Protocol ng immunosuppressive therapy sa transplantology. Ano ang immunosuppression

Ang mga immunosuppressant na gamot, na tinatawag na immunosuppressive agent o immunosuppressant sa ilang mga medikal na sangguniang libro, ay inireseta upang sugpuin ang immune response ng katawan (artificial immunosuppression). Ang mga pangunahing lugar ng aplikasyon ng mga gamot ng pharmacological group na ito ay transplantology at ang paggamot ng mga autoimmune pathologies.

Pinipigilan ng mga immunosuppressive na gamot ang immune response ng katawan. Sa ilang mga kaso, ang mga mekanismo ng immune na gumaganap ng malaking papel sa pagprotekta sa katawan mula sa iba't ibang mga nakakapinsalang kadahilanan ay maaaring magdulot ng mga hindi gustong reaksyon. Ang ganitong mga pagpapakita ay karaniwang sinusunod sa pagtanggi ng immunologically incompatible transplanted organs at tissues. Sa kasong ito, ang paggawa ng mga antibodies sa mga selula ng hindi tugma (banyagang) tissue ay nangyayari at, bilang isang resulta, ang pinsala, kamatayan at pagtanggi nito ay nangyayari.

Ang isa pang halimbawa ng hindi kanais-nais na tugon sa immune ay ang mga autoimmune systemic na sakit: systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, periarteritis nodosa, atbp. Ang pangkat ng mga sakit na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga proseso ng autoimmune na nangyayari bilang resulta ng paglabas ng mga tiyak na antigens na nakapaloob sa katawan, na sa ilalim ng normal na mga kondisyon ay nasa isang nakatali na estado at hindi nagiging sanhi ng mga immunopathological na reaksyon. Bilang resulta, ang isang immunological na reaksyon ay nangyayari sa mga selula ng sariling katawan.

Ang pahinang ito ay nagbibigay ng maikling listahan ng mga immunosuppressant na gamot at ang kanilang mga paglalarawan.

Pag-uuri ng mga immunosuppressant sa pharmacology

Kapag nag-uuri ng mga immunosuppressant, ang mga gamot sa pangkat na ito ay nahahati sa mga sumusunod na grupo:

• Mga gamot na pumipigil sa immune response sa pangkalahatan (cytostatics, atbp.);
• Mga gamot na may partikular na immunosuppressive effect (antilymphocyte serum, atbp.);
• Mga gamot na nag-aalis ng mga reaksyon na kasama ng mga proseso ng immune;
• Mga gamot na may anti-inflammatory at bahagyang immunosuppressive effect lamang (glucocorticosteroids).

Ang pinaka-binibigkas na immunosuppressive effect sa cytostatics. Ang mga ito ay mga ahente ng antitumor, sa modernong pharmacology ang mga immunosuppressant na ito ay nahahati sa: antimetabolites (azathioprine, chlorambucil, cyclophosphamide, thiotepa, atbp.), Alkylating na gamot (fluorouracil, mercaptopurine, atbp.) at ilang antibiotics (dactinomycin, atbp.).

Ang lahat ng mga gamot mula sa pangkat ng mga immunosuppressant, kapag ginamit, ay may malaking bilang ng mga epekto, kadalasang mahirap tiisin ng mga pasyente. Dapat silang gamitin nang mahigpit ayon sa reseta ng doktor at sa ilalim ng kanyang maingat na pangangasiwa.

Ang mga immunosuppressive na gamot na Azathioprine at Cyclosporine

Azathioprine

Epekto ng pharmacological: ay may immunosuppressive effect, nakakagambala sa biosynthesis ng nucleotides at pinipigilan ang paglaganap ng tissue.

Mga indikasyon: pagkamatay at pagtanggi ng kidney transplant, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease, hemolytic anemia, ulcerative colitis, myasthenia gravis, pemphigus, Reiter's disease, radiation dermatitis, psoriasis, atbp.

Contraindications: hypersensitivity sa gamot, hypoplastic at aplastic anemia, leukopenia, lymphocytopenia, thrombocytopenia, sakit sa atay na may kapansanan sa pag-andar. Ang immunosuppressive na gamot na ito ay hindi inireseta sa panahon ng pagbubuntis, pagpapasuso, at gayundin sa pagkabata.

Mga side effect: pagbaba sa bilang ng mga leukocytes at platelet na mas mababa sa normal, pangalawang impeksyon (bacterial, viral, fungal, protozoal), pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, pananakit ng tiyan, dysfunction ng atay (nadagdagang antas ng bilirubin sa dugo, transaminases), arthralgia, panuveitis, lagnat, alopecia (pagkakalbo), mga reaksiyong alerhiya.

Mode ng aplikasyon: na may mga sakit na autoimmune - 1.5-2 mg / kg pasalita sa 2-4 na dosis. Ang tagal ng therapy ay tinutukoy nang paisa-isa ng dumadating na manggagamot.

Para sa paggamot ng rheumatoid arthritis - 1-2.5 mg / kg pasalita sa 1-2 dosis. Ang kurso ng paggamot ay hindi bababa sa 12 linggo. Dosis ng pagpapanatili - 0.5 mg / kg pasalita 1 oras bawat araw. Sa psoriasis, ang gamot na ito mula sa listahan ng mga immunosuppressant ay inireseta ng 0.05 g 3-4 beses sa isang araw. Ang kurso ng paggamot ay 14-48 araw.

Form ng paglabas: mga tablet na 0.05 g

Cyclosporine.

Epekto ng pharmacological: isang makapangyarihang immunosuppressant na may pumipili na epekto sa T-lymphocytes.

Mga indikasyon: sa transplantology para sa pag-iwas sa pagtanggi sa transplant sa kidney, puso, atay, baga, at bone marrow transplant; mga sakit sa autoimmune (soriasis, membranous glomerulonephritis, talamak na hindi nakakahawang uveitis, rheumatoid arthritis). Gayundin, ang immunosuppressive na gamot na ito ay epektibo sa malubhang anyo ng atopic dermatitis.

Contraindications: indibidwal na hindi pagpaparaan sa gamot, malignant neoplasms, precancerous na mga sakit sa balat, malubhang nakakahawang sakit, bulutong-tubig, herpes (may panganib ng generalization ng proseso), malubhang paglabag sa mga bato at atay, pagkabigo sa bato; hyperkalemia, hindi makontrol na arterial hypertension, pagbubuntis, panahon ng paggagatas.

Mga side effect: pagduduwal, pagsusuka, anorexia, pananakit ng tiyan, pagtatae, liver dysfunction, gingival hyperplasia, pancreatitis, alopecia, dermatitis, myopathy, convulsions, encephalopathy, pananakit ng ulo, panginginig, pagkagambala sa pagtulog, visual disturbances, arterial hypertension, exacerbation ng coronary heart disease, reversible dysmenorrhea at amenorrhea, thrombocytopenia, leukopenia at marami pang iba.

Pag-inom ng gamot: ang mga dosis at paraan ng paggamit ng immunosuppressant na ito ay inireseta ng dumadating na manggagamot nang paisa-isa.

Form ng paglabas: mga kapsula ng 25, 50 at 100 mg, oral solution na 100 mg sa 1 ml, 5% concentrate para sa mga pagbubuhos ng 1 at 5 ml, sa mga vial.

Mga kondisyon para sa dispensing mula sa mga parmasya: sa pamamagitan ng reseta.

Ang mga immunosuppressive na ahente na Chloroquine at Methotrexate

Chloroquine.

Epekto ng pharmacological: nagtataglay ng immunosuppressive, amebicidal, antimalarial, antiarrhythmic actions.

Mga indikasyon: para sa paggamot ng lahat ng uri ng malaria, extraintestinal amoebiasis, systemic collagenoses (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, photodermatosis, atbp.), extrasystoles. Gayundin, ang immunosuppressive agent na ito ay epektibo sa paroxysmal forms ng atrial fibrillation.

Contraindications: indibidwal na hindi pagpaparaan sa gamot, malubhang pinsala sa myocardial, mga sakit ng nervous system at dugo, mga sakit ng retina at kornea ng mata, dysfunction ng atay, bato, pagbubuntis, paggagatas.

Mga side effect: pananakit ng ulo, pagkawala ng pandinig, pagduduwal, pagsusuka, pananakit ng tiyan, pagtatae, pagbaba ng presyon ng dugo, alopecia, pag-abo, mga karamdaman ng nervous system at psyche, malabong paningin, pag-ulap ng corneal, nababaligtad na keratopathy at scleopathy; ang malalaking dosis ng gamot ay maaaring magdulot ng pinsala sa atay; sa kaso ng labis na dosis, ang isang nakamamatay na kinalabasan ay posible bilang isang resulta ng depresyon sa paghinga.

Mode ng aplikasyon: sa loob (pagkatapos kumain), intramuscularly, intravenously (drip). Sa paggamot ng rheumatoid arthritis, ang 500 mg bawat araw ay inireseta sa 2 dosis para sa 7 araw, at pagkatapos ay bilang pangunahing therapy para sa 12 buwan, 250 mg bawat araw. Bilang isang antiarrhythmic agent, minsan ay inireseta ito nang pasalita sa 250 mg 2-3 beses sa isang araw, unti-unting binabawasan ang dosis sa 250 mg 1 oras bawat araw. Intravenously na pinangangasiwaan upang ihinto ang arrhythmias sa isang dosis ng 500 mg (na may paulit-ulit na pangangasiwa ng 250 mg). Sa lahat ng kaso, ang dosis at regimen ng immunosuppressive na gamot na ito ay inireseta at kinokontrol ng dumadating na manggagamot.

Form ng paglabas: mga tablet na 0.25 g, pulbos sa mga butil ng 5 ml, 5% na solusyon para sa iniksyon.

Mga kondisyon para sa dispensing mula sa mga parmasya: sa pamamagitan ng reseta.

Methotrexate.

Epekto ng pharmacological: ay may immunosuppressive, cytostatic effect; pinipigilan ang cell mitosis, paglaganap ng tissue (kabilang ang bone marrow), pinipigilan ang paglaki ng mga malignant na tumor.

Mga indikasyon: bilang bahagi ng kumbinasyon na therapy, para sa paggamot ng leukemia; kanser sa suso, ovarian, baga; osteogenic sarcoma, Ewing's tumor at iba pang oncological na sakit; sa paggamot ng rheumatoid arthritis, psoriasis; Kaposi's angioreticulosis, mycosis fungoides at ilang iba pang dermatoses.

Contraindications: indibidwal na hindi pagpaparaan, pagbubuntis, pinsala sa utak ng buto, malubhang pathologies ng atay at bato.

Mga side effect: pagduduwal, stomatitis, pagtatae, alopecia, ulcerative lesyon ng oral mucosa na may pagdurugo, anemia, thrombocytopenia, nakakalason na sugat sa atay at bato, ang pagbuo ng pangalawang nakakahawang proseso, atbp.

Mode ng aplikasyon: sa paggamot ng leukemia at iba pang mga malignant na pathologies, ang dosis ng gamot at ang regimen ng paggamot ay inireseta ng dumadating na manggagamot. Ang maingat na pagsubaybay sa kondisyon ng pasyente at data ng laboratoryo ay sinusunod. Para sa paggamot ng rheumatoid arthritis, ang gamot ay ginagamit nang pasalita (pasalita) o parenteral sa mga dosis na 5.0-15.0 mg, ang dalas ng pangangasiwa ay 1 oras bawat linggo (o ang dosis na ito ay nahahati sa 3 iniksyon sa pagitan ng 12-24 na oras. ). Ang tagal ng paggamot ay hanggang 18 buwan.

Sa paggamot ng psoriasis, ang 2.5-5.0 mg ay inireseta nang pasalita, ang dalas ng pagpasok ay 2-3 beses sa isang araw, 1 oras bawat linggo; sa ilang mga kaso, ito ay inireseta sa isang dosis ng 2.5 mg 3-4 beses sa isang araw sa mga kurso ng (5-7 araw na may 3-araw na pagitan. Bilang karagdagan, ang gamot na ito mula sa listahan ng mga immunosuppressant ay ginagamit sa kumplikadong therapy ng psoriasis kasabay ng pyrogenal.

Form ng paglabas: mga tablet na 0.0025 g; solusyon sa ampoules (para sa mga iniksyon) sa 0.005; 0.05 at 0.1 g.

Mga kondisyon para sa dispensing mula sa mga parmasya: sa pamamagitan ng reseta.

Mercaptopurine immunosuppressant: mga indikasyon at paraan ng pangangasiwa

Epekto ng pharmacological: ay may immunosuppressive, cytostatic (antimetabolite) effect, lumalabag sa biosynthesis ng nucleotides. Gayundin, ang gamot na ito mula sa listahan ng mga immunosuppressor ay pumipigil sa paglaganap ng tissue.

Mga indikasyon: paggamot ng talamak at subacute leukemia, chorionepithelioma ng matris, psoriasis, mga sakit sa autoimmune (talamak na hepatitis, rheumatoid arthritis, nephritis na may systemic lupus erythematosus, atbp.).

Ang mga immunosuppressive na gamot ( immunosuppressants) ay mga gamot ng iba't ibang grupo ng pharmacological at kemikal na pumipigil sa mga immunological na reaksyon ng katawan. Ito ay inireseta para sa paggamot ng mga malubhang sakit na autoimmune at ang pagsugpo sa pagtanggi ng transplant, pati na rin para sa pagpapahina ng mga nagpapaalab na proseso ng hindi malinaw na etiology. Ang ilang mga immunosuppressant ay kasama sa arsenal ng mga gamot na anticancer.

Pag-uuri ng mga immunosuppressive na gamot:

1. Antimetabolites: mercaptopurine, azathioprine, methotrexate, brekvinar, mycophenolate mofetil, allopurinol, atbp.;

2. Alkylating compounds: cyclophosphamide, chlorbutine, atbp.

3. Antibiotics cyclosporine A, tacrolimus (FK 506), chloramphenicol, antitumor (actinomycin: dactinomycin), atbp.;

4. Alkaloids: vincristine, vinblastine;

5. GCS: hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, atbp.;

6. Antibodies: antilymphocyte globulin (ALG), antithymocyte globulin (ATG), monoclonal antibodies (OKT-3, Simulect, Zenapax), atbp.;

7. Derivatives ng iba't ibang grupo ng NSAIDs (acetylsalicylic acid, paracetamol, sodium diclofenac, naproxen, mefenamic acid, atbp.), enzyme preparations (asparaginase), 4-aminoquinoline derivatives (delagil), heparin, aminocaproic acid, gold preparations, penicillamine, atbp.

Kabilang sa mga modernong pamamaraan ng immune suppression (reseta ng mga tiyak na antigens at antibodies, anti-lymphocyte at anti-monocytic sera, X-ray irradiation, pag-alis ng lymphoid tissue), ang kagustuhan ay ibinibigay sa appointment ng mga immunosuppressant kapwa sa anyo ng motor therapy at sa kumbinasyon ng iba pang mga gamot.

Pharmacodynamics. Ang pagkilos ng mga immunosuppressant sa mga selula ng immunocompetent system ay hindi tiyak. Ang kanilang impluwensya ay naglalayong sa mga pangunahing mekanismo ng paghahati ng cell at ang mga pangunahing yugto ng biosynthesis ng protina sa iba't ibang mga cell, kabilang ang mga immunocompetent. Sa kabila ng mga unibersal na katangian ng cytostatic, ang mga immunosuppressant ay naiiba sa direksyon ng pagkilos sa ilang mga yugto ng immunogenesis, na mahalagang isaalang-alang kapag pumipili ng gamot na sapat para sa bawat partikular na sitwasyon (Fig. 15.1). Ang pharmacology ng mga indibidwal na grupo ay ibinibigay sa sec. "Mga ahente ng antineoplastic".

Ang lahat ng kasalukuyang kilalang immunosuppressant ay nagpapakita ng iba't ibang aktibidad. Ang mga NSAID, heparin, mga paghahanda sa ginto, penicillamine, chloroquine at ilang iba pa ay may banayad na immunosuppressive na epekto, kaya naman madalas silang tinatawag na "maliit" na mga immunosuppressant. Ang isang katamtamang immunosuppressive na epekto ay ipinapakita sa pamamagitan ng average na dosis ng corticosteroids. May mga makapangyarihang cytostatics (mga gamot na ginagamit bilang mga gamot na antitumor), partikular na ang mga antimetabolite at alkylating compound, antibodies, antibiotic, atbp., na itinuturing na tunay na mga immunosuppressant, o "malaking" immunosuppressant.

kanin. 15.1. Mga punto ng aplikasyon ng immunosuppressant

Mga indikasyon. Para sa pagpili ng mga immunosuppressant, ang isang pangkalahatang patnubay ay maaaring isang pag-uuri kung saan ang 3 pangunahing grupo ay nakikilala:

grupo ko pinagsasama ang mga compound na nagpapakita ng pinaka-binibigkas na immunosuppressive effect kapag pinangangasiwaan bago ang antigenic stimulation o kasabay nito. Ang mga posibleng punto ng kanilang impluwensya ay ang mga mekanismo ng pagkilala, pagproseso ng AG at paghahatid ng impormasyon. Kasama sa pangkat na ito ang ilang mga alkylating compound, GCS, atbp.

II pangkat Ang mga gamot ay may immunosuppressive effect kapag pinangangasiwaan 1-2 araw pagkatapos ng antigenic stimulation, dahil sa oras na ito ang proliferative phase ng immune response ay inhibited. Kapag sila ay ipinakilala sa katawan sa hypertension o higit sa isang linggo pagkatapos nito, ang immunosuppressive effect ay hindi bubuo. Kasama sa grupong ito ang mga antimetabolite, alkaloids, actinomycin, at karamihan sa mga alkylating compound.

III pangkat naglalaman ng mga compound na epektibo bago at pagkatapos ng antigenic exposure. Ang mga ito ay may posibilidad na maraming mga punto ng aplikasyon sa chain ng immune response. Kasama sa pangkat na ito, halimbawa, ALG, ATG, cyclophosphamide, asparaginase.

Kasunod ng pag-uuri na ito, ang mga gamot sa pangkat I ay dapat na inireseta para sa paglipat ng organ, kapag kinakailangan upang makamit ang immunotolerance upang maiwasan ang pag-unlad ng sakit na graft-versus-host. Sa mga sakit na autoimmune, kapag kinakailangan na pabagalin ang mga proliferative na proseso, sa kaso ng matagal na sensitization ng isang antigen ng uri ng "chain reaction", ipinapayong gumamit ng mga gamot ng II o IN na mga grupo.

Ang spectrum ng mga gamot na gagamitin at dosing regimen ay depende sa mga partikular na karamdaman. Ang talahanayan 15.3 ay nagbubuod ng ilang aspeto ng klinikal na paggamit ng mga immunosuppressive na ahente.

Talahanayan 15.3

Mga indikasyon para sa appointment ng mga immunosuppressant

Ang praktikal na karanasan ay nagpapakita na ang mga immunosuppressant ay madaling sugpuin ang pangunahing immune response, mas mahirap - ang pangalawa. Kaugnay nito, ang mga immunosuppressant ay inirerekomenda na inireseta sa pinakadulo simula ng sakit. Dahil ang karamihan sa mga tunay na immunosuppressor ay may limitadong epekto sa mga mekanismo ng effector ng immune response, ang mga glucocorticosteroid o NSAID ay ginagamit nang sabay-sabay sa kanila, na nagpapababa sa intensity ng mga reaksyon ng effector.

Dapat tandaan na kahit na ang ilang mga gamot na ginagamit sa chemotherapy ng kanser ay ginagamit din para sa immunosuppression, ang paggamot sa mga kategoryang ito ng mga pasyente ay batay sa iba't ibang mga prinsipyo. Ang pagkakaiba sa likas na katangian at kinetics ng paglaganap ng tumor at immune cells ay ginagawang posible na magbigay ng isang mas malaking pagpili ng nakakalason na epekto ng gamot na may kaugnayan sa isang hindi kanais-nais na immune clone sa mga autoimmune na sakit kaysa sa paggamot ng isang tumor. Para sa immunosuppression, ang mga cytostatics ay ginagamit araw-araw sa mababang dosis. Ang parehong mga gamot para sa chemotherapy ng kanser ay inireseta nang paulit-ulit sa malalaking dosis, na nagiging sanhi ng pagpapanumbalik ng kaligtasan sa pagitan ng mga kursong "shock".

Kapag nagrereseta ng mga immunosuppressant, dapat tandaan na ang isang bilang ng mga gamot (halimbawa, azathioprine, mercaptopurine, dactinomycin, cyclophosphamide, atbp.) sa isang dosis na mas mababa kaysa sa therapeutic na dosis ay maaaring pasiglahin ang mga indibidwal na bahagi ng immune system at, sa gayon, sa halip na immunosuppressive action, gumawa ng immunostimulating effect (epekto " pendulum"). Samakatuwid, ang mga immunosuppressant ay dapat na inireseta sa isang dosis na nagbibigay ng isang binibigkas na pagsugpo ng kaligtasan sa sakit (paglaganap). Ang paggamot, bilang panuntunan, ay tumatagal mula sa ilang linggo hanggang isang taon o higit pa. dapat kang lumipat sa isang dosis ng pagpapanatili, na 2-3 beses na mas mababa.

Bagama't imposibleng maimpluwensyahan ang mga nakahiwalay na grupo ng cell at magsagawa ng pumipili na immunotherapy, samakatuwid, ang pinagsamang paggamit ng mga immunosuppressive na ahente ay kadalasang nagiging sanhi ng pinakamalaking therapeutic effect. Ang pinagsamang paggamot ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang mga dosis ng mga napiling gamot sa pamamagitan ng 2-4 na beses laban sa karaniwan at hindi lamang makamit ang isang mas mahusay na epekto, kundi pati na rin ang mas mahusay na tolerability ng mga gamot.

Side effect. Ang mga immunosuppressant ay lubhang nakakalason. Kaya, kung ang paggamit ng mga immunosuppressant sa paglipat ng organ ay mahalaga, kung gayon ang tanong ng pagpapayo ng pagrereseta sa kanila para sa paggamot ng mga sakit na autoimmune ay dapat na magpasya nang paisa-isa sa bawat oras. Ang appointment ng mga immunosuppressant ay dapat gawin lamang kapag ang mga posibilidad ng iba pang therapy ay naubos na, at ang mga pagkakataon ng tagumpay ay mas malaki kaysa sa panganib ng immunosuppression.

Ang mga komplikasyon na dulot ng mga immunosuppressant ay lubhang mapanganib at dapat isaalang-alang sa bawat desisyon sa pagpapayo ng immunosuppressive therapy. Maaaring mangyari ang mga side effect nang maaga at huli pagkatapos ng appointment ng immunosuppressive therapy.

Sa mga unang yugto mas karaniwan ang mga komplikasyong ito.

1. Dysfunction ng bone marrow. Ang komplikasyon na ito ay dahil sa mababang pagpili ng mga immunosuppressant, na nakakaapekto sa lahat ng mga cell na may mataas na aktibidad ng mitotic. Ang utak ng buto ay apektado sa halos lahat ng mga pasyente na may pangmatagalang therapy na may appointment ng mataas na dosis. Lalo na karaniwan ang mga hematopoietic disorder sa panahon ng paggamot na may mga methotrexate at alkylating compound. Sa paggamit ng mga medium na dosis ng azathioprine at actinomycin, bihira silang sinusunod.

2. Dysfunction ng gastrointestinal tract. Kapag gumagamit ng mga immunosuppressive na gamot, pagduduwal, pagsusuka, pagtatae ay madalas na sinusunod. Minsan ang mga karamdamang ito ay nawawala sa kanilang sarili kahit na may matagal na paggamot. Sa ilang mga kaso, nangyayari ang pagdurugo ng gastrointestinal, lalo na sa methotrexate. Upang alisin o bawasan ang mga side effect na ito, inirerekumenda na magbigay ng mga gamot sa parenteral.

3. Pagkahilig sa mga impeksyon. Ang pinakamalaking panganib para sa paglitaw ng mga impeksyon ay sinusunod kapag pinagsama ang mga immunosuppressant na may corticosteroids. Dapat pansinin na kung minsan kahit na laban sa background na ito, maaaring mangyari ang malubhang fungal at bacterial na sakit. Kapag nagsasagawa ng mga preventive vaccination, ang immunosuppressive therapy ay kinansela.

4. Mga reaksiyong alerhiya. Kadalasan, nangyayari ang mga ito sa pagpapakilala ng mga immunosuppressant mula sa pangkat ng mga antibodies at nagpapakita ng kanilang sarili sa anyo ng mga sugat sa balat, lagnat na dulot ng droga, at eosinophilia.

Ang mga paglabag na nagpapakita ng sarili sa mga huling yugto ay hindi pa napag-aaralan nang sapat. dapat silang makilala kapwa mula sa mga pagpapakita ng sakit mismo, at mula sa mga karamdaman na nagmula sa paggamit ng mga immunosuppressive na gamot:

1. Carcinogenic effect. Ang mga cytostatic na gamot ay maaaring magkaroon ng oncogenic na epekto, dahil humantong sila sa mga pagbabago sa DNA at, sa parehong oras, sa genetic code. Kasabay nito, ang immunological control sa induction at paglaki ng mga tumor cells ay maaaring ma-block. Ang mga malignant na tumor (lymphosarcomas) sa mga pasyente na napapailalim sa immunosuppression upang sugpuin ang reaksyon ng pagtanggi ng graft ay lumilitaw ng 100 beses na mas madalas kaysa sa iba pang populasyon.

2. Impluwensiya sa reproductive function at teratogenic effect. Ang immunosuppressive therapy ay maaaring maging sanhi ng kawalan ng katabaan sa mga babae at lalaki. Ang komplikasyon na ito ay nangyayari sa 10 hanggang 70% ng mga kaso. Ang data sa teratogenic na epekto ng mga gamot ay hindi malabo. Hindi bababa sa, inirerekomenda na maiwasan ang pagbubuntis nang hindi bababa sa 6 na buwan pagkatapos ng pagtatapos ng kurso ng paggamot.

3. Ang mga immunosuppressant ay nagdudulot ng pagkaantala ng paglaki sa mga bata.

4. Iba pang mga komplikasyon (pulmonary fibrosis, hyperpigmentation syndrome, hemorrhagic cystitis, alopecia). Kapag gumagamit ng antimetabolites, may mga paglabag sa atay. Ang Vinca alkaloids ay may neurotoxic effect.

Ang rational immunosuppressive therapy ay posible lamang sa ilalim ng kondisyon ng immunological control at patuloy na pangangasiwa ng medikal.

Contraindications. Dahil ang mga sakit sa immune ay madalas na may hindi kanais-nais na pagbabala, ang mga kontraindikasyon para sa immunosuppressive therapy ay kamag-anak. Dapat kang maging maingat lalo na sa mga ganitong sitwasyon: ang pagkakaroon ng impeksiyon, hindi sapat na paggana ng utak ng buto, pagbaba ng pag-andar ng bato (panganib sa pamamagitan ng pagsasama-sama), pagbubuntis, may kapansanan sa pag-andar ng atay at bato, mga organikong karamdaman sa immune system, kanser. Dapat isaalang-alang ang appointment ng mga immunosuppressant sa mga bata at kabataan.

• Dati, ang mga terminong "immunosuppression", "immunosuppressants." Gayunpaman, ngayon ang kahulugan ng "immune depression" bilang "immunosuppression" ("immunosuppressants") ay karaniwang tinatanggap.
• Ang mga gamot na ipinahiwatig sa seksyong ito ay walang independiyenteng klinikal na kahalagahan, ang mga ito ay inireseta sa kumplikadong immunosuppressive therapy kasama ang iba pang mga immunosuppressant na kabilang sa mga pangkat 1-5.

Ang immunosuppressive therapy ay isinasagawa para sa lahat ng mga pasyente bago at pagkatapos ng paglipat. Ang exception ay ang mga kaso kung saan ang donor at recipient ay identical twins. Ang mga kasalukuyang diskarte sa immunosuppressive therapy ay kinabibilangan ng sabay-sabay na paggamit ng ilang mga immunosuppressive na gamot at ang kanilang pangangasiwa bago at pagkatapos ng transplant upang maiwasan at gamutin ang pagtanggi sa transplant. Sa kasalukuyan, ang mga corticosteroids, azathioprine, cyclosporine, mono- at polyclonal antibodies ay ginagamit bilang immunosuppressants. Pinipigilan ng mga gamot na ito ang pag-activate ng immune response o hinaharangan ang mga mekanismo ng effector ng immunity.

PERO. Cyclosporine- isa sa mga bago, ngunit malawak na ginagamit na mga immunosuppressant. Ito ay inireseta bago, habang at pagkatapos ng paglipat. Pinipigilan ng gamot ang synthesis ng interleukin-2, kaya pinipigilan ang paglaganap ng cytotoxic T-lymphocytes. Sa mataas na dosis, ang cyclosporine ay may nephrotoxic effect, at sa matagal na paggamit ay nagiging sanhi ng pneumosclerosis. Sa kabila nito, kumpara sa kumbinasyon ng prednisone at azathioprine, binawasan ng cyclosporine ang pagtanggi sa kidney transplant sa unang taon ng 10-15%. Ang pagtanggi sa graft sa unang taon sa paggamit ng cyclosporine ay 10-20%. Ang Cyclosporine ay hindi nakakaapekto sa pagtanggi sa transplant sa ibang araw.

B. Tacrolimus ang mekanismo ng pagkilos ay katulad ng cyclosporine, ngunit naiiba mula dito sa istraktura ng kemikal. Pinipigilan ng Tacrolimus ang pag-activate at paglaganap ng cytotoxic T-lymphocytes sa pamamagitan ng pagsugpo sa paggawa ng interleukin-2 at interferon gamma. Ang gamot ay epektibo sa mas mababang dosis kaysa sa cyclosporine, ngunit mayroon ding nephrotoxic effect, kaya hindi pa ito laganap. Sa kasalukuyan, ang gamot ay sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok sa paglipat ng bato, atay at puso. Ang mga paunang resulta ay nagpapahiwatig na ang tacrolimus ay lubos na epektibo sa talamak at talamak na pagtanggi pagkatapos ng paglipat ng atay. Ang Tacrolimus, sa mas malaking lawak kaysa sa cyclosporine, ay nagpapaantala sa pagtanggi sa transplant at nagpapataas ng kaligtasan ng pasyente. Bilang karagdagan, ang appointment ng tacrolimus ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang dosis ng corticosteroids, at kung minsan ay ganap na kanselahin ang mga ito.

AT. Muromonab-CD3 ay isang paghahanda ng mouse monoclonal antibodies sa CD3, na malapit na nauugnay sa antigen-recognizing receptor ng mga T-lymphocytes ng tao. Pagkatapos ng pagbubuklod sa antibody, pansamantalang nawawala ang CD3 sa ibabaw ng T-lymphocytes, na ginagawang imposible ang kanilang pag-activate. Pagkaraan ng ilang oras, muling lilitaw ang CD3 sa ibabaw ng T-lymphocytes, ngunit nananatiling naharang ng muromonab-CD3. Ang gamot ay ginagamit para sa pagtanggi sa transplant sa mga kaso kung saan ang corticosteroids ay hindi epektibo. Ito ay ipinapakita na ito ay makabuluhang binabawasan ang bilang ng mga CD3 lymphocytes sa dugo at pinipigilan ang reaksyon ng pagtanggi sa transplant. Ang Muromonab-CD3 ay ginagamit para sa parehong pag-iwas at paggamot ng pagtanggi sa transplant. Ang gamot ay may malubhang epekto: maaari itong maging sanhi ng pulmonary edema at neurological disorder. Sa ilang mga pasyente, lumilitaw ang mga antibodies sa muromonab-CD3 sa serum, na hindi aktibo. Upang masuri ang pagiging epektibo ng paggamot, ang bilang ng mga CD3 lymphocytes sa dugo ay sinusukat. Kung ang graft ay tinanggihan muli, ang muromonab-CD3 ay ire-restart lamang sa kawalan ng mga palatandaan ng pagbabakuna, kung saan kinakailangan ang mga espesyal na pag-aaral.

G. Ang polyclonal antibodies sa mga lymphocytes, tulad ng anti-lymphocyte immunoglobulin at anti-thymocyte immunoglobulin, ay nakukuha mula sa sera ng mga kuneho at iba pang mga hayop pagkatapos ng pagbabakuna sa mga human lymphocytes o thymus cells. Ang mekanismo ng pagkilos ng polyclonal antibodies ay upang sirain ang mga lymphocytes at bawasan ang kanilang bilang sa dugo. Ang mga gamot na ito ay ginagamit para sa parehong prophylactic at therapeutic na layunin. Ang mga antilymphocyte at antithymocyte immunoglobulin ay nagdaragdag ng panganib ng mga impeksyon. Posible rin ang iba pang mga komplikasyon, tulad ng thrombocytopenia, na nauugnay sa pagkakaroon ng mga antibodies ng iba't ibang pagtitiyak sa mga paghahanda. Ang paggamot sa mga gamot na ito ay maaaring magdulot ng maling positibong resulta ng pagsusuri sa lymphocytotoxic. Dahil ang mga exogenous antibodies ay nagpapahirap sa pagtukoy ng sariling antibodies ng tatanggap sa mga donor antigens, ang pag-aaral na ito ay hindi ginagawa sa panahon ng paggamot na may antilymphocyte immunoglobulin. Ang aktibidad ng anti-lymphocyte immunoglobulin, tulad ng iba pang mga gamot ng biological na pinagmulan, ay hindi matatag.

Isinasagawa ito para sa lahat ng mga pasyente bago at pagkatapos ng paglipat. Ang exception ay ang mga kaso kung saan ang donor at recipient ay identical twins. Ang mga kasalukuyang diskarte sa immunosuppressive therapy ay kinabibilangan ng sabay-sabay na paggamit ng ilang mga immunosuppressive na gamot at ang kanilang pangangasiwa bago at pagkatapos ng transplant upang maiwasan at gamutin ang pagtanggi sa transplant. Sa kasalukuyan, ang mga corticosteroids, azathioprine, cyclosporine, mono- at polyclonal antibodies ay ginagamit bilang immunosuppressants. Pinipigilan ng mga gamot na ito ang pag-activate ng immune response o hinaharangan ang mga mekanismo ng effector ng immunity.

PERO. Ang Cyclosporine ay isa sa mga bago, ngunit malawak na ginagamit na mga immunosuppressant. Ito ay inireseta bago, habang at pagkatapos ng paglipat. Pinipigilan ng gamot ang synthesis ng interleukin-2, kaya pinipigilan ang paglaganap ng cytotoxic T-lymphocytes. Sa mataas na dosis, ang cyclosporine ay may nephrotoxic effect, at sa matagal na paggamit ay nagiging sanhi ng pneumosclerosis. Sa kabila nito, kumpara sa kumbinasyon ng prednisone at azathioprine, binawasan ng cyclosporine ang pagtanggi ng isang transplanted kidney sa unang taon ng 10--15%. Ang pagtanggi sa mga grafts sa unang taon sa paggamit ng cyclosporine ay 10--20%. Ang Cyclosporine ay hindi nakakaapekto sa pagtanggi sa transplant sa ibang araw.

B. Ang Tacrolimus ay katulad sa mekanismo ng pagkilos sa cyclosporine, ngunit naiiba mula dito sa istraktura ng kemikal. Pinipigilan ng Tacrolimus ang pag-activate at paglaganap ng cytotoxic T-lymphocytes sa pamamagitan ng pagsugpo sa paggawa ng interleukin-2 at interferon gamma. Ang gamot ay epektibo sa mas mababang dosis kaysa sa cyclosporine, ngunit mayroon ding nephrotoxic effect, kaya hindi pa ito laganap. Sa kasalukuyan, ang gamot ay sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok sa paglipat ng bato, atay at puso. Ang mga paunang resulta ay nagpapahiwatig na ang tacrolimus ay lubos na epektibo sa talamak at talamak na pagtanggi pagkatapos ng paglipat ng atay. Ang Tacrolimus, sa mas malaking lawak kaysa sa cyclosporine, ay nagpapaantala sa pagtanggi sa transplant at nagpapataas ng kaligtasan ng pasyente. Bilang karagdagan, ang appointment ng tacrolimus ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang dosis ng corticosteroids, at kung minsan ay ganap na kanselahin ang mga ito.

AT. Ang Muromonab-CD3 ay isang mouse monoclonal antibody laban sa CD3, na malapit na nauugnay sa antigen recognition receptor sa mga T-lymphocytes ng tao. Pagkatapos ng pagbubuklod sa antibody, pansamantalang nawawala ang CD3 sa ibabaw ng T-lymphocytes, na ginagawang imposible ang kanilang pag-activate. Pagkaraan ng ilang oras, muling lilitaw ang CD3 sa ibabaw ng T-lymphocytes, ngunit nananatiling naharang ng muromonab-CD3. Ang gamot ay ginagamit para sa pagtanggi sa transplant sa mga kaso kung saan ang corticosteroids ay hindi epektibo. Ito ay ipinapakita na ito ay makabuluhang binabawasan ang bilang ng mga CD3 lymphocytes sa dugo at pinipigilan ang reaksyon ng pagtanggi sa transplant. Ang Muromonab-CD3 ay ginagamit para sa parehong pag-iwas at paggamot ng pagtanggi sa transplant. Ang gamot ay may malubhang epekto: maaari itong maging sanhi ng pulmonary edema at neurological disorder. Sa ilang mga pasyente, lumilitaw ang mga antibodies sa muromonab-CD3 sa serum, na hindi aktibo. Upang masuri ang pagiging epektibo ng paggamot, ang bilang ng mga CD3 lymphocytes sa dugo ay sinusukat. Kung ang graft ay tinanggihan muli, ang paggamit ng muromonab-CD3 ay ipagpapatuloy lamang sa kawalan ng mga palatandaan ng pagbabakuna, kung saan kinakailangan ang mga espesyal na pag-aaral (tingnan ang Kabanata 17, IV.B).

G. Polyclonal antibodies sa lymphocytes, tulad ng anti-lymphocyte immunoglobulin at anti-thymocyte immunoglobulin ay nakukuha mula sa sera ng mga kuneho at iba pang mga hayop pagkatapos ng pagbabakuna ng human lymphocytes o thymus cells. Ang mekanismo ng pagkilos ng polyclonal antibodies ay upang sirain ang mga lymphocytes at bawasan ang kanilang bilang sa dugo. Ang mga gamot na ito ay ginagamit para sa parehong prophylactic at therapeutic na layunin. Ang mga antilymphocyte at antithymocyte immunoglobulin ay nagdaragdag ng panganib ng mga impeksyon. Posible rin ang iba pang mga komplikasyon, tulad ng thrombocytopenia, na nauugnay sa pagkakaroon ng mga antibodies ng iba't ibang pagtitiyak sa mga paghahanda. Ang paggamot sa mga gamot na ito ay maaaring magdulot ng maling positibong resulta ng pagsusuri sa lymphocytotoxic. Dahil ang mga exogenous antibodies ay nagpapahirap sa pagtukoy ng sariling antibodies ng tatanggap sa mga donor antigens, ang pag-aaral na ito ay hindi ginagawa sa panahon ng paggamot na may antilymphocyte immunoglobulin. Ang aktibidad ng anti-lymphocyte immunoglobulin, tulad ng iba pang mga gamot ng biological na pinagmulan, ay hindi matatag.

IV. Immunological pananaliksik pagkatapos mga transplant

PERO. Mga diagnostic pagtanggi transplant regular na ginagawa sa lahat ng pasyente ng transplant. Walang maaasahang pamamaraan para sa immunological diagnosis ng pagtanggi sa transplant. Kaya, ang pag-aaral ng mga tagapagpahiwatig ng pag-activate ng immune response, halimbawa, ang pagpapasiya ng mga cytokine, ay hindi masyadong nagbibigay-kaalaman, dahil nagbabago sila sa maraming mga sakit, sa partikular, mga impeksyon. Ang pagbabago sa ratio ng CD4 at CD8 lymphocytes ay hindi rin sumasalamin sa aktibidad ng immune response sa graft. Ang ilang mga pag-aaral ay nagpakita na ang mga receptor para sa interleukin-2 ay lumilitaw sa serum ng tatanggap sa panahon ng pagtanggi sa transplant, ngunit ang relasyon sa pagitan ng kanilang antas at ang rate ng pagtanggi sa transplant ay hindi pa naitatag. Ang tanging maaasahang paraan para sa pag-diagnose ng graft rejection ngayon ay nananatiling biopsy nito.

B. Kahulugan ganap numero T-lymphocytes sa dugo-- ang pinakamahusay na paraan upang suriin ang pagiging epektibo ng muromonab-CD3, antithymocyte at antilymphocyte immunoglobulins. Ang bilang ng mga T-lymphocytes sa dugo ay tinutukoy ng daloy ng cytometry gamit ang mga may label na antibodies sa CD3. Dahil ang iba't ibang paghahanda ng mga antibodies na ito ay nakadirekta sa iba't ibang rehiyon ng molekula ng CD3, ang mga resulta ng mga pag-aaral gamit ang mga paghahanda mula sa iba't ibang kumpanya ay maaaring mag-iba. Ang pagtukoy sa bilang ng mga T-lymphocytes sa dugo ay nagpapahintulot sa iyo na piliin ang dosis at itakda ang tagal ng paggamit ng mono- at polyclonal antibodies.

AT. Sa serum ng mga tatanggap na tumatanggap ng muromonab-CD3, maaaring lumitaw ang mga antibodies na nag-inactivate nito. Kung ang bilang ng mga CD3 lymphocytes ay hindi bumababa sa pagpapakilala ng mataas na dosis ng muromonab-CD3, ang nilalaman ng mga antibodies sa gamot ay tinutukoy. Ang antas ng antibodies sa muromonab-CD3 ay sinusukat gamit ang flow cytometry ayon sa sumusunod na pamamaraan: 1) ang mga microsphere na pinahiran ng muromonab-CD3 ay ginagamot ng serum ng tatanggap; 2) magdagdag ng mga antibodies sa mga immunoglobulin ng tao na may label na fluorescent na label. Upang maibukod ang paunang pagbabakuna gamit ang mga antibodies ng mouse, ang antas ng mga antibodies sa serum ng tatanggap ay tinutukoy bago ang paggamot. Kung kinakailangan, ang antas ng mga antibodies sa muromonab-CD3 ay tinutukoy sa unang kurso ng paggamot at palaging bago ang muling pangangasiwa ng gamot. Mayroong mga komersyal na kit para sa pagtukoy ng antas ng muromonab-CD3 at mga antibodies dito.

v. Kontrolin bawat pag-ukit transplant buto utak

PERO. Ang bone marrow transplant engraftment ay sinusubaybayan sa pamamagitan ng pag-detect ng mga cell na may HLA antigens ng donor sa dugo ng tatanggap. Ang ganitong pag-aaral ay posible lamang sa kaso kapag ang donor at recipient ay naiiba sa HLA, na bihira, dahil kadalasan, sa panahon ng bone marrow transplantation, ang isang donor ay pinipili na ganap na magkapareho sa tatanggap sa mga tuntunin ng HLA antigens. Ang mga pagkakaiba sa HLA antigens ay sinusunod kapag ang tumatanggap ay isang bata at ang bone marrow donor ay isa sa mga magulang. Sa kasong ito, ang tatanggap at donor ay may parehong HLA haplotype. Ang ganitong paglipat ng utak ng buto ay posible lamang sa malubhang pinagsamang immunodeficiency, dahil sa sakit na ito ang immune reactivity ay nabawasan o wala. Ang mga donor lymphocyte sa dugo ng tatanggap ay nakita gamit ang isang lymphocytotoxic test. Posible ito kung bumubuo sila ng hindi bababa sa 20% ng kabuuang bilang ng mga lymphocytes sa dugo ng tatanggap. Kung ang donor ay naiiba sa tatanggap sa HLA class II antigens, ang mga molecular genetic na pamamaraan ay ginagamit upang makilala ang mga ito (tingnan ang Kabanata 17, talata II.A.2). Mas sensitibo sila kaysa sa lymphocytotoxic test. Kaya, ang pagsusuri ng polymorphism ng haba ng fragment ng paghihigpit ay nagpapakita ng mga donor lymphocytes kung ang kanilang nilalaman sa dugo ng tatanggap ay 5%, at ang pagpapasiya ng mga tiyak na pagkakasunud-sunod ng oligonucleotide - kung ang kanilang nilalaman ay hindi hihigit sa 0.1%.

B. Sa paglipat ng ganap na HLA-matched bone marrow, ang mga donor cell ay maaaring makilala mula sa mga cell ng tatanggap sa pamamagitan ng mga non-HLA genes. Ang mga oligonucleotide probes ay na-synthesize para sa mga gene na hindi kasama sa HLA, pati na rin para sa ilang mga tandem nucleotide sequence. Ang genetic na pag-type ng donor at tatanggap para sa mga gene at magkasunod na pagkakasunud-sunod ay isinasagawa bago ang paglipat. Ayon sa natukoy na mga pagkakaiba sa genetic, ang mga donor cell ay kasunod na tinutukoy sa dugo ng tatanggap.

AT. Kung magkaibang kasarian ang tatanggap at donor, masusubaybayan ang pagkakabit ng graft sa pamamagitan ng pagtukoy sa mga sex chromosome. Ang mga selulang lalaki at babae ay maaaring makilala sa isa't isa sa pamamagitan ng pagpapakilala ng mga fluorescently na may label na oligonucleotide na mga probe na komplementaryo sa mga partikular na X- at Y-chromosome DNA sequence sa nakahiwalay na cell nuclei. Ang pamamaraang ito ay nagpapahintulot sa iyo na makilala ang mga donor cell sa dugo ng tatanggap, ngunit hindi upang matukoy ang kanilang numero. Ang flow cytometry ay ginagamit upang mabilang ang mga cell na naglalaman ng X at Y chromosomes, pati na rin ang iba pang human chromosome.

A. S. Nikonenko, Kaukulang Miyembro ng National Academy of Sciences ng Ukraine,
Doctor of Medical Sciences, Propesor, National Institute of Surgery at Transplantology
sila. A. A. Shalimova NAMS ng Ukraine, Kyiv

Ang paglipat ng organ ay naging nangungunang paggamot para sa maraming malalang sakit sa buong mundo. Bawat taon, libu-libong mga transplant ng iba't ibang mga organo ang ginagawa sa mundo. Ang maximum na pag-asa sa buhay pagkatapos ng paglipat ay higit sa 25 taon. Pagkatapos ng paglipat ng organ, ang pasyente ay ganap na na-rehabilitate, na kung saan ay nakumpirma hindi lamang sa pamamagitan ng pagpapanumbalik ng kanyang mga propesyonal na aktibidad, kundi pati na rin ng pakikilahok ng mga transplanted na tao sa Olympic Games. Taun-taon, libu-libong mga pasyente na nakatanggap ng mga organo ng donor ang lumalahok sa mga sporting event na ito.

Ang modernong transplantology ay maaaring isaalang-alang bilang isang tagapagpahiwatig ng antas ng pangangalagang pangkalusugan sa isang partikular na bansa at bilang isang tagapagpahiwatig ng sibilisadong lipunan. Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang paglipat ay hindi lamang isa sa mga pinaka-high-tech, ngunit isa rin sa mga pinakamahal na lugar, na nagdadala din ng mga kumplikadong problema sa etika, panlipunan at iba pang layunin, maraming mga kondisyon ang dapat matugunan para sa matagumpay na pag-unlad nito. . Una sa lahat, kailangan ang isang epektibong pambatasan at legal na balangkas, sapat na pagpopondo ng estado at kumpletong pag-unawa sa lipunan. Ang sitwasyong ito ay sinusunod ngayon sa maraming binuo bansa, kung saan ang paglipat ay naging isang karaniwang klinikal na paggamot para sa maraming mga sakit. Maraming mga katotohanan tungkol sa paglipat ang nagpapatunay sa mataas na kahusayan at ganap na rehabilitasyon ng mga tatanggap (Larawan 1).

Sa mga mauunlad na bansa, ang paglipat ng organ ay ang karaniwang paggamot para sa maraming sakit ng bato, puso, atay, baga, at bituka.

Sa nakalipas na 10 taon nagkaroon ng mga makabuluhang pagbabago sa paggamit ng mga immunosuppressive agent. Sa partikular, kasama ang paggamit ng cyclosporine, ang tacrolimus ay nagsimulang maging mas malawak na ginagamit, ang azathioprine ay nagsimulang unti-unting mapalitan mula sa pagsasanay ng mycophenolate mofetil (MMF). Dumarami, ang mga immunosuppression protocol ay kinabibilangan ng induction therapy na may daclizumab o basiliximab, isang antithymocyte globulin. Ang pangunahing direksyon sa pagbuo ng mga modernong immunosuppression protocol ay upang madagdagan ang pangmatagalang kaligtasan ng mga grafts.

Ang immunosuppressive therapy ay isang obligadong seksyon ng klinikal na paglipat, na nauugnay sa pag-unlad ng seksyong ito ng gamot. Ang paglipat ng organ sa loob ng parehong species ay nagpapasigla ng immune response na pinasimulan ng antigen recognition ng T-lymphocytes, ang resulta nito ay ang pagtanggi ng organ. Ang pangmatagalang paggana ng graft ay posible lamang sa ilalim ng mga kondisyon ng panghabambuhay na immunosuppressive therapy.

Ang paglipat ng bato ay ang pinaka-hinihiling at makatwiran sa ekonomiya. Bago ang pagpapakilala ng mga pamamaraan ng kapalit na therapy (dialysis at paglipat) sa klinikal na kasanayan, ang pagkabigo sa bato ay humantong sa pagkamatay ng mga pasyente sa 100% ng mga kaso. Mula noong unang matagumpay na paglipat ng bato noong 1954, maraming karanasan ang naipon tungkol sa pagpapabuti ng pamamaraan ng operasyon, pangangalaga ng organ, pagpapabuti at pag-optimize ng mga protocol ng immunosuppression, at pamamahala ng postoperative ng mga pasyente. Ang kidney transplant ay ang napiling paggamot sa paggamot ng end stage chronic renal failure (CRF). Ang panganib ng kamatayan para sa mga pasyente na may kidney transplant ay 2 beses na mas mababa kaysa sa panganib ng kamatayan para sa mga pasyente sa dialysis.

Gayunpaman, kahit na matapos ang matagumpay na paglipat ng organ, ang panganib ng pagtanggi sa graft sa iba't ibang oras pagkatapos ng operasyon ay hindi ibinubukod. Sa layuning ito, ang mga protocol ng immunosuppressive therapy ay binuo. Kapag nagsasagawa ng immunosuppression, ang pangunahing pansin ay dapat bayaran sa napapanahong pagsusuri ng mga reaksyon ng pagtanggi, pag-iwas at pagwawasto ng mga epekto. Dapat alalahanin na ang labis na dosis ng mga immunosuppressive na gamot ay maaaring humantong sa mga nakakahawang komplikasyon, pinatataas ang panganib ng pagbuo ng mga malignant na tumor, at ang cyclosporine ay may binibigkas na nephrotoxicity.

Sa ngayon, walang perpektong, mas mababa ang karaniwang regimen ng immunosuppression pagkatapos ng paglipat ng bato. Ito ay nakumpirma sa pamamagitan ng paggamit ng maraming kumbinasyon ng mga kilala na at bagong immunosuppressant sa iba't ibang mga sentro ng transplant. Gayunpaman, ang pagsunod sa isang protocol batay sa mga resulta ng malalaking klinikal na pagsubok at kasalukuyang mga alituntunin ay dapat ituloy. Kasabay nito, palaging may posibilidad na lumihis sa protocol at pumili ng hindi pamantayang diskarte sa paggamot upang mabawasan ang mga hindi gustong masamang reaksyon sa isang partikular na pasyente. Ang paggamit ng isang indibidwal na diskarte sa ilang mga kategorya ng mga tatanggap ay dapat na nakabatay sa pangkalahatang tinatanggap na internasyonal na mga rekomendasyon at sa sariling karanasan ng transplant center.

Ang lahat ng mga tatanggap ay naiiba sa kanilang panganib ng pagtanggi o pagkawala ng graft, kaya ang dosis ng mga immunosuppressive na gamot ay dapat na indibidwal. Ang mga bata at kabataan, mga tatanggap ng sabay-sabay na paglipat ng bato at pancreas o yaong may mataas na antas ng mga nauna nang umiiral na antibodies (pati na rin ang mga sumailalim sa hindi matagumpay na mga transplant sa nakaraan) ay nangangailangan ng mas masinsinang immunosuppression, at mga tatanggap ng transplant mula sa mahusay na katugmang mga cadaveric donor o mula sa buhay. ang mga kaugnay na donor ay nangangailangan ng hindi gaanong agresibong immunosuppression.

Ang pangunahing layunin ng immunosuppression ay ang pag-iwas sa talamak na pagtanggi. Ang huli ay natural na nangyayari sa unang taon, at ang episode ng pagtanggi ay itinuturing na naganap kasama ang morphological confirmation nito. Ang kalubhaan ng talamak na pagtanggi ay tinasa ng binagong pamantayan ng Banff. Ang subclinical na pagtanggi na nakita sa panahon ng mga biopsy ng protocol ay umabot sa 9% ng 6 na buwan. pagkatapos ng transplant.

Ang isa sa mga layunin na tagapagpahiwatig ng kasapatan ng immunosuppression ay ang konsentrasyon ng calcineurin inhibitors (CNIs) sa dugo. Ang isang mababang konsentrasyon ay sinamahan ng isang pagtaas sa dalas ng talamak na pagtanggi, ang isang mataas na hindi maaaring hindi humahantong sa pag-unlad ng nephrotoxicity, ay isang karaniwang sanhi ng renal graft dysfunction sa mga huling yugto, at may malinaw na mga morphological sign (Larawan 5).

Dahil sa katotohanan na ang tugon ng immunological ay pinakamataas na ipinahayag sa susunod na panahon ng post-transplant at pagkatapos ay karaniwang humihina, ang buong panahon pagkatapos ng paglipat ng anumang organ ay maaaring nahahati sa mga yugto ng immunosuppression, ang bawat yugto ay tumutugma sa isang espesyal na hanay ng mga immunosuppressant (Talahanayan). 1). Ang mga halimbawa ng immunosuppression regimen ay ipinakita sa Talahanayan 2.

Ang induction therapy (bago at sa panahon ng paglipat) ay idinisenyo upang bawasan o baguhin ang tugon ng T cell sa panahon ng pagtatanghal ng antigen. Para sa induction therapy, ilapat ang:

• Mga biyolohikal na ahente - mga antibodies sa interleukin-2 (IL-2) na mga receptor - daclizumab o basiliximab, na nagbubuklod sa CD25 antigen sa ibabaw ng activated T-lymphocytes at sa gayon ay pinipigilan ang pag-activate ng mga lymphocytes, na isang mapagpasyang yugto ng cellular immune reaction ng pagtanggi sa transplant.
• Ang induction na may nauubos na mga antibodies (antithymocyte globulin) ay ganap na ipinahiwatig sa mga pasyente na may mataas na immunological na panganib o sa mga pasyente na malamang na naantala ang graft function (pinalawak na pamantayan ng mga donor, mga suboptimal na donor), ngunit magkaroon ng kamalayan na, kumpara sa daclizumab o basiliximab, kapag gumagamit ng antithymocyte globulin, ang panganib ng mga impeksyon at malignant neoplasms sa itaas.

Ang mga kadahilanan ng mataas na immunological na panganib ay kinabibilangan ng:

• Hindi pagkakatugma ng HLA-DR;
• batang edad ng tatanggap;
• ang pagkakaroon ng donor-specific antibodies;
• naantalang graft function;
• oras ng malamig na ischemia >24 h.

Sinasaklaw ng paunang pangunahing therapy ang unang 3 buwan. pagkatapos ng paglipat, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng hindi matatag na graft function at isang mataas na posibilidad ng mga krisis sa pagtanggi. Ang layunin ng immunosuppression sa yugtong ito ay upang maiwasan at gamutin ang talamak na pagtanggi. Kasabay nito, ang mga taktika ng immunosuppressive therapy ay dapat magsama ng pagbawas sa panganib ng mga komplikasyon sa gilid, pangunahin ang mga nakakahawa.

Ang pagpili ng protocol para sa paunang immunosuppressive therapy ay batay sa isang pagtatasa ng immunological status ng tatanggap at ang mga katangian ng kidney transplant. Kasama sa mga panterapeutikong estratehiya para sa paunang immunosuppression ang kumbinasyon ng mga immunosuppressive na gamot mula sa ilang grupo: CNI, antiproliferative agent, corticosteroids.

Ang mga CNI (tacrolimus o cyclosporine A) ay dapat magsimula bago o sa oras ng paglipat. Sa paunang panahon, kanais-nais na mabilis na makamit ang kinakailangang konsentrasyon ng mga immunosuppressive na gamot sa dugo ng tatanggap. Kung mas maagang maabot ang therapeutic level ng CNI sa dugo, mas magiging epektibo ang pag-iwas sa talamak na pagtanggi. Mas mainam na gamitin ang tacrolimus bilang pangunahing CNI. Kung ikukumpara sa cyclosporine, binabawasan ng tacrolimus ang panganib ng talamak na pagtanggi sa mas malaking lawak at pinatataas ang tagal ng paggana ng graft.

Ang mga corticosteroids ay tradisyonal na itinuturing na pangunahing batayan ng immunosuppressive therapy. Gayunpaman, ang mga side effect ng corticosteroids ay humantong sa paghahanap para sa pagpapanatili ng mga opsyon sa immunosuppressive therapy na nagbubukod o nagpapaliit sa paggamit ng mga ito.

Ang pag-minimize ng dosis ng corticosteroids o ang kanilang kumpletong pagkansela ay inirerekomenda lamang sa ilalim ng mga sumusunod na kondisyon: kumpletong induction na may antithymocyte globulin, mababang immunological na panganib, mahusay na graft function, paggamit ng tacrolimus bilang pangunahing immunosuppressant, at ang kawalan ng mga maagang yugto ng pagtanggi sa panahon ng unang 3 buwan. pagkatapos ng transplant.

Ang isa sa mga mahahalagang hakbang sa immunosuppressive therapy ay ang pagpapakilala sa pagsasagawa ng clinical transplantation ng MMF - ang morpholino-ethyl ester ng mycophenolic acid (MPA), na isang enzymatic na produkto ng fungus na Penicillium. Ang IFC ay binuksan noong 1960s. at sa una ay pinag-aralan bilang isang antibacterial, antineoplastic at antipsoriatic na gamot, nang maglaon ay ginamit ito sa paglipat bilang isang immunosuppressant.

Pinipigilan ng MMF ang inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) - ang pangunahing enzyme sa synthesis ng mga nucleotide na naglalaman ng purine base guanine, at sa gayon ay hinaharangan ang paglaganap ng T- at B-lymphocytes, ang paggawa ng mga antibodies at ang pagbuo ng mga cytotoxic T-cell. . Kaya, ang MMF ay may epekto sa cellular at humoral immunity. Ang mga cell ng iba pang mga uri, halimbawa, neutrophils, ay maaaring synthesize purines sa isang alternatibong paraan, kaya ang kanilang paglaganap ay hindi gaanong apektado ng MMF, na tumutukoy sa mataas na selectivity ng pagkilos at mas mababang cytotoxicity ng MMF.

Pagkatapos ng oral administration, ang MMF ay ganap na nasisipsip mula sa gastrointestinal tract at higit na na-metabolize sa unang pagpasa sa atay upang mabuo ang aktibong metabolite na MPA nito. Ang mga resulta ng maraming pag-aaral ay nagpakita ng mataas na bisa ng MMF sa kumbinasyon ng cyclosporine o tacrolimus at corticosteroids para sa pag-iwas sa talamak na pagtanggi.

Pagpapanatili ng immunosuppression

Dapat tiyakin ng pagpapanatili ng immunosuppression ang maximum na pag-asa sa buhay ng isang tatanggap na may gumaganang graft, na tinutukoy ng kasapatan ng pagsugpo sa immune response, sa isang banda, at pagliit ng panganib ng mga side effect ng immunosuppressants, sa kabilang banda.

Ang pagpapanatili ng immunosuppression ay maaaring nahahati sa dalawang panahon. Ang una (hanggang 1 taon) ay ang panahon ng maagang maintenance therapy, kapag ang mga dosis ng immunosuppressant ay unti-unting nabawasan gaya ng binalak. Ang pangalawa, na tumatagal sa buong buhay ng inilipat na bato, ay ang panahon ng pagpapanatili ng immunosuppression, kapag ang antas ng immunosuppression ay medyo matatag at sapat upang maiwasan ang pagtanggi habang pinapaliit ang panganib ng mga komplikasyon.

Halos lahat ng modernong protocol para sa immunosuppressive therapy ay gumagamit ng mycophenolates. Kung ikukumpara sa azathioprine, binabawasan ng mycophenolate ang panganib ng matinding pagtanggi at pinapataas ang pangmatagalang kaligtasan ng graft. Mayroong dalawang pormulasyon ng orihinal na mga formulation ng MFC, mycophenolate mofetil at enteric-coated sodium mycophenolate, na parehong nagbibigay ng sapat na antas ng immunosuppression at may katulad na saklaw ng mga side effect.

Kaya, sa pag-aaral ni G. Ciancio et al. walang nakitang pagkakaiba sa saklaw ng unang yugto ng talamak na pagtanggi sa graft, gayundin sa antas ng kaligtasan ng pasyente at kaligtasan ng graft sa unang 4 na taon pagkatapos ng paglipat, depende sa anyo ng MFC. Bilang karagdagan, walang pagkakaiba ang natagpuan sa dalas ng gastrointestinal side effect sa loob ng 4 na taon pagkatapos ng paglipat.

Gastrointestinal side effects na nauugnay sa paggamit ng MMF at enteric-coated mycophenolate sodium ay nauugnay sa parehong systemic at lokal na epekto ng MPA at mga metabolite nito. Ang mga pagbabago sa kasaysayan sa MFC-colitis ay magkapareho para sa parehong mga gamot. Sa mga klinikal na rekomendasyon ng maraming mga bansa, pati na rin sa pinagsamang internasyonal at European na mga rekomendasyon para sa paglipat ng bato, walang indikasyon ng kagustuhan para sa paggamit ng alinman sa mga paghahanda ng MFC. Ang mga salik sa panganib para sa pagtatae sa mga tatanggap ng kidney transplant ay kinabibilangan ng babaeng kasarian, diabetes, pangmatagalang renal replacement therapy na may hemodialysis, genetic predisposition, at occult celiac disease.

Ang indibidwal na pagpili ng mga immunosuppressive na gamot, batay sa profile ng panganib ng isang partikular na pasyente (panganib ng matinding pagtanggi, mga side effect), ay itinuturing na karaniwang kasanayan. Ang pag-withdraw o pagpapalit ng mga indibidwal na gamot ay ang karaniwang solusyon kung ang mga benepisyo (pagbawas ng mga sintomas) ay maaaring mas malaki kaysa sa mga pinsala (talamak na pagtanggi). Ang mga kaso ng post-transplant diabetes ay maaaring sanhi o pinalala ng corticosteroids, tacrolimus at, sa mas mababang antas, cyclosporine. Sa mga pasyente na may kapansanan sa glucose tolerance o sa kaso ng post-transplant diabetes, ipinapayong bawasan ang dosis o ihinto ang pag-inom ng mga steroid. Kung hindi ito sapat, dapat isaalang-alang ang paglipat mula sa tacrolimus patungo sa cyclosporine A microemulsion.

Ang dyslipidemia ay maaaring sanhi ng corticosteroids, cyclosporine. Kaugnay nito, ang kontrol ng dyslipidemia ay ipinag-uutos, pati na rin ang paggamit ng mga statin. Ang arterial hypertension ay maaaring sanhi ng corticosteroids, cyclosporine at, sa isang mas mababang lawak, tacrolimus. Para sa mga pasyente ng hypertensive sa kabila ng sapat na antihypertensive therapy, ang pagbabawas o pag-withdraw ng mga steroid o CNI ay makatwiran. Ang myelosuppression ay maaaring mangyari sa MMF, azathioprine, na may pagbabawas ng dosis ng MMF o azathioprine bilang unang linya ng pagkilos na iminungkahi sa kaganapan ng anemia o leukopenia. Wala sa mga ginamit na immunosuppression regimen ang nagbubukod sa pagbuo ng pagtanggi, ang posibilidad na pinakamataas sa unang 3 buwan. pagkatapos ng transplant.

Ang pangunahing sanhi ng pagkawala ng allograft sa mahabang panahon pagkatapos ng paglipat ay ang progresibong talamak na graft dysfunction (CDT). Ang talamak na graft nephropathy/interstitial fibrosis at tubular atrophy (Chronic allograft nephropathy/Interstitial fibrosis at tubular atrophy - CAN/IF) ay clinically manifested sa pamamagitan ng pagtaas ng proteinuria, isang pagbaba sa graft function na may resulta sa terminal stage ng chronic renal failure. Para sa napapanahong pagsusuri at pag-verify ng mga sanhi ng renal graft dysfunction, kinakailangan ang pagsubaybay sa morphological, dahil ang mga espesyal na pamamaraan ng morphological lamang ang nagbibigay ng kumpletong impormasyon tungkol sa estado ng allograft (Fig. 2-5). Ang pagtatasa ng antas ng pinsala sa graft ay batay sa Banff-classification-2005.

Ginagawa ang biopsy ng kidney transplant para sa mga partikular na klinikal na indikasyon o bilang bahagi ng isang follow-up na programa (protocol biopsy na naka-iskedyul sa mga paunang natukoy na agwat pagkatapos ng paglipat, anuman ang function ng bato). Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpakita na ang protocol biopsy ay maaaring makakita ng clinically non-obvious (subclinical) acute rejection, CNI toxicity, at chronic graft damage (Fig. 2–5).

Paggamot ng talamak na pagtanggi sa transplant

Ang matinding pagtanggi ay resulta ng immune response ng tatanggap sa mga antigen ng donor. Ang kundisyong ito ay dapat na pinaghihinalaan kapag mayroong isang matalim na pagtaas sa mga antas ng creatinine (sa pamamagitan ng 20-25% ng paunang antas) kasabay ng pagbaba ng pag-ihi, induration at lambot ng graft, at lagnat.

Ang mga ipinakitang klinikal na sintomas ay may mababang sensitivity at specificity at karaniwan para sa mga dating ginamit na immunosuppression regimen. Para sa kadahilanang ito, ang iba pang mga sanhi ng renal graft dysfunction (vascular, urological) ay dapat na hindi kasama sa unang yugto, at ang isang biopsy ay sapilitan upang kumpirmahin ang talamak na pagtanggi. Dapat tandaan na, sa isip, ang biopsy ay dapat palaging mauna sa paggamot, dahil iniiwasan nito ang overdiagnosis ng talamak na pagtanggi.

Paggamot sa unang yugto ng pagtanggi

Ang unang yugto ng talamak na pagtanggi sa karamihan ng mga kaso ay may katangian ng isang talamak na pagtanggi ng cellular na sensitibo sa glucocorticoids. Karamihan sa mga protocol ay nagmumungkahi ng pulsed glucocorticoid therapy bilang unang linya ng paggamot para sa talamak na pagtanggi.

Pulse therapy na may glucocorticoids intravenously ay nagbibigay-daan sa karamihan ng mga kaso upang ihinto ang pagtanggi krisis. Para dito, ang methylprednisolone ay ginagamit sa isang dosis na 500-1000 mg bilang isang intravenous infusion sa loob ng 30-60 minuto. (3 araw). Ang dosis ng pagpapanatili ng glucocorticoids ay maaaring mapanatili sa parehong antas pagkatapos makumpleto ang pulse therapy. Ang pagiging epektibo ng pulse therapy ay tinasa sa ika-2-3 araw ng paggamot ayon sa dinamika ng pagbawi ng mga antas ng creatinine. Ito ay pinaniniwalaan na sa ika-5 araw pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot, ang creatinine index ay dapat bumalik sa paunang antas o maging mas mababa kaysa sa naitala sa oras ng pagsisimula ng episode ng talamak na pagtanggi. Kasabay ng patuloy na therapy, kinakailangan upang matiyak na ang konsentrasyon ng CNI ay nasa loob ng therapeutic range. Ang dosis ng mycophenolates ay hindi dapat mas mababa kaysa sa inirerekomenda. Sa pagbuo ng isang yugto ng talamak na pagtanggi laban sa background ng isang sapat na konsentrasyon ng cyclosporine, maaaring isaalang-alang ang conversion sa tacrolimus.

Paggamot ng paulit-ulit at lumalaban sa steroid na pagtanggi

Ang paulit-ulit na pulse therapy na may glucocorticoids ay maaaring maging epektibo sa paggamot ng mga talamak na pagtanggi, ngunit higit sa dalawang kurso ng pulse therapy ay hindi dapat ibigay bago ang pangangasiwa ng antibody. Ang paulit-ulit na yugto ng talamak na pagtanggi ay kadalasang isang matinding pagtanggi sa cellular na lumalaban sa steroid na nangangailangan ng pangangasiwa ng mga paghahanda ng polyclonal antibody.

Inirerekomenda na simulan kaagad ang paggamot sa antibody kung walang agarang tugon sa pulse therapy, iminumungkahi ng ibang mga protocol na maghintay ng ilang araw. Kung ang graft function ay mabilis na lumala sa kabila ng pulse therapy, ang paggamot na may antithymocyte immunoglobulin ay dapat na magsimula kaagad.

Ang mga dosis kung saan ginagamit ang antithymocyte globulin sa paggamot ng pagtanggi ay maaaring mas mataas kaysa sa mga dosis ng induction, at ang tagal ng paggamot ay dapat na hindi bababa sa 5-7 araw. Sa panahon ng kurso, kinakailangan upang kontrolin ang mga hematological parameter at prophylactic na paggamit ng ganciclovir sa loob ng 2-3 linggo.

Paggamot ng humoral (antibody-mediated) na pagtanggi

Ang terminong "refractory rejection" ay ginagamit upang tukuyin ang pagtanggi na nagpapatuloy sa kabila ng paggamot na may glucocorticoids at antibodies. Kadalasan ito ay may likas na humoral.

Ang mga paulit-ulit na kurso ng paggamot na may nawawalang mga antibodies ay maaaring mapanatili ang paggana ng graft sa 40-50% ng mga tatanggap. Kapag ang isang desisyon ay ginawa upang simulan ang isang pangalawang kurso ng antibody therapy, ang kalubhaan at potensyal na reversibility ng biopsy pagtanggi ay dapat na maingat na isaalang-alang, dahil ang mga panganib ng pagbuo ng mga nakakahawang komplikasyon ay makabuluhang tumaas sa pamamagitan ng malawakang anti-krisis therapy, lalo na kung dalawang kurso ay inireseta. na may maikling pagitan.

Ang mga sumusunod na alternatibo (mayroon o walang corticosteroids) ay ginagamit din upang gamutin ang antibody-mediated acute rejection:

• plasmapheresis;
• intravenous administration ng immunoglobulins;
• antibodies laban sa CD20 - B-lymphocytes (rituximab);
• mga antibodies na sumisira ng lymphocyte.

Para sa mga pasyente na may mga episode ng pagtanggi, dapat idagdag ang mycophenolate kung hindi ito natatanggap ng pasyente.

Paggamot ng talamak na pinsala sa graft

Ang mga recipient ng renal transplant na may unti-unting pagbaba ng function na nauugnay sa interstitial fibrosis at tubular atrophy ay inuri bilang may talamak na allograft rejection o talamak na allograft nephropathy. Gayunpaman, maaaring mangyari ang CDT bilang resulta ng mga sanhi ng antigen-independent, tulad ng diabetes mellitus, hyperlipidemia, arterial hypertension, mga impeksiyon, toxicity ng CNI, atbp.

Sa lahat ng mga pasyente na may pagbaba sa function ng bato ng hindi kilalang etiology, ipinapayong magsagawa ng biopsy ng renal allograft upang matukoy ang mga posibleng mababalik na sanhi. Sa kaso ng pag-unlad ng CDT at mga histological sign ng CNI toxicity, kinakailangang bawasan, kanselahin o palitan ang mga gamot na ito. Ang pagpapalit ng mga CNI sa mga MPA ay isang ligtas na opsyon sa therapy, lalo na kapag ginagamot ang mga pasyente sa unang 3 taon pagkatapos ng paglipat. Sa pagkakaroon ng proteinuria, ang appointment ng isang angiotensin-converting enzyme inhibitor o isang angiotensin II receptor blocker ay maaaring makatulong na mapabagal ang rate ng pag-unlad ng renal failure. Ang iba pang kinakailangang (suportadong) mga hakbang ay kinabibilangan ng pagwawasto ng presyon ng dugo, lipidemia, glycemia, anemia, acidosis at paggamot ng mga sakit ng skeletal system.

Kaya, ang magagandang pangmatagalang resulta pagkatapos ng paglipat ng bato ay maaaring makuha lamang sa makatwirang paggamit ng mga modernong posibilidad ng immunosuppressive therapy, kumplikadong drug therapy, napapanahong pagsusuri ng mga sanhi ng allograft dysfunction, at pathogenetically substantiated na paggamot. Ang kidney transplant ay ang napiling paggamot para sa paggamot sa end-stage na sakit sa bato, dahil nauugnay ito sa mas mababang gastos sa ekonomiya, mas mahusay na resulta ng paggamot, at mas mataas na kalidad ng buhay para sa mga pasyente kumpara sa dialysis.

Ang listahan ng mga sanggunian ay nasa editoryal
"Health of Ukraine", thematic issue "Urology", Hunyo 2015