Substancje neutralizujące ciała obce w organizmie człowieka. Mechanizmy obronne organizmu ludzkiego

50. Mechanizm neutralizacji substancji obcych w wątrobie.

Mechanizm detoksykacji toksyn

Neutralizacja substancji w wątrobie polega na ich modyfikacji chemicznej, która obejmuje zwykle dwie fazy.

W pierwszej fazie substancja ulega utlenieniu (oderwaniu elektronów), redukcji (dodaniu elektronów) lub hydrolizie.

W drugiej fazie do nowo powstałych aktywnych grup chemicznych dodawana jest substancja. Takie reakcje nazywane są reakcjami koniugacji, a proces dodawania nazywany jest koniugacją (patrz pytanie 48).

51. Metalotioneina, neutralizacja jonów metali ciężkich w wątrobie. Białka szoku cieplnego.

metalotioneina- rodzina białek niskocząsteczkowych o wysokiej zawartości cysteiny. Masa cząsteczkowa waha się od 500 Da do 14 kDa. Białka są zlokalizowane na błonie aparatu Golgiego. Metalotioneiny są zdolne do wiązania zarówno fizjologicznych (cynk, miedź, selen), jak i ksenobiotycznych (kadm, rtęć, srebro, arsen, itp.) metali ciężkich. Wiązanie metali ciężkich zapewnia obecność grup tiolowych reszt cysteiny, które stanowią około 30% całkowitego składu aminokwasowego.

Kiedy jony metali ciężkich Cd2+, Hg2+, Pb2+ dostają się do organizmu w wątrobie i nerkach, następuje wzrost syntezy metalotionein - białek, które mocno wiążą te jony, zapobiegając tym samym ich konkurowaniu z niezbędnymi do życia jonami Fe2+, Co2+, Mg2+ aktywność miejsc wiążących w enzymach.

Procesy mikrosomalnego utleniania w wątrobie to hydroksylacja szkodliwych związków, która zachodzi przy udziale enzymu cytochromu P450 i kończy się zmianą struktury pierwszorzędowej cząsteczek tych substancji. Bardzo często ta metoda autodetoksykacji jest najważniejsza, zwłaszcza jeśli chodzi o neutralizację organicznych substancji toksycznych i leków. Generalnie to w wątrobie jest neutralizowana maksymalna ilość obcych substancji (ksenobiotyków), a stamtąd są one przesyłane do narządów, przez które zostaną wydalone.

Białka szoku cieplnego to klasa funkcjonalnie podobnych białek, których ekspresja wzrasta wraz ze wzrostem temperatury lub w innych stresujących dla komórki warunkach. Wzrost ekspresji genów kodujących białka szoku cieplnego jest regulowany na etapie transkrypcji. Ekstremalna regulacja w górę ekspresji genów kodujących białka szoku cieplnego jest częścią odpowiedzi komórkowej na szok cieplny i jest spowodowana głównie przez czynnik szoku cieplnego. Białka szoku cieplnego znajdują się w komórkach prawie wszystkich żywych organizmów, od bakterii po człowieka.

52. Toksyczność tlenu. Powstawanie reaktywnych form tlenu.

Podczas wzrostu i metabolizmu produkty redukcji tlenu są wytwarzane w mikroorganizmach i wydzielane do otaczającej pożywki. Anion ponadtlenkowy, jeden z produktów redukcji tlenu, jest wytwarzany w procesie redukcji jednowartościowego tlenu: o2-→ o2- Powstaje podczas interakcji tlenu cząsteczkowego z różnymi pierwiastkami komórkowymi, w tym zredukowanymi ryboflawinami, flawoproteinami, chinonami, tiolami i żelazowo-siarkowymi białka. Dokładny proces, w wyniku którego powoduje to uszkodzenie wewnątrzkomórkowe, nie jest znany; jest jednak zdolny do angażowania się w wiele destrukcyjnych reakcji, potencjalnie śmiertelnych dla komórki. Ponadto produkty reakcji wtórnych mogą zwiększać toksyczność.

Na przykład jedna z hipotez głosi, że anion ponadtlenkowy reaguje z nadtlenkiem wodoru w komórce:

O2-+ H2O2 → O - + O. + O2

W tej reakcji, znanej jako reakcja Habera-Weissa, powstaje wolny rodnik hydroksylowy (O·), który jest najsilniejszym znanym utleniaczem biologicznym. Może atakować praktycznie każdą materię organiczną w komórce.

Kolejna reakcja między anionem ponadtlenkowym a rodnikiem hydroksylowym

Koszulkowe produkty tlenowe (O2*), które również niszczą komórkę:

O2-+ O → O + O2*

Wzbudzona cząsteczka tlenu singletowego jest wysoce reaktywna. Dlatego nadtlenek musi zostać usunięty, aby komórki mogły przetrwać w obecności tlenu.

Większość organizmów fakultatywnych i tlenowych zawiera wysokie stężenie enzymu zwanego dysmutazą ponadtlenkową. Enzym ten przekształca anion nadtlenkowy w stan normalny tlenu i nadtlenku wodoru, uwalniając w ten sposób komórkę od destrukcyjnych anionów ponadtlenkowych:

2o2-+ 2H+Dysmutaza ponadtlenkowa O2 + H2O2

Nadtlenek wodoru wytwarzany w tej reakcji jest środkiem utleniającym, ale nie uszkadza komórki tak bardzo, jak anion ponadtlenkowy i ma tendencję do wydostawania się z komórki. Wiele organizmów posiada katalazę lub peroksydazę lub obie, które eliminują H2O2. Katalaza wykorzystuje H2O2 jako utleniacz (akceptor elektronów) i redaktant (donor elektronów) do przekształcania nadtlenku w tlen i wodę w stanie normalnym:

H2O2 + H2O2 Katalaza 2H2O + O2

Peroksydaza wykorzystuje środek redukcyjny inny niż H2O2: H2O2 + Peroksydaza H2R 2H2O + R

W stanie podstawowym tlen cząsteczkowy jest stosunkowo stabilną cząsteczką, która nie reaguje spontanicznie z różnymi makrocząsteczkami. Wyjaśnia to jego

konfiguracja elektronowa: główna forma tlenu w atmosferze (3O2) jest w stanie trypletowym.

Obecnie do RFT zalicza się pochodne tlenu o charakterze rodnikowym (rodnik nadtlenkowy (rodnik anionowy) O2 -, rodnik wodoronadtlenkowy HO2, rodnik hydroksylowy HO), jak również jego reaktywne pochodne (nadtlenek wodoru H2O2, tlen singletowy 1O2 i nadtlenoazotyn).

Ponieważ rośliny są nieruchome i pod ciągłym wpływem zmieniających się warunków środowiskowych, a także przeprowadzają fotosyntezę tlenową, stężenie tlenu cząsteczkowego w ich tkankach jest znacznie wyższe niż u innych eukariontów. Wykazano, że stężenie tlenu w mitochondriach ssaków sięga 0,1 μM, podczas gdy w mitochondriach komórek roślinnych przekracza 250 μM. Jednocześnie, zdaniem naukowców, około 1% tlenu pobranego przez rośliny jest przekształcane w jego aktywne formy, co nieuchronnie wiąże się z niepełnym stopniowym odzyskiem tlenu cząsteczkowego.

Tak więc pojawienie się reaktywnych form tlenu w żywym organizmie wiąże się z występowaniem reakcji metabolicznych w różnych kompartmentach komórkowych.

Termin „odporność” (z łac. immunitas – pozbycie się czegoś) oznacza odporność organizmu na czynniki zakaźne i niezakaźne. Organizmy zwierzęce i ludzkie bardzo wyraźnie rozróżniają „własne” i „obce”, co zapewnia ochronę nie tylko przed wprowadzeniem mikroorganizmów chorobotwórczych, ale także przed białkami obcymi, polisacharydami, lipopolisacharydami i innymi substancjami.

Czynniki ochronne organizmu przed czynnikami zakaźnymi i innymi substancjami obcymi dzielą się na:

- oporność niespecyficzna- mechaniczne, fizykochemiczne, komórkowe, humoralne, fizjologiczne reakcje ochronne mające na celu utrzymanie stałości środowiska wewnętrznego i przywrócenie zaburzonych funkcji makroorganizmu.

- odporność wrodzona- odporność organizmu na określone czynniki chorobotwórcze, która jest dziedziczna i nieodłączna dla danego gatunku.

- odporność nabyta- specyficzna ochrona przed genetycznie obcymi substancjami (antygenami), realizowana przez układ odpornościowy organizmu w postaci produkcji przeciwciał.

Niespecyficzna odporność organizmu wynika z takich czynników ochronnych, które nie wymagają specjalnej przebudowy, ale neutralizują ciała obce i substancje głównie dzięki wpływom mechanicznym lub fizykochemicznym. Obejmują one:

Skóra - będąc fizyczną barierą na drodze mikroorganizmów, jednocześnie posiada właściwości bakteriobójcze wobec patogenów przewodu pokarmowego i innych chorób. Działanie bakteriobójcze skóry zależy od jej czystości. Na zanieczyszczonej skórze zarazki utrzymują się dłużej niż na czystej skórze.

Błony śluzowe oczu, nosa, ust, żołądka i innych narządów, podobnie jak bariery skórne, w wyniku nieprzepuszczalności dla różnych drobnoustrojów i bakteriobójczego działania wydzielin, pełnią funkcje przeciwdrobnoustrojowe. W płynie łzowym, plwocinie, ślinie znajduje się specyficzne białko lizozym, które powoduje „lizę” (rozpuszczanie) wielu drobnoustrojów.

Sok żołądkowy (zawiera kwas solny) ma bardzo wyraźne właściwości bakteriobójcze przeciwko wielu patogenom, zwłaszcza infekcjom jelitowym.

Węzły chłonne - drobnoustroje chorobotwórcze pozostają w nich i neutralizują się. W węzłach chłonnych rozwija się stan zapalny, który ma szkodliwy wpływ na patogeny chorób zakaźnych.

Reakcja fagocytarna (fagocytoza) - odkryta przez I.I. Miecznikow. Udowodnił, że niektóre krwinki (leukocyty) potrafią wychwytywać i trawić drobnoustroje, uwalniając od nich organizm. Takie komórki nazywane są fagocytami.

Przeciwciała to specjalne specyficzne substancje o charakterze mikrobiologicznym, które mogą dezaktywować drobnoustroje i ich toksyny. Te substancje ochronne znajdują się w różnych tkankach i narządach (śledziona, węzły chłonne, szpik kostny). Powstają w wyniku wprowadzenia do organizmu drobnoustrojów chorobotwórczych, obcych substancji białkowych, surowicy krwi innych zwierząt itp. Wszystkie substancje zdolne do indukowania tworzenia przeciwciał są antygenami.

Odporność nabyta może być naturalna, wynikająca z choroby zakaźnej, oraz sztuczna, która nabywana jest w wyniku wprowadzenia do organizmu określonych produktów biologicznych – szczepionek i surowic.

Szczepionki zabijają lub osłabiają czynniki zakaźne lub ich toksyny. Odporność nabyta jest czynna, tj. wynikające z aktywnej walki organizmu z czynnikiem sprawczym choroby.

W JEDZENIU

Obce chemikalia obejmują związki, które ze względu na swój charakter i ilość nie są właściwe produktowi naturalnemu, ale mogą być dodane w celu ulepszenia technologii konserwacji lub poprawy jakości produktu i jego właściwości odżywczych lub mogą powstać w produkcie w wyniku obróbki technologicznej (podgrzewanie, smażenie, napromienianie itp.) i przechowywania, a także dostania się do niej lub do żywności w wyniku zanieczyszczenia.

Według badaczy zagranicznych z ogólnej ilości obcych chemikaliów przenikających ze środowiska do organizmu człowieka, w zależności od lokalnych warunków, 30-80% lub więcej pochodzi z pożywieniem (K. Norn, 1976).

Spektrum możliwych patogennych skutków przenikania PCV do organizmu wraz z pożywieniem jest bardzo szerokie. Mogą:

1) niekorzystnie wpływają na trawienie i wchłanianie składników odżywczych;

2) obniżyć obronę organizmu;

3) uczulają organizm;

4) mają ogólny efekt toksyczny;

5) powodować działanie gonadotoksyczne, embriotoksyczne, teratogenne i rakotwórcze;

6) przyspieszyć proces starzenia;

7) zakłócić funkcję rozrodczą.

Problem negatywnego wpływu zanieczyszczeń środowiska na zdrowie człowieka staje się coraz bardziej palący. Przekroczył granice narodowe i stał się globalny. Intensywny rozwój przemysłu, chemizacja rolnictwa powodują, że w środowisku pojawiają się duże ilości szkodliwych dla organizmu człowieka związków chemicznych. Wiadomo, że znaczna część obcych substancji dostaje się do organizmu człowieka wraz z pożywieniem (na przykład metale ciężkie - do 70%). Dlatego szerokie informowanie społeczeństwa i specjalistów o zanieczyszczeniach w produktach spożywczych ma ogromne znaczenie praktyczne. Obecność w produktach żywnościowych zanieczyszczeń, które nie mają wartości odżywczej i biologicznej lub są toksyczne, zagraża zdrowiu człowieka. Oczywiście problem ten, dotyczący zarówno tradycyjnych, jak i nowych produktów żywnościowych, stał się szczególnie dotkliwy w obecnym czasie. Pojęcie „obcej substancji” stało się centrum, wokół którego wciąż toczą się dyskusje. Światowa Organizacja Zdrowia i inne organizacje międzynarodowe intensywnie zajmują się tymi problemami od około 40 lat, a władze sanitarne wielu państw starają się je kontrolować i wprowadzać certyfikację żywności. Zanieczyszczenia mogą dostać się do żywności przypadkowo jako zanieczyszczenia, a czasami są one wprowadzane specjalnie w postaci dodatków do żywności, gdy rzekomo wynika to z konieczności technologicznej. W żywności zanieczyszczenia mogą w pewnych warunkach powodować zatrucie pokarmowe, które stanowi zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. Ogólną sytuację toksykologiczną dodatkowo komplikuje jednak częste przyjmowanie innych substancji niespożywczych, takich jak narkotyki; przyjmowanie obcych substancji w postaci produktów ubocznych działalności przemysłowej i innej działalności człowieka poprzez powietrze, wodę, spożywaną żywność i lekarstwa. Chemikalia, które dostają się do żywności z otaczającego nas środowiska, stwarzają problemy, którymi należy się zająć. W związku z tym konieczna jest ocena biologicznego znaczenia zagrożenia zdrowia człowieka przez te substancje oraz ujawnienie jego związku ze zjawiskami patologicznymi w organizmie człowieka.

Jedną z możliwych dróg przenikania HCV do żywności jest włączenie ich do tzw. łańcucha pokarmowego.

Tak więc żywność, która dostaje się do organizmu człowieka, może zawierać bardzo wysokie stężenia substancji zwanych substancjami obcymi (FSC).

Łańcuchy pokarmowe są jedną z głównych form wzajemnych powiązań między różnymi organizmami, z których każdy jest pożerany przez inny gatunek.W tym przypadku w kolejnych ogniwach ofiary - drapieżnika zachodzi ciągła seria przemian substancji. Główne warianty takich łańcuchów pokarmowych pokazano na rysunku. Można rozpatrywać najprostsze łańcuchy, w których produkty roślinne: grzyby, rośliny korzenne (pietruszka, koper, seler itp.), warzywa i owoce, zboża - otrzymują zanieczyszczenia z gleby w wyniku podlewania roślin (z wody), podczas rośliny z pestycydami do zwalczania szkodników; są utrwalone iw niektórych przypadkach kumulują się w nich, a następnie wraz z pożywieniem dostają się do organizmu człowieka, nabywając zdolność pozytywnego lub częściej niekorzystnego na niego wpływu.

Bardziej złożone są łańcuchy, w których występuje kilka ogniw. Na przykład trawa - roślinożercy - człowiek lub zboże - ptaki i zwierzęta - człowiek. Najbardziej złożone łańcuchy pokarmowe są zwykle związane ze środowiskiem wodnym. Substancje rozpuszczone w wodzie są pobierane przez fitoplankton, ten ostatni jest następnie wchłaniany przez zooplankton (pierwotniaki, skorupiaki), następnie wchłaniany przez ryby „pokojowe”, a następnie drapieżne, po czym dostają się wraz z nimi do organizmu człowieka. Ale łańcuch można kontynuować, jedząc ryby przez ptaki i zwierzęta wszystkożerne (świnie, niedźwiedzie) i dopiero potem wnikając do organizmu człowieka. Cechą łańcuchów pokarmowych jest to, że w każdym kolejnym ogniwie następuje kumulacja (akumulacja) zanieczyszczeń w znacznie większej ilości niż w poprzednim ogniwie. Tak więc, według W. Eichlera, w odniesieniu do preparatów DDT algi po ekstrakcji z wody mogą zwiększyć (akumulować) stężenie leku 3000 razy; w ciele skorupiaków stężenie to wzrasta o kolejne 30 razy; w ciele ryby - kolejne 10-15 razy; aw tkance tłuszczowej mew żywiących się tą rybą - 400 razy. Oczywiście stopień akumulacji niektórych zanieczyszczeń w ogniwach łańcucha pokarmowego może się znacznie różnić w zależności od rodzaju zanieczyszczeń i charakteru ogniwa łańcucha. Wiadomo np., że stężenie substancji radioaktywnych w grzybach może być 1000-10 000 razy większe niż w glebie.

Opcje wprowadzania substancji obcych

2.4.7. Sposoby usuwania obcych substancji z organizmu

Sposoby i metody naturalnego usuwania obcych związków z organizmu są różne. Zgodnie z ich praktycznym znaczeniem są one ułożone w następujący sposób: nerki - jelita - płuca - skóra.

Wydalanie substancji toksycznych przez nerki odbywa się poprzez dwa główne mechanizmy - bierną dyfuzję i aktywny transport.

W wyniku filtracji biernej w kłębuszkach nerkowych powstaje ultrafiltrat, który zawiera wiele substancji toksycznych, w tym nieelektrolity, w takim samym stężeniu jak w osoczu. Cały nefron można postrzegać jako długą, półprzepuszczalną rurkę, przez której ściany zachodzi dyfuzyjna wymiana między przepływającą krwią a tworzącym się moczem. Równocześnie z przepływem konwekcyjnym wzdłuż nefronu substancje toksyczne dyfundują zgodnie z prawem Ficka przez ścianę nefronu z powrotem do krwi (ponieważ ich stężenie w nefronie jest 3–4 razy większe niż w osoczu) wzdłuż gradientu stężeń. Ilość substancji, która opuszcza organizm wraz z moczem zależy od intensywności reabsorpcji zwrotnej. Jeśli przepuszczalność ściany nefronu dla danej substancji jest wysoka, to na wyjściu stężenia w moczu i krwi wyrównują się. Oznacza to, że szybkość wydalania będzie wprost proporcjonalna do szybkości oddawania moczu, a ilość wydalanej substancji będzie równa iloczynowi stężenia wolnej postaci trucizny w osoczu i szybkości diurezy.

l=kVm.

Jest to minimalna wartość wydalanej substancji.

Jeżeli ściana kanalików nerkowych jest całkowicie nieprzepuszczalna dla substancji toksycznej, wówczas ilość wydalanej substancji jest maksymalna, niezależna od szybkości diurezy i równa iloczynowi objętości filtracji i stężenia wolnej postaci substancja toksyczna w osoczu:

l= kV f.

Rzeczywista moc wyjściowa jest bliższa wartościom minimalnym niż maksymalnym. Przepuszczalność ściany kanalików nerkowych dla elektrolitów rozpuszczalnych w wodzie jest określona przez mechanizmy „dyfuzji niejonowej”, tj. jest proporcjonalna, po pierwsze, do stężenia postaci niezdysocjowanej; po drugie stopień rozpuszczalności substancji w lipidach. Te dwie przesłanki pozwalają nie tylko przewidywać efektywność wydalania nerkowego, ale także kontrolować, choć w ograniczonym stopniu, proces resorpcji. W kanalikach nerkowych nieelektrolity, które są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, mogą przechodzić przez bierną dyfuzję w dwóch kierunkach: z kanalików do krwi iz krwi do kanalików. Czynnikiem decydującym o wydalaniu przez nerki jest wskaźnik stężenia (K):

K = C w moczu / C w osoczu,

gdzie C to stężenie substancji toksycznej. Wartość K<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 jest odwrotnie.

Kierunek biernej dyfuzji kanalikowej zjonizowanych elektrolitów organicznych zależy od pH moczu: jeśli mocz kanalikowy jest bardziej zasadowy niż osocze, słabe kwasy organiczne łatwo przenikają do moczu; jeśli reakcja moczu jest bardziej kwaśna, przechodzą do niej słabe zasady organiczne.

Ponadto aktywny transport silnych kwasów organicznych i zasad pochodzenia endogennego (np. kwasu moczowego, choliny, histaminy itp.), a także związków obcych o podobnej budowie przy udziale tych samych nośników (np. związki zawierające grupę aminową). Koniugaty z kwasami glukuronowymi, siarkowymi i innymi powstające podczas metabolizmu wielu substancji toksycznych są również skoncentrowane w moczu w wyniku aktywnego transportu kanalikowego.

Metale są wydalane głównie przez nerki nie tylko w stanie wolnym, jeśli krążą w postaci jonów, ale także w stanie związanym, w postaci kompleksów organicznych, które ulegają ultrafiltracji kłębuszkowej, a następnie przechodzą przez kanaliki przez aktywne transport.

Uwalnianie substancji toksycznych w jamie ustnej rozpoczyna się już w jamie ustnej, gdzie w ślinie znajduje się wiele elektrolitów, metali ciężkich itp. Jednak połykanie śliny zwykle przyczynia się do powrotu tych substancji do żołądka.

Wiele trucizn organicznych i ich metabolitów powstałych w wątrobie dostaje się do jelit z żółcią, część z nich jest wydalana z organizmu z kałem, a część jest ponownie wchłaniana do krwi i wydalana z moczem. Możliwa jest jeszcze bardziej skomplikowana ścieżka, znaleziona na przykład w morfinie, gdy obca substancja dostaje się do krwi z jelit i ponownie wraca do wątroby (wewnątrzwątrobowe krążenie trucizny).

Większość metali zatrzymanych w wątrobie może wiązać się z kwasami żółciowymi (manganem) i być wydalana z żółcią przez jelita. W tym przypadku istotną rolę odgrywa forma, w jakiej ten metal osadza się w tkankach. Na przykład metale w stanie koloidalnym długo pozostają w wątrobie i są wydalane głównie z kałem.

Tak więc przez jelita z kałem są usuwane: 1) substancje, które nie są wchłaniane do krwi, gdy są przyjmowane doustnie; 2) izolowane z żółcią z wątroby; 3) dostało się do jelita przez błony jego ścian. W tym ostatnim przypadku głównym sposobem transportu trucizn jest ich bierna dyfuzja wzdłuż gradientu stężeń.

Większość lotnych nieelektrolitów jest wydalana z organizmu głównie w postaci niezmienionej z wydychanym powietrzem. Początkowa szybkość uwalniania gazów i oparów przez płuca zależy od ich właściwości fizykochemicznych: im niższy współczynnik rozpuszczalności w wodzie, tym szybsze ich uwalnianie, zwłaszcza tej części, która znajduje się we krwi krążącej. Uwalnianie ich frakcji zdeponowanej w tkance tłuszczowej jest opóźnione i następuje znacznie wolniej, zwłaszcza że ilość ta może być bardzo znacząca, gdyż tkanka tłuszczowa może stanowić ponad 20% całkowitej masy człowieka. Na przykład około 50% wdychanego chloroformu jest wydalane w ciągu pierwszych 8–12 godzin, a reszta w drugiej fazie wydalania, która trwa kilka dni.

Wiele nieelektrolitów, ulegających powolnej biotransformacji w organizmie, jest wydalanych w postaci głównych produktów rozpadu: wody i dwutlenku węgla, który jest uwalniany z wydychanym powietrzem. Ten ostatni powstaje podczas metabolizmu wielu związków organicznych, w tym benzenu, styrenu, tetrachlorku węgla, alkoholu metylowego, glikolu etylenowego, acetonu itp.

Przez skórę, w szczególności z potem, z organizmu wydostaje się wiele substancji - nieelektrolitów, a mianowicie: alkohol etylowy, aceton, fenole, chlorowane węglowodory itp. Jednak z nielicznymi wyjątkami (np. Stężenie dwusiarczku węgla w pocie jest kilkakrotnie większa niż w moczu), całkowita ilość usuwanej w ten sposób substancji toksycznej jest niewielka i nie odgrywa znaczącej roli.

Podczas karmienia piersią istnieje ryzyko przedostania się wraz z mlekiem do organizmu dziecka niektórych toksycznych substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, zwłaszcza pestycydów, rozpuszczalników organicznych i ich metabolitów.

Wszechstronność oddziaływania żywności na organizm ludzki wynika nie tylko z obecności materiałów energetycznych i plastycznych, ale także z ogromnej ilości żywności, w tym drobnych składników, jak również związków pozapokarmowych. Te ostatnie mogą mieć działanie farmakologiczne lub działania niepożądane.

Pojęcie biotransformacji substancji obcych obejmuje z jednej strony procesy ich transportu, metabolizmu i toksyczności, a z drugiej strony możliwość oddziaływania poszczególnych składników pokarmowych i ich kompleksów na te układy, co ostatecznie zapewnia neutralizacja i eliminacja ksenobiotyków. Jednak niektóre z nich są wysoce odporne na biotransformacje i są szkodliwe dla zdrowia. W tym względzie należy również zwrócić uwagę na termin. detoks - proces neutralizacji w systemie biologicznym szkodliwych substancji, które się do niego dostały. Obecnie zgromadzono wystarczająco duży materiał naukowy na temat istnienia ogólnych mechanizmów toksyczności i biotransformacji obcych substancji, biorąc pod uwagę ich naturę chemiczną i stan organizmu. Większość badanych mechanizm dwufazowej detoksykacji ksenobiotyków.

W pierwszym etapie, jako reakcja organizmu, zachodzą ich przemiany metaboliczne w różne związki pośrednie. Ten etap związany jest z realizacją enzymatycznych reakcji utleniania, redukcji i hydrolizy, które zwykle zachodzą w ważnych dla życia narządach i tkankach: wątrobie, nerkach, płucach, krwi itp.

Utlenianie ksenobiotyki katalizują mikrosomalne enzymy wątrobowe z udziałem cytochromu P-450. Enzym ma dużą liczbę specyficznych izoform, co wyjaśnia różnorodność utlenianych substancji toksycznych.

Powrót do zdrowia przeprowadzono z udziałem NADON-zależnej flawoproteiny i cytochromu P-450. Przykładem jest reakcja redukcji związków nitrowych i azowych do amin, ketonów do drugorzędowych alkoholi.

rozkład hydrolityczny z reguły estry i amidy poddaje się następnie deestryfikacji i deaminacji.

Powyższe sposoby biotransformacji prowadzą do zmian w cząsteczce ksenobiotyku – zwiększa się polarność, rozpuszczalność itp. Przyczynia się to do ich usuwania z organizmu, zmniejszenia lub zaniku działania toksycznego.

Jednak pierwotne metabolity mogą być wysoce reaktywne i bardziej toksyczne niż macierzyste substancje toksyczne. Zjawisko to nazywane jest aktywacją metaboliczną. Reaktywne metabolity docierając do komórek docelowych, wyzwalają łańcuch wtórnych procesów katabiochemicznych leżących u podstaw mechanizmu działania hepatotoksycznego, nefrotoksycznego, rakotwórczego, mutagennego, immunogennego i chorób pokrewnych.

Szczególne znaczenie przy rozważaniu toksyczności ksenobiotyków ma powstawanie wolnorodnikowych pośrednich produktów utleniania, które wraz z wytwarzaniem reaktywnych metabolitów tlenu prowadzą do indukcji peroksydacji lipidów (LPO) błon biologicznych i uszkodzenia żywych komórek. W tym przypadku ważną rolę odgrywa stan układu antyoksydacyjnego organizmu.

Druga faza detoksykacji związana jest z tzw reakcje koniugacji. Przykładem są reakcje wiązania aktywnego -OH; -NH2; -COOH; Grupy SH metabolitów ksenobiotyków. W reakcjach neutralizacji najbardziej aktywny udział biorą enzymy z rodziny transferaz glutationowych, transferaz glukuronylowych, sulfotransferaz, transferaz acylowych itp.

na ryc. 6 to ogólny schemat metabolizmu i mechanizmu toksyczności obcych substancji.

Ryż. 6.

Na metabolizm ksenobiotyków może mieć wpływ wiele czynników: genetyczne, fizjologiczne, środowiskowe itp.

Z teoretycznego i praktycznego punktu widzenia warto zastanowić się nad rolą poszczególnych składników żywności w regulacji procesów metabolicznych i realizacji toksyczności obcych substancji. Taki udział może być realizowany na etapach wchłaniania w przewodzie pokarmowym, krążenia wątrobowo-jelitowego, transportu krwi, lokalizacji w tkankach i komórkach.

Wśród głównych mechanizmów biotransformacji ksenobiotyków duże znaczenie mają procesy sprzęgania ze zredukowanym glutationem - T-y-glutamylo-B-cysteinyloglicyną (TSH) - głównym tiolowym składnikiem większości żywych komórek. TSH ma zdolność redukcji wodoronadtlenków w reakcji peroksydazy glutationowej oraz jest kofaktorem dehydrogenazy formaldehydowej i glioksylazy. Jego stężenie w komórce (puli komórkowej) jest w dużej mierze uzależnione od zawartości białka i aminokwasów zawierających siarkę (cysteiny i metioniny) w diecie, dlatego niedobór tych składników pokarmowych zwiększa toksyczność szerokiej gamy niebezpiecznych substancji chemicznych .

Jak zauważono powyżej, ważną rolę w utrzymaniu struktury i funkcji żywej komórki pod wpływem aktywnych metabolitów tlenu i produktów utleniania wolnych rodników obcych substancji przypisuje się układowi antyoksydacyjnemu organizmu. W jego skład wchodzą następujące główne składniki: dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), glutation zredukowany, niektóre formy transferazy glutationowej B, witaminy E, C, p-karoten, pierwiastek śladowy selen - jako kofaktor peroksydazy glutationowej oraz pozapokarmowe składniki żywności - szeroka gama fitozwiązków (bioflawonoidy).

Każdy z tych związków ma określone działanie w całym rurociągu metabolicznym, który tworzy antyoksydacyjny system obronny organizmu:

• SOD, w swoich dwóch postaciach - cytoplazmatycznej Cu-Zn-SOD i mitochondrialnej-Mn-zależnej, katalizuje reakcję dysmutacji 0 2 _ do nadtlenku wodoru i tlenu;
• ESH (biorąc pod uwagę swoje powyższe funkcje) realizuje swoje działanie wielokierunkowo: utrzymuje grupy sulfhydrylowe białek w stanie zredukowanym, pełni rolę donora protonów dla peroksydazy glutationowej i B-transferazy glutationowej, działa jako niespecyficzny niespecyficzny -enzymatyczny wygaszacz wolnych rodników tlenowych, ostatecznie przekształcający się w oksydacyjny glutation (TSSr). Jej redukcję katalizuje rozpuszczalna NADPH-zależna reduktaza glutationowa, której koenzymem jest witamina B2, która warunkuje jej rolę w jednym ze szlaków biotransformacji ksenobiotyków.

Witamina E (ost-tokoferol). Najistotniejszą rolę w systemie regulacji LPO odgrywa witamina E, która neutralizuje wolne rodniki kwasów tłuszczowych i zredukowane metabolity tlenu. Ochronna rola tokoferolu jest wykazana pod wpływem szeregu zanieczyszczeń środowiskowych indukujących peroksydację lipidów: ozonu, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb itp.

Wraz z działaniem przeciwutleniającym witamina E ma właściwości przeciwnowotworowe – hamuje N-nitrozowanie drugorzędowych i trzeciorzędowych amin w przewodzie pokarmowym z powstawaniem rakotwórczych N-nitrozoamin, ma zdolność blokowania mutagenności ksenobiotyków, wpływa na aktywność układ monooksygenazy.

Witamina C. Działanie przeciwutleniające kwasu askorbinowego w warunkach narażenia na substancje toksyczne indukujące peroksydację lipidów przejawia się we wzroście poziomu cytochromu P-450, aktywności jego reduktazy oraz szybkości hydroksylacji substratów w mikrosomach wątroby.

Do najważniejszych właściwości witaminy C związanych z metabolizmem związków obcych należą również:

• zdolność do hamowania wiązania kowalencyjnego z makrocząsteczkami aktywnych związków pośrednich różnych ksenobiotyków - acetomioonofenu, benzenu, fenolu itp.;
• blokują (podobnie jak witamina E) nitrozowanie amin i powstawanie związków rakotwórczych pod wpływem azotynów.

Wiele obcych substancji, takich jak składniki dymu tytoniowego, utlenia kwas askorbinowy do dehydroaskorbinianu, zmniejszając w ten sposób jego zawartość w organizmie. Mechanizm ten jest podstawą do określenia dostępności witaminy C dla palaczy, grup zorganizowanych, w tym pracowników przemysłu mających kontakt ze szkodliwymi substancjami obcymi.

W zapobieganiu chemicznej karcynogenezy laureat Nagrody Nobla L. Pauling zalecał stosowanie megadawek przekraczających dzienne zapotrzebowanie 10 lub więcej razy. Wykonalność i skuteczność takich ilości pozostaje kontrowersyjna, ponieważ nasycenie tkanek ludzkiego ciała w tych warunkach zapewnia dzienne spożycie 200 mg kwasu askorbinowego.

Pozapokarmowe składniki żywności, które tworzą system antyoksydacyjny organizmu, obejmują błonnik pokarmowy i biologicznie aktywne fitozwiązki.

Błonnik pokarmowy. Należą do nich celuloza, hemiceluloza, pektyny i lignina, które są pochodzenia roślinnego i nie ulegają wpływowi enzymów trawiennych.

Błonnik pokarmowy może wpływać na biotransformację substancji obcych w następujących obszarach:

• wpływając na perystaltykę jelit, przyspieszają pasaż treści i tym samym skracają czas kontaktu substancji toksycznych z błoną śluzową;
• zmienić skład mikroflory i aktywność enzymów drobnoustrojów biorących udział w metabolizmie ksenobiotyków lub ich koniugatów;
• posiadają właściwości adsorpcyjne i kationowymienne, co umożliwia wiązanie czynników chemicznych, opóźnianie ich wchłaniania i przyspieszanie wydalania z organizmu. Te właściwości wpływają również na krążenie wątrobowo-jelitowe i zapewniają metabolizm ksenobiotyków, które różnymi drogami dostają się do organizmu.

Badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że włączenie do diety celulozy, karageniny, gumy guar, pektyny, otrębów pszennych prowadzi do zahamowania (3-glukuronidazy i mucynazy) mikroorganizmów jelitowych. Efekt ten należy uznać za kolejną zdolność błonnika pokarmowego do przekształcają obce substancje, zapobiegając hydrolizie koniugatów tych substancji, usuwając je z krążenia wątrobowo-jelitowego i zwiększając wydalanie z organizmu z produktami przemiany materii.

Istnieją dowody na zdolność pektyny niskometoksylowej do wiązania rtęci, kobaltu, ołowiu, niklu, kadmu, manganu i strontu. Jednak ta zdolność poszczególnych pektyn zależy od ich pochodzenia i wymaga badań oraz selektywnego stosowania. I tak np. pektyna cytrusowa nie wykazuje widocznego efektu adsorpcyjnego, nieznacznie aktywuje (3-glukuronidazę mikroflory jelitowej, charakteryzuje się brakiem właściwości prewencyjnych w indukowanej kancerogenezie chemicznej.

Fitoskładniki aktywne biologicznie. Neutralizacja substancji toksycznych przy udziale fitozwiązków związana jest z ich głównymi właściwościami:

• wpływają na procesy metaboliczne i neutralizują obce substancje;
• mają zdolność wiązania wolnych rodników i reaktywnych metabolitów ksenobiotyków;
• hamują enzymy, które aktywują obce substancje i aktywują enzymy detoksykacyjne.

Wiele naturalnych fitozwiązków ma specyficzne właściwości jako induktory lub inhibitory czynników toksycznych. Związki organiczne zawarte w cukinii, kalafiorze i brukselce, brokułach mają zdolność indukowania metabolizmu substancji obcych, co potwierdza przyspieszenie metabolizmu fenacetyny, przyspieszenie okresu półtrwania antypiryny w osoczu krwi badanych którzy otrzymywali z dietą warzywa kapustne.

Szczególną uwagę zwraca się na właściwości tych związków, a także fitozwiązków herbaty i kawy – katechin i diterpenów (kafeol i kafestol) na stymulację aktywności układu monooksygenazy i S-transferazy glutationowej wątroby i błony śluzowej jelit. Te ostatnie leżą u podstaw ich działania przeciwutleniającego po ekspozycji na czynniki rakotwórcze i działanie przeciwnowotworowe.

Wydaje się zasadne zatrzymać się nad biologiczną rolą innych witamin w procesach biotransformacji obcych substancji niezwiązanych z układem antyoksydacyjnym.

Wiele witamin pełni funkcje koenzymów bezpośrednio w układach enzymatycznych związanych z wymianą ksenobiotyków, a także w enzymach biosyntezy składników układów biotransformacyjnych.

Tiamina (witamina Bt). Wiadomo, że niedobór tiaminy powoduje wzrost aktywności i zawartości składników układu monooksygenazy, co jest uważane za niekorzystny czynnik przyczyniający się do aktywacji metabolicznej substancji obcych. Dlatego też dostarczenie witamin z dietą może odgrywać pewną rolę w mechanizmie detoksykacji ksenobiotyków, w tym trucizn przemysłowych.

Ryboflawina (witamina B 2). Funkcje ryboflawiny w procesach biotransformacji substancji obcych realizowane są głównie poprzez następujące procesy metaboliczne:

• udział w metabolizmie mikrosomalnych flawoprotein NADPH-cytochrom P-450 reduktaza, NADPH-cytochrom-b 5 - reduktaza;
• zapewnienie pracy oksydaz aldehydowych, a także reduktazy glutationowej poprzez koenzymatyczną rolę FAD z generacją TSH z utlenionego glutationu.

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że niedobór witamin prowadzi do zmniejszenia aktywności UDP-glukuronylotransferazy w mikrosomach wątroby, na podstawie zmniejszenia szybkości sprzęgania glukuronidów z /7-nitrofenolem i o-aminofenolem. Istnieją dowody na wzrost zawartości cytochromu P-450 i szybkości hydroksylacji aminopiryny i aniliny w mikrosomach z niedoborem pokarmowym ryboflawiny u myszy.

Kobalaminy (witamina B 12) i kwas foliowy. Synergiczny wpływ rozpatrywanych witamin na procesy biotransformacji ksenobiotyków tłumaczy się lipotropowym działaniem kompleksu tych składników odżywczych, którego najważniejszym elementem jest aktywacja glutationo-B-transferazy i organiczna indukcja układu monooksygenazy.

Badania kliniczne wykazały rozwój niedoboru witaminy B 12 pod wpływem podtlenku azotu, co tłumaczy się utlenianiem CO 2+ w pierścieniu kobalaminy CO e+ i jego inaktywacją. To ostatnie powoduje niedobór kwasu foliowego, który polega na braku regeneracji jego aktywnych metabolicznie form w tych warunkach.

Koenzymatyczne formy kwasu tetrahydrofoliowego wraz z witaminą B 12 i Z-metioniną biorą udział w utlenianiu formaldehydu, dlatego niedobór tych witamin może prowadzić do zwiększenia toksyczności formaldehydu, innych związków jednowęglowych, w tym metanolu.

Ogólnie można stwierdzić, że czynnik żywieniowy może odgrywać istotną rolę w procesach biotransformacji substancji obcych i zapobieganiu ich niekorzystnemu wpływowi na organizm. W tym kierunku zgromadzono wiele materiałów teoretycznych i danych faktograficznych, jednak wiele pytań pozostaje otwartych i wymaga dalszych badań eksperymentalnych i potwierdzenia klinicznego.

Należy podkreślić potrzebę praktycznych sposobów realizacji prewencyjnej roli czynnika odżywczego w procesach metabolizmu substancji obcych. Obejmuje to opracowanie opartych na dowodach diet dla wybranych populacji, w których istnieje ryzyko narażenia na różne ksenobiotyki pokarmowe i ich kompleksy w postaci suplementów diety, żywności specjalistycznej i diet.