Vasculaire endotheliale groeifactor. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF menselijk)

Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)

Een familie van groeifactoren die qua structuur en functie vergelijkbaar zijn. VEGF-A, de eerste van zijn geïdentificeerde vertegenwoordigers, werd “vasculotropine” (VAS) of vasculaire permeabiliteitsfactor (VPF) genoemd. Later werden VEGF-B, -C, -D en PIGF (Placenta-groeifactor) ontdekt.

VEGF's zijn endotheelspecifieke polypeptiden, uitgescheiden mitogenen die de vasculaire groei, proliferatie en permeabiliteit versnellen. De expressie van VEGF's wordt gestimuleerd door een aantal stimuli, met name hoge doses glucose. VEGF's spelen een pathogenetische rol bij disfunctie van de microcirculatie veroorzaakt door hyperglykemie. Het transductiemechanisme van post-receptorreacties van VEGF's omvat activering van fosfolipase C; er zijn echter mogelijke manieren om het effect via DAG te realiseren, ongeacht de synthese van arachidonzuurproducten.

groei van endotheelpolypeptidevaten

ENDOTHELIALE VAARTUIGGROEIFACTOREN. Isovormen. (Vasculaire endotheliale groeifactoren, VEGF-A, -B, -C, -D)

Structuur. Algemene karakteristieken.

VEGF-A. Uit een gemeenschappelijk gen worden vier isovormen gevormd, die verschillen in het aantal opgenomen aminozuurresiduen: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF met een MV van 14 tot 42 kDa.

De isovormen hebben vergelijkbare biologische activiteiten, maar verschillen in hun affiniteit voor heparine. Ze realiseren zich hun activiteit wanneer ze interactie hebben met de VEGFR-1- en VEGF-2-receptoren (FIG.).

VEGF-A heeft de activiteit van een groeifactor van vasculaire endotheelcellen met pleiotrope functies: verhoogde migratie, proliferatie, vorming van buisvormige celstructuren. Dankzij zijn unieke functies realiseert VEGF-A de correlatie tussen de processen van permeabiliteit, ontsteking en angiogenese. Expressie van VEGF-A-mRNA werd waargenomen in vasculaire gebieden en in de eierstokken in alle stadia van de embryogenese, voornamelijk in cellen die onderhevig zijn aan capillarisatie. Het is duidelijk dat de factor niet rechtstreeks in het endotheel wordt gesynthetiseerd en dat de invloed ervan paracrine van aard is. Expressie van VEGF-A wordt geïnduceerd in macrofagen, T-cellen, astrocyten, gladde spiercellen, hartspiercellen, endotheel en keratinocyten. De factor wordt uitgedrukt door een aantal tumoren. Hypoxie is een van de belangrijkste redenen voor de activering van VEGF-A.

VEGF-B. Komt voornamelijk tot uiting in de hersenen, skeletspieren en nieren. Wanneer het samen met VEGF-A tot expressie wordt gebracht, kunnen A/B-heterodimeren worden gevormd. In tegenstelling tot de eerste wordt VEGF-B-expressie niet geïnduceerd door hypoxie. Er is opgemerkt dat VEGF-B deelneemt aan de vascularisatie van volwassen coronaire vaten. Reguleert de plasminogeenactiviteit in endotheelcellen. Analyse van de halfwaardetijd van VEGF-B-mRNA suggereert eerder een chronische dan een acute vorm van regulatie. VEGF-B bindt alleen aan de VEGFR-1-receptor.

VEGF-C (of VEGF-gerelateerde factor, VRF of VEGF-2). Tot expressie gebracht in volwassen cellen van het hart, de placenta, de longen, de nieren, de dunne darm en de eierstokken. Tijdens de embryonale ontwikkeling werd de aanwezigheid ervan in het mesenchym van de hersenen opgemerkt; speelt een rol bij de ontwikkeling van de veneuze en lymfatische vasculaire systemen. Realiseert activiteit door interactie met VEGFR-2- en -VEGFR-3-receptoren. Expressie van VEGF-C en flt-4-receptor houden verband met primaire maagkanker (Liu et al. 2004). Antilichamen tegen de factor kunnen worden gebruikt voor angiogene testen van antitumortherapie in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (of c-fos-geïnduceerde groeifactor, FIGF). Tot expressie gebracht in de longen, het hart en de dunne darm van een volwassen organisme; heeft een matige mitogene activiteit tegen endotheelcellen. De volledige functies van de VEGF-D-vorm blijven echter onbekend. De activiteit van de factor wordt voornamelijk gerealiseerd door interactie met VEGFR-2- en -VEGFR-3-receptoren.

VEGFs-receptoren. Drie receptoren mediëren de effecten van de VEGF-familie: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Elk behoort tot klasse III-receptortyrosinekinasen, die in hun structuur IgG-achtige extracellulaire motieven en een intracellulair tyrosinekinasedomein bevatten. VEGFR-1 en VEGFR-2 worden tot expressie gebracht in endotheelcellen, die deelnemen aan angiogenese. VEGFR-2 wordt beschouwd als een marker van hematopoietische cellen. VEGFR-3 is een specifieke marker van embryonale prelymfatische vaten; geïdentificeerd in sommige tumoren.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYSIOLOGISCHE REACTIES

• Inductie van tPA-uPA-proteasen
• Morfogenese van bloedvaten
• Verhoogde vasculaire permeabiliteit
• Chemotaxis van monocyten en macrofagen
• Differentiatie van vasculaire endotheelcellen
• Mitogenese: vorming van microtubuli
• Hematopoietische stamcellabeling
• Morfogenese van lymfevaten
• Differentiatie van lymfatische endotheelcellen
• Chemotaxis van endotheelcellen

Nieuwe informatie over de biologische en medische aspecten van VEGF's.

• · Angiogenese en neurogenese in de zich ontwikkelende hersenen worden gereguleerd door VEGF's en receptoren die algemeen aanwezig zijn in neuronen en vasculair endotheel (Emmanueli et al. 2003). Receptoren van het flt-1-type worden gedetecteerd in de hippocampus, de agranulaire cortex en het striatum; flk-1-receptoren zijn alomtegenwoordig in neonatale hersenstructuren (Yang et al. 2003).
• · Wanneer VEGF en flt-1- en flk-1-receptoren worden uitgeschakeld, wordt een hoge sterfte onder dieren vastgesteld in de embryonale periode; Op basis van deze gegevens worden neuroprotectieve functies van VEGF's gepostuleerd, onafhankelijk van de vasculaire component, die de rol spelen van een regulator van neurogenese bij volwassenen (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Door inspanning geïnduceerde neurogenese van hippocampuscellen bij ratten en geheugenfuncties zijn nauw verwant aan VEGF-expressie (Fabel et al. 2003).
• · VEGF verhoogt de angiogenese in ischemische gebieden van de hersenen en vermindert neurologische tekorten; blokkade van VEGF door specifieke antilichamen in de acute fase van een ischemische beroerte vermindert de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en verhoogt het risico op hemorragische transformatie (Zhang et al. 2000). Chronische hypoperfusie van hersenweefsel van ratten induceert langdurige expressie van VEGF-mRNA en het peptide zelf, wat correleert met gestimuleerde angiogenese (Hai et al. 2003).
• · Korte termijn globale cerebrale ischemie leidt tot een verhoging van het niveau van VEGF en VEGF-mRNA bij volwassen ratten gedurende de eerste dag. Op dezelfde manier leidt hypoxische ischemie van de hersenen van 10 dagen oude ratten tot een snelle toename van VEGF in neuronen. De expressie van VEGF's is in beide gevallen geassocieerd met de activering van de HIF-1alpha-factor (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimuleert de proliferatie van vasculaire endotheelcellen tijdens mechanisch letsel aan het ruggenmerg; deze effecten worden gemedieerd door de expressie van de Flk-1- en Ftl-1-receptoren. Micro-injecties van prostaglandine E2 stimuleren de VEGF-activiteit (Skold et al. 2000). Astrocytose, geactiveerd door schade aan hersencellen, en daaropvolgende herstelprocessen gaan gepaard met de expressie van gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP); reactieve astrocytose en gestimuleerde VEFG-expressie vormen de opeenvolgende stappen van herstellende angiogenese (Salhina et al. 2000).
• · VEGF lijkt een van de factoren te zijn bij veranderingen in de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en het ontstaan ​​van hersenoedeem na hersenletsel. Vroege invasie van VEGF-uitscheidende neutrofielen in het parenchym van het gewonde gebied correleert met fasische verstoring van de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière voorafgaand aan de ontwikkeling van oedeem (Chodobski et al. 2003). In de eerste 3 uur na de kneuzing wordt VEGF-expressie waargenomen in sommige astrocyten en activering van de KDD/fik-1-receptor in endotheliale vasculaire cellen in het beschadigde weefsel; deze processen, geassocieerd met verhoogde capillaire permeabiliteit, leiden tot oedeem (Suzuki et al. 2003). Middelen die de activiteit van VEGF's en hun receptoren kunnen blokkeren, zijn van belang voor de behandeling van hersenoedeem (zie voor een overzicht Josko & Knefel, 2003).
• · Er is vastgesteld dat VEGF wordt gesynthetiseerd in dopaminerge neuronen van het striatum van de rat. Een enkele bolusinjectie van VEGF in het striatum van volwassen ratten stimuleerde de vasculaire ontwikkeling; transplantatie van 14 dagen oude ventrale mesencephaloncellen in een met VEGF voorbehandeld gebied van het striatum resulteerde in een homogene ontkieming van kleine bloedvaten. Resultaten verkregen in een model van de pathologie van Parkinson suggereren de mogelijkheid om VEGF tot expressie brengende transplantaties te gebruiken om de hersenfunctie te verbeteren (Pitzer et al. 2003).
• · Het vermogen van VEGF om de angiogenese te beïnvloeden verklaart de betrokkenheid ervan bij de ontwikkeling en metastase van tumoren.

Samen met andere neurotrofe groeifactoren (TGF-alfa, basische FGF, PD-ECGF) wordt VEGF geassocieerd met het ontstaan ​​van verschillende soorten carcinoom (Hong et al. 2000) en prostaattumoren (Kollerman & Helpap, 2001). Verhoogde serum-VEGF-niveaus kunnen dienen als een marker voor tumorgroei bij sommige vormen van carcinoom (Hayes et al. 2004). Het moleculaire mechanisme van het functioneren van VEGF is geassocieerd met stimulatie van het bcl-2-eiwit en remming van het apoptotische proces in adenocarcinoomcellen bij muizen en mensen (Pidgeon et al.2001).

PLACENTALE GROEIFACTOR (Placentale groeifactor, PIGF)

MV 29 kDa. Eerst geïsoleerd uit een kweek van glioomcellen. Tot expressie gebracht in de placenta, met een autocrien effect op de trofoblasten, en in mindere mate in het hart, de longen en de schildklier. Hypoxie stimuleert de vorming van PIGF niet; tijdens hypoxie kunnen PIGF/VEGF-A-heterodimeren echter tot co-expressie worden gebracht. Verhoogde niveaus van PIGF en de flt-1-receptor zijn voorspellers van pre-eclampsie bij zwangere vrouwen (Levine et al. 2004).De PIGF-2-isovorm (MB 38 kDa) dient als ligand voor de VEGFR-1-receptor; in tegenstelling tot PIGF-1 bevat het een heparinebindend domein.

Inhoudsopgave

1. Regulatie van neoangiogenese

2. Tumorangiogenese

Vasculo-endotheliale groeifactor

. Vasculo-endotheliale groeifactor C

. Vasculo-endotheliale groeifactor D

. VEGF-receptoren

. Fibroblastgroeifactor

. Epidermale groeifactor

. Transformerende groeifactor α

. Transformerende groeifactor β

. Van bloedplaatjes afgeleide groeifactor

. Placenta groeifactor

. Hepatocytengroeifactor

. Angiogenine

. Angiopoëtines-1 en -2

. Pigmentfactor van epitheliale oorsprong

. Stikstofoxide

. Matrix-metalloproteïnasen

. Endostatine

. Stamcelfactor

. Leukemiecelremmende factor

. Van de hersenen afkomstige neurotrope factor

Sectieafkortingen

EGF - epidermale groeifactor

FGF - fibroblastgroeifactor

HGF - hepatocytengroeifactor

IGF - insuline-achtige groeifactoren

MMPS - matrixmetalloproteïnasen

PDGF - van bloedplaatjes afgeleide groeifactor

PLGF - placentale groeifactor

TGF - transformerende groeifactoren

TIMP-remmers

MMP SCF - stamcelfactor

VEGF - vasculo-endotheliale groeifactor

Groeifactoren zijn polypeptiden met een molecuulgewicht van 5-50 kDa, gecombineerd tot een groep trofische regulerende stoffen. Net als hormonen hebben deze factoren een breed scala aan biologische effecten op veel cellen: ze stimuleren of remmen mitogenese, chemotaxis en differentiatie. In tegenstelling tot hormonen worden groeifactoren gewoonlijk geproduceerd door niet-gespecialiseerde cellen die in alle weefsels voorkomen en hebben ze endocriene, paracriene en autocriene effecten. Endocriene factoren worden geproduceerd en via de bloedbaan naar verre doelcellen getransporteerd. Om hun ‘doel’ te bereiken, werken ze samen met gespecialiseerde receptoren met hoge affiniteit van doelcellen. Paracriene factoren verschillen doordat ze zich verspreiden door diffusie. Doelcelreceptoren bevinden zich meestal in de buurt van productiecellen. Autocriene factoren beïnvloeden cellen die de directe bron van deze factoren zijn. De meeste polypeptidegroeifactoren werken op paracriene of autocriene wijze. Bepaalde factoren, zoals insuline-achtige groeifactor (IGF), kunnen echter endocriene effecten hebben.

Regulatie van neoangiogenese

De normale werking van weefsels hangt af van de regelmatige aanvoer van zuurstof door de bloedvaten. Het begrijpen van de vorming van bloedvaten heeft de afgelopen tien jaar een groot deel van de onderzoeksinspanningen geconcentreerd. Vasculogenese in embryo's is het proces waarbij bloedvaten de novo worden gevormd uit voorlopers van endotheelcellen. Angiogenese is het proces waarbij nieuwe bloedvaten worden gevormd vanuit een reeds bestaand vasculair systeem. Het speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling, normale weefselgroei, wondgenezing, de voortplantingscyclus bij vrouwen (ontwikkeling van de placenta en het corpus luteum, ovulatie) en speelt ook een belangrijke rol bij verschillende ziekten. Bijzondere belangstelling gaat uit naar tumorgroei. Het is de vorming van een nieuwe bloedtoevoer waardoor de tumor kan groeien. Dit proces, beschreven als tumorangiogenese, is ook een integraal onderdeel van de verspreiding van tumorcellen en de groei van metastasen. Het proces van neoangiogenese is noodzakelijk voor aanpassing van weefsels op lange termijn onder omstandigheden van schade. In dit geval vindt een gedeeltelijke afgifte van groeifactoren in het bloed plaats, wat diagnostische betekenis heeft.

De volgende stadia van neoangiogenese worden onderscheiden:

1. verhoogde endotheliale permeabiliteit en vernietiging van het basismembraan;

2. migratie van endotheelcellen;

3. proliferatie van endotheelcellen;

4. “rijping” van endotheelcellen en vasculaire remodellering.

Het belangrijkste mechanisme voor het reguleren van neoangiogeneseprocessen is de afgifte van angiogene factoren, waarvan de bronnen endotheliale en mestcellen, macrofagen enz. kunnen zijn. Onder invloed van angiogene factoren worden endotheelcellen geactiveerd (voornamelijk in postcapillaire venulen) en migreren ze voorbij de basaalmembraan met de vorming van vertakkingen van de hoofdvaten. Er wordt aangenomen dat activering van de expressie van endotheeladhesiemoleculen, bijvoorbeeld E-selectine, van groot belang is in het mechanisme van endotheelcelmigratie. In een stabiele toestand prolifereren endotheelcellen niet en delen ze zich slechts af en toe (eens in de 7-10 jaar). Onder invloed van angiogene groeifactoren en cytokinen wordt de proliferatie van endotheelcellen geactiveerd, wat eindigt met hermodellering van het vat, waarna het nieuw gevormde vat een stabiele toestand verkrijgt.

De groei van nieuwe bloedvaten wordt bepaald door de balans tussen de stimulatoren en remmers ervan. Bij een lage verhouding tussen stimulerende middelen en remmers van vasculaire vorming wordt de neoangiogenese geblokkeerd of met een lage intensiteit; integendeel, bij hoge verhoudingen wordt de neoangiogenese actief geactiveerd.

Stimulatoren van neoangiogenese: vasculo-endotheliale groeifactor (VEGF), fibroblastgroeifactor (FGF), angiogenine, epidermale groeifactor (EGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), transformerende groeifactoren α (TGF-α) en β (TGF- β), insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), NO, interleukine-8 en niet-specifieke factoren zoals matrixmetalloproteïnasen (MMP's).

Neoangiogenese-remmers: endostatine, oplosbare VEGF-receptoren (sVEGFR), trombospondine, angiostatine (plasminogeenfragment), vasostatine, restine, MMP-remmers (TIMP-1, TIMP-2).

Tumorangiogenese

In tegenstelling tot normale, normale vasculatuur, die snel rijpt en stabiliseert, hebben tumorbloedvaten structurele en functionele afwijkingen. Ze bevatten geen pericyten - cellen die functioneel geassocieerd zijn met het vasculaire endotheel en uiterst belangrijk zijn voor de stabilisatie en rijping van vasculaire structuren. Bovendien is vasculair1. 2. 3. 4. Dit tumornetwerk heeft een chaotische organisatie, met kronkeligheid en verhoogde vasculaire permeabiliteit, en de overleving en proliferatie ervan zijn afhankelijk van groeifactoren. Deze vasculaire afwijkingen, die grotendeels te wijten zijn aan de overmatige productie van groeifactoren, creëren omstandigheden die gunstig zijn voor tumorgroei.

Kankercellen worden gekenmerkt door een toename van het niveau van neoangiogenese-stimulatoren. Bij gebrek aan bloedtoevoer verkrijgen tumoren zuurstof en voedingsstoffen door diffusie en worden ze gewoonlijk niet groter dan 1-2 mm in diameter. Het begin van angiogenese leidt tot de vorming van een nieuwe bloedtoevoer en vergemakkelijkt de snelle groei en metastase van de tumor, die daardoor actief is geworden. Hoewel veel groeifactoren betrokken zijn bij tumorangiogenese, is gebleken dat VEGF de meest krachtige en dominante daarvan is. Verstoring van de bloedtoevoer naar de tumor kan de daaropvolgende groei ervan onderdrukken. Aangenomen wordt dat het blokkeren van de tumorgroei mogelijk is door de vorming en activiteit van groeifactoren van angiogenese te onderdrukken of door nieuw gevormde, onvolgroeide bloedvaten rechtstreeks te beïnvloeden. Deze methode om de tumor te beïnvloeden veroorzaakt geen uitroeiing, maar beperkt alleen de groei ervan, waardoor de ziekte verandert in een traag chronisch proces. Anti-VEGF-therapie onderdrukt de groei van nieuwe tumorvaten en veroorzaakt het herstel van nieuw gevormde vaatbedden.

Vasculo-endotheliale groeifactor (VEGF, VEGF A)

VEGF is een heterodimere glycoproteïnegroeifactor die door verschillende celtypen wordt geproduceerd. Er zijn minstens 5 varianten van VEGF-A geïdentificeerd: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Andere VEGF-varianten worden VEGF-B, -C, -D genoemd. VEGF 165 is de overheersende vorm in de meeste weefsels. Kaposi-sarcoom brengt VEGF 121 en VEGF 165 tot expressie. VEGF 121 en VEGF 165 zijn oplosbare vormen, terwijl VEGF 189 en VEGF 206 gebonden zijn aan heparine-bevattende membraanproteoglycanen. In tegenstelling tot andere endotheelcelmitogenen zoals bFGF (de belangrijkste vorm) en PDGF, wordt VEGF gesynthetiseerd als een voorloper van 226 aminozuren.

VEGF is een potentieel mitogeen voor vasculaire epitheelcellen. Het heeft een sterk effect op de vasculaire permeabiliteit, is een krachtig angiogeen eiwit in verschillende experimentele systemen en neemt deel aan neovascularisatieprocessen in pathologische situaties. Er is een synergetisch effect tussen VEGF en bFGF op de inductie van angiogenese. Het vermogen van VEGF om de vasculaire permeabiliteit te beïnvloeden impliceert de mogelijkheid van de betrokkenheid van deze groeifactor bij het veranderen van de functies van de bloed-hersenbarrière onder subnormale en pathologische omstandigheden. VEGF-A veroorzaakt ook vasodilatatie via de NO-synthetaseroute in endotheelcellen en kan monocytmigratie activeren.

VEGF-A kan worden gedetecteerd in het plasma en serum van patiënten, maar de concentratie ervan in serum is aanzienlijk hoger. Extreem hoge concentraties kunnen worden aangetroffen in de inhoud van cysten die worden gevormd bij patiënten met hersentumoren of in ascitesvocht. Bloedplaatjes geven VEGFA vrij bij aggregatie en kunnen een andere belangrijke bron voor tumorcellen zijn. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de associatie van hoge serum-VEGF-A-waarden met een slechte prognose bij patiënten met maligniteiten gecorreleerd kan zijn met een verhoogd aantal bloedplaatjes. Tumoren kunnen cytokinen en groeifactoren afscheiden die de productie van megakaryocyten in het beenmerg stimuleren en het aantal bloedplaatjes verhogen. Dit kan op zijn beurt leiden tot een andere, indirecte toename van de afgifte van VEGF-A aan de tumor. Bovendien is VEGF-A betrokken bij veel andere pathologische processen die geassocieerd zijn met verhoogde angiogenese of verhoogde vasculaire permeabiliteit. Voorbeelden waarbij VEGF-A een belangrijke rol speelt zijn onder meer psoriasis en reumatoïde artritis, evenals het ovarieel hyperstimulatiesyndroom. Diabetische retinopathie wordt ook geassocieerd met hoge intraoculaire niveaus van VEGF-A, en remming van de VEGFA-functie kan leiden tot onvruchtbaarheid als gevolg van blokkering van de corpus luteum-functie. Het belang van VEGF-A voor tumorgroei is duidelijk aangetoond door het gebruik van VEGF-receptoren om proliferatie in vivo te blokkeren, evenals door het blokkeren van antilichamen tegen VEGF of een van de VEGF-receptoren. Als gevolg hiervan is interferentie met de VEGF-A-functie een belangrijk interessegebied geworden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen gericht op het blokkeren van angiogenese en metastase. Momenteel zijn meer dan 110 farmaceutische bedrijven over de hele wereld betrokken bij de ontwikkeling van dergelijke antagonisten. Hun benaderingen omvatten antagonisten van VEGF-A of zijn receptoren, selectieve tyrosinekinaseremmers. Het richten op VEGF-signalering kan zeer belangrijke therapeutische implicaties hebben voor veel ziekten en kan als basis dienen voor de ontwikkeling van toekomstige (anti)angiogene therapieën.

Vasculo-endotheliale groeifactor C (VEGF-C)

VEGF-C behoort tot de VEGF-familie. Er is aangetoond dat het angiogene en lymfangiogene eigenschappen heeft. De VEGF-familie en hun receptoren zijn betrokken bij de ontwikkeling en groei van vasculair endotheel. Twee eiwitten van deze familie, VEGF-C en -D, oefenen een regulerend effect uit op endotheelcellen van lymfevaten via de VEGFR3-receptor en werken als mitogenen.

Expressie van VEGF-C wordt geassocieerd met oncohematologische ziekten. Expressie van VEGF-C samen met receptoren bevordert de overleving en proliferatie van tumorcellen. Verhoogde expressie van VEGF-C is aangetoond bij maag-darmkanker, waar het correleert met invasie, lymfekliermetastasen en verminderde overleving.

Vasculo-endotheliale groeifactor D (VEGF-D)

VEGF-D (ook bekend als c-fos-induceerbare factor of FIGF) lijkt sterk op VEGF-C. Het heeft structurele homologie en receptorspecificiteit vergelijkbaar met VEGF-C, dus wordt aangenomen dat VEGF-D en VEGF-C kunnen worden geclassificeerd in de VEGF-subfamilie. VEGF-D wordt aanvankelijk gesynthetiseerd als een precursoreiwit dat unieke N- en C-terminale propeptiden bevat naast het centrale VEGF-receptor-bindende homologiedomein (VHD). N- en C-terminale propeptiden zijn niet gevonden in andere leden van de VEGF-familie. Deze propeptiden worden tijdens de biosynthese proteolytisch gesplitst, wat resulteert in de vorming van een volwassen, uitgescheiden vorm bestaande uit monovalente VHD-dimeren.

Net als VEGF-C bindt VEGF-D op het celoppervlak aan tyrosinekinase VEGF-receptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) en VEGFR3. Deze receptoren zijn gelokaliseerd op vasculaire en lymfatische endotheelcellen en zijn verantwoordelijk voor angiogenese en lymfogenese. De volwassen vorm van VEGFD bindt zich met grotere affiniteit aan deze receptoren dan de oorspronkelijke pro-vorm van VEGF-D. De expressie van het VEGF-D-gen in zich ontwikkelende embryo's, vooral in het longmesenchym, is aangetoond. VEGF-D is ook gelokaliseerd in tumorcellen. In volwassen weefsels wordt VEGF-D-mRNA tot expressie gebracht in het hart, de longen, de skeletspieren en de dunne darm.

VEGF-receptoren (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Veel cytokinereceptoren bestaan ​​in een oplosbare vorm na proteolytische splitsing en scheiding van het celoppervlak. Deze oplosbare receptoren zijn in staat cytokinen in de bloedsomloop te binden en te neutraliseren. Er zijn drie receptoren voor VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) en -3 (Flt-4). Ze bevatten allemaal zeven Ig-achtige herhalingen in de extracellulaire domeinen. VEGFR1-R3 komt voornamelijk tot expressie in prolifererend endotheel van de vasculaire bekleding en/of infiltrerende solide tumoren. VEGFR2 is echter breder vertegenwoordigd dan VEGFR1 en komt tot expressie in alle endotheelcellen van vasculaire oorsprong. VEGFR2 is ook aanwezig in endotheliale en perivasculaire capillaire cellen in de lamina tubuli seminiferi, Leydig-cellen en Sertoli-cellen. VEGFR2 bindt VEGF-A, -C en -D. In tegenstelling tot VEGFR1, dat zowel PlGF als VEGF met hoge affiniteit bindt, bindt VEGFR2 alleen VEGF en niet PlGF met hoge affiniteit.

Deze receptoren spelen een belangrijke rol bij angiogenese. sVEGFR-1 is een remmer van dit proces. Door zich aan VEGF te binden, voorkomt het dat VEGF een interactie aangaat met doelcellen. Functionele inactivatie van VEGFR2 door antilichamen kan het proces van angiogenese verstoren en tumorcelinvasie voorkomen. In vasculaire endotheelcellen wordt door HIV-1 Tat-eiwit geïnduceerde angiogenese gemedieerd door VEGFR2. Tat bindt en activeert specifiek VEGFR2. Door Tat geïnduceerde angiogenese wordt geremd door middelen die VEGFR2 kunnen blokkeren.

Fibroblastgroeifactor (FGF)

De FGF-familie omvat momenteel 19 verschillende eiwitten. Aanvankelijk werden twee vormen gekarakteriseerd: zuur (aFGF) en basisch (bFGF).

a en bFGF zijn producten van verschillende genen en hebben tot 53% homologie. Het aFGF-molecuul wordt weergegeven door een eenvoudige polypeptideketen met m.m. 16,8 kDa. Mm. verschillende vormen van bFGF variëren van 16,8 tot 25 kDa. Er werden geen functionele verschillen gevonden tussen bFGF-vormen.

De biologische activiteiten van FGF zijn divers. Het zijn mitogenen voor verschillende cellen van neuro-ectodermale en mesenchymale oorsprong, potentiële mitogenen en stimulatoren van angiogenese, ondersteunen en stimuleren de differentiatie van cellen van verschillende neuronale typen in vivo en in vitro. Naast a en bFGF omvat de familie de oncoproteïnen int-2 (FGF-3) en hst (FGF-4), FGF-5, keratinocytgroeifactor en vasculaire endotheliale groeifactor. FGF-3 en -4 zijn nauw verwant aan bFGF, dat zelf waarschijnlijk een potentieel oncogen is. Klinische gegevens ondersteunen een rol voor bFGF bij neoangiogenese van tumoren. Een verhoging van het niveau van deze factor correleert dus met de mate van agressiviteit van het proces bij veel solide tumoren, leukemie, lymfomen bij kinderen en volwassenen en kan dienen als een voorspellende factor voor de agressiviteit van het tumorproces. bFGF is noodzakelijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van het vasculaire systeem tijdens de embryogenese; het is ook de belangrijkste angiogene factor bij vroeg herstel en bij hart- en vaatziekten.

Epidermale groeifactor (EGF)

EGF is een globulair eiwit met m.m. 6,4 kDa, bestaande uit 53 aminozuurresiduen, dat werkt als een krachtig mitogeen op verschillende cellen van endodermale, ectodermale en mesodermale oorsprong. EGF wordt aangetroffen in bloed, hersenvocht, melk, speeksel, maag- en pancreassappen. Een groeifactor in urine, bekend als urogastron, is ook identiek aan EGF. De belangrijkste plaats van EGF-synthese zijn de speekselklieren. EGF controleert en stimuleert in vitro de proliferatie van epidermale en epitheelcellen, waaronder fibroblasten, nierepitheel, gliacellen, granulosacellen van de eierstokken en schildkliercellen. EGF stimuleert ook de proliferatie van embryonale cellen en verhoogde calciumafgifte uit botweefsel. Het bevordert de botresorptie en is een sterke chemoattractant voor fibroblasten en epitheelcellen. EGF alleen en in combinatie met andere cytokinen is de belangrijkste factor die de processen van wondgenezing en angiogenese bemiddelt. Het werkt ook als een remmer van de maagzuursecretie. Hoge niveaus van EGF zijn aanwezig in sommige lichaamsvloeistoffen, zoals speeksel, urine, maagsap, zaadvloeistof en melk.

EGF speelt een belangrijke rol bij carcinogenese. Onder bepaalde omstandigheden kan het celmaligniteit veroorzaken. EGF induceert de proto-oncogenen c-fos en c-myc. De biologische effecten van immunoreactieve EGF zijn vergelijkbaar met die van TGF-a. Het is belangrijk op te merken dat beide factoren aan dezelfde receptoren binden. De effectiviteit van EGF is echter 50% hoger dan die van TGF-α.

Transformerende groeifactor α (TGF-α)

De belangrijkste bron van TGF-α zijn carcinomen. Macrofagen en keratinocyten (mogelijk andere epitheelcellen) scheiden ook TGF-α uit. TGF-α stimuleert fibroblasten en endotheliale ontwikkeling. Het is een angiogene factor. Net als EGF is TGF-a betrokken bij de regulatie van celproliferatie, evenals bij de regulatie van de groei van tumorcellen.

Transformerende groeifactor β (TGF-β)

De TGF-β-familie omvat een groep homologe heterodimere eiwitten TGFβ-1, -2, -3 en -4. De belangrijkste isovorm die wordt uitgescheiden door cellen van het immuunsysteem is TGF-β1. Alle TGF-β's bestaan ​​uit 112 aminozuurresiduen. De structuur van TGF-β2 heeft 50% homologie met TGF-β1 over de eerste 20 aminozuurresiduen en 85% voor fragment 21-36. Er werden geen verschillen in functionele activiteit gevonden tussen TGF-β1 en -β2. TGF-β wordt geproduceerd door vele soorten cellen en weefsels: geactiveerde T-lymfocyten en macrofagen, bloedplaatjes, nieren, placenta.

De factor wordt geproduceerd in een inactieve vorm en bevat, samen met het belangrijkste dimeer, fragmenten van aanvullende ketens van het precursormolecuul. Activering vindt plaats in de vorm van splitsing van deze fragmenten met behulp van proteïnasen (plasmine, cathepsine, enz.). TGF-β richt zich ook op een verscheidenheid aan cellen omdat de expressie van de receptor met hoge affiniteit wijdverbreid is. Wanneer TGFβ op het immuunsysteem inwerkt, overheersen remmende effecten. De factor onderdrukt de hematopoëse, de synthese van inflammatoire cytokines, de reactie van lymfocyten op IL-2, -4 en -7, en de vorming van cytotoxische NK- en T-cellen. Tegelijkertijd verbetert het de synthese van eiwitten van de intercellulaire matrix, bevordert het de wondgenezing en heeft het een anabool effect.

Met betrekking tot polymorfonucleaire leukocyten werkt TGF-β als een antagonist van inflammatoire cytokinen. Het uitschakelen van het TGF-β-gen leidt tot de ontwikkeling van een fatale gegeneraliseerde ontstekingspathologie, die gebaseerd is op een auto-immuunproces. Het is dus een onderdeel van de feedbackregulatie van de immuunrespons en vooral van de ontstekingsreactie. Tegelijkertijd is TGF-β ook belangrijk voor de ontwikkeling van de humorale respons: het schakelt de biosynthese van immunoglobulinen om naar het IgA-isotype. Stimuleert angiogenese. Plasma TGF-β-niveaus correleren positief met tumorvascularisatie.

Van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)

PDGF is een van de potentiële mitogene polypeptiden die in menselijk bloed worden aangetroffen. Bestaat uit twee ketens: A en B, verbonden in AA-, BB- en AB-isovormen. Deze drie isovormen verschillen zowel qua functionele eigenschappen als qua wijze van uitscheiding. Terwijl de AA- en AB-vormen snel worden uitgescheiden door de producerende cel, blijft de BB-vorm voornamelijk geassocieerd met de producerende cel. Alleen dimere vormen van PDGF kunnen aan receptoren binden. Er zijn twee verschillende soorten receptoren geïdentificeerd. De α-receptor bindt ofwel het A- ofwel het B-polypeptide, terwijl de β-receptor alleen het B-polypeptide bindt. Het hele spectrum van biologische effecten is te danken aan deze drie PDGF-moleculen en twee receptoren, hun differentiële expressie en complexe intracellulaire mechanismen die hun activiteit reguleren. De bron van PDGF in serum zijn α-korrels van bloedplaatjes, hoewel macrofagen en endotheelcellen deze factor ook kunnen produceren. In bepaalde stadia dienen placentacellen en gladde spiercellen van de aorta van pasgeborenen ook als bron van PDGF.

De AA-isovorm wordt bij voorkeur uitgescheiden door fibroblasten, vasculaire gladde spiercellen, osteoblasten, astrocyten, COLO- (coloncarcinoom) en WLM-cellen (Wilm's tumor). BB-synthese wordt geassocieerd met macrofagen, eilandcellen van Langerhans, niet-angiogene epitheel en SW (schildkliercarcinoom) cellijn. Cellen die beide ketens (A en B) produceren omvatten neuronen, mesangiale niercellen, glioom- en mesothelioomcellijnen en bloedplaatjes. Uit eerste gegevens bleek dat menselijke bloedplaatjes ongeveer 70% PDGF-AB en 30% -BB bevatten. Recentere onderzoeken hebben echter aangetoond dat tot 70% PDGF-AA aanwezig kan zijn, en eerdere bevindingen zijn een artefact. Het type PDGF-dimeer(en) dat wordt uitgescheiden hangt af van het geproduceerde mRNA en kan ook worden beïnvloed door translatie-efficiëntie, secretie en intracellulaire afbraak.

De structurele identiteit van de B-keten en het c-sis-proto-oncogen suggereert dat PDGF een rol kan spelen bij door virus geïnduceerde kwaadaardige transformatie van geïnfecteerde cellen. PDGF is betrokken bij de regulatie van acute ontstekingen, wondgenezing en littekenvorming. PDGF dat vrijkomt uit alveolaire macrofagen is betrokken bij de ontwikkeling van longfibrose. Er is ook vastgesteld dat PDGF geassocieerd is met de ontwikkeling van atherosclerose, glomerulonefritis, myelofibrose en keloïdvorming. Net als EGF induceert PDGF de expressie van proto-oncogenen zoals fos, myc en jun. PDGF is ook alomtegenwoordig aanwezig in neuronen van het centrale zenuwstelsel, waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijke rol speelt bij de overleving en regeneratie van cellen, waardoor de proliferatie en differentiatie van gliacellen wordt bemiddeld.

Placentagroeifactor (PlGF)

PlGF - glycoproteïne met m.m. 46-50 kDa, behorend tot de VEGF-familie (42% homologie met VEGF). PlGF is ook homoloog, hoewel verder weg, met de PDGF-familie van groeifactoren. Er zijn twee isovormen van PlGF: -1 en -2, die verschillen in de aanwezigheid van een heparinebindend domein in PlGF-2. PlGF bemiddelt de proliferatie van extravilleuze trofoblast. Zoals de naam al aangeeft, werd PlGF voor het eerst geïdentificeerd onder normale omstandigheden in de menselijke placenta. Het komt tot expressie in andere weefsels zoals haarvaten en endotheel van de navelstrengader, beenmerg, baarmoeder, NK-cellen en keratinocyten. PlGF is ook verhoogd bij verschillende pathologische aandoeningen, waaronder wondgenezing en tumorvorming. Vergeleken met VEGF is de rol van PlGF bij neovascularisatie minder duidelijk. Het kan de levensduur, groei en migratie van endotheelcellen in vitro verlengen en vasculaire vorming bevorderen in sommige in vivo modellen. PlGF-activiteit kan plaatsvinden door directe interactie van de factor met VEGFR1. Er is voorgesteld dat VEGFR1 werkt als een reservoir voor VEGF, en dat PlGF, na binding aan de receptor, VEGF verdringt en het vrijgeeft om VEGFR2 te activeren. PlGF kan op synergetische wijze de door VEGF geïnduceerde angiogenese en vasculaire permeabiliteit verbeteren. De concentratie PlGF neemt vier keer toe vanaf het einde van het eerste tot het einde van het tweede trimester van de fysiologische zwangerschap.

Hepatocytgroeifactor (HGF)

HGF, ook wel verstrooiingsfactor (SF) genoemd, bestaat uit twee subeenheden verbonden door een disulfidebinding: α (69 kDa) en β (34 kDa). HGF is een multifunctioneel cytokine dat fungeert als een mitogeen, dat verband houdt met zijn functie bij organogenese en weefselherstel. Het heeft het vermogen om de vorming van bloedvaten en celproliferatie te stimuleren, wat erop wijst dat het betrokken is bij kwaadaardige groei en metastase in long-, borst-, pancreas-, adenocarcinoom, multipel myeloom en hepatocellulair carcinoom. In borstkankertumorcellen induceert HGF de bcl-x-expressie sterk en remt zo apoptose. HGF wordt continu geproduceerd door stromale cellen van het beenmerg en stimuleert de hematopoëse.

Angiogenine (ANG)

ANG is een niet-geglycosyleerd polypeptide met een enkele keten en m.m. 14 kDa, die behoort tot de RISBASE-familie van ribonucleasen (ribonucleasen met speciale biologische functies). Moleculen van deze familie vertonen niet alleen ribonuclease-activiteit, maar hebben ook speciale biologische effecten. ANG heeft 35% sequentie-identiteit met pancreasribonuclease. Er is aangetoond dat menselijk angiogenine op aminozuurniveau voor 75% identiek is aan muizen-ANG en “werkt” in muissystemen. ANG wordt tot expressie gebracht door endotheelcellen, gladde spiercellen, fibroblasten, kolomvormig darmepitheel, lymfocyten, primaire adenocarcinoomcellen en sommige tumorcellijnen. De angiogeninereceptor is onbekend. Er wordt aangenomen dat actine, als receptor of bindend molecuul, nodig is voor de werking van angiogenine.

Functioneel wordt ANG meestal geassocieerd met het proces van angiogenese. Aangenomen wordt dat het aanvankelijk aan actine bindt, gevolgd door dissociatie van het actine-ANG-complex, gevolgd door activering van weefselplasminogeenactivator. Als resultaat wordt plasmine gevormd, dat de afbraak van basaalmembraancomponenten zoals laminine en fibronectine bevordert. Vernietiging van het basaalmembraan is een noodzakelijke voorwaarde voor migratie van endotheelcellen tijdens neovascularisatie. Hoewel ANG primair extravasculair of perivasculair lijkt te werken, is circulerende ANG in normaal serum gedetecteerd in concentraties in de orde van ng/ml. Bij pathologische processen werden verhoogde niveaus van ANG gedetecteerd bij patiënten die leden aan pancreaskanker en arteriële occlusie.

Angiopoëtines-1 en -2 (Ang)

Ang-1 en -2 zijn glycoproteïnen die behoren tot de familie van groeifactoren die de ontwikkeling van vaatweefsel reguleren. Ang-1 bestaat uit 498 aminozuurresiduen, Ang-2 - uit 467. De AK-sequenties van Ang-1 en -2 zijn 60% identiek. Beide Angs interageren met de receptortyrosinekinase-2 (Tie-2), die voornamelijk aanwezig is op endotheelcellen. Er zijn echter ten minste drie alternatieve splitsingsvarianten van Ang-1, waarbij twee alternatieve vormen Tie-2 niet kunnen activeren. Ze fungeren dus als endogene onderdrukkers van de belangrijkste actieve vorm van Ang-1. Bovendien fungeren Ang-1 en -2 als concurrenten voor de interactie met de Tie-2-receptor, dus werkt Ang-2, afhankelijk van het celtype, als een onderdrukker of een activator van de Tie-2-receptor.

Ang-1 en -2 komen in hoge mate tot expressie in het embryo tijdens de snelle ontwikkeling van vaatweefsel. Het verwijderen van het Ang-1-gen leidt tot dodelijke gevolgen in het embryo als gevolg van ernstige defecten in de ontwikkeling van het hart en de bloedvaten. Hoewel Ang-2 niet zo'n belangrijke rol speelt als Ang-1 bij de vorming van het vasculaire systeem van het embryo, wordt bij afwezigheid ook de vascularisatie aangetast, wat een vroege dood tot gevolg heeft. In het volwassen organisme wordt Ang-1 voornamelijk gesynthetiseerd door endotheelcellen, megakaryocyten en bloedplaatjes, en wordt Ang-2 lokaal tot expressie gebracht: door de eierstokken, de baarmoeder en de placenta. Ang-1 reguleert de ontwikkeling en hermodellering van bloedvaten en verhoogt de overleving van endotheelcellen. Bij de overleving van endotheelcellen tijdens de interactie van Ang-1 met Tie-2 is het PI3K/AKT-mechanisme betrokken, en celmigratie tijdens dezelfde interactie (ligand/receptor) vindt plaats met de deelname van verschillende kinasen (PI3K, PAK, FAK). Ang-2 daarentegen initieert op zichzelf endotheliale celdood en vaatregressie, hoewel het synergetisch met VEGF de vorming van nieuwe bloedvaten kan bevorderen. Als Ang-1 synergetisch werkt met VEGF, leidt de overproductie ervan tot verhoogde weefselvascularisatie. Ang-1 en -2 fungeren dus in de regel als antagonisten die gezamenlijk de vasculaire groei reguleren.

De werking van angiopoëtines is niet beperkt tot het vasculaire endotheel van de bloedbaan - ze kunnen deelnemen aan de vorming van bloedvaten van het lymfoïde systeem. Ang-1 heeft nog andere biologische effecten, het verbetert bijvoorbeeld de adhesie en migratie van neutrofielen en eosinofielen, en reguleert de permeabiliteit van de vaatwand. Ang-1 kan ook de groei en overleving van zenuwcellen induceren en de organisatie van dendritische cellen reguleren. Verhoogde niveaus van Ang-1 en -2 versterken de angiogenese van maligniteiten. Hoge concentraties circulerend Ang-1 worden in verband gebracht met hypertensie en kankerpathologieën.

Pigmentepitheel-afgeleide factor (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, behoort tot de serpinefamilie) werd voor het eerst geïdentificeerd als een factor die wordt uitgescheiden door epitheelcellen van het netvlies en die de overleving van neuronen in vitro en in vivo bevordert. Aan de andere kant is aangetoond dat PEDF de eigenschap heeft apoptose van capillaire endotheelcellen te induceren, waardoor de avasculaire aard van het netvlies behouden blijft. Bij veel oogziekten die worden gekenmerkt door ontregeling van de innervatie van het netvlies en de microvasculatuur, is PEDF een belangrijke regulator bij oogziekten. Bovendien is aangetoond dat PEDF multifunctionele antitumoractiviteit heeft bij experimenteel neuroblastoom, aangezien PEDF geproduceerd door Schwann-cellen een gedifferentieerd, minder kwaadaardig fenotype in neuroblastoomcellen induceert, verdere groei en overleving van Schwann-cellen bevordert en angiogenese remt.

Stikstofmonoxide (NO)

De biologische effecten van NO zijn algemeen erkend na de identificatie ervan als een endotheelafhankelijke ontspannende factor (EDRF), verantwoordelijk voor de krachtige vaatverwijdende eigenschappen ervan. NO is sindsdien geïdentificeerd als een pleiotrope biologische mediator die functies reguleert variërend van zenuwactiviteit tot regulering van het immuunsysteem. Het is een vrije radicaal met een korte in vivo halfwaardetijd van ongeveer enkele seconden. In dit opzicht wordt het gehalte aan stabielere NO-metabolieten, nitrieten (NO 2-) en nitraten (NO 3-) gebruikt voor de indirecte bepaling van NO in biologische vloeistoffen. Voorbeelden hiervan zijn veranderde niveaus geassocieerd met sepsis, voortplanting, infecties, hoge bloeddruk, lichaamsbeweging, type 2 diabetes, hypoxie en kanker.

NO wordt gevormd door de oxidatie van L-arginine met deelname van NADPH. Oxidatie vindt plaats met de deelname van een van de drie isovormen van enzymen van de NO-synthase (NOS)-familie met de vorming van citrulline. Leden van de NOS-familie omvatten neuronale (nNOS/NOS1), endotheliale (eNOS/NOS3) en induceerbare (iNOS/NOS2) NO-synthasen. Zoals de naam doet vermoeden, wordt nNOS overvloedig tot expressie gebracht door neuronen van het CZS en PZS en wordt het ook aangetroffen in cellen van andere weefsels, waaronder myocyten van skeletspieren, longepitheelcellen en huidmestcellen; eNOS wordt tot expressie gebracht door het endotheel en kan ook worden gedetecteerd in neuronen, huidfibroblasten, keratinocyten, folliculaire schildkliercellen, hepatocyten en gladde spiercellen. iNOS komt tot expressie in een verscheidenheid aan weefsels, waaronder chondrocyten, epitheelcellen, hepatocyten, gliaweefsel en verschillende celtypen van het immuunsysteem. Over het algemeen vindt de expressie van eNOS en nNOS continu plaats en wordt deze gereguleerd door Ca2+-afhankelijke calmoduline, terwijl de iNOS-synthese wordt geïnduceerd door endotoxine en inflammatoire cytokines en relatief ongevoelig is voor Ca2+.

Vanwege het feit dat NO oplosbaar is in lipiden, wordt het niet opgeslagen, maar wordt het de novo gesynthetiseerd en diffundeert het vrij door membranen. De effecten van NO op doelcellen worden via verschillende mechanismen gemedieerd. NO-gemedieerde activering van het enzym guanylylcyclase (GC) katalyseert bijvoorbeeld de vorming van de tweede boodschapper 3',5'-cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP is betrokken bij een aantal biologische functies, zoals de regulatie van contractie van gladde spieren, levensduur van cellen, proliferatie, axonale functie, synaptische plasticiteit, ontsteking, angiogenese en cyclische nucleotide-gated kanaalactiviteit. NO is ook een antitumor- en antimicrobieel middel door mechanismen van omzetting in peroxynitriet (ONOO-), vorming van S-nitrosothiolen en vermindering van de argininevoorraden. Een andere vermeende rol van NO is remming van de mitochondriale ademhaling door remming van cytochroomoxidase. NO kan ook de eiwitactiviteit modificeren door post-translationele nitrosylatie door hechting via de thiolgroep van cysteïneresiduen.

Matrix metalloproteïnasen (MMP's)

Menselijke MMP's zijn een familie van matrixafbrekende enzymen. MMP's hebben het vermogen om bijna alle componenten van de extracellulaire matrix die in bindweefsels wordt aangetroffen (collageen, fibronectine, laminine, proteoglycanen, enz.) af te breken. Naast overeenkomsten op aminozuursequentieniveau worden alle MMP's gevormd uit inactieve precursors die onder invloed van extracellulaire factoren worden omgezet in actieve substraatafbrekende proteïnasen. De bronnen van de vorming van MMP's zijn fibroblasten, macrofagen, gladde spiercellen van de vaatwand en neutrofielen. Elke tumor is een krachtige inductor van de vorming van MMP's in stromale cellen. Terwijl ze de invasie van tumorgroei en metastase bevorderen, zijn MMP's tegelijkertijd krachtige stimulatoren van neoangiogenese. Endogene en synthetische MMP-remmers worden gebruikt als potentiële antitumormiddelen, waarvan het hoofddoel het onderdrukken van neoangiogenese is.

Endostatine

Biologisch actief C-terminaal fragment van collageen VIII met m.m. 20 kDa. Behoort tot de familie van collageenachtige eiwitten. Om overmatige vasculaire groei onder normale omstandigheden te voorkomen, worden de processen van de vorming van nieuwe en het hermodelleren van oorspronkelijke bloedvaten gecontroleerd door geschikte groeifactoren. Tijdens tumorangiogenese wordt penetratie van bloedvaten in de groeiende tumormassa waargenomen. Endostatine remt specifiek de proliferatie van endotheelcellen. Dienovereenkomstig remt het angiogenese en tumorgroei. De endostatinetherapie ondergaat momenteel fase 1 klinische onderzoeken.

Andere diagnostisch significante groeifactoren

Stamcelfactor (SCF)

Producenten van SCF zijn stromale cellen van het beenmerg, fibroblasten, endotheelcellen en Sertoli-cellen. De belangrijkste doelcellen zijn hematopoëtische stamcellen, vroege voorlopers van cellen van verschillende hematopoëtische lijnen en mestcellen. SCF activeert de differentiatie van multipotente voorlopercellen synergetisch met IL-3, GM-CSF en IL-7 en erytropoëtine. Het is betrokken bij het in stand houden van de proliferatie van de jongste vormen van voorlopers van T-lymfocyten in de thymus. Met betrekking tot mestcellen is het een belangrijke groeifactor en een chemotactisch middel.

SCF heeft een belangrijke klinische betekenis als inductor van differentiatie van voorlopers van lymfocyten en erytrocyten. Bepaling van SCF is van groot belang bij de behandeling van myelodysplastisch syndroom en na beenmergtransplantatie.

Leukemiecelremmende factor (LIF)

LIF verbetert de proliferatie van hematopoietische celvoorlopers. Er is aangetoond dat LIF de ontwikkeling van het cachexiesyndroom bij kankerpatiënten veroorzaakt. De LIF-receptorcomponent gp130 (CD130) maakt deel uit van de receptoren voor IL-6 en -11.

Van hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF)

1 Staatsonderwijsinstelling voor hoger beroepsonderwijs “Saratov State Medical University vernoemd naar. IN EN. Razumovsky Ministerie van Volksgezondheid en Sociale Ontwikkeling van Rusland", Saratov

Gebaseerd op de analyse van binnen- en buitenlandse literatuur gewijd aan de studie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de leidende rol ervan in de processen van regulatie van angiogenese, het veranderen van de balans tussen angiogene en antiangiogene factoren van hypoxie en het ‘aanzetten’ van angiogenese bij verschillende ziekten wordt getoond. Expressie van VEGF vindt plaats in kwaadaardige neoplasmata en is betrokken bij de biologie van door tumor getransformeerde weefsels. Een toename van de VEGF-expressie in tumorweefsel gaat gepaard met een toename van de eiwitniveaus in het bloedserum bij patiënten met nierkanker en niet-spierinvasieve blaaskanker, wat kan worden aanbevolen als een prognostische marker bij het detecteren van terugval van de ziekte.

vasculaire endotheliale groeifactor

angiogenese

Kwaadaardige neoplasma's

nierkanker

niet-spierinvasieve blaaskanker

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Nieuwe mogelijkheden voor gerichte therapie van uitgezaaide nierkanker // Oncourologie. – 2009. – Nr. 3. – Blz. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfologische en moleculair biologische factoren voor de prognose van blaaskanker: abstract. af. ... dr. Honing. Wetenschap – M., 2009. – 45 p.

3. Danilchenko D.I. Klinische evaluatie en implementatie van nieuwe minimaal invasieve methoden voor het diagnosticeren van blaaskanker: abstract. af. ...Dr. med. Wetenschappen: 14.00.40. – Sint-Petersburg, 2008. – 38 p.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Tumormarkers in de moderne klinische praktijk // Vest. Moskou Oncol. Algemeen – 2007. – Nr. 1. – Blz. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Werkzaamheid van sunitinib bij patiënten met gedissemineerde niercelkanker // Oncourologie. – 2008. – Nr. 1. – blz. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Biologische markers van tumoren in de kliniek - prestaties, problemen, vooruitzichten // Moleculaire geneeskunde. – 2008. – Nr. 3. – blz. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Biologische markers van tumoren: methodologische aspecten en klinische toepassing // Bulletin van de Moskouse Oncologische Vereniging. – 2007. – Nr. 1. – Blz. 5–7.

8. Moleculair genetische aandoeningen in het VHL-gen en methylering van sommige suppressorgenen bij sporadische heldercellige niercarcinomen / D.S. Michailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova et al. // Oncourologie. – 2010. – Nr. 2. – blz. 32–36.

9. Michailenko D.S. Nemtsova M.V. Moleculair genetische markers van nierkanker // Russian Journal of Oncology. – 2007. – Nr. 4. – blz. 48–51.

10. Regulatie van angiogenese bij kwaadaardige neoplasmata van de nieren en de blaas / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Siberian Journal of Oncology. – 2008. – Nr. 4. – Blz. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Beoordeling van angiogenese van menselijke tumoren // Vooruitgang in de moderne biologie. – 2000. – T. 120(6). – blz. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogene factoren bij niercelcarcinoom // Oncourologie. – 2008. – Nr. 5. – blz. 82–87.

13. Vasculaire endotheliale groeifactor en zijn type 2-receptor in bloedserum, tumor- en nierparenchym van patiënten met niercelkanker / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan et al. // Urologie. – 2010. – Nr. 4. – Blz. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Therapeutisch potentieel van angiogeneseremmers // Oncologie. – 2007. – Nr. 9. – blz. 321–328.

15. Shakhpazyan N.K. Het belang van tumormarkers, groeifactoren, angiogenese en apoptose bij de diagnose van oppervlakkige blaaskanker: abstract. af. ...cand. Honing. Wetenschap – Saratov, 2010. – 20 p.

16. Angiogenese en andere markers voor het voorspellen van de overleving bij metastatisch niercelcarcinoom / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Scand J Urol Nephrol. – 2007. – Vol. 41(1). – Blz. 5–9.

17. Moleculair mechanisme van tumorvascularisatie / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Kritiek. Ds. Oncol. Hematol. – 2005. – Vol. 54(1). – Blz. 53–61.

18. Hoogwaardig heldercellig niercelcarcinoom heeft een hogere angiogene activiteit dan laaggradig niercelcarcinoom op basis van histomorfologische kwantificering en qRT-PCR mRNA-expressieprofiel / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Kanker – 2007. – Vol. 96(12). – Blz. 1888–95.

19. Huidige strategieën bij de behandeling van metastatisch niercelcarcinoom: een update over moleculaire doelgerichte middelen /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. – 2007. – Vol. 99. – Blz. 274–280.

20. Serumniveaus van vasculaire endotheliale groeifactor als prognostische factor bij blaaskanker / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. – 2001. – Vol. 166. – Blz. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris AL Nieuwe angiogene signaalroutes en vasculaire doelwitten // Annu. Ds. Farmacol. Toxicol. – 2004. – Vol. 44. – Blz. 219–238.

22. Voorspellen van herhaling en progressie van niet-invasieve papillaire blaaskanker bij de eerste presentatie op basis van kwantitatieve genexpressieprofielen / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // Eur Urol. – 2010. – Vol. 57. – Blz. 12–20.

23. Cao Y. Tumorangiogenese en therapie // Biomed. Farmacotherapeut. – 2005. – Vol. 59. – Blz. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenese in het leven, ziekte en geneeskunde // Natuur. – 2005. – Vol. 438. – Blz. 932–936.

25. Carmeliet P. Mechanismen van angiogenese en arteriogenese // Natuurgeneeskunde. – 2000. – Vol. 6. – Blz. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenese bij kanker en andere ziekten. //Natuur. – 2000. – Vol. 407. – Blz. 249–257.

27. Klinische factoren geassocieerd met de uitkomst bij patiënten met gemetastaseerd clearcell niercelcarcinoom, behandeld met vasculaire endotheliale groeifactor-gerichte therapie / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P.Elson et al. //Kanker. – 2007. – Vol. 110. – Blz. 543–50.

28. Rol van cytokeratines, nucleaire matrixeiwitten, Lewis-antigeen en epidermale groeifactorreceptor bij menselijke blaastumoren / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. – 2003. – Vol. 23(3). – Blz. 757–762.

29. Prognostische betekenis van expressie van vasculaire endotheliale groeifactoren bij heldercellig niercelcarcinoom / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Prakt. – 2007. – Vol. 203(2). – Blz. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogene angiogeneseremmers als therapeutische middelen: historische perspectieven en toekomstige richting // Recente patiënten Antikankermedicijn Discov. – 2006. – Vol. 1(2). – Blz. 223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vasculaire endotheliale groeifactor en vasculaire aanpassingen aan verstoringen in de zuurstofhomeostase // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Vol. 280(6). – Blz. 1367–74.

32. Dvorak H.F. Tumoren: wonden die niet genezen. Overeenkomsten tussen het genereren van tumorstroma en wondgenezing // N Engl J Med 1986. Vol. 315. blz. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vasculaire permeabiliteitsfactor/vasculaire endotheliale groeifactor: een kritisch cytokine bij tumorangiogenese en een potentieel doelwit voor diagnose en therapie // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – Blz. 4368–80.

34. Angiogenese bij kanker: moleculair mechanisme, klinische impact / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angel et al. // Langenbecksboog. Chirurg. – 2007. – Vol. 392(2). – Blz. 371–379.

35. Fase III-onderzoek met bevacizumab plus interferon-alfa-2a bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (AVOREN): definitieve analyse van de algehele overleving / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. – 2010. – Vol. 28. – Blz. 2144–50.

36. Rapamycine remt de in vitro groei en afgifte van angiogenetische factoren bij menselijke blaaskanker / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urologie. – 2009. – Vol. 73(3). – Blz. 665–668.

37. Ferrara N. Rol van vasculaire endotheliale groeifactor bij de regulatie van fysiologische angiogenese // Am. J. Fysiool. Celfysiol. – 2001. – Vol. 280. – Blz. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber HP, Le Couter J. De biologie van VEGF en zijn receptoren // Nat Med. – 2003. – Vol. 9. - Blz. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vasculaire endotheliale groeifactor: basisbiologie en klinische implicaties // EXS. – 1997. – Vol. 79. – Blz. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenese: een integratieve benadering van wetenschap tot geneeskunde. Bewerkt door New York, "Random House". – 2008. – Blz. 601.

41. Folkman J. Een nieuwe link in angiogenese van eierstokkanker: lysofosfatidinezuur en vasculaire endotheliale groeifactor-expressie // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Vol. 93(10). – Blz. 734–735.

42. Folkman J. Angiogenese bij kanker, vasculaire, reumatoïde en andere ziekten // Nat Med. – 1995. – Vol. 1(1). – Blz. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenese: nieuw concept voor de therapie van solide tumoren // Ann. Chirurg. – 1972. – Vol. 175(3). – Blz. 409–416.

44. Folkman J. Klinische toepassingen van onderzoek naar angiogenese // New England Journal of Medicine. – 1995. – Vol. 333(26). – blz. 1757–1763.

45. Folkman J. Rol van angiogenese bij tumorgroei en metastase // Semin. Oncol. – 2002. – Vol. 29. – Blz. 15–18.

46. ​​Folkman J. Tumorangiogenese: therapeutische implicaties // N. Engl. J. Med. – 1971. – Vol. 285. – Blz. 1182–1186.

47. Folkman J. Wat is het bewijs dat tumoren afhankelijk zijn van angiogenese? Bewerkt door © Oxford University Press. – 1990. – Blz. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogene factoren // Wetenschap. – 1987. – Vol. 235. – Blz. 442–7.

49. Furcht L.T. Kritische factoren die de angiogenese beheersen: celproducten, celmatrix en groeifactoren // Lab Invest. – 1986. – Vol. 55(5). – Blz. 505–9.

50. Grosjean J, Kiriakidis S, Reilly K et al. Vasculaire endotheliale groeifactorsignalering bij de overleving van endotheelcellen: een rol voor NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Vol. 340. – Blz. 984–994.

51. Hanna SC, Heathcote SA, Kim W.Y. mTOR-route bij niercelcarcinoom // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Vol. 8. – Blz. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Moleculaire regulatie van tumorangiogenese: mechanisme en therapeutische implicatie // EXS. – 2006. – Vol. 96. – Blz. 223–268.

53. Coöptatie van bloedvaten, regressie en groei in tumoren gemedieerd door angiopoëtines en VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Wetenschap. – 1999. – Vol. 284. – Blz. 1994–8.

54. Concentratie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) in het serum van patiënten met kwaadaardige bottumoren / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R. 601–4.

55. De prognostische waarde van de expressie van angiogenesefactoren voor het voorspellen van recidief en metastase van blaaskanker na neoadjuvante chemotherapie en radicale cystectomie / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // Klin. Kanker. Res. – 2000. – Vol. 6. – Blz. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitine-afhankelijke regulatie van TGF-β-signalering bij kanker // Neopalasia. – 2006. – Vol. 8. – Blz. 677–688.

57. Verschillende isovormpatronen voor vasculaire endotheliale groeifactor tussen clear cell en papillair niercelcarcinoom / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. – 2006. – Vol. 97(5). – Blz. 1102–1108.

58. Activeringen van HIF-α-ubiquitinatie door een gereconstitueerd von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorcomplex / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Nat. Acad. Sci VS. – 2000. – Vol. 97. – Blz. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Expressie van vasculaire endotheliale groeifactoren bij onbehandeld osteosarcoom is voorspellend voor longmetastase en slechte prognose // Clin Cancer Res. – 2000. – Vol. 6. – Blz. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Klinische vertaling van angiogeneseremmers // Nat Rev Cancer. – 2002. – Vol. 2. – Blz. 727–739.

61. Gebruik van tumormarkers om de overleving van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom te voorspellen / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. – 2005. – Vol. 173. – Blz. 1496–1501.

62. Kirstein MN, Moore M.M., Dudek A.Z. Beoordeling van geselecteerde patiënten voor kankertherapie gericht op tumorangiogenese // Recente patiënten Antikankergeneesmiddel Discov. – 2006. – Vol. 1(2). – Blz. 153–161.

63. Niercelcarcinoom: nieuwe grenzen op het gebied van stadiëring, prognose en gerichte moleculaire therapie / J.S. Lam, O. Shvarts, JT Leppert et al. // J Urol. – 2005. – Vol. 173. – Blz. 1853–62.

64. Regulatie van Notch 1 en Dll4 door vasculaire endotheliale groeifactor in arteriële endotheelcellen: implicaties voor het moduleren van arteriogenese en angiogenese / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. Cel. Biol. – 2003. – Vol. 23. – Blz. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Activering van de HIF-route bij kanker // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Vol. 11. – Blz. 293–9.

66. McMahon G. VEGF-receptorsignalering bij tumorangiogenese // De oncoloog. – 2000. – Vol. 5(11). – Blz. 3–10.

67. Prognostische rol van Fuhrman-graad en vasculaire endotheliale groeifactor bij pT1a heldercellig carcinoom bij gedeeltelijke nefrectomiespecimens / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologie. – 2005. – Vol. 174(4). – Blz. 1208–12.

68. Expressie van cyclooxogenase-2 bij niercelcarcinoom: correlatie met tumorcelproliferatie, apoptose, angiogenese, expressie van matrix metalloproteïnase-2 en overleving / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Klin. Kankeronderzoek. – 2003. – Vol. 9. – Blz. 1741–1749.

69. Verandering van de vasculaire endotheliale groeifactor en angiopoëtines-1 en -2 routes in transitionele celcarcinomen van de urineblaas geassocieerd met tumorprogressie / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Antikankeronderzoek. – 2004. – Vol. 24(5A). – Blz. 2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mechanismen van normale en tumor-afgeleide angiogenese / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Vol. 282(5). – Blz. 947–70.

71. Expressie van vasculaire endotheliale groeifactor bij niercelcarcinomen / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. // Virchows Arch. – 2000. – Vol. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Rol van cytokinetherapie in 2006 en daarna voor metastatische niercelkanker // J Clin Oncol. – 2006. – Vol. 24. – Blz. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Targeting van de von Hippel-Lindau-route bij niercelcarcinoom // Clin. Kankeronderzoek. – 2006. – Vol. 12(24). – blz. 7215–7220.

74. VEGF en VEGFR-1 worden tot co-expressie gebracht door epitheel- en stromale cellen van niercelcarcinoom / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. //Kanker. – 2008. – Vol. 112(2). blz. 433–42.

75. Tumorspecifieke urinematrix-metalloproteïnase-fingerprinting: identificatie van urinematrix-metalloproteïnasesoorten met een hoog molecuulgewicht / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Klinisch kankeronderzoek. – 2008. – Vol. 14(20). – Blz. 6610–6617.

76. Verhoogde serumspiegels van vasculaire endotheliale groeifactor bij patiënten met niercelcarcinoom / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Kankeronderzoek. – 1999. – Vol. 90 (8). – Blz. 874–879.

77. Serumniveaus van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en endostatine bij niercelcarcinoompatiënten vergeleken met een controlegroep / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. //EUR. Urol. – 2007. – Vol. 51(1). – Blz. 168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Klinische implicaties van circulerende angiogene factoren bij kankerpatiënten // J Clin One. – 2001. – Vol. 4. – Blz. 1207–1225.

78. Angiogenese bij niercelcarcinoom: evaluatie van de dichtheid van microvaten, vasculaire endotheliale groeifactor en matrixmetalloproteïnasen / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. – 2002. – Vol. 9(9). – Blz. 509–14.

De afgelopen jaren zijn er in de literatuur talloze onderzoeken verschenen over het onderzoek naar vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) bij de diagnose van verschillende ziekten. FRES-
dimeer, heparine-bindend eiwit, met een molecuulgewicht van 34-42 kDa. VEGF werd in 1989 door Napoleon Ferrara geïsoleerd en het gen dat verantwoordelijk is voor de synthese van dit eiwit is nu geïdentificeerd. VEGF, dat interageert met twee structureel vergelijkbare (VEGF-1- en VEGF-2-receptoren), activeert deze en veroorzaakt een signaalcascade van processen die de groei en proliferatie van endotheelcellen stimuleren.

De afgelopen tien jaar is er een actieve studie begonnen naar de rol van angiogenese bij de ontwikkeling van een aantal ziekten. Angiogenese wordt geclassificeerd als een typisch proces dat leidt tot de vorming van nieuwe bloedvaten uit een bestaand vaatstelsel. Het is noodzakelijk voor de normale groei van embryonale en postnatale weefsels, de proliferatie van het endometrium, de rijping van de follikel en het corpus luteum in de eierstokken, wondgenezing en de vorming van collaterale vaten gestimuleerd door ischemie. De vorming van bloedvaten wordt bepaald door twee processen: vasculogenese en angiogenese. Vasculogenese verwijst naar de differentiatie van angioblasten (voorlopers van endotheelcellen) in embryo's tot bloedeilanden die, na fusie, het cardiovasculaire systeem vormen of endodermale organen vasculariseren. Angiogenese omvat de proliferatie en migratie van endotheelcellen in primaire vasculaire structuren en bevordert de vascularisatie van ectodermale en mesenchymale organen en de reconstructie van het capillaire netwerk. Tijdens het proces van angiogenese beginnen endotheelcellen zich te delen (de snelheid waarmee hun populatie verdubbelt neemt bijna 100 keer toe), waardoor een endotheliale knop wordt gevormd, die door het basismembraan breekt en in het bindweefsel doordringt. Activering van endotheelcellen wordt verzekerd door groeifactoren die in de endotheelcellen zelf worden gevormd, evenals door componenten van de extracellulaire matrix. Het stoppen van de werking van deze factoren brengt endotheelcellen terug naar een rusttoestand.

De belangrijkste stimulus voor de activering van angiogenese onder fysiologische en pathologische omstandigheden is zuurstofgebrek. Het is bekend dat hypoxie de accumulatie van hypoxie-induceerbare factoren bevordert - HIF (HIF-1α en HIF-1β). Deze factoren dringen de celkern binnen, binden zich aan de overeenkomstige HIF-responsieve plaats en veranderen de transcriptie van veel genen, waaronder vasculaire endotheliale groeifactorgenen. Het resultaat is een toename in de expressie van proangiogene factoren, waaronder VEGF en fibroblastgroeifactoren. Er zijn een aantal cellen die tijdens hypoxie de VEGF-niveaus “in vitro” kunnen verhogen. Deze omvatten fibroblasten, myocyten van gladde en dwarsgestreepte spieren, retinaal pigmentepitheel, astrocyten en endotheelcellen, evenals enkele tumorcellen. Op het moment dat het effect van pro-angiogene factoren groter is dan het effect van anti-angiogene factoren, gaan endotheelcellen van de gebruikelijke slapende toestand over naar een actieve en wordt ‘angiogenese ingeschakeld’.

Momenteel zijn zowel activatoren als remmers van angiogenese geïdentificeerd, die direct of indirect de proliferatie van endotheelcellen en vasculaire groei activeren en onderdrukken. De regulatie van angiogenese is een dynamisch proces van interactie tussen remmers en activatoren.

Belangrijk na het ‘aanzetten van angiogenese’ is het scheuren van basale membranen en extracellulaire matrix, voornamelijk als gevolg van verhoogde activiteit van matrixmetalloproteïnasen (MMP’s).

MMP's spelen een belangrijke rol in het proces van angiogenese. Ze behoren tot de familie van Zn 2 + - en Ca 2 + -afhankelijke endopeptidasen die betrokken zijn bij de hermodellering van bindweefsel door de vernietiging van de organische componenten ervan bij fysiologische pH-waarden. MMP's kregen hun naam vanwege hun vermogen om specifiek de belangrijkste eiwitten van de intercellulaire matrix te hydrolyseren.

Deze matrixveranderingen bevorderen de migratie van endotheelcellen naar de extravasculaire ruimte en actieve proteolyse van de extracellulaire matrix. Als gevolg hiervan worden endotheelcellen georganiseerd in buizen met een lumen en wordt een nieuw capillair netwerk gevormd. Het proces van capillaire groei gaat door totdat voldoende nabijheid tot de cel is bereikt. Angiogenese komt dan in een rustfase terecht (met uitzondering van angiogene cycli in het vrouwelijke voortplantingssysteem). Elke toename van de weefselmassa gaat gepaard met neovascularisatie, waardoor een adequate vasculaire dichtheid behouden blijft.

Tijdens de ontwikkeling van kwaadaardige neoplasmata, nadat een tumorvorming een diameter van 2-4 mm heeft bereikt, vereist de verdere groei ervan de vorming van een netwerk van haarvaten van endotheelcellen die kleine venulen bekleden.Als er een stabiel evenwicht bestaat tussen angiogene en antiangiogene factoren, tumorcellen kunnen lange tijd in een inactieve toestand blijven. Tumorgroei begint als gevolg van de overheersing van de activiteit van angiogenesefactoren. Het capillaire netwerk dat tijdens de tumorgroei wordt gevormd, verschilt qua morfologische structuur merkbaar van het normale netwerk. De vorming van bloedvaten in tumoren vindt plaats tegen de achtergrond van perverse mitogene stimulatie en een veranderde extracellulaire matrix. Dit leidt tot de ontwikkeling van defecte bloedvaten, voornamelijk van het capillaire type, vaak met een discontinu basaalmembraan en een beschadigde endotheliale bekleding. Het endotheel kan worden vervangen door tumorcellen, en soms volledig afwezig. Aanvankelijk verschijnt het vasculaire netwerk in de weefsels grenzend aan de tumor, wat vervolgens zorgt voor hun vervanging door tumorcellen.

Een reeks experimentele en klinische onderzoeken heeft aangetoond dat wanneer de tumorgroei wordt geactiveerd, de expressie van VEGF en andere groeifactoren (fibroblastgroeifactor, epidermale groeifactor, transformerende groeifactor-α) toeneemt. Dit zorgt voor de ontwikkeling en vorming van het vaatbed van de tumor, wat bijdraagt ​​aan de metastase ervan.

Momenteel is onderzoek begonnen naar de concentratie van groeifactoren in bloedserum bij verschillende ziekten. In de afgelopen tien jaar is vastgesteld dat activering van angiogenese gepaard gaat met een aantal ziekten: reumatoïde artritis, atherosclerotische laesies van het vaatbed, enz. Van het grootste belang is de beoordeling van de kwantitatieve inhoud van de belangrijkste daarvan, VEGF, in bloedserum bij kwaadaardige neoplasmata. Er wordt aangenomen dat de bepaling van VEGF in het bloedserum van kankerpatiënten kan worden gebruikt om de effectiviteit van lopende therapie, voornamelijk gerichte therapie, in de dynamiek van de behandeling te beoordelen, om prognostische informatie te verschaffen, als een aanvullend onderzoek dat wordt gebruikt bij differentiële diagnose.

Zo is de afgelopen jaren een aantal onderzoeken uitgevoerd om de expressie van VEGF in tumorweefselcellen en in het bloedserum van patiënten met borst-, long-, prostaat- en osteosarculaire kanker te bestuderen.
coma

Een belangrijke stap in het begrijpen van de ontwikkelingsroutes van nierkanker (RC) was de erkenning van VEGF als de belangrijkste regulator van tumorangiogenese. Niertumoren zijn heterogeen van samenstelling en worden vertegenwoordigd door verschillende soorten erfelijke vormen van niercelcarcinoom. Deze omvatten heldercellig niercelcarcinoom (von Hippel-Lindau-syndroom), erfelijk papillair niercarcinoom en chromofoob niercelcarcinoom (Birt-Hogg-Dube-syndroom). Bij de carcinogenese van clear cell carcinomen is de meest karakteristieke gebeurtenis de inactivatie van het VHL-gen (von Hippel-Lindau-syndroom), resulterend in abnormale productie van veel groeifactoren, waaronder moleculen die verhoogde angiogenese bevorderen. Het VHL-eiwit maakt deel uit van de E3-ubiquitineligase, die onder normale oxygenatieomstandigheden de hechting van ubiquitine aan transcriptomische factoren bevordert (hipoxie-induceerbare factor -
HIF-la, HIF-2a, HIF-3a). Onder hypoxische omstandigheden bindt het VHL-complex als onderdeel van de E3-ubiquitineligase niet aan transcriptomische factoren. Dienovereenkomstig accumuleren de factoren HIF-1α en HIF-1β in cellen. En dit complex komt de kern binnen, bindt zich aan de overeenkomstige HIF-responsieve plaats en verandert de transcriptie van veel genen, waaronder het gen dat verantwoordelijk is voor de expressie van VEGF-A en andere angiogenesefactoren. Een mutatie in het VHL-gen leidt dus tot de accumulatie van factoren die angiogenese stimuleren.

Het is bekend dat VEGF niet wordt gedetecteerd in gezond nierweefsel, maar verhoogde eiwitexpressie komt voor bij alle soorten niertumoren. Microvasculaire dichtheid, samen met het niveau van expressie van matrixmetalloproteïnase-2, duidt op grote tumoren groter dan 7 cm.

Er is vastgesteld dat er bij patiënten met RP een significante toename is van het VEGF-gehalte in het bloedserum vergeleken met vrijwel gezonde personen. Het niveau van VEGF in het serum verkregen uit de aderen van de nieren die door de tumor waren aangetast, was significant verschillend van het niveau van VEGF in het serum verkregen uit de contralaterale nieren. Bovendien veranderden de serum-VEGF-niveaus aanzienlijk na nefrectomie. Serum-VEGF-niveaus waren geassocieerd met het volume van de niertumor en de aanwezigheid van metastasen. Er is ook vastgesteld dat wanneer het serum-VEGF-niveau hoger is dan 100 pg/ml, de gevoeligheid van deze test voor RP 80% is en de specificiteit 72,7%. Daarom kan de bepaling van serum-VEGF als een mogelijke oplossing worden beschouwd. marker van RP. Een aantal onderzoeken hebben aangetoond dat veranderingen in VEGF-niveaus niet kunnen worden gebruikt als een onafhankelijke prognostische marker bij RP. Er is ook vastgesteld dat het bepalen van het niveau van VEGF in bloedserum diagnostische waarde kan hebben bij het identificeren van patiënten met een snelle progressie van de ziekte. In het werk van M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky et al. (2009) merkten op dat er in tumorweefsel tijdens RP hogere niveaus van VEGF voorkomen vergeleken met onveranderd nierweefsel. Tegelijkertijd nam het niveau van VEGF in de tumor aanzienlijk toe met een afname van de mate van kankerdifferentiatie en een toename van het stadium van de ziekte.

Onderzoek naar de klinische en diagnostische betekenis van veranderingen in serum-VEGF-waarden bij patiënten met RP wordt voortgezet dankzij de opkomst van nieuwe methoden voor gerichte therapie.

Moleculair genetische studies hebben potentiële doelwitten geïdentificeerd voor antitumoreffecten geassocieerd met inactivatie van het VHL-gen, hyperproductie van HIF of activering van de P3IK-AKT-mTOR-signaalroute, die de processen van neoangiogenese in tumorweefsel reguleren: VEGF, bloedplaatjesgroeifactor (TGF). ), tyrosinekinasereceptoren voor groeifactoren (VEGR, TFRR), evenals het signaaleiwit mTOR. De effectiviteit van 6 gerichte middelen die op deze doelen inwerken, is bewezen voor nierceltumoren: monoklonale antilichamen tegen VEGF (bevacizumab), VEFR-remmers (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR-remmers (temsirolimus, everolimus). Elk medicijn heeft zijn eigen geneeskrachtige eigenschappen.
niche

Tot op heden is het optimale regime voor gerichte therapie voor gevorderde RP echter niet vastgesteld. Bovendien hebben de eerste resultaten van het gebruik in de klinische praktijk van deze fundamenteel andere groep geneesmiddelen bij de behandeling van patiënten met RP geleid tot het ontstaan ​​van nieuwe toegepaste problemen. De kenmerken van gerichte therapie voor patiënten met target-refractaire tumoren en “ongeschikte” patiënten die niet in klinische onderzoeken zijn opgenomen, zijn dus niet vastgesteld. De indicaties voor palliatieve nefrectomie en gerichte behandeling en de belangrijkste markers voor de effectiviteit van de behandeling zijn niet vastgesteld.

De ontwikkeling van blaaskanker (BC) wordt ook in verband gebracht met de identificatie van een aantal genetische risicofactoren bij patiënten. Er is vastgesteld dat voor het begin van de ontwikkeling van blaaskanker de aanwezigheid van een genetische mutatie noodzakelijk is, die de mogelijkheid van ongecontroleerde deling van urotheelcellen bepaalt. Mutaties die specifiek zijn voor borstkanker zijn: activering van het HRAS1-oncogen, inactivatie van het suppressorgen RB1, schade aan genen die de proliferatie reguleren (CDKN2A en INK4B), schade aan het p53-anticogen, inactivatie van het DNA-reparatie-mismatch-gen, verwijdering van het p16 gen, microsatellietinstabiliteit van de 9p-locus, deletie van het TP53-gen, mutatie in het 7e exon van het FGFR3-gen. Bevestiging van de wijdverbreide mening dat blaaskanker een ziekte van het gehele slijmvlies is, is de hoge frequentie waarmee veel van de bovengenoemde mutaties bij dezelfde patiënt voorkomen, niet alleen in tumorweefsel, maar ook in normaal urotheel.

Momenteel zijn de belangrijkste factoren van angiogenese bij blaaskanker geïdentificeerd, waarvoor correlaties met de klinische en morfologische symptomen van de ziekte en de uitkomst ervan zijn geïdentificeerd. Deze omvatten microvasculaire dichtheid, factoren geïnduceerd door hypoxie (VEGF en andere). De belangrijkste factor bij de activering van tumorangiogenese bij blaaskanker wordt ook beschouwd als VEGF. In de studie Shakhpazyan N.K. (2010) ontdekten dat bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMBC) een verhoging van het niveau van VEGF in het bloedserum geassocieerd is met activering van het tumorgroeiproces. Het is raadzaam om het niveau van VEGF bij patiënten met blaaskanker te bestuderen, omdat het niveau correleert met de dichtheid van microvaatjes in tumorweefsel. VEGF wordt beschouwd als een voorspellende factor voor blaaskanker. Naarmate de vasculaire permeabiliteit toeneemt, en dientengevolge de invasiviteit en het vermogen om de tumor te metastaseren, neemt het niveau van VEGF aanzienlijk toe in het bloedserum van patiënten met invasieve blaaskanker. Het bepalen van het niveau ervan in het bloedserum in het preoperatieve stadium kan een prognostische marker zijn voor het beoordelen van het risico op terugval bij invasieve blaaskanker na cystectomie. Kwantitatieve bepaling van VEGF-niveaus helpt ook bij het diagnosticeren van tumormetastasen (bij bloedconcentraties > 400 pg/ml).

Ondanks het grote aantal onderzoeken is de klinische en diagnostische waarde van het onderzoeken van VEGF in bloedserum bij patiënten met tumorziekten van de nieren en de blaas niet vastgesteld.

In onderzoeken die sinds 2009 zijn uitgevoerd naar het gehalte aan VEGF in bloedserum in het laboratorium van het Centraal Wetenschappelijk Onderzoekslaboratorium van de Staatsonderwijsinstelling voor Hoger Beroepsonderwijs, vernoemd naar de Saratov State Medical University. IN EN. Razumovsky Ministerie van Volksgezondheid en Sociale Ontwikkeling van Rusland" laat zien dat studies naar het VEGF-gehalte in bloedserum kunnen worden voorgesteld als laboratoriumvoorspellers en criteria voor het voorspellen van de eerste stadia van de vorming van atherosclerotische laesies van het vaatbed, evenals bij patiënten met oncologische ziekten (RP en NMIBC) om de activiteit van tumorgroei te beoordelen en bij de diagnose van terugval.

De gepresenteerde analyse van binnen- en buitenlandse literatuur en onze eigen onderzoeksresultaten vormen de basis voor het wijdverbreide gebruik van kwantitatieve bepaling van VEGF in bloedserum in de praktijk van klinische diagnostische laboratoria. Deze indicator kan worden beschouwd als een van de belangrijkste biomarkers die de processen van “angiogenese”-activatie bij verschillende ziekten karakteriseren. Bij patiënten met RP en NMIBC kan een verhoging van het niveau van VEGF in het bloedserum worden beschouwd als een bevestigende indicator voor terugval van de ziekte.

Recensenten:

Karyakina E.V., doctor in de medische wetenschappen, professor, vooraanstaand onderzoeker Afdeling Laboratorium- en Functionele Diagnostiek van het federale staatsinstituut "SarNIITO" van het Ministerie van Volksgezondheid en Sociale Ontwikkeling van Rusland, Saratov;

Konopatskova O.M., doctor in de medische wetenschappen, hoogleraar van de afdeling Facultaire Chirurgie en Oncologie, vernoemd naar. SR Mirtvortsev State Educational Institution of Higher Professional Education van de Saratov State Medical University, vernoemd naar. IN EN. Razumovsky Ministerie van Volksgezondheidsontwikkeling van Rusland, Saratov.

Het werk is op 26 augustus 2011 door de redactie ontvangen.

Bibliografische link

Dertig jaar lang wordt gesuggereerd dat angiogenese, het proces van de vorming van nieuwe bloedvaten, een belangrijk doelwit zou kunnen worden voor antikankertherapie. En pas onlangs werd deze kans gerealiseerd. Klinische gegevens hebben aangetoond dat het gehumaniseerde monoklonale antilichaammedicijn bevacizumab, dat zich richt op een belangrijk proangiogene molecuul, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de levensduur van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker kan verlengen wanneer het wordt toegediend als eerstelijnstherapie in combinatie met chemotherapie. Hier bespreken we de functies en betekenis van VECF om aan te tonen dat VEGF een redelijk doelwit is voor antikankertherapie.

Wat is VEGF?

VEGF is een van de leden van een familie van structureel verwante eiwitten die liganden zijn voor de VEGF-receptorfamilie. VEGF beïnvloedt de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten (angiogenese) en de overleving van onrijpe bloedvaten (vasculaire ondersteuning) door binding aan en activering van twee nauw verwante (VEGF-receptor-1 en VEGF-receptor-2). Deze receptoren worden tot expressie gebracht door endotheelcellen in de wand van bloedvaten (Tabel 1). De binding van VEGF aan deze receptoren initieert een signaalcascade die uiteindelijk de groei, overleving en proliferatie van vasculaire endotheelcellen stimuleert. Endotheelcellen zijn betrokken bij uiteenlopende processen zoals vasoconstrictie en vasodilatatie, antigeenpresentatie, en dienen ook als zeer belangrijke elementen van alle bloedvaten - zowel haarvaten als aders of slagaders. Door endotheelcellen te stimuleren speelt VEGF dus een centrale rol in het proces van angiogenese.

Waarom is het belangrijk om Vasculaire Endotheliale Groeifactor (VEGF humaan) te gebruiken?

VEGF is uiterst belangrijk voor de vorming van een adequaat functionerend vasculair systeem tijdens de embryogenese en in de vroege postnatale periode, maar bij volwassenen is de fysiologische activiteit ervan beperkt. Experimenten met muizen lieten het volgende zien:

• Gerichte schade aan één of twee allelen van het VEGF-gen leidt tot de dood van het embryo
• Inactivatie van VEGF tijdens de vroege postnatale ontwikkeling is ook fataal
• Schade aan VEGF bij volwassen muizen gaat niet gepaard met duidelijke afwijkingen, omdat de rol ervan beperkt is tot de folliculaire ontwikkeling, wondgenezing en de voortplantingscyclus bij vrouwtjes.

Het beperkte belang van angiogenese bij volwassenen betekent dat remming van VEGF-activiteit een haalbaar therapeutisch doel vertegenwoordigt.

Al in juli kan het eerste Russische gentherapiemedicijn voor de behandeling van vasculaire ischemie in de benen op de markt verschijnen. Afgelopen september werd neovasculgen (zoals het heet) geregistreerd bij Roszdravnadzor. Mogelijk wordt het binnenkort aangeboden voor overheidsopdrachten. Het biotechbedrijf dat het medicijn heeft gemaakt, het Human Stem Cell Institute, dat medicijnen en diensten ontwikkelt en probeert te promoten ‘gebaseerd op cellulaire, gen- en postgenomische technologieën’, ​​noemt het nieuwe product een doorbraak in de wetenschap. Veel deskundigen zien het nieuwe medicijn echter anders, met het argument dat het eigenlijk om ‘verwarring bij patiënten’ gaat.

In zijn toespraak op 3 juni merkte de medisch directeur van het Human Stem Cell Institute (HSCI), Roman Deev, op dat momenteel slechts drie geneesmiddelen voor gentherapie in de wereld zijn geregistreerd, waarvan er één neovasculgen is, en in Europa is dit over het algemeen de eerste gentherapiemedicijn. “Van de 1.500 klinische onderzoeken op het gebied van gentherapie zijn er ongeveer twintig gericht op de behandeling van patiënten met vasculaire pathologie, en neovasculgen heeft zijn effectiviteit al aangetoond, terwijl sommige medicijnen zijn stopgezet”, benadrukte Deev. Het lijkt erop dat binnenlandse medicijnfabrikanten iets hebben om trots op te zijn! Maar is het nieuwe medicijn echt effectief en veilig, en hoeveel gaat het gebruik ervan patiënten kosten?

De Society of Evidence-Based Medicine Specialists vestigt de aandacht op het feit dat het Human Stem Cell Institute geen wetenschappelijke instelling is, maar een commerciële organisatie.

De kosten van twee injecties bedragen ongeveer 100 duizend roebel. “Het werkingsmechanisme van neovasculgen is gebaseerd op het principe van therapeutische angiogenese”, legt HSCI-directeur Artur Isaev uit. – Het medicijn is een circulair DNA-molecuul dat een regio bevat die verantwoordelijk is voor de synthese van vasculaire endotheliale groeifactor. Lokale toediening van het medicijn stimuleert de groei en ontwikkeling van nieuwe bloedvaten.” Onderzoekers zijn ervan overtuigd dat het medicijn voor veel patiënten een alternatief kan worden voor amputatie. Het percentage ‘succes’ van de therapie, volgens professor R.E. Kalinin (Ryazan Medical State University) bedroeg 93,6%.

In Rusland is het systeem van angioplastiek en vasculaire behandeling van bloedvaten niet vastgesteld. Wat als ‘hightechzorg’ wordt beschouwd om amputaties te voorkomen, is in de meeste landen al jaren geleden routinepraktijk geworden.

Ook op het gebied van medicijnen gaat het in Rusland slecht. Senior onderzoeker bij het vernoemde Instituut voor Chirurgie. Vishnevsky Leonid Blatun zegt dat patiënten in klinieken van de Russische Federatie, ondanks de beschikbaarheid van geavanceerde zalven en medicijnen, “eigenlijk alleen toegang hebben tot de meest verouderde middelen”, aangezien moderne middelen niet zijn opgenomen in de behandelingsnormen.

Hoe veilig is neovasculgen? Benadrukt moet worden dat wanneer een nieuw gen in een menselijke cel wordt geïntroduceerd, de patiënt risico's op kanker kan lopen. Dit is de reden waarom geneesmiddelen met dit werkingsmechanisme niet eerder goedkeuring hebben gekregen. “De theorie dat een onderzoeker kan inwerken op een celgroeifactor, deze kan stimuleren door een autogeen te introduceren dat eiwitgroei zal veroorzaken, is over het algemeen correct”, zegt Valentin Vlasov, directeur van het Instituut voor Chemische Biologie en Fundamentele Geneeskunde, academicus van de Russische Federatie. Academie van Wetenschappen. – Dat wil zeggen dat met behulp van genetische technologie een virus wordt genomen en het gewenste gen in de cel wordt afgeleverd.

Over dit onderwerp

Wetshandhavingsinstanties hebben geen strafzaak gestart tegen de in Moskou woonachtige Elena Bogolyubova, die een medicijn bestelde dat niet per post in Rusland was geregistreerd voor haar terminaal zieke zoon.

“Ik ben bekend met het project van het Stamcelinstituut en het medicijn neovasculgen”, zegt Valentin Vlasov. – Er is in dit geval geen sprake van een virusvector. Ik sluit niet uit dat in zeer korte tijd na de injectie eiwitsynthese plaatsvindt met behulp van dit product, en het lijkt de patiënt niets slechts te brengen, maar of het iets goeds oplevert, om dit te beweren , er is een zeer serieuze bewijsbasis nodig "

De deskundige merkte op dat het vrij moeilijk is om een ​​dergelijke conclusie te trekken uit de verstrekte foto's: “Hoe je ernaar moet kijken, met welke resolutie de röntgenfoto's zijn gemaakt, hoe ze zijn ontwikkeld - dit is allemaal een kwestie van het geweten van de onderzoekers. Het lijkt erop dat kleine vaten zich vertakken. Het rapport over het medicijn was pompeus, maar ik kan zeggen dat als een dergelijk effect bestaat, het van zeer korte duur is, het kan maar een paar dagen duren. En er is geen reden om een ​​wonderbaarlijk effect van het medicijn te verwachten.” Volgens academicus Vlasov moeten wetenschappers op lange termijn eiwitproductie bereiken, en dit kan alleen worden bereikt door het gewenste gen in een cel te ‘inbrengen’, maar onderzoekers zijn er nog niet in geslaagd dit veilig voor de patiënt te doen.

Zelfs het tijdschrift waarin de resultaten van het onderzoek naar het medicijn neovasculgen zijn gepubliceerd, lijkt van hetzelfde bedrijf te zijn. Volgens deskundigen komen er vragen voort uit de haast bij het uitvoeren van klinische onderzoeken en het gebrek aan randomisatie daarin (een speciaal algoritme voor het uitvoeren ervan dat interesse in de resultaten uitsluit). De plaats van toediening van het medicijn en de beschrijving ervan – ‘plasmideconstruct’ – riepen twijfels op.

Als gevolg hiervan kwamen deskundigen tot de conclusie dat dit mogelijk een geval van ‘consumentenverwarring’ is, omdat grote bloedvaten waarin geen bloedstroom aanwezig is, niet worden hersteld. De onderzoekers beloofden twee jaar lang voordelen voor patiënten, maar de proef duurde in werkelijkheid slechts zes maanden. Het ontbreken van gemelde bijwerkingen van een dergelijk medicijn is ook verdacht.De wens van wetenschappers om nieuwe behandelingsopties te vinden wordt niet betwist. Maar dit alles vereist vele jaren onderzoek en aanzienlijk bewijs voordat het wordt toegepast.

Patiënten met kritische ischemie van de onderste ledematen ondergaan in 20-50% van de gevallen zogenaamde primaire amputaties, maar slechts iets meer dan de helft van de geopereerde patiënten behoudt na een jaar beide benen. Elke vijfde persoon sterft, en in elk vierde geval wordt een “grote amputatie” uitgevoerd. Het is duidelijk dat veel patiënten letterlijk in de rij zullen staan ​​voor een wondermiddel. Onder hen zullen er een groot aantal diabetici zijn.

In Rusland bedraagt ​​het aantal patiënten met diabetes mellitus gecompliceerd door het diabetesvoetsyndroom ongeveer 4 miljoen mensen. Een dergelijke complicatie is in de helft van de gevallen de belangrijkste indicator voor amputatie. Bij bijna de helft van de patiënten begint de behandeling voor deze complicatie laat. Tegelijkertijd worden in Rusland, in vergelijking met Europese landen, zeer weinig laagtraumatische endovasculaire operaties aan de vaten van de benen uitgevoerd. Dat meldt de Russische Staatsmedische Universiteit. N.I. Pirogov, in EU-landen eindigt 8% van de complicaties van perifere vaten van de benen in amputatie, terwijl dit cijfer in Rusland aanzienlijk hoger is en bij diabetes mellitus meer dan 50% bereikt. Volgens de president van de Russische Academie voor Medische Wetenschappen, directeur van het Endocrinologisch Onderzoekscentrum van het Ministerie van Volksgezondheid en Sociale Ontwikkeling Ivan Dedov, wordt ongeveer 8-10% van de patiënten met diabetes getroffen door het diabetische voetsyndroom, en tot 50% van hen kan als risicovol worden aangemerkt. Na amputaties verdubbelt het sterftecijfer van patiënten, maar als dergelijke patiënten niet worden geopereerd, zullen ze binnen twee jaar aan gangreen overlijden.