Louis bar 4 yıl sonra ilk imzayı attı. Louis-Bar sendromu: belirtiler, tanı yöntemleri ve tedavi

782 0

Hastalık ilk olarak “ilerleyici ailesel koreoatetoz” olarak tanımlandı (Syllaba, Henner, 1926; Louis Bar, 1941; Wells, Shy, 1957).

Otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.

Hastalığın görülme sıklığı farklı popülasyonlarda 40 binde 1'den 100-300 binde 1'e kadar değişmektedir.

Heterozigot taşıyıcıların sıklığı %0,7 ile %7,7 arasında değişebilir ve en muhtemel değer %2,8'dir. Ortalama mutant alel frekansı 0,007'dir (Swift ve diğerleri, 1987).

Louis-Bar sendromu erken çocukluktan itibaren ilk yürüme girişimleri sırasında ilerleyici serebellar ataksi ile kendini gösterir. Daha sonra striopallidal sistem lezyonları hipokinezi, yüz ve kol kaslarında koreatetoid hiperkinezi, niyet titremesi ve koordinasyon artışı şeklinde ortaya çıkar ve kelimelerin yavaş telaffuzu ile dizartri şeklinde konuşma bozuklukları ortaya çıkar.

Hastalarda diensefalik bozukluk belirtileri olduğu gibi, yavaş ilerleyen zeka geriliği belirtileri de önemli ölçüde görülür. Daha az sıklıkla, sertlik ve hipomimi ile birlikte parkinson benzeri bir sendrom gelişir. 3-6 yaşlarında, önce gözbebeklerinin konjonktivasında (Şekil 94) ve daha sonra göz kapaklarında, yüzde, kulaklarda, ağız boşluğunun mukoza zarında, yumuşak ve sert damakta telanjiektaziler görülür ve uzuvlar.

Pirinç. 94. Louis-Bar sendromlu gözbebeklerinin konjonktivasında telanjiektazi

Deride kahve rengi lekeler, tek anjiyomlar, hiper ve hipopigmentasyon alanları, keratoz ve skleroderma vardır. Bağımsız hareket etme yeteneği 10-15 yıl içinde kaybolur. Hastalığın en önemli semptomlarından biri, hipogammaglobulinemi ve timik displazinin arka planına karşı bronşektazi ve pnömoskleroz gelişmesiyle birlikte solunum yolu hastalıklarına, sinüzit, pnömoniye ve ayrıca gecikmiş fiziksel gelişime karşı artan bir eğilim ile ortaya çıkan bir immün yetmezlik durumudur.

Louis-Bar sendromunun ekstranöral belirtileri arasında hipogenitalizm, uterus ve yumurtalıkların hipoplazisi gibi endokrin bozuklukları ve erkeklerde spermatogenez bozuklukları, tiz ses oluşumu yer alır. İskelet sistemindeki değişiklikler hariç tutulmaz. Bu hastalığın bir özelliği erken progerik değişikliklerdir: saçın grileşmesi, cilt atrofisi, yüz bölgesinde deri altı yağın kaybolması, kronik seboreik blefarit ve dermatit, senil keratoz.

Hastaların kan serumunda yüksek konsantrasyonda fetal karaciğer proteini - alfa-fetoprotein bulunur. Patolojik incelemede serebellumun atrofisi ve gliozisi, globus pallidus, substantia nigra, beyin maddesinde çoklu telanjiektaziler, ayrıca timus aplazisi, adenohipofizin az gelişmişliği ve bronşektazi ortaya çıkar.

Hastalar, çoğunlukla lenfoid doku olmak üzere malign neoplazmlara karşı artan bir eğilim ile karakterize edilir. Ataksi-telanjiektazili kadınlarda meme kanseri görülme sıklığı önemli ölçüde artmaktadır. Hastalığın heterozigot taşıyıcılarında cilt değişiklikleri, immün yetmezlik durumu ve malign neoplazmların görülme sıklığında önemli bir artış olabilir.

Ataksi-telanjiektazili 131 ailede yapılan, hastaların yetişkin kan akrabaları (1599 kişi) ve eşleri (821 kişi) olmak üzere iki grup denek üzerinde yapılan retrospektif bir analizde, kanser görülme sıklığının ilk grupta önemli ölçüde daha yüksek olduğu gösterildi. grup (Swift ve diğerleri, 1991). ATM geninin heterozigot taşıyıcıları olduğu güvenilir bir şekilde bilinen akraba alt grubunda (294 kişi) özellikle yüksek malign neoplazm insidansı gözlendi.

ATM geninin erkek taşıyıcıları arasında herhangi bir yerde kansere yakalanma riski, taşımayanlara göre 3,8 kat, kadın taşıyıcılar arasında 3,5 kat, bu kadınlarda meme kanserine yakalanma olasılığı 5,1 arttı. zamanlar. Hem erkek hem de kadın hastaların kan akrabaları grubunda herhangi bir nedenden dolayı ölüm görülme sıklığı da sırasıyla 3 ve 2,6 kat arttı ve bu özellikle 20 ila 59 yaş arasındaki yaş döneminde dikkat çekiciydi.

Ataksi-telanjiektazi ilerleyici bir seyir ile karakterizedir. En yaygın ölüm nedenleri onkolojik hastalıklardır: çeşitli malign lenfoma formları, medulloblastoma, astrositom, meme, deri, böbrek, yumurtalık kanseri ve araya giren hastalıklar. Yaşamsal prognoz olumsuzdur. Hastalar genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü dekadında ölürler.

Ataksi-telanjiektazili hastalardan alınan kültürlenmiş hücreleri bir dizi özellik karakterize eder. Daha kısa bir ömre sahiptirler, daha fazla serum büyüme faktörünün varlığına ihtiyaç duyarlar ve hücre iskeleti kusurlarının oluşumuna eğilimlidirler. Ek olarak, in vivo somatik dokularda ve hastaların kültür hücrelerinde kromozomal kırılmalar, yapısal yeniden düzenlemeler ve nokta mutasyonların görülme sıklığında artış vardır.

Ataksi-telenjiektazili hastalar ve bunların kültürlenmiş hücre dizileri, tıpkı kseroderma pigmentozumlu hastaların hücrelerinin ultraviyole ışığa duyarlı olması gibi, iyonlaştırıcı radyasyona ve radyo taklitçi ilaçlara karşı son derece duyarlıdır. Louis-Bar sendromlu hastalardan alınan hücreler, iyonlaştırıcı radyasyonun sentez üzerindeki engelleyici etkisine karşı anormal derecede dirençlidir deoksiribonükleik asit (DNA) ve hücre döngüsü boyunca ilerleme; bu, hücre döngüsünün G1 fazından 02 fazına geçişin kontrol noktasında kusurların varlığını gösterir.

Bu son özellik, hastalığın klasik formundaki tamamlayıcı grupları tanımlamak için kullanılır (Jaspers ve diğerleri, 1988). Tamamlama gruplarının belirlenmesine yönelik yöntem, alakasız hastalardan alınan kültürlenmiş fibroblastların füzyonu yoluyla elde edilen heterodikaryonların radyasyon duyarlılığının analizine dayanmaktadır. Bu füzyon sırasında oluşan hibrid hücrelerin radyosensitivitesinin normalleştirilmesi durumunda hastalar farklı tamamlama gruplarına atanır.

Böyle bir tanı, ataksi-telanjiektazi hastalarını en az dört tamamlayıcı gruba (A, C, D ve E) ayırmayı mümkün kılar; bu grupların hastalar arasında sıklığı sırasıyla %55, %28, %14 ve %3'tür (Jaspers) ve diğerleri, 1989). Bu tür tamamlama gruplarının varlığı, klinik ve muhtemelen genetik heterojenitenin bir faktörü olarak kabul edildi. Bununla birlikte, bu grupların dört farklı genin mutant varyantlarını mı temsil ettiği yoksa aleller arası tamamlama yeteneğine sahip tek bir genin alelleri mi olduğu açık değildi.

Ataksi-telanjiektazi genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcıları, neoplazi geliştirme riskinde artışa ve radyosensitivitede artışa sahip olmalarına rağmen klinik olarak teşhis edilemez. Açıkçası, şiddetli monogenik insan hastalıklarıyla ilişkili resesif mutasyonların heterozigot taşıyıcılarının belirlenmesi, bu tür hastalıkların önlenmesine katkıda bulunan önemli bir pratik görevdir.

Modern mikrodizi teknolojisinin kullanımına dayanan, gen ekspresyon profillerini analiz etmek için nispeten yakın zamanda geliştirilen bir yöntem, ataksi-telanjiektazi genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcılarının güvenilir bir şekilde tanımlanmasına olanak tanır (Watts ve diğerleri, 2002). Heterozigot lenfoblastların kültüründe, birçok genin ekspresyon seviyelerinde, özellikle hücreler ışınlandığında belirgin olan karakteristik değişikliklerin olduğu ortaya çıktı. Bu nedenle, ataksi-telanjiektazi genindeki heterozigot mutasyon taşıyıcıları, analizi yalnızca bu tür hastaların teşhis edilmesine değil, aynı zamanda heterozigot hücrelerin artan radyosensitivitesinin moleküler yapısının incelenmesine de olanak tanıyan belirli bir "ekspresyon fenotipi" ile karakterize edilir.

Ataksi-telanjiektazi için en hızlı tanısal testlerden biri, kültürlenmiş hasta lenfositlerinin gama ışınlamasına karşı aşırı duyarlılığına dayanmaktadır. Fetal koryonik hücre kültürü üzerinde yapılan bu testin, gebeliğin ilk trimesterinde hastalığın prenatal tanısı için etkin bir şekilde kullanılabileceği gösterilmiştir (Uerena ve ark., 1989).

Patomorfolojik inceleme sırasında serebellar kortekste dejeneratif değişiklikler gözlenir; vermis hemisferlerden daha fazla etkilenir, ayrıca dentat çekirdek, alt zeytinler, subkortikal gangliyonlar, omuriliğin arka kolonları, spinoserebellar ve hemisferik bölgede de dejeneratif değişiklikler gözlenir. yolları ve periferik sinirleri içerir. Sinir sistemi dışında da çeşitli bölgelerdeki kötü huylu tümörlerin tanısı konulabilir.

Louis-Bar sendromlu 14 hastayı gözlemledik; hiçbir ailesel vaka kaydedilmedi. Bir vakada karyotipi incelerken, genom dengesizliğine işaret eden, kromozomal dengesizliğe sahip birkaç hücre çizgisi tanımlandı - 48, XX, +6, +8, t(7;14) (q36;q11)/46, XX, t( 7; 14)/48, XX+6+8/46, XX/47, XX+8.

Ataksi-telanjiektazide genetik dengesizlik

Çoğu zaman, kromozom 14 ve özellikle 14q12 bölgesi yeniden düzenlemelere dahil olur. Ataksi-telanjiektazi hastalarının %10'unun T hücrelerinde spesifik bir t(14;14)(q12;q32) yeniden düzenlemesi bulunur. Karakteristik bozukluklar aynı zamanda kromozom 7'nin perisentrik inversiyonlarıdır. Ataksi-telanjiektazide, çift kopyalanmayı takiben kromozomlar 7 ile 14-telomer-sentromer translokasyonu (tct) arasında yeni bir tür yeniden düzenleme tarif edilmiştir (Aurias ve diğerleri, 1988).

-7q14, 7q35,14q12,14qter, 2p11, 2p12 ve 2q11-q12 yeniden düzenlemeleri sırasında kromozom kırılma bölgeleri genellikle immünoglobulin süper gen ailesi üyelerinin lokalizasyon bölgelerine karşılık gelir: IGK, IGH, IGL, TCRA, TCRB, TCRG (Gatti ve diğerleri, 1985; Aurias ve diğerleri, 1986). Ataksi-telanjiektazide kromozomal yeniden düzenlenmelere neden olan faktör, molekül ağırlığı 500 ila 1000 kDa arasında olan çözünebilir bir peptiddir (Shaham ve Becker, 1981). Hastaların plazmasında ve hastalardan alınan fibroblastların kültür ortamında bulunur, ancak fibroblastların kendi ekstraktında yoktur.

Ataksi-telanjiektazili hastalardan kültürlenmiş T lenfositlerinde telomerik kromozom füzyonları sıklıkla gözlenir (Kojis ve diğerleri, 1989). Bu tür füzyonlar, intogenez sırasında doğal olarak meydana gelen ve modern kavramlara uygun olarak insanın yaşlanmasının faktörlerinden biri olarak kabul edilen telomer kısalması ile kolaylaştırılmaktadır. Ataksi-telanjiektazi hastalarında telomer kısalma oranının yaşla birlikte arttığı gösterilmiştir (Metkalfe ve ark. 1996).

Ataksi-telanjiektazili hastalardan alınan kültürlenmiş fibroblastlarda intrakromozomal rekombinasyonun sıklığı, kontrol soylarına göre 30-200 kat daha yüksektir (Meup, 1993). Bu durumda kromozomlar arası rekombinasyon frekansları normale yakındır. Artan rekombinasyon sıklığı, genetik istikrarsızlığın başka bir faktörüdür ve görünüşe göre ataksi-telanjiektazide malignite insidansının artmasına katkıda bulunabilir.

Ataksi-telanjiyektazinin yukarıdaki özelliklerinin tümü, bu hastalıktaki ana kusurun, genetik stabiliteyi korumayı amaçlayan hücre döngüsünün negatif düzenleme sistemi ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

ATM gen haritalaması

10 işaretleyiciden oluşan bir panel kullanılarak yapılan ileri analiz, ATM genini 11q23 bölgesine lokalize etti; dört tamamlama grubunun genleri (A, C, D ve E), ataksi-telanjiektazili tüm ailelerin yaklaşık %97'sini temsil ediyor ve aynı sitogenetikle eşleniyor bölge.

Dünyanın farklı yerlerinde yaşayan ataksi-telanjiektazili 180'den fazla ailede gerçekleştirilen ATM geninin bu bölgenin DNA belirteçleri ile bağlantı analizi, hastalığın herhangi bir genetik heterojenliğini ortaya çıkarmamıştır (Gatti ve ark. 1993). İki aile dışında hepsinde, mutant gen, 6-cM bölgesi üzerinde bölge 11 q22.3'e eşlendi.

ABD, Büyük Britanya, Türkiye, İtalya ve İsrail'den 176 ailede laboratuvarlar arası bir konsorsiyum temelinde gerçekleştirilen, değişken mikrosatellit tekrarlarına sahip ATM geninin bağlantı analizi, aday genin lokalizasyonunu, birbirinden yaklaşık 500 kb. Bu durumda maksimum bağlantı D11S535 lokusu için gösterilmiştir.

ATM geninin tanımlanması

Transkripte edilmiş dizilerin araştırılması iki yöntemle gerçekleştirildi: (1) katı bir matris üzerinde immobilize edilmiş, kozmid ve YAC klonlarından izole edilmiş genomik DNA'nın bir set ile hibridizasyonu tamamlayıcı deoksiribonükleik asit (cDNA)çeşitli dokuya özgü gen kütüphanelerinden ve (2) ekzon amplifikasyonundan. Radyasyon hibrid tekniği kullanılarak seçilen cDNA fragmanları ve güçlendirilmiş eksonlar 11q22-q23 bölgesine yeniden eşlendi.

Böylece bu bölgenin detaylı ifade haritası oluşturuldu. Muhtemelen aynı transkripsiyon birimlerini temsil eden bitişik cDNA fragmanları ve eksonlardan oluşan havuzlar, dokuya özgü cDNA kütüphanelerini yeniden taramak için kullanıldı. D11S535 işaretleyicisine yakından bağlı beş cDNA fragmanı ve üç eksondan oluşan bir kümenin, bir fibroblast gen kütüphanesinden izole edilmiş, 5.9 kb boyutunda bir cDNA klonunda lokalize olduğu ortaya çıktı.

Ek olarak, çeşitli kütüphanelerden izole edilmiş ekspresyon dizileri ile hibritlenen ve üst üste binen daha küçük cDNA fragmanları içeren 10 başka cDNA klonu izole edildi. 5.9 kb cDNA, 5124 nükleotidden oluşan ve bir durdurma kodonu, bir poli(A) sinyalli 3" çevrilmemiş bölgenin 538 nükleotidi ve bir fragman olan 5" çevrilmemiş bölgenin 259 nükleotidini içeren bir açık okuma çerçevesi içeriyordu. intronun.

Bu cDNA'nın genomik bölgenin fiziksel haritasıyla karşılaştırılması, karşılık gelen genin sentromerden telomere doğru kopyalandığını gösterdi. Evrimsel olarak korunan bu gen, incelenen tüm hücre ve doku tiplerinde eksprese edilir. Ana RNA transkriptinin boyutu 12 kb'dir. Ayrıca küçük şablon ribonükleik asitler (mRNA) değişen uzunluklarda, muhtemelen alternatif birleştirme ürünlerini temsil ediyor.

Ataksi-telanjiektazili hastaların hücre dizilerinde ve çeşitli etnik kökenlere sahip ailelerde tanımlanan gendeki mutasyonların sistematik bir taramasında, genellikle çerçeve kaymasının eşlik ettiği veya 1-3 amino asit kaybına yol açan küçük delesyonlar veya eklemeler bulundu. proteinin korunmuş bölgelerinde (Savitsky ve diğerleri, 1995a; Vorechovsky ve diğerleri, 1998). Böylece ATM (mutasyona uğramış ataksi-telanjiektazi) adı verilen bu genin Louis-Bar sendromundan sorumlu olduğu kanıtlandı. Yeni gendeki mutasyonlar, ataksi-telanjiektazi'nin çeşitli tamamlayıcı formlarına sahip hastalarda bulundu; bu, onların alelik doğasının kanıtıydı.

ATM geninin kodlayıcı kısmı, 150 kb genomik DNA alanına dağılmış 68 küçük eksondan oluşur (Uziel ve diğerleri, 1996; Rasio ve diğerleri, 1995). Genin ilk iki eksonu olan 1a ve 1b, alternatif olarak birleştirilir. ATM geni, hücre döngüsü düzenlemesinde, telomer uzunluğu kontrolünde ve/veya flHK hasarına yanıtta yer alan ATM ile ilişkili gen ailesinin üyelerinden biridir (Zakian V.A. 1995).

Ataksi-telanjiektazi için aday bir gen (yazarlar tarafından ATDC olarak adlandırılmıştır) başka bir araştırma grubu tarafından bağımsız olarak tanımlandı (Brzoska ve diğerleri, 1995). Hastalığın gelişimindeki rolü, tamamlayıcı grup D ataksi-telanjiektazisi olan hastalardan elde edilen fibroblastların birincil kültürlerinde radyoiyonizan radyasyona duyarlılığı engelleme yeteneğinin incelenmesiyle kanıtlanmıştır.

Birincil biyokimyasal kusur. Ataksi-telanjiektazi patogenezinin moleküler temelinin daha iyi anlaşılmasına iki grup gözlem katkıda bulunmuştur: (1) hastaların ışınlanmış kültür hücrelerinin ana ölüm nedeni, p33 aracılı apoptozun olağandışı doğasıdır, (2) ATM gen, ürünleri hücre kontrol noktaları döngüsünün geçişi için gerekli olan, yüksek oranda korunmuş genlerden oluşan bir aileye aittir.

Ataksi-telanjiektazide gözlenen pleiotropik fenotipi açıklamak için, ATM gen ürününün (Atm), DNA hasarına yanıt olarak çoklu hücresel fonksiyonları aktive eden bir sinyal iletim ağında kritik bir rol oynadığı bir model geliştirilmiştir (Meup, 1995). Bu modele göre ataksi-telanjiektazideki birincil kusur doğrudan DNA onarım sistemi ile ilgili değildir. Atm proteini, DNA hasarı üzerine en az beş hücresel fonksiyonu aktive eder: p53 aracılı apoptozu önler, DNA onarım sisteminin indüksiyonu ve G1-S kontrol noktasının geçişi ile ilgili olarak p53 fonksiyonunu aktive eder ve S'nin geçişini yönlendirir. aşaması ve G2-M kontrol noktası.

ATM genindeki fonksiyonel bir kusur, (1) DNA hasarı kontrol noktalarının geçişini engelleyememe, (2) hasar gördüğünde DNA onarım sistemini aktive edememe ve (3) spontan veya indüklenmiş DNA hasarı durumunda apoptoza geçişi engelleyememe ile sonuçlanır. . Sonuç olarak, immünoglobulin genlerinin normal bireygenetik yeniden düzenlenmesi sürecinde bozukluklar meydana gelebilir ve bu da genetik dengesizliğe ve karsinojeneze yol açabilir. Apoptotik sistemin bozulması, homozigotların artan radyosensitivitesinden ve serebellar ataksi, timik atrofi, lenfositopeni ve germ hücre eksikliğine yol açan hastaya özel hücre ölümünden sorumludur.

ATM geninin tam uzunluktaki cDNA'sı, yaklaşık 350 kDa'lık bir moleküler ağırlığa sahip 3058 amino asitten oluşan, her yerde eksprese edilen Atm proteinini kodlar (Savitsky ve diğerleri, 1995b; Byrd ve diğerleri, 1996). Kültürlenmiş fibroblastlarda ve ayrıca in vivo diğer hücrelerde, bu protein ağırlıklı olarak çekirdeklerde lokalize olmasına rağmen, lenfoid dokularda hem nükleer hem de mikrozomal fraksiyonlarda mevcuttur (Brown ve diğerleri, 1997). Hücre döngüsünün tüm aşamalarında seviyesi ve lokalizasyonu sabit kalır. Normal hücrelerin gama ışınlaması veya bunların radyo-mimik ilaçlarla (özellikle neokarzinostatin) işlenmesi, bu etkiler altında içeriği keskin bir şekilde artan p53'ün aksine Atm seviyesini etkilemez.

Atm proteini, hücre döngüsü kontrol noktası geçişinin düzenlenmesinde rol oynayan bir ökaryotik sinyal iletim aracıları ailesiyle önemli benzerliklere sahiptir (Rotman ve Shiloh, 1998). Ataksi-telanjiektazi hastalarından elde edilen primer hücre kültürlerinde bu geçiş sistemi bozulmaktadır (Painter ve ark. 1982). Hücre döngüsü boyunca ilerlemenin, rekombinasyonun ve DNA hasarına karşı hücre tepkisinin enzimatik kontrolü, aileye ait yüksek molekül ağırlıklı proteinler tarafından gerçekleştirilir. Fosfotidilinositol 3"-kinaz (PI3"K).

Hücre döngüsünün G1 fazına yönelik bu tür kinazlar, mayada TOR1 ve TOR2'dir ve bunların memelilerdeki homologları olup, sıçanlarda mTOR veya RAFT ve insanlarda FRAP olarak adlandırılır. Atm ile maya proteinleri arasında %32-42'ye ulaşan en büyük benzerlik, 400 amino asit kalıntısından oluşan C-terminal bölgesinde gözlenmektedir. Bu bölge, memeli hücrelerinde PI3"K tipi sinyal iletiminin bir aracısı olan p110 katalitik alt biriminin lipid kinaz alanına çok benzer. Ancak Atm, lipid kinaz aktivitesine sahip değildir ancak spesifik bir serin/treonin kinazdır.

Atm katalitik aktivitesinin işlevsel olarak en önemli hedefi baskılayıcı protein p53'tür. Normalde gama ışınlaması sırasında p53 seviyesi 3-5 kat artar, ancak hastaların hücrelerinde böyle bir indüksiyon meydana gelmez. Bu bağlamda ataksi-telanjiektazi gen ürününün metabolik yolda p53'ten daha erken bir aşamada etki göstererek G1-S ve G2-M geçişlerinin aktivasyonuna yol açtığı ileri sürülmektedir (Kastan ve ark. 1992).

Endojen kinaz aktivitesine sahip olan Atm proteini, serin 15'te p53'ü fosforile eder (Banin ve diğerleri, 1998; Canman ve diğerleri, 1998). Bo'nun p53 ile etkileşimi, Atm'nin iki bölgesini içerir; bunlardan biri C-terminalinde yer alır ve PI3"-kinaz alanına karşılık gelir (Khanna ve diğerleri, 1998). İyonlaştırıcı ışınlama altında (UV ışınımının aksine), Atm'nin p53'e göre kinaz aktivitesi hızla artar.

Genotoksik strese yanıt olarak p53'ün spesifik DNA dizilerine afinitesi artar. İn vitro olarak bu süreç, iki serin fosforilasyon bölgesi içeren p53'ün C-terminal dizileri tarafından düzenlenir. Işınlanmayan hücrelerde 376 ve 378 pozisyonlarındaki serinler fosforile edilir. İyonlaştırıcı ışınlama, 14-3-3 proteinleri için bir konsensüs bağlanma bölgesi oluşturmak için gerekli olan ser378'i fosforile eder, ardından p53'ün spesifik DNA dizileri için afinitesi artar (Waterman ve diğerleri, 1998).

ATM geni için mutant hücreler ışınlandığında, p53 proteinindeki ser376 fosforile kalır ve p53, 14-3-3 proteinlerine bağlanmaz. P53'ün Atm kinaz tarafından fosforilasyonu, p21 transkripsiyonel aktivitesinin ortaya çıkmasına ve ardından hücre döngüsünün durmasına yol açar. ATM genindeki kusurlu hücrelerde bu süreç keskin bir şekilde yavaşlar.

Mutant hücrelerde ATM geninin ektopik ekspresyonu, iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu p53 fosforilasyonunu geri kazandırırken, antisens ATM mRNA normal hücrelere dahil edildiğinde bu aktivite bastırılır. Dolayısıyla Atm'nin en önemli işlevlerinden biri p53'ün aktivasyonu ve stabilizasyonudur. ATM genindeki mutasyonlar, DNA hasarına yanıt olarak p53 aracılı hücre döngüsü durdurma sisteminin işleyişini ciddi şekilde bozar.

ATM'de kusurlu olan hücreler, oksidatif strese doğru tepki verme konusunda zarar görmektedir (Shackelford ve diğerleri, 2001). Mutant fibroblastlar, hücre döngüsünün G1-G2 fazlarının doğru düzenlenmesi için gerekli p53 fonksiyonlarını indükleyememeleri nedeniyle t-bütilhidropiroksite karşı artan hassasiyet sergiler.

İyonlaştırıcı radyasyon sırasında G1-S kontrol noktasının kusurlu geçişinin bir başka sonucu da, tümör geliştirmeye yatkın olan ataksi-telanjiektazi hastalarında gözlenen bir fenomen olan "radyasyona dirençli DNA sentezidir". DNA replikasyonunun başlatılması, Cdk2'nin fosforilasyonu yoluyla fosfataz Cdc25a tarafından aktive edilen sikline bağımlı kinaz 2'nin (Cdk2) ortaya çıkmasını gerektirir. DNA hasar gördüğünde veya replikasyon durduğunda Cdc25a etkisiz hale gelir.

Bu, Chk2 sinyal molekülünün Atm kinaz tarafından fosforilasyonu ve ardından 123 pozisyonundaki serinde fosfataz Cdc25a'nın C11k2 kinazı tarafından fosforilasyonuyla gerçekleştirilir - Şekil 1.1. 95 (Falck ve diğerleri, 2001). Sonuç olarak DNA replikasyonu geçici olarak durur. Böylece Atm-Chk2-Cdc25a-Cdk2 sinyal yolu "radyona dirençli DNA sentezini" önler. İnsan hücre kültüründe Chk2 sinyal kinaz fonksiyonunun deneysel olarak etkisizleştirilmesinin, kısmi "radyona dirençli DNA sentezine" yol açtığı gösterilmiştir (Falck ve diğerleri, 2002).

ATM geni için mutant hücrelerde ATM geninin tam uzunluktaki cDNA'sının aşırı ekspresyonu ile, artan radyo-duyarlılığı belirleyen birçok kusurun düzeltilmesi meydana gelir (Zhang ve diğerleri, 1997). Böylece, radyo-ışınlama sonrasında transdüksiyona uğramış hücrelerin hayatta kalma oranı artar, radyasyonun neden olduğu kromozomal anormalliklerin sayısı azalır, "radyo-dirençli DNA sentezi" azalır, hücre döngüsü kontrol noktalarının geçişi kısmen düzeltilir ve stresin neden olduğu kinaz aktivitesi yeniden sağlanır. Bu sonuçlar, Atm kinazın efektör fonksiyonlarının çoklu doğasını kanıtlar ve ataksi-telanjiektazi için gen terapisine yönelik umut verici yaklaşımların geliştirilmesinin temelini oluşturur.

Pirinç. 95. İyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu hücre döngüsünün S fazının geçiş modeli: A) normal; B) ATM'deki arızalı hücrelerde

Atm proteininin merkezi kısmı (amino asit kalıntıları 95-1080 arasında), G2-M hücre döngüsü kontrol noktasının geçişi için gerekli olan maya Rad3 proteini ile homolojiye sahiptir. Mayadaki Rad3 genindeki mutasyonlara, gama ve ultraviyole radyasyona karşı artan hassasiyet eşlik eder. Atm, en az iki başka maya proteini ile yüksek bir homoloji yüzdesine sahiptir: DNA onarımı ve mayotik rekombinasyonda eş zamanlı olarak yer alan bir protein olan Esr1/Mec1 ile ve tell geni tarafından kodlanan YBL088 peptid dizisi ile (Greenwell ve diğerleri, 1995). ).

Med geni, ATM geninin bir maya homologu olarak tanımlandı (Paulovich ve Hartwell, 1995). Tell geninin ana işlevi, doğrusal ökaryotik kromozomların stabilitesini belirleyen normal telomer uzunluğunu korumaktır. Mayadaki bu gendeki mutasyonlar, telomerik tekrarların sayısında keskin bir azalmaya yol açar. Alışılmadık derecede büyük olan tell gen ürünü (322 kD), PI3" kinazlarda mevcut olan motiflere sahiptir.

teh ve rad3 genleri (teh-; rad3-) için Schizosaccharomyces pombe'nin çift mutantları, yüksek frekansla üç kromozomun hepsinin telomerik dizilerini kaybeder (Naito ve diğerleri, 1998). Kromozom dengesizliği nedeniyle zayıf büyürler ve alışılmadık şekilli koloniler oluştururlar. Ancak uzun süreli ekimle normal morfolojiye sahip koloniler yüksek sıklıkta ortaya çıkar. Bu kolonilerdeki üç maya kromozomunun tümü dairesel görünmektedir ve telomerik dizileri yoktur.

Bu, tüm kromozomların dairesel olduğu ökaryotik hücrelerin ilk örneğidir. Bu hücrelerin türevleri çok az sayıda canlı spor oluşturur; bu da telomer içermeyen halka kromozomlu hücrelerde mayotik sürecin ciddi şekilde bozulduğunu gösterir. teh ve med genlerinin fonksiyonel olarak ilişkili olduğu ve ATM gen ürününün bu iki maya homologunun her birinin fonksiyonlarını aynı anda yerine getirebildiği ortaya çıktı (Morrow ve diğerleri, 1995). Dolayısıyla Atm'nin kromozomların telomerik bölgelerinin korunmasına katılımı şüphe götürmez.

Işınlanmayan hücrelerde Atm, dimer veya multimer halindedir ve kinaz alanı, 1981 pozisyonundaki seriyi çevreleyen bölgeyle ilişkilidir (Bakkenist ve Kastan, 2003). Hücrelerin ışınlanması serl 981'de moleküller arası otofosforilasyonu indükler, bu da dimerlerin ayrışmasına ve Atm kinazın aktivasyonuna neden olur - Şekil 1. 96.

Pirinç. 96. Işınlama sırasında Atm-kinazın aktivasyonunun modeli

Hücredeki çoğu Atm molekülü, düşük radyasyon dozlarında bile hızla fosforile edilir ve fosfospesifik antikorlara bağlanmaları, çift sarmallı kırılmalar içeren yalnızca birkaç DNA molekülünün hücreye girmesinden sonra tespit edilir.

Çift sarmallı kırılmaların neden olduğu kromatin yapısındaki değişiklikler, ser1981'de otorosforilasyonu ve Atm dimerlerinin ayrışmasını tetikler. Aktive edilmiş Atm monomerleri serbestçe göç eder ve Brc1 onarım kompleksinin oluşumu için gerekli olan p53 ve Nbs1 proteini gibi substratları fosforile eder. Bu nedenle, Atm kinazın aktivasyonu, hücrenin ışınlamaya tepkisindeki ilk olay gibi görünmektedir ve bu süreç, proteinin kırık DNA şeritlerine doğrudan bağlanmasına bağlı değildir, daha ziyade kromatin yapısındaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır.

Düşük dozlarda iyonlaştırıcı radyasyonla hücre ışınlamasına yanıt olarak Atm tarafından aktive edilen çok sayıda substrat arasında, histon H2AX ve p53 bağlayıcı protein 53BP1 vurgulanabilir (Fernandez-Capetillo ve diğerleri, 2002). 53BP1, hücrenin DNA hasarına tepkisine katılanlardan biridir. Bu protein, maya proteini Rad9 ve memeli proteinleri Bardl, Nbs1 ve Brcal'ın kendisi gibi spesifik C-terminal tekrarlarına sahip Brc1 ile ilişkili proteinler ailesine aittir. 53BP1, iyonlaştırıcı radyasyonun veya diğer genotoksik ajanların etkisi altında S- ve 02-kontrol noktalarının geçişinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar.

Hücre ışınlamasından sonra bu protein, aktifleştirilmiş H2AX belirteci ile birlikte lokalize olduğu çift sarmallı kırılmalara yakın çekirdeklerde tespit edilir. Bu iki proteinin benzer bir düzenlemesi, DNA hasar bölgelerinin organizasyonunu destekler ve serin protein kinaz Atm'nin spesifik substratlara erişimini kolaylaştırır - Şekil 1. 97 (Abraham, 2002; DiTullio ve diğerleri, 2002).

Pirinç. 97. İyonlaştırıcı radyasyonun etkisi altında hücre döngüsü kontrol noktalarının düzenlenmesi için 53BP1'e bağımlı yol

53BP1 proteininin ve kromatin yapısında diğer bazı faktörlerin çift kırılmadan birkaç megabazı aşmayan bir mesafede birikmesi için histon H2AX'in aktivasyonunun gerekli olduğu ortaya çıktı. Bu bölgedeki sinyal iletim komplekslerinin lokal konsantrasyonu, başlangıç ​​sinyalinin amplifikasyonuna yol açarak hücrenin mitozun 62. fazına girmesini engeller. 98.

Pirinç. 98. G2-M kontrol noktasından geçişin ATM/H2AX/53BP1 aracılı düzenleme modeli

Mutant p53'ü eksprese eden tümör hücrelerinde, 53BP1 sürekli olarak çekirdeğin merkezinde lokalize olur ve ATM'ye bağımlı hücre döngüsü kontrol noktası yolu yapısal olarak aktive edilir (Femandez-Capetillo ve diğerleri, 2002).

Hücre ışınlamasına yanıt olarak ortaya çıkan Bgs 1'in fosforilasyonu için de Atm kinaz aktivitesi gereklidir (Cortez ve diğerleri, 1999). Bu iki proteinin in vivo ve in vitro olarak bir kompleks oluşturabildiği, ardından Bgca1'in serin-glutamin kalıntıları kümelerini içeren bölgede fosforile edildiği gösterilmiştir. Bu bölgedeki en az 4 serin fosforile edilmiştir - serl 189, serl457, serl 524, ser1542. BRCA1 genindeki bir mutasyonun sonucu olarak karşılık gelen proteindeki (ser1423 ve ser1524) iki fosforilasyon bölgesinin eksik olduğu bir hücre çizgisi, radyasyona karşı aşırı duyarlılıkla karakterize edilir.

Bu nedenle, Brc1'in Atm kinaz tarafından fosforilasyonu, hücrelerin DNA çift sarmal kırılmalarına doğru tepki vermesinde kritik bir rol oynar. Hücreler ışınlandığında, Bgca1 ile ilişkili CtIP proteini de iki bölgede (ser664 ve ser745) hiperfosforile edilir ve bu işlem aynı zamanda Atm kinazın varlığını gerektirir (Li ve diğerleri, 2000). Fosforilasyondan sonra CtlP-Brca1 kompleksinin ayrışması meydana gelir - Şekil 1. 99.

Pirinç. 99. Brc1 transkripsiyonel aktivitesinin Atm kinaz tarafından düzenlenme modeli

CTIP genindeki fosforilasyon bölgelerini etkileyen mutasyonlar, kompleksten Brc1 salınım sürecini bozar. Bu durumda, normalde hücrelerin iyonlaştırıcı ışınlaması sırasında meydana gelen Gadd45'in Brcal'e bağımlı indüksiyonunun stabil bir baskılanması vardır. GADD45 geninin iyonize radyasyonla aktivasyonu p53'ün varlığına bağlıdır ve bu sistem ATM geni için mutant olan hücrelerde de bozulmaktadır.

Yazarlar, Atm'nin, DNA hasarı sırasında ortaya çıkan GADD45 geninin Brcal aracılı düzenlemesini modüle edebileceğini öne sürüyor. Görünüşe göre bu moleküler mekanizmalar, ataksi-telanjiektazili ve ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcıları olan hastalarda meme kanserine yatkınlığın temelini oluşturmaktadır. İncirde. 100, iyonlaştırıcı radyasyona tepki olarak ATM kinazın aktive ettiği sinyal yolları hakkındaki modern fikirleri özetlemektedir.

Pirinç. 100. İyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu ve Atm kinazın aracılık ettiği sinyal yolları hakkında modern fikirler

Atm'nin iki proteinle daha etkileşime girdiği gösterilmiştir: protein kinaz C için bir substrat olan ara filaman proteini vimentin ve ayrıca RCSI geni tarafından kodlanan protein kinaz C inhibitörü ile (Brzoska ve diğerleri, 1995). Yazarlar, Atm ve protein kinaz C inhibitör proteinlerinin, iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu ve protein kinaz C aracılı sinyal yolunda ortak olduklarını öne sürdüler.

Bir maya 2-hibrid sistemi kullanılarak Atm'nin, klatrin aracılı reseptör endositozunda yer alan sitoplazmik vezikül adaptör kompleksinin bileşenlerinden biri olan beta-adaptin ile etkileşime girdiği in vitro olarak gösterilmiştir (Lim ve diğerleri, 1998). Atm ayrıca serebellar dejenerasyonu olan hastalarda bir otoantijen olarak tanımlanan beta-adaptinin nöronal homologu p-NAP ile de etkileşime girer. Görünen o ki, ATM gen ürünü keseciklerin ve/veya proteinlerin hücre içi taşınmasında görev alabiliyor ve bu da onun işlevlerinden bir diğeri.

ATM genindeki mutasyonlar

Benzer delesyonlar daha önce ilgisiz 5 hastada da bulunmuştu; ATM geninde tanımlanan tüm mutasyonların yaklaşık %8'ini oluştururlar. Ataksi-telanjiektazili 55 ailede yapılan benzer bir analiz, 44 mutasyon tanımladı; bunların 39'u (%89) Atm fonksiyonunu tamamen etkisiz hale getirdi (Gilad ve diğerleri, 1996a). Hastaların çoğu bileşik heterozigotlardı.

İnceleme çalışmalarından birinde, ATM geninde o zamana kadar belirlenen 100'den fazla mutasyonun analizi yapıldı (Concannon ve Gatti, 1997). Mutasyonların yaklaşık %70'i, çevirinin erken sonlanmasına ve kesik bir protein oluşumuna yol açar. Birçoğu birleştirme sürecini bozarak genin kodlayan kısmının yarısından fazlasının hatalı şekilde kesilmesine neden olur.

Ataksi-telanjiektazili hastalarda, çevirinin erken sonlandırılmasına yol açan mutasyonlar için homozigot, kural olarak Atm'nin kesik formları tespit edilmez. ATM geninin büyük boyutu, mutasyonların intragenik dağılımının rastgele doğası ve bunların çeşitliliği, teşhis amacıyla veya heterozigot taşıyıcıları tanımlamanın bir yolu olarak moleküler analiz yöntemlerinin kullanılmasını zorlaştırır. Bu, kurucu etkisinin izlenebildiği popülasyonlar için geçerli değildir. Örneğin, Kuzey Afrika kökenli Yahudiler arasında aynı türde anlamsız mutasyon 103C-T bulunmuştur ve bu etnik grupta tarama çok etkili olabilir (Gilard ve diğerleri, 1996b).

Başka bir çalışma, ATM genindeki mutasyonların yaklaşık yarısına (%48) anormal birleşme ve ardından kesik protein oluşumu eşlik ettiğini gösterdi (Tegaoka ve diğerleri, 1999). Ekleme mutasyonlarının yarısından azı kanonik ekleme bölgelerini etkiledi: alıcı - AG ve donör - GT.

Geri kalan mutasyonlar, ekzonların son nükleotidi de dahil olmak üzere daha az korunmuş birleşme bölgelerinde meydana geldi veya intronlarda veya eksonlarda yeni birleşme bölgeleri yarattı. Tanımlanan birleştirme mutasyonlarına sahip hücre çizgilerinin hiçbirinde Atm'nin immünolojik formları tespit edilemedi. Bazı vakalarda yazarlar hatalı ekzon eksizyonuna yol açan genomik mutasyonları bulamadılar.

Lösemi, lenfomalar veya T hücresi prelösemik proliferasyonu ile ilişkili ataksi-telanjiektazili Birleşik Krallık hastalarında %25'i hatalı mutasyonlar ve çerçeve kayması olmayan küçük silmeler olan geniş bir mutasyon yelpazesi bulundu (Stankovic ve diğerleri, 1998). Hastaları daha az şiddetli serebellar dejenerasyona sahip olan iki ailede, aynı tür yanlış anlamlı mutasyon 7271T-G keşfedildi. Bu mutasyonun homozigot ve heterozigot taşınması, meme kanseri riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkilidir.

ATM geninin baskılayıcı rolü

Bütün bunlar ATM'nin tümör baskılayıcı genlerden biri olduğunu gösteriyor. Ataksi-telanjiektazili hastaların %30'unda malign neoplazmlar gelişir, yani tümör geliştirme riski 100 kattan fazla artar. Lenfoid tümörlerin ataksi-telanjiektazide ve ayrıca p53 eksikliği olan mutant fare türünde en yaygın olanı olması tesadüf gibi görünmüyor. Lenfoid hücrelerde, DNA zincirinde kırılmalar normal olarak immünoglobulin genlerinin yeniden düzenlenmesi sırasında meydana gelir. Bu süreçteki hataları ortadan kaldırmak için DNA hasarı sırasında G1 kontrol noktası geçiş sisteminin normal çalışması gerekir.

Ayrıca toplam popülasyonun yaklaşık yüzde birini oluşturan ATM genindeki mutasyonlara ilişkin heterozigotların kansere yakalanma riski 3-5 kat daha fazladır. p53 geninde baskın olan Li-Fraumeni sendromundaki mutasyonların heterozigot taşıyıcılarında neoplazi, özellikle de meme kanseri sıklığının arttığını hatırlayalım (Swift ve diğerleri, 1987; 1991).

ATM genindeki mutasyonların taşıyıcılarındaki onkolojik hastalıklar nispeten erken yaşta ortaya çıkar. Ataksi-telanjiektazi hastalarının yakın akrabalarında (anneler, kız kardeşler) meme kanseri görülme sıklığının değerlendirilmesine dayanan teorik modellere göre, 40 yaşından önce hastalığı geliştiren kadınların yaklaşık %8'i ATM geninde mutasyon taşımaktadır. Yaşları 40 ila 59 arasında değişen bir grup meme kanseri hastasında, ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcılarının oranı %2'ye düşmektedir (Easton, 1994).

Bu hipotezi test etmek için, erken başlangıçlı meme kanseri olan 400 kadından oluşan bir örneklemde ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıma sıklığının doğrudan bir değerlendirmesi gerçekleştirildi (FitzGerald ve diğerleri, 1997). Anket yukarıda belirtilenler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. kısaltılmış protein testi (PTT) oluşumu ATM genindeki tüm mutasyonların% 70'ine kadar yol açar. Aynı yaşta, meme kanseri olmayan 200 kadından oluşan hem çalışma hem de kontrol gruplarında iki mutasyon tespit edildi. Böylece erken başlangıçlı meme kanseri olan kadın grubunda kesik protein oluşumuna yol açan ATM genindeki mutasyonların sıklıkları genel popülasyon değerleriyle karşılaştırılabilir düzeydeydi ve %1'i geçmedi.

Bu veriler ataksi-telanjiektazi hastalarının ailelerinde yapılan bir çalışmanın sonuçlarıyla çelişmektedir (Athma ve ark. 1996). Hasta yakınları arasından meme kanseri gelişen bir grup kadın seçildi. ATM genini çevreleyen DNA işaretleyicileri kullanılarak, bu grubun her bir temsilcisinde ATM genindeki mutasyonların taşınmasına ilişkin bir analiz gerçekleştirildi. ATM genindeki mutasyonların taşıyıcılarında meme kanserine yakalanma göreceli riskinin, bu tür mutasyonlara sahip olmayan akrabalarla karşılaştırıldığında 3,8 olduğu ortaya çıktı. ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcılarında meme kanseri riskine ilişkin bu tahmin, daha önce elde edilene yakındır (Easton, 1994).

Hastaların ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcıları olduğu çoklu kanserli ailelerin tanımı da ATM geninin baskılayıcı rolünü doğrulamaktadır. Böyle bir ailede, sırasıyla 39 ve 44 yaşlarında meme kanserine yakalanan iki kız kardeşte ve 67 yaşında meme kanserine yakalanan annelerinde, ATM geninde ekzon 61'in hatalı eksizyonuna yol açan bir mutasyon tespit edildi. böbrek kanseri olan (Bay ve diğerleri, 1999). Kız kardeşlerden birinin tümör dokularında, ATM, BRCA1 ve BRCA2 olmak üzere üç genin lokalizasyon bölgesinde heterozigotluk kaybı tespit edildi.

Sporadik meme kanseri olan Danimarkalı hastalar arasında ATM genindeki mutasyonların yüksek oranda heterozigot taşıyıcıları bulunmuştur (Broeks ve diğerleri, 2000). Bu gözlemdeki 82 hastada meme kanseri 45 yaşından önce gelişti. ATM genindeki heterozigot mutasyonlar 7 (%8,5) kadında bulundu ve bunlardan üçünün aynı tipteki ekleme mutasyonunun (IVS10-6T-G) taşıyıcıları olduğu ortaya çıktı. Yazarlara göre, ATM genindeki mutasyonların heterozigot taşıyıcıları, nispeten erken yaşta meme kanserine yakalanma riskini 9 kat artırıyor.

Yukarıda açıklanan epidemiyolojik verilerin çelişkili doğasını ve kesik protein testine dayanan mutasyonlara ilişkin doğrudan tarama çalışmalarının sonuçlarını açıklamak için, ATM genindeki nadir hatalı mutasyonların yanı sıra yaygın polimorfik mutasyonların en çok aşağıdakilerle ilişkili olduğu varsayılmıştır: meme kanseri, bu genin varyantları.

Bu tür mutasyonların fonksiyonel önemini değerlendirmek için, ATM geninin çeşitli patojenik yanlış mutasyonlarını ve nötr polimorfizmlerini ifade eden hücre çizgileri oluşturuldu (Scott ve diğerleri, 2002). Başlangıçta incelenen iki nükleotid ikamesi grubu, ATM eksikliği olan hücrelerin radyosensitif fenotipini düzeltme yetenekleri açısından farklıydı.

Kontrol hücrelerinin, nötr polimorfizmleri değil, yalnızca yanlış anlamlı mutasyonları eksprese ettiğinde, iyonlaştırıcı radyasyonun etkisi altında Atm kinaz aktivitesini indükleme yeteneğini kaybettiği, bunun da kromozomal kararsızlığa ve genel hücre canlılığında bir azalmaya yol açtığı ortaya çıktı. Aynı zamanda, transdüksiyona tabi tutulmuş hücrelerde mutant ve endojen Atm'nin ekspresyon seviyeleri karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Görünüşe göre proteinin mutant ve normal varyantları Atm multimerizasyonu sırasında birbirleriyle rekabet ediyor. Bu deneylerin sonuçları, yanlış anlamlı mutasyonların, heterozigot bir durumda bile, Atm fonksiyonu üzerinde engelleyici bir etkiye sahip olabileceğini, dolayısıyla bunların meme kanseri ve diğer onkolojik hastalıklara yatkınlıkla ilişkilerinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir.

ATM genindeki mutasyonlar, sıklıkla ataksi-telanjiektazili hastalarda gelişen, olgun T hücreli lösemiye benzer özelliklere sahip nadir bir klonal malign neoplazi olan sporadik T hücreli prolenfotik lösemili hastalarda bulunmuştur (Vorechovsky ve diğerleri, 1997). . Tanımlanan 17 mutasyondan 2'si daha önce ataksi-telanjiektazi hastalarında tanımlanmıştı.

Bunlardan biri yukarıda bahsedilen 9 nükleotidin tekrarlayan delesyonudur, diğeri ise ataksi-telanjiektazi'nin atipik formuna sahip bir hastada tanımlanan nadir bir missense mutasyonudur. Özellikle, ataksi-telanjiektaziden farklı olarak, prolenfotik lösemide bulunan geri kalan genetik kusurlar, Atm kinaz alanına karşılık gelen bölgede kümelenmiş yüksek oranda yanlış anlamlı mutasyonları içeriyordu. ATM genindeki yanlış mutasyonlar, B hücreli Hodgkin olmayan lenfomalı hastalarda da bulundu (Vorechovsky ve diğerleri, 1997).

Atm fonksiyonunun inaktivasyonu çoğu vakanın patogenezinde kritik bir rol oynar manto hücreli lenfoma (MCL) sitogenetik belirteci t(11;14) translokasyonudur. Bu translokasyonla, 11q22-q23 bölgesindeki kromozom 11'in kırılma noktasında yer alan ATM lokusunu da içeren 1 Mb'lik bir DNA dizisi sıklıkla silinir (Stilgenbauer ve diğerleri, 1999).

Bu nedenle, yedisinde ATM geninin bir kopyası silinmiş olan MCL'li 12 hastada ATM geninin mutasyon analizi yapıldı (Schaffner ve diğerleri, 2000). Yedi vakanın tamamında, ATM geninin geri kalan alelinde etkisizleştirici nokta mutasyonları bulundu. Ayrıca 11q bölgesinde delesyon bulunmayan iki hastada da ATM geninde homozigot mutasyonlar tespit edildi. 3 vakada ATM genindeki mutasyonlar sadece tümör hücrelerinde tespit edildi.

Deneysel modeller

Atm geni ve p53 geni için boş mutantlar esas olarak T hücreli lenfomalar geliştirir. Açıkçası, bu genlerin her ikisinin de timosit oluşumu üzerinde benzer etkisi vardır. T hücreli lenfomaların oluşum hızı, Atm ve p53 genleri için çift boş mutantlarda keskin bir şekilde artar, bu da bunların anti-onkogenik rolünün tamamlayıcı doğasını gösterir (Westphal ve diğerleri, 1997). Atm fonksiyonunun kaybı, timositlerin radyasyona bağlı apoptoza karşı yalnızca kısmi direnciyle sonuçlanır ve bu direnç, ilave p53 fonksiyonu kaybıyla tamamlanır.

İyonlaştırıcı radyasyona maruz kaldığında, timusta p53 proteininin Atm kinaz tarafından fosforilasyonu ve DNA hasarına yanıt olarak hücre döngüsü kontrol sinyal sisteminin aktivasyonu meydana gelir. Atm kinazın yokluğunda, bu sinyal yolu çalışmaz; bu da bağışıklık yetersizliğine, radyasyona anormal hücresel tepkiye ve mayoz bölünmede hücre döngüsü boyunca kusurlu ilerlemenin bir sonucu olarak kısırlığa ve ardından germ hücrelerinin dejenerasyonuna neden olabilir.

Bu semptomların tümü ataksi-telanjiektazili hastalarda gözlenir ve benzer fenotipik özellikler, Atm geni için mutant farelerin karakteristiğidir. Atm proteininin sitoplazmada beta-adaptin ile etkileşimindeki bozukluklar, aksonal taşınmayı ve merkezi sinir sistemindeki veziküllerin hareketini etkileyebilir ve bu, sıklıkla ataksi-telanjiektaziye eşlik eden nöronal fonksiyon bozukluklarını ve nörodejeneratif süreçleri açıklayabilir. Hastalığın pleiotropisi, farklı dokuların farklı Atm hedeflerini eksprese etmesi ve muhtemelen Atm fonksiyonlarının örtüşebileceği, tamamlayabildiği ve kısmen Atm fonksiyonlarının yerini alabileceği Atm protein ailesinin farklı üyelerini eksprese ettiği gerçeğine bağlı olabilir (Brown ve ark. 2012). , 1999).

Drosophila melanogaster'deki Atm kinazın fonksiyonel homologu, P13K içeren proteinler ailesine ait olan mei-41 gen ürünüdür. Mei-41 - Drosophila melanogaster soyunda G1-S ve G2-M kontrol noktalarının geçişinde kusurlar görülmektedir (Hari ve ark. 1995). Mutant homozigot mei-41'de (-/-), mayotik rekombinasyon süreci bozulur ve bu nedenle iyonlaştırıcı radyasyonun ve çeşitli kimyasal mutajenlerin etkilerine karşı oldukça hassastırlar. Bu tür sineklerin somatik hücrelerinde kromozomal kırılmaların ve yeniden düzenlenmelerin sıklığı artar. Bu tür bozuklukların yüzdesi, X ışınımıyla keskin bir şekilde artar, böylece 220 R dozunda ışınlamadan sonra, bölünme metafazını geçen her hücre en az bir kromozomal kusur içerir.

Atm kinaz tarafından düzenlenen sinyal yollarındaki moleküler kusurlarla ilişkili kalıtsal hastalıklar.

NBS sendromu

Bu hastalıktan sorumlu NBS1 geni 8q21 bölgesinde tanımlanmıştır. 50 kb'den fazla genomik DNA bölgesine dağılmış 16 ekzon içeren bu gen, incelenen tüm dokularda aktif olarak eksprese edilir ve 2.4 ve 4.4 kb boyutunda iki mRNA transkriptini üretir (Carney ve diğerleri, 1998). NBS sendromlu hastaların çoğunda, NBS1 geni, beş nükleotidin benzer şekilde silinmesini sergiler ve bu da okuma çerçevesi kaymasına yol açar. Translasyonun zamanından önce kesilmesinin eşlik ettiği başka mutasyonlar da tarif edilmiştir.

NBS1 geni tarafından kodlanan proteine ​​nibrin veya Nbs1 adı verilir. 754 amino asitten oluşur ve dört alan içerir. Bunlardan ikisi, hücre döngüsü kontrol noktalarının geçişini düzenleyen proteinlerde bulunan alanlara homologdur. Bir alan DNA ile etkileşime girer ve sonuncusu Brcal'ın C-terminal alanı ile homolojiye sahiptir.

Nibrinin ana işlevi çift sarmallı DNA kırıklarının onarımını düzenlemektir. Nibrinin, beş protein içeren onarım kompleksinin p95 proteiniyle aynı olduğu ortaya çıktı: p95, p200, p400, Mre11 ve Rad50 (Varon ve diğerleri, 1998). İnsan hücre kültüründe nibrin-Mre11 fonksiyonunun (aynı zamanda Chk2 sinyal kinazının) deneysel olarak etkisizleştirilmesinin, kısmi "radyona dirençli DNA sentezine" yol açtığı gösterilmiştir (Falck ve diğerleri, 2002).

NBS sendromu ile ataksi-telanjiyektazinin klinik benzerliği, NBS1 protein ürünleri ile ATM genleri arasındaki fonksiyonel ilişkilerin analiz edilmesinin temelini oluşturdu (Lim ve diğerleri, 2000; Zhao ve diğerleri, 2000; Wu ve diğerleri, 2000). . Atm ve nibrinin, iyonlaştırıcı radyasyona karşı normal hücre tepkisine aracılık eden ortak bir sinyal yolunun katılımcıları olduğu ortaya çıktı - Şekil 1. 100.

Normal hücrelerin ışınlanmasından sonraki bir saat içinde nibrin, ser278, ser343, ser397 ve ser615 dahil olmak üzere çeşitli serin bölgelerinde fosforile edilir. Bu reaksiyon hücrenin radyo direncini korumak için gereklidir. Nibrinin serin fosforilasyon bölgelerinde mutasyona uğrayan hücreler radyasyona karşı aşırı duyarlıdır. Hem ışınlanmış hem de sağlam hücrelerde in vitro ve in vivo olarak Atm, nibrin ile bir kompleks oluşturur ve radyasyonla aktifleşen Atm kinaz, bu proteini yukarıda belirtilen bölgelerde fosforile eder (Gatei ve diğerleri, 2000).

Nibrinin Atm kinaz tarafından fosforilasyonu, S fazı kontrol noktasının aktivasyonu, nükleer onarım kompleksinin oluşumu: nibrin-Mre11-Rad50 ve radyasyonun neden olduğu DNA hasarına hücresel tepkinin uygulanması için gereklidir. Böylece Atm ve nibrin arasındaki etkileşim, DNA hasarı kontrol noktası aktivasyonu ile DNA onarımı arasındaki bağlantıya aracılık eder. ATM'si eksik olan veya fosforilasyon bölgelerinden birini etkileyen NBS1 genindeki S343A mutasyonunu taşıyan hücrelerde benzer bir reaksiyon gözlenmez. Bu biyokimyasal anormallikler, ilgili iki hastalık arasındaki klinik benzerliklerin temelini oluşturmaktadır.

Ataksi-telanjiektazi benzeri hastalık

Seckel sendromu

Hücreler genotoksik ajanlarla tedavi edildiğinde Rad17 proteininin Atm/Atr'ye bağımlı fosforilasyonu normalde ser635 ve ser645 olmak üzere iki bölgede meydana gelir. Bu bölgelerin herhangi birinde alaninin serinle yer değiştirmesiyle sonuçlanan yanlış mutasyonlar, DNA hasarına yanıt olarak G2 kontrol noktasının indüksiyonunu bozar ve hücrelerin genotoksik strese karşı duyarlılığında dramatik bir artışa neden olur.

Şu anda, çeşitli DNA hasarı türlerinde proksimal kinazlar Atm ve Atr tarafından aktive edilen iki paralel yolun varlığı kanıtlanmıştır - Şekil 1. 101.

Pirinç. 101. Çeşitli DNA hasarı türleri tarafından etkinleştirilen Atm/Atr sinyal zinciri

Atm'ye bağımlı sinyal yolu, DNA çift sarmal kopmalarının onarımından sorumludur ve hücre döngüsünün tüm aşamalarında etkinleştirilebilir. Atm'ye bağımlı sinyal yolu, aynı zamanda çift sarmallı kırılmaların onarımından da sorumlu olan Atr'ye bağımlı sinyal yolunun birçok bileşenini içerebilir, ancak aktivasyonu çok daha yavaş gerçekleşir. Atr'ye bağımlı sinyal yolunun ana işlevi, UV ışınımının veya bazı genotoksik ajanların etkisi altında oluşabilecek replikasyon kusurlarını düzeltmektir.

Böylece, DNA alkilleyici bileşikler her iki sinyal yolunu da aktive edebilir. Atr kinaz ve partner proteini Atrip'in aktivasyonu ve kusurlu bölgeye yaklaşmaları, tek sarmallı DNA'ya bağlanabilen replikasyon proteini A (Rpa) kullanılarak gerçekleştirilir. Bunun sonucu, Cdc25'i inhibe eden ve DNA hasarına yanıt olarak hücre döngüsünü durduran anahtar kinaz Chk1'in aktivasyonudur.

Son zamanlarda, Seckel sendromlu iki Pakistanlı aileden gelen hastalarda ATR geninde bir ekleme mutasyonu keşfedildi (O'Driscoll ve diğerleri, 2003).Bu, ilk olarak Virchow tarafından tanımlanan ve Seckel tarafından daha ayrıntılı olarak incelenen nadir bir otozomal resesif hastalıktır. Seckel sendromu, NBS sendromuyla ortak klinik özelliklere sahiptir. Rahim içi yetersiz beslenme ve buna bağlı olarak tam süreli hamilelik sırasında düşük doğum ağırlığı ile karakterize edilir.

Spesifik özellikler arasında mikrosefali, gaga şeklinde burunlu dar bir yüz, büyük gözler, seyrek saçlar ve deforme olmuş, alçak kulaklar yer alır. İskelet anomalileri arasında beşinci parmağın klinodaktilisi ve birinci parmağın hipoplazisi, falanjların bazı epifizlerinin yokluğu, radiusun proksimal kısmında azalma, femurun konjenital çıkığı, radyal kemiğin başı, sandal boşluğu yer alır. ve ardından kifoz, skolyoz ve düz ayak oluşumu. Kısmi adontia ve mine kusurları mümkündür. Erkek çocuklarda sıklıkla dış genital bölgede hipoplazi ve kriptorşidizm görülür. Erken yaşta psikomotor gelişim normlara karşılık gelir, ancak daha sonra önemli bir gecikme ve değişen şiddet derecelerinde zihinsel gerilik vardır.

LIG4 sendromu

Bloom sendromu (cilt lezyonlarıyla birlikte nanizm; büyüme geriliğiyle birlikte konjenital eritema telenjiektatika). Bloom sendromu, büyüme geriliği, güneşe duyarlılık, telenjiektazi, derinin hiper ve hipopigmentasyonu ve maligniteye yatkınlık ile ilişkili kromozomal instabilite ile karakterize edilen başka bir otozomal resesif hastalıktır.

Bloom sendromu ilk olarak 1954 yılında D.BIoom tarafından tanımlanmış olup otozomal resesif kalıtım tarzına sahiptir (Alman ve ark. 1994, Ellis ve ark. 1994). Klinik olarak tam süreli gebelik, mikro ve dolikosefali nedeniyle düşük doğum ağırlığı ile karakterizedir. Yüz, büyük bir burun, malar kemiklerin hipoplazisi ve kelebek şeklinde telenjiektazik eritem ile dardır.

Cilt pigmentasyon bozuklukları, “café au lait” pigment lekelerinin yanı sıra cildin depigmente alanları ve iktiyosoform değişiklikleri ile temsil edilir. Hastalar orantılı vücut yapısına sahip, kısa boylu ve yüksek ses tınısına sahip kişilerdir. Cinsel gelişim bozuklukları karakteristiktir: erkeklerde hipospadias ve kriptorşidizm ile hipogenitalizm; kızlarda adet bozuklukları. “Erken yaşlanma” sendromu görülüyor.

İmmünolojik çalışmalara göre, orta kulak, üst solunum yolu bulaşıcı hastalıklarına yatkınlığa ve 30 yıl sonra lenforetiküler organların ve gastrointestinal sistemin malign tümörlerinin ortaya çıkmasına katkıda bulunan IgA ve IgG eksikliği vardır. Lenfosit ve fibroblast kültüründe kardeş kromatidler arasındaki değişim sıklığındaki artışın büyük teşhis değeri vardır.

Yukarıdaki tanılarla iki çocuklu bir aileyi takip ediyoruz. I. gebelik ölü doğumla, II. gebelik probandla, III-VIII. gebelikler erken düşüklerle, IX. gebelik ise hasta bir kız çocuğunun doğumuyla sonuçlandı. Sunulan Bloom sendromu vakası uzun süre farklılaşmadan kaldı; bu, bir dizi genetik olarak heterojen hastalığın fenotipik benzerliği ile ilişkilidir.

Hastalığın gelişiminden sorumlu olan BLM geni 15q26.1 bölgesine haritalanmıştır. O kodlar RecQ benzeri protein 3 (RecQI3) Homolog rekombinasyon yoluyla çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımı için protein kompleksinin bir parçası ve DNA replikasyonunun ve onarım enzimlerinin stabilizasyonunda doğrudan rol oynar. Atm ve RecQI3 proteinleri arasında doğrudan bir etkileşim gösterilmiştir (Beamish ve diğerleri, 2002). Atm'nin 82. ve 89. amino asit kalıntıları arasında yer alan RecQI3'e bağlanma bölgesi, Atm'nin p53 ve Brcal'e bağlanma bölgeleriyle tamamen örtüşmektedir.

RecQI3'ün mitozla ilişkili hiperfosforilasyonu kısmen Atm kinaz aktivitesine bağlıdır, çünkü Atm, RecQI3'ün N-terminal bölgesinde thr99 ve thrl 22'yi fosforile eder. Normal hücrelerin iyonlaştırıcı ışınlaması, Th99'da RecQI3'ün doza bağlı fosforilasyonunu indükler ve bu, ATM eksikliği olan hücrelerde meydana gelmez. Bu nedenle, hücrenin normal radyo-duyarlılık durumunu korumak için Atm ve RecQI3 arasında uygun etkileşim gereklidir.

Fanconi anemisi

Aktive edilmiş FancD2 proteininin, iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu protein komplekslerinin yanı sıra mayotik kromozomların sinaptonemal komplekslerinde Brcal ile birlikte lokalize olduğu gösterilmiştir. Hücreler ışınlandığında FancD2'nin ser222'de aktifleştirilmiş Atm kinaz tarafından fosforile edildiği ortaya çıktı (Taniguchi ve diğerleri, 2002). Bu adım, S fazı kontrol noktasının geçişini sağlamak için gereklidir.

Yazarlar, ser222'deki FancD2 fosforilasyonunun ve Iys561'deki mono-ornatmanın, farklı sinyal yollarını düzenleyen bağımsız translasyon sonrası modifikasyonlar olduğunu belirlediler. FANCD2 genindeki homozigot inaktive edici mutasyonlar aynı anda hücrelerin mitomisin C'ye ve iyonlaştırıcı radyasyona duyarlılığını artırır.

V.N. Gorbunova, E.N. Imyanitov, T.A. Ledashcheva, D.E. Matsko, B.M. Nikiforov

Louis-Bar sendromu ilk kez 1941'de Fransa'da fark edildi ve tanımlandı. O zamandan bu yana görülme sıklığı belirgin bir şekilde arttı ve dünya çapında görülmeye başlandı.

İstatistikler, modern toplumda 40 bin nüfustan 1 kişinin bu sendroma yakalanma şansının olduğunu söylüyor.

Özü vücudun doğuştan gelen anormal bağışıklık durumunda yatmaktadır.özellikle T bağlantısını etkiler ve vücutta anormal değişikliklerle kendini göstermeye başlar.

Sendromdan muzdarip insanlar sık ​​sık bulaşıcı hastalıklara eğilimlidir ve aynı zamanda vücutta kötü huylu tümörler geliştirme şansları da yüksektir.

Çoğu zaman, eğer Louis-Bar sendromu doğumda çocuklarda kendini göstermeye başlarsa, o zaman bu, böyle bir hastayı doğru ve zamanında teşhis etme şansı olmasa bile, ölümle doludur.

Hastalık hem erkekleri hem de kadınları eşit oranlarda etkiliyor, sinir sistemlerini ve derilerini hızla tahrip ediyor.

Nedenler

Sendrom genetik düzeyde, en ufak bir başarısızlık veya normdan sapmalarla ortaya çıkabilir.

Böyle bir başarısızlık, bu tür insanlarda doğuştan olan nöroektodermal displazi ile doludur.

Patoloji, her iki ebeveynde de gen bozukluklarının aynı anda mevcut olması durumunda kendini gösterebilen otozomal resesif bir hastalık olarak sınıflandırılır.

Hastalık, beyincik dokusunu tamamen değiştirme ve yok etme, hatta çekirdeğine ulaşma eğilimindedir.

Bu tür durumlar serebral kortekste ve omurilikte dejeneratif değişikliklere yol açar.

Louis-Bar sendromu sıklıkla diğer genetik hastalıklarla birleştirilir ve semptomlarını dikkatle bunların arkasına gizler.

İstenilen sonucu vermeyen bulaşıcı hastalıkların uzun ve zorlu tedavilerinden sonra ortaya çıkabilir.

Şiddetli bağışıklık bozuklukları, lenforetiküler sistemden kaynaklanan malign tümörlerin oluşumuna yol açar.

Sendromun belirtileri

Modern tıpta patoloji oldukça nadirdir, ancak doktorlar olası gelişmeden korkuyor hastalıklar.

Bu genetik hastalık hücresel bağışıklığı kısmen veya tamamen yok ettiği için patolojik niteliktedir ve tedavi edilemez. Dolu bir yaşam neredeyse imkansızdır.

Yetişkinlikte hastalığın belirtileri hemen ortaya çıkmayabilir.

Çoğu zaman iç organların işleyişinin kademeli olarak bozulması, bağışıklık sisteminin hasar görmesi ve timus bezinin tamamen veya kısmen yokluğu ile tespit edilir.

Louis-Bar sendromu uteroda geliştiyse, çocuğun beyincik ve serebral korteksini etkiliyorsa, o zaman Doğumdan itibaren yeni doğmuş bir bebekte dejeneratif değişiklikler vardır ve eziyete mahkum bir tanı vardır.

Doğumda bebek hastalığın ilk belirtilerini göstermediyse, 3-24 aylıkken sendrom oldukça hızlı bir şekilde kendini göstermeye başlayacaktır.

Çoğu zaman bu, tam bir hareket eksikliği, zayıf koordinasyon, zihinsel gelişimin durgunluğu ve yüz ve uzuvların dış gelişim belirtileriyle ifade edilir.

Olabilir:

• kas hipotansiyonu;
• şaşılık;
• Reflekslerin eksikliği ve kasların ve gözlerin işlevselliği.

Louis-Bar sendromu sıklıkla solunum yollarını ve kulakları etkileyen kalıcı bulaşıcı hastalıklarla kendini gösterir.

Bu orta kulak iltihabı, farenjit, bronşit, sinüzit ve diğer hastalıklar olabilir.

Zatürre ve zatürre neredeyse hiç ortaya çıkmaz. Sonraki her hastalığın daha akut bir formu ve tedavi edilemeyen komplikasyonları vardır.

Çoğu zaman bu, kılcal damarların genişlemesiyle ilişkilidir, ancak yalnızca bu semptom mevcutsa, olası hastalıklar için başka seçenekler aramanız gerekir.

Yüzün ve gözlerin dış görünümüne gelince, öncelikle göz küresinde telanjiektaziler görülmeye başlar.

Bu, görsel belirtileri yalnızca gözlerde değil aynı zamanda boyunda, yanaklarda, kulaklarda, göz kapaklarında ve hatta avuç içlerinde de görülebilen kalıcı konjonktivit ile doludur.

Buna ek olarak tüm vücut kurur ve pul pul olur, saçlar bol miktarda dökülür.

En ileri durumlarda sendrom, kötü huylu tümörleri, lösemiyi ve lenfomayı tetikleyebilir.

Tanı için neler yapılır?

Bu tür bir hastalığın ilk belirtileri veya şüpheleri üzerine, herhangi bir doktor randevu alır ve daha dar bir uzmanlığa sahip bir doktora sevk eder.

Çoğu zaman, bu tür hastalar, ortak bir konsültasyonda tedaviyi reçete eden birkaç doktor tarafından aynı anda gözlemlenir.

Bu bir immünolog, dermatolog, göz doktoru, nörolog, onkolog ve kulak burun boğaz uzmanı olabilir. Bu semptomu yalnızca ortak istişareleri diğer nadir ve tehlikeli hastalık türlerinden ayırabilecektir.

Böyle bir hastalığın kesin tanısı, klinik testlerin ve laboratuvar testlerinin tüm sonuçlarına sahip olması durumunda her zaman yalnızca bir nörolog tarafından yapılır.

Çoğu zaman normlara uymayan bazı göstergeler tanı koymaya yardımcı olur. Özellikle kanda lenfositler tamamen bulunmayabilir ve immünoglobulin düzeyi normalden çok daha düşük olacaktır.

Bu durumda viral enfeksiyonlar ve hastalıklarla savaşacak antikorlar kesinlikle olmayacaktır.

Ek olarak, sendromun varlığı, timus, beyincik ve malign tümör odaklarının boyutunun ve varlığının görülebileceği bir ultrason taraması, MRI ve radyografi ile gösterilebilir.

Nörolog nihai tanıyı elinde bulundurduğunda, böyle bir hasta için özel bir kurs ve tedavi rejimi reçete etmek mümkündür.

Bir hastanın ömrü nasıl uzatılır?

Şu anda ne yazık ki tıp düzeyi bu genetik hastalıkla mücadelede etkili ve hızlı yöntemler bulabilecek düzeye ulaşmış değil.

Tedavi yöntemleri halen birçok bilim adamının araştırma ve inceleme konusu olmaya devam etmektedir. Ancak bu tür hastaların yaşam desteğini sürdürmek için palyatif semptomatik tedavi kullanılması gelenekseldir.

Bu tür hastaların ömrünü uzatmak için, çeşitli dozlarda T-aktivin ve gama globulin içerebilen özel bağışıklık tedavisi reçete edilir.

Bu durumda, tüm vücudun düzgün işleyişini sürdürmek için kapsamlı bir şekilde uygulanan sürekli yüksek dozda vitamin preparatları zorunludur.

Louis-Bar sendromlu bir hastada bir tür bulaşıcı hastalık varsa, gereksiz bakteri ve virüsler olmadan vücudu uygun seviyede tutma sürecini başlatmak için öncelikle yoğun terapi ile tedavi edilir.

Vücutta görülen rahatsızlıklara göre ilaçlar ve bunların dozajları önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Genellikle tedavinin seyri antifungal ve antiviral ilaçların yanı sıra güçlü antibiyotiklerle desteklenir.

Gerçek tahminler

Louis-Bar sendromu oldukça yeni ve henüz tam olarak araştırılmamış olduğundan tedavi ve özellikle hastanın iyileşme şansının yüksek olduğundan bahsetmek mümkün değildir.

Patolojinin olumsuz bir prognozu vardır ve çeşitli faktörlere bağlı olarak ya uzun yıllar aynı seviyede ilerleyebilir ya da hızla aşağı kayabilir.

Çoğu zaman, semptom geç çocukluk döneminde veya bir çocuğun doğumunda tespit edilir. Bu tür çocukların ortalama yaşam yaşı yaklaşık 3 yıldır.

Belirtiler daha sonra ortaya çıkarsa bu tür hastalar 20 yaşına kadar hayatta kalır.

Çoğu zaman, ölümlerinin nedeni Louis-Bar hastalığının kendisi değil, bağışıklık sisteminin tamamen yok edilmesi ve kanserin vücutta hızlı gelişimidir.

Vücudun sık görülen bulaşıcı hastalıklara, kötü huylu veya iyi huylu neoplazmalara yatkınlığına Louis Bar sendromu denir. Oldukça nadir ama aynı zamanda çok tehlikeli bir hastalık, kalıtsaldır ve 40 bin kişide bir görülür. Bununla birlikte, hastalık her zaman teşhis edilmediğinden bu rakam oldukça keyfidir. Yani erken bebeklik döneminde bir bebek bu hastalıktan ölebilir, ancak nedeni belirsiz kalacaktır.

Bu hastalığa ilk kez 1941 yılında Fransız doktor Louis Bart tarafından teşhis konuldu. Hastalık otozomal resesif hastalık.

Otozomal resesif- her iki ebeveynde de hastalığın varlığında ortaya çıkan anlamına gelir.

Louis Barr sendromu, bağışıklık sisteminin T bağlantısının hasar görmesini içerir ve bu da sonuçta yanlış oluşumuna yol açar. Sonuç olarak, çocukta bulaşıcı hastalıkların sık görülmesi ve her yeni hastalıkta şiddetinin artması, bu da bebeğin sonuçlarını ve genel durumunu etkiler. Gelecekte (bazen enfeksiyonlara paralel olarak) bebekte neoplazmlar (genellikle kötü huylu) gelişebilir.

Kural olarak, hasta bir çocuk görülebilir çünkü hastalığın seyri sırasında hastada cilt bozuklukları, düzensiz yürüyüş (beyincik hasarının bir sonucu olarak) ve gelişimsel gecikmeler gelişir.

Hastalığın gelişim nedenleri

Daha önce de belirtildiği gibi Bar sendromu kalıtsal bir hastalıktır ve yalnızca kalıtım yoluyla bulaşır. Ebeveynlerden sadece birinde kromozom anormalliği varsa, çocuğun bu hastalığa yakalanma olasılığı %50'dir, ancak her iki ebeveynin de çocuğun hastalanma şansı %100'dür.

Şu anda, teşhis seviyesi oldukça yüksektir ve embriyo oluşumu aşamasında bile olası sorunları tespit etmeyi mümkün kılmaktadır, ancak bu sendrom sinsidir ve çoğu zaman doktor yalnızca çocuğun ne elde edebileceğine dair bir varsayımda bulunur ve yaklaşık bir yüzde verir. Bu, anne adayını rahatlatır.

Oküler bulgular

Bu tür deneyimlerle kendinize eziyet etmemek için, sendromun gelişimi üzerinde hangi faktörlerin olumsuz etkisi olduğunu bilmek yeterlidir:

• hamilelik sırasındaki kötü alışkanlıklar (sigara içme, alkol kötüye kullanımı);
• anne adayının sık stresi;
• dış etki (toksik maddeler, radyoaktif radyasyon).

Hastalığın belirtileri

Diğer hastalıklar gibi Louis Bar sendromunun da kendine özgü özellikleri vardır, bu nedenle hastalar aşağıdaki semptomları gösterebilir:

• serebellar ataksi;
• telanjiektazi;
• bulaşıcı yatkınlık;
• neoplazmlar.

Serebellar ataksi

Bu belirti neredeyse yaşamın ilk aylarından itibaren ortaya çıkar, ancak bebeğin yürümeyi öğrenmeye başladığı dönemde çıplak gözle fark edilir hale gelir. Beyincik hasar gördüğünde çocuk dengesiz bir yürüyüş geliştirir. Daha ciddi formlarda bebek bağımsız olarak hareket edemez ve hatta ayakta duramaz.

Yüzdeki belirtiler

Ayrıca hastada şaşılık, okülomotor problemler, nistagmus gelişebilir ve tendon refleksleri kaybolabilir veya azalabilir. Ayrıca hastalığın bir sonucu olarak, geveleyerek konuşma şeklinde kendini gösteren serebellar dizartri gelişebilir.

Dizartri, konuşma organlarının (damak, dil, dudaklar) hareketliliğinin kısıtlanmasıdır.

Telanjiektazi

Bu belirti öncekinden daha az tehlikelidir ancak bebeğe bazı rahatsızlıklar verebilir. Telenjiektazi, ciltte pembe veya kırmızı yıldızlara veya örümceklere benzeyen genişlemiş kılcal damarların varlığı anlamına gelir. Kural olarak, bebeğin hayatının 3-6 yaşlarında kan kılcal damarlarından yıldızlar oluşmaya başlar.

En yaygın oluşum yerleri:

• göz küresi;
• gözlerin konjonktivası (alt göz kapağının arkasındaki gözün mukoza zarı);
• ayak sırtı;
• bükülme yerleri (dirsek boşlukları, diz boşlukları, koltuk altları).

Başlangıçta gözlerin konjonktivasında telanjiektazi belirir, ardından yüz derisi acı çeker ve yavaş yavaş vücudun aşağısına doğru iner. Yumuşak damakta benzer "yıldızların" oluştuğu durumlar olmuştur.

Diğer şeylerin yanı sıra, Louis Bar sendromuyla ilişkili deri döküntüleri çilleri, kuru cildi ve saçların erken beyazlamasını içerir (bu özellikle küçük çocuklarda fark edilir).

Bulaşıcı yatkınlık

Her çocuk hastalanır, ancak Louis Bar sendromunda olduğu gibi, bu anormal derecede sık olur ve bu hastalıkların şiddeti her arttığında, ancak herhangi bir enfeksiyon hastanın ölümüne neden olabilir.

Cilt belirtileri

Kural olarak, hastalık yalnızca solunum ve kulak enfeksiyonlarına (rinit, farenjit, bronşit, orta kulak iltihabı, sinüzit) neden olur.
Bu tür enfeksiyonların sıradan hastalıklara göre daha az tedavi edilebilir olduğunu ve bunun da oldukça uzun bir iyileşme sürecine yol açtığını belirtmekte fayda var.

neoplazmalar

Kural olarak, Bar sendromunun varlığında, bir hastanın kötü huylu tümörler geliştirme olasılığı 1000 kat daha fazladır. Bunlardan en sık görülenleri lösemi ve lenfomadır.

Bu tür hastaların tedavisiyle ilgili temel zorluk, radyasyon tedavisinin kullanılamamasıdır. aşırı duyarlılık hastaları iyonlaştırıcı radyasyona maruz bırakır.

Teşhis

Bu hastalığın birçok belirtisi diğer hastalıkların da karakteristik özelliği olduğundan, klinik bulgular tanı koymak için yeterli değildir.

rahatsızlıklar. Kural olarak, doktorlara danışılması gerekir. içerir:

• dermatolog;
  
• kulak burun boğaz uzmanı;
  
• göz doktoru;
  
• immünolog;
  
• göğüs hastalıkları uzmanı;
  
• onkolog;
  
• nörolog.
  

Diğer şeylerin yanı sıra, hastaya aşağıdaki testler reçete edilir:

Enstrümantal teşhis şunları içerir:

• timusun ultrasonu (ultrason);
  

Timus - veya timus bezi, içinde bulunduğu organ Vücudun bağışıklık T hücreleri olgunlaşır

• manyetik rezonans tomografi (MRI);
• faringoskopi;
• rinoskopi;
• Akciğerlerin röntgeni.

Kan testlerini deşifre ederken az sayıda lenfosit mümkündür. İmmünoglobulin çalışırken genellikle IgA ve IgE'de bir azalma gözlenir.

IgA ve IgE – seviye A antikor titreleri lokal bağışıklıktan, E ise alerjik reaksiyonlardan sorumludur.

Ayrıca kanda mitokondri, tiroglobulin ve immünoglobuline karşı otoantikorlar da tespit edilebilir.

Otoantikorlar – agresif, kendilerine saldıran

Mitokondri – enerji oluşumu sürecine katılır

Tiroglobulin, çoğu sağlıklı insanın kanında bulunan, tiroid hormonunun öncüsü olan bir proteindir.

Tedavi

Louis Bar sendromunun tedavisi şu anda açık bir sorudur ve bu hastalığı ortadan kaldırmanın etkili bir yolu henüz mevcut değildir. Tedavinin temeli ortaya çıkan semptomların ortadan kaldırılması ve hastanın ömrünün uzatılmasıdır.

Yani tedavide şunları kullanıyorlar:

1. Antiviral ilaçlar.
2. Geniş antibiyotikler.
3. Antifungal ajanlar.
4. Glukokortikosteroidler.

Bulaşıcı hastalıkların tedavisi zor olduğundan, hastaya kendi bağışıklık rezervlerini uyarmak için büyük dozlarda bir vitamin kompleksi kullanması önerilir.

Tahmin etmek

Etkili tedavinin olmayışı nedeniyle Louis Bar sendromu tanısı alan hastaların maksimum yaşam beklentisi 20 yılı geçmemektedir. Ancak bu çağa kadar sadece birkaçı hayatta kalabiliyor. Malign neoplazmlar ve ciddi bulaşıcı hastalıklar hastaları çok daha erken öldürür.

Dolayısıyla doktorlar bu kadar nadir ve tehlikeli hastalıkları tedavi etmeyi öğrenene kadar herkes hastalanma riskiyle karşı karşıyadır. Genç anneler doğmamış çocuklarından sorumludur ve hamilelik sırasında sağlıksız bir yaşam tarzı sürdürmek bir suçtur. Kendinize ve çocuklarınıza iyi bakın.

Bu nadir fakomatoz formu ile nörolojik semptomlar, kan damarlarının örümcek benzeri proliferasyonu (telenjiektazi) şeklinde cilt belirtileri ve vücudun immünolojik reaktivitesinde bir azalma gözlenir. Hastalığa genetik neden olur ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.

Patolojik incelemede beyincikteki sinir hücrelerinin sayısında azalma ve kan damarlarının çoğalması ortaya çıkar.

Hastalığın ilk belirtileri 1 ila 4 yaşları arasında ortaya çıkar. Yürüyüş dengesiz hale gelir, garip hareketler ortaya çıkar ve konuşmanın akıcılığı (şanlı konuşma) bozulur. Serebellar bozuklukların ilerlemesi yavaş yavaş hastaların bağımsız yürümeyi bırakmasına yol açar. Ekstremitelerin istemsiz hareketleri ve zayıf yüz ifadeleri sıklıkla gözlenir. Konuşma monotondur ve modülasyonu zayıftır.

Hastalığın bir diğer karakteristik belirtisi, gözlerin mukoza zarında, ağızda, yumuşak ve sert damakta ve ekstremitelerin derisinde bulunan telanjiektazi şeklindeki vasküler değişikliklerdir. Telanjiyektazi genellikle ataksiden sonra ortaya çıkar ancak aynı zamanda hastalığın ilk belirtisi de olabilir.

Louis-Bar sendromlu çocuklar sıklıkla soğuk algınlığı, paranazal sinüs iltihabı ve zatürreden muzdariptir. Bu hastalıklar sıklıkla tekrar eder ve kronik bir seyir izler. Kanın koruyucu immünolojik özelliklerinde azalma ve spesifik antikorların eksikliğinden kaynaklanırlar.

Hastalık ilerledikçe zihinsel bozukluk şiddetlenir, dikkat ve hafıza bozulur, soyutlama yeteneği azalır. Çocuklar çabuk yorulur. Ruh halindeki değişiklikler not edilir. Ağlama ve sinirliliğin yerini coşku ve aptallık alır. Bazen hastalar saldırgandır. Kendi kusurlarına karşı eleştirel bir tutumdan yoksundurlar.

Louis-Bar sendromunun tedavisinde genel onarıcılar ve sinir sisteminin işlevselliğini artıran ilaçlar kullanılır. Ölen bir yenidoğandan alınan timus bezinin nakledilmesi ve timus bezinden timosin ekstraktının eklenmesiyle eksik immünolojik kan fraksiyonlarının yerine konması için girişimlerde bulunulmaktadır.

Sık görülen soğuk algınlığı ve sürecin istikrarlı ilerlemesi nedeniyle tedavi edici ve pedagojik önlemler çok sınırlıdır ve ciddi zihinsel bozukluklara yol açmaktadır.

Tüberoz skleroz

Tüberoz skleroz, tuhaf cilt değişiklikleri, nöbetler ve demansla karakterize nadir bir hastalıktır. Tüberoskleroz 1:30.000 sıklıkta görülür. Zihinsel engellilere yönelik kurumlarda bu tür hastaların oranı %0,3'tür. Hastalığa genetik neden olur ve otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır.

Patomorfolojik incelemede beyin dokusunda değişen boyutlarda ve yoğun kıvamda sarımsı nodüller görülür. Bu plaklar esas olarak serebral kortekste, beyaz maddede ve ventriküler duvarlarda bulunur. Plaklar, yalnızca bu hastalıkta bulunan spesifik hücrelerin birikmesiyle bağ dokusunun çoğalmasıdır. Beyin hasarına ek olarak, böbrek tümörleri sıklıkla bulunur, daha az sıklıkla - kalp tümörleri (rabdomiyomlar), akciğerler, karaciğer, dalak, pankreas ve diğer organlar. Lezyonun bu sistemik doğası, ana germ katmanlarının bozulmuş gelişiminden kaynaklanmaktadır.

Hastalık erken çocukluk döneminde, genellikle yaşamın ilk yılında başlar. İlk belirtiler nöbetlerdir. Aynı hastada farklı şekil, süre ve sıklıkta (minör, majör, psikomotor, fokal vb.) nöbetler yaşanabilir. Baş sallama, salaam kasılmaları şeklindeki küçük nöbetler, yaşamın ilk yılındaki çocuklar için daha tipiktir. Daha sonra bu nöbetler, devamsızlık, donma, "gagalama" vb. Şeklinde küçük nöbetlerle birleştirilebilen büyük konvülsif paroksizmlere yol açar. Bazen uzun bir konvülsif olmayan aralık (bir yıldan fazla) vardır. Hastalık ilerledikçe bu “parlak” boşluklar küçülür.

Tüberosklerozun bir başka belirtisi demanstır. Bazı durumlarda zeka geriliği belirtileri erken yaşta tespit edilir. Çocuklar geç konuşmaya başlar, daha az duygusallaşır ve öz bakım becerilerini ve yeni bilgileri öğrenmede zorluk çekerler. Düşünmek somuttur. Davranışlarda sapmalar var. Yaşamın ilk yıllarında hastalar akranlarının gerisinde kalsa da zihinsel gelişimde ilerleme kaydederler. Konvülsif nöbetlerin ortaya çıkmasıyla ve bazen nöbetlerle bağlantısız olarak zihinsel işlevlerde gerileme gözlenir: konuşma ve davranış bozulur, edinilen beceriler kaybolur. Ruh yavaş yavaş tamamen parçalanır. Çoğu hasta, zekada aptallık derecesine kadar bir azalma yaşar, daha az sıklıkla - derin aptallık. Diğer durumlarda çocuklar yaşamın ilk yıllarında normal şekilde gelişir. Konvülsif nöbetlerin başlamasıyla birlikte ve hatta bazen onlardan önce bile karakter ve davranışta değişiklikler fark edilir. Çocuklar öğrenme sürecinde zorluklar yaşamaya başlar, saldırgan ve öfkeli olurlar, konuşma neredeyse tamamen bozulur ve beceriler kaybolur.

2-6 yaşlarında ciltte değişiklikler görülür. Yanak bölgesindeki yüzde, genç sivilceyi anımsatan pembe veya parlak kırmızı çıkıntılı oluşumlara benzeyen yağ bezlerinin çoklu veya tek adenomları lokalizedir. Gövde ve uzuvlarda pigmentli veya depigmente lekeler ve siğilimsi tümörler görünebilir; ciltte tuhaf bir pürüzlülük (“shagreen cilt”) not edilir. Bazen tırnaklarda değişiklikler ve gri saç tellerinin görünümü olabilir.

Tüberoskleroz tanısı, dutlara benzeyen karakteristik grimsi sarı büyümelerin ortaya çıktığı fundusun incelenmesiyle doğrulanır. Kafatasının röntgenleri, beynin ventrikülleri bölgesinde, serebral kortekste ve beyincikte bulunan çok sayıda küçük kalsifiye oluşumu ortaya koymaktadır. Elektroensefalografi, beynin biyoelektrik aktivitesinde epilepsiden daha ciddi bozuklukları ortaya çıkarır.

Hastalık hızla ilerliyor, hastalar nadiren 20-25 yıldan fazla yaşıyor. Beyin ödemi nedeniyle sürekli kasılmalar sırasında ölüm meydana gelir.

Tüberoskleroz tedavisinde antikonvülzanlar, sedatifler ve kafa içi basıncını azaltan ilaçlar kullanılır. Bazen cerrahi tedavi ve radyoterapi de yapılır.

Şiddetli demans nedeniyle hastaların sürekli bakım ve gözetime ihtiyacı vardır. Kural olarak eğitilmezler ve sosyal yardım kurumlarında bulunurlar.

Makalenin içeriği

Hastalık ilk kez Fransız bir kadın tarafından tanımlandı Louis Bar Ataksi-telanjiektazi, otozomal resesif bir şekilde iletilen, ilerleyici serebellar ataksi, ciltte ve gözlerin konjonktivasında meydana gelen telanjiektazi ve bulaşıcı hastalıklara karşı artan duyarlılıktan oluşan kalıtsal bir sendromdur.

Louis-Bar sendromunun patolojik anatomisi

Louis-Bar sendromu kliniği

Louis-Bar sendromunun tedavisi