Hoe bloedvaten te reinigen van cholesterolplaques en bloedstolsels met folkremedies, thuis, met medicatie. Hoe doden amyloïde plaques neuronen? Bèta-amyloïde plaques

Wetenschappers van de Universiteit van Michigan hebben een nieuwe nuttige eigenschap ontdekt epigallocatechine gallaat (EGCG) - een bioactieve stof die voorkomt in groene theebladeren. De resultaten van hun studie bewijzen dat EGCG het verkeerd vouwen van bepaalde herseneiwitten voorkomt, inclusief die geassocieerd met ontwikkeling. ziekte van Alzheimer. (Foto: Universiteit van Michigan)

Wetenschappers aan de Universiteit van Michigan Universiteit van Michigan, U-M) hebben een nuttige nieuwe eigenschap ontdekt van een van de moleculen in groene thee: het voorkomt het verkeerd vouwen van specifieke herseneiwitten. De aggregatie van deze eiwitten, genaamd metaal-geassocieerde amyloïde bèta, geassocieerd met ziekte van Alzheimer en anderen neurodegeneratieve ziekten .

U-M Mi Hee Lim, universitair hoofddocent scheikunde, Life Sciences Institute, PhD, en een interdisciplinair team van wetenschappers bestudeerden het effect van groene thee-extract op aggregaatvorming metaal-geassocieerde bèta-amyloïden in vitro. De resultaten van hun experimenten worden gepresenteerd in een artikel dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerd Procedures van de National Academy of Sciences .

Wetenschappers hebben ontdekt dat in vitro een verbinding gevonden wordt in groene thee epigallocatechine-3-gallaat(epigallocatechine-3-gallaat, EGCG) werkt actiever samen met metaal-geassocieerde bèta-amyloïden (die met name koper, ijzer en zink bevatten) dan met metaalvrije peptiden, waardoor kleine ongestructureerde aggregaten worden gevormd. Bovendien, toen levende cellen werden geïncubeerd met EGCG, werd de toxiciteit van zowel metaalvrije als metaalgebonden bèta-amyloïden verminderd.

Universitair hoofddocent scheikunde, Life Sciences Institute UM Mi Hee Lim, PhD. (Foto: lsi.umich.edu)

Om inzicht te krijgen in de structuur van de interacties en deze reactiviteit op moleculair niveau te begrijpen, gebruikten de wetenschappers io(IM-MS), 2D NMR-spectroscopie en computationele methoden. Experimenten hebben aangetoond dat EGCG interageert met bèta-amyloïde monomeren en dimeren om compactere peptideconformaties te vormen dan wanneer gebonden aan onbehandelde EGCG bèta-amyloïden. Bovendien werden ternaire EGCG-metaal-Aβ-complexen gevormd.

Het onderzoeksteam van Dr. Lim bestond uit chemici, biochemici en biofysici.

"Dit molecuul heeft veel belangstelling gekregen van veel wetenschappers", zegt Dr. Lim, waarbij hij opmerkt dat EGCG en andere flavonoïden die in natuurlijke voedingsmiddelen worden aangetroffen, al lang als krachtige antioxidanten worden beschouwd. “We hebben voor een geïntegreerde aanpak gekozen. Dit is het eerste voorbeeld van een interdisciplinair onderzoek gericht op een raamwerk door drie wetenschappers uit drie verschillende wetenschapsgebieden.”

Volgens Lim, hoewel kleine moleculen en metaal-geassocieerde bèta-amyloïden bestudeerd door veel wetenschappers, beschouwen de meeste onderzoekers ze vanuit hun eigen, bekrompen standpunt.

Neurowetenschapper Bing Ye. (Foto: umms.med.umich.edu)

"Maar omdat de hersenen erg complex zijn, denken we dat een combinatie van verschillende benaderingen nodig is."

Artikel binnen PNAS is het uitgangspunt, vervolgt de wetenschapper, en de volgende stap in het onderzoek zal zijn het testen van het vermogen van een enigszins gemodificeerd EGCG-molecuul om plaquevorming bij fruitvliegjes te voorkomen.

"We willen het molecuul zo aanpassen dat het specifiek de vorming van plaques die verband houden met de ziekte van Alzheimer verstoort", legt Lim uit.

Ze is van plan haar werk voort te zetten in samenwerking met LSI-neurowetenschapper Bing Ye. Samen zullen de onderzoekers het vermogen van het nieuwe molecuul testen om de potentiële toxiciteit van eiwit- en metaalbevattende aggregaten in fruitvliegjes te onderdrukken.

Op basis van materialen

Origineel artikel:

S.-J. Hyung, AS DeToma, JR Brander, S. Lee, S. Vivekanandan, A. Kochi, J.-S. Choi, A. Ramamoorthy, BT Ruotolo, MH Lim. Inzichten in antiamyloïdogene eigenschappen van het groene thee-extract (-)-epigallocatechine-3-gallaat in de richting van metaal-geassocieerde amyloïde-β-soorten

© "Groene thee-extract voorkomt de vorming van bèta-amyloïde plaques bij de ziekte van Alzheimer." Volledige of gedeeltelijke herdruk van het materiaal is toegestaan ​​met een verplichte actieve hyperlink naar de pagina die niet is afgesloten voor indexering, niet verboden voor de robot om te volgen ziekte van Alzheimer. Schriftelijke toestemming is vereist.

Meer over de ziekte van Alzheimer

Als het huidoppervlak ruw wordt en er donkere knobbeltjes op verschijnen, kan dit duiden op stofwisselingsstoornissen, wat leidt tot de ophoping van een pathologisch eiwit, amyloïde, op deze plaatsen. U moet een bezoek aan een arts niet uitstellen: u kunt wachten tot het eiwit na verloop van tijd het huidweefsel heeft vervangen en het zal zijn functies niet meer vervullen. Zonder de juiste therapie zullen structurele veranderingen de interne organen aantasten.

Wanneer alleen huidweefsels worden aangetast, wordt lichenoïde amyloïdose van de huid gediagnosticeerd. Het is behandelbaar, waargenomen door een dermatoloog, en het kan nodig zijn om constant lokale remedies te gebruiken. Als de ziekte systemisch is, wordt amyloïde afgezet in de inwendige organen, de therapeut en andere specialisten zijn bezig met therapie. Vervolgens zullen we het hebben over hoe we deze aandoeningen kunnen onderscheiden en wat er kan worden gedaan als er symptomen optreden.

Wat is amyloïdose en waarom zouden we er bang voor moeten zijn

Amyloïdose is een chronische ziekte, een schending van het eiwitmetabolisme, resulterend in de vorming van amyloïde in het lichaam. Zijn eigenaardigheid ligt in het feit dat het de interactie van weefselenzymen verstoort en zich rond de vaten vormt, ze samendrukt, wat leidt tot de dood van een deel van het orgel. Amyloïdose kan figuurlijk worden vergeleken met een brand: hier en daar vormen zich "hot spots of fire", ze vernietigen alles op hun pad en smelten geleidelijk met elkaar samen. Het orgaan waarin het amyloïde-eiwit wordt afgezet, wordt geleidelijk aangetast - als het proces niet wordt gestopt - wordt de structuur ervan volledig vervangen door een pathologisch eiwit.

Classificatie

De officiële classificatie van amyloïdose is:

1. Het primaire systemische proces, wanneer amyloïde zowel in de huid als in de inwendige organen wordt afgezet. Dit is te wijten aan het feit dat door overerving (familiale amyloïdose) of door toeval een bepaalde combinatie van genen verschijnt die verantwoordelijk zijn voor de vorming van gemodificeerde cellen in de inwendige organen of huid, die het amyloïde voorlopereiwit synthetiseren.
2. Secundaire systemische amyloïdose. De huid en inwendige organen zijn betrokken bij het pathologische proces. De oorzaken van secundaire amyloïdose zijn ziekten die het lichaam gedurende lange tijd van gifstoffen "bevoorraden". Dit zijn tuberculose, lepra, chronische bronchitis, syfilis, bronchiëctasie, nefritis, reumatoïde artritis, colitis ulcerosa, langdurige cariës, tonsillitis.
3. De afzetting van amyloïde lokaal in de huid wordt lichenoïde (lichenachtige) amyloïdose genoemd. Het is ook verdeeld in 2 soorten. De eerste is een primair proces dat om onbekende redenen optreedt (idiopathische amyloïdose) of door een verandering in de genen. Het tweede type is secundaire cutane amyloïdose. Het ontwikkelt zich tegen de achtergrond van verschillende (meestal chronische) dermatologische ziekten:, seborrheic wratten, verschillende soorten, tumorziekten van de huid.

Meestal wordt amyloïde in de huid afgezet tijdens het primaire lichenoïdeproces, gevolgd door primaire systemische amyloïdose. Als de vorming van amyloïde systemisch plaatsvindt, tegen de achtergrond van chronische ziekten, wordt de huid zelden aangetast (het hart en de nieren hebben meer kans om te lijden).

Symptomen

Het klinische beeld bij verschillende vormen van huidamyloïdose is iets anders.

Primair systeemproces

De huid wordt niet direct aangetast. Aanvankelijk zijn er symptomen van schade aan een inwendig orgaan. Gewoonlijk lijdt het hart het eerst; dit komt tot uiting in de ontwikkeling van hartritmestoornissen, pijn erin. Met de afzetting van amyloïde in de wanden van de maag en darmen ontwikkelen zich constipatie, misselijkheid en soms braken. Spierbeschadiging komt tot uiting in hun pijn en wordt weerspiegeld in de bewegingen in de gewrichten: hun amplitude neemt af.

Het gezicht van de patiënt wordt bleek, de tong wordt soms zo groot dat hij niet meer in de mond past. Dan zijn er huidsymptomen: dichte knobbeltjes, plaques of kleine tumoren; hun kleur is bleker dan de rest van het omhulsel. In zeldzame gevallen manifesteert primaire cutane amyloïdose zich door blaarvorming: dan bevinden de elementen gevuld met bloederige inhoud zich op plaatsen met constante wrijving met kleding.

De uitslag is gelokaliseerd, voornamelijk op plaatsen met natuurlijke huidplooien: in de oksels, in de lies en dijen; kan verschijnen rond de ogen en zelfs in de mond. Door met elkaar samen te smelten, vormen de elementen ruwe gebieden waarvan de kleur donkerder is dan in andere gebieden. Jeuk- of pijnspuitelementen verschillen niet.

secundair systeemproces

Voordat de huid zich manifesteert, hoest een persoon lange tijd (als de oorzaak tuberculose, chronische bronchitis of bronchiëctasie is), bevriest hij meer, vooral in het lumbale gebied (als de oorzaak nierbeschadiging is), heeft hij pijn in de botten of gewrichten. Tegen deze achtergrond van algemene slechte gezondheid verschijnen verschillende elementen van de uitslag. Sommigen van hen zijn dicht en schijfvormig en hebben een donkerroze kleur. Anderen zijn gelig, zijn dichte knobbeltjes. Weer andere lijken op plaques, maar laten niet los. Het is onmogelijk om ze niet op te merken: de brandpunten jeuken intens.

De elementen van de uitslag zijn gelokaliseerd op de borst, nek, gezicht, in de mond, die niet goed sluit omdat de tong groot en opgezwollen wordt.

Secundaire cutane amyloïdose

Het ontwikkelt zich tegen de achtergrond van een langdurige dermatologische ziekte (meestal is het neurodermitis of). Tegelijkertijd veranderen de primaire elementen, er verschijnt een ruwe, kippenvelachtige uitslag in.

Als het korstmos van Vidal optreedt met secundaire amyloïdose van de huid, ontwikkelt de ziekte zich als volgt:

1. Aanvankelijk verschijnt er ernstige jeuk op het onveranderde deel van de huid. Het komt meestal voor in de plooien van de gewrichten, op de achterkant van de nek, op de vulva of tussen de billen. Jeuk neemt 's avonds en' s nachts toe en 's ochtends wordt het bijna niet gevoeld.
2. De laesie verandert van kleur van rood naar bruin, er verschijnen elementen van een torenhoge uitslag met verschillende vormen. Als je deze plek voelt, voel je een droge en harde huid, in kleine "kippenvel".
3. Verder wordt het getroffen gebied dichter en droger. De kleur verandert in koffieroze; het wordt doorkruist door lange groeven die onder verschillende hoeken lopen.
4. Tegen de tijd dat de donkere verheven knobbeltjes verschijnen, kan het aangetaste gebied bijna verdwenen zijn, waardoor er een stukje donkerder (zelden lichter) huid overblijft.

Primaire lichenoïde amyloïdose

Symptomen treden op op eerder schone huid. Dit zijn knobbeltjes, vlekken of plaques met de volgende kenmerken:

• een conische of platte (vergelijkbaar met wratten) vorm hebben;
• dichte textuur;
• meerdere elementen van de uitslag die niet met elkaar versmelten;
• bruine kleur;
• lokalisatie: schenen, dijen, soms - gezicht;
• de uitslag is symmetrisch;
• ernstige jeuk wordt gevoeld in de getroffen gebieden;
• gebieden met een te witte, gedepigmenteerde huid kunnen verschijnen tussen de huiduitslagelementen.

Diagnose stellen

Diagnose van amyloïdose van de huid is vrij moeilijk, omdat de ziekte vergelijkbaar is met veel andere dermatologische aandoeningen. Het wordt uitgevoerd door een dermatoloog. Hij kan alleen een diagnose stellen op basis van een histologisch onderzoek, waarbij hij een biopsie van het getroffen gebied neemt.

Om erachter te komen of een systeem of een lokaal proces plaatsvindt, moet u een reeks instrumentele tests uitvoeren. Het is dus noodzakelijk om echografisch onderzoek (echografie) uit te voeren: van het hart, het maagdarmkanaal, de milt, de nieren, de spieren. Als de arts volgens de resultaten van een echografie gealarmeerd is door de grootte van een orgaan, is het noodzakelijk om magnetische resonantiebeeldvorming te ondergaan om de laesie te verduidelijken. Het feit dat het amyloïde was dat in het inwendige orgaan was afgezet, kan alleen worden achterhaald na een biopsie.

Behandeling

Behandeling van pathologie is uitsluitend conservatief en erg lang. Hiervoor geldt:

• behandeling van elementen van de uitslag met zalven met glucocorticoïden: Prednisolon, Cloveit, Cutiveit;
• toepassingen met dimexide 1:10 verdund met water, sommige artsen voegen colchicine toe;
• met ernstige jeuk kan Dikain, Lidocaïne of een ander verdovingsmiddel worden aangebracht op de elementen van de uitslag;
• lasertherapie;
• oraal cyclofosfamide, antimalariamiddelen;
• het nemen van vitamine B en PP, A en E;
• intradermale toediening van glucocorticoïden: "Prednisolon", "Hydrocortison";
• intramusculaire injecties van een oplossing van unitiol 5%.

Voorspelling

Pathologie kan alleen volledig worden genezen met een lokale, lichenoïde vorm. Constante monitoring door een dermatoloog is vereist om te controleren op een mogelijke terugval. Met systemische vormen is het alleen mogelijk om de vorming van amyloïde-eiwit te stoppen, maar het is onmogelijk om het uit de inwendige organen te verwijderen.

- een algemene, systemische ziekte van het lichaam, waarbij er een afzetting is van een specifiek glycoproteïne (amyloïde) in organen en weefsels met verminderde functie van de laatste. Bij amyloïdose kunnen de nieren (nefrotisch syndroom, oedemateus syndroom), het hart (hartfalen, aritmieën), het maagdarmkanaal, het bewegingsapparaat en de huid worden aangetast. Misschien de ontwikkeling van polyserositis, hemorragisch syndroom, psychische stoornissen. Betrouwbare diagnose van amyloïdose wordt vergemakkelijkt door de detectie van amyloïde in biopsiemonsters van aangetaste weefsels. Voor de behandeling van amyloïdose wordt immunosuppressieve en symptomatische therapie uitgevoerd; volgens indicaties - peritoneale dialyse, nier- en levertransplantatie.

ICD-10

E85

Algemene informatie

Amyloïdose is een ziekte uit de groep van systemische dysproteïnen die optreedt bij de vorming en accumulatie in de weefsels van een complexe eiwit-polysaccharideverbinding - amyloïde. De prevalentie van amyloïdose in de wereld is grotendeels geografisch bepaald: periodieke ziekte komt bijvoorbeeld vaker voor in de landen van het Middellandse-Zeebekken; amyloïde polyneuropathie - in Japan, Italië, Zweden, Portugal, enz. De gemiddelde frequentie van amyloïdose in de bevolking is 1 geval per 50 duizend inwoners. De ziekte ontwikkelt zich meestal bij mensen ouder dan 50-60 jaar. Aangezien bijna alle orgaansystemen bij amyloïdose zijn aangetast, wordt de ziekte bestudeerd door verschillende medische disciplines: reumatologie, urologie, cardiologie, gastro-enterologie, neurologie, enz.

Oorzaken van amyloïdose

De etiologie van primaire amyloïdose is niet volledig begrepen. Tegelijkertijd is bekend dat secundaire amyloïdose meestal wordt geassocieerd met chronische infectieuze (tuberculose, syfilis, actinomycose) en etterende ontstekingsziekten (osteomyelitis, bronchiëctasie, bacteriële endocarditis, enz.), Minder vaak met tumorprocessen (lymfogranulomatose, leukemie , viscerale kanker).organen). Reactieve amyloïdose kan zich ontwikkelen bij patiënten met atherosclerose, psoriasis, reumatologie (reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica), chronische ontsteking (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn), multisysteemlaesies (ziekte van Whipple, sarcoïdose). Onder de factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van amyloïdose, zijn hyperglobulinemie, verminderde werking van cellulaire immuniteit, genetische aanleg, enz. Van het grootste belang.

Pathogenese

Van de talrijke versies van amyloïdogenese hebben de theorie van dysproteïnenose, lokale cellulaire genese, immunologische en mutatietheorieën het grootste aantal aanhangers. De theorie van lokale cellulaire genese beschouwt alleen processen die plaatsvinden op cellulair niveau (de vorming van fibrillaire amyloïde voorlopers door het macrofaagsysteem), terwijl de vorming en accumulatie van amyloïde buiten de cel plaatsvindt. Daarom kan de theorie van lokale cellulaire genese niet als uitputtend worden beschouwd.

Volgens de theorie van dysproteïnose is amyloïde een product van een abnormaal eiwitmetabolisme. De belangrijkste schakels in de pathogenese van amyloïdose - dysproteïnemie en hyperfibrinogenemie dragen bij aan de accumulatie van grove eiwit- en paraproteïnefracties in het plasma. De immunologische theorie van de oorsprong van amyloïdose associeert de vorming van amyloïde met een antigeen-antilichaamreactie, waarbij vreemde eiwitten of vervalproducten van de eigen weefsels als antigenen werken. In dit geval vindt de afzetting van amyloïde voornamelijk plaats op de plaatsen waar antilichamen en een overmaat aan antigenen worden gevormd. De meest universele is de mutatietheorie van amyloïdose, die rekening houdt met de grote verscheidenheid aan mutagene factoren die abnormale eiwitsynthese kunnen veroorzaken.

Amyloïde is een complex glycoproteïne dat bestaat uit fibrillaire en bolvormige eiwitten die nauw verbonden zijn met polysacchariden. Amyloïde-afzettingen hopen zich op in de intima en adventitia van bloedvaten, het stroma van parenchymale organen, glandulaire structuren, enz. Bij lichte amyloïde-afzettingen worden veranderingen alleen op microscopisch niveau gedetecteerd en leiden ze niet tot functionele stoornissen. Een uitgesproken ophoping van amyloïde gaat gepaard met macroscopische veranderingen in het aangetaste orgaan (volumetoename, vettig of wasachtig uiterlijk). Als gevolg van amyloïdose, stromale sclerose en atrofie van het parenchym van organen, ontwikkelt zich hun klinisch significante functionele tekortkoming.

Classificatie

In overeenstemming met de oorzaken worden primaire (idiopathische), secundaire (reactieve, verworven), erfelijke (familiale, genetische) en seniele amyloïdose onderscheiden. Er zijn verschillende vormen van erfelijke amyloïdose: mediterrane koorts of periodieke ziekte (hete aanvallen, buikpijn, constipatie, diarree, pleuritis, artritis, huiduitslag), Portugese neuropathische amyloïdose (perifere polyneuropathie, impotentie, cardiale geleidingsstoornissen), Fins type ( corneale atrofie, craniale neuropathie), Deense variant (cardiopathische amyloïdose) en vele andere. anderen

Afhankelijk van de overheersende schade aan organen en systemen, nefropathisch (amyloïdose van de nieren), cardiopathisch (amyloïdose van het hart), neuropathisch (amyloïdose van het zenuwstelsel), hepatopathisch (amyloïdose van de lever), epinefropathisch (amyloïdose van de bijnieren ), APUD-amyloïdose, amyloïdose van de huid en een gemengd type ziekte worden onderscheiden. Daarnaast is het in de internationale praktijk gebruikelijk onderscheid te maken tussen lokale en gegeneraliseerde (systemische) amyloïdose. Gelokaliseerde vormen, die zich meestal ontwikkelen bij oudere mensen, omvatten amyloïdose bij de ziekte van Alzheimer, diabetes mellitus type 2, endocriene tumoren, tumoren van de huid, blaas, enz. Afhankelijk van de biochemische samenstelling van amyloïde fibrillen, worden de volgende systemische vormen van amyloïdose onderscheiden. :

• AL- als onderdeel van fibrillen, Ig lichte ketens (bij de ziekte van Waldenström, multipel myeloom, kwaadaardige lymfomen);
• AA- als onderdeel van fibrillen, acute-fase serum α-globuline, vergelijkbaar in zijn kenmerken met C-reactief proteïne (voor tumor- en reumatische aandoeningen, periodieke ziekte, enz.);
• Aβ2M- als onderdeel van fibrillen β2-microglobuline (bij chronisch nierfalen bij patiënten die hemodialyse ondergaan);
• ATTR- in de samenstelling van fibrillen, het transporteiwit transthyretine (in familiale erfelijke en seniele vormen van amyloïdose).

Symptomen van amyloïdose

Klinische manifestaties van amyloïdose zijn divers en hangen af ​​van de ernst en lokalisatie van amyloïde-afzettingen, de biochemische samenstelling van amyloïde, de "ervaring" van de ziekte en de mate van orgaandisfunctie. In het latente stadium van amyloïdose, wanneer amyloïde-afzettingen alleen microscopisch kunnen worden gedetecteerd, zijn er geen symptomen. Naarmate de functionele insufficiëntie van een of ander orgaan zich ontwikkelt en voortschrijdt, nemen de klinische symptomen van de ziekte toe.

Met amyloïdose van de nieren wordt het langdurige huidige stadium van matige proteïnurie vervangen door de ontwikkeling van nefrotisch syndroom. De overgang naar het gevorderde stadium kan gepaard gaan met een bijkomende infectie, vaccinatie, onderkoeling, verergering van de onderliggende ziekte. Oedeem neemt geleidelijk toe (eerst op de benen en vervolgens op het hele lichaam), nefrogene arteriële hypertensie en nierfalen ontwikkelen zich. Nierveneuze trombose kan optreden. Massaal eiwitverlies gaat gepaard met hypoproteïnemie, hyperfibrinogenemie, hyperlipidemie en azotemie. In de urine worden micro-, soms macrohematurie, leukocyturie gevonden. Over het algemeen worden tijdens amyloïdose van de nieren een vroeg niet-oedemateus stadium, een oedemateus stadium en een uremisch (cachectisch) stadium onderscheiden.

Amyloïdose van het hart verloopt volgens het type restrictieve cardiomyopathie met typische klinische symptomen - cardiomegalie, aritmie, progressief hartfalen. Patiënten klagen over kortademigheid, zwelling, zwakte die optreedt bij lichte lichamelijke inspanning. Minder vaak, met amyloïdose van het hart, ontwikkelt zich polyserositis (ascites, exsudatieve pleuritis en pericarditis).

De nederlaag van het maagdarmkanaal bij amyloïdose wordt gekenmerkt door amyloïde-infiltratie van de tong (macroglassie), slokdarm (stijfheid en verminderde peristaltiek), maag (zuurbranden, misselijkheid), darmen (constipatie, diarree, malabsorptiesyndroom, darmobstructie). Gastro-intestinale bloedingen kunnen op verschillende niveaus voorkomen. Met amyloïde-infiltratie van de lever ontwikkelen zich hepatomegalie, cholestase en portale hypertensie. Betrokkenheid van de pancreas bij amyloïdose doet zich meestal voor als chronische pancreatitis.

Amyloïdose van de huid treedt op met het verschijnen van meerdere wasachtige plaques (papels, knobbeltjes) in het gezicht, de nek, natuurlijke huidplooien. Uiterlijk kunnen huidlaesies lijken op sclerodermie, neurodermitis of lichen planus. Voor amyloïde laesies van het bewegingsapparaat is de ontwikkeling van symmetrische polyartritis, carpaaltunnelsyndroom, humeroscapulaire periartritis en myopathie typerend. Afzonderlijke vormen van amyloïdose, die optreden met betrokkenheid van het zenuwstelsel, kunnen gepaard gaan met polyneuropathie, verlamming van de onderste ledematen, hoofdpijn, duizeligheid, orthostatische hypotensie, zweten, dementie, enz.

Diagnostiek

De definitieve diagnose van amyloïdose is mogelijk na de detectie van amyloïde fibrillen in de aangetaste weefsels. Voor dit doel kan een biopsie van de nier, lymfeklieren, tandvlees, maagslijmvlies, rectum worden uitgevoerd. Het vaststellen van de erfelijke aard van amyloïdose draagt ​​bij aan een gedegen medisch genetische analyse van de stamboom.

Amyloïdose behandeling

Het gebrek aan volledigheid van kennis over de etiologie en pathogenese van de ziekte veroorzaakt problemen in verband met de behandeling van amyloïdose. Bij secundaire amyloïdose is actieve therapie van de onderliggende ziekte belangrijk. Voedingsaanbevelingen suggereren om de inname van zout en eiwit, inclusief rauwe lever, in het dieet te beperken. Symptomatische therapie voor amyloïdose hangt af van de aanwezigheid en ernst van bepaalde klinische manifestaties. Als pathogenetische therapie kunnen medicijnen uit de 4-aminoquinoline-serie (chloroquine), dimethylsulfoxide, unitiol, colchicine worden voorgeschreven. Voor de behandeling van primaire amyloïdose worden behandelingsregimes met cytostatica en hormonen (melfolan + prednisolon, vincristine + doxorubicine + dexamethason) gebruikt. Met de ontwikkeling van chronisch nierfalen is hemodialyse of peritoneale dialyse geïndiceerd. In sommige gevallen wordt de kwestie van nier- of levertransplantatie aan de orde gesteld.

Voorspelling

Het beloop van amyloïdose is progressief, bijna onomkeerbaar. De ziekte kan worden verergerd door amyloïde zweren van de slokdarm en maag, bloeding, leverfalen, diabetes mellitus, enz. Met de ontwikkeling van chronisch nierfalen is de gemiddelde levensverwachting van patiënten ongeveer 1 jaar; met de ontwikkeling van hartfalen - ongeveer 4 maanden. De prognose van secundaire amyloïdose wordt bepaald door de mogelijkheid om de onderliggende ziekte te behandelen. Een ernstiger beloop van amyloïdose wordt waargenomen bij oudere patiënten.

Na de leeftijd van 65 jaar verdubbelt het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer elke 5 jaar. Nu heeft een nieuwe studie aangetoond dat het vermogen van de hersenen om ziektegerelateerde toxische eiwitfragmenten te verwijderen bij oudere volwassenen aanzienlijk is verminderd.

Na de leeftijd van 65 jaar verdubbelt het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer elke 5 jaar.

In de Annals of Neurology beschreven onderzoekers van de Washington University in St. Louis, Missouri, hoe ze ontdekten dat de hersenen van oudere mensen er veel langer over doen om bèta-amyloïde 42 te verwijderen, het belangrijkste ingrediënt in de eiwitplaques die zich ophopen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer. ziekte.

Randall J. Bateman, senior auteur en professor in de neurowetenschappen, zei: “We ontdekten dat het gewoonlijk ongeveer 4 uur duurt voor mensen van in de dertig om de helft van het amyloïde beta 42 uit de hersenen te verwijderen. In deze nieuwe studie hebben we aangetoond dat dit proces op 80-jarige leeftijd meer dan 10 uur duurt.”

Als het onbehandeld blijft, is er een grotere kans dat bèta-amyloïde 42, een eiwitfragment dat een natuurlijk bijproduct is van hersenactiviteit, stolt tot plaques die hersenfuncties zoals cel-tot-cel communicatie verstoren.

Wetenschappers vermoeden al lang dat deze plaques een van de belangrijkste oorzaken zijn van de ziekte van Alzheimer, een vorm van dementie (dementie).

Dementie is een progressieve ziekte waarbij geheugen, denken en gedrag verslechteren totdat de patiënt niet meer in staat is om te praten en voor zichzelf te zorgen. Hoewel deze ziekte vooral ouderen treft, is het geen normaal onderdeel van het ouder worden.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie lijden ongeveer 48 miljoen mensen in de wereld aan dementie, en dit aantal groeit elk jaar met bijna 8 miljoen. De ziekte van Alzheimer is verantwoordelijk voor ongeveer tweederde van deze gevallen.

Lagere klaringswaarden voor amyloïde beta 42 bij mensen met de symptomen van Alzheimer

In hun studie testten professor Bateman en collega's 100 vrijwilligers van 60 tot 87 jaar. De helft van deze deelnemers had klinische symptomen van de ziekte van Alzheimer, zoals geheugenproblemen, en 62 deelnemers hadden plaquevorming in de hersenen.

De onderzoekers identificeerden de aanwezigheid van deze tekenen en symptomen tijdens een gedetailleerd mentaal en lichamelijk onderzoek dat de deelnemers ondergingen. Naast hersenscans om te controleren op plaques, testten de wetenschappers de cerebrospinale vloeistof van de deelnemers met behulp van technologie die ze intern hadden ontwikkeld.

Met deze technologie - genaamd SILK (stable isotoop-linked kinetics - stable isotoop-linked kinetics) - konden de onderzoekers observeren wat er gebeurt met beta-amyloid 42 en andere eiwitten.

Bij deelnemers die tekenen van tandplak vertoonden, ontdekten de onderzoekers dat bèta-amyloïde 42 meer kans had om de vloeistof rond de hersenen te verlaten en zich op te hopen in de tandplak.

Bovendien zijn lagere klaringspercentages van bèta-amyloïde 42 - zoals die de onderzoekers zagen bij oudere deelnemers - in verband gebracht met symptomen van de ziekte van Alzheimer, waaronder geheugenstoornissen, persoonlijkheidsveranderingen en dementie.

Professor Bateman zegt dat wetenschappers geloven dat de hersenen vier manieren hebben om bèta-amyloïde te gebruiken: door het naar het ruggenmerg te verplaatsen, door de bloed-hersenbarrière te verplaatsen, door andere eiwitten op te lossen of op te nemen en als tandplak af te zetten. Hij concludeert:

"Met aanvullende onderzoeken zoals deze hopen we te bepalen welke van de eerste drie manieren waarop het gebruik van amyloïde-bèta vertraagt ​​bij hersenveroudering. Dit kan ons helpen bij onze inspanningen om nieuwe behandelingen te ontwikkelen.”

Onverwachte resultaten van het Scripps Research Institute en ModGene, LLC kunnen het begrip van wetenschappers over de ziekte van Alzheimer - een van de meest voorkomende menselijke neurodegeneratieve ziekten - volledig veranderen door te wijzen op de lever in plaats van de hersenen als een bron van amyloïde peptiden die als hersenplaques worden afgezet. met deze vreselijke ziekte. Deze ontdekking biedt een relatief eenvoudige aanpak voor de behandeling en preventie van de ziekte van Alzheimer.

Om de genen te bepalen die de hoeveelheid amyloïde-eiwit in de hersenen beïnvloeden, gebruikten de wetenschappers een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Ze identificeerden drie genen die beschermen tegen de afzetting en ophoping van amyloïde in de hersenen van dieren. De muizenhersenen werden beschermd door een afname van de expressie van elk van deze genen in levercellen. Een ervan codeert voor preseniline, een celmembraaneiwit waarvan wordt aangenomen dat het bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

"Deze onverwachte ontdekking opent de deur naar de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor de ziekte van Alzheimer", zegt hoofdonderzoeker Gregor Sutcliffe. "Het zou de ontwikkeling van methoden voor de behandeling en preventie ervan enorm kunnen vergemakkelijken."

Naar schatting 5,1 miljoen Amerikanen lijden aan deze neurodegeneratieve ziekte, waaronder bijna de helft van de 85-plussers. Als de wetenschap geen manier vindt om de ontwikkeling ervan en effectieve behandelingen te voorkomen, zal het aantal patiënten van 65 jaar en ouder in 2050 variëren van 11 tot 16 miljoen. Naast menselijk leed is dit een enorme economische last. Een nieuw rapport van de US Alzheimer's Association laat zien dat bij gebrek aan positieve interventies voor de ziekte, de cumulatieve kosten van de zorg voor Alzheimerpatiënten tussen 2010 en 2050 $ 20 biljoen zullen bedragen.

Op zoek naar een oplossing voor de puzzel van Alzheimer, hebben Sutcliffe en zijn medewerkers zich de afgelopen jaren gericht op natuurlijk voorkomende verschillen in vatbaarheid voor neurologische ziekten bij verschillende muizenstammen, waarbij ze een enorme database van genactiviteit in verschillende weefsels hebben opgebouwd. Deze gegevens bieden kaarten van eigenschapexpressie die kunnen worden gesuperponeerd op kaarten van ziektemodificerende genen.

Zoals met bijna alle wetenschappelijke ontdekkingen, bouwt het onderzoek van Sutcliffe voort op eerdere gegevens. Een paar jaar geleden brachten onderzoekers van Case Western Reserve University drie genen in kaart die de accumulatie van abnormale bèta-amyloïde in de hersenen van transgene muizen met de ziekte van Alzheimer wijzigen in grote gebieden van chromosomen, die elk honderden genen bevatten. Met behulp van kruisingen van muizenlijnen B6 en D2 bestudeerden ze meer dan 500 van hun nakomelingen.

Op basis van de resultaten van deze studie paste Sutcliffe zijn genexpressiedatabases toe op een muismodel van de ziekte van Alzheimer, op zoek naar verschillen in genexpressie die correleerden met verschillen in ziektegevoeligheid tussen de B6- en D2-stammen. Dit intensieve werk omvatte het maken van computerprogramma's die elk genetisch verschil tussen het B6- en D2-genoom identificeerden en een wiskundige analyse van hun correlatie uitvoerden (bekend als regressieanalyse). Er werden correlaties gemaakt tussen genotypische verschillen (B6 en D2) en de hoeveelheid boodschapper-RNA geproduceerd uit meer dan 25.000 genen in een bepaald weefsel in 40 recombinante ingeteelde muizenstammen. Deze correlaties werden berekend voor 10 soorten weefsels, waaronder de lever.

"Een van de belangrijkste aspecten van dit werk was leren hoe enorme databases in twijfel konden worden getrokken om informatie te verzamelen over de identiteit van overgeërfde modificatiegenen", zegt Sutcliffe. "Dit was nieuw en in zekere zin baanbrekend werk: we waren een nieuwe manier aan het uitvinden om modificerende genen te identificeren, door al deze stappen te combineren en het proces te automatiseren. We realiseerden ons dat het mogelijk is om te leren hoe het pathogene transgene effect wordt gewijzigd zonder de transgene muizen zelf te bestuderen.”

De genenjacht heeft goede kandidaten geïdentificeerd voor elk van de drie modificerende genen die door Case Western-wetenschappers zijn ontdekt, en een van die kandidaten, een muizengen dat overeenkomt met een menselijk gen, waarvan een variant vatbaar maakt voor de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium, was van bijzonder belang aan wetenschappers. .

"Het product van dit gen, het eiwit preseniline 2, maakt deel uit van een enzymcomplex dat betrokken is bij de vorming van pathogene amyloïde bèta", legt Sutcliffe uit. “Plots werd de geërfde expressie van preseniline 2 gevonden in de lever en niet in de hersenen. Een actievere expressie van preseniline 2 in de lever correleerde met een grotere accumulatie van bèta-amyloïde in de hersenen en de ontwikkeling van pathologie die past bij de ziekte van Alzheimer.

Deze ontdekking suggereerde dat aanzienlijke concentraties bèta-amyloïde in de lever kunnen ontstaan, in het bloed kunnen circuleren en de hersenen kunnen bereiken. Als dit waar is, kan het blokkeren van de productie van bèta-amyloïde in de lever de hersenen beschermen.

Om deze hypothese te testen, hebben Sutcliffe en zijn collega's een in vivo-experiment opgezet met wildtype muizen, omdat ze het meest nauwkeurig de omgeving reproduceren waarin de natuurlijke bèta-amyloïdesynthese plaatsvindt. "We dachten dat als hersenamyloïde in de lever wordt geproduceerd en in het bloed naar de hersenen wordt vervoerd, het bij alle muizen kan worden gezien", zegt Sutcliffe, "en voorspelbaar bij mensen."

Muizen werden geïnjecteerd met imatinib (handelsnaam Gleevec, een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel tegen kanker), een relatief nieuw geneesmiddel dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en gastro-intestinale tumoren. Het medicijn vermindert de synthese van bèta-amyloïde sterk in neuroblastoomcellen die zijn getransfecteerd met amyloïde precursor-eiwit (APP), evenals in celvrije extracten verkregen uit getransfecteerde cellen. Belangrijk is dat Gleevec de bloed-hersenbarrière niet goed passeert bij zowel muizen als mensen.

"Het was deze eigenschap van het medicijn die onze keuze bepaalde", legt Sutcliffe uit. "Omdat het de bloed-hersenbarrière niet passeert, konden we ons concentreren op amyloïdesynthese buiten de hersenen en hoe deze synthese zou kunnen bijdragen aan de ophoping van amyloïde in de hersenen, waar het wordt geassocieerd met ziekte."

Muizen werden gedurende zeven dagen tweemaal daags geïnjecteerd met Gleevec. Vervolgens werd plasma en hersenweefsel afgenomen en werd de hoeveelheid bèta-amyloïde in het bloed en de hersenen gemeten. Het resultaat: het medicijn verminderde de hoeveelheid bèta-amyloïde drastisch, niet alleen in het bloed, maar ook in de hersenen, waar het niet kon doordringen. Een aanzienlijk deel van het hersenamyloïde moet dus buiten de hersenen zijn gesynthetiseerd, en imatinib is een kandidaat-geneesmiddel voor de preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Wat de toekomst van dit onderzoek betreft, hoopt Sutcliffe een partner en investeerders te vinden om klinische proeven uit te voeren en nieuwe medicijnen te ontwikkelen.