut.- 1989.- Vol. 59, N 6.- P. 493-500.

11. Anger B.R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari-syndroom en trombose van andere buikvaten bij chronische myeloproliferatieve ziekten // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, N 16.- P. 818-825.

12. Ania B.J., Suman V.J., Sobell J.L. et al. Trends in de incidentie van polycythaemia vera onder inwoners van Olmsted County, Minnesota, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, N 2.- Blz. 89-93.

13. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Bloedplaatjesaggregatieremmers voor de preventie van pre-eclampsie: een meta-analyse van individuele patiëntgegevens // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profylactische antimicrobiële middelen en het belang van fitness // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G.M., Leibundgut E.O., Ayran C. et al. Imetelstat induceert en handhaaft snel substantiële hematologische en moleculaire reacties bij patiënten met essentiële trombocytose (ET) die ongevoelig of intolerant zijn voor eerdere therapie: voorlopige fase II-resultaten // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2012.- Vol. 120, N 21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia-negatieve klassieke myeloproliferatieve neoplasmata: kritische concepten en managementaanbevelingen van European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, N 6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Ontsteking en trombose bij essentiële trombocytemie en polycythaemia vera: verschillende rol van C-reactief proteïne en pentraxine 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Trombohemorragische complicaties bij 101 gevallen van myeloproliferatieve aandoeningen: relatie tot aantal en functie van bloedplaatjes // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, N 11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indicaties voor cytoreductieve therapie bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie // Hematologie. - 2003. - P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Responscriteria voor essentiële trombocytemie en polycythaemia vera: resultaat van een Europese LeukemieNet-consensusconferentie // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 20.- P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Herziene responscriteria voor polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: een ELN- en IWG-MRT-consensusproject // Bloed.- 2013.- Vol. 121, N 23.- P. 4778-4781.

22. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Verworven mutatie van het tyrosinekinase JAK2 bij menselijke myeloproliferatieve aandoeningen // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essentiële trombocytemieën. Klinische evolutionaire en biologische gegevens // Kanker.- 1986.- Vol. 58, N 11.- P. 2440-2447.

24. Berk P.D., Goldberg J.D., Silverstein M.N. et al. Verhoogde incidentie van acute leukemie bij polycythaemia vera geassocieerd met chloorambuciltherapie // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, N 8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Diagnose en classificatie van polycythemias // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- Blz. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Grote vasculaire complicaties bij essentiële trombocytemie: een onderzoek naar de voorspellende factoren bij een reeks van 148 patiënten // Leukemie.- 1999.- Vol. 13.- Blz. 150-154.

27. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Snelle eliminatie van JAK2 V617F-allellast bij een patiënt met gevorderde polycythaemia vera (PV) tijdens combinatietherapie met Ruxolitinib en Peg-interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Combinatietherapie met interferon en JAK1-2-remmer is haalbaar: Proof of concept met snelle vermindering van de JAK2V617F-allellast bij polycythaemia vera // Leukemie Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- Blz. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Verworven ziekte van von Willebrand bij patiënten met een hoog aantal bloedplaatjes // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R.E., Franke P. et al. Verhoogd aantal bloedplaatjes als oorzaak van abnormale von Willebrand-factor-multimeerverdeling in plasma // Bloed.- 1993.- Vol. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Volwassen "idiopathische" extrahepatische veneuze trombose // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Levensverwachting en prognostische factoren in de klassieke BCR// ABL-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen // Leukemie.- 2008.- Vol. 22, N 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.-J. et al. Drie jaar durende bevindingen over de werkzaamheid, veiligheid en overleving van COMFORT-II, een fase 3-onderzoek waarin ruxolitinib wordt vergeleken met de best beschikbare therapie voor myelofibrose // Bloed.- 2013.- Vol. 122, N 25.- P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update over JAK2-remmers in myeloproliferatief neoplasma // Therapeutische vooruitgang in de hematologie.- 2011.- Vol. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. Het effect van CXCL12-verwerking op CD34+-celmigratie in myeloproliferatieve neoplasmata // Kankeronderzoek.- 2010.- Vol. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombotische en hemorragische complicaties bij essentiële trombocytemie. Een retrospectieve studie bij 103 patiënten // Kanker.- 1991.- Vol. 67, N 11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Genomische organisatie van menselijk JAK2 en mutatieanalyse van zijn JH2-domein bij leukemie // Cytogenetisch en genoomonderzoek. - 1999. - Vol. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hydroxyurea voor patiënten met essentiële trombocytose en een hoog risico op trombose // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, N 17.- P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Enkele speculaties over de myeloproliferatieve syndromen // Bloed.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V.D. et al. Mutatie in TET2 bij myeloïde kankers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.- P. 2289-2301.

41. Denninger M.-H., Chai"t Y., Casadevall N. et al. Oorzaak van portale of hepatische veneuze trombose bij volwassenen: de rol van meerdere gelijktijdige factoren // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- Blz. 587-591.

42. Elliott MA, Tefferi A. Trombose en bloeding bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie // British Journal of Haematology. - 2005. - Vol. 128, N 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A.J., Score J. et al. Inactiverende mutaties van het histonmethyltransferasegen EZH2 bij myeloïde aandoeningen // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, N 8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Polymorfonucleaire leukocytactivatie en hemostase bij patiënten met essentiële trombocytemie en polycythaemia vera // Bloed.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O.J., Jensen M.K. et al. Hoge prevalentie van hyperhomocysteïnemie als gevolg van een marginaal tekort aan cobalamine of foliumzuur bij chronische myeloproliferatieve aandoeningen // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- P. 136-140.

46. ​​Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L. et al. Tyrosinefosforylatie van Jak2 in het JH2-domein remt cytokinesignalering // Moleculaire en cellulaire biologie. - 2004. - Vol. 24, N 11.- P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Hoe ik patiënten met polycythaemia vera behandel // Bloed.- 2007.- Vol. 109, N 12.- P. 5104-5111.

48. Fruchtman S.M., Mack K., Kaplan M.E. et al. Van werkzaamheid naar veiligheid: een rapport van de Polycythemia Vera-studiegroep over hydroxyurea bij patiënten met polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- Blz. 17-23.

49. Fruchtman S.M., Petitt R.M., Gilbert H.S. et al. Anagrelide: analyse van de werkzaamheid, veiligheid en leukemogene potentie op lange termijn bij myeloproliferatieve aandoeningen // Leukemia Research.- Vol. 29, N 5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Homocysteïnespiegels bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- P. 551-555.

51. Greer IA, Nelson-Piercy C. Heparines met een laag molecuulgewicht voor tromboprofylaxe en behandeling van veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap: een systematische review van veiligheid en werkzaamheid // Bloed.- 2005.- Vol. 106, N 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Beheer van Philadelphia chronische negatieve myeloproliferatieve aandoeningen tijdens de zwangerschap // Blood Reviews.- Vol. 22, N 5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: de natuurlijke geschiedenis van 1213 patiënten die 20 jaar lang werden gevolgd // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, N 9.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Ontregelde expressie van microRNA-16 draagt ​​bij aan abnormale erytropoëse bij patiënten met polycythaemia vera // Samenvattingen van de 50e ASH-jaarvergadering. - 2010. - P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S, Hematologie. Basisprincipes en praktijk in de hematologie. Basisprincipes en praktijk / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, redacteur // Churchill Livingstone: New York. - 1995. - P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Aggregatie en disaggregatiekinetiek van menselijke bloedplaatjes: deel III. De desaggregatie onder schuifspanning van bloedplaatjesaggregaten // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B.J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofylaxe met ongecontroleerde middeldosis heparine met laag molecuulgewicht bij zwangerschappen met een eerder arterieel of veneus trombotisch voorval // Bloedstolling en fibrinolyse.- 2003.- Vol. 14, N 8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Effect van Clopidogrel op de bloedplaatjesaggregatie en plasmaconcentratie van fibrinogeen bij personen met cerebrale of coronaire atherosclerotische aandoeningen // Klinische en toegepaste trombose/hemostase.- 2002.- Vol. 8, N 2.- Blz. 169-177.

59. Jessler C.M., Klein H.G., Havlik R.J. Ongecontroleerde trombocytose bij chronische myeloproliferatieve aandoeningen // British journal of hematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. Ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Huidmestcellen bij polycythaemia vera, relatie tot de pathogenese en behandeling van jeuk // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- Blz. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Een unieke klonale JAK2-mutatie die leidt tot constitutieve signalering veroorzaakt polycythaemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, N 7037.- P. 1144-1148.

62. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Verhoogde circulerende bloedplaatjes-leukocytaggregaten bij myeloproliferatieve aandoeningen zijn gecorreleerd met eerdere trombose, bloedplaatjesactivatie en aantal bloedplaatjes // European Journal of Haematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- P. 143-151.

63. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Verhoogde activatie van bloedplaatjes en abnormaal membraanglycoproteïnegehalte en herverdeling bij myeloproliferatieve aandoeningen // British Journal of Haematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A.V., Chase A., Silver R.T. et al. JAK2-haplotype is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van myeloproliferatieve neoplasmata // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.- P. 446-449.

65. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Wijdverbreid voorkomen van de JAK2 V617F-mutatie bij chronische myeloproliferatieve aandoeningen // Bloed.- 2005.- Vol. 106, N 6.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigenetische veranderingen complementeren de mutatie van JAK2-tyrosinekinase bij patiënten met BCR//ABL-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen. // Leukemie.- 2007.- Vol. 21, N3.- P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditeit en mortaliteit bij incidentele splenectomie // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- Blz. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Langetermijnincidentie van hematologische evolutie in drie Franse prospectieve studies van Hydroxyurea en Pipobroman bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04.- P. 417-421.

69. Koch CA, Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Niet-hepatosplenische extramedullaire hematopoëse: geassocieerde ziekten, pathologie, klinisch beloop en behandeling // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, N 10.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A.S. et al. Veranderde genexpressie bij myeloproliferatieve aandoeningen correleert met activering van signalering door de V617F-mutatie van Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L.R., Kristinsson S.Y. et al. Verhoogde risico's op polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en myelofibrose onder 24.577 eerstegraads familieleden van 11.039 patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata in Zweden // Bloed.- 2008.- Vol. 112, N 6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M.C., Novarese L. Trombose en bloeding bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: pathogenetische mechanismen en preventie // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocytose als een belangrijke risicofactor voor trombose bij patiënten met polycythaemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Europese samenwerking op het gebied van lage dosis aspirine bij Polycythemia Vera (ECLAP): een gerandomiseerde studie // Semin Thromb Hemost - 1997. - Vol. 23, N05.- P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Werkzaamheid en veiligheid van een lage dosis aspirine bij Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Bloedingen en trombose bij myeloproliferatieve aandoeningen:

mechanismen en behandeling // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, N 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Verhoogde tromboxaanbiosynthese bij patiënten met polycythaemia vera: bewijs voor aspirine-onderdrukbare bloedplaatjesactivatie in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, N 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T.L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutaties in JAK2-mutatie-negatieve erytrocytose // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, N 12.- P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon bij de behandeling van polycythaemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- P. 103-109.

80. Levine R.L., Wadleigh R., Cools J. et al. Activerende mutatie in het tyrosinekinase JAK2 bij polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en myeloïde metaplasie met myelofibrose // Cancer Cell.- Vol. 7, N 4.- P. 387-397.

81. Liebelt E.L., Balk S.J., Faber W. et al. NTP-CERHR-expertpanelrapport over de reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit van hydroxyurea. Onderzoek naar geboorteafwijkingen Deel B // Ontwikkelings- en voortplantingsproblemen.- Toxicologie.- 2007.- Vol. 80, N 4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Expressie van een homodimere type I cytokinereceptor is vereist voor door JAK2V617F gemedieerde transformatie // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, N 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombose en bloeding bij trombocytose: evaluatie van een groot cohort patiënten (357 gevallen) // Journal of Medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Vasculair en neoplastisch risico bij een groot cohort patiënten met polycythaemia vera // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovasculaire gebeurtenissen en intensiteit van de behandeling bij Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- Blz. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Circulerende CD34+, CD133+ en vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2-positieve endotheliale voorlopercellen bij myelofibrose met myeloïde metaplasie // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24.- P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Leukemogeen risico van behandeling met hydroxyurea als monotherapie bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: N- en K-ras-mutaties en microsatellietinstabiliteit in chromosomen 5 en 7 bij 69 patiënten // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Kritisch overzicht van pathogenetische mechanismen bij myelofibrose met myeloïde metaplasie // Curr Hematol Rep. - 2003.- Vol. 2, N 3.- Blz. 257-263.

89. Mesa R. A. Hoe ik symptomatische splenomegalie behandel bij patiënten met myelofibrose // Bloed.- 2009.- Vol. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J.J., Budde U., van der Planken M. et al. Verworven von Willebrand-syndromen: klinische kenmerken, etiologie, pathofysiologie, classificatie en behandeling // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.-D. Behandeling van polycythaemia vera: het gebruik van hydroxyurea en pipobroman bij 292 patiënten jonger dan 65 jaar // Bloed.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H.C. Acute leukemie en myelodysplasie bij patiënten met een Philadelphia-chromosoom-negatieve chronische myeloproliferatieve aandoening, behandeld met hydroxyurea alleen of met hydroxyurea na busulfan // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Chronische cyanose, met polycytemie en vergrote milt: een nieuwe klinische entiteit // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Hoe ik polycythaemia vera behandel // Bloed.- 2012.- Vol. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Moleculaire en klinische kenmerken van het myeloproliferatieve neoplasma geassocieerd met JAK2 exon 12-mutaties // Blood.- 2011.- Vol. 117.- Blz. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythaemia vera bij jonge patiënten: een onderzoek naar het langetermijnrisico op trombose, myelofibrose en leukemie // Bloed.- 2003.- Vol. 88.- Blz. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman is een veilige en effectieve behandeling voor patiënten met essentiële trombocytemie met een hoog risico op trombose // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 116, N 4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Levensverwachting en prognostische factoren voor overleving bij patiënten met polycythaemia vera en essentiële trombocytemie // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, N 10.- P. 755-761.

99. Pearson T.C. Hemorheologische overwegingen bij de pathogenese van vasculaire occlusieve gebeurtenissen bij polycythaemia vera // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 05.- P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. De JAK2V617-mutatie induceert constitutieve activering en agonistovergevoeligheid bij basofielen van patiënten met polycythaemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, N 11.- P. 1537-1545.

101. Behandeling van polycytemie. Een paneldiscussie // Bloed.- 1968.- Vol. 32, N 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Moleculaire analyse van patiënten met polycythaemia vera of essentiële trombocytemie die gepegyleerd interferon a-2a ontvangen // Bloed.- 2013.- Vol. 122, N 6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H.M., Giles F. et al. Gepegyleerde interferontherapie voor patiënten met Philadelphia-chromosoom-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, N 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Miltdeflatie en verder: de voor- en nadelen van Janus kinase 2-remmertherapie voor patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata // Kanker.- 2012.- Vol. 118, N 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Risicofactoren voor veneuze trombose: prevalentie, risico en interactie // Seminars in hematologie.- 1997.- Vol. 34, N 3.- Blz. 171-187.

106. Rortaglia A.P., Goldberg J.D., Berk P.D., Wasserman L.R. Bijwerkingen van anti-aggregerende bloedplaatjestherapie bij de behandeling van polycythaemia vera // Seminars in hematologie.- 1986.- Vol. 23, N 3.- Blz. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Factor V Leiden-mutatiedragerschap en veneuze trombo-embolie bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Resultaten na een operatie bij patiënten met polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: een retrospectief onderzoek // Blood.- 2007.- Vol. 111, N 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-geassocieerde jeuk en de behandeling ervan // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, N 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P. S., Verstovsek S. JAK2-remmers: zijn zij de oplossing? // Klinisch lymfoom Myeloom en leukemie.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Bloedingen en trombose bij myeloproliferatieve aandoeningen // Bloed.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J.H., Guichard J., Wendling F. et al. Pathologische interactie tussen megakaryocyten en polymorfonucleaire leukocyten bij myelofibrose // Bloed.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. et al. JAK2 Exon 12-mutaties bij polycythaemia vera en idiopathische erytrocytose // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, N 5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Analyse van diagnostische en behandelingsresultaten op populatieniveau // ELN Frontiers Meeting 16-19 oktober 2014, Berlijn, Duitsland. - 2014. - P. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J.N., Schlessinger J. et al., Interferon-geïnduceerde nucleaire signalering door Jak-eiwittyrosinekinasen // Nature.- 1993.- Vol. 366, N 6455. Blz. 583-585.

116. Solberg L.A. Jr., Tefferi A., Oles K.J. et al. De effecten van anagrelide op menselijke megakaryocytopoëse // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B.L., Rademaker A., ​​Spivak J.L. et al. Geslachts- en vasculaire complicaties bij JAK2 V617F-positieve myeloproliferatieve neoplasmata // trombose. - 2011. - P. 8.

118. Steinman HK, Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera en door water geïnduceerde pruritus: histaminegehalten in het bloed en fibrinolytische activiteit van de huid voor en na wateruitdaging // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- P. 329-333.

119. Storen E.C., Tefferi A., Langdurig gebruik van anagrelide bij jonge patiënten met essentiële trombocytemie // Bloed.- 2001.- Vol. 97, N 4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M.J. et al. Een nieuwe polycythaemia vera-geassocieerde SOCS3 SH2-mutant (SOCS3F136L) kan de erytropoëtinereacties niet reguleren // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Rol van erytrocyten en bloedplaatjes in de hypercoaguleerbare status bij polycythaemia vera door blootstelling aan fosfatidylserine en vorming van microdeeltjes // Trombose en hemostase.- 2013.- Vol. 109, N 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Nieuwe mutaties en hun functionele en klinische relevantie in myeloproliferatieve neoplasmata: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH en IKZF1 // Leukemie. - 2010. - Vol. 24, N 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Pathogenese van myelofibrose met myeloïde metaplasie // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera en essentiële trombocytemie: update uit 2013 over diagnose, risicostratificatie en management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primaire myelofibrose: update uit 2013 over diagnose, risicostratificatie en management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K.H. et al. TET2-mutaties en hun klinische correlaten bij polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en myelofibrose // Leukemie.- 2009.- Vol. 23, N 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Voorstellen en grondgedachte voor herziening van de diagnostische criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie voor polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en primaire myelofibrose: aanbevelingen van een ad hoc internationaal panel van deskundigen // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Een overzicht van CALR- en CSF3R-mutaties en een voorstel voor herziening van de diagnostische criteria van de WHO voor myeloproliferatieve neoplasmata // Leukemie.- 2014.- Vol. 28, N 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman JW Classificatie en diagnose van myeloproliferatieve neoplasmata: de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2008 en diagnostische algoritmen voor point-of-care // Leukemie. - 2007. - Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Een kritische herwaardering van de WHO-classificatie van de chronische myeloproliferatieve aandoeningen // Leukemie en lymfoom.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. Europese consensus over het beoordelen van beenmergfibrose en beoordeling van de cellulairheid // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, N 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferatieve neoplasmata 5 jaar na ontdekking van JAK2V617F: wat is de impact van therapie met JAK2-remmers? // Leukemie en lymfoom.- 2011.- Vol. 52, N 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Gastroduodenale laesies bij polycythaemia vera: frequentie en rol van Helicobacter pylori // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1.- P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Betrokkenheid van bloedplaatjes en rode bloedcellen bij murale trombogenese // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1983. - Vol. 416, N 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratoriumevaluatie van hypercoagulabiliteit bij veneuze of arteriële trombose // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.-Vol. 126, N 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry JJ, Michiels JJ Erytromelalgie: een pathognomonische microvasculaire trombotische complicatie bij essentiële trombocytose en polycytemie Vera // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 04.- P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Hoe ik polycythaemia vera behandel // Bloed.- 2014.-Vol. 124, N 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Beheer van myelofibrose // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospectieve identificatie van polycythaemia vera-patiënten met een hoog risico op basis van de JAK2V617F-allelbelasting // Leukemie.- 2007.- Vol. 21, N 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Klinische correlaten van JAK2V617F-aanwezigheid of allellast in myeloproliferatieve neoplasmata: een kritische herwaardering // Leukemie.- 2008.- Vol. 22, N 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Moleculaire pathofysiologie van Philadelphia-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen: voorbij JAK2- en MPL-mutaties // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, N 7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epigenetische therapie bij myeloproliferatieve neoplasmata: bewijs en perspectieven // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, N 8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Klinisch profiel van homozygote JAK2V617F-mutatie bij patiënten met polycythaemia vera of essentiële trombocytemie // Bloed.- 2007.- Vol. 110, N 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie excessief en persistent // C R Soc Biol (Parijs) - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. De classificatie van de myeloïde neoplasmata door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) - 2002. - Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. De herziening uit 2008 van de classificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemie door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO): grondgedachte en belangrijke veranderingen // Bloed.- 2009.- Vol. 114, N 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. De werkzaamheid van Ruxolitinib door hematocrietcontrole bij patiënten met polycythaemia vera: een analyse van het RESPONSE-onderzoek // Bloed.- 2014.- Vol. 124, N 21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Een fase 2-onderzoek naar ruxolitinib, een orale JAK1- en JAK2-remmer, bij patiënten met gevorderde polycythaemia vera die ongevoelig of intolerant zijn voor hydroxyurea // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Resultaten van een prospectief, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek naar ruxolitinib (RUX) bij polycythaemia vera (PV)-patiënten die resistent zijn tegen of intolerant zijn voor hydroxyurea (HU): het RESPONSE-onderzoek // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- samenvatting 7026.

150. Wade J.P., Pearson T.C., Russell R.W., Wetherley-Mein G. Cerebrale bloedstroom en bloedviscositeit bij patiënten met polycytemie secundair aan hypoxische longziekte // BMJ - 1981.- Vol. 283, N 6293.- P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R.E. et al. Een prospectieve studie van hemostatische parameters in relatie tot het klinische beloop van myeloproliferatieve aandoeningen // European Journal of Haematology.- 1990.- Vol. 45, N 4.- Blz. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogeniteit in deficiëntie van de opslagpool: onderzoeken naar granulaatgebonden stoffen bij 18 patiënten, waaronder varianten met een tekort aan alfagranulaat, bloedplaatjesfactor 4, bèta-tromboglobuline en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor // Blood.-1979.- Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: langetermijnbeheer van patiënten met myelofibrose en toekomstige richtingen bij de behandeling van myeloproliferatieve neoplasmata // Huidige rapporten over hematologische maligniteiten. - 2014. - Vol. 9, N 4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. De Janus-kinasen (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Vol. 5, N 12.- P. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N.A. et al. Onverwachte effecten van FERM-domeinmutaties op de katalytische activiteit van Jak3 // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, N 5.- P. 959-969.

Polycytemie is een chronische ziekte waarbij er een toename is van het aantal rode bloedcellen of rode bloedcellen in het bloed. Mensen van middelbare leeftijd en ouderen zijn vatbaar voor de ziekte: mannen worden meerdere malen vaker getroffen dan vrouwen. Meer dan de helft van de mensen ervaart een toename van het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen.

Het optreden van een ziekte kan verschillende redenen hebben, die de typen onderscheiden. Primaire of polycythaemia vera wordt voornamelijk veroorzaakt door genetische afwijkingen of beenmergtumoren, terwijl secundaire polycytemie wordt veroorzaakt door externe of interne invloeden. Zonder de juiste behandeling leidt dit tot ernstige complicaties, waarvan de prognose niet altijd geruststellend is. Zo kan de primaire vorm, als de therapie niet tijdig wordt gestart, leiden tot de dood gedurende meerdere jaren van progressie, en de uitkomst van de secundaire vorm hangt af van de oorzaak van het optreden ervan.

De belangrijkste symptomen van de ziekte zijn aanvallen van ernstige duizeligheid en oorsuizen; de persoon heeft het gevoel alsof hij het bewustzijn verliest. De behandeling maakt gebruik van aderlatingen en chemotherapie.

Een onderscheidend kenmerk van deze aandoening is dat deze niet spontaan kan verdwijnen en dat het ook onmogelijk is om er volledig van te herstellen. De persoon zal regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan en de rest van zijn leven onder toezicht van artsen moeten staan.

Etiologie

De oorzaken van de ziekte zijn afhankelijk van de vorm en kunnen door verschillende factoren worden veroorzaakt. Polycythaemia vera treedt op wanneer:

• erfelijke aanleg voor productiestoornissen;
• genetische fouten;
• kwaadaardige neoplasmata in het beenmerg;
• de effecten van hypoxie (zuurstoftekort) op de rode bloedcellen in het bloed.

Secundaire polycytemie wordt veroorzaakt door:

• chronisch hartfalen;
• onvoldoende toevoer van bloed en zuurstof naar de nieren;
• klimaat omstandigheden. Mensen die in hooggebergtegebieden wonen, zijn het meest vatbaar;
• oncologische tumoren van inwendige organen;
• verschillende infectieziekten die bedwelming van het lichaam veroorzaken;
• schadelijke werkomstandigheden, bijvoorbeeld in een mijn of op hoogte;
• wonen in vervuilde steden of in de buurt van fabrieken;
• langdurig nicotinemisbruik;
• natie. Volgens statistieken komt polycytemie voor bij mensen van Joodse afkomst, dit komt door genetica.

De ziekte zelf is zeldzaam, maar polycytemie bij pasgeborenen is nog zeldzamer. De belangrijkste manier om de ziekte over te dragen is via de placenta van de moeder. De plaats van de baby levert onvoldoende zuurstof aan de foetus (slechte bloedcirculatie).

Rassen

Zoals hierboven vermeld, is de ziekte verdeeld in verschillende typen, die rechtstreeks afhankelijk zijn van de oorzaken van het optreden:

• primaire of echte polycytemie - veroorzaakt door bloedpathologieën;
• secundaire polycytemie, die relatief kan worden genoemd - veroorzaakt door externe en interne pathogenen.

Polycythemia vera kan op zijn beurt in verschillende fasen voorkomen:

• aanvankelijk, die wordt gekenmerkt door een lichte manifestatie van symptomen of hun volledige afwezigheid. Kan vijf jaar duren;
• uitgebreid. Het is verdeeld in twee vormen - zonder een kwaadaardig effect op de milt en met zijn aanwezigheid. Het podium duurt een of twee decennia;
• ernstig - de vorming van kankertumoren op inwendige organen, waaronder de lever en milt, en kwaadaardige bloedlaesies worden waargenomen.

Relatieve polycytemie treedt op:

• stressvol - op basis van de naam wordt duidelijk dat het optreedt wanneer het lichaam wordt beïnvloed door langdurige overbelasting, ongunstige werkomstandigheden en een ongezonde levensstijl;
• false - waarbij het gehalte aan rode bloedcellen en in het bloed binnen normale grenzen ligt.

De prognose van polycythaemia vera wordt als ongunstig beschouwd: de levensverwachting bij deze ziekte bedraagt ​​niet meer dan twee jaar, maar de kans op een lang leven neemt toe bij gebruik bij de behandeling van aderlating. In dit geval kan een persoon vijftien jaar of langer leven. De prognose van secundaire polycytemie hangt volledig af van het verloop van de ziekte, die het proces van verhoging van het aantal rode bloedcellen in het bloed teweegbracht.

Symptomen

In het beginstadium treedt polycytemie vrijwel zonder symptomen op. Het wordt meestal ontdekt tijdens een willekeurig onderzoek of tijdens preventief bloedonderzoek. De eerste symptomen kunnen worden aangezien voor een verkoudheid of wijzen op een normale toestand bij oudere mensen. Deze omvatten:

• verminderde gezichtsscherpte;
• ernstige duizeligheid en hoofdpijn;
• geluid in oren;
• slaap stoornis;
• koude toppen van de vingers van de ledematen.

In het gevorderde stadium kunnen de volgende symptomen worden waargenomen:

• spier- en botpijn;
• een toename van de grootte van de milt, het volume van de lever verandert iets minder vaak;
• bloedend tandvlees;
• continu bloeden gedurende een vrij lange tijd na het trekken van tanden;
• het verschijnen van blauwe plekken op de huid, waarvan een persoon de aard niet kan verklaren.

Bovendien zijn specifieke symptomen van deze ziekte:

• ernstige jeuk van de huid, die wordt gekenmerkt door een toename van de intensiteit na het nemen van een bad of douche;
• pijnlijke, branderige gevoelens in de toppen van de vingers en tenen;
• manifestatie van aderen die voorheen niet merkbaar waren;
• de huid van de nek, handen en gezicht krijgt een felrode kleur;
• lippen en tong krijgen een blauwachtige tint;
• het wit van de ogen wordt bloeddoorlopen;
• algemene zwakte van het lichaam van de patiënt.

Bij pasgeborenen, vooral bij tweelingen, beginnen de symptomen van polycytemie binnen een week na de geboorte te verschijnen. Deze omvatten:

• roodheid van de babyhuid. Het kind begint te huilen en te schreeuwen als het wordt aangeraakt;
• significante vermindering van het lichaamsgewicht;
• er wordt een groot aantal rode bloedcellen, leukocyten en bloedplaatjes in het bloed aangetroffen;
• De volumes van de lever en de milt nemen toe.

Deze symptomen kunnen leiden tot de dood van de baby.

Complicaties

De gevolgen van een ineffectieve of vroegtijdige behandeling kunnen zijn:

• vrijkomen van grote hoeveelheden urinezuur. Urine wordt geconcentreerd en krijgt een onaangename geur;
• onderwijs ;
• chronisch;
• voorkomen en;
• slechte bloedsomloop, wat leidt tot trofische zweren op de huid;
• bloedingen op verschillende locaties, bijvoorbeeld neus, tandvlees, maag-darmkanaal, enz.

En ze worden beschouwd als de meest voorkomende doodsoorzaken voor patiënten met deze ziekte.

Diagnostiek

Polycytemie wordt heel vaak per ongeluk ontdekt tijdens een bloedtest om totaal verschillende redenen. Bij het stellen van de diagnose moet de arts:

• zorgvuldig de medische geschiedenis van de patiënt en zijn directe familie beoordelen;
• een grondig onderzoek van de patiënt uitvoeren;
• ontdek de oorzaak van de ziekte.

De patiënt moet op zijn beurt de volgende onderzoeken ondergaan:

De behandeling van de primaire ziekte is een nogal arbeidsintensief proces, waaronder het beïnvloeden van tumoren en het voorkomen van hun activiteit. Bij medicamenteuze therapie speelt de leeftijd van de patiënt een belangrijke rol, omdat de stoffen die mensen onder de vijftig jaar helpen ten strengste verboden zullen zijn voor de behandeling van patiënten ouder dan zeventig.

Als het gehalte aan rode bloedcellen in het bloed hoog is, is aderlating de beste behandeling - tijdens één procedure wordt het bloedvolume met ongeveer 500 milliliter verminderd. Cytoferese wordt beschouwd als een modernere methode om polycytemie te behandelen. De procedure omvat het filteren van het bloed. Om dit te doen, worden katheters in de aderen van beide armen van de patiënt ingebracht, komt bloed via de ene de machine binnen en na filtratie wordt het gezuiverde bloed teruggevoerd naar de andere ader. Deze procedure moet om de dag worden uitgevoerd.

Voor secundaire polycytemie zal de behandeling afhangen van de onderliggende ziekte en de ernst van de symptomen.

Preventie

De meeste oorzaken van polycytemie kunnen niet worden voorkomen, maar desondanks zijn er verschillende preventieve maatregelen:

• volledig stoppen met roken;
• van werk- of woonplaats veranderen;
• behandel onmiddellijk ziekten die deze aandoening kunnen veroorzaken;
• regelmatig preventieve onderzoeken ondergaan in de kliniek en bloedonderzoek doen.

Polycythemia vera (erythremie, ziekte van Vaquez of primaire polycytemie) is een progressieve kwaadaardige ziekte die behoort tot de groep van leukemieën, die geassocieerd is met hyperplasie van de cellulaire elementen van het beenmerg (myeloproliferatie). Het pathologische proces beïnvloedt voornamelijk de erytroblastische kiem, waardoor een overmatig aantal rode bloedcellen in het bloed wordt gedetecteerd. Er wordt ook een toename van het aantal neutrofiele leukocyten en bloedplaatjes waargenomen.

Een verhoogd aantal rode bloedcellen verhoogt de viscositeit van het bloed, verhoogt de massa, veroorzaakt een vertraging van de bloedstroom in de bloedvaten en de vorming van bloedstolsels. Als gevolg hiervan ontwikkelen patiënten een verminderde bloedtoevoer en hypoxie.

Algemene informatie

Polycythemia vera werd voor het eerst beschreven in 1892 door French en Vaquez. Vaquez suggereerde dat de hepatosplenomegalie en erytrocytose die bij zijn patiënt werden gedetecteerd, het gevolg waren van een verhoogde proliferatie van hematopoietische cellen, en identificeerde erythremie als een afzonderlijke nosologische vorm.

In 1903 gebruikte W. Osler de term ‘ziekte van Vaquez’ om patiënten met splenomegalie (vergrote milt) en ernstige erytrocytose te beschrijven en gaf hij een gedetailleerde beschrijving van de ziekte.

Turk (W. Turk) suggereerde in 1902-1904 dat bij deze ziekte de stoornis van de hematopoëse hyperplastisch van aard is, en noemde de ziekte erythremie naar analogie met leukemie.

De klonale neoplastische aard van myeloproliferatie, die wordt waargenomen bij polycytemie, werd in 1980 bewezen door P.J. Fialkov. Hij ontdekte één type enzym, glucose-6-fosfaatdehydrogenase, in rode bloedcellen, granulocyten en bloedplaatjes. Bovendien werden beide typen van dit enzym gedetecteerd in de lymfocyten van twee patiënten die heterozygoot waren voor dit enzym. Dankzij het onderzoek van Fialkov werd het duidelijk dat het doelwit van het neoplastische proces de voorlopercel van myelopoëse is.

In 1980 slaagden een aantal onderzoekers erin de neoplastische kloon van normale cellen te scheiden. Het is experimenteel bewezen dat polycytemie een populatie van erytroïde voorlopers produceert die pathologisch zeer gevoelig zijn voor zelfs kleine hoeveelheden erytropoëtine (een nierhormoon). Volgens wetenschappers draagt ​​dit bij aan een verhoogde vorming van rode bloedcellen bij polycythaemia vera.

In 1981 voerden L.D. Sidorova en co-auteurs onderzoeken uit die het mogelijk maakten om kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen in de bloedplaatjescomponent van de hemostase te detecteren, die een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van hemorragische en trombotische complicaties bij polycytemie.

Polycythaemia vera wordt voornamelijk bij ouderen gedetecteerd, maar kan ook bij jongeren en kinderen worden waargenomen. Bij jonge mensen is de ziekte ernstiger. De gemiddelde leeftijd van patiënten varieert van 50 tot 70 jaar. De gemiddelde leeftijd van degenen die voor de eerste keer ziek worden, neemt geleidelijk toe (in 1912 was dit 44 jaar en in 1964 - 60 jaar). Het aantal patiënten jonger dan 40 jaar bedraagt ​​ongeveer 5%, en erythremie bij kinderen en patiënten jonger dan 20 jaar wordt gedetecteerd bij 0,1% van alle gevallen van de ziekte.

Erythremie komt bij vrouwen iets minder vaak voor dan bij mannen (1:1,2-1,5).

Het is de meest voorkomende ziekte in de groep van chronische myeloproliferatieve ziekten. Het is vrij zeldzaam: volgens verschillende bronnen van 5 tot 29 gevallen per 100.000 inwoners.

Er zijn geïsoleerde gegevens over de invloed van raciale factoren (boven het gemiddelde onder joden en onder het gemiddelde onder vertegenwoordigers van het negroïde ras), maar op dit moment is deze veronderstelling niet bevestigd.

Formulieren

Polycythemia vera is onderverdeeld in:

• Primair (geen gevolg van andere ziekten).
• Ondergeschikt. Het kan worden veroorzaakt door chronische longziekte, hydronefrose, de aanwezigheid van tumoren (baarmoederfibromen, enz.), de aanwezigheid van abnormale hemoglobines en andere factoren die verband houden met weefselhypoxie.

Bij alle patiënten wordt een absolute toename van de erytrocytenmassa waargenomen, maar slechts bij 2/3 neemt ook het aantal leukocyten en bloedplaatjes toe.

Redenen voor ontwikkeling

De oorzaken van polycythaemia vera zijn nog niet definitief vastgesteld. Momenteel bestaat er geen enkele theorie die het optreden van hemoblastosen (bloedtumoren), waartoe deze ziekte behoort, zou kunnen verklaren.

Op basis van epidemiologische observaties werd een theorie naar voren gebracht over het verband van erythremie met de transformatie van stamcellen, die plaatsvindt onder invloed van genmutaties.

Er is vastgesteld dat de meeste patiënten een mutatie hebben in het enzym Janus kinase-tyrosinekinase, gesynthetiseerd in de lever, dat betrokken is bij de transcriptie van bepaalde genen door veel tyrosines in het cytoplasmatische deel van de receptoren te fosforyleren.

De meest voorkomende mutatie, ontdekt in 2005, bevindt zich in exon 14 JAK2V617F (gedetecteerd in 96% van alle gevallen van de ziekte). In 2% van de gevallen beïnvloedt de mutatie exon 12 van het JAK2-gen.

Patiënten met polycythaemia vera hebben ook:

• In sommige gevallen zijn er mutaties in het trombopoëtinereceptorgen MPL. Deze mutaties zijn van secundaire oorsprong en zijn niet strikt specifiek voor deze ziekte. Ze worden gedetecteerd bij oudere mensen (voornamelijk vrouwen) met een laag hemoglobine- en bloedplaatjesgehalte.
• Functieverlies van het LNK-geneiwit SH2B3, dat de activiteit van het JAK2-gen vermindert.

Oudere patiënten met een hoge allelische belasting van JAK2V617F worden gekenmerkt door verhoogde hemoglobinewaarden, leukocytose en trombocytopenie.

Bij een mutatie van het JAK2-gen in exon 12 gaat erythremie gepaard met een subnormale serumspiegel van het hormoon erytropoëtine. Patiënten met deze mutatie zijn jonger.
Bij polycythaemia vera worden ook vaak mutaties van TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A, enz. gedetecteerd, maar hun pathogenetische betekenis is nog niet onderzocht.

Er waren geen verschillen in overleving van patiënten met verschillende soorten mutaties.

Als gevolg van moleculair genetische aandoeningen wordt de JAK-STAT-signaalroute geactiveerd, wat zich manifesteert door proliferatie (celproductie) van de myeloïde lijn. Tegelijkertijd nemen de proliferatie en een toename van het aantal rode bloedcellen in het perifere bloed toe (een toename van het aantal leukocyten en bloedplaatjes is ook mogelijk).

De geïdentificeerde mutaties worden autosomaal recessief overgeërfd.

Er is ook een hypothese volgens welke de oorzaak van erythremie virussen kan zijn (er zijn 15 soorten van dergelijke virussen geïdentificeerd), die, in aanwezigheid van predisponerende factoren en verzwakte immuniteit, doordringen in onrijpe beenmergcellen of lymfeklieren. Door het virus aangetaste cellen beginnen zich actief te delen in plaats van te rijpen, waardoor het pathologische proces op gang komt.

Factoren die de ziekte veroorzaken zijn onder meer:

• Röntgenstraling, ioniserende straling;
• verven, vernissen en andere giftige stoffen die het menselijk lichaam binnendringen;
• langdurig gebruik van bepaalde medicijnen voor medicinale doeleinden (goudzouten voor reumatoïde artritis, enz.);
• virale en darminfecties, tuberculose;
• chirurgische ingrepen;
• stressvolle situaties.

Secundaire erythremie ontstaat onder invloed van gunstige factoren wanneer:

• hoge aangeboren affiniteit van hemoglobine voor zuurstof;
• lage niveaus van 2,3-difosfoglyceraat;
• autonome productie van erytropoëtine;
• arteriële hypoxemie van fysiologische en pathologische aard (“blauwe” hartafwijkingen, roken, aanpassing aan omstandigheden op grote hoogte en chronische longziekten);
• nierziekten (cystische laesies, hydronefrose, nierarteriestenose en diffuse ziekten van het nierparenchym);
• de aanwezigheid van tumoren (mogelijk beïnvloed door bronchiaal carcinoom, cerebellair hemangioblastoom, baarmoederfibromen);
• endocriene ziekten geassocieerd met bijniertumoren;
• leverziekten (cirrose, hepatitis, hepatoom, Budd-Chiari-syndroom);
• tuberculose.

Pathogenese

De pathogenese van polycythaemia vera gaat gepaard met een verstoring van het proces van hematopoëse (hematopoëse) op het niveau van de voorlopercel. Hematopoëse verkrijgt de onbeperkte proliferatie van voorlopercellen die kenmerkend zijn voor een tumor, waarvan de nakomelingen een gespecialiseerd fenotype vormen in alle hematopoëtische lijnen.

Polycythemia vera wordt gekenmerkt door de vorming van erytroïde kolonies in afwezigheid van exogeen erytropoëtine (het verschijnen van endogene erytropoëtine-onafhankelijke kolonies is een teken dat erythremie onderscheidt van secundaire erytrocytose).

De vorming van erytroïde kolonies duidt op een verstoring van de implementatie van regulerende signalen die de myeloïde cel ontvangt van de externe omgeving.

De basis van de pathogenese van polycythaemia vera zijn defecten in genen die coderen voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het binnen het normale bereik houden van de myelopoëse.

Een afname van de zuurstofconcentratie in het bloed veroorzaakt een reactie in de interstitiële cellen van de nieren die erytropoëtine synthetiseren. Het proces dat plaatsvindt in interstitiële cellen betreft het werk van vele genen. De belangrijkste regulatie van dit proces wordt uitgevoerd door factor-1 (HIF-1), een heterodimeer eiwit dat bestaat uit twee subeenheden (HIF-1alpha en HIF-1beta).

Als de zuurstofconcentratie in het bloed binnen normale grenzen ligt, worden prolineresten (het heterocyclische aminozuur van het vrij bestaande HIF-1-molecuul) gehydroxyleerd onder invloed van het regulerende enzym PHD2 (moleculaire zuurstofsensor). Dankzij hydroxylatie verkrijgt de HIF-1-subeenheid het vermogen om te binden aan het VHL-eiwit, wat zorgt voor tumorpreventie.

Het VHL-eiwit vormt een complex met een aantal E3-ubiquitineligase-eiwitten, die, na het vormen van covalente bindingen met andere eiwitten, naar het proteasoom worden gestuurd en daar worden vernietigd.

Tijdens hypoxie vindt er geen hydroxylering van het HIF-1-molecuul plaats; de subeenheden van dit eiwit combineren en vormen het heterodimere HIF-1-eiwit, dat zich van het cytoplasma naar de kern verplaatst. Eenmaal in de kern bindt het eiwit zich aan speciale DNA-sequenties in de promotorgebieden van genen (de omzetting van genen in eiwit of RNA wordt veroorzaakt door hypoxie). Als gevolg van deze transformaties wordt erytropoëtine door de interstitiële cellen van de nieren in de bloedbaan afgegeven.

Door myelopoëse-precursorcellen wordt het daarin ingebedde genetische programma uitgevoerd als gevolg van het stimulerende effect van cytokines (deze kleine peptidecontrole(signaal)moleculen binden zich aan de overeenkomstige receptoren op het oppervlak van de precursorcellen).

Wanneer erytropoëtine zich bindt aan de erytropoëtinereceptor EPO-R, vindt dimerisatie van deze receptor plaats, waardoor Jak2 wordt geactiveerd, een kinase geassocieerd met de intracellulaire domeinen van EPO-R.

Jak2-kinase is verantwoordelijk voor de signaaloverdracht van erytropoëtine, trombopoëtine en G-CSF (granulocytkoloniestimulerende factor).

Als gevolg van de activering van Jak2-kinase vindt fosfolering van een aantal cytoplasmatische doeleiwitten plaats, waaronder adaptereiwitten van de STAT-familie.

Erythremie werd gedetecteerd bij 30% van de patiënten met constitutieve activering van het STAT3-gen.

Ook wordt bij erythremie in sommige gevallen een verlaagd expressieniveau van de trombopoëtinereceptor MPL gedetecteerd, wat compenserend van aard is. De vermindering van de MPL-expressie is secundair en wordt veroorzaakt door een genetisch defect dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van polycythaemia vera.

Een afname van de afbraak en een toename van het niveau van de HIF-1-factor wordt veroorzaakt door defecten in het VHL-gen (vertegenwoordigers van de populatie van Tsjoevasjië worden bijvoorbeeld gekenmerkt door een homozygote mutatie 598C>T van dit gen).

Polycythaemia vera kan worden veroorzaakt door afwijkingen van chromosoom 9, maar de meest voorkomende is een deletie van de lange arm van chromosoom 20.

In 2005 werd een puntmutatie in exon 14 van het Jak2-kinasegen (mutatie JAK2V617F) geïdentificeerd, die de vervanging van het aminozuur valine door fenylalanine in het pseudokinasedomein JH2 van het JAK2-eiwit op positie 617 veroorzaakt.

De JAK2V617F-mutatie in hematopoëtische voorlopercellen bij erythremie wordt gepresenteerd in een homozygote vorm (de vorming van de homozygote vorm wordt beïnvloed door mitotische recombinatie en duplicatie van het mutante allel).

Wanneer JAK2V617F en STAT5 actief zijn, neemt het niveau van reactieve zuurstofsoorten toe, wat resulteert in een overgang van de celcyclus van de G1- naar S-fase. Het adaptereiwit STAT5 en reactieve zuurstofsoorten zenden een regulerend signaal uit van JAK2V617F naar de cycline D2 en p27kip genen, wat een versnelde overgang van de celcyclus van fase G1 naar S veroorzaakt. Als gevolg hiervan neemt de proliferatie van erytroïde cellen die een mutante vorm van het JAK2-gen dragen toe.

Bij JAK2V617F-positieve patiënten wordt deze mutatie gedetecteerd in myeloïde cellen, B- en T-lymfocyten en natural killer-cellen, wat het proliferatieve voordeel van defecte cellen ten opzichte van de norm bewijst.

Polycythemia vera wordt in de meeste gevallen gekenmerkt door een vrij lage verhouding van mutant tot normaal allel in volwassen myeloïde cellen en vroege voorlopers. In aanwezigheid van klonale dominantie hebben patiënten een ernstiger ziektebeeld vergeleken met patiënten zonder dit defect.

Symptomen

Symptomen van polycythaemia vera worden geassocieerd met overmatige productie van rode bloedcellen, die de viscositeit van het bloed verhogen. Bij de meeste patiënten neemt ook het aantal bloedplaatjes toe, die vasculaire trombose veroorzaken.

De ziekte ontwikkelt zich zeer langzaam en is in het beginstadium asymptomatisch.
In latere stadia manifesteert polycythaemia vera zich:

• plethorisch syndroom, dat gepaard gaat met een verhoogde bloedtoevoer naar organen;
• myeloproliferatief syndroom, dat optreedt bij een verhoogde productie van rode bloedcellen, bloedplaatjes en leukocyten.

Plethorisch syndroom gaat gepaard met:

• Hoofdpijn.
• Gevoel van zwaarte in het hoofd;
• Duizeligheid.
• Aanvallen van drukkende, knijpende pijn achter het borstbeen, die optreedt tijdens fysieke activiteit.
• Erytrocyanose (roodheid van de huid tot een kersentint en een blauwachtige tint van de tong en lippen).
• Roodheid van de ogen, die optreedt als gevolg van verwijding van de bloedvaten daarin.
• Een zwaar gevoel in de bovenbuik (links), dat optreedt als gevolg van een vergrote milt.
• Jeuk aan de huid, die wordt waargenomen bij 40% van de patiënten (een specifiek teken van de ziekte). Het intensiveert na waterprocedures en treedt op als gevolg van irritatie door de afbraakproducten van rode bloedcellen van de zenuwuiteinden.
• Een stijging van de bloeddruk, die goed afneemt bij aderlating en licht afneemt bij standaardbehandeling.
• Erytromelalgie (scherpe, brandende pijn in de vingertoppen die verlicht wordt door het nemen van bloedverdunners, of pijnlijke zwelling en roodheid van de voet of het onderste derde deel van het been).

Myeloproliferatief syndroom manifesteert zich:

• pijn in platte botten en gewrichtspijn;
• een zwaar gevoel in de rechter bovenbuik als gevolg van een vergrote lever;
• algemene zwakte en verhoogde vermoeidheid;
• verhoging van de lichaamstemperatuur.

Spataderen worden ook waargenomen, vooral merkbaar in het nekgebied, het teken van Cooperman (verandering in kleur van het zachte gehemelte met normale kleuring van het harde gehemelte), zweren aan de twaalfvingerige darm en, in sommige gevallen, maag, bloeding van het tandvlees en de slokdarm, en verhoogde urinezuurspiegels. De ontwikkeling van hartfalen en cardiosclerose is mogelijk.

Stadia van de ziekte

Polycythemia vera wordt gekenmerkt door drie ontwikkelingsstadia:

• Initieel, fase I, die ongeveer 5 jaar duurt (een langere periode is mogelijk). Het wordt gekenmerkt door gematigde manifestaties van het plethorisch syndroom, de grootte van de milt overschrijdt de norm niet. Een algemeen bloedonderzoek laat een matige stijging van het aantal rode bloedcellen zien; in het beenmerg wordt een verhoogde vorming van rode bloedcellen waargenomen (een stijging van het aantal van alle bloedcellen, met uitzondering van lymfocyten, is ook mogelijk). In dit stadium doen zich praktisch geen complicaties voor.
• De tweede fase, die polycytemisch (II A) en polycytemisch kan zijn met myeloïde metaplasie van de milt (II B). Vorm II A, die 5 tot 15 jaar duurt, gaat gepaard met ernstig plethorisch syndroom, vergroting van de lever en milt, de aanwezigheid van trombose en bloedingen. Tumorgroei in de milt wordt niet gedetecteerd. Mogelijk ijzertekort als gevolg van frequente bloedingen. Een algemene bloedtest laat een toename van het aantal rode bloedcellen, bloedplaatjes en leukocyten zien. In het beenmerg worden littekenveranderingen waargenomen. Vorm II B wordt gekenmerkt door progressieve vergroting van de lever en milt, de aanwezigheid van tumorgroei in de milt, trombose, algemene uitputting en bloeding. Een volledig bloedbeeld kan een toename van het aantal van alle bloedcellen detecteren, met uitzondering van lymfocyten. Rode bloedcellen nemen verschillende maten en vormen aan, en er verschijnen onrijpe bloedcellen. Littekenveranderingen in het beenmerg nemen geleidelijk toe.
• Bloedarmoede, stadium III, dat zich 15-20 jaar na het begin van de ziekte ontwikkelt en gepaard gaat met een uitgesproken vergroting van de lever en milt, uitgebreide littekenveranderingen in het beenmerg, stoornissen in de bloedsomloop, een afname van het aantal rode bloedcellen , bloedplaatjes en leukocyten. Transformatie naar acute of chronische leukemie is mogelijk.

Diagnostiek

Erythremie wordt gediagnosticeerd op basis van:

• Analyse van klachten, medische geschiedenis en familiegeschiedenis, waarbij de arts duidelijk maakt wanneer de symptomen van de ziekte zijn verschenen, welke chronische ziekten de patiënt heeft, of er contact is geweest met giftige stoffen, enz.
• Gegevens uit een lichamelijk onderzoek, waarbij gelet wordt op de kleur van de huid. Tijdens palpatie en met behulp van percussie (tikken) wordt de grootte van de lever en de milt bepaald, tevens worden de polsslag en de bloeddruk gemeten (kan verhoogd zijn).
• Een bloedtest die het aantal rode bloedcellen bepaalt (de norm is 4,0-5,5x109 g/l), leukocyten (kan normaal, verhoogd of verlaagd zijn), bloedplaatjes (in de beginfase wijkt deze niet af van de norm, daarna wordt een Er wordt een toename van het niveau waargenomen en vervolgens een afname), hemoglobineniveau, kleurindicator (meestal is de norm 0,86-1,05). De ESR (erytrocytsedimentatiesnelheid) is in de meeste gevallen verlaagd.
• Urineonderzoek, waarmee u bijkomende ziekten of de aanwezigheid van nierbloedingen kunt identificeren.
• Een biochemische bloedtest die het verhoogde urinezuurgehalte aan het licht brengt dat kenmerkend is voor veel gevallen van de ziekte. Om orgaanschade die met de ziekte gepaard gaat te identificeren, wordt ook het cholesterol-, glucosegehalte enz. bepaald.
• Gegevens uit een beenmergonderzoek, uitgevoerd met behulp van een punctie in het borstbeen, tonen een verhoogde productie van rode bloedcellen, bloedplaatjes en leukocyten aan, evenals de vorming van littekenweefsel in het beenmerg.
• Trepanobiopsiegegevens, die de toestand van het beenmerg het meest volledig weerspiegelen. Voor onderzoek wordt met behulp van een speciaal trephine-apparaat een beenmergkolom samen met het bot en het periosteum uit de vleugel van het darmbeen gehaald.

Er worden ook een coagulogram uitgevoerd, onderzoeken naar het ijzermetabolisme en het niveau van erytropoëtine in het bloedserum wordt bepaald.

Omdat chronische erythremie gepaard gaat met een vergroting van de lever en de milt, wordt een echografie van de inwendige organen uitgevoerd. Echografie detecteert ook de aanwezigheid van bloedingen.

Om de omvang van het tumorproces te beoordelen, worden SCT (spiraal computertomografie) en MRI (magnetic resonance imaging) uitgevoerd.

Om genetische afwijkingen te identificeren, wordt een moleculair genetische studie van perifeer bloed uitgevoerd.

Behandeling

De doelstellingen van de behandeling van polycythaemia vera zijn:

• preventie en behandeling van trombohemorragische complicaties;
• eliminatie van symptomen van de ziekte;
• het verminderen van het risico op complicaties en de ontwikkeling van acute leukemie.

Erythremie wordt behandeld met:

• Bloedafname, waarbij 200-400 ml bloed wordt verwijderd om de viscositeit van het bloed bij jongeren te verlagen en 100 ml bloed bij gelijktijdige hartziekten of bij ouderen. De cursus bestaat uit 3 procedures, die worden uitgevoerd met tussenpozen van 2-3 dagen. Vóór de procedure neemt de patiënt medicijnen die de bloedstolling verminderen. Aderlating wordt niet uitgevoerd als er sprake is van recente trombose.
• Hardwarebehandelingsmethoden (erytrocytaferese), waarbij overtollige rode bloedcellen en bloedplaatjes worden verwijderd. De procedure wordt uitgevoerd met tussenpozen van 5-7 dagen.
• Chemotherapie, die wordt gebruikt in stadium II B, in aanwezigheid van een toename van het aantal bloedcellen, slechte tolerantie voor aderlatingen of de aanwezigheid van complicaties van inwendige organen of bloedvaten. Chemotherapie wordt uitgevoerd volgens een speciaal regime.
• Symptomatische therapie, waaronder antihypertensiva tegen hoge bloeddruk (meestal worden ACE-remmers voorgeschreven), antihistaminica om jeuk aan de huid te verminderen, bloedplaatjesaggregatieremmers die de bloedstolling verminderen, hemostatische medicijnen tegen bloedingen.

Om trombose te voorkomen worden anticoagulantia gebruikt (meestal wordt acetylsalicylzuur voorgeschreven in een dosering van 40-325 mg/dag).

Voeding voor erythremie moet voldoen aan de eisen van de behandeltabel volgens Pevzner nr. 6 (de hoeveelheid eiwitrijk voedsel wordt verminderd, rode groenten en fruit en voedingsmiddelen die kleurstoffen bevatten zijn uitgesloten).

printversie