Lekarstwo na anemię złośliwą. Niedokrwistość złośliwa

Niedokrwistość złośliwa została opisana w 1885 r. przez Addisona w jego książce o chorobie brązowej nadnerczy pod nazwą niedokrwistość idiopatyczna, a przez Birmera w 1872 r. pod nazwą postępująca niedokrwistość złośliwa.
Przez długi czas chorobę tę zaliczano do niedokrwistości „pierwotnej”. wierząc, że jego przyczyna leży głęboko w organizmie. Już w 1870 roku, na podstawie wyraźnych przypadków całkowitego zaniku przewodu pokarmowego, za przyczynę anemii zaczęto uważać brak funkcji trawiennej. Jednak przez wiele lat dominowała opinia, że ​​„niedokrwistość powstaje w wyniku uszkodzenia szpiku kostnego przez toksyny jelitowe lub w wyniku ogniskowej infekcji jamy ustnej („ustnej”). Botkin ustalił znaczenie dla poszczególnych przypadków inwazji złośliwej anemii przez tasiemca szerokiego i wyjaśnił mechanizm samej anemizacji jako odruchowe zaburzenie czynności ośrodka krwiotwórczego w mózgu. Uwagę naukowców przyciągnęła achylia żołądkowa, która stale towarzyszy niedokrwistości złośliwej. Achilia najwyraźniej rozwija się nie tyle w wyniku zapalnego zapalenia błony śluzowej żołądka, ale raczej w wyniku działania neurodystroficznego, zwłaszcza przy braku witamin i białka w diecie. Rozwój niedokrwistości jest często poprzedzony chorobami wątroby (zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego), które mogą zaburzyć metabolizm i pogorszyć trofizm żołądka. Wydaje się, że w wyniku utrzymujących się zaburzeń metabolicznych i zakłócenia nerwowej regulacji wydzielania soku żołądkowego pod wpływem niekorzystnych wpływów w jednej rodzinie może wystąpić wiele przypadków niedokrwistości złośliwej. Z tych samych powodów, z powodu uszkodzenia żołądka w rodzinie pacjenta z niedokrwistością złośliwą, mogą wystąpić przypadki chlorozy lub u samego pacjenta objawy tej choroby pojawiają się, jakby zastępowały chlorozę. U samego pacjenta achylię można zdiagnozować na dziesięć lat przed rozwojem typowej niedokrwistości. Metodą gastroskopii udało się wykryć obszary regeneracji miąższu żołądka u pacjentów w okresie remisji, szczególnie pod wpływem terapii zastępczej i intensywnej suplementacji witaminami, co w pewnym stopniu wyjaśnia falujący przebieg choroby i wskazuje na zależność przebiegu niedokrwistości złośliwej od czynników środowiskowych. Tkanka gruczołowa żołądka może ulegać dalszej patologicznej restrukturyzacji i powodować wzrost polipów i zwyrodnienie nowotworowe. Prace ostatnich lat wyjaśniły mechanizm rozwoju anemii i uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego w zależności od zaburzeń trawienia i odżywiania przewodu pokarmowego, opierając się na ujawnionej dużej wartości terapeutycznej diety wątrobowej w leczeniu niedokrwistości złośliwej.
Należy uznać za udowodnione, że u zdrowego człowieka w procesie trawienia żołądka, oprócz rozkładu białek przez pepsynę, powstaje specjalna substancja przeciwanemiczna, która wchłania się w jelitach, odkładając, podobnie jak glikogen, białko , w wątrobie i w razie potrzeby jest spożywany w szpiku kostnym, zapewniając prawidłowe dojrzewanie czerwonych krwinek U pacjentów z niedokrwistością złośliwą substancja ta nie powstaje w żołądku i nie ma jej w wątrobie; dlatego hematopoeza w szpiku kostnym nie wykracza poza megaloblasty i nie powoduje usuwania dużych erytrocytów (megalocytów), jak u płodu; Dzięki wątrobie cielęcej lub jej ekstraktom pacjenci otrzymują tę brakującą substancję, która zapewnia tworzenie prawidłowych normoblastów w szpiku kostnym, a także bezjądrowych czerwonych krwinek.
Castle w 1928 roku przeprowadził następujące doświadczenie, które udowodniło rolę żołądka w hematopoezie. Przy karmieniu pacjenta z niedokrwistością złośliwą mięsem trawionym w termostacie normalnym sokiem żołądkowym skład krwi szybko się poprawia, natomiast sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą nawet z dodatkiem nepsyny i kwasu solnego nie ma takiego efekt. Substancja czynna mięsa, a także jaj, zbóż i drożdży, które działają podobnie, jest prawdopodobnie zbliżona do witamin z grupy B. Tworzenie się substancji przeciwanemicznej można przedstawić w postaci następującego schematu: czynnik zewnętrzny ( termostabilny - odporny na ciepło) + czynnik wewnętrzny (termolabilny - ulega zniszczeniu pod wpływem ogrzewania - specyficzny enzym żołądkowy) = termolabilna substancja przeciwanemiczna odkładająca się w wątrobie.
Specyficzny enzym jest wytwarzany u ludzi głównie przez gruczoły dna żołądka i być może tylko w niewielkich ilościach w innych częściach przewodu żołądkowo-jelitowego. Charakter chemiczny substancji przeciwanemicznej nie został wyjaśniony, chociaż w ostatnich latach wyizolowano witaminę zawierającą kobalt, witaminę B 12, która działa szczególnie energicznie w tym kierunku.
W późnych stadiach niedokrwistości złośliwej niezwykle charakterystyczne jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w postaci zwyrodnienia tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego, głównie odcinka szyjnego; z rozwojem tej „mielozy linowej” wiąże się także z wadą trawienną - niedostateczna produkcja w żołądku i jelitach specjalnej substancji, przy braku której Podobnie jak w przypadku pelagry dochodzi do demielinizacji i zwyrodnienia cylindrów osiowych neuronów centralnych.
Ciężka niedokrwistość występuje przy postępującym zaniku żołądka i jelit (niedokrwistość złośliwa w postaci własnej i z wlewem), po rozległej resekcji żołądka (niedokrwistość złośliwa „agastric”), z upośledzonym wchłanianiem substancji przeciwanemicznej przez ścianę jelita (niedokrwistość żołądkowo-okrężnicza przetoka, wlew) i wzmogła jego destrukcję w jelicie (ze zwężeniem jelita cienkiego, z infekcją szerokim tasiemcem). Niedokrwistość złośliwa może wystąpić u kobiet w ciąży na skutek zwiększonego spożycia substancji krwiotwórczych niezbędnych do hematopoezy płodu, a wreszcie na skutek braku czynników zewnętrznych (odpowiednich witamin) przy długotrwałym niedożywieniu.
Bezpośredni mechanizm rozwoju niedokrwistości przedstawiono w poniższej formie. Wadliwe krwinki czerwone uwalniane przez szpik kostny, podobnie jak patologiczne krwinki czerwone w żółtaczce hemolitycznej, łatwo ulegają zniszczeniu w śledzionie i innych miejscach, w których gromadzi się tkanka siateczkowo-śródbłonkowa. Liczba czerwonych krwinek stopniowo spada pomimo rozrostu aktywnego szpiku kostnego.
Konsekwencją wzmożonego rozpadu erytrocytów jest żółtaczka u pacjentów, zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej we krwi, urobiliny w kale i moczu, chociaż w znacznie mniejszej ilości niż w żółtaczce hemolitycznej, na skutek głębszego zaburzenia metabolizmu barwników z powstawaniem porfiryny i hematyna. W surowicy krwi zwiększa się zawartość żelaza, które odkłada się w komórkach Kupffera i miąższu na obrzeżach zrazików wątroby, w płucach, śledzionie, nerkach - homosyderoza narządów, nadając im rdzawy odcień. Anatomicznie szkarłatno-czerwony mózg jest również charakterystyczny w trzonie kości długich, na przykład kości udowej, bogatej w megaloblasty, ze skąpymi ogniskami tworzenia ziarnistych leukocytów i megakariocytów. Ta sama metaplazja może wystąpić w lekko powiększonej śledzionie. Podczas sekcji zwłok stwierdza się stłuszczenie wątroby, zwyrodnienie nerek, krwotoki w błonach surowiczych, siatkówce i mózgu.
Podczas remisji megaloblasty zastępują erytroblasty, normoblasty i zwykłe erytrocyty, patologiczna hemoliza ustaje, zmniejsza się zapotrzebowanie na kolosalną hematopoezę, szpik kostny uda nabiera normalnego tłustego wyglądu, a punktowy mostek po kilku dniach leczenia nie zawiera megaloblastów z wątrobą.

Obraz kliniczny. Pacjenci skarżą się na stopniowo narastające ogólne osłabienie, duszność, kołatanie serca, zawroty głowy, bóle serca, często obrzęki nóg lub ogólne obrzęki i gorączkę. Na pierwszy rzut oka uwagę lekarza przyciąga ogólny wygląd pacjenta: przed nim starszy mężczyzna, który wygląda na starszego niż swoje lata, lub kobieta w wieku 30-40-50 lat, często wcześnie siwiejąca z bezkrwawymi błonami śluzowymi i skórka o bladym cytrynowożółtym odcieniu; pacjenci nie są bardzo wychudzeni, często nawet z nadwagą. Na twarzy, tułowiu, ramionach występują plamy barwnikowe (ostuda) i obszary depigmentacji (bielactwo nabyte), wen. Pacjenci często przychodzą z rozpoznaniem chorób serca, miażdżycy, dusznicy bolesnej czy raka żołądka. Po szczegółowym przesłuchaniu można dowiedzieć się, że w ostatnich miesiącach pacjent odczuwał piekący ból języka od pikantnych potraw, okresową biegunkę, a podczas badania soku żołądkowego od dawna stwierdzono achylię; że wcześniej np. pod koniec zeszłej zimy bladość pacjenta zwróciła uwagę innych, a badanie krwi wykazało anemię; Ostatnio pacjentowi drętwiają opuszki palców, a w dłoniach i stopach odczuwa on rodzaj pełzania i mrowienia (parestezje). W przeszłości często, zwłaszcza u kobiet, występowały ataki kolki wątrobowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego.
Obrzęk może osiągnąć poziom anasarca z wodobrzuszem, opuchlizną, obrzękami opuszek na grzbiecie dłoni, w dolnej części pleców i kości krzyżowej, czasami obrzęk ogranicza się do nóg, obrzęk twarzy. W przypadku bardzo ciężkiej niedokrwistości stwierdza się kilka wybroczyn na skórze i niewielkie krwotoki na błonach śluzowych. Z uciskiem, bólem mostka (ból mostka), żeber.
W układzie sercowo-naczyniowym występują typowe zmiany charakterystyczne dla ciężkiej niedokrwistości: zwiększona aktywność serca ze zwiększoną pulsacją tętnicy szyjnej i innych tętnic ze wzrostem ciśnienia tętna; ostry szmer skurczowy we wszystkich otworach serca spowodowany wirowymi ruchami krwi o zmniejszonej, często dwukrotnie większej od normy lepkości, z gwałtownym przyspieszeniem przepływu krwi. Warunki te powodują, że szmer słyszalny jest na opuszce szyjnej, najlepiej po prawej stronie. Ten ciągły dźwięk wirowania nasila się podczas wdechu, kiedy krew żylna napływa do klatki piersiowej z jeszcze większą siłą. Masa krwi jest tylko nieznacznie zmniejszona: utrata masy erytrocytów jest kompensowana, jak to zwykle bywa w przypadku niedokrwistości, poprzez wzrost ilości płynnej części krwi. Przyspieszenie przepływu krwi i inne mechanizmy adaptacyjne krążenia krwi zapewniają mniej więcej normalną funkcję oddechową krwi; Należy to również postrzegać jako wyjaśnienie zdumiewającego faktu, że pacjenci z ciężką niedokrwistością złośliwą często są nadal zdolni do ciężkiej pracy fizycznej. Obrzęk ma z reguły charakter „bezbiałkowy”, to znaczy związany z niską zawartością białka w surowicy krwi. W przypadku przedłużającej się anemii spowodowanej anoksemią rozwija się zwyrodnienie tłuszczowe narządów, w tym „serce tygrysa”. W takim przypadku mogą wystąpić oznaki prawdziwej niewydolności krążenia z rozszerzeniem jam serca, zwiększonym ciśnieniem żylnym, spowolnieniem przepływu krwi itp. W przypadku ciężkiej niedokrwistości mogą rozpocząć się ataki dławicy piersiowej o funkcjonalnym charakterze apoksemicznym, które zakończą się później z poprawą składu krwi. Oczywiście u pacjentów w podeszłym wieku należy liczyć się z możliwością wystąpienia dławicy piersiowej w przebiegu stwardnienia wieńcowego.
Narządy trawienne charakteryzują się językiem czystym, jasnoczerwonym, gładkim, pozbawionym brodawek, zanikowym, czasami pokrytym aftowymi pęcherzykami lub powierzchownymi owrzodzeniami (zapalenie języka). Piekący ból języka jest czasami główną skargą pacjentów. Ten sam palący ból może wystąpić w przełyku z powodu podobnego zapalenia przełyku. Dolegliwości dyspeptyczne ze strony żołądka są nietypowe, chociaż ze względu na proces zanikowy wydzielanie kwasu solnego nie może być spowodowane podskórnym wstrzyknięciem 0,5 mg histaminy, czyli występuje achylia oporna na histaminę (Brak enzymu krwiotwórczego w organizmie sok żołądkowy pacjenta można wykazać badaniami biologicznymi: 1) wielokrotne karmienie innego pacjenta z niewątpliwą niedokrwistością złośliwą w ostrej fazie nie powoduje remisji; 2) Podskórne wstrzyknięcie szczurom zobojętnionego soku żołądkowego pacjenta nie powoduje, w przeciwieństwie do zwykłego soku, wzrostu liczby retikulocytów (tzw. test retikulocytów szczura). W przypadku skrajnego stopnia niedokrwistości mogą wystąpić uporczywe wymioty, uniemożliwiające spożycie wątroby. Okresowo występująca biegunka ma charakter zapalenia jelit, któremu towarzyszą wzdęcia, burczenie i ból w okolicy pępka.
Wątroba jest zwykle powiększona w czasie zaostrzeń; Częste są nadwrażliwość w okolicy pęcherzyka żółciowego i inne objawy zapalenia pęcherzyka żółciowego.
W większości nieleczonych przypadków obserwuje się niewielkie powiększenie śledziony.
Ze strony ośrodkowego układu nerwowego stwierdza się oznaki uszkodzenia głównie tylnych kolumn rdzenia kręgowego - osłabienie i brak odruchów, ataksja, znaczne upośledzenie głębokiej wrażliwości przy jednoczesnym zachowaniu powierzchownej wrażliwości („pseudotabes”); W mniejszym stopniu dotknięte są także kolumny boczne, z przewagą zjawisk spastycznych i często wcześnie wykrywanymi zaburzeniami wrażliwości powierzchniowej. Częściej uszkodzenie rdzenia kręgowego jest mieszane, z przewagą typu kolumny tylnej. Rozwija się wiotkie lub spastyczne porażenie kończyn dolnych, później dochodzi do uszkodzenia zwieraczy pęcherza i odbytnicy. Mniej powszechne są procesy zwyrodnieniowe w mózgu o zróżnicowanym obrazie ogólnego osłabienia, psychozy, a także zapalenia nerwów obwodowych. Pacjenci często skarżą się na utratę pamięci i drażliwość.
Kiedy liczba czerwonych krwinek spada do 2 000 000 lub mniej, prawie zawsze pojawia się znaczna gorączka, zwykle niewłaściwego typu, symulująca malarię, dur brzuszny, sepsę i inne choroby zakaźne. Wzrost temperatury może osiągnąć 39-40° i jest najwyraźniej związany z ostrym rozpadem krwi lub odmłodzeniem szpiku kostnego; ta aseptyczna „anemiczna” gorączka szybko ustaje, gdy poprawia się skład krwi.
Najbardziej charakterystyczne zmiany we krwi są następujące. Występuje wysoki wskaźnik barwy, powyżej jedności, zależny od obecności dużych erytrocytów-makrocytów, nadmiernie wybarwionych hemoglobiną (hiperchromia), co stwarza złudne wrażenie dobrego składu krwi podczas pobieżnego badania rozmazu (w przeciwieństwie do żelaza -niedokrwistość z niedoboru, w której erytrocyty pozostają całkowicie niezabarwione w środku). Zatem przy 40% hemoglobiny często określa się 1 500 000 czerwonych krwinek (30% normy), tj. Wskaźnik koloru jest równy 1,3. Wskaźnik barwy pozostaje wysoki przez długi czas i przy znacznej poprawie czerwonej krwi, z reguły nie spadając z reguły nawet podczas remisji poniżej 0,7-0,8, co ostro kontrastuje z niskim wskaźnikiem barwy pacjentów z chlorozą. Biała krew charakteryzuje się leukopenią z wielosegmentowymi neutrofilami - pięcio-, siedmiopłatkowymi itp. - tak zwane przesunięcie w prawo w szeregu neutrofili.

Po dokładnym zbadaniu wybarwionego rozmazu stwierdza się wiele innych form komórkowych: patognomoniczne megaloblasty z charakterystyczną sieciową strukturą jądra („jak krople deszczu na piasku”) i często bazofilną protoplazmą; megalocyty - erytrocyty olbrzymie bezjądrowe w ciągu 12 r. średnica; poikilocyty (erytrocyty o najdziwniejszym kształcie - w postaci rakiety tenisowej, wstążki); fragmenty erytrocytów, polichromatofilów, erytrocytów z punktacją zasadochłonną, z pierścieniami Cabota, ciałkami Jolly'ego, mielocytami neutrofilowymi itp.

Wzrost liczby retikulocytów, eozynofilów i płytek krwi wskazuje na przywrócenie prawidłowej hematopoezy szpiku kostnego i jest dobrym wskaźnikiem początku remisji. Terapia wątrobowa w naturalny sposób powoduje gwałtowny wzrost liczby retikulocytów w 7-10 dniu, a następnie wolniejszy spadek. Po osiągnięciu maksymalnego poziomu retikulocytów, od 10 do 14 dnia leczenia, następuje stały, długotrwały wzrost liczby czerwonych krwinek i hemoglobiny, który utrzymuje się po spadku retikulocytozy. Liczba eozynofilów podczas leczenia surową wątrobą pozostaje przez długi czas niezwykle wysoka, osiągając 50-60% wszystkich leukocytów; ekstrakty z wątroby powodują jedynie umiarkowaną eozynofilię.

Toczenie, powikłania i wyniki. Początek choroby jest stopniowy. Oczywiście minie co najmniej sześć miesięcy lub rok, zanim krew spadnie do tak niskiego poziomu, przy którym pacjent zwykle zgłasza się do lekarza. Znaczne pogorszenie stanu jest często poprzedzone atakami zapalenia języka z biegunką, podobnie jak w przypadku innych chorób niedoborowych, lub przypadkową ostrą infekcją.
Przed wprowadzeniem terapii wątroby choroba w pełni uzasadniała swoją nazwę jako zgubna („katastrofalna”) i postępująca. Co prawda, nawet bez leczenia choroba dawała jedną lub dwie, rzadko trzy charakterystyczne remisje trwające od 2-3 miesięcy do 1 roku, prowadzące jednak do śmierci zwykle po 1-3 latach, wyjątkowo po 7-10 latach. Leczenie wątrobą znacząco zmieniło przebieg choroby, umożliwiając natychmiastowe wywołanie remisji przy pierwszym ataku i utrzymanie tego stanu praktycznego zdrowia i pełnej sprawności, najwyraźniej przez nieokreślony czas, co najmniej do 10-15 lat. Choroba pozostaje jednak poważna ze względu na często późne rozpoznanie wielu powikłań (zapalenie miedniczek, zapalenie pęcherzyka żółciowego, obrzęki bezbiałkowe), a zwłaszcza ze względu na trudności w prowadzeniu długotrwałego leczenia zastępczego wątroby; ostatecznie choroba nadal prowadzi do ciężkiego uszkodzenia rdzenia kręgowego z paraliżem, infekcją dróg moczowych (urosepsą), zapaleniem płuc i śmiercią.

(moduł bezpośredni4)

Ciężki atak, nierozpoznany i nieleczony w odpowiednim czasie, może prowadzić do osobliwego stanu śpiączki - śpiączki perniciosum, gdy u pacjentów z ilością hemoglobiny około 10% (trudną do dokładnego określenia), ogólnym obrzękiem, żółtaczką, hipotermią, zaburzeniami krążenia W zaburzeniach występuje silny letarg, senność, a nawet całkowita utrata przytomności, a pacjenta można wyprowadzić z tego niebezpiecznego stanu jedynie pilnymi środkami: transfuzją krwi kroplowej, pozajelitowym podawaniem dużych dawek aktywnych leków na wątrobę, lekami na układ sercowo-naczyniowy, tlenoterapią.
Zupełnie inny obraz przedstawiają pacjenci w stanie remisji, gdy przy całkowitym braku dolegliwości nie można uzyskać ani wyglądu pacjenta, ani badania poszczególnych narządów (prawidłowy kolor skóry i błon śluzowych, powiększona śledziona i wątroba). ) ani badania krwi (prawidłowa liczba czerwonych krwinek i hemoglobiny); najbardziej trwałymi zmianami morfologicznymi są makrocytoza z hiperchromią i leuko-neutropenią, ale najwyraźniej mogą one zniknąć; nawet nakłucie mostka ujawnia normoblastyczny szpik kostny). Ale to dobre samopoczucie jest stale zagrożone przez pozostałą upośledzoną aktywność układu nerwowego i przewodu pokarmowego: ataki biegunki, zaostrzenie zapalenia języka, rozwój polipowatości i raka żołądka, a co najważniejsze, objawy nerwowe mogą postępować. Nawet przy prawidłowym składzie krwi pacjent może stać się poważnie niepełnosprawny, przykuty do łóżka z powodu paraplegii itp. Zignorowanie leczenia wątroby może również prowadzić do nawrotu anemii.

Makrocyty podobne do szkodliwych obraz krwi bez innych klasycznych objawów niedokrwistości złośliwej może być spowodowany chorobami takimi jak marskość wątroby, malaria, ostra białaczka itp. Przewlekła białaczka, zwłaszcza limfatyczna, czasami łączy się z niedokrwistością złośliwą - właściwie „białaczką”. W rodzinnej żółtaczce hemolitycznej niedokrwistość jest hiperchromiczna, ale jednocześnie ma charakter mikrocytarny; Chorobę tę wyróżnia unikalny, dobrze określony obraz kliniczny.

I anemia plastyczna (aleukia), i ostrą białaczkę są często błędnie diagnozowane jako „ostra niedokrwistość złośliwa”. Obie choroby mają bardzo podobny obraz kliniczny, różniący się jednak znacznie od niedokrwistości złośliwej; Istnieją również istotne różnice hematologiczne.

niedokrwistość nowotworowa, np. w raku żołądka zazwyczaj łatwo jest odróżnić od anemii złośliwej niski wskaźnik barwy, neutrofilię z prawidłową lub zwiększoną liczbą leukocytów, obecność utrzymujących się dolegliwości żołądkowych, a co najważniejsze, defekt w wypełnieniu żołądek na prześwietleniu rentgenowskim. Badanie rentgenowskie pozwala rozpoznać polipowatość żołądka, która często powoduje także ciężką anemię.
Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku niedokrwistości złośliwej obrzęk błony śluzowej żołądka może dać obraz RTG podobny do ubytku wypełnienia, a co najważniejsze, że przy długotrwałym przebiegu niedokrwistości złośliwej może prowadzić do prawdziwego nowotworu żołądka. To połączenie można rozpoznać, oprócz trwałego zdjęcia rentgenowskiego, po ciągłym pogarszaniu się stanu pacjenta z ciężkim kacheksją, nietypowym dla niedokrwistości złośliwej, dodatnim objawem krwi - krew w kale, w wymiocinach, leukocytozie (i trombocytozie). . W izolowanych, wcześnie rozpoznanych przypadkach takich pacjentów poddawano radykalnej operacji usunięcia guza, a powrót do zdrowia nastąpił dzięki terapii zastępczej wątroby.
Oprócz raka inne ciężkie niedokrwistości hipochromiczne są często błędnie mylone z niedokrwistością złośliwą, takie jak: niedokrwistość spowodowana przedłużonym krwawieniem z hemoroidów, z przewlekłym azotemicznym zapaleniem nerek (niedokrwistość jasna). Na pierwszy rzut oka (blada twarz, obrzęk powiek i inne objawy kacheksji sklerotycznej) starszego pacjenta z miażdżycą, a także pacjentów z chorobą obrzękową lub zespołem lipidowo-nerczycowym można pomylić z pacjentem z niedokrwistością złośliwą, ale w tych przypadkach choroby, na które prawie nie ma wpływu czerwona krew.
Ze względu na obecność gorączki wraz z obrzękiem śledziony, leukopenią, anemią, niedokrwistość złośliwa jest czasami błędnie diagnozowana jako malaria (jasne duże bazofilowe znaki interpunkcyjne i pierścienie Cabota w erytrocytach są również często mylone ze stadium rozwoju malarycznego plazmodu), dur brzuszny (biegunka, leukopenia itp.), posocznica-zapalenie wsierdzia lenta (szmery w sercu, pulsowanie tętnic, powiększenie śledziony itp.).
Wreszcie, często znaczne uszkodzenie rdzenia kręgowego w anemii złośliwej prowadzi do błędnej diagnozy samych cierpień nerwowych, zwłaszcza tabes dorsalis, stwardnienia rozsianego, guzów rdzenia kręgowego, zapalenia wielonerwowego; błąd ten jest jeszcze łatwiejszy do popełnienia, jeśli po leczeniu wątroby pozostaje jedynie usunięty zespół anemiczny. Znane są formy szpiku linowego spowodowane niewydolnością trawienia żołądkowo-jelitowego bez anemii. W przeciwieństwie do tabes dorsalis, w niedokrwistości złośliwej płyn mózgowo-rdzeniowy pozostaje normalny, reakcje źrenic z reguły są zachowane, siła mięśni motorycznych jest znacznie osłabiona, a bóle strzeleckie są niezwykłe. Od stwardnienia rozsianego różni się starszym wiekiem chorych, brakiem objawów ocznych i uszkodzeniem nerwu wzrokowego, brakiem odruchów głębokich oraz dysfunkcją zwieraczy dopiero w późniejszych stadiach choroby.

Zapobieganie. Należy pamiętać, że u każdego pacjenta z uporczywą achylią, a także po rozległej resekcji żołądka może rozwinąć się ciężka niedokrwistość, dlatego u takich osób należy systematycznie monitorować ogólny stan i skład krwi (hiperchromia, makrocytoza itp.) .), zapewnij im pożywną dietę, a jeśli to konieczne, zastosuj wczesne leczenie zespołu anemicznego i inne środki. Dzięki temu możliwe będzie zmniejszenie liczby pacjentów z niedokrwistością złośliwą, zgłaszających się po raz pierwszy do lekarza z ciężką niedokrwistością (często z liczbą czerwonych krwinek rzędu 2 000 000), wymagającą hospitalizacji i prowadzącą do długotrwałej niepełnosprawności. Niewątpliwe znaczenie w zapobieganiu chorobie ma także ogólnie prawidłowy reżim higieniczny i ochrona układu nerwowego przed trudnymi doświadczeniami.

Leczenie. Leczenie niedokrwistości złośliwej ma na celu przede wszystkim uregulowanie ogólnego schematu leczenia, poprawę regulacji neurotroficznej narządów trawiennych i innych układów, wyeliminowanie różnych ognisk podrażnienia (choroby zakaźne, zapalenie pęcherzyka żółciowego itp.), Zapewnienie odpowiedniego odżywiania, zwłaszcza substancji, które są najbliżej spokrewnione z trofizmem - przewód pokarmowy, narządy krwiotwórcze i układ nerwowy (oddzielne frakcje witaminy B, drożdże autoklawowane itp.). Podczas zaostrzenia choroby konieczne jest leżenie w łóżku. Jedzenie jest urozmaicone, wystarczające, zawsze z normalną ilością pełnowartościowego białka – mięsa, jajek, mleka; Tę samą zasadę żywienia obserwuje się w przypadku skrajnego stopnia anemii i obecności biegunki - suflet mięsny, ubite białka jaj, świeży tłuczony twarożek, jogurt itp.
Wątroba jest zarówno pożywieniem, jak i najlepszym produktem leczniczym; Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 200 g na dzień. Świeżą wątrobę (cielęcą, wołową) myjemy w ciepłej wodzie, oczyszczamy z włókien tkanki łącznej, przepuszczamy przez maszynę do mięsa i podajemy na surowo lub lekko parzoną z zewnątrz wrzątkiem na sicie, z dowolnymi przyprawami, w zależności od upodobań pacjenta - soli, cebuli, pieprzu, czosnku, a także w postaci kanapek, dań słodkich itp. Kiedy po raz pierwszy zaproponowano leczenie anemii złośliwej wątroby (1926), uznano za konieczne przepisanie specjalnego dieta uboga w tłuszcze i bogata w owoce. Szybko jednak okazało się, że leczenie wątroby można stosować przy każdej diecie, choć wskazane jest zapewnienie pacjentowi pełnowartościowego odżywienia białkowego. Pożądany jest dodatek kwasu solnego, jak w przypadku każdej achilii. Surowa wątroba nie stwarza zagrożenia ze względu na inwazję robaków; często rozwijająca się bardzo wysoka eozynofilia jest konsekwencją spożycia surowej wątroby jako takiej. Biegunka nie jest przeciwwskazaniem do leczenia surową wątrobą, wręcz przeciwnie, przy takim leczeniu zwykle szybko ustaje.
Różne koncentraty wątrobowe do podawania doustnego – płynny, suszony proszek – mają praktycznie mniejszą wartość; nie zawsze odpowiadają gustom pacjentów, a co najważniejsze, nie zawsze są wystarczająco aktywne; Jednym z najlepszych jest ekstrakt z wątroby, przepisywany w dawce około 2 łyżek dziennie. „Gastrokryna”, suszony żołądek wieprzowy, ma również działanie lecznicze, zawierając, oprócz czynnika wewnętrznego, utworzonego u świń głównie przez gruczoły odźwiernikowe, także zewnętrzny, z warstw mięśniowych żołądka.
Świeża wątroba cielęca jest niezawodnym nośnikiem substancji przeciwanemicznej; ponadto jest bogaty w witaminy, żelazo, miedź. Jeśli pacjent odmawia przyjęcia wątroby doustnie, a także w ciężkim stanie zagrażającym życiu i oczywiście w przypadku ostrego upośledzenia wchłaniania jelitowego, należy preferować pozajelitowe podawanie preparatów wątrobowych.
Aktywne leki do wstrzykiwań, na przykład radziecki Campolon, Hepalon, Hepatium, podaje się domięśniowo, zwykle 1-2 ml, a w najcięższych przypadkach do 5-8 ml dziennie (tzw. Leczenie „szokiem Campolona”) do czasu rozpoczyna się wyraźna remisja. W przyszłości zapewniają szybki wzrost liczby czerwonych krwi do normy, co wymaga co najmniej 2-4 wstrzyknięć domięśniowych 1-2 ml aktywnego leku tygodniowo lub dziennego spożycia surowej wątroby. W przypadkach o umiarkowanym nasileniu (liczba czerwonych krwinek około 1 500 000 i hemoglobina około 40%), samopoczucie pacjenta ulega znacznej poprawie już pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. W dniach 7-10 dnia obserwuje się szczyt retikulocytozy, po którym następuje wzrost liczby czerwonych krwinek i hemoglobiny, który następuje im silniej, im niższe są początkowe liczby. Po osiągnięciu stabilnej remisji podczas leczenia surową wątrobą często robią kilkutygodniową przerwę, a podczas leczenia zastrzykami zadowalają się 1-2 zastrzykami tygodniowo lub jeszcze rzadziej.
W przypadku widocznej nieskuteczności leczenia wątroby często dochodzi do błędnego rozpoznania niedokrwistości złośliwej lub niedostatecznego dawkowania wątroby. Dlatego w przypadku powikłań infekcyjnych - zapalenia miednicy, zapalenia płuc, a także u niektórych pacjentów trudniejszych do wyleczenia może być wymagana podwójna dawka 400 g surowej wątroby dziennie. W tych przypadkach, a także w przypadkach skrajnej niedokrwistości, wskazana jest dodatkowa transfuzja krwi kroplowej w ilości 100-150 ml lub większej lub, lepiej, masy erytrocytów (zawiesiny) 100-200 ml.
Ostatnio zaleca się kurację witaminą B2, która działa już w bardzo małych dawkach, a ponadto dobrze wpływa na odnowę krwi, a przepisana w odpowiednim czasie widocznie zapobiega uszkodzeniom układu nerwowego. (Inna witamina przeciwanemiczna, kwas foliowy, nie zapobiega neurologicznym objawom choroby i dlatego obecnie uważa się, że jest mniej wskazana w leczeniu niedokrwistości złośliwej.)
Aby zapobiec uszkodzeniom nerwów i je złagodzić, cennym uzupełnieniem leczenia wątroby, szczególnie przy leczeniu zastrzykami leków na wątrobę, jest systematyczne podawanie witaminy B 1 (tiamina pod skórę lub doustnie, drożdże autoklawowane w inkubatorze z sokiem żołądkowym); w przypadku porażenia spastycznego przeprowadza się mechanoterapię motoryczną, trening ruchów, chodzenie, jak w przypadku zakładek itp.
Arsen nie znajduje obecnie zwolenników w leczeniu anemii złośliwej; żelazo jest wskazane szczególnie w przypadku jednoczesnego występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza.
W przypadku anemii objawowej i złośliwej - z rozległym tasiemcem, ciążą, anomią żołądkową itp. - również przede wszystkim prowadzi się energiczne leczenie surową wątrobą lub zastrzykami odpowiednich leków (konieczne są zastrzyki w przypadku wlewu, przetoki żołądkowo-okrężniczej, gdy wchłanianie z jelita jest wyraźnie zmniejszone), transfuzja krwi. W ten sposób możliwe jest doprowadzenie kobiety w ciąży do normalnego porodu, w przypadku zarażenia tasiemcem szerokim, znaczna poprawa składu krwi i całego obrazu klinicznego, po czym przeprowadza się leczenie paprocią, co jest przeciwwskazane w poważny stan pacjentów ze względu na ogólne działanie toksyczne i uszkodzenie wątroby, jakie powoduje; w przypadku przetoki żołądkowo-okrężniczej i zwężenia jelita cienkiego wskazana jest wczesna interwencja chirurgiczna, zanim wystąpi ciężkie kacheksja.

Niedokrwistość złośliwa
Choroby przewlekłe/niedokrwistość spowodowane niewystarczającym wchłanianiem witaminy B 12

Występuje u dorosłych w wyniku zaniku żołądka (nie wchłania witaminy B12). Komórki ścienne żołądka wytwarzają czynnik wewnętrzny niezbędny do wchłaniania witaminy B12, a jeśli zostaną zniszczone, prowadzą do niedoboru tej bardzo ważnej witaminy.

Nazwa anemia złośliwa jest pozostałością po czasach, gdy ten typ anemii był śmiertelny i ze względów historycznych zachował tę nazwę.

Brak witaminy B12 może powodować wiele chorób i schorzeń, ale anemia obejmuje tylko te spowodowane zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka i utratą funkcji komórek okładzinowych.
Doktor Addison jako pierwszy opisał tę chorobę i do 1920 roku ludzie umierali na tę chorobę w ciągu 1–3 lat od diagnozy. Lekarze badali tę anemię, aby pacjenci spożywali więcej surowej wątroby i soku w dużych ilościach. I dlatego zasłużenie otrzymali Nagrodę Nobla w 1934 r. za choroby nieuleczalne!

Jesteśmy bardzo wdzięczni za postęp, a także za to, że nie jemy surowej wątroby, a niedobory tej witaminy uzupełniliśmy tabletkami lub zastrzykami!
Witamina B12 nie może być wytworzona/syntetyzowana przez organizm ludzki ani zwierzęcy, dlatego należy ją pozyskiwać z pożywienia. Jest niezwykle istotna dla prawidłowego funkcjonowania mózgu i układu nerwowego, bierze udział w metabolizmie każdej komórki organizmu.

Większość ludzi otrzymuje witaminę B12 z mięsa (zwłaszcza wątroby), ryb, skorupiaków i produktów mlecznych.

Wariant genetyczny niedokrwistości złośliwej jest chorobą autoimmunologiczną o zdecydowanych predyspozycjach genetycznych. Przeciwciała występują u 90% osób z niedokrwistością złośliwą, ale obecnie tylko u 5% osób w populacji ogólnej.
Klasyczna niedokrwistość złośliwa, spowodowana brakiem czynników wewnętrznych syntetyzowanych w komórkach okładzinowych żołądka, nie wchłania witaminy B12, czego skutkiem jest niedokrwistość megaloblastyczna.
Każda choroba lub stan może prowadzić do złego wchłaniania, niedoboru witaminy B12 i obserwuje się anemię (choć nie zawsze), stan neurologiczny.

Okresowość:
Jest najbardziej rozpowszechniony wśród ludności Europy Północnej. Anglicy, Skandynawowie, Irlandczycy, Szkoci, w wieku 40-70 lat.

Problem:
Utrata masy ciała, temperatura
Niedokrwistość jest całkiem tolerowana, nawet jeśli hemoglobina jest bardzo niska (40-50), MCV (średnia objętość krwinki) jest wysoka: ponad 100 UGL
Około 50% pacjentów ma bardzo gładki język, bez brodawek (zapalenie języka)
Zmiany charakteru i osobowości
Czynność tarczycy jest zaburzona
Biegunka
Parestezje: mrowienie rąk/nóg
Najtrudniejsza rzecz: zaburzenia neurologiczne: problemy z równowagą, chodem, osłabienie mięśni. U osób starszych z objawami demencji może wystąpić niedobór witaminy B12 i mogą wystąpić problemy z pamięcią, omamy i drażliwość.

Diagnoza:

Badania laboratoryjne: morfologia krwi, morfologia krwi obwodowej, poziom witaminy B12, kwasu foliowego, kwasu metylomalonowego i homocysteiny we krwi
badanie zdolności pacjenta do wchłaniania witaminy B12.

Obecność przeciwciał i czynników wewnętrznych we krwi.

TERAPIA:
Jak zapewne założyłeś, terapia polega na uzupełnianiu witaminy B12. Witamina B12 nie występuje w naturze, jest syntetyzowana i podawana pacjentom w postaci tabletek, przezskórnie, donosowo lub we wstrzyknięciu (domięśniowym, podskórnym).
Obecnie istnieją tabletki, które zawierają duże dawki witaminy B12: 500-1000 mcg, dzięki czemu jest wystarczająca ilość witaminy dla komórek organizmu.

Czy w każdym razie nie ma wątpliwości, że należy zapewnić terapię zastępczą w postaci zastrzyków!
Znane osoby cierpiące na anemię złośliwą
Alexander Graham Bell
Annie Oakley: 1925. zmarła na anemię złośliwą w wieku 65 lat

Niedokrwistość złośliwa jest jedną z chorób krwi o dobrze zbadanej przyczynie. Wszystkie zaburzenia hematopoezy są spowodowane brakiem witaminy B12, dlatego inną nazwą tej choroby jest niedokrwistość z niedoboru witaminy B12.

W XIX wieku anemię uważano za postępującą i złośliwą. Wtedy było to poważne i śmiertelne.

Inna nazwa od nazwisk klinicystów, którzy ją badali, to choroba Addisona-Birmera (w Wielkiej Brytanii - Addison, w Niemczech - Biermer). Do braku witaminy B 12 dodano towarzyszącą temu niską kwasowość soku żołądkowego.

Rola witaminy B 12 w hematopoezie

Witamina B12 „działa” w organizmie nie sama, ale razem z innymi pierwiastkami. Najbardziej kojarzony z kwasem foliowym (witamina B 9). W wyniku ich wspólnego działania w jądrach komórek wszystkich tkanek powstają kompleksy białkowe odpowiedzialne za dojrzewanie i podział.

Pod wpływem kompleksu B 12 + B 9 czerwone krwinki dojrzewają w szpiku kostnym z komórek zarodka erytroidalnego. W stanie niedoboru produkcja normalnych czerwonych krwinek spowalnia, a synteza osiąga jedynie etap megacytów. Ale te komórki nie są w stanie wiązać hemoglobiny i przenosić tlenu. Ponadto ich żywotność jest bardzo krótka.

Zapasy witamin z grupy B u człowieka magazynowane są w wątrobie. Uważa się, że wystarczą dorosłemu na okres od jednego do pięciu lat. Zapotrzebowanie na witaminę B 12 wynosi 5 mcg dziennie, a B 9 – od 500 do 700 mcg. Rezerwy kwasu foliowego wystarczą ledwo na sześć miesięcy. Stopniowy „niedobór” prowadzi do zakłócenia produkcji czerwonych krwinek i rozwoju choroby.

Dlaczego występuje niedobór niezbędnych witamin?

Przyczyny mogą być:

• żywieniowe (w zależności od składu żywności);
• spowodowane chorobami żołądka z upośledzonym wchłanianiem witaminy.

Aby utrzymać poziom witaminy B12, należy jeść mięso, wątrobę, nerki i kurze jaja. Kwas foliowy występuje w znacznych ilościach w warzywach (szpinaku), drożdżach i produktach mlecznych. Niedobory w spożyciu obserwuje się u wegetarian, alkoholików, osób głodujących oraz u osób, którym usunięto część żołądka. Jeżeli pacjent nie może samodzielnie jeść, mieszanki odżywcze podaje się dożylnie. Powinny mieć wystarczającą ilość witaminy B 12.

W żołądku witamina jest wiązana i chroniona przed rozkładem przez enzymy spożywcze za pomocą specjalnej glikoproteiny. W przypadku zaniku błony śluzowej żołądka i dwunastnicy u osób starszych lub z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka, chorobą wrzodową, glikoproteina nie jest wytwarzana i tracone są witaminy.

Przez błonę śluzową jelit kompleks cząsteczek glikoprotein z witaminą B 12 przedostaje się do krwioobiegu i jest transportowany przez transkobalaminy, które tworzą makrofagi i leukocyty. Dlatego podczas leukocytozy witamina gromadzi się w większych ilościach. Proces wchłaniania substancji z jelita (złe wchłanianie) zostaje zakłócony w patologiach wrodzonych i nabytych: choroba Leśniowskiego-Crohna, wlew, celiakia, chłoniak jelitowy.

Niedokrwistość złośliwa występuje w czasie ciąży, u pacjentów z łuszczycą i specjalnymi rodzajami zapalenia skóry. W tym przypadku organizm ma zwiększone zapotrzebowanie na tę witaminę, a niedokrwistość jest wynikiem niedostatecznej kompensacji.

Objawy kliniczne

Niedokrwistość złośliwa zwykle rozwija się stopniowo.

Początkowe objawy:

• ogólna słabość;
• zawroty głowy;
• zwiększone zmęczenie;
• częstoskurcz;
• duszność podczas wysiłku.

Wyraźny obraz kliniczny obejmuje:

• zażółcenie skóry i twardówki (jaśniejsze niż w przypadku zapalenia wątroby);
• ból i zapalenie języka (zapalenie języka);
• tępy ból lub uczucie ciężkości w lewym podżebrzu z powodu powiększenia śledziony (rzadko wątroby).

Choroba ma przebieg cykliczny z okresami zaostrzeń i remisji. Z każdym zaostrzeniem objawy stają się coraz bardziej nasilone.

Obraz zapalenia języka (zapalenie języka)

Uszkodzenie układu nerwowego

W przypadku niedokrwistości złośliwej, w przeciwieństwie do innych rodzajów niedokrwistości, dochodzi do uszkodzenia osłonki szpikowej dróg nerwowych (mieloza linowa).

Przejawia się to:

• zaburzenia wrażliwości rąk i nóg, drętwienie;
• ból kończyn;
• uczucie „mrowienia”;
• zwiększenie osłabienia mięśni aż do zaniku;
• niepewny chód.

Nieleczony dochodzi do uszkodzenia rdzenia kręgowego i jego korzeni. W tym przypadku patologia rozprzestrzenia się z nóg wyżej. Najpierw rejestruje się naruszenie głębokiej wrażliwości, następnie zmniejsza się słuch i węch.

W ciężkich przypadkach rozwija się:

• wyczerpanie,
• utrata refleksu,
• paraliż kończyn,
• utrata pamięci.

Możliwe są halucynacje i urojenia wzrokowe i słuchowe.

Anemia i ciąża

Niedokrwistość złośliwa może wystąpić w drugiej połowie ciąży. Ogólnym objawom anemii (zawroty głowy, osłabienie, tachykardia, duszność, bladość) towarzyszy nieznaczne zmniejszenie wrażliwości palców i zaburzenia trawienia.

Kobiety w ciąży powinny regularnie poddawać się badaniom krwi, aby wcześnie wykryć objawy.

W zaawansowanych postaciach niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 zwiększa się ryzyko poronienia na skutek odklejenia się łożyska, przedwczesnego porodu i urodzenia martwego dziecka.

Leczenie kobiety prowadzi do całkowitego wyzdrowienia.

Dlaczego dzieci chorują?

W dzieciństwie choroba często rozwija się w rodzinach z dziedzicznymi patologiami żołądka lub jelit. Prowadzi to do upośledzenia wchłaniania witamin. Rzadziej przyczyną jest nieprzestrzeganie diety i schematu żywienia przez matkę karmiącą.

Dziedziczne objawy są wykrywane od trzeciego miesiąca życia. Bardziej kompletne objawy rozwijają się w wieku trzech lat.

Dziecko ma:

• bladość z odcieniem cytryny;
• sucha, łuszcząca się skóra;
• zapalenie języka;
• utrata masy ciała spowodowana utratą apetytu;
• częsta biegunka.

Dzieci z niedokrwistością złośliwą są bardziej podatne na infekcje i częściej chorują. Możliwe opóźnienie rozwoju.

Diagnostyka

Diagnozę stawia się na podstawie porównania objawów klinicznych i wzorców krwi. Podczas odszyfrowywania badania krwi odnotowuje się, co następuje:

• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek;
• zwiększony wskaźnik koloru;
• zmiany w wielkości i kształcie czerwonych krwinek;
• obecność megaloblastów, erytrocytów z pozostałościami jądrowymi;
• zmniejszenie liczby retikulocytów;
• przesunięcie wzoru leukocytów w lewo;
• zmniejszenie liczby płytek krwi.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości złośliwej rozpoczyna się od stosowania zbilansowanej diety. Aby zrekompensować niezbędne zapotrzebowanie na witaminy B 12 i B 9 w codziennej diecie, należy uwzględnić wołowinę (język, serce), królika, jaja kurze, owoce morza, twarożek i produkty mleczne oraz rośliny strączkowe. Tłuste pokarmy będą musiały zostać ograniczone, ponieważ spowalniają hematopoezę.

Cyjanokobolaminy nie należy mieszać w tej samej strzykawce z innymi lekami.

Leczenie chorób żołądka i jelit jest obowiązkowe.

Aby zrekompensować brak witamin, podaje się dożylnie dużą dawkę cyjanokobalaminy. Poprawa samopoczucia następuje po kilku dniach.
Przebieg leczenia trwa do miesiąca lub dłużej, w zależności od osiągnięcia stabilnej normalizacji wyników badań krwi i ciężkości stanu pacjenta. Następnie lek podaje się przez kolejne sześć miesięcy raz w tygodniu.

Preparaty z ekstraktów wątrobowych (Campolon i Antianemin) podaje się codziennie domięśniowo.

Tabletki kwasu foliowego są przepisywane doustnie.

Obecnie choroba ta zaliczana jest do rzadkiego rodzaju niedokrwistości. Ułatwia to prosta diagnoza i niedrogie leczenie.

Niedokrwistość złośliwa ma takie same objawy jak inne typy niedokrwistości, ale rozpoznanie opiera się na bardzo dokładnych danych klinicznych. Rozważmy cechy i metody leczenia tego typu niedokrwistości.

Cechy niedokrwistości złośliwej

Niedokrwistość złośliwa jest chorobą postępującą, tj. stopniowo się nasila. Związany z niedobór określonej witaminy B12 lub kobalaminy, ważne dla tworzenia i dojrzewania czerwonych krwinek we krwi.

Ponadto prowokuje przyspieszone niszczenie czerwonych krwinek zwiększone stężenie bilirubiny, substancja powstająca w wyniku katabolizmu hemoglobiny.

Niedokrwistość złośliwa jest dość powszechne w starszym wieku, ze względu na obniżoną funkcjonalność przewodu pokarmowego, który traci zdolność skutecznego wchłaniania wielu witamin, w tym witaminy B12.

Rzadziej niedokrwistość megaloblastyczna dotyka dzieci, w którym, jak zobaczymy później, najczęściej ma to podłoże genetyczne lub zaburzenia odżywiania.

Objawy niedokrwistości megaloblastycznej

Objawy niedokrwistości złośliwej są spowodowane niską efektywnością transportu tlenu do tkanek i dlatego są wspólne dla wszystkich innych typów anemii.

W szczególności:

• bladość związane ze zmniejszonym przepływem krwi do skóry
• zmęczenie i apatia spowodowane niedotlenieniem mięśni
• częstoskurcz, ze względu na próbę serca, aby zrekompensować zmniejszenie przepływu tlenu
• zawroty głowy, dezorientacja i utrata pamięci, ze względu na to, że witamina B12 jest kofaktorem ważnym dla funkcjonowania komórek nerwowych, którego niedobór prowadzi do zmian neurologicznych.

Jak diagnozuje się niedokrwistość złośliwą?

Badanie diagnostyczne w kierunku niedokrwistości złośliwej obejmuje przede wszystkim wykonanie pełnej morfologii krwi, która potwierdza rozpoznanie, jeżeli:

• liczba czerwonych krwinek mniejsza niż 3 miliony na mm3
• następuje spadek poziomu żelaza w surowicy
• badanie na obecność witaminy B12 poniżej wartości kontrolnych – 200 – 900 pg/ml
• Poziom ferrytyny jest obniżony, tj. rezerwy żelaza
• średnia objętość erytrocytów wzrasta, ponieważ niedojrzałe erytrocyty są duże

Zastosowano inne testy do diagnostyki niedokrwistości złośliwej:

• poziom bilirubiny pośredniej, który zwiększa się w przypadku niedokrwistości złośliwej
• poziom gastryny, to hormon występujący w błonie śluzowej żołądka i niezbędny do wchłaniania witaminy B12
• poziom fosfatazy alkalicznej, co pozwala ocenić aktywność białych krwinek w celu identyfikacji autoimmunologicznych przyczyn choroby

Obniżony poziom czerwonych krwinek i żelaza ma negatywne rokowanie, jeśli nie zostanie skorygowany, ponieważ może prowadzić do poważnych powikłań, szczególnie przy obciążeniu układu nerwowego: niedobór kobalaminy przez długi czas może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia nerwów.

Przyczyny niedokrwistości złośliwej

Zazwyczaj witamina B12, obecna w produktach pochodzenia zwierzęcego, wiąże się z czynnikiem Castle'a, który jest wydzielany przez błonę śluzową żołądka i ma za zadanie sprzyjać wchłanianiu kobalaminy w jelitach.

Zatem, niedobór witaminy B12 może wynikać z:

• niewystarczające spożycie pokarmów pochodzenia zwierzęcego (dieta wegetariańska): Witamina B12 występuje naturalnie wyłącznie w produktach pochodzenia zwierzęcego, zatem dieta wegetariańska (bez stosowania suplementów) nieuchronnie prowadzi do niedoborów witaminy B12.
• Niedobór czynnika wewnętrznego spowodowane uszkodzeniem błony śluzowej żołądka. Ściany żołądka mogą zostać uszkodzone przez raka żołądka, alkohol, infekcję żołądka bakterią Helycobacter lub chorobę Biermera (choroba autoimmunologiczna, w której przeciwciała atakują i niszczą własną błonę śluzową żołądka, powodując jej atrofię).
• Złe wchłanianie w jelicie, podobnie jak w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna, w której komórki jelitowe tracą zdolność wchłaniania witaminy B12.
• Wrodzony niedobór czynnika wewnętrznego, rzadka patologia genetyczna, w której zaburzona jest synteza czynnika Castle'a. Choroba występuje od urodzenia i objawia się u dzieci do piątego roku życia.

Terapia niedokrwistości makrocytarnej: suplementy diety i diety

W przypadku niedokrwistości złośliwej leczenie polega na podaniu pacjentowi:

• tabletki z witaminą B12 zrekompensować jego niedobór;
• gruczoł przywrócić poziom tego minerału we krwi;
• kwas foliowy, który stymuluje syntezę i produkcję czerwonych krwinek.

W przypadku złego wchłaniania witaminy B12 lub zaniku żołądka witaminę B12 podaje się w postaci zastrzyków lub aerozolu do nosa.

Ważna rola w zapobieganiu i leczeniu niedokrwistości złośliwej zabawy z jedzeniem. Kobalaminę można znaleźć w produktach spożywczych takich jak:

• wątroba
• żółtko jaja

oraz w mniejszym stopniu w:

• dojrzałe sery
• algi spiruliny

Zróżnicowana i zbilansowana dieta zapewnia odpowiednią ilość witaminy B12, ale diety wegetariańskie, a zwłaszcza wegańskie, wymagają odpowiedniego włączenia tej ważnej witaminy, aby nie narażać się na skutki anemii złośliwej.

Choroba opisana przez Addisona w 1855 r. i Biermera w 1868 r. stała się znana wśród lekarzy jako anemia złośliwa, czyli śmiertelna choroba złośliwa. Dopiero w 1926 roku, w związku z odkryciem terapii wątrobowej niedokrwistości złośliwej, obalony został panujący od stu lat pogląd o całkowitej nieuleczalności tej choroby.

Klinika. Chorują przeważnie osoby po 40. roku życia. Na obraz kliniczny choroby składa się triada: 1) zaburzenia przewodu pokarmowego; 2) zaburzenia układu krwiotwórczego; 3) zaburzenia układu nerwowego.

Objawy choroby rozwijają się niezauważone. Już wiele lat przed wyraźnym obrazem niedokrwistości złośliwej wykrywa się achylię żołądkową, aw rzadkich przypadkach obserwuje się zmiany w układzie nerwowym.

Na początku choroby pojawia się rosnące osłabienie fizyczne i psychiczne. Pacjenci szybko się męczą, skarżą się na zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, „latające plamki” w oczach, a także duszność, kołatanie serca przy najmniejszym wysiłku fizycznym, senność w ciągu dnia i bezsenność w nocy. Pojawiają się wtedy objawy dyspeptyczne (anoreksja, biegunka) i pacjenci już w stanie znacznej niedokrwistości zgłaszają się do lekarza.

Inni pacjenci początkowo odczuwają ból i pieczenie języka i zwracają się do specjalistów chorób jamy ustnej. W takich przypadkach do postawienia prawidłowej diagnozy wystarczy jedno badanie języka, które ujawni objawy typowego zapalenia języka. za tym ostatnim przemawia anemiczny wygląd pacjenta i charakterystyczny obraz krwi. Objawy zapalenia języka są bardzo patognomoniczne, chociaż nie są ściśle specyficzne dla choroby Addisona-Biermera.

Stosunkowo rzadko, według różnych autorów, w 1-2% przypadków niedokrwistość złośliwa zaczyna się od objawów dusznicy bolesnej wywołanej anoksemią mięśnia sercowego. Czasami choroba zaczyna się jako choroba nerwowa. Pacjentów niepokoją parestezje – uczucie pełzania, drętwienie dystalnych części kończyn czy ból korzeniowy.

Pojawienie się pacjenta podczas zaostrzenia choroby charakteryzuje się silną bladością skóry z cytrynowożółtym odcieniem. Twardówka jest podskórna. Często powłoka i błony śluzowe są bardziej żółtawe niż blade. Czasami na twarzy obserwuje się brązową pigmentację w postaci „motyla” - na skrzydłach nosa i nad kośćmi policzkowymi. Twarz jest opuchnięta, a obrzęk kostek i stóp jest dość powszechny. Pacjenci zwykle nie są wychudzeni; wręcz przeciwnie, są dobrze odżywione i podatne na otyłość. Wątroba jest prawie zawsze powiększona, czasami osiąga znaczne rozmiary, jest niewrażliwa i ma miękką konsystencję. Śledziona ma gęstszą konsystencję i jest zwykle trudna do wyczucia; rzadko obserwuje się splenomegalię.

Klasyczny objaw - zapalenie języka Huntera - objawia się pojawieniem się jasnoczerwonych obszarów zapalnych na języku, bardzo wrażliwych na przyjmowanie pokarmu i leki, zwłaszcza kwaśne, powodujące u pacjenta uczucie pieczenia i bólu. Obszary zapalne najczęściej lokalizują się wzdłuż krawędzi i na końcu języka, czasami jednak obejmują cały język („oparzenie języka”). Na języku często obserwuje się aftowe wysypki, a czasem pęknięcia. Zmiany takie mogą rozprzestrzeniać się na dziąsła, błonę śluzową policzka, podniebienie miękkie, a w rzadkich przypadkach na błonę śluzową gardła i przełyku. Następnie zjawiska zapalne ustępują i brodawki języka zanikają. Język staje się gładki i błyszczący („język lakierowany”).

Pacjenci mają kapryśny apetyt. Czasami pojawia się niechęć do jedzenia, zwłaszcza mięsa. Pacjenci skarżą się na uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza, zwykle po jedzeniu.

Promienie rentgenowskie często ujawniają gładkość fałdów błony śluzowej żołądka i przyspieszoną ewakuację.

W gastroskopii stwierdza się zagnieżdżony, rzadziej całkowity zanik błony śluzowej żołądka. Charakterystycznym objawem jest obecność tzw. blaszek perłowych – błyszczących, lustrzanych obszarów zaniku błony śluzowej, zlokalizowanych głównie w fałdach błony śluzowej żołądka.

Analiza zawartości żołądka zwykle ujawnia achilię i zwiększoną zawartość śluzu. W rzadkich przypadkach wolny kwas solny i pepsyna są zawarte w małych ilościach. Od czasu wprowadzenia badania histaminy do praktyki klinicznej coraz częstsze są przypadki niedokrwistości złośliwej z konserwowanym wolnym kwasem solnym w soku żołądkowym.

Test Singera, czyli reakcja szczur-retikulocyt, daje zwykle wynik negatywny: sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą podany szczurowi podskórnie nie powoduje wzrostu liczby retikulocytów, co świadczy o braku reakcji czynnik wewnętrzny (gastromukoproteina). Mukoproteina gruczołowa nie jest wykrywana nawet specjalnymi metodami badawczymi.

Struktura histologiczna błony śluzowej żołądka uzyskana w wyniku biopsji charakteryzuje się przerzedzeniem warstwy gruczołowej i zmniejszeniem samych gruczołów. Komórki główne i ciemieniowe ulegają zanikowi i są zastępowane przez komórki śluzowe.

Zmiany te są najbardziej widoczne w dnie żołądka, ale mogą dotyczyć całego żołądka. Konwencjonalnie wyróżnia się trzy stopnie atrofii błony śluzowej: w pierwszym stopniu obserwuje się prostą achlorhydrię, w drugim zanik pepsyny, w trzecim całkowitą achylię, w tym brak wydzielania gastromukoproteiny. W przypadku niedokrwistości złośliwej zwykle obserwuje się trzeci stopień atrofii, ale są wyjątki.

Achylia żołądkowa z reguły utrzymuje się podczas remisji, uzyskując w ten sposób pewną wartość diagnostyczną w tym okresie. Zapalenie języka może zniknąć w czasie remisji; jego wygląd zwiastuje zaostrzenie choroby.

Aktywność enzymatyczna gruczołów jelitowych i trzustki jest zmniejszona.

W okresach zaostrzenia choroby czasami obserwuje się zapalenie jelit z obfitym, intensywnie zabarwionym kałem, co jest spowodowane zwiększoną zawartością sterkobiliny – do 1500 mg w ilościach dziennych.

Z powodu anemii rozwija się stan beztlenowy organizmu, który wpływa przede wszystkim na układ krążenia i oddechowy. Funkcjonalna niewydolność mięśnia sercowego w niedokrwistości złośliwej jest spowodowana zaburzeniami odżywiania mięśnia sercowego i jego zwyrodnieniem tłuszczowym.

Elektrokardiogram wykazuje objawy niedokrwienia mięśnia sercowego – ujemny załamek T we wszystkich odprowadzeniach, niskie napięcie, poszerzenie zespołu komorowego. W okresie remisji elektrokardiogram przyjmuje normalny wygląd.

Temperatura w okresie nawrotu często wzrasta do 38°C lub więcej, ale częściej występuje stan podgorączkowy. Wzrost temperatury związany jest głównie z procesem wzmożonego rozpadu czerwonych krwinek.

Zmiany w układzie nerwowym są bardzo istotne pod względem diagnostycznym i prognostycznym. Podstawę patomorfologiczną zespołu nerwowego stanowi zwyrodnienie i stwardnienie tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego, czyli tzw. mieloza linowa. Obraz kliniczny tego zespołu składa się z połączenia spastycznego porażenia kręgosłupa i objawów tabetycznych. Do pierwszych należą: parapareza spastyczna ze wzmożonymi odruchami, klonus i odruchy patologiczne Babińskiego, Rossolimo, Bechterewa, Oppenheima. Do objawów symulujących tabes dorsalis („pseudotabes”) zalicza się: parestezje (uczucie pełzania, drętwienie kończyn dystalnych), bóle obręczy barkowej, niedociśnienie i osłabienie odruchów aż do arefleksji, zaburzenia wibracji i głębokiej wrażliwości, ataksję czuciową i dysfunkcję narządów miednicy.

Czasami dominują objawy uszkodzenia dróg piramidowych lub tylnych kolumn rdzenia kręgowego; w tym drugim przypadku tworzony jest obraz przypominający zakładki. W najcięższych, rzadkich postaciach choroby rozwija się kacheksja z paraliżem, całkowitą utratą głębokiej wrażliwości, arefleksją, zaburzeniami troficznymi i zaburzeniami narządów miednicy (nasza obserwacja). Częściej spotykamy pacjentów z początkowymi objawami szpiku linowego, wyrażającymi się parestezjami, bólami korzeniowymi, łagodnymi zaburzeniami głębokiej wrażliwości, niepewnym chodem i niewielkim wzmożeniem odruchów ścięgnistych.

Rzadziej obserwowane są uszkodzenia nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, słuchowych i węchowych, skutkujące odpowiadającymi im objawami ze strony narządów zmysłów (utrata węchu, pogorszenie słuchu i wzroku). Charakterystycznym objawem jest mroczek centralny, któremu towarzyszy utrata wzroku i szybko zanikający pod wpływem leczenia witaminą B12 (S. M. Ryse). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą dochodzi również do uszkodzenia neuronów obwodowych. Postać ta, określana jako polineurytyczna, spowodowana jest zmianami zwyrodnieniowymi różnych nerwów – kulszowego, pośrodkowego, łokciowego itp. lub poszczególnych gałęzi nerwowych.

Obserwuje się także zaburzenia psychiczne: urojenia, omamy, czasami zjawiska psychotyczne z nastrojami depresyjnymi lub maniakalnymi; Demencja występuje częściej w starszym wieku.

W okresie ciężkiego nawrotu choroby może wystąpić śpiączka (coma perniciosum) - utrata przytomności, spadek temperatury i ciśnienia krwi, duszność, wymioty, arefleksja, mimowolne oddawanie moczu. Nie ma ścisłego związku pomiędzy wystąpieniem objawów śpiączki a spadkiem liczby czerwonych krwinek. Czasami pacjenci z 10 jednostkami hemoglobiny we krwi nie zapadają w śpiączkę, ale czasami śpiączka rozwija się przy 20 lub więcej jednostkach hemoglobiny. W patogenezie śpiączki złośliwej główną rolę odgrywa szybkie tempo niedokrwistości, prowadzące do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia ośrodków mózgu, w szczególności obszaru trzeciej komory (A. F. Korovnikov).

Ryż. 42. Hematopoeza i niszczenie krwi w złośliwej niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 (folianów).

Obraz krwi. W centrum obrazu klinicznego choroby znajdują się zmiany w układzie krwiotwórczym, prowadzące do rozwoju ciężkiej niedokrwistości (ryc. 42).

Następstwem upośledzonej hematopoezy szpiku kostnego jest rodzaj anemii, która w okresie nawrotu choroby osiąga niezwykle wysoki stopień: znane są obserwacje, gdy (z korzystnym wynikiem!) poziom hemoglobiny spadł do 8 jednostek (1,3 g%), a liczba czerwonych krwinek - do 140 000.

Bez względu na to, jak niski jest poziom hemoglobiny, liczba czerwonych krwinek spada jeszcze niżej, w wyniku czego wskaźnik barwy zawsze przekracza jeden, w ciężkich przypadkach osiągając 1,4-1,8.

Morfologicznym podłożem hiperchromii są duże, bogate w hemoglobinę erytrocyty – makrocyty i megaocyty. Ten ostatni osiąga średnicę 12-14 mikronów i inne, są końcowym produktem hematopoezy megaloblastycznej. Wierzchołek krzywej erytrocytometrycznej jest przesunięty w prawo od normy.

Objętość megacytu wynosi 165 μm 3 lub więcej, tj. 2 razy więcej niż objętość normocytu; W związku z tym zawartość hemoglobiny w każdym pojedynczym megalocytze jest znacznie wyższa niż normalnie. Megalocyty mają kształt nieco owalny lub eliptyczny; są intensywnie zabarwione i nie wykazują prześwitów centralnych (tab. 19, 20).

W okresie nawrotu obserwuje się zwyrodnieniowe formy erytrocytów - bazofilowo nakłute erytrocyty, schizocyty, poikilocyty i mikrocyty, erytrocyty z zachowanymi pozostałościami jądra w postaci ciał Jolly'ego, pierścieni Cabota itp., a także formy jądrowe - erytroblasty (megaloblasty). Częściej są to formy ortochromiczne z małym jądrem pyknotycznym (błędnie nazywane „normoblastami”), rzadziej - megaloblasty polichromatofilne i zasadochłonne z jądrem o typowej budowie.

Liczba retikulocytów podczas zaostrzenia jest znacznie zmniejszona.

Pojawienie się retikulocytów we krwi w dużych ilościach zapowiada rychłą remisję.

Zmiany w białej krwi są nie mniej charakterystyczne dla niedokrwistości złośliwej. Podczas nawrotu niedokrwistości złośliwej obserwuje się leukopenię (do 1500 lub mniej), neutropenię, eozynopenię lub aneozynofilię, abasofilię i monopenię. Wśród komórek serii neutrofili obserwuje się „przesunięcie w prawo” wraz z pojawieniem się osobliwych gigantycznych form wielosegmentowych zawierających do 8-10 segmentów jądrowych. Wraz z przesunięciem neutrofili w prawo obserwuje się również przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się metamielocytów i mielocytów. Wśród monocytów występują młode formy - monoblasty. Limfocyty w niedokrwistości złośliwej nie zmieniają się, ale ich odsetek wzrasta (limfocytoza względna).

Tabela 19. Niedokrwistość złośliwa. Obraz krwi w ciężkim nawrocie choroby. W polu widzenia widoczne megaloblasty różnych generacji, megaloblasty, erytrocyty z pochodnymi jądrowymi (pierścienie Cabota, ciałka Jolly'ego) oraz punktacja bazofilna, charakterystyczny wielosegmentowy neutrofil.

Tabela 20. Niedokrwistość złośliwa. Obraz krwi jest w remisji. Makroanizocytoza erytrocytów, neutrofile wielosegmentowe.

Liczba płytek krwi podczas zaostrzenia jest nieznacznie zmniejszona. W niektórych przypadkach obserwuje się trombocytopenię - do 30 000 lub mniej. Płytki krwi mogą mieć nietypowy rozmiar; ich średnica sięga 6 mikronów lub więcej (tzw. megapłytka); Występują także formy zwyrodnieniowe. Małopłytkowości w niedokrwistości złośliwej zwykle nie towarzyszy zespół krwotoczny. Tylko w rzadkich przypadkach obserwuje się zjawisko krwawienia.

Hematopoeza szpiku kostnego. Obraz hematopoezy szpiku kostnego w niedokrwistości złośliwej jest bardzo dynamiczny (ryc. 43, a, b; tabela 21, 22).

W okresie zaostrzenia choroby nakłucie szpiku kostnego makroskopowo wydaje się obfite, jaskrawoczerwone, co kontrastuje z bladym, wodnistym wyglądem krwi obwodowej. Zwiększa się całkowita liczba jądrzastych elementów szpiku kostnego (mielokaryocytów). Stosunek leukocytów do erytroblastów leuco/erythro zamiast 3:1-4:1 zwykle staje się równy 1:2, a nawet 1:3; dlatego istnieje absolutna przewaga erytroblastów.

Ryż. 43. Hematopoeza w niedokrwistości złośliwej.

a - punktowy szpik kostny pacjenta z niedokrwistością złośliwą przed leczeniem. Erytropoeza zachodzi zgodnie z typem megaloblastycznym; b - punktacja szpiku kostnego tego samego pacjenta w 4. dniu leczenia ekstraktem z wątroby (doustnie). Erytropoeza zachodzi zgodnie z typem makronormoblastycznym.

W ciężkich przypadkach u nieleczonych pacjentów ze śpiączką złośliwą erytropoeza zachodzi całkowicie według typu megaloblastycznego. Istnieją również tak zwane retikulomegaloblasty - komórki typu siatkowego o nieregularnym kształcie, z szeroką bladoniebieską protoplazmą i jądrem o delikatnej budowie komórkowej, umiejscowionym nieco ekscentrycznie. Najwyraźniej megaloblasty w niedokrwistości złośliwej mogą pochodzić zarówno z hemocytoblastów (poprzez stadium erytroblastów), jak i z komórek siatkowatych (powrót do embrionalnej erytropoezy angioblastycznej).

Zależności ilościowe pomiędzy megaloblastami o różnym stopniu dojrzałości (lub różnym „wieku”) są bardzo zmienne. Przewaga promegaloblastów i bazofilnych megaloblastów w punkcie mostkowym tworzy obraz „niebieskiego” szpiku kostnego. Natomiast przewaga w pełni zhemoglobizowanych, oksyfilnych megaloblastów sprawia wrażenie „czerwonego” szpiku kostnego.

Cechą charakterystyczną komórek megaloblastycznych jest wczesna hemoglobinizacja ich cytoplazmy przy zachowaniu delikatnej struktury jądra. Cechą biologiczną megaloblastów jest anaplazja, tj. utrata przez komórkę jej wrodzonej zdolności do normalnego, zróżnicowanego rozwoju i ostatecznej transformacji w erytrocyt. Tylko niewielka część megaloblastów dojrzewa do końcowego etapu swojego rozwoju i przekształca się w megalocyty bezjądrowe.

Tabela 21. Megaloblasty w szpiku kostnym w niedokrwistości złośliwej (mikrofotografia kolorowa).

Tabela 22. Niedokrwistość złośliwa w zaawansowanym stadium choroby (szpik kostny punktowany).

Poniżej na godzinie 7 znajduje się promielocyt, na godzinie 5 charakterystyczny hipersegmentowany neutrofil. Wszystkie pozostałe komórki to megaloblasty w różnych fazach rozwoju, począwszy od bazofilnego promegaloblastu z jąderkami (na godzinie 6), a kończąc na megaloblastach ortochromicznych z jądrem pyknotycznym (na godzinie 11). Wśród megaloblastów mitozy wytwarzają komórki dwu- i trójjądrowe.

Anaplazja komórkowa w niedokrwistości złośliwej ma cechy wspólne z anaplazją komórkową w nowotworach złośliwych i białaczce. Podobieństwo morfologiczne do komórek blastoma jest szczególnie widoczne w wielojądrzastych, „potwornych” megaloblastach. Badanie porównawcze cech morfologicznych i biologicznych megaloblastów w niedokrwistości złośliwej, hemocytoblastów w białaczce i komórek nowotworowych w nowotworach złośliwych doprowadziło nas do idei możliwej wspólności mechanizmów patogenetycznych w tych chorobach. Istnieją podstawy, aby sądzić, że zarówno białaczka, jak i nowotwory złośliwe, takie jak anemia złośliwa, powstają w warunkach niedoboru specyficznych czynników niezbędnych do prawidłowego rozwoju komórek organizmu.

Megaloblasty są morfologicznym wyrazem swoistej „dystrofii” czerwonych komórek jądrowych, którym „brakuje” specyficznego czynnika dojrzewania – witaminy B 12. Nie wszystkie komórki rzędu czerwonego są w równym stopniu anaplastyczne, niektóre komórki pojawiają się jakby w postaci komórek przejściowych między normo- i megaloblastami; są to tak zwane makronormoblasty. Komórki te, które stwarzają szczególne trudności w różnicowaniu, zwykle znajdują się w początkowej fazie remisji. W miarę postępu remisji na pierwszy plan wysuwają się normoblasty, a komórki serii megaloblastycznej schodzą na dalszy plan i całkowicie znikają.

Leukopoeza podczas zaostrzenia charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania granulocytów i obecnością gigantycznych metamielocytów i neutrofili wielojądrzastych, których wielkość jest 2 razy większa niż normalnych neutrofili.

Podobne zmiany - zaburzenia dojrzewania i wyraźny polimorfizm jądrowy - obserwuje się także w komórkach olbrzymich szpiku kostnego. Zarówno w niedojrzałych megakariocytach, jak i w „przejrzałych”, polimorficznych formach, procesy tworzenia i uwalniania płytek krwi są zakłócane. Megaloblastoza, wielosegmentowe neutrofile i zmiany megakariocytów są zależne od tej samej przyczyny. Powodem jest niedobór specyficznego czynnika krwiotwórczego – witaminy B12.

Hematopoeza szpiku kostnego w fazie remisji hematologicznej, przy braku zespołu anemicznego, przebiega zgodnie z typem normalnym (normoblastycznym).

Wzmożony rozkład erytrocytów, czyli erytrorrheksja, zachodzi w całym układzie retikulohistiocytarnym, w tym w samym szpiku kostnym, gdzie część erytromegaloblastów zawierających hemoglobinę ulega procesowi kario- i cytoreksji, w wyniku czego powstają fragmenty erytrocytów – schizocyty. Te ostatnie częściowo dostają się do krwi, częściowo są wychwytywane przez fagocytarne komórki siatkowe - makrofagi. Wraz ze zjawiskami erytrofagii w narządach stwierdza się znaczne nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo - hemosyderyny, pochodzącej z hemoglobiny zniszczonych czerwonych krwinek.

Wzmożony rozpad erytrocytów nie daje podstaw do uznania niedokrwistości złośliwej za niedokrwistość hemolityczną (jak przypuszczali starsi autorzy), gdyż erytrorrheksja występująca w samym szpiku kostnym jest spowodowana wadliwą hematopoezą i ma charakter wtórny.

Głównymi objawami wzmożonego rozpadu erytrocytów w niedokrwistości złośliwej są żółtaczkowe zabarwienie powłok i błon śluzowych, powiększenie wątroby i śledziony, intensywnie zabarwiona złocista surowica krwi ze zwiększoną zawartością bilirubiny „pośredniej”, stała obecność urobiliny w moczu i plejochromia żółci i kału ze znacznym wzrostem zawartości sterkobiliny w jarmużu.

Anatomia patologiczna. Dzięki sukcesom współczesnej terapii niedokrwistość złośliwa w tym odcinku jest obecnie bardzo rzadka. Podczas sekcji zwłok zauważa się niedokrwistość wszystkich narządów przy jednoczesnym zachowaniu tkanki tłuszczowej. Stwierdza się naciek tłuszczowy w mięśniu sercowym („sercu tygrysim”), nerkach i wątrobie, w tej ostatniej stwierdza się także centralną martwicę tłuszczową zrazików.

W wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, zwłaszcza zaotrzewnowych, stwierdza się znaczne odkładanie drobnoziarnistego żółto-brązowego pigmentu - hemosyderyny, która daje pozytywną reakcję na żelazo. Hemosyderoza jest bardziej widoczna w komórkach Kupffera wzdłuż obrzeży płatków wątrobowych, natomiast w śledzionie i szpiku kostnym hemosyderoza jest znacznie mniej wyraźna, a czasami w ogóle nie występuje (w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się w przypadku prawdziwej niedokrwistości hemolitycznej). Dużo żelaza odkłada się w krętych kanalikach nerkowych.

Bardzo charakterystyczne są zmiany w narządach trawiennych. Brodawki języka są zanikowe. Podobne zmiany można zaobserwować w błonie śluzowej gardła i przełyku. W żołądku wykrywa się zanik błony śluzowej i jej gruczołów - anadenia. Podobny proces zanikowy zachodzi w jelitach.

W ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w tylnych i bocznych kolumnach rdzenia kręgowego, obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe zwane stwardnieniem złożonym lub szpikem linowym. Rzadziej w rdzeniu kręgowym stwierdza się ogniska niedokrwienne z martwiczym zmiękczeniem tkanki nerwowej. Opisano martwicę i ogniska proliferacji glejowej w korze mózgowej.

Typowym objawem niedokrwistości złośliwej jest szkarłatnoczerwony, soczysty szpik kostny, który ostro kontrastuje z ogólną bladością powłok i anemią wszystkich narządów. Czerwony szpik kostny występuje nie tylko w kościach płaskich i nasadach kości długich, ale także w trzonie tych ostatnich. Wraz z rozrostem szpiku kostnego obserwuje się pozaszpikowe ogniska hematopoezy (nagromadzenie erytroblastów i megaloblastów) w miazdze śledziony, wątrobie i węzłach chłonnych. Elementy retikulohistiocytowe w narządach krwiotwórczych i pozaszpikowe ogniska hematopoezy wykazują zjawisko erytrofagocytozy.

Uznana przez poprzednich autorów możliwość przejścia niedokrwistości złośliwej w stan aplastyczny jest obecnie zaprzeczana. Wyniki badań przekrojowych szpiku czerwonego wskazują, że hematopoeza utrzymuje się do ostatniej chwili życia pacjenta. Śmiertelny wynik nie następuje z powodu anatomicznej aplazji narządu krwiotwórczego, ale z powodu faktu, że funkcjonalnie wadliwa hematopoeza megaloblastyczna nie jest w stanie zapewnić organizmowi niezbędnych procesów oddychania tlenowego niezbędnym minimum czerwonych krwinek.

Etiologia i patogeneza. Ponieważ Biermer zidentyfikował niedokrwistość „złośliwą” jako niezależną chorobę, uwagę klinicystów i patologów zwrócił fakt, że przy tej chorobie stale obserwuje się achylię żołądka (która według najnowszych danych okazała się oporna na histaminę), a zanik błony śluzowej żołądka występuje w odcinkach ( anadenia ventriculi). Naturalnie istniała chęć ustalenia związku między stanem przewodu pokarmowego a rozwojem anemii.

Według współczesnych koncepcji zespół anemii złośliwej należy uważać za przejaw endogennego niedoboru witaminy B12.

Bezpośredni mechanizm anemii w chorobie Addisona-Biermera polega na tym, że na skutek niedoboru witaminy B12 dochodzi do zaburzenia metabolizmu nukleoprotein, co prowadzi do zaburzenia procesów mitotycznych w komórkach krwiotwórczych, zwłaszcza w erytroblastach szpiku kostnego. Powolne tempo erytropoezy megaloblastycznej spowodowane jest zarówno spowolnieniem procesów mitotycznych, jak i zmniejszeniem liczby samych mitoz: zamiast trzech mitoz charakterystycznych dla erytropoezy normoblastycznej, erytropoeza megaloblastyczna zachodzi z jedną mitozą. Oznacza to, że podczas gdy jeden pronormoblast wytwarza 8 czerwonych krwinek, jeden promegaloblast wytwarza tylko 2 czerwone krwinki.

Rozpad wielu zhemogloblastyzowanych megaloblastów, które nie miały czasu na „denukleację” i przekształcenie się w erytrocyty, wraz z ich powolnym różnicowaniem („przerwanie erytropoezy”) jest główną przyczyną tego, że procesy hematopoezy nie kompensują rozwijają się procesy niszczenia krwi i anemia, czemu towarzyszy zwiększone gromadzenie się niewykorzystanych produktów rozkładu hemoglobiny.

To ostatnie potwierdzają dane z oznaczania cyklu żelaza (przy użyciu izotopów promieniotwórczych), a także zwiększone wydalanie barwników krwi - urobiliny itp.

W związku z bezdyskusyjnie stwierdzonym „niedoborowym” endogennym niedoborem witamin w niedokrwistości złośliwej, dominujące dotychczas poglądy na temat znaczenia zwiększonego rozpadu czerwonych krwinek w tej chorobie uległy radykalnej rewizji.

Jak wiadomo, niedokrwistość złośliwą sklasyfikowano jako niedokrwistość hemolityczną, a erytropoezę megaloblastyczną uznawano za reakcję szpiku kostnego na wzmożony rozpad czerwonych krwinek. Jednak teoria hemolityczna nie została potwierdzona ani w eksperymencie, ani w klinice, ani w praktyce medycznej. Żadnemu eksperymentatorowi nie udało się uzyskać zdjęć niedokrwistości złośliwej po zatruciu zwierząt jądrem hemolitycznym. Niedokrwistości typu hemolitycznego, ani w eksperymencie, ani w klinice, towarzyszy reakcja megaloblastyczna szpiku kostnego. Wreszcie, próby leczenia niedokrwistości złośliwej poprzez splenektomię w celu ograniczenia rozpadu czerwonych krwinek również zakończyły się niepowodzeniem.

Zwiększone wydalanie barwników w niedokrwistości złośliwej tłumaczy się nie tyle zniszczeniem nowo powstałych czerwonych krwinek w krążącej krwi, ale rozpadem megaloblastów i megacytów zawierających hemoglobinę jeszcze przed ich uwolnieniem do krwi obwodowej, tj. w szpiku kostnym i ogniskach hematopoezy pozaszpikowej. Założenie to potwierdza fakt, że odkryliśmy zwiększoną erytrofagocytozę w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Zwiększoną zawartość żelaza w surowicy krwi stwierdzaną w okresie nawrotu niedokrwistości złośliwej można wytłumaczyć głównie upośledzonym wykorzystaniem żelaza, gdyż w okresie remisji zawartość żelaza we krwi wraca do normy.

Oprócz zwiększonego odkładania się w tkankach pigmentu zawierającego żelazo – hemosyderyny oraz zwiększonej zawartości barwników bezżelazowych (bilirubiny, urobiliny) we krwi, soku dwunastniczym, moczu i kale, u pacjentów z niedokrwistością złośliwą W surowicy krwi, moczu i szpiku kostnym stwierdza się zwiększoną ilość porfiryny i niewielkie ilości hematyny. Porfirynemię i hematynemię tłumaczy się niedostatecznym wykorzystaniem barwników krwi przez narządy krwiotwórcze, w wyniku czego barwniki te krążą we krwi i są wydalane z organizmu z moczem.

Megaloblasty (megalocyty) w niedokrwistości złośliwej, a także megaloblasty embrionalne (megalocyty) są niezwykle bogate w porfirynę i nie mogą być pełnymi nośnikami tlenu w takim samym stopniu jak normalne czerwone krwinki. Wniosek ten jest zgodny z ustalonym faktem zwiększonego zużycia tlenu przez megaloblastyczny szpik kostny.

Teoria genezy niedokrwistości złośliwej B12-awitaminozy, ogólnie przyjęta przez współczesną hematologię i kliniki, nie wyklucza roli dodatkowych czynników przyczyniających się do rozwoju niedokrwistości, w szczególności jakościowej niższości makromegalocytów i ich „fragmentów” - poikilocytów, schizocytów i „kruchość” ich obecności w krwi obwodowej. Z obserwacji wielu autorów wynika, że ​​50% krwinek czerwonych przetoczonych od pacjenta z niedokrwistością złośliwą do zdrowego biorcy pozostaje we krwi tego ostatniego przez 10–12–18–30 dni. Maksymalna długość życia erytrocytów w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej wynosi od 27 do 75 dni, a więc 2-4 razy mniej niż normalnie. Wreszcie pewne (bynajmniej nie podstawowe) znaczenie mają słabo wyrażone właściwości hemolityczne osocza pacjentów z niedokrwistością złośliwą, o czym świadczą obserwacje erytrocytów od zdrowych dawców, przetaczanych pacjentom z niedokrwistością złośliwą i poddawanych przyspieszonemu rozkładowi we krwi odbiorców (Hamilton i współpracownicy, Yu. M. Bala).

Patogeneza szpiku linowego, a także zespołu anemii złośliwej jest związana ze zmianami zanikowymi w błonie śluzowej żołądka, prowadzącymi do niedoboru kompleksu witamin z grupy B.

Obserwacje kliniczne, które wykazały korzystny wpływ stosowania witaminy B12 w leczeniu szpiku linowego, pozwalają rozpoznać zespół nerwowy w chorobie Biermera (wraz z zespołem anemicznym) jako przejaw niedoboru witaminy B12 w organizmie.

Kwestię etiologii choroby Addisona-Birmera należy w dalszym ciągu uważać za nierozstrzygniętą.

Według współczesnych poglądów choroba Addisona-Biermera jest chorobą charakteryzującą się wrodzoną gorszością aparatu gruczołowego dna żołądka, która objawia się wraz z wiekiem w postaci przedwczesnej inwolucji gruczołów wytwarzających gastromukoproteinę, niezbędną do asymilacji witaminy B12. .

Nie mówimy o zanikowym zapaleniu żołądka (zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka), ale o zaniku żołądka (atrofia gastrica). Morfologicznym podłożem tego osobliwego procesu dystroficznego jest zagnieżdżony, rzadko rozproszony zanik, obejmujący głównie gruczoły dna dna żołądka (anadenia ventriculi). Zmiany te, tworzące znane patologom ubiegłego wieku „plamy perłowe”, wykrywane są dożylnie podczas badania gastroskopowego (patrz wyżej) lub podczas biopsji błony śluzowej żołądka.

Na uwagę zasługuje koncepcja autoimmunologicznej genezy zaniku żołądka w niedokrwistości złośliwej, wysunięta przez wielu autorów (Taylor, 1959; Roitt i wsp., 1964). Za tą koncepcją przemawia wykrycie w surowicy krwi większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą swoistych przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym i głównym gruczołów żołądkowych, które przejściowo zanikają pod wpływem kortykosteroidów, a także dane immunofluorescencyjne wykazujące obecność przeciwciał utrwalonych w cytoplazmie komórek okładzinowych.

Uważa się, że autoprzeciwciała skierowane przeciwko komórkom żołądka odgrywają rolę patogenetyczną w rozwoju zaniku błony śluzowej żołądka i w konsekwencji zaburzeń jej funkcji wydzielniczej.

W badaniu mikroskopowym pobranej błony śluzowej żołądka stwierdzono w tej ostatniej znaczny naciek limfoidalny, co uważa się za dowód udziału komórek immunokompetentnych w wywołaniu narządowo specyficznego autoimmunologicznego procesu zapalnego z późniejszym zanikiem błony śluzowej żołądka.

Pod tym względem na uwagę zasługuje częstość występowania kombinacji obrazu histologicznego zaniku i nacieku limfoidalnego błony śluzowej żołądka, charakterystycznej dla niedokrwistości złośliwej Birmera, z limfoidalnym zapaleniem tarczycy Hashimoto. Co więcej, u zmarłych pacjentów z niedokrwistością Birmera często występują (w czasie sekcji zwłok) objawy zapalenia tarczycy.

O podobieństwie immunologicznym niedokrwistości Biermera i choroby Hashimoto świadczy fakt, że we krwi pacjentów z niedokrwistością Biermera wykryto przeciwciała przeciwtarczycowe, a u pacjentów z chorobami tarczycy – przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka. Według Irvine i wsp. (1965) przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka stwierdza się u 25% pacjentów z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto (u tych samych pacjentów przeciwciała przeciwtarczycowe stwierdza się w 70% przypadków).

Interesujące są również wyniki badań krewnych pacjentów z niedokrwistością Birmera: według różnych autorów przeciwciała przeciwko komórkom wyściółki błony śluzowej żołądka i komórkom tarczycy, a także naruszenie wydzielania i adsorpcji ( w odniesieniu do witaminy B 12) funkcje żołądka obserwuje się u nie mniej niż 20% krewnych pacjentów z niedokrwistością złośliwą Birmera.

Według najnowszych badań przeprowadzonych metodą radiodyfuzji na 19 pacjentach z niedokrwistością złośliwą, grupa amerykańskich badaczy stwierdziła istnienie w surowicy krwi wszystkich pacjentów przeciwciał, które albo „blokują” czynnik wewnętrzny, albo wiążą oba czynnik wewnętrzny (IF ) i kompleks CF+ AT 12.

Przeciwciała anty-HF wykryto także w soku żołądkowym i ślinie pacjentów z niedokrwistością Birmera.

Przeciwciała stwierdza się także we krwi niemowląt (do 3 tygodnia życia) urodzonych przez matki z niedokrwistością złośliwą, które miały we krwi przeciwciała anty-HF.

W dziecięcych postaciach niedokrwistości z niedoboru witaminy B12, przebiegającej z nienaruszoną błoną śluzową żołądka, ale z upośledzoną produkcją czynnika wewnętrznego (patrz poniżej), w około 40% przypadków wykrywa się przeciwciała przeciwko temu ostatniemu (przeciwciała przeciw HF).

Przeciwciała nie są wykrywane w niedokrwistości złośliwej u dzieci, która występuje z powodu upośledzonego wchłaniania witaminy B 12 na poziomie jelitowym.

W świetle powyższych danych głęboka patogeneza niedokrwistości Biermera z niedoboru witaminy B12 wydaje się być konfliktem autoimmunologicznym.

Schematycznie występowanie zespołu neuroanemicznego (niedoboru witaminy B12) w chorobie Addisona-Biermera można przedstawić w następujący sposób.

Szczególnego rozważenia wymaga kwestia związku niedokrwistości złośliwej z rakiem żołądka. To pytanie od dawna przyciąga uwagę badaczy. Już od pierwszych opisów anemii złośliwej wiadomo, że choroba ta często łączy się z nowotworami złośliwymi żołądka.

Według statystyk amerykańskich (cytowanych przez Wintrobe) rak żołądka występuje u 12,3% (w 36 z 293 przypadków) zmarłych na anemię złośliwą w wieku powyżej 45 lat. Według podsumowujących danych zebranych przez A.V. Melnikova i N.S. Timofeeva częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ustalona na podstawie materiałów klinicznych, radiologicznych i przekrojowych, wynosi 2,5%, tj. około 8 razy więcej niż w populacji ogólnej (0,3%). Według tych samych autorów częstość występowania raka żołądka u osób z niedokrwistością złośliwą jest 2-4 razy większa niż u osób w tym samym wieku, które nie cierpią na anemię.

Na uwagę zasługuje wzrost zachorowań na raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w ostatnich latach, co należy tłumaczyć wydłużaniem życia chorych (dzięki skutecznej terapii Bia) i postępującą restrukturyzacją błony śluzowej żołądka. W większości przypadków są to pacjenci z niedokrwistością złośliwą, u których rozwija się rak żołądka. Nie należy jednak tracić z oczu możliwości, że sam rak żołądka czasami daje obraz anemii złośliwej. Jednocześnie nie jest konieczne, jak sugerują niektórzy autorzy, aby nowotwór uderzał w dno żołądka, choć lokalizacja guza w tej części ma z pewnością znaczenie „pogarszające”. Według S. A. Reinberga spośród 20 pacjentów, u których współwystępował rak żołądka i niedokrwistość złośliwa, tylko u 4 guz był zlokalizowany w okolicy sercowej i podsercowej; u 5 stwierdzono guz w jamie brzusznej, u 11 - w trzonie żołądka. W każdym miejscu raka żołądka może rozwinąć się złośliwy obraz krwi z anemią, któremu towarzyszy rozlany zanik błony śluzowej obejmujący gruczoły dna żołądka. Zdarzają się przypadki, gdy rozwinięty obraz krwi z anemią złośliwą był jedynym objawem raka żołądka (podobny przypadek opisaliśmy my) 1 .

Należy wziąć pod uwagę objawy podejrzane o rozwój raka żołądka u pacjenta z niedokrwistością złośliwą, po pierwsze, zmianę rodzaju niedokrwistości z hiperchromicznej na normochromiczną, po drugie, rozwój oporności pacjenta na terapię witaminą B12, po trzecie, pojawienie się nowych zmian objawy nietypowe dla niedokrwistości złośliwej jako takie: utrata apetytu, utrata masy ciała. Pojawienie się tych objawów obliguje lekarza do natychmiastowego zbadania pacjenta w kierunku możliwego blastoma żołądka.

Należy podkreślić, że nawet negatywny wynik badania RTG żołądka nie gwarantuje braku nowotworu.

Dlatego też w przypadku występowania nawet niewielkich objawów klinicznych i hematologicznych, które budzą uzasadnione podejrzenie rozwoju blastoma, należy rozważyć interwencję chirurgiczną – próbną laparotomię – zgodnie ze wskazaniami.

Prognoza. Zaproponowana w 1926 roku terapia wątroby i nowoczesne leczenie witaminą B i2 radykalnie zmieniły przebieg choroby, która utraciła swoją „złośliwość”. Teraz śmiertelny wynik niedokrwistości złośliwej, która występuje podczas głodu tlenu w organizmie (anoksja) w śpiączce, jest bardzo rzadki. Choć nie wszystkie objawy choroby ustępują w trakcie remisji, to jednak utrzymująca się remisja krwi, która następuje w wyniku systematycznego stosowania leków przeciwanemicznych, jest w rzeczywistości równoznaczna z praktycznym wyzdrowieniem. Zdarzają się przypadki całkowitego i ostatecznego wyzdrowienia, szczególnie u pacjentów, u których nie rozwinął się jeszcze zespół nerwowy.

Leczenie. Po raz pierwszy Minot i Murphy (1926) opisali wyleczenie 45 pacjentów z niedokrwistością złośliwą za pomocą specjalnej diety bogatej w surową wątrobę cielęcą. Najbardziej aktywna była niskotłuszczowa wątroba cielęca, dwukrotnie rozdrobniona i przepisywana pacjentowi w dawce 200 g dziennie na 2 godziny przed posiłkiem.

Wielkim osiągnięciem w leczeniu anemii złośliwej było wyprodukowanie skutecznych ekstraktów z wątroby. Spośród pozajelitowo podawanych ekstraktów z wątroby najbardziej znany był radziecki kampolon, ekstrahowany z wątroby bydlęcej i produkowany w ampułkach 2 ml. W związku z doniesieniami o przeciwanemicznym działaniu kobaltu stworzono koncentraty wątrobowe wzbogacone kobaltem. Podobny radziecki lek, antyaneminę, z powodzeniem stosowano w krajowych klinikach w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Dawka antianeminy wynosi od 2 do 4 ml domięśniowo dziennie, aż do uzyskania remisji hematologicznej. Praktyka wykazała, że ​​jednorazowe podanie dużej dawki Campolonu w 12-20 ml (tzw. „wstrzyknięcie Campolone”) jest w efekcie równoznaczne z pełną serią zastrzyków tego samego leku, 2 ml dziennie.

Według współczesnych badań, specyfika działania leków wątrobowych w niedokrwistości złośliwej wynika z zawartości w nich witaminy krwiotwórczej (B12). Dlatego podstawą standaryzacji leków przeciwanemicznych jest ilościowa zawartość witaminy B12 w mikrogramach lub gamma na 1 ml. Campolon różnych serii zawiera od 1,3 do 6 µg/ml, antyanemina – 0,6 µg/ml witaminy B12.

W związku z produkcją syntetycznego kwasu foliowego, ten ostatni był stosowany w leczeniu anemii złośliwej. Przepisywany doustnie lub pozajelitowo w dawce 30-60 mg lub większej (maksymalnie do 120-150 mg na osobę), kwas foliowy powoduje szybki początek remisji u pacjenta z niedokrwistością złośliwą. Jednak negatywną właściwością kwasu foliowego jest to, że prowadzi on do zwiększonego spożycia witaminy B12 przez tkanki. Według niektórych danych kwas foliowy nie zapobiega rozwojowi szpiku linowego, a przy długotrwałym stosowaniu wręcz go wspomaga. Dlatego też nie stosowano kwasu foliowego w leczeniu niedokrwistości Addisona-Biermera.

Obecnie, w związku z wprowadzeniem do powszechnej praktyki witaminy B12, powyższe środki w leczeniu anemii złośliwej, stosowane przez 25 lat (1925-1950), straciły na znaczeniu.

Najlepszy efekt patogenetyczny w leczeniu niedokrwistości złośliwej uzyskuje się po podaniu pozajelitowym (domięśniowym, podskórnym) witaminy B12. Należy rozróżnić terapię nasycającą, czyli „terapię uderzeniową”, prowadzoną w okresie zaostrzenia, od „terapii podtrzymującej”, prowadzonej w okresie remisji.

Terapia nasycająca. Początkowo, w oparciu o dzienne zapotrzebowanie człowieka na witaminę B12, które ustalono na 2-3 mcg, proponowano podawanie stosunkowo małych dawek witaminy B12 – 15 dziennie lub 30 co 1-2 dni. Jednocześnie uważano, że wprowadzanie dużych dawek jest niewłaściwe ze względu na fakt, że większość witaminy B12 otrzymanej w ilościach przekraczających 30 jest wydalana z organizmu z moczem. Kolejne badania wykazały jednak, że zdolność wiązania witaminy B12 przez osocze (zależna głównie od zawartości  -globuliny) oraz stopień wykorzystania witaminy B12 różnią się w zależności od zapotrzebowania organizmu na witaminę B12, czyli od stopień niedoboru witaminy B12 w tkankach. Według Ungleya normalna zawartość witaminy B12 w tym ostatnim wynosi 1000-2000  (0,1-0,2 g), z czego połowa znajduje się w wątrobie.

Według Mollina i Rossa, przy ciężkim niedoborze witaminy B12 w organizmie, objawiającym się klinicznie obrazem szpiku linowego, po wstrzyknięciu 1000  witaminy B12, 200-300  zostaje zatrzymane w organizmie .

Doświadczenie kliniczne wykazało, że chociaż małe dawki witaminy B12 praktycznie prowadzą do poprawy klinicznej i przywrócenia prawidłowej (lub prawie normalnej) liczby krwinek, to w dalszym ciągu są one niewystarczające, aby przywrócić tkankowe rezerwy witaminy B12. Niedosycenie organizmu witaminą B12 objawia się zarówno stwierdzoną niższością remisji klinicznej i hematologicznej (utrzymanie się resztkowych zjawisk zapalenia języka, a zwłaszcza zjawisk neurologicznych, makrocytoza erytrocytów), jak i tendencją do wczesnych nawrotów choroby. Z powyższych powodów stosowanie małych dawek witaminy B12 uważa się za niewłaściwe. W celu wyeliminowania niedoborów witaminy B12 w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej obecnie proponuje się stosowanie średnich - 100-200  i dużych - 500-1000  - dawki witaminy B12.

Praktycznie w ramach leczenia zaostrzenia niedokrwistości złośliwej można zalecić zastrzyki witaminy B12 100-200  codziennie przez pierwszy tydzień (przed wystąpieniem przełomu retikulocytowego), a następnie co drugi dzień aż do wystąpienia remisji hematologicznej. Średnio w trakcie leczenia trwającego 3-4 tygodnie dawka witaminy B12 wynosi 1500-3000  .

W przypadku szpiku linowego wskazane są większe (wstrząsowe) dawki witaminy B12 - 500-1000  dziennie lub co drugi dzień przez 10 dni, a następnie 1-2 razy w tygodniu, aż do uzyskania trwałego efektu terapeutycznego - ustąpienia wszystkich objawów neurologicznych objawy.

Pozytywne wyniki – wyraźną poprawę u 11 z 12 chorych na szpik kostny (i u 8 chorych z przywróceniem zdolności do pracy) – uzyskał L. I. Yavorkovsky po endlubicznym podaniu witaminy B12 w dawce 15-200 mcg Z w odstępach 4-10 dni, łącznie do 840 mcg na cykl leczenia . Biorąc pod uwagę możliwość powikłań, w tym ciężki zespół opon mózgowo-rdzeniowych (bóle głowy, nudności, sztywność karku, gorączka), wskazania do endolubnego podawania witaminy B12 należy ograniczyć wyłącznie do ciężkich przypadków szpiku linowego. Inne stosowane w niedawnej przeszłości metody leczenia mielozy linowo-linowej: diatermia kręgosłupa, surowy żołądek wieprzowy w dużych dawkach (300-400 g dziennie), witamina B1 50-100 mg dziennie - obecnie straciły na znaczeniu, z wyjątkiem witaminy B1, zalecany przy schorzeniach neurologicznych, szczególnie w tzw. postaci wielonerwowej.

Czas leczenia witaminą B12 w szpiku linowym wynosi zwykle 2 miesiące. Dawka kursowa witaminy B12 wynosi od 10 000 do 25 000  .

Aby uzyskać stabilną remisję, Chevallier zalecał długotrwałe leczenie witaminą B12 w ogromnych dawkach (500-1000 dziennie) aż do uzyskania najwyższej liczby czerwonych krwinek (hemoglobina – 100 jednostek, czerwone krwinki – ponad 5 000 000).

W związku z długotrwałym stosowaniem ogromnych dawek witaminy B12 pojawia się pytanie o możliwość wystąpienia hiperwitaminozy B12. Problem ten został rozwiązany negatywnie ze względu na szybkie usuwanie witaminy B12 z organizmu. Zgromadzone bogactwo doświadczeń klinicznych potwierdza, że ​​nawet przy długotrwałym stosowaniu nie występują oznaki przesycenia organizmu witaminą B12.

Doustne podanie witaminy B12 jest skuteczne w połączeniu z jednoczesnym podaniem żołądkowego czynnika przeciwanemicznego – gastromukoproteiny. Korzystne wyniki uzyskano w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą poprzez doustne podawanie preparatów tabletkowych zawierających witaminę B12 w połączeniu z gastromukoproteiną.

W szczególności pozytywne wyniki odnotowano przy stosowaniu krajowego leku mucovit (lek wytwarzano w tabletkach zawierających 0,2 g gastromukoproteiny z błony śluzowej odźwiernikowej części dolnej części żołądka i 200 lub 500 mcg witaminy B12).

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o pozytywnych wynikach leczenia pacjentów z niedokrwistością złośliwą witaminą B12 podawaną doustnie w dawce co najmniej 300  dziennie bez czynnika wewnętrznego. W tym przypadku można spodziewać się, że wchłonie się nawet 10% podanej witaminy B12, czyli około 30  , wystarczające, aby zapewnić początek remisji hematologicznej.

Proponuje się także podawanie witaminy B12 innymi drogami: podjęzykowo i donosowo – w postaci kropli lub w postaci oprysku – w dawce 100-200 mcg dziennie aż do wystąpienia remisji hematologicznej, a następnie terapię podtrzymującą 1-3 razy dziennie. tydzień.

Z naszych obserwacji wynika, że ​​przemiana hematopoezy następuje w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu witaminy B12, a ostateczna normalizacja hematopoezy szpiku kostnego następuje w ciągu 48-72 godzin po podaniu witaminy B12.

O możliwości przekształcenia hematopoezy megaloblastycznej w normoblastyczną decyduje się w świetle teorii unitarnej z punktu widzenia genezy erytroblastów obu typów z pojedynczej komórki macierzystej. W wyniku rozpoczęcia nasycenia szpiku kostnego „czynnikiem dojrzewania erytrocytów” (witamina B12, kwas folinowy) zmienia się kierunek rozwoju bazofilnych erytroblastów. Te ostatnie w procesie różnicującego podziału zamieniają się w komórki szeregu normoblastycznego.

Już po 24 godzinach od wstrzyknięcia witaminy B12 zachodzą radykalne zmiany w hematopoezie, wyrażające się masowym podziałem bazofilnych erytroblastów i megaloblastów z różnicowaniem tych ostatnich w nowe formy erytroblastów – głównie mezo- i mikrogenerację. Jedynym sygnałem wskazującym na „megaloblastyczną przeszłość” tych komórek jest dysproporcja pomiędzy wysokim stopniem hemoglobinizacji cytoplazmy a jądrem, które nadal zachowuje luźną strukturę. W miarę dojrzewania komórki dysocjacja w rozwoju jądra i cytoplazmy zostaje wygładzona. Im bliżej ostatecznego dojrzewania jest komórka, tym bardziej zbliża się ona do normoblastu. Dalszy rozwój tych komórek – ich denuklearyzacja, ostateczna hemoglobinizacja i przemiana w erytrocyty – następuje zgodnie z typem normoblastycznym, w przyspieszonym tempie.

Ze strony granulopoezy następuje zwiększona regeneracja granulocytów, zwłaszcza eozynofilów, wśród których następuje gwałtowne przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się znacznej liczby eozynofilowych promielocytów i mielocytów. Przeciwnie, wśród neutrofili następuje przesunięcie w prawo z absolutną przewagą form dojrzałych. Najważniejszym jest zanik wielosegmentowych neutrofili charakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej. W tym samym okresie obserwuje się przywrócenie prawidłowej morfofizjologii olbrzymich komórek szpiku kostnego i normalnego procesu tworzenia płytek krwi.

Kryzys retikulocytowy następuje w 5-6 dniu.

Remisję hematologiczną określają następujące wskaźniki: 1) początek reakcji retikulocytów; 2) normalizacja hematopoezy szpiku kostnego; 3) normalizacja krwi obwodowej; 4) przywrócenie prawidłowego poziomu witaminy B12 we krwi.

Odpowiedź retikulocytów, wyrażona graficznie w postaci krzywej, zależy z kolei od stopnia niedokrwistości (jest odwrotnie proporcjonalna do początkowej liczby czerwonych krwinek) i szybkości odpowiedzi szpiku kostnego. Im szybciej krzywa rośnie, tym wolniejszy jest jej spadek, który czasami jest przerywany przez drugi wzrost (szczególnie przy nieregularnym leczeniu).

Isaacs i Friedeman zaproponowali wzór, za pomocą którego w każdym indywidualnym przypadku można obliczyć maksymalny odsetek retikulocytów oczekiwany pod wpływem leczenia:

Gdzie R - oczekiwany maksymalny odsetek retikulocytów; En - pierwotna liczba czerwonych krwinek w milionach.

Przykład. Liczba czerwonych krwinek w dniu rozpoczęcia terapii wynosiła 2 500 000.

Natychmiastowy efekt terapii witaminą B12 w postaci uzupełnienia krwi obwodowej nowo powstałymi czerwonymi krwinkami zaczyna być odczuwalny dopiero od 5-6 dnia po podaniu leku przeciwanemicznego. Procent hemoglobiny wzrasta wolniej niż liczba czerwonych krwinek, dlatego wskaźnik koloru w fazie remisji zwykle maleje i staje się mniejszy niż jeden (ryc. 44). Równolegle z ustaniem erytropoezy megaloblastycznej i przywróceniem prawidłowego obrazu krwi, zmniejszają się również objawy zwiększonego rozpadu czerwonych krwinek: znika zażółcenie powłoki, wątroba i śledziona zmniejszają się do normalnych rozmiarów, ilość pigmentów zmniejsza się w surowicy krwi, żółci, moczu i kale.

Ryż. 44. Dynamika parametrów krwi pod wpływem witaminy B12.

Remisja kliniczna wyraża się w ustąpieniu wszystkich objawów patologicznych, w tym anemicznych, dyspeptycznych, neurologicznych i ocznych. Wyjątkiem jest achilia oporna na histaminę, która zwykle utrzymuje się w okresie remisji.

Poprawa stanu ogólnego: zwiększenie siły, ustąpienie biegunki, spadek temperatury – zwykle następuje przed ustąpieniem objawów anemii. Zapalenie języka jest eliminowane nieco wolniej. W rzadkich przypadkach odnotowuje się również przywrócenie wydzielania żołądkowego. Zjawiska nerwowe są w pewnym stopniu zmniejszone: znikają parestezje, a nawet ataksja, przywracana jest głęboka wrażliwość i poprawia się stan psychiczny. W ciężkich postaciach zjawiska nerwowe są prawie nieodwracalne, co wiąże się ze zmianami zwyrodnieniowymi tkanki nerwowej. Skuteczność terapii witaminą B12 ma znaną granicę, po przekroczeniu której wzrost liczby krwinek ustaje. Ze względu na szybszy wzrost liczby czerwonych krwinek w porównaniu ze wzrostem hemoglobiny, wskaźnik koloru spada do 0,9-0,8, a czasem niżej, niedokrwistość staje się hipochromiczna. Wydaje się, że terapia witaminą B12 sprzyjając maksymalnemu wykorzystaniu żelaza do budowy hemoglobiny w krwinkach czerwonych, prowadzi do wyczerpania jego zapasów w organizmie. Rozwojowi niedokrwistości hipochromicznej w tym okresie sprzyja również zmniejszone wchłanianie żelaza z pożywienia z powodu achilii. Dlatego też w tym okresie choroby wskazane jest przejście na leczenie preparatami żelaza – Ferrum wodorio reductum 3 g dziennie (należy popić kwasem solnym) lub hemostymuliną. Wskazaniem do podawania żelaza pacjentom z niedokrwistością złośliwą może być zmniejszenie stężenia żelaza w osoczu z podwyższonego (do 200-300%) w okresie zaostrzenia do poziomu poniżej normy w okresie remisji. Wskaźnikiem korzystnego działania żelaza w tym okresie jest wzrost wykorzystania żelaza radioaktywnego (Fe 59) z 20-40% (przed leczeniem) do normalnego (po leczeniu witaminą B12).

Kwestię stosowania transfuzji krwi w przypadku niedokrwistości złośliwej rozstrzyga się każdorazowo zgodnie ze wskazaniami. Bezwzględnym wskazaniem jest śpiączka złośliwa, która stwarza zagrożenie dla życia pacjenta ze względu na narastającą hipoksemię.

Pomimo błyskotliwych osiągnięć w leczeniu anemii złośliwej, problem jej ostatecznego wyleczenia nadal pozostaje nierozwiązany. Nawet w fazie remisji przy prawidłowej morfologii krwi można wykryć charakterystyczne zmiany w erytrocytach (anizo-poikilocytoza, pojedyncze makrocyty) i przesunięcie neutrofili w prawo. Badanie soku żołądkowego ujawnia w większości przypadków trwałą achylię. Zmiany w układzie nerwowym mogą postępować nawet przy braku anemii.

Wraz z zaprzestaniem podawania witaminy B12 (w takiej czy innej formie) istnieje ryzyko nawrotu choroby. Z obserwacji klinicznych wynika, że ​​nawroty choroby zwykle występują w ciągu 3 do 8 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

W rzadkich przypadkach nawroty choroby występują po kilku latach. Zatem u 60-letniego pacjenta, który zaobserwowaliśmy, nawrót choroby nastąpił dopiero 7 (!) lat po całkowitym zaprzestaniu przyjmowania witaminy B12.

Terapia podtrzymująca polega na przepisaniu profilaktycznego (zapobiegającego nawrotom) przyjmowania witaminy B12. W tym przypadku należy wyjść z faktu, że dzienne zapotrzebowanie człowieka na niego wynosi, zgodnie z obserwacjami różnych autorów, od 3 do 5 . Na podstawie tych danych można zalecić, aby w celu zapobiegania nawrotom niedokrwistości złośliwej podawać pacjentowi 100  lub 50  tygodniowo witaminy B12 w formie zastrzyków 2-3 razy w miesiącu.

W leczeniu podtrzymującym w stanie całkowitej remisji klinicznej i hematologicznej oraz w profilaktyce nawrotów można stosować także leki doustne – mucovit z czynnikiem wewnętrznym lub bez niego (patrz wyżej).

Zapobieganie. Zapobieganie zaostrzeniom anemii złośliwej sprowadza się do systematycznego podawania witaminy B12. Czas i dawkowanie ustalane są indywidualnie (patrz wyżej).

Biorąc pod uwagę cechy wiekowe (zwykle starszy wiek pacjentów), a także istniejące patomorfologiczne podłoże choroby – zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, uznawane za stan przednowotworowy, należy zachować rozsądną (nie przesadną!) czujność onkologiczną w leczeniu w odniesieniu do każdego pacjenta z niedokrwistością złośliwą. Pacjenci z niedokrwistością złośliwą poddawani są obserwacji klinicznej z obowiązkowym monitorowaniem krwi i badaniem RTG przewodu pokarmowego przynajmniej raz w roku (częściej, jeśli istnieje podejrzenie).