Vasküler endotelyal büyüme faktörü. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF insan)

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF)

Yapı ve işlev bakımından benzer olan bir büyüme faktörleri ailesi. Tanımlanan temsilcilerinden ilki olan VEGF-A'ya "vaskülotropin" (VAS) veya vasküler geçirgenlik faktörü (VPF) adı verildi. Daha sonra VEGF-B, -C, -D ve PIGF (Plasenta büyüme faktörü) keşfedildi.

VEGF'ler endotele özgü polipeptitler, salgılanan mitojenler olup vasküler büyümeyi, proliferasyonu ve geçirgenliği hızlandırır. VEGF'lerin ekspresyonu bir dizi uyaranla, özellikle de yüksek dozda glikozla uyarılır. VEGF'ler, hipergliseminin neden olduğu mikro dolaşım bozukluğunda patojenik bir rol oynar. VEGF'lerin reseptör sonrası yanıtlarının transdüksiyon mekanizması, fosfolipaz C'nin aktivasyonunu; ancak araşidonik asit ürünlerinin sentezinden bağımsız olarak etkiyi DAG yoluyla gerçekleştirmenin olası yolları vardır.

endotel polipeptit damar büyümesi

ENDOTTEL DAMAR BÜYÜME FAKTÖRLERİ. İzoformlar. (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörleri, VEGF-A, -B, -C, -D)

Yapı. Genel özellikleri.

VEGF-A. Ortak bir genden, dahil edilen amino asit kalıntılarının sayısı bakımından farklılık gösteren dört izoform oluşturulur: 14 ila 42 kDa arasında bir MV'ye sahip VEGF, VEGF, VEGF, VEGF.

İzoformlar benzer biyolojik aktivitelere sahiptir ancak heparine olan afiniteleri farklıdır. VEGFR-1, VEGF-2 reseptörleri ile etkileşime girdiklerinde aktivitelerini gerçekleştirirler (ŞEKİL).

VEGF-A, pleiotropik işlevlere sahip vasküler endotelyal hücrelerin büyüme faktörü aktivitesine sahiptir: artan göç, proliferasyon, tübüler hücre yapılarının oluşumu. VEGF-A, benzersiz işlevleri sayesinde geçirgenlik, inflamasyon ve anjiyogenez süreçlerinin korelasyonunu gerçekleştirir. VEGF-A mRNA'nın ekspresyonu, embriyogenezin tüm aşamalarında, özellikle kılcalizasyona maruz kalan hücrelerde, vasküler bölgelerde ve yumurtalıklarda kaydedildi. Açıkçası, faktör doğrudan endotelde sentezlenmez ve etkisi parakrin niteliktedir. VEGF-A'nın ekspresyonu makrofajlarda, T hücrelerinde, astrositlerde, düz kas hücrelerinde, kardiyomiyositlerde, endotelde ve keratinositlerde indüklenir. Faktör bir dizi tümör tarafından ifade edilir. Hipoksi, VEGF-A'nın aktivasyonunun ana nedenlerinden biridir.

VEGF-B. Esas olarak beyinde, iskelet kaslarında ve böbreklerde ifade edilir. VEGF-A ile birlikte eksprese edildiğinde A/B heterodimerleri oluşturulabilir. İlkinin aksine VEGF-B ekspresyonu hipoksi tarafından indüklenmez. VEGF-B'nin yetişkin koroner damarlarının vaskülarizasyonuna katıldığı kaydedilmiştir. Endotel hücrelerinde plazminojen aktivitesini düzenler. VEGF-B mRNA'nın yarı ömrünün analizi, akut tipte bir düzenlemeden ziyade kronik bir düzenlemeyi düşündürmektedir. VEGF-B yalnızca VEGFR-1 reseptörüne bağlanır.

VEGF-C (veya VEGF-İlgili Faktör, VRF veya VEGF-2). Kalp, plasenta, akciğerler, böbrekler, ince bağırsak ve yumurtalıkların yetişkin hücrelerinde ifade edilir. Embriyonik gelişim sırasında beynin mezenşimindeki varlığı fark edildi; venöz ve lenfatik damar sistemlerinin gelişiminde rol oynar. VEGFR-2 ve -VEGFR-3 reseptörleri ile etkileşime girerek aktiviteyi gerçekleştirir. VEGF-C ve flt-4 reseptörünün ekspresyonu primer mide kanseri ile ilişkilidir (Liu ve ark. 2004). Faktöre karşı antikorlar, in vivo antitümör tedavisinin anjiyogenik testi için kullanılabilir (Ran ve ark. 2003).

VEGF-D (veya c-fos-İndüklenmiş Büyüme Faktörü, FIGF). Yetişkin bir organizmanın akciğerlerinde, kalbinde ve ince bağırsağında ifade edilir; Endotel hücrelerine karşı orta derecede mitojenik aktiviteye sahiptir. Ancak VEGF-D formunun tam fonksiyonları hala bilinmemektedir. Faktörün aktivitesi öncelikle VEGFR-2 ve -VEGFR-3 reseptörleri ile etkileşim yoluyla gerçekleştirilir.

VEGF reseptörleri. VEGF ailesinin etkilerine üç reseptör aracılık eder: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Her biri, yapılarında IgG benzeri hücre dışı motifler ve bir hücre içi tirozin kinaz alanı içeren sınıf III reseptör tirozin kinazlara aittir. VEGFR-1 ve VEGFR-2, anjiyogeneze katılan endotel hücrelerinde eksprese edilir. VEGFR-2 hematopoietik hücrelerin bir belirteci olarak kabul edilir. VEGFR-3 embriyonik prelenfatik damarların spesifik bir belirtecidir; bazı tümörlerde tespit edilmiştir.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FİZYOLOJİK REAKSİYONLAR

• tPA uPA proteazlarının indüksiyonu
• Kan damarlarının morfogenezi
• Artan damar geçirgenliği
• Monosit ve makrofajların kemotaksisi
• Vasküler endotel hücrelerinin farklılaşması
• Mitogenez: mikrotübüllerin oluşumu
• Hematopoietik kök hücre etiketlemesi
• Lenfatik damarların morfogenezi
• Lenfatik endotel hücrelerinin farklılaşması
• Endotel hücrelerinin kemotaksisi

VEGF'lerin biyolojik ve tıbbi yönlerine ilişkin yeni bilgiler.

• · Gelişmekte olan beyindeki anjiyogenez ve nörogenez, nöronlarda ve damar endotelinde yaygın olarak bulunan VEGF'ler ve reseptörler tarafından düzenlenir (Emmanueli ve ark. 2003). flt-1 tipi reseptörler hipokampus, agranüler korteks ve striatumda tespit edilir; flk-1 reseptörleri yenidoğan beyin yapılarında her yerde bulunmaktadır (Yang ve ark. 2003).
• · VEGF ile flt-1 ve flk-1 reseptörleri devre dışı bırakıldığında embriyonik dönemde hayvanlarda yüksek ölüm oranı tespit edilir; Bu verilere dayanarak VEGF'lerin nöroprotektif fonksiyonlarının, vasküler bileşenden bağımsız olarak yetişkinlerde nörogenezin düzenleyicisi rolünü oynadığı ileri sürülmektedir (Rosenstein ve ark. 2003; Khaibullina ve ark. 2004). Sıçanlarda hipokampal hücrelerin egzersize bağlı nörogenezisi ve mnestic fonksiyonları VEGF ekspresyonu ile yakından ilişkilidir (Fabel ve ark. 2003).
• · VEGF beynin iskemik bölgelerinde anjiyogenezi artırır ve nörolojik defisitleri azaltır; İskemik inmenin akut fazında VEGF'nin spesifik antikorlar tarafından bloke edilmesi, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini azaltır ve hemorajik transformasyon riskini artırır (Zhang ve ark. 2000). Sıçan beyin dokusunun kronik hipoperfüzyonu, VEGF mRNA'nın ve peptidin kendisinin uzun süreli ekspresyonunu indükler ve bu da uyarılmış anjiyogenez ile ilişkilidir (Hai ve ark. 2003).
• · Kısa süreli global serebral iskemi, yetişkin sıçanlarda ilk gün VEGF ve VEGF mRNA düzeyinde artışa neden olur. Benzer şekilde 10 günlük sıçanların beynindeki hipoksik iskemi, nöronlarda VEGF'nin hızlı bir şekilde artmasına neden olur. Her iki durumda da VEGF'lerin ekspresyonu, HIF-1alfa faktörünün (Hipoksi-İndüklenebilir Faktör-alfa) aktivasyonu ile ilişkilidir (Pichiule ve diğerleri 2003; Mu ve diğerleri 2003).
• · VEGF, omuriliğin mekanik yaralanması sırasında vasküler endotel hücrelerinin çoğalmasını uyarır; bu etkilere Flk-1 ve Ftl-1 reseptörlerinin ekspresyonu aracılık eder. Prostaglandin E2'nin mikroenjeksiyonları VEGF aktivitesini uyarır (Skold ve ark. 2000). Beyin hücrelerine verilen hasarla aktive edilen astrositoz ve bunu takip eden onarım süreçlerine Glial fibriler asidik proteinin (GFAP) ekspresyonu eşlik eder; reaktif astrositoz ve uyarılmış VEFG ekspresyonu, onarıcı anjiyogenezin sıralı adımlarını oluşturur (Salhina ve ark. 2000).
• · VEGF, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğindeki değişikliklerde ve beyin hasarı sonrası beyin ödemi gelişimindeki faktörlerden biri gibi görünmektedir. VEGF salgılayan nötrofillerin yaralanan bölgenin parankimine erken invazyonu, ödem gelişmesinden önce kan-beyin bariyeri geçirgenliğinin fazik bozulması ile ilişkilidir (Chodobski ve ark. 2003). Ezilmeden sonraki ilk 3 saat içinde bazı astrositlerde VEGF ekspresyonu ve hasarlı dokudaki endotel damar hücrelerinde KDD/fik-1 reseptörünün aktivasyonu gözlenir; artan kılcal geçirgenlikle ilişkili bu süreçler ödeme yol açmaktadır (Suzuki ve ark. 2003). VEGF'lerin ve reseptörlerinin aktivitesini bloke edebilen ajanlar, serebral ödemin tedavisinde ilgi çekicidir (inceleme için bkz. Josko ve Knefel, 2003).
• · VEGF'nin sıçan striatumundaki dopaminerjik nöronlarda sentezlendiği tespit edilmiştir. Yetişkin sıçanların striatumuna tek bir bolus VEGF enjeksiyonu vasküler gelişimi uyardı; 14 günlük ventral mezensefalon hücrelerinin striatumun VEGF ile ön işleme tabi tutulmuş bir alanına nakledilmesi, küçük kan damarlarının homojen bir şekilde filizlenmesiyle sonuçlandı. Parkinson patolojisinin bir modelinden elde edilen sonuçlar, beyin fonksiyonunu iyileştirmek için VEGF eksprese eden nakillerin kullanılma olasılığını ortaya koymaktadır (Pitzer ve ark. 2003).
• · VEGF'nin anjiyogenezi etkileme yeteneği, onun tümör gelişimi ve metastazındaki rolünü açıklamaktadır.

Diğer nörotrofik büyüme faktörleriyle (TGF-alfa, temel FGF, PD-ECGF) birlikte VEGF, çeşitli karsinom türlerinin (Hong ve ark. 2000) ve prostat tümörlerinin (Kollerman & Helpap, 2001) oluşumuyla ilişkilidir. Artan serum VEGF seviyeleri, bazı karsinom türlerinde tümör büyümesinin bir belirteci olarak görev yapabilir (Hayes ve ark. 2004). VEGF işleyişinin moleküler mekanizması, farelerde ve insanlarda adenokarsinom hücrelerinde bcl-2 proteininin uyarılması ve apoptotik sürecin inhibisyonu ile ilişkilidir (Pidgeon ve ark. 2001).

PLASENTAL BÜYÜME FAKTÖRÜ (Plasental Büyüme Faktörü, PIGF)

MV 29 kDa. İlk olarak bir glioma hücre kültüründen izole edildi. Plasentada eksprese edilir, otokrin olarak trofoblastları etkiler ve daha az oranda kalp, akciğerler ve tiroid bezinde bulunur. Hipoksi PIGF oluşumunu uyarmaz; ancak hipoksi sırasında PIGF/VEGF-A heterodimerleri birlikte eksprese edilebilir. Yüksek PIGF ve flt-1 reseptör seviyeleri, hamile kadınlarda preeklampsinin belirleyicileridir (Levine ve ark. 2004) PIGF-2 izoformu (MB 38 kDa), VEGFR-1 reseptörü için bir ligand görevi görür; PIGF-1'den farklı olarak bir heparin bağlama alanı içerir.

İçindekiler

1. Neoanjiyogenezin düzenlenmesi

2. Tümör anjiyogenezi

Vasküloendotelyal büyüme faktörü

. Vasküloendotelyal büyüme faktörü C

. Vasküloendotelyal büyüme faktörü D

. VEGF reseptörleri

. Fibroblast büyüme faktörü

. Epidermal büyüme faktörü

. Büyüme faktörü α'nın dönüştürülmesi

. Dönüştürücü büyüme faktörü-β

. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü

. Plasental büyüme faktörü

. Hepatosit büyüme faktörü

. Anjiyogenin

. Anjiyopoietinler-1 ve -2

. Epitel kökenli pigment faktörü

. Nitrik oksit

. Matris metaloproteinazları

. Endostatin

. Kök hücre faktörü

. Lösemi hücre inhibitör faktörü

. Beyin kaynaklı nörotropik faktör

Bölüm Kısaltmaları

EGF - epidermal büyüme faktörü

FGF - fibroblast büyüme faktörü

HGF - hepatosit büyüme faktörü

IGF - insülin benzeri büyüme faktörleri

MMPS - matris metaloproteinazlar

PDGF - trombosit kaynaklı büyüme faktörü

PLGF - plasental büyüme faktörü

TGF - dönüştürücü büyüme faktörleri

TIMP inhibitörleri

MMP SCF - kök hücre faktörü

VEGF - vasküloendotelyal büyüme faktörü

Büyüme faktörleri, bir grup trofik düzenleyici madde halinde birleştirilmiş, moleküler ağırlığı 5-50 kDa olan polipeptitlerdir. Hormonlar gibi, bu faktörlerin de birçok hücre üzerinde çok çeşitli biyolojik etkileri vardır; mitogenezi, kemotaksiyi ve farklılaşmayı uyarır veya inhibe ederler. Büyüme faktörleri, hormonlardan farklı olarak genellikle tüm dokularda bulunan uzmanlaşmamış hücreler tarafından üretilir ve endokrin, parakrin ve otokrin etkilere sahiptir. Endokrin faktörler üretilir ve kan dolaşımı yoluyla uzaktaki hedef hücrelere taşınır. "Hedeflerine" ulaştıklarında, hedef hücrelerin özel yüksek afiniteli reseptörleri ile etkileşime girerler. Parakrin faktörler difüzyonla yayılmaları bakımından farklılık gösterir. Hedef hücre reseptörleri genellikle üretici hücrelerin yakınında bulunur. Otokrin faktörler, bu faktörlerin doğrudan kaynağı olan hücreleri etkiler. Çoğu polipeptit büyüme faktörü parakrin veya otokrin tarzda etki eder. Ancak insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) gibi bazı faktörlerin endokrin etkileri olabilir.

Neoanjiyogenezin düzenlenmesi

Dokuların normal işleyişi oksijenin kan damarları tarafından düzenli olarak dağıtılmasına bağlıdır. Kan damarlarının nasıl oluştuğunu anlamak, son on yılda araştırma çabalarının çoğuna odaklandı. Embriyolarda vaskülogenez, kan damarlarının endotelyal hücre öncüllerinden de novo oluşturulduğu süreçtir. Anjiyogenez, önceden var olan bir damar sisteminden yeni kan damarlarının oluşma sürecidir. Gelişimde, normal doku büyümesinde, yara iyileşmesinde, kadınlarda üreme döngüsünde (plasenta ve korpus luteumun gelişimi, yumurtlama) önemli bir rol oynar ve ayrıca çeşitli hastalıklarda da önemli bir rol oynar. Özellikle ilgi tümör büyümesine odaklanmıştır. Tümörün büyümesine izin veren yeni bir kan kaynağının oluşmasıdır. Tümör anjiyogenezi olarak tanımlanan bu süreç aynı zamanda tümör hücrelerinin yayılmasında ve metastazların büyümesinde de önemli bir rol oynar. Neoanjiyogenez süreci, dokuların hasar koşullarına uzun süreli adaptasyonu için gereklidir. Bu durumda, tanısal öneme sahip olan büyüme faktörlerinin kana kısmi salınımı meydana gelir.

Neoanjiyogenezin aşağıdaki aşamaları ayırt edilir:

1. artan endotel geçirgenliği ve bazal membranın tahrip edilmesi;

2. endotel hücrelerinin göçü;

3. endotel hücrelerinin çoğalması;

4. Endotel hücrelerinin “olgunlaşması” ve vasküler yeniden yapılanma.

Neoanjiyogenez süreçlerini düzenleyen ana mekanizma, kaynakları endotel ve mast hücreleri, makrofajlar vb. olabilen anjiyojenik faktörlerin salınmasıdır. Anjiyojenik faktörlerin etkisi altında, endotel hücreleri aktive edilir (esas olarak postkapiller venüllerde) ve Ana damarların dallarının oluşumu ile bazal membran. Endotelyal adezyon moleküllerinin (örneğin E-selektin) ekspresyonunun aktivasyonunun, endotelyal hücre göçü mekanizmasında büyük önem taşıdığı varsayılmaktadır. Stabil bir durumda endotel hücreleri çoğalmaz ve yalnızca ara sıra (7-10 yılda bir) bölünür. Anjiyojenik büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin etkisi altında endotel hücrelerinin çoğalması aktive edilir, bu da damarın yeniden şekillenmesiyle sona erer ve ardından yeni oluşan damar stabil bir duruma gelir.

Yeni damarların büyümesi, uyarıcıları ve inhibitörleri arasındaki denge tarafından belirlenir. Uyarıcıların vasküler oluşum inhibitörlerine oranı düşük olduğunda neoanjiyogenez bloke edilir veya düşük yoğunlukta, aksine yüksek oranlarda neoanjiyogenez aktif olarak tetiklenir.

Neoanjiyogenez uyarıcıları: vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), anjiyogenin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF), dönüştürücü büyüme faktörleri α (TGF-α) ve β (TGF-) β), insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), NO, interlökin-8 ve matris metaloproteinazlar (MMP'ler) gibi spesifik olmayan faktörler.

Neoanjiyogenez inhibitörleri: endostatin, çözünür VEGF reseptörleri (sVEGFR), trombospondin, anjiyostatin (plazminojen fragmanı), vazostatin, restin, MMP inhibitörleri (TIMP-1, TIMP-2).

Tümör anjiyogenezi

Hızla olgunlaşan ve stabil hale gelen normal, normal damar sisteminin aksine, tümör kan damarlarında yapısal ve işlevsel anormallikler vardır. Bunlar, işlevsel olarak vasküler endotele bağlı olan ve vasküler yapıların stabilizasyonu ve olgunlaşması için son derece önemli olan perisit hücreleri içermez. Ayrıca vasküler1. 2. 3. 4. Bu tümör ağı, kıvrımlı ve artan damar geçirgenliğiyle kaotik bir organizasyona sahiptir ve hayatta kalması ve çoğalması, büyüme faktörlerine bağlıdır. Büyük ölçüde büyüme faktörlerinin aşırı üretimine bağlı olan bu vasküler anormallikler, tümör büyümesi için uygun koşullar yaratır.

Kanser hücreleri, neoanjiyogenez uyarıcılarının seviyesindeki bir artışla karakterize edilir. Kan desteğinin yokluğunda, tümörler oksijen ve besin maddelerini difüzyon yoluyla elde eder ve genellikle çapları 1-2 mm'den fazla büyümezler. Anjiyogenezin başlaması, yeni bir kan kaynağının oluşmasına yol açar ve böylece aktif hale gelen tümörün hızlı büyümesini ve metastazını kolaylaştırır. Tümör anjiyogenezinde pek çok büyüme faktörü rol oynamasına rağmen VEGF'nin bunlardan en güçlü ve baskın olduğu bulunmuştur. Tümöre giden kan akışının bozulması, daha sonraki büyümesini baskılayabilir. Tümör büyümesinin bloke edilmesinin, anjiyogenezin büyüme faktörlerinin oluşumunu ve aktivitesini baskılayarak veya yeni oluşan, olgunlaşmamış kan damarlarını doğrudan etkileyerek mümkün olduğu varsayılmaktadır. Tümörü etkilemenin bu yöntemi yok olmaya neden olmaz, ancak yalnızca büyümesini sınırlayarak hastalığı yavaş bir kronik sürece dönüştürür. Anti-VEGF tedavisi yeni tümör damarlarının büyümesini baskılar ve yeni oluşan damar yataklarının tersine çevrilmesine neden olur.

Vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF, VEGF A)

VEGF, çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen bir heterodimerik glikoprotein büyüme faktörüdür. VEGF-A'nın en az 5 varyantı tanımlanmıştır: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Diğer VEGF varyantları VEGF-B, -C, -D olarak adlandırılır. VEGF 165 çoğu dokuda baskın olan formdur. Kaposi sarkomu VEGF 121 ve VEGF 165'i eksprese eder. VEGF 121 ve VEGF 165 çözünür formlardır, oysa VEGF 189 ve VEGF 206 heparin içeren membran proteoglikanlarına bağlanır. BFGF (ana form) ve PDGF gibi diğer endotelyal hücre mitojenlerinden farklı olarak VEGF, 226 amino asitlik bir öncü olarak sentezlenir.

VEGF vasküler epitel hücreleri için potansiyel bir mitojendir. Damar geçirgenliği üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir, çeşitli deney sistemlerinde güçlü bir anjiyojenik proteindir ve patolojik durumlarda neovaskülarizasyon süreçlerinde rol alır. VEGF ile bFGF arasında anjiyogenezin indüksiyonu üzerinde sinerjistik bir etki vardır. VEGF'nin damar geçirgenliğini etkileme yeteneği, normal altı ve patolojik koşullar altında kan-beyin bariyerinin fonksiyonlarını değiştirmede bu büyüme faktörünün rol oynama olasılığını ima etmektedir. VEGF-A ayrıca endotel hücrelerinde NO sentetaz yolu yoluyla vazodilatasyona neden olur ve monosit göçünü aktive edebilir.

VEGF-A hastaların plazma ve serumunda tespit edilebilmektedir ancak serumdaki düzeyi anlamlı derecede yüksektir. Beyin tümörlü hastalarda oluşan kistlerin içeriğinde veya asit sıvısında son derece yüksek seviyelere rastlanabilmektedir. Trombositler agregasyon üzerine VEGFA'yı serbest bırakır ve tümör hücreleri için başka bir ana kaynak olabilir. Çeşitli çalışmalar, maligniteli hastalarda yüksek serum VEGF-A düzeylerinin kötü prognozla ilişkisinin, yüksek trombosit sayılarıyla ilişkili olabileceğini göstermiştir. Tümörler, kemik iliğinde megakaryosit üretimini uyaran ve trombosit sayısını artıran sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayabilir. Bu da VEGF-A'nın tümöre taşınmasında başka bir dolaylı artışa yol açabilir. Ayrıca VEGF-A, artan anjiyogenez veya artan damar geçirgenliği ile ilişkili diğer birçok patolojik süreçte rol oynar. VEGF-A'nın önemli bir rol oynadığı örnekler arasında sedef hastalığı ve romatoid artritin yanı sıra yumurtalık hiperstimülasyon sendromu yer alır. Diyabetik retinopati aynı zamanda göz içi VEGF-A'nın yüksek seviyeleri ile de ilişkilidir ve VEGFA fonksiyonunun inhibisyonu, korpus luteum fonksiyonunun tıkanması nedeniyle kısırlığa yol açabilir. VEGF-A'nın tümör büyümesi açısından önemi, in vivo proliferasyonu bloke etmek için VEGF reseptörlerinin kullanılmasının yanı sıra VEGF'ye veya VEGF reseptörlerinden birine karşı antikorların bloke edilmesiyle açıkça gösterilmiştir. Sonuç olarak VEGF-A fonksiyonuna müdahale, anjiyogenezi ve metastazı bloke etmeyi amaçlayan ilaçların geliştirilmesinde önemli bir ilgi alanı haline geldi. Şu anda dünya çapında 110'dan fazla ilaç şirketi bu tür antagonistlerin geliştirilmesinde yer alıyor. Yaklaşımları arasında VEGF-A veya reseptörlerinin antagonistleri, seçici tirozin kinaz inhibitörleri yer alır. VEGF sinyalini hedeflemenin birçok hastalık için çok önemli terapötik etkileri olabilir ve gelecekteki (anti)anjiyogenik tedavilerin geliştirilmesi için bir temel oluşturabilir.

Vasküloendotelyal büyüme faktörü C (VEGF-C)

VEGF-C VEGF ailesine aittir. Anjiyojenik ve lenfanjiyogenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. VEGF ailesi ve reseptörleri vasküler endotelyumun gelişiminde ve büyümesinde rol oynar. Bu ailenin iki proteini, VEGF-C ve -D, mitojen görevi görerek VEGFR3 reseptörü yoluyla lenfatik damarların endotel hücreleri üzerinde düzenleyici bir etki gösterir.

VEGF-C'nin ekspresyonu onkohematolojik hastalıklarla ilişkilidir. VEGF-C'nin reseptörlerle birlikte ekspresyonu, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekler. VEGF-C'nin artan ekspresyonunun, gastrointestinal malignitelerde invazyon, lenf nodu metastazı ve azalmış sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Vasküloendotelyal büyüme faktörü D (VEGF-D)

VEGF-D (aynı zamanda c-fos-indüklenebilir faktör veya FIGF olarak da bilinir) VEGF-C'ye çok benzer. VEGF-C'ye benzer yapısal homolojiye ve reseptör özgüllüğüne sahiptir, dolayısıyla VEGF-D ve VEGF-C'nin VEGF alt ailesi içinde sınıflandırılabileceğine inanılmaktadır. VEGF-D başlangıçta merkezi VEGF reseptör bağlanma homoloji alanına (VHD) ek olarak benzersiz N- ve C-terminal propeptidlerini içeren bir öncü protein olarak sentezlenir. VEGF ailesinin diğer üyelerinde N- ve C-terminal propeptidleri bulunmamıştır. Bu propeptidler biyosentez sırasında proteolitik olarak parçalanır ve bunun sonucunda tek değerlikli VHD dimerlerinden oluşan olgun, salgılanmış bir formun oluşması sağlanır.

VEGF-C gibi, VEGF-D de hücre yüzeyinde tirozin kinaz VEGF reseptörü 2'ye (VEGF R2/Flk-1/KDR) ve VEGFR3'e bağlanır. Bu reseptörler vasküler ve lenfatik endotel hücrelerinde lokalizedir ve anjiyogenez ve lenfojenezden sorumludur. VEGFD'nin olgun formu bu reseptörlere, VEGF-D'nin orijinal pro formundan daha büyük bir afiniteyle bağlanır. VEGF-D geninin gelişmekte olan embriyolarda, özellikle de pulmoner mezenşimde ekspresyonu gösterilmiştir. VEGF-D aynı zamanda tümör hücrelerinde de lokalizedir. Yetişkin dokularda VEGF-D mRNA kalpte, akciğerlerde, iskelet kasında ve ince bağırsakta eksprese edilir.

VEGF reseptörleri (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Birçok sitokin reseptörü, proteolitik bölünme ve hücre yüzeyinden ayrılmanın ardından çözünür bir formda bulunur. Bu çözünür reseptörler dolaşımdaki sitokinleri bağlayabilir ve nötralize edebilir. VEGF-A için üç reseptör vardır: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ve -3 (Flt-4). Hepsi hücre dışı alanlarda yedi Ig benzeri tekrar içerir. VEGFR1-R3 temel olarak vasküler astarın proliferatif endotelinde ve/veya katı tümörlere infiltre olarak eksprese edilir. Ancak VEGFR2, VEGFR1'den daha yaygın olarak temsil edilir ve vasküler orijinli tüm endotelyal hücrelerde eksprese edilir. VEGFR2 ayrıca lamina seminifer tübüllerdeki endotelyal ve perivasküler kılcal hücrelerde, Leydig hücrelerinde ve Sertoli hücrelerinde de mevcuttur. VEGFR2 VEGF-A, -C ve -D'yi bağlar. Hem PIGF'yi hem de VEGF'yi yüksek afiniteyle bağlayan VEGFR1'den farklı olarak VEGFR2, PIGF'yi yüksek afiniteyle değil yalnızca VEGF'yi bağlar.

Bu reseptörler anjiyogenezde önemli bir rol oynar. sVEGFR-1 bu sürecin bir inhibitörüdür. VEGF'ye bağlanarak VEGF'nin hedef hücrelerle etkileşimini engeller. VEGFR2'nin antikorlar tarafından fonksiyonel olarak etkisizleştirilmesi, anjiyogenez sürecini bozabilir ve tümör hücresi istilasını önleyebilir. Vasküler endotel hücrelerinde HIV-1 Tat proteininin neden olduğu anjiyogeneze VEGFR2 aracılık eder. Tat, VEGFR2'yi spesifik olarak bağlar ve aktive eder. Tat kaynaklı anjiyogenez, VEGFR2'yi bloke edebilen ajanlar tarafından inhibe edilir.

Fibroblast büyüme faktörü (FGF)

FGF ailesi şu anda 19 farklı protein içermektedir. Başlangıçta iki form karakterize edildi: asidik (aFGF) ve bazik (bFGF).

a ve bFGF farklı genlerin ürünleridir ve %53'e kadar homolojiye sahiptir. aFGF molekülü m.m.'ye sahip basit bir polipeptit zinciri ile temsil edilir. 16,8kDa. Aa. bFGF'nin farklı formları 16,8 ila 25 kDa aralığındadır. bFGF formları arasında fonksiyonel bir fark bulunmadı.

FGF'nin biyolojik aktiviteleri çeşitlidir. Bunlar nöroektodermal ve mezenkimal kökenli çeşitli hücreler için mitojenlerdir, potansiyel mitojenler ve anjiyogenez uyarıcılarıdır, çeşitli nöron tiplerindeki hücrelerin in vivo ve in vitro farklılaşmasını destekler ve uyarırlar. Aile, a ve bFGF'ye ek olarak onkoproteinler int-2 (FGF-3) ve hst (FGF-4), FGF-5, keratinosit büyüme faktörü ve vasküler endotelyal büyüme faktörünü içerir. FGF-3 ve -4, muhtemelen potansiyel bir onkogen olan bFGF ile yakından ilişkilidir. Klinik veriler bFGF'nin tümör neoanjiyogenezindeki rolünü desteklemektedir. Bu nedenle, bu faktörün seviyesindeki bir artış, birçok katı tümörde, lösemide, çocuklarda ve yetişkinlerde lenfomalarda sürecin agresiflik derecesi ile ilişkilidir ve tümör sürecinin agresifliği için prognostik bir faktör olarak hizmet edebilir. bFGF, embriyogenez sırasında vasküler sistemin gelişimi ve sürdürülmesi için gereklidir; aynı zamanda erken iyileşme ve kardiyovasküler hastalıklarda ana anjiyogenik faktördür.

Epidermal büyüme faktörü (EGF)

EGF, m.m.'ye sahip küresel bir proteindir. 6,4 kDa, 53 amino asit kalıntısından oluşur ve endodermal, ektodermal ve mezodermal kökenli çeşitli hücreler üzerinde güçlü bir mitojen görevi görür. EGF kanda, beyin omurilik sıvısında, sütte, tükürükte, mide ve pankreas sıvılarında bulunur. İdrardaki ürogastron olarak bilinen bir büyüme faktörü de EGF ile aynıdır. EGF sentezinin ana yeri tükürük bezleridir. EGF, in vitro olarak fibroblastlar, böbrek epiteli, glial hücreler, yumurtalık granüloza hücreleri ve tiroid hücreleri dahil olmak üzere epidermal ve epitelyal hücrelerin çoğalmasını kontrol eder ve uyarır. EGF ayrıca embriyonik hücrelerin çoğalmasını ve kemik dokusundan kalsiyum salınımını arttırır. Kemik erimesini destekler ve fibroblastlar ve epitel hücreleri için güçlü bir kemo-çekicidir. EGF tek başına ve diğer sitokinlerle kombinasyon halinde yara iyileşmesi ve anjiyogenez süreçlerine aracılık eden en önemli faktördür. Aynı zamanda mide asidi sekresyonunun inhibitörü olarak da görev yapar. Tükürük, idrar, mide suyu, seminal sıvı ve süt gibi bazı vücut sıvılarında yüksek düzeyde EGF bulunur.

EGF karsinogenezde önemli bir rol oynar. Belirli koşullar altında hücre malignitesine neden olabilir. EGF, proto-onkogenler c-fos ve c-myc'yi indükler. İmmünoreaktif EGF'nin biyolojik etkileri TGF-a'nınkine benzer. Her iki faktörün de aynı reseptörlere bağlandığına dikkat etmek önemlidir. Ancak EGF'nin etkinliği TGF-α'ya göre %50 daha yüksektir.

Dönüştürücü büyüme faktörü α (TGF-α)

TGF-α'nın ana kaynağı karsinomlardır. Makrofajlar ve keratinositler (muhtemelen diğer epitelyal hücreler) de TGF-α salgılar. TGF-α, fibroblastları ve endotel gelişimini uyarır. Anjiogenik bir faktördür. EGF gibi TGF-a da hücre çoğalmasının düzenlenmesinde ve ayrıca tümör hücresi büyümesinin düzenlenmesinde rol oynar.

Dönüştürücü büyüme faktörü β (TGF-β)

TGF-β ailesi, bir grup homolog heterodimerik protein TGFβ-1, -2, -3 ve -4'ü içerir. Bağışıklık sistemi hücreleri tarafından salgılanan ana izoform TGF-β1'dir. Tüm TGF-β'ler 112 amino asit kalıntısından oluşur. TGF-β2'nin yapısı, ilk 20 amino asit kalıntısı üzerinde TGF-β1 ile %50 homolojiye ve fragman 21-36 için %85'e sahiptir. TGF-β1 ve -β2 arasında fonksiyonel aktivite açısından herhangi bir fark bulunmadı. TGF-β birçok hücre ve doku türü tarafından üretilir: aktive edilmiş T lenfositleri ve makrofajlar, trombositler, böbrekler, plasenta.

Faktör, ana dimerle birlikte öncü molekülün ek zincirlerinin parçalarını içeren inaktif bir formda üretilir. Aktivasyon, proteinazların (plazmin, katepsin vb.) yardımıyla bu fragmanların bölünmesi şeklinde gerçekleşir. TGF-β aynı zamanda çeşitli hücreleri de hedefler çünkü yüksek afiniteli reseptörünün ekspresyonu yaygındır. TGFβ bağışıklık sistemi üzerinde etkili olduğunda, inhibitör etkiler baskındır. Faktör hematopoezi, inflamatuar sitokinlerin sentezini, lenfositlerin IL-2, -4 ve -7'ye tepkisini ve sitotoksik NK ve T hücrelerinin oluşumunu baskılar. Aynı zamanda hücreler arası matris proteinlerinin sentezini arttırır, yara iyileşmesini destekler ve anabolik etkiye sahiptir.

Polimorfonükleer lökositlerle ilişkili olarak TGF-β, inflamatuar sitokinlerin bir antagonisti olarak görev yapar. TGF-β geninin kapatılması, otoimmün bir sürece dayanan ölümcül genelleştirilmiş bir inflamatuar patolojinin gelişmesine yol açar. Bu nedenle, bağışıklık tepkisinin ve her şeyden önce inflamatuar tepkinin geri bildirim düzenlemesinin bir unsurudur. TGF-β aynı zamanda humoral yanıtın gelişimi için de önemlidir: immünoglobulinlerin biyosentezini IgA izotipine çevirir. Anjiyogenezi uyarır. Plazma TGF-β düzeyleri tümör vaskülarizasyonuyla pozitif korelasyon gösterir.

Trombosit Türetilmiş Büyüme Faktörü (PDGF)

PDGF, insan kanında bulunan potansiyel mitojenik polipeptitlerden biridir. İki zincirden oluşur: AA-, BB- ve AB izoformlarında bağlanan A ve B. Bu üç izoform hem fonksiyonel özellikler hem de salgılanma şekli açısından farklılık gösterir. AA ve AB formları üretici hücreden hızla salgılanırken, BB formu esas olarak üretici hücreyle ilişkili kalır. PDGF'nin yalnızca dimerik formları reseptörlere bağlanabilir. İki farklı tipte reseptör tanımlanmıştır. α reseptörü A veya B polipeptidine bağlanırken, β reseptörü yalnızca B polipeptidine bağlanır. Biyolojik etkilerin tüm spektrumu bu üç PDGF molekülü ve iki reseptörden, bunların diferansiyel ekspresyonundan ve aktivitelerini düzenleyen karmaşık hücre içi mekanizmalardan kaynaklanmaktadır. Serumdaki PDGF'nin kaynağı trombosit a-granülleridir, ancak makrofajlar ve endotel hücreleri de bu faktörü üretebilir. Belirli aşamalarda yenidoğan aortunun plasenta hücreleri ve düz kas hücreleri de PDGF kaynağı olarak görev yapar.

AA izoformu tercihen fibroblastlar, vasküler düz kas hücreleri, osteoblastlar, astrositler, COLO (kolon karsinomu) ve WLM (Wilm tümörü) hücreleri tarafından salgılanır. BB sentezi makrofajlar, Langerhans adacık hücreleri, anjiyojenik olmayan epitel ve SW (tiroid karsinomu) hücre dizisi ile ilişkilidir. Her iki zinciri (A ve B) üreten hücreler arasında nöronlar, böbrek mesangial hücreleri, glioma ve mezotelyoma hücre dizileri ve trombositler bulunur. İlk veriler insan trombositlerinin yaklaşık %70 PDGF-AB ve %30 -BB içerdiğini ileri sürdü. Ancak daha yeni çalışmalar %70'e kadar PDGF-AA'nın mevcut olabileceğini ve daha önceki bulguların yapay olduğunu göstermiştir. Salgılanan PDGF dimer(ler)inin tipi, üretilen mRNA'ya bağlıdır ve aynı zamanda translasyon verimliliği, sekresyon ve hücre içi bozulmadan da etkilenebilir.

B zincirinin ve c-sis proto-onkogeninin yapısal özdeşliği, PDGF'nin enfekte hücrelerin virüs kaynaklı malign transformasyonunda rol oynayabileceğini düşündürmektedir. PDGF, akut inflamasyonun, yara iyileşmesinin ve skar oluşumunun düzenlenmesinde rol oynar. Alveolar makrofajlardan salınan PDGF, pulmoner fibrozis gelişiminde rol oynar. Ayrıca PDGF'nin ateroskleroz, glomerülonefrit, miyelofibroz ve keloid oluşumunun gelişimi ile ilişkili olduğu da tespit edilmiştir. EGF gibi PDGF de fos, myc ve jun gibi proto-onkogenlerin ekspresyonunu indükler. PDGF aynı zamanda CNS nöronlarında da her yerde mevcuttur; burada hücrenin hayatta kalması ve yenilenmesinde önemli bir rol oynadığı, glial hücre proliferasyonu ve farklılaşmasına aracılık ettiği düşünülmektedir.

Plasental büyüme faktörü (PlGF)

PlGF - m.m.'li glikoprotein. 46-50 kDa, VEGF ailesine aittir (%42 VEGF ile homoloji). PIGF ayrıca, daha uzaktan da olsa, PDGF büyüme faktörleri ailesiyle homologdur. PIGF'nin iki izoformu vardır: -1 ve -2, PIGF-2'de bir heparin bağlama alanının varlığında farklılık gösterir. PIGF, ekstravillöz trofoblastın çoğalmasına aracılık eder. Adından da anlaşılacağı gibi PIGF ilk kez normal koşullar altında insan plasentasında tanımlandı. Kılcal damarlar ve göbek damarı endoteli, kemik iliği, uterus, NK hücreleri ve keratinositler gibi diğer dokularda da eksprese edilir. PIGF ayrıca yara iyileşmesi ve tümör oluşumu dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumlarda da artar. VEGF ile karşılaştırıldığında PIGF'nin neovaskülarizasyondaki rolü daha az açıktır. Endotel hücrelerinin in vitro ömrünü, büyümesini ve göçünü artırabilir ve bazı in vivo modellerde vasküler oluşumu teşvik edebilir. PIGF aktivitesi, faktörün VEGFR1 ile doğrudan etkileşimi yoluyla ortaya çıkabilir. VEGFR1'in VEGF için bir rezervuar görevi gördüğü ve PlGF'nin reseptöre bağlanarak VEGF'nin yerini alarak VEGFR2'yi aktive etmek için onu serbest bıraktığı öne sürülmüştür. PIGF, VEGF'nin indüklediği anjiyogenezi ve vasküler geçirgenliği sinerjistik olarak arttırabilir. PIGF konsantrasyonu, fizyolojik gebeliğin birinci trimesterinin sonundan ikinci trimesterinin sonuna kadar 4 kat artar.

Hepatosit büyüme faktörü (HGF)

Saçılma faktörü (SF) olarak da adlandırılan HGF, bir disülfid bağıyla bağlanan iki alt birimden oluşur: a (69 kDa) ve β (34 kDa). HGF, organogenez ve doku onarımındaki işleviyle ilişkili olan bir mitojen görevi gören çok işlevli bir sitokindir. Kan damarı oluşumunu ve hücre çoğalmasını uyarma yeteneğine sahip olması, akciğer, meme, pankreas, adenokarsinom, multipl miyelom ve hepatoselüler karsinomda malign büyüme ve metastazda rol oynadığını düşündürmektedir. Meme kanseri tümör hücrelerinde HGF, bcl-x ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler ve dolayısıyla apoptozu inhibe eder. HGF, kemik iliği stromal hücreleri tarafından sürekli olarak üretilir ve hematopoezi uyarır.

Anjiyogenin (ANG)

ANG, m.m.'ye sahip tek zincirli glikosile edilmemiş bir polipeptittir. RISBASE ribonükleaz ailesine (özel biyolojik fonksiyonlara sahip ribonükleazlar) ait olan 14 kDa. Bu aileye ait moleküller ribonükleaz aktivitesinin yanı sıra özel biyolojik etkilere de sahiptir. ANG, pankreatik ribonükleaz ile %35 dizi özdeşliğine sahiptir. Amino asit seviyesinde insan anjiyogeninin fare ANG'sine %75 oranında özdeş olduğu ve fare sistemlerinde "işe yaradığı" gösterilmiştir. ANG, endotel hücreleri, düz kas hücreleri, fibroblastlar, kolumnar bağırsak epiteli, lenfositler, primer adenokarsinom hücreleri ve bazı tümör hücre dizileri tarafından eksprese edilir. Anjiyogenin reseptörü bilinmemektedir. Anjiogeninin eylemleri için bir reseptör veya bağlayıcı molekül olarak aktin'in gerekli olduğuna inanılmaktadır.

Fonksiyonel olarak ANG çoğunlukla anjiyogenez süreciyle ilişkilidir. Başlangıçta aktin'e bağlandığı, ardından aktin-ANG kompleksinin ayrışmasının ardından doku plazminojen aktivatörünün aktivasyonunun gerçekleştiği düşünülmektedir. Sonuç olarak, laminin ve fibronektin gibi bazal membran bileşenlerinin parçalanmasını destekleyen plazmin oluşur. Bazal membranın tahrip edilmesi, neovaskülarizasyon sırasında endotel hücre göçü için gerekli bir önkoşuldur. ANG öncelikli olarak damar dışı veya perivasküler olarak etki ediyor gibi görünse de, dolaşımdaki ANG normal serumda ng/mL düzeyindeki konsantrasyonlarda tespit edilmiştir. Patolojik süreçlerde pankreas kanseri ve arter tıkanıklığı olan hastalarda yüksek ANG seviyeleri tespit edildi.

Anjiyopoietinler-1 ve -2 (Ang)

Ang-1 ve -2, vasküler dokunun gelişimini düzenleyen büyüme faktörleri ailesine ait glikoproteinlerdir. Ang-1, 498 amino asit kalıntısından oluşur, Ang-2 - 467'den oluşur. Ang-1 ve -2'nin AK dizileri %60 aynıdır. Her iki Ang da ağırlıklı olarak endotel hücrelerinde bulunan reseptör tirozin kinaz-2 (Tie-2) ile etkileşime girer. Bununla birlikte Ang-1'in en az üç alternatif birleştirme varyantı vardır ve iki alternatif form Tie-2'yi etkinleştirmede başarısız olur. Böylece Ang-1'in ana aktif formunun endojen baskılayıcıları olarak görev yaparlar. Ek olarak Ang-1 ve -2, Tie-2 reseptörüyle etkileşimde rakip olarak hareket eder, dolayısıyla Ang-2, hücre tipine bağlı olarak Tie-2 reseptörünün baskılayıcısı veya aktivatörü olarak görev yapar.

Ang-1 ve -2, vasküler dokunun hızlı gelişimi sırasında embriyoda yüksek oranda eksprese edilir. Ang-1 geninin silinmesi, kalp ve kan damarlarının gelişimindeki ciddi kusurlardan dolayı embriyoda ölümcül sonuçlara yol açmaktadır. Ang-2, embriyonun damar sisteminin oluşumunda Ang-1 kadar önemli bir rol oynamasa da yokluğunda damarlanma da bozulur ve bu da erken ölüme neden olur. Yetişkin organizmada, Ang-1 ağırlıklı olarak endotelyal hücreler, megakaryositler ve trombositler tarafından sentezlenir ve Ang-2 lokal olarak eksprese edilir: yumurtalıklar, uterus ve plasenta tarafından. Ang-1 kan damarlarının gelişimini ve yeniden şekillenmesini düzenler ve endotel hücrelerinin hayatta kalma oranını arttırır. Ang-1'in Tie-2 ile etkileşimi sırasında endotel hücrelerinin hayatta kalması, PI3K/AKT mekanizmasını içerir ve aynı etkileşim sırasında (ligand/reseptör) hücre göçü, birkaç kinazın (PI3K, PAK, FAK) katılımıyla gerçekleşir. Buna karşılık, Ang-2 tek başına hareket ederek endotel hücre ölümünü ve damar gerilemesini başlatır, ancak VEGF ile sinerjistik olarak yeni damarların oluşumunu destekleyebilir. Ang-1 VEGF ile sinerjistik etki gösterirse aşırı üretimi doku vaskülarizasyonunun artmasına neden olur. Bu nedenle Ang-1 ve -2, kural olarak, vasküler büyümeyi birlikte düzenleyen antagonistler olarak hareket eder.

Anjiyopoietinlerin etkisi kan dolaşımının vasküler endoteli ile sınırlı değildir - lenfoid sistemin damarlarının oluşumunda yer alabilirler. Ang-1'in başka biyolojik etkileri de vardır; örneğin nötrofillerin ve eozinofillerin yapışmasını ve göçünü arttırır ve damar duvarının geçirgenliğini düzenler. Ang-1 ayrıca sinir hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik edebilir ve dendritik hücrelerin organizasyonunu düzenleyebilir. Yüksek Ang-1 ve -2 seviyeleri malignitelerin anjiyogenezini artırır. Dolaşan Ang-1'in yüksek konsantrasyonları hipertansiyon ve kanser patolojileriyle ilişkilidir.

Pigment epitelyal kaynaklı faktör (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, serpin ailesine aittir) ilk olarak retina epitel hücreleri tarafından salgılanan ve in vitro ve in vivo nöronal hayatta kalmayı destekleyen bir faktör olarak tanımlandı. Öte yandan, PEDF'nin kılcal endotelyal hücrelerin apoptozunu indükleme, dolayısıyla retinanın avasküler doğasını koruma özelliğine sahip olduğu gösterilmiştir. Retinal innervasyon ve mikro damar sisteminin düzensizliği ile karakterize edilen birçok oftalmik hastalıkta PEDF, oküler hastalıklarda önemli bir düzenleyicidir. Ek olarak, Schwann hücreleri tarafından üretilen PEDF, nöroblastoma hücrelerinde farklılaşmış, daha az malign bir fenotipi indüklediğinden, Schwann hücrelerinin daha fazla büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik ettiğinden ve anjiyogenezi inhibe ettiğinden, PEDF'nin deneysel nöroblastomda çok işlevli antitümör aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir.

Nitrik oksit (NO)

NO'nun biyolojik etkileri, güçlü vazodilatör özelliklerinden sorumlu olan endotel bağımlı gevşetici faktör (EDRF) olarak tanımlanmasının ardından geniş çapta tanınmıştır. NO, o zamandan beri sinir aktivitesinden bağışıklık sisteminin düzenlenmesine kadar çeşitli fonksiyonları düzenleyen pleiotropik bir biyolojik aracı olarak tanımlandı. Yaklaşık birkaç saniyelik kısa bir in vivo yarı ömre sahip bir serbest radikaldir. Bu bağlamda, daha stabil olan NO metabolitlerinin seviyesi, nitritler (NO 2-) ve nitratlar (NO 3-), biyolojik sıvılarda NO'nun dolaylı olarak belirlenmesi için kullanılır. Örnekler arasında sepsis, üreme, enfeksiyonlar, hipertansiyon, egzersiz, tip 2 diyabet, hipoksi ve kanserle ilişkili değişen düzeyler yer alır.

NO, L-arginin'in NADPH'nin katılımıyla oksidasyonu ile oluşur. Oksidasyon, sitrülin oluşumu ile NO sentaz (NOS) ailesinin üç enzim izoformundan birinin katılımıyla meydana gelir. NOS ailesinin üyeleri arasında nöronal (nNOS/NOS1), endotelyal (eNOS/NOS3) ve indüklenebilir (iNOS/NOS2) NO sentezleri bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi nNOS, CNS ve PNS nöronları tarafından bol miktarda eksprese edilir ve aynı zamanda iskelet kası miyositleri, akciğer epitel hücreleri ve deri mast hücreleri dahil diğer doku hücrelerinde de bulunur; eNOS endotel tarafından eksprese edilir ve ayrıca nöronlarda, deri fibroblastlarında, keratinositlerde, tiroid foliküler hücrelerinde, hepatositlerde ve düz kas hücrelerinde de tespit edilebilir. iNOS, kondrositler, epitel hücreleri, hepatositler, glial doku ve bağışıklık sisteminin çeşitli hücre tipleri dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilir. Genel olarak, eNOS ve nNOS ekspresyonu sürekli olarak meydana gelir ve Ca2+'ya bağımlı kalmodulin tarafından düzenlenirken, iNOS sentezi endotoksin ve inflamatuar sitokinler tarafından indüklenir ve Ca2+'ya nispeten duyarsızdır.

NO'nun lipitlerde çözünmesi nedeniyle depolanmaz, yeniden sentezlenir ve membranlardan serbestçe yayılır. NO'nun hedef hücreler üzerindeki etkileri çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir. Örneğin, guanilil siklaz (GC) enziminin NO aracılı aktivasyonu, ikinci haberci 3',5'-siklik guanozin monofosfatın (cGMP) oluşumunu katalize eder. cGMP, düz kas kasılmasının düzenlenmesi, hücre ömrü, çoğalma, aksonal fonksiyon, sinaptik plastisite, inflamasyon, anjiyogenez ve siklik nükleotid kapılı kanal aktivitesi gibi bir dizi biyolojik fonksiyonda rol oynar. NO aynı zamanda peroksinitrite (ONOO-) dönüşme, S-nitrozotiyollerin oluşumu ve arginin depolarının azaltılması mekanizmaları yoluyla bir antitümör ve antimikrobiyal ajandır. NO'nun bir başka varsayılan rolü, sitokrom oksidazın inhibisyonu yoluyla mitokondriyal solunumun inhibisyonudur. NO ayrıca, sistein kalıntılarının tiyol grubu yoluyla bağlanma yoluyla translasyon sonrası nitrosilasyon yoluyla protein aktivitesini de değiştirebilir.

Matris metaloproteinazlar (MMP'ler)

İnsan MMP'leri, matris parçalayıcı enzimlerin bir ailesidir. MMP'ler, bağ dokularında bulunan hücre dışı matrisin hemen hemen tüm bileşenlerini (kollajen, fibronektin, laminin, proteoglikanlar vb.) parçalama yeteneğine sahiptir. Amino asit sekansı seviyesindeki benzerliklere ek olarak, tüm MMP'ler, hücre dışı faktörlerin etkisi altında aktif substrat parçalayıcı proteinazlara dönüştürülen aktif olmayan öncüllerden oluşur. MMP oluşumunun kaynakları fibroblastlar, makrofajlar, damar duvarındaki düz kas hücreleri ve nötrofillerdir. Herhangi bir tümör, stromal hücrelerde MMP oluşumunun güçlü bir uyarıcısıdır. MMP'ler, tümör büyümesini ve metastazı istila etmeyi teşvik ederken aynı zamanda neoanjiyogenezin güçlü uyarıcılarıdır. Endojen ve sentetik MMP inhibitörleri, temel amacı neoanjiyogenezi baskılamak olan potansiyel antitümör ajanları olarak kullanılır.

Endostatin

M.m. ile kollajen VIII'in biyolojik olarak aktif C-terminal fragmanı. 20kDa. Kollajen benzeri proteinlerin ailesine aittir. Normal koşullar altında aşırı damar büyümesini önlemek için yeni damarların oluşumu ve orijinal damarların yeniden şekillenmesi süreçleri uygun büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir. Tümör anjiyogenezi sırasında kan damarlarının büyüyen tümör kütlesine nüfuz ettiği gözlenir. Endostatin spesifik olarak endotel hücre proliferasyonunu inhibe eder. Buna göre anjiyogenezi ve tümör büyümesini inhibe eder. Endostatin tedavisi şu anda faz 1 klinik denemelerinden geçmektedir.

Tanı açısından önemli diğer büyüme faktörleri

Kök Hücre Faktörü (SCF)

SCF'nin üreticileri kemik iliği stromal hücreleri, fibroblastlar, endotel hücreleri ve Sertoli hücreleridir. Ana hedef hücreleri, çeşitli hematopoetik soylara ait hücrelerin ve mast hücrelerinin erken işlenmiş öncüleri olan hematopoetik kök hücrelerdir. SCF, multipotent progenitör hücrelerin farklılaşmasını IL-3, GM-CSF ve IL-7 ve eritropoietin ile sinerjistik olarak aktive eder. Timustaki T-lenfosit öncüllerinin en genç formlarının çoğalmasının sürdürülmesinde rol oynar. Mast hücreleriyle ilgili olarak önemli bir büyüme faktörü ve kemotaktik ajandır.

SCF, lenfosit ve eritrosit öncüllerinin farklılaşmasının bir indükleyicisi olarak önemli klinik öneme sahiptir. SCF'nin belirlenmesi miyelodisplastik sendromun tedavisinde ve kemik iliği nakli sonrasında büyük ilgi görmektedir.

Lösemi hücre inhibitör faktörü (LIF)

LIF hematopoietik hücre öncüllerinin çoğalmasını arttırır. LIF'in kanser hastalarında kaşeksi sendromunun gelişmesine neden olduğu gösterilmiştir. LIF reseptör bileşeni gp130 (CD130), IL-6 ve -11 reseptörlerinin bir parçasıdır.

Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)

1 Devlet Yüksek Mesleki Eğitim Eğitim Kurumu “Saratov Devlet Tıp Üniversitesi adını almıştır. VE. Razumovsky Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı", Saratov

Vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) çalışmasına yönelik yerli ve yabancı literatürün analizine dayanarak, bunun anjiyogenezin düzenlenmesi süreçlerinde lider rolü, hipoksinin anjiyojenik ve antianjiyojenik faktörlerinin dengesini değiştirmesi ve hipoksinin "açılması" çeşitli hastalıklarda anjiyogenez gösterilmiştir. VEGF'nin ekspresyonu malign neoplazmlarda meydana gelir ve tümörle dönüştürülmüş dokuların biyolojisinde rol oynar. Tümör dokusunda VEGF ekspresyonundaki artışa, böbrek kanseri ve kas invaziv olmayan mesane kanseri hastalarında kan serumundaki protein seviyelerindeki artış eşlik eder ve bu, hastalığın nüksetmesini tespit etmede prognostik bir belirteç olarak önerilebilir.

vasküler endotelyal büyüme faktörü

damarlanma

malign neoplazmlar

Böbrek kanseri

kas invaziv olmayan mesane kanseri

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Metastatik böbrek kanserinin hedefe yönelik tedavisi için yeni fırsatlar // Onköroloji. – 2009. – Sayı 3. – S.8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Mesane kanserinin prognozunda morfolojik ve moleküler biyolojik faktörler: özet. dis. ... Dr. Bal. Bilim. – M., 2009. – 45 s.

3. Danilchenko D.I. Mesane kanseri teşhisinde yeni minimal invazif yöntemlerin klinik değerlendirmesi ve uygulanması: özet. dis. ...Dr.med. Bilimler: 14.00.40. – St. Petersburg, 2008. – 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Modern klinik uygulamada tümör belirteçleri // Vest. Moskova Onkol. Genel – 2007. – No.1. – S.56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Yaygın böbrek hücreli kanserli hastalarda sunitinibin etkinliği // Onkouroloji. – 2008. – No.1. – sayfa 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Klinikteki tümörlerin biyolojik belirteçleri - başarılar, sorunlar, beklentiler // Moleküler Tıp. – 2008. – Sayı 3. – sayfa 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Tümörlerin biyolojik belirteçleri: metodolojik yönler ve klinik uygulama // Moskova Onkoloji Derneği Bülteni. – 2007. – No.1. – S.5–7.

8. Sporadik berrak hücreli böbrek karsinomlarında VHL genindeki moleküler genetik bozukluklar ve bazı baskılayıcı genlerin metilasyonu / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova ve diğerleri // Onköroloji. – 2010. – Sayı 2. – sayfa 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Böbrek kanserinin moleküler genetik belirteçleri // Russian Journal of Oncology. – 2007. – Sayı 4. – sayfa 48–51.

10. Böbrek ve mesanenin malign neoplazmlarında anjiyogenezin düzenlenmesi / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin ve diğerleri // Sibirya Onkoloji Dergisi. – 2008. – Sayı 4. – S.65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. İnsan tümörlerinin anjiyogenezinin değerlendirilmesi // Modern biyolojideki gelişmeler. – 2000. – T. 120(6). – s. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Renal hücreli karsinomda anjiyojenik faktörler // Onkouroloji. – 2008. – Sayı 5. – sayfa 82–87.

13. Böbrek hücreli kanserli hastaların kan serumunda, tümöründe ve böbrek parankiminde vasküler endotelyal büyüme faktörü ve tip 2 reseptörü / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan ve ark. // Üroloji. – 2010. – Sayı 4. – S.3–7.

14. Filchenkov A.A. Anjiyogenez inhibitörlerinin terapötik potansiyeli // Onkoloji. – 2007. – Sayı 9. – s. 321–328.

15. Shakhpazyan N.K. Yüzeyel mesane kanseri tanısında tümör belirteçleri, büyüme faktörleri, anjiyogenez ve apoptozun önemi: Özet. dis. ...cand. Bal. Bilim. – Saratov, 2010. – 20 s.

16. Metastatik böbrek hücreli karsinomda hayatta kalma tahmini için anjiyogenez ve diğer belirteçler / F.I. Alamari, T. Rasmuson, K. Grankvist ve ark. // J Urol Nephrol'ü tarayın. – 2007. – Cilt. 41(1). – S.5–9.

17. Tümör vaskülarizasyonunun moleküler mekanizması / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue ve ark. // Krit. Rev. Onkol. Hematol. – 2005. – Cilt. 54(1). – S.53–61.

18. Yüksek dereceli şeffaf hücreli böbrek hücreli karsinom, histomorfolojik nicelik ve qRT-PCR mRNA ekspresyon profiline dayalı olarak düşük dereceli böbrek hücreli karsinomdan daha yüksek bir anjiyogenik aktiviteye sahiptir / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden ve ark. // Br J Kanser – 2007. – Cilt. 96(12). – S. 1888–95.

19. Metastatik renal hücreli karsinomun tedavisinde mevcut stratejiler: moleküler hedefleme ajanlarına ilişkin bir güncelleme /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol ve diğerleri. // BJU Uluslararası – 2007. – Cilt. 99. – S. 274–280.

20. Mesane kanserinde prognostik bir faktör olarak vasküler endotelyal büyüme faktörünün serum seviyeleri / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes ve ark. // J.Urol. – 2001. – Cilt. 166. – S. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Yeni anjiyojenik sinyal yolları ve vasküler hedefler // Annu. Rev. Farmakol. Toksikol. – 2004. – Cilt. 44. – S.219–238.

22. Kantitatif Gen İfade Profillerine Dayalı Olarak İlk Sunumda İnvaziv Olmayan Papiller Mesane Kanserinin Nüksetmesini ve İlerlemesini Tahmin Etmek / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams ve ark. // Eur Urol. – 2010. – Cilt. 57. – S.12–20.

23. Cao Y. Tümör anjiyogenezi ve tedavisi // Biomed. Eczacı. – 2005. – Cilt. 59. – S.340–343.

24. Carmeliet P. Yaşamda, hastalıkta ve tıpta anjiyogenez // Doğa. – 2005. – Cilt. 438. – S. 932–936.

25. Carmeliet P. Anjiyogenez ve arteriyogenez mekanizmaları // Doğa tıbbı. – 2000. – Cilt. 6. – S. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Kanser ve diğer hastalıklarda anjiyogenez. //Doğa. – 2000. – Cilt. 407. – S. 249–257.

27. Vasküler endotelyal büyüme faktörü hedefli tedavi ile tedavi edilen metastatik şeffaf hücreli renal hücreli karsinomalı hastalarda sonuçla ilişkili klinik faktörler / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson ve diğerleri. //Kanser. – 2007. – Cilt. 110. – S. 543–50.

28. İnsan mesane tümörlerinde sitokeratinlerin, nükleer matriks proteinlerinin, Lewis antijeninin ve epidermal büyüme faktörü reseptörünün rolü / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano ve ark. //Uluslararası J. Oncol. – 2003. – Cilt. 23(3). – S.757–762.

29. Berrak hücreli renal hücreli karsinomda vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun prognostik önemi / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic ve ark. // Pathol Res Uygulaması. – 2007. – Cilt. 203(2). – S.99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Terapötik ajanlar olarak endojen anjiyogenez inhibitörleri: tarihsel perspektifler ve gelecekteki yön // Son Hastalar Antikanser İlaç Diskov. – 2006. – Cilt. 1(2). – S.223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vasküler endotelyal büyüme faktörü ve oksijen homeostazisindeki bozulmalara yönelik vasküler ayarlamalar // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Cilt. 280(6). – S. 1367–74.

32. Dvorak H.F. Tümörler: iyileşmeyen yaralar. Tümör stroma oluşumu ve yara iyileşmesi arasındaki benzerlikler // N Engl J Med 1986. Cilt. 315. S. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vasküler geçirgenlik faktörü / vasküler endotelyal büyüme faktörü: tümör anjiyogenezinde kritik bir sitokin ve tanı ve tedavi için potansiyel bir hedef // J. Clin. Onkol. – 2002. – Cilt. 20. – S.4368–80.

34. Kanserde anjiyogenez: moleküler mekanizma, klinik etki / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele ve ark. // Langenbecks Kemeri. Cerrahi. – 2007. – Cilt. 392(2). – S.371–379.

35. Metastatik renal hücreli karsinomlu hastalarda bevacizumab artı interferon alfa-2a'nın Faz III çalışması (AVOREN): Genel sağkalımın son analizi / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie ve ark. // J Clin Oncol. – 2010. – Cilt. 28. – S. 2144–50.

36. Rapamisin, insan mesane kanserinde in vitro büyümeyi ve anjiyogenetik faktörlerin salınmasını engeller / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt ve ark. // Üroloji. – 2009. – Cilt. 73(3). – S.665–668.

37. Ferrara N. Fizyolojik anjiyogenezin düzenlenmesinde vasküler endotelyal büyüme faktörünün rolü // Am. J. Physiol. Hücre Fizyolü. – 2001. – Cilt. 280. – S. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. VEGF'nin biyolojisi ve reseptörleri // Nat Med. – 2003. – Cilt. 9. - S.669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vasküler endotelyal büyüme faktörü: temel biyoloji ve klinik uygulamalar // EXS. – 1997. – Cilt. 79. – S.209–32.

40. Figg W.D., Folкman J.E. Anjiyogenez: Bilimden Tıbba Bütünleştirici Bir Yaklaşım. New York tarafından düzenlenen "Random House". – 2008. – S.601.

41. Folkman J. Yumurtalık kanseri anjiyogenezinde yeni bir bağlantı: lisofosfatidik asit ve vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonu // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Cilt. 93(10). – S.734–735.

42. Folkman J. Kanserde, vasküler, romatoid ve diğer hastalıklarda anjiyogenez // Nat Med. – 1995. – Cilt. 1(1). – S.27–31.

43. Folkman J. Anti-anjiyogenez: katı tümörlerin tedavisi için yeni konsept // Ann. Cerrahi. – 1972. – Cilt. 175(3). – S.409–416.

44. Folkman J. Anjiyogenez üzerine araştırmanın klinik uygulamaları // New England Journal of Medicine. – 1995. – Cilt. 333(26). – S. 1757–1763.

45. Folkman J. Tümör büyümesinde ve metastazda anjiyogenezin rolü // Semin. Onkol. – 2002. – Cilt. 29. – S. 15–18.

46. ​​​​Folkman J. Tümör anjiyogenezi: terapötik çıkarımlar // N. Engl. J. Med. – 1971. – Cilt. 285. – S. 1182–1186.

47. Folkman J. Tümörlerin anjiyogeneze bağımlı olduğuna dair kanıt nedir? © Oxford University Press tarafından düzenlenmiştir. – 1990. – S. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Anjiyojenik faktörler // Bilim. – 1987. – Cilt. 235. – S. 442–7.

49. Furcht L.T. Anjiyogenezi kontrol eden kritik faktörler: hücre ürünleri, hücre matrisi ve büyüme faktörleri // Lab Invest. – 1986. – Cilt. 55(5). – S.505–9.

50. Grosjean J, Kiriakidis S, Reilly K ve diğerleri. Endotel hücresinin hayatta kalmasında vasküler endotelyal büyüme faktörü sinyali: NFkappaB'nin rolü // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Cilt. 340. – S. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. Renal hücreli karsinomda mTOR yolu // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Cilt. 8. – S. 283–92.

52. Harper J., Musa M.A. Tümör anjiyogenezinin moleküler düzenlenmesi: mekanizma ve terapötik uygulama // EXS. – 2006. – Cilt. 96. – S.223–268.

53. Anjiyopoietinlerin ve VEGF'nin aracılık ettiği tümörlerde damar seçimi, gerileme ve büyüme / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton ve diğerleri. // Bilim. – 1999. – Cilt. 284. – S. 1994–8.

54. Malign kemik tümörlü hastaların serumunda vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) konsantrasyonu / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat ve ark. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R.601–4.

55. Neoadjuvan kemoterapi ve radikal sistektomi sonrası mesane kanserinin nüksetmesini ve metastazını öngörmede anjiyogenez faktör ekspresyonunun prognostik değeri / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima ve diğerleri. // Klin. Kanser. Res. – 2000. – Cilt. 6. – S.4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Kanserde TGF-β sinyalinin Ubiquitin'e bağlı düzenlenmesi // Neopalasia. – 2006. – Cilt. 8. – S. 677–688.

57. Berrak hücreli ve papiller renal hücreli karsinom arasında vasküler endotelyal büyüme faktörü için farklı izoform modelleri / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Uluslararası – 2006. – Cilt. 97(5). – S. 1102–1108.

58. Sulandırılmış bir von Hippel-Lindau (VHL) tümör baskılayıcı kompleksi tarafından HIF-a çoğalmasının aktivasyonu / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai ve diğerleri. //Proc. Natl. Acad. Bilim ABD. – 2000. – Cilt. 97. – S.10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. ve diğerleri. Tedavi edilmemiş osteosarkomda vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonu, pulmoner metastazın ve kötü prognozun göstergesidir // Clin Cancer Res. – 2000. – Cilt. 6. – S. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Anjiyogenez inhibitörlerinin klinik çevirisi // Nat Rev Cancer. – 2002. – Cilt. 2. – S.727–739.

61. Metastatik renal hücreli karsinomlu hastaların hayatta kalma oranını tahmin etmek için tümör belirteçlerinin kullanılması / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu ve diğerleri. // J.Urol. – 2005. – Cilt. 173. – S. 1496–1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Tümör anjiyogenezini hedef alan kanser tedavisi için seçilmiş hastaların gözden geçirilmesi // Son Hastalar Antikanser İlaç Discov. – 2006. – Cilt. 1(2). – S.153–161.

63. Renal hücreli karsinom: evreleme, prognoz belirleme ve hedefe yönelik moleküler tedavide yeni sınırlar / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert ve ark. // J Urol. – 2005. – Cilt. 173. – S. 1853–62.

64. Arteriyel endotel hücrelerinde Notch 1 ve Dll4'ün vasküler endotelyal büyüme faktörü tarafından düzenlenmesi: arteriogenezi ve anjiyogenezi modüle etmeye yönelik çıkarımlar / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li ve diğerleri. // Mol. Hücre. Biyol. – 2003. – Cilt. 23. – S. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Kanserde HIF yolunun aktivasyonu // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Cilt. 11. – S. 293–9.

66. McMahon G. Tümör anjiyogenezinde VEGF reseptör sinyali // Onkolog. – 2000. – Cilt. 5(11). – S.3–10.

67. Parsiyel nefrektomi örneklerinde pT1a berrak hücreli karsinomda Fuhrman derecesi ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün prognostik rolü / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli ve ark. // J Üroloji. – 2005. – Cilt. 174(4). – S.1208–12.

68. Renal hücreli karsinomda siklooksojenaz-2'nin ekspresyonu: tümör hücresi proliferasyonu, apoptoz, anjiyogenez, matriks metaloproteinaz-2'nin ekspresyonu ve hayatta kalma ile korelasyon / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda ve ark. // Klin. Kanser Arş. – 2003. – Cilt. 9. – S. 1741–1749.

69. Tümör ilerlemesi ile ilişkili idrar kesesinin geçiş hücreli karsinomlarında vasküler endotelyal büyüme faktörü ve anjiyopoietin-1 ve -2 yolaklarının değişmesi / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska ve ark. // Antikanser Arş. – 2004. – Cilt. 24(5A). – S.2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Normal ve tümör kaynaklı anjiyogenezin mekanizmaları / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Cilt. 282(5). – S.947–70.

71. Renal hücreli karsinomlarda vasküler endotelyal büyüme faktörünün ekspresyonu / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura ve diğerleri. //Virchows Kemeri. – 2000. – Cilt. 436(4). MP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Metastatik böbrek hücreli kanser için 2006 ve sonrasında sitokin tedavisinin rolü // J Clin Oncol. – 2006. – Cilt. 24. – S.5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. ve ark. Renal hücreli karsinomda von Hippel-Lindau yolunun hedeflenmesi // Clin. Kanser Arş. – 2006. – Cilt. 12(24). – S.7215–7220.

74. VEGF ve VEGFR-1, renal hücreli karsinomun epitelyal ve stromal hücreleri tarafından birlikte eksprese edilir / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata ve ark. //Kanser. – 2008. – Cilt. 112(2). S.433–42.

75. Tümöre özgü idrar matris metaloproteinaz parmak izi: yüksek moleküler ağırlıklı idrar matris metaloproteinaz türlerinin tanımlanması / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin ve ark. // Klinik Kanser Araştırması. – 2008. – Cilt. 14(20). – S.6610–6617.

76. Renal hücreli karsinomlu hastalarda artan serum vasküler endotelyal büyüme faktörü seviyeleri / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki ve ark. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Cilt. 90 (8). – S.874–879.

77. Renal hücreli karsinom hastalarında vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve endostatinin serum düzeylerinin bir kontrol grubuyla karşılaştırılması / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky ve ark. //Avro. Urol. – 2007. – Cilt. 51(1). – S.168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Kanser hastalarında dolaşımdaki anjiyojenik faktörlerin klinik etkileri // J Clin One. – 2001. – Cilt. 4. – S. 1207–1225.

78. Renal hücreli karsinomda anjiyogenez: Mikrodamar yoğunluğunun, vasküler endotelyal büyüme faktörünün ve matriks metaloproteinazların değerlendirilmesi / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki ve ark. // Uluslararası J Urol. – 2002. – Cilt. 9(9). – S.509–14.

Son yıllarda vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) çeşitli hastalıkların tanısında kullanılmasıyla ilgili literatürde çok sayıda çalışma ortaya çıkmıştır. FRES-
dimer, heparin bağlayıcı protein, molekül ağırlığı 34-42 kDa'dır. VEGF, 1989 yılında Napolyon Ferrara tarafından izole edilmiş ve bu proteinin sentezinden sorumlu olan gen artık tanımlanmıştır. Yapısal olarak benzer iki membran tirozin kinaz reseptörüyle (VEGF-1 ve VEGF-2 reseptörleri) etkileşime giren VEGF, bunları aktive eder ve endotel hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını uyaran bir sinyalleme süreçlerini tetikler.

Son 10 yılda, bir dizi hastalığın gelişiminde anjiyogenezin rolü üzerine aktif bir çalışma başlamıştır. Anjiyogenez, mevcut bir damar sisteminden yeni kan damarlarının oluşumuna yol açan tipik bir süreç olarak sınıflandırılır. Embriyonik ve postnatal dokuların normal büyümesi, endometriyumun çoğalması, yumurtalıktaki folikül ve korpus luteumun olgunlaşması, yara iyileşmesi ve iskemi tarafından uyarılan kollateral damarların oluşumu için gereklidir. Kan damarlarının oluşumu iki süreçle belirlenir: vaskülogenez ve anjiyogenez. Vaskülojenez, embriyolardaki anjiyoblastların (endotelyal hücrelerin öncüleri) füzyondan sonra kardiyovasküler sistemi oluşturan veya endodermal organları vaskülarize eden kan adacıklarına farklılaşmasını ifade eder. Anjiyogenez, primer vasküler yapılardaki endotel hücrelerinin çoğalmasını ve göçünü içerir ve ektodermal ve mezenkimal organların vaskülarizasyonunu ve kılcal ağın yeniden inşasını destekler. Anjiyogenez süreci sırasında endotel hücreleri bölünmeye başlar (nüfuslarının iki katına çıkma hızı neredeyse 100 kat artar), bazal membranı kıran ve bağ dokusuna nüfuz eden bir endotel tomurcuğu oluşturur. Endotel hücrelerinin aktivasyonu, endotel hücrelerinin kendisinde oluşan büyüme faktörlerinin yanı sıra hücre dışı matrisin bileşenleri tarafından sağlanır. Bu faktörlerin etkisinin kesilmesi endotel hücrelerini dinlenme durumuna döndürür.

Fizyolojik ve patolojik koşullar altında anjiyogenezin aktivasyonunun ana uyaranı oksijen eksikliğidir. Hipoksinin, hipoksi ile indüklenen faktörlerin - HIF (HIF-1α ve HIF-1β) birikimini teşvik ettiği bilinmektedir. Bu faktörler hücre çekirdeğine girer, karşılık gelen HIF'ye yanıt veren bölgeye bağlanır ve vasküler endotelyal büyüme faktörü genleri de dahil olmak üzere birçok genin transkripsiyonunu değiştirir. Sonuç, VEGF ve fibroblast büyüme faktörleri de dahil olmak üzere proanjiyogenik faktörlerin ekspresyonunda bir artıştır. Hipoksi sırasında "in vitro" VEGF düzeylerini artırabilen çok sayıda hücre vardır. Bunlar arasında fibroblastlar, düz ve çizgili kas miyositleri, retina pigment epiteli, astrositler ve endotel hücreleri ile bazı tümör hücreleri bulunur. Pro-anjiyojenik faktörlerin etkisinin anti-anjiyojenik faktörlerin etkisini aştığı anda, endotel hücreleri normal hareketsiz durumdan aktif duruma geçer ve "anjiyogenez açılır".

Günümüzde endotelyal hücrelerin proliferasyonunu ve vasküler büyümeyi doğrudan veya dolaylı olarak aktive eden ve baskılayan anjiyogenezin hem aktivatörleri hem de inhibitörleri tanımlanmıştır. Anjiyogenezin düzenlenmesi, inhibitörler ve aktivatörler arasındaki dinamik bir etkileşim sürecidir.

"Anjiyogenezin devreye girmesinden" sonra önemli olan, esas olarak matris metaloproteinazların (MMP'ler) artan aktivitesinin bir sonucu olarak bazal membranların ve hücre dışı matrisin yırtılmasıdır.

MMP'ler anjiyogenez sürecinde önemli bir rol oynar. Fizyolojik pH değerlerinde organik bileşenlerinin yok edilmesi yoluyla bağ dokusunun yeniden şekillenmesinde rol oynayan Zn 2 + - ve Ca 2 + - bağımlı endopeptidaz ailesine aittirler. MMP'ler, hücreler arası matrisin ana proteinlerini spesifik olarak hidrolize etme yetenekleri nedeniyle isimlerini almıştır.

Bu matris değişiklikleri endotel hücrelerinin ekstravasküler boşluğa göçünü ve hücre dışı matrisin aktif proteolizini teşvik eder. Sonuç olarak endotel hücreleri lümenli tüpler halinde düzenlenir ve yeni bir kılcal damar ağı oluşur. Kılcal büyüme süreci hücreye yeterli yakınlık sağlanana kadar devam eder. Anjiyogenez daha sonra dinlenme aşamasına girer (dişi üreme sistemindeki anjiyojenik döngüler hariç). Doku kütlesindeki her artışa, yeterli damar yoğunluğunu koruyan neovaskülarizasyon eşlik eder.

Malign neoplazmların gelişimi sırasında, tümör oluşumu 2-4 mm çapa ulaştıktan sonra daha da büyümesi, küçük venülleri kaplayan endotelyal hücrelerden oluşan bir kılcal damar ağının oluşmasını gerektirir.Anjiyojenik ve antianjiyogenik faktörler arasında stabil bir denge varsa, tümör hücreleri uzun süre inaktif bir durumda kalabilir. Tümör büyümesi, anjiyogenez faktörlerinin aktivitesinin baskınlığının bir sonucu olarak başlar. Tümör büyümesi sırasında oluşan kılcal ağ, morfolojik yapı olarak normalden belirgin şekilde farklıdır. Tümörlerde kan damarlarının oluşumu, sapkın mitojenik uyarının ve değiştirilmiş hücre dışı matrisin arka planında meydana gelir. Bu, çoğunlukla süreksiz bir bazal membrana ve hasarlı bir endotelyal astara sahip olan, ağırlıklı olarak kılcal tipte kusurlu damarların gelişmesine yol açar. Endotel, tümör hücreleriyle değiştirilebilir ve bazen tamamen yok olabilir. Başlangıçta, tümöre bitişik dokularda bir damar ağı belirir ve bu daha sonra bunların tümör hücreleriyle değiştirilmesini sağlar.

Bir dizi deneysel ve klinik çalışma, tümör büyümesi aktive edildiğinde VEGF ve diğer büyüme faktörlerinin (fibroblast büyüme faktörü, epidermal büyüme faktörü, dönüştürücü büyüme faktörü-α) ekspresyonunun arttığını ortaya koymuştur. Bu, metastazına katkıda bulunan tümörün vasküler yatağının gelişmesini ve oluşmasını sağlar.

Günümüzde çeşitli hastalıklarda kan serumundaki büyüme faktörlerinin konsantrasyonu üzerine araştırmalar başlamıştır. Son on yılda, anjiyogenezin aktivasyonunun bir dizi hastalığa eşlik ettiği tespit edilmiştir: romatoid artrit, vasküler yatağın aterosklerotik lezyonları, vb. En çok ilgi çeken şey, malign neoplazmlarda kan serumundaki ana VEGF'nin kantitatif içeriğinin değerlendirilmesidir. Kanser hastalarının kan serumunda VEGF'nin belirlenmesinin, ayırıcı tanıda kullanılan ek bir çalışma olarak, prognostik bilgi sağlamak amacıyla, başta hedefe yönelik tedavi olmak üzere devam eden tedavinin tedavinin dinamikleri içindeki etkinliğini değerlendirmek amacıyla kullanılabileceği düşünülmektedir.

Bu nedenle son yıllarda tümör doku hücrelerinde ve meme, akciğer, prostat ve osteosarküler kanserli hastaların kan serumunda VEGF'nin ekspresyonunu incelemek için bir dizi çalışma yürütülmüştür.
koma

Böbrek kanserinin (RC) gelişim yollarının anlaşılmasında önemli bir adım, VEGF'nin tümör anjiyogenezinin ana düzenleyicisi olarak tanınmasıydı. Böbrek tümörleri bileşim açısından heterojendir ve renal hücreli karsinomun çeşitli kalıtsal formları ile temsil edilir. Bunlar arasında şeffaf hücreli böbrek hücreli karsinom (von Hippel-Lindau sendromu), kalıtsal papiller böbrek karsinomu, kromofob böbrek hücreli karsinom (Birt-Hogg-Dube sendromu) yer alır. Berrak hücreli karsinomların karsinogenezinde en karakteristik olay, VHL geninin inaktivasyonudur (von Hippel-Lindau sendromu), bu da artan anjiyogenezi destekleyen moleküller de dahil olmak üzere birçok büyüme faktörünün anormal üretimiyle sonuçlanır. VHL proteini, normal oksijenasyon koşulları altında ubikuitinin transkriptomik faktörlere (hipoksi ile indüklenebilir faktör) bağlanmasını destekleyen E3-ubikuitin ligazın bir parçasıdır.
HIF-1a, HIF-2a, HIF-3a). Hipoksik koşullar altında, E3 ubikuitin ligazının bir parçası olan VHL kompleksi, transkriptomik faktörlere bağlanmaz. Buna göre HIF-1α ve HIF-1β faktörleri hücrelerde birikir. Ve bu kompleks çekirdeğe girer, karşılık gelen HIF'ye duyarlı bölgeye bağlanır ve VEGF-A'nın ve diğer anjiyogenez faktörlerinin ifadesinden sorumlu gen dahil olmak üzere birçok genin transkripsiyonunu değiştirir. Böylece VHL genindeki bir mutasyon, anjiyogenezi uyaran faktörlerin birikmesine yol açar.

VEGF'nin sağlıklı böbrek dokusunda tespit edilmediği biliniyor ancak tüm böbrek tümör türlerinde protein ekspresyonunda artış meydana geliyor. Mikrovasküler yoğunluk, matriks metaloproteinaz-2 ekspresyonu seviyesiyle birlikte, 7 cm'den büyük büyük tümörleri gösterir.

RP'li hastalarda, pratik olarak sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında kan serumundaki VEGF içeriğinde önemli bir artış olduğu tespit edilmiştir. Tümörden etkilenen böbreklerin damarlarından elde edilen serumdaki VEGF seviyesi, karşı böbreklerden elde edilen serumdaki VEGF seviyesinden önemli ölçüde farklıydı. Ayrıca nefrektomi sonrasında serum VEGF düzeyleri anlamlı düzeyde değişti. Serum VEGF düzeyleri renal tümör hacmi ve metastaz varlığı ile ilişkiliydi. Ayrıca serum VEGF düzeyi 100 pg/ml'nin üzerinde olduğunda bu testin RP için duyarlılığının %80, özgüllüğünün ise %72,7 olduğu, dolayısıyla serum VEGF'nin belirlenmesinin olası bir yöntem olarak değerlendirilebileceği tespit edilmiştir. RP'nin işareti. Bir dizi çalışma VEGF düzeylerindeki değişikliklerin RP'de bağımsız bir prognostik belirteç olarak kullanılamayacağını göstermiştir. Ayrıca kan serumundaki VEGF düzeyinin belirlenmesinin, hastalığın hızla ilerlediği hastaların belirlenmesinde tanısal değere sahip olabileceği de tespit edilmiştir. M.F.'nin eserlerinde. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky ve arkadaşları (2009), RP sırasında tümör dokusunda, değişmemiş böbrek dokusuna kıyasla daha yüksek VEGF seviyelerinin bulunduğunu belirtmiştir. Aynı zamanda kanser farklılaşmasının derecesinin azalması ve hastalığın evresinin artmasıyla birlikte tümördeki VEGF seviyesi de önemli ölçüde arttı.

RP'li hastalarda serum VEGF düzeylerindeki değişikliklerin klinik ve tanısal önemine ilişkin araştırmalar, yeni hedefe yönelik tedavi yöntemlerinin ortaya çıkması nedeniyle devam etmektedir.

Moleküler genetik çalışmalar, VHL geninin inaktivasyonu, HIF'nin aşırı üretimi veya tümör dokusunda neoanjiyogenez süreçlerini düzenleyen P3IK-AKT-mTOR sinyal yolunun aktivasyonuyla ilişkili antitümör etkilerine yönelik potansiyel hedefler belirlemiştir: VEGF, trombosit büyüme faktörü (TGF) ), tirozin kinaz reseptörlerini büyüme faktörlerine (VEGR, TFRR) ve ayrıca sinyal proteini mTOR'a bağlar. Bu hedeflere etki eden 6 hedefe yönelik ajanın etkinliği böbrek hücreli tümörlerde kanıtlanmıştır: VEGF'ye karşı monoklonal antikorlar (bevacizumab), VEFR inhibitörleri (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR inhibitörleri (temsirolimus, everolimus). Her ilacın kendine has tıbbi özellikleri vardır.
niş

Ancak bugüne kadar ileri RP'de hedefe yönelik tedavi için en uygun rejim belirlenmemiştir. Üstelik temelde farklı olan bu ilaç grubunun RP'li hastaların tedavisinde klinik pratikte kullanımının ilk sonuçları, uygulanan yeni sorunların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bu nedenle, hedefe dirençli tümörleri olan hastalar ve klinik araştırmalara dahil edilmeyen "uygun olmayan" hastalar için hedefe yönelik tedavinin özellikleri belirlenmemiştir. Palyatif nefrektomi ve hedefe yönelik tedavi endikasyonları ve tedavinin etkinliğinin ana belirteçleri henüz belirlenmemiştir.

Mesane kanserinin (BC) gelişimi, hastalarda bir takım genetik risk faktörlerinin tanımlanmasıyla da ilişkilidir. Mesane kanseri gelişiminin başlaması için, ürotelyal hücrelerin kontrolsüz bölünme olasılığını belirleyen bir genetik mutasyonun varlığının gerekli olduğu tespit edilmiştir. Meme kanserine özgü mutasyonlar şunlardır: HRAS1 onkogeninin aktivasyonu, baskılayıcı gen RB1'in inaktivasyonu, proliferasyonu düzenleyen genlerde hasar (CDKN2A ve INK4B), p53 antikogeninde hasar, DNA onarım uyumsuzluğu geninin inaktivasyonu, p16'nın silinmesi geni, 9p lokusunun mikrosatellit kararsızlığı, TP53 geninin silinmesi, FGFR3 geninin 7. eksonunda mutasyon. Mesane kanserinin tüm mukozayı kapsayan bir hastalık olduğuna dair yaygın görüşün doğrulanması, yukarıdaki mutasyonların birçoğunun sadece tümör dokusunda değil aynı zamanda normal ürotelyumda da aynı hastada ortaya çıkma sıklığının yüksek olmasıdır.

Şu anda, mesane kanserinde anjiyogenezin en önemli faktörleri tanımlanmış olup, bunların hastalığın klinik ve morfolojik belirtileri ve sonuçları ile korelasyonları belirlenmiştir. Bunlar mikrovasküler yoğunluğu, hipoksinin neden olduğu faktörleri (VEGF ve diğerleri) içerir. Mesane kanserinde tümör anjiyogenezinin aktivasyonundaki ana faktörün de VEGF olduğu düşünülmektedir. Shakhpazyan N.K. (2010), kas invaziv olmayan mesane kanseri (NMBC) hastalarında kan serumundaki VEGF seviyesindeki artışın, tümör büyüme sürecinin aktivasyonu ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Mesane kanserli hastalarda VEGF düzeyinin araştırılması tavsiye edilir, çünkü düzeyi tümör dokusundaki mikrodamarların yoğunluğuyla ilişkilidir. VEGF mesane kanseri için prognostik bir faktör olarak kabul edilir. Vasküler geçirgenlik ve buna bağlı olarak tümörün invazivliği ve metastaz yapma yeteneği arttıkça, invaziv mesane kanserli hastaların kan serumunda VEGF düzeyi önemli ölçüde artar. Ameliyat öncesi aşamada kan serumundaki düzeyinin belirlenmesi, sistektomi sonrası invaziv mesane kanserinde nüks riskinin değerlendirilmesinde prognostik bir belirteç olabilir. VEGF seviyelerinin kantitatif belirlenmesi aynı zamanda tümör metastazlarının (kan konsantrasyonları > 400 pg/ml olduğunda) teşhis edilmesine de yardımcı olur.

Çok sayıda çalışmaya rağmen, böbrek ve mesane tümör hastalıkları olan hastalarda kan serumunda VEGF çalışmasının klinik ve tanısal değeri belirlenmemiştir.

2009 yılından bu yana Devlet Yüksek Mesleki Eğitim Kurumu Merkezi Bilimsel Araştırma Laboratuvarı laboratuvarında kan serumundaki VEGF içeriği üzerine yapılan çalışmalarda "Saratov Devlet Tıp Üniversitesi" adını almıştır. VE. Razumovsky Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı", kan serumundaki VEGF içeriğine ilişkin çalışmaların, vasküler yatağın aterosklerotik lezyonlarının oluşumunun ilk aşamalarını ve ayrıca hastalarda öngörülmesi için laboratuvar belirleyicileri ve kriterleri olarak önerilebileceğini göstermektedir. Tümör büyümesinin aktivitesini değerlendirmek ve nüksetme tanısını koymak için onkolojik hastalıklarla (RP ve NMIBC).

Yerli ve yabancı literatürün sunulan analizi ve kendi araştırma sonuçlarımız, klinik teşhis laboratuvarlarının uygulamasında kan serumunda VEGF'nin kantitatif tayininin yaygın olarak kullanılmasının temelini oluşturmaktadır. Bu gösterge, çeşitli hastalıklarda "anjiyogenez" aktivasyon süreçlerini karakterize eden ana biyobelirteçlerden biri olarak düşünülebilir. RP ve NMIBC'li hastalarda kan serumundaki VEGF düzeyindeki artış, hastalığın nüksetmesinin doğrulayıcı bir göstergesi olarak kabul edilebilir.

İnceleyenler:

Karyakina E.V., Tıp Bilimleri Doktoru, Profesör, Öncü Araştırmacı Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı, Saratov Federal Devlet Kurumu "SarNIITO" Laboratuvar ve Fonksiyonel Teşhis Dairesi;

Konopatskova O.M., Tıp Bilimleri Doktoru, Fakülte Cerrahi ve Onkoloji Anabilim Dalı Profesörü adını almıştır. S.R. Mirtvortsev Devlet Yüksek Mesleki Eğitim Eğitim Kurumu, Saratov Devlet Tıp Üniversitesi'nin adını almıştır. VE. Razumovsky Rusya Sağlık Geliştirme Bakanlığı, Saratov.

Çalışma editör tarafından 26 Ağustos 2011'de teslim alındı.

Bibliyografik bağlantı

30 yıldır, yeni kan damarlarının oluşumu süreci olan anjiyogenezin antikanser tedavisinde önemli bir hedef haline gelebileceği öne sürülüyor. Ve bu fırsat ancak yakın zamanda hayata geçirildi. Klinik veriler, önemli bir proanjiyojenik molekül olan vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) hedefleyen hümanize monoklonal antikor ilacı bevacizumabın, kemoterapi ilaçlarıyla kombinasyon halinde birinci basamak tedavi olarak uygulandığında metastatik kolorektal kanserli hastaların ömrünü uzatabildiğini göstermiştir. Burada VEGF'nin antikanser tedavisi için makul bir hedef olduğunu göstermek amacıyla VECF'nin işlevlerini ve önemini tartışıyoruz.

VEGF nedir?

VEGF, VEGF reseptör ailesi için ligand olan yapısal olarak ilişkili proteinler ailesinin üyelerinden biridir. VEGF, iki yakın ilişkili membran tirozin kinaz reseptörüne (VEGF reseptörü-1 ve VEGF reseptörü-2) bağlanarak ve onları aktive ederek yeni kan damarlarının gelişimini (anjiyogenez) ve olgunlaşmamış kan damarlarının hayatta kalmasını (vasküler destek) etkiler. Bu reseptörler kan damarlarının duvarındaki endotel hücreleri tarafından ifade edilir (Tablo 1). VEGF'nin bu reseptörlere bağlanması, sonuçta vasküler endotelyal hücre büyümesini, hayatta kalmasını ve çoğalmasını uyaran bir sinyalleme zincirini başlatır. Endotel hücreleri, vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon, antijen sunumu gibi çeşitli işlemlerde rol oynar ve aynı zamanda hem kılcal damarlar hem de damarlar veya arterler olmak üzere tüm kan damarlarının çok önemli elemanları olarak hizmet eder. Böylece VEGF, endotel hücrelerini uyararak anjiyogenez sürecinde merkezi bir rol oynar.

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF insan) yapmak neden önemlidir?

VEGF, embriyogenez sırasında ve doğum sonrası erken dönemde yeterince işleyen bir damar sisteminin oluşumu için son derece önemlidir, ancak yetişkinlerde fizyolojik aktivitesi sınırlıdır. Fareler üzerinde yapılan deneyler şunları gösterdi:

• VEGF geninin bir veya iki aleline yönelik hedefli hasar, embriyonun ölümüne yol açar
• Doğum sonrası erken gelişim sırasında VEGF'nin etkisizleştirilmesi de ölümcüldür
• Yetişkin farelerde VEGF'nin hasarına herhangi bir belirgin anormallik eşlik etmez çünkü rolü foliküler gelişim, yara iyileşmesi ve dişilerde üreme döngüsü ile sınırlıdır.

Yetişkinlerde anjiyogenezin sınırlı önemi, VEGF aktivitesinin inhibisyonunun uygulanabilir bir terapötik hedefi temsil ettiği anlamına gelir.

Zaten Temmuz ayında, bacaklardaki vasküler iskemi tedavisine yönelik ilk Rus gen terapisi ilacı piyasaya çıkabilir. Geçen Eylül ayında, neovasculgen (adı verilen) Roszdravnadzor'a kayıtlıydı. Yakında devlet ihalelerine sunulması mümkün. İlacı yaratan biyoteknoloji şirketi, "hücresel, gen ve genom sonrası teknolojilere dayalı" ilaç ve hizmetler geliştiren ve tanıtmaya çalışan İnsan Kök Hücre Enstitüsü, yeni ürünün bilimde bir atılım olduğunu söylüyor. Ancak pek çok uzman yeni ilaca farklı bakıyor ve bunun aslında "hastanın kafa karışıklığıyla" ilgili olduğunu öne sürüyor.

İnsan Kök Hücre Enstitüsü (HSCI) Tıbbi Direktörü Roman Deev, 3 Haziran'da yaptığı konuşmada, şu anda dünyada biri neovasküler gen olmak üzere sadece üç gen tedavisi ilacının ruhsatlı olduğunu, Avrupa'da ise genel olarak bu ilacın kullanıldığını kaydetti. ilk gen terapisi ilacı. Deev, "Gen terapisi alanındaki 1.500 klinik denemeden yaklaşık 20'si vasküler patolojisi olan hastaların tedavisini hedefliyor ve neovaskülgen zaten etkinliğini göstermişken, bazı ilaçlar kullanımdan kaldırıldı" diye vurguladı. Görünüşe göre yerli ilaç üreticilerinin gurur duyacakları bir şey var! Peki yeni ilaç gerçekten etkili ve güvenli mi ve kullanımının hastalara maliyeti ne kadar olacak?

Kanıta Dayalı Tıp Uzmanları Derneği, İnsan Kök Hücre Enstitüsü'nün bilimsel bir kurum değil, ticari bir kuruluş olduğuna dikkat çekiyor.

İki enjeksiyonun maliyeti yaklaşık 100 bin ruble. HSCI direktörü Artur Isaev, "Neovasküljenin etki mekanizması terapötik anjiyogenez ilkesine dayanmaktadır" dedi. – İlaç, vasküler endotelyal büyüme faktörünün sentezinden sorumlu bir bölgeyi içeren dairesel bir DNA molekülüdür. İlacın lokal olarak uygulanması yeni kan damarlarının büyümesini ve gelişmesini teşvik eder." Araştırmacılar, ilacın birçok hasta için amputasyona alternatif olabileceğinden emin. Profesör R.E.'ye göre terapinin "başarısı" yüzdesi. Kalinin (Ryazan Tıp Devlet Üniversitesi),% 93,6'ya ulaştı.

Rusya'da anjiyoplasti sistemi ve kan damarlarının damar tedavisi kurulmamıştır. Ampütasyonları önlemek için "ileri teknoloji bakımı" olarak kabul edilen şey, yıllar önce çoğu ülkede rutin uygulama haline geldi.

Rusya'da ilaçlar konusunda da işler kötü. Adını taşıyan Cerrahi Enstitüsü Kıdemli Araştırmacısı. Vishnevsky Leonid Blatun, gelişmiş merhem ve ilaçların bulunmasına rağmen, Rusya Federasyonu kliniklerindeki hastaların "gerçekten yalnızca en eski araçlara erişebildiğini", çünkü modern araçların tedavi standartlarına dahil olmadığını söylüyor.

Neovasküler gen ne kadar güvenli? İnsan hücresine yeni bir gen verildiğinde hastanın kanser riski taşıyabileceğinin altı çizilmelidir. Bu etki mekanizmasına sahip ilaçların daha önce onay almamasının nedeni budur. Rusya Akademisyeni, Kimyasal Biyoloji ve Temel Tıp Enstitüsü Müdürü Valentin Vlasov, "Araştırmacının bir hücre büyüme faktörü üzerinde hareket edebileceği, onu protein büyümesini sağlayacak bir otojen sunarak uyarabileceği teorisi genel olarak doğrudur" diyor. Bilimler Akademisi. – Yani genetik teknolojisi yardımıyla bir virüs alınıyor ve istenilen geni hücrenin içine aktarıyor.

Bu konuda

Kolluk kuvvetleri, ölümcül hasta oğlu için Rusya'da kayıtlı olmayan bir ilacı posta yoluyla sipariş eden Moskova'da ikamet eden Elena Bogolyubova'ya karşı ceza davası başlatmadı.

Valentin Vlasov, "Kök Hücre Enstitüsü'nün projesine ve neovasculgen ilacına aşinayım" diyor. – Bu durumda virüs vektörü söz konusu değildir. Bunu ileri sürmek için enjeksiyondan çok kısa bir süre sonra bu ürün sayesinde protein sentezi oluştuğunu ve hastaya kötü bir şey getirmiyor gibi göründüğünü ancak iyi bir şey getirip getirmediğini göz ardı etmiyorum. çok ciddi bir kanıt tabanına ihtiyaç var"

Uzman, sunulan fotoğraflardan böyle bir sonuca varmanın oldukça zor olduğunu kaydetti: “Onlara nasıl bakılacağı, röntgenlerin hangi çözünürlükte çekildiği, nasıl geliştirildiği - bunların hepsi araştırmacıların vicdanında. Görünüşe göre küçük gemiler dallanıyor. İlaca ilişkin rapor şatafatlıydı ama eğer böyle bir etki varsa, çok kısa süreli olduğunu, ancak birkaç gün sürebileceğini söyleyebilirim. Ve ilacın mucizevi bir etki yaratmasını beklemenin hiçbir anlamı yok.” Akademisyen Vlasov'a göre bilim adamlarının uzun vadeli protein üretimine ulaşması gerekiyor ve bu da ancak istenen genin hücreye "yerleştirilmesiyle" sağlanabiliyor, ancak araştırmacılar bunu henüz hasta için güvenli bir şekilde yapamadı.

Neovasculgen ilacıyla ilgili çalışmanın sonuçlarının yayınlandığı dergi bile aynı şirkete aitmiş gibi görünüyor. Uzmanlara göre, sorular klinik araştırmaların yürütülmesindeki aceleden ve bunlarda randomizasyon eksikliğinden (sonuçlara olan ilgiyi dışlayan özel bir algoritma) ortaya çıkıyor. İlacın veriliş yeri ve açıklaması – “plazmit yapısı” – şüphelere yol açtı.

Sonuç olarak uzmanlar, kan akışının olmadığı büyük damarlar eski haline getirilmediği için bunun bir "tüketici kafa karışıklığı" durumu olabileceği sonucuna vardılar. Araştırmacılar hastalara iki yıl süreyle fayda sözü verdiler ancak deneme aslında sadece altı ay sürdü. Böyle bir ilacın beyan edilen yan etkilerinin bulunmaması da şüphelidir.Bilim adamlarının yeni tedavi seçenekleri bulma arzusu tartışılmaz. Ancak tüm bunlar, uygulamadan önce uzun yıllar süren araştırma ve önemli kanıtlar gerektirir.

Alt ekstremitelerde kritik iskemisi olan hastaların %20-50'sinde primer amputasyonlar yaşanır, ancak ameliyat edilenlerin yalnızca yarısından biraz fazlası bir yıl sonra her iki bacağını da koruyabilmektedir. Her beş kişiden biri ölüyor ve her dördüncü vakada “büyük bir amputasyon” yapılıyor. Açıkçası, pek çok hasta mucizevi bir tedavi için kelimenin tam anlamıyla sıraya girecek. Bunların arasında çok sayıda şeker hastası olacak.

Rusya'da diyabetik ayak sendromu ile komplike olan diyabetli hasta sayısı yaklaşık 4 milyon kişidir. Vakaların yarısında böyle bir komplikasyon amputasyonun ana göstergesidir. Hastaların neredeyse yarısında bu komplikasyonun tedavisi geç başlamaktadır. Aynı zamanda Rusya'da Avrupa ülkeleriyle karşılaştırıldığında bacak damarlarına yönelik çok az travmatik endovasküler operasyon gerçekleştirilmektedir. Rusya Devlet Tıp Üniversitesi'ne göre. N.I. Pirogov'a göre, AB ülkelerinde periferik bacaklardaki damarların komplikasyonlarının% 8'i amputasyonla sonuçlanırken, Rusya'da bu rakam önemli ölçüde daha yüksek ve diyabette bu oran% 50'nin üzerine çıkıyor. Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Başkanı, Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı Endokrinolojik Araştırma Merkezi Direktörü Ivan Dedov'a göre, diyabetli hastaların yaklaşık %8-10'u diyabetik ayak sendromundan etkileniyor ve %50'ye kadarı Bunlardan bazıları riskli olarak sınıflandırılabilir. Amputasyon sonrası hastaların ölüm oranı iki katına çıkıyor ancak bu tür hastalar ameliyat edilmezse iki yıl içinde kangrenden ölecek.