Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF ở người)

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)

Một nhóm các yếu tố tăng trưởng có cấu trúc và chức năng tương tự nhau. VEGF-A, đại diện đầu tiên được xác định, được gọi là “vasculotropin” (VAS), hay yếu tố thấm mạch máu (VPF). Sau đó, VEGF-B, -C, -D và PIGF (yếu tố tăng trưởng nhau thai) đã được phát hiện.

VEGF là các polypeptide đặc hiệu nội mô, được tiết ra để thúc đẩy sự phát triển, tăng sinh và tính thấm của mạch máu. Sự biểu hiện của VEGF được kích thích bởi một số tác nhân kích thích, đặc biệt là glucose liều cao. VEGF đóng vai trò gây bệnh trong rối loạn chức năng vi tuần hoàn do tăng đường huyết. Cơ chế tải nạp các phản ứng sau thụ thể của VEGF bao gồm hoạt hóa phospholipase C; tuy nhiên, có nhiều cách khả thi để nhận ra tác dụng thông qua DAG, bất kể sự tổng hợp các sản phẩm axit arachidonic.

tăng trưởng mạch polypeptide nội mô

YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG MÀU NỘI THẤM. Đồng dạng. (Các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, VEGF-A, -B, -C, -D)

Kết cấu. Đặc điểm chung.

VEGF-A. Bốn đồng dạng được hình thành từ một gen chung, khác nhau về số lượng gốc axit amin gồm: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF với MV từ 14 đến 42 kDa.

Các isoforms có hoạt tính sinh học tương tự nhưng khác nhau về ái lực với heparin. Chúng nhận ra hoạt động của mình khi tương tác với các thụ thể VEGFR-1, VEGF-2 (Hình.).

VEGF-A có hoạt tính là yếu tố tăng trưởng của tế bào nội mô mạch máu với chức năng đa hướng: tăng di chuyển, tăng sinh, hình thành cấu trúc tế bào hình ống. Nhờ các chức năng độc đáo của nó, VEGF-A nhận ra mối tương quan giữa các quá trình thẩm thấu, viêm và hình thành mạch. Sự biểu hiện của VEGF-A mRNA được ghi nhận ở các vùng mạch máu và trong buồng trứng ở tất cả các giai đoạn tạo phôi, chủ yếu ở các tế bào chịu sự mao dẫn. Rõ ràng, yếu tố này không được tổng hợp trực tiếp ở nội mô và ảnh hưởng của nó có tính chất cận tiết. Sự biểu hiện của VEGF-A được tạo ra trong các đại thực bào, tế bào T, tế bào hình sao, tế bào cơ trơn, tế bào cơ tim, nội mô và tế bào sừng. Yếu tố này được biểu hiện bằng một số khối u. Tình trạng thiếu oxy là một trong những lý do chính dẫn đến việc kích hoạt VEGF-A.

VEGF-B. Biểu hiện chủ yếu ở não, cơ xương và thận. Khi cùng tồn tại với VEGF-A, các dị vòng A/B có thể được hình thành. Ngược lại với biểu hiện đầu tiên, biểu hiện VEGF-B không phải do thiếu oxy. Sự tham gia của VEGF-B trong quá trình tạo mạch của mạch vành ở người trưởng thành đã được ghi nhận. Điều chỉnh hoạt động plasminogen trong tế bào nội mô. Phân tích thời gian bán hủy của mRNA VEGF-B cho thấy đây là một loại điều hòa mãn tính chứ không phải cấp tính. VEGF-B chỉ liên kết với thụ thể VEGFR-1.

VEGF-C (hoặc Yếu tố liên quan đến VEGF, VRF hoặc VEGF-2). Biểu hiện ở các tế bào trưởng thành của tim, nhau thai, phổi, thận, ruột non và buồng trứng. Trong quá trình phát triển phôi thai, sự hiện diện của nó trong trung mô não đã được ghi nhận; đóng vai trò trong sự phát triển của hệ thống mạch máu tĩnh mạch và bạch huyết. Thực hiện hoạt động thông qua tương tác với các thụ thể VEGFR-2 và - VEGFR-3. Sự biểu hiện của thụ thể VEGF-C và flt-4 có liên quan đến ung thư dạ dày nguyên phát (Liu và cộng sự 2004). Các kháng thể đối với yếu tố này có thể được sử dụng để thử nghiệm khả năng tạo mạch của liệu pháp chống ung thư in vivo (Ran và cộng sự 2003).

VEGF-D (hoặc Yếu tố tăng trưởng do c-fos gây ra, FIGF). Biểu hiện ở phổi, tim và ruột non của cơ thể trưởng thành; có hoạt tính giảm thiểu vừa phải đối với các tế bào nội mô. Tuy nhiên, chức năng đầy đủ của dạng VEGF-D vẫn chưa được biết. Hoạt động của yếu tố này được thực hiện chủ yếu thông qua tương tác với các thụ thể VEGFR-2 và - VEGFR-3.

Các thụ thể VEGF. Ba thụ thể làm trung gian tác động của họ VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Mỗi loại thuộc về tyrosine kinase thụ thể loại III, chứa trong cấu trúc của chúng các họa tiết ngoại bào giống IgG và một miền tyrosine kinase nội bào. VEGFR-1 và VEGFR-2 được biểu hiện ở tế bào nội mô, tham gia vào quá trình tạo mạch. VEGFR-2 được coi là chất đánh dấu tế bào tạo máu. VEGFR-3 là một dấu hiệu đặc hiệu của các mạch tiền bạch huyết phôi thai; được xác định ở một số khối u.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

PHẢN ỨNG SINH LÝ

• Cảm ứng protease tPA uPA
• Hình thái của mạch máu
• Tăng tính thấm thành mạch
• Hóa trị của bạch cầu đơn nhân và đại thực bào
• Biệt hóa tế bào nội mô mạch máu
• Nguyên phân: hình thành các vi ống
• Ghi nhãn tế bào gốc tạo máu
• Hình thái của mạch bạch huyết
• Biệt hóa tế bào nội mô bạch huyết
• Hóa trị của tế bào nội mô

Thông tin mới về các khía cạnh sinh học và y tế của VEGF.

• · Sự hình thành mạch và tạo mới tế bào thần kinh trong não đang phát triển được điều hòa bởi VEGF và các thụ thể hiện diện rộng rãi trong tế bào thần kinh và nội mô mạch máu (Emmanueli et al. 2003). Các thụ thể thuộc loại flt-1 được phát hiện ở vùng hải mã, vỏ não không có hạt và thể vân; Các thụ thể flk-1 có mặt khắp nơi trong cấu trúc não của trẻ sơ sinh (Yang và cộng sự 2003).
• · Khi các thụ thể VEGF và flt-1, flk-1 bị loại bỏ, vật nuôi có tỷ lệ tử vong cao trong giai đoạn phôi thai; Dựa trên những dữ liệu này, các chức năng bảo vệ thần kinh của VEGF được công nhận, không phụ thuộc vào thành phần mạch máu, đóng vai trò điều chỉnh quá trình hình thành thần kinh ở người trưởng thành (Rosenstein và cộng sự 2003; Khaibullina và cộng sự 2004). Sự hình thành thần kinh do tập thể dục của các tế bào hồi hải mã ở chuột và chức năng ghi nhớ có liên quan chặt chẽ đến biểu hiện VEGF (Fabel và cộng sự 2003).
• · VEGF làm tăng sự hình thành mạch máu ở các vùng não thiếu máu cục bộ và làm giảm các khiếm khuyết về thần kinh; Sự phong tỏa VEGF bằng các kháng thể đặc hiệu trong giai đoạn cấp tính của đột quỵ thiếu máu cục bộ làm giảm tính thấm của hàng rào máu não và làm tăng nguy cơ chuyển dạng xuất huyết (Zhang và cộng sự 2000). Giảm tưới máu mãn tính ở mô não chuột gây ra sự biểu hiện lâu dài của VEGF mRNA và chính peptide, tương quan với sự hình thành mạch được kích thích (Hai và cộng sự 2003).
• · Thiếu máu não toàn bộ trong thời gian ngắn dẫn đến tăng nồng độ VEGF và VEGF mRNA ở chuột trưởng thành trong ngày đầu tiên. Tương tự, tình trạng thiếu oxy cục bộ trong não của chuột 10 ngày tuổi dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng VEGF trong tế bào thần kinh. Sự biểu hiện của VEGF trong cả hai trường hợp đều liên quan đến việc kích hoạt yếu tố HIF-1alpha (Yếu tố thiếu oxy-cảm ứng-alpha) (Pichiule và cộng sự 2003; Mu và cộng sự 2003).
• · VEGF kích thích sự tăng sinh của các tế bào nội mô mạch máu trong quá trình chấn thương cơ học của tủy sống; những hiệu ứng này được điều hòa bởi sự biểu hiện của thụ thể Flk-1 và Ftl-1. Vi tiêm prostaglandin E2 kích thích hoạt động của VEGF (Skold và cộng sự 2000). Chứng tế bào hình sao, được kích hoạt do tổn thương tế bào não và các quá trình sửa chữa tiếp theo đi kèm với sự biểu hiện của protein axit fibrillary Glial (GFAP); tế bào hình sao phản ứng và biểu hiện VEFG được kích thích tạo thành các bước tuần tự của quá trình tạo mạch sửa chữa (Salhina và cộng sự 2000).
• · VEGF dường như là một trong những yếu tố làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và phát triển phù não sau chấn thương sọ não. Sự xâm lấn sớm của bạch cầu trung tính tiết VEGF vào nhu mô của vùng bị thương có liên quan đến sự gián đoạn từng giai đoạn tính thấm của hàng rào máu não trước sự phát triển của phù nề (Chodobski và cộng sự 2003). Trong 3 giờ đầu tiên sau khi bị giập, quan sát thấy biểu hiện VEGF ở một số tế bào hình sao và sự kích hoạt thụ thể KDD/fik-1 trong các tế bào mạch máu nội mô ở mô bị tổn thương; những quá trình này, liên quan đến việc tăng tính thấm mao mạch, dẫn đến phù nề (Suzuki và cộng sự 2003). Các tác nhân có thể ngăn chặn hoạt động của VEGF và các thụ thể của chúng được quan tâm trong điều trị phù não (để xem xét, xem Josko & Knefel, 2003).
• · Người ta đã xác định rằng VEGF được tổng hợp trong các tế bào thần kinh dopaminergic của thể vân chuột. Một mũi tiêm bolus VEGF duy nhất vào thể vân của chuột trưởng thành đã kích thích sự phát triển mạch máu; việc cấy ghép các tế bào trung mô vùng bụng 14 ngày tuổi vào vùng thể vân đã được điều trị trước bằng VEGF đã dẫn đến sự nảy mầm đồng nhất của các mạch máu nhỏ. Kết quả thu được từ mô hình bệnh lý Parkinson cho thấy khả năng sử dụng cấy ghép biểu hiện VEGF để cải thiện chức năng não (Pitzer và cộng sự 2003).
• · Khả năng của VEGF ảnh hưởng đến sự hình thành mạch giải thích sự tham gia của nó vào sự phát triển và di căn của khối u.

Cùng với các yếu tố tăng trưởng thần kinh khác (TGF-alpha, FGF cơ bản, PD-ECGF), VEGF có liên quan đến nguồn gốc của một số loại ung thư biểu mô (Hong và cộng sự 2000) và khối u tuyến tiền liệt (Kollerman & Helpap, 2001). Nồng độ VEGF trong huyết thanh tăng có thể đóng vai trò là dấu hiệu đánh dấu sự phát triển của khối u ở một số dạng ung thư biểu mô (Hayes và cộng sự 2004). Cơ chế phân tử của chức năng VEGF có liên quan đến việc kích thích protein bcl-2 và ức chế quá trình apoptotic trong tế bào ung thư biểu mô tuyến ở chuột và người (Pidgeon et al.2001).

YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG NHIỆM VỤ (Yếu tố tăng trưởng nhau thai, PIGF)

MV 29 kDa. Lần đầu tiên được phân lập từ nuôi cấy tế bào u thần kinh đệm. Biểu hiện ở nhau thai, ảnh hưởng tự tiết đến nguyên bào nuôi và ở mức độ thấp hơn ở tim, phổi và tuyến giáp. Tình trạng thiếu oxy không kích thích sự hình thành PIGF; tuy nhiên, trong tình trạng thiếu oxy, các chất dị vòng PIGF/VEGF-A có thể cùng tồn tại. Nồng độ PIGF và thụ thể flt-1 tăng cao là những yếu tố dự báo tiền sản giật ở phụ nữ mang thai (Levine và cộng sự 2004). Đồng dạng PIGF-2 (MB 38 kDa) đóng vai trò như phối tử cho thụ thể VEGFR-1; không giống như PIGF-1, nó chứa miền liên kết với heparin.

Mục lục

1. Điều hòa quá trình hình thành mạch mới

2. Sự hình thành khối u

Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô

. Yếu tố tăng trưởng mạch nội mô C

. Yếu tố tăng trưởng mạch nội mô D

. Thụ thể VEGF

. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi

. Yếu tố tăng trưởng biểu bì

. Biến đổi yếu tố tăng trưởng α

. Biến đổi yếu tố tăng trưởng β

. Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu

. Yếu tố tăng trưởng nhau thai

. Yếu tố tăng trưởng tế bào gan

. Angiogenin

. Angiopoietin-1 và -2

. Yếu tố sắc tố nguồn gốc biểu mô

. Oxit nitric

. Ma trận metallicoproteinase

. nội tiết tố

. Yếu tố tế bào gốc

. Yếu tố ức chế tế bào bạch cầu

. Yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não

Phần viết tắt

EGF - yếu tố tăng trưởng biểu bì

FGF - yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi

HGF - yếu tố tăng trưởng tế bào gan

IGF - yếu tố tăng trưởng giống insulin

MMPS - ma trận metallicoproteinase

PDGF - yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu

PLGF - yếu tố tăng trưởng nhau thai

TGF - yếu tố tăng trưởng chuyển hóa

chất ức chế TIMP

MMP SCF - yếu tố tế bào gốc

VEGF - yếu tố tăng trưởng mạch nội mô

Yếu tố tăng trưởng là các polypeptide có trọng lượng phân tử 5-50 kDa, kết hợp thành một nhóm chất điều hòa dinh dưỡng. Giống như hormone, những yếu tố này có nhiều tác dụng sinh học trên nhiều tế bào - chúng kích thích hoặc ức chế quá trình nguyên phân, hóa ứng động và biệt hóa. Không giống như hormone, các yếu tố tăng trưởng thường được sản xuất bởi các tế bào không chuyên biệt có trong tất cả các mô và có tác dụng nội tiết, cận tiết và tự tiết. Các yếu tố nội tiết được sản xuất và vận chuyển đến các tế bào đích ở xa qua đường máu. Đạt được “mục tiêu” của mình, chúng tương tác với các thụ thể chuyên biệt có ái lực cao của tế bào đích. Các yếu tố cận tiết khác nhau ở chỗ chúng lan truyền bằng cách khuếch tán. Các thụ thể của tế bào đích thường nằm gần các tế bào sản xuất. Các yếu tố tự tiết ảnh hưởng đến các tế bào là nguồn trực tiếp của các yếu tố này. Hầu hết các yếu tố tăng trưởng polypeptide hoạt động theo kiểu cận tiết hoặc tự tiết. Tuy nhiên, một số yếu tố nhất định, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF), có thể có tác dụng nội tiết.

Điều hòa quá trình hình thành tân mạch

Hoạt động bình thường của các mô phụ thuộc vào việc cung cấp oxy thường xuyên bằng mạch máu. Việc tìm hiểu cách hình thành mạch máu đã tập trung phần lớn nỗ lực nghiên cứu trong thập kỷ qua. Sự tạo mạch ở phôi là quá trình các mạch máu được hình thành mới từ tiền thân tế bào nội mô. Sự hình thành mạch là quá trình hình thành các mạch máu mới từ hệ thống mạch máu có sẵn. Nó đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, tăng trưởng mô bình thường, chữa lành vết thương, chu kỳ sinh sản ở phụ nữ (sự phát triển của nhau thai và hoàng thể, rụng trứng) và cũng đóng vai trò chính trong các bệnh khác nhau. Sự quan tâm đặc biệt tập trung vào sự phát triển của khối u. Chính sự hình thành nguồn cung cấp máu mới cho phép khối u phát triển. Quá trình này, được mô tả là sự hình thành mạch khối u, cũng không thể thiếu trong sự lan rộng của các tế bào khối u và sự phát triển của di căn. Quá trình hình thành mạch mới là cần thiết cho sự thích nghi lâu dài của các mô trong điều kiện bị tổn thương. Trong trường hợp này, sự giải phóng một phần các yếu tố tăng trưởng vào máu xảy ra, điều này có ý nghĩa chẩn đoán.

Các giai đoạn sau đây của quá trình hình thành tân mạch được phân biệt:

1. tăng tính thấm nội mô và phá hủy màng đáy;

2. sự di chuyển của các tế bào nội mô;

3. sự tăng sinh của tế bào nội mô;

4. “sự trưởng thành” của tế bào nội mô và tái tạo mạch máu.

Cơ chế chính để điều chỉnh quá trình tạo mạch mới là giải phóng các yếu tố tạo mạch, nguồn của chúng có thể là nội mô và tế bào mast, đại thực bào, v.v. Dưới tác động của các yếu tố tạo mạch, các tế bào nội mô được kích hoạt (chủ yếu ở các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch) và di chuyển ra ngoài màng đáy với sự hình thành các nhánh của mạch chính. Người ta cho rằng việc kích hoạt biểu hiện các phân tử kết dính nội mô, ví dụ, E-selectin, có tầm quan trọng rất lớn trong cơ chế di chuyển tế bào nội mô. Ở trạng thái ổn định, các tế bào nội mô không sinh sôi nảy nở và chỉ thỉnh thoảng phân chia (7-10 năm một lần). Dưới ảnh hưởng của các yếu tố tăng trưởng mạch máu và cytokine, sự tăng sinh của các tế bào nội mô được kích hoạt, kết thúc bằng việc tái cấu trúc mạch máu, sau đó mạch máu mới hình thành đạt được trạng thái ổn định.

Sự phát triển của các mạch máu mới được xác định bởi sự cân bằng giữa chất kích thích và chất ức chế. Ở tỷ lệ chất kích thích thấp và chất ức chế hình thành mạch máu, quá trình hình thành tân mạch bị chặn hoặc cường độ thấp; ngược lại, ở tỷ lệ cao, quá trình hình thành tân mạch được kích hoạt tích cực.

Các yếu tố kích thích tân tạo mạch: yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô (VEGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), angiogenin, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởng chuyển hóa α (TGF-α) và β (TGF-). β), yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 và các yếu tố không đặc hiệu như metallicoproteinase ma trận (MMP).

Các chất ức chế tân tạo mạch: endostatin, thụ thể VEGF hòa tan (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (đoạn plasminogen), vasostatin, Restin, chất ức chế MMP (TIMP-1, TIMP-2).

Sự hình thành khối u

Không giống như mạch máu bình thường, trưởng thành và ổn định nhanh chóng, mạch máu của khối u có những bất thường về cấu trúc và chức năng. Chúng không chứa các tế bào ngoại vi - tế bào có chức năng liên kết với nội mô mạch máu và cực kỳ quan trọng đối với sự ổn định và trưởng thành của cấu trúc mạch máu. Ngoài ra, mạch máu1. 2. 3. 4. Mạng lưới khối u này có tổ chức hỗn loạn, quanh co và tăng tính thấm thành mạch, sự tồn tại và phát triển của nó phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng. Những bất thường về mạch máu này, phần lớn là do sản xuất quá nhiều các yếu tố tăng trưởng, tạo điều kiện thuận lợi cho khối u phát triển.

Tế bào ung thư được đặc trưng bởi sự gia tăng mức độ kích thích tân sinh mạch. Trong trường hợp không được cung cấp máu, các khối u lấy oxy và chất dinh dưỡng bằng cách khuếch tán và thường không phát triển đường kính quá 1-2 mm. Sự khởi đầu của quá trình tạo mạch dẫn đến sự hình thành nguồn cung cấp máu mới và tạo điều kiện cho khối u phát triển và di căn nhanh chóng, từ đó khối u trở nên hoạt động. Mặc dù có nhiều yếu tố tăng trưởng liên quan đến sự hình thành mạch máu khối u, nhưng VEGF được cho là có tác dụng mạnh nhất và chiếm ưu thế nhất trong số đó. Sự gián đoạn cung cấp máu cho khối u có thể ngăn chặn sự phát triển tiếp theo của nó. Người ta cho rằng có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u bằng cách ngăn chặn sự hình thành và hoạt động của các yếu tố tăng trưởng tạo mạch hoặc bằng cách ảnh hưởng trực tiếp đến các mạch máu non, mới hình thành. Phương pháp tác động lên khối u này không khiến khối u bị tiêu diệt mà chỉ hạn chế sự phát triển của nó, biến bệnh thành một quá trình mãn tính chậm chạp. Liệu pháp chống VEGF ngăn chặn sự phát triển của các mạch khối u mới và gây ra sự đảo ngược của các mạch máu mới hình thành.

Yếu tố tăng trưởng mạch nội mô (VEGF, VEGF A)

VEGF là một yếu tố tăng trưởng glycoprotein dị thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau. Ít nhất 5 biến thể của VEGF-A đã được xác định: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Các biến thể VEGF khác được chỉ định là VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 là dạng chiếm ưu thế trong hầu hết các mô. Sarcoma Kaposi biểu hiện VEGF 121 và VEGF 165. VEGF 121 và VEGF 165 là dạng hòa tan, trong khi VEGF 189 và VEGF 206 liên kết với proteoglycan màng chứa heparin. Không giống như các chất giảm thiểu tế bào nội mô khác như bFGF (dạng chính) và PDGF, VEGF được tổng hợp dưới dạng tiền chất 226 axit amin.

VEGF là một tác nhân phân bào tiềm năng cho các tế bào biểu mô mạch máu. Nó có tác dụng mạnh mẽ đến tính thấm của mạch máu, là một loại protein tạo mạch mạnh mẽ trong các hệ thống thí nghiệm khác nhau và tham gia vào quá trình tân mạch hóa trong các tình huống bệnh lý. Có tác dụng hiệp đồng giữa VEGF và bFGF trong việc tạo ra sự hình thành mạch. Khả năng VEGF ảnh hưởng đến tính thấm của mạch cho thấy khả năng yếu tố tăng trưởng này có liên quan đến việc thay đổi chức năng của hàng rào máu não trong điều kiện bệnh lý và dưới mức bình thường. VEGF-A cũng gây giãn mạch thông qua con đường NO synthetase trong tế bào nội mô và có thể kích hoạt sự di chuyển của bạch cầu đơn nhân.

VEGF-A có thể được phát hiện trong huyết tương và huyết thanh của bệnh nhân, nhưng nồng độ của nó trong huyết thanh cao hơn đáng kể. Mức độ cực cao có thể được tìm thấy trong các u nang hình thành ở bệnh nhân có khối u não hoặc trong dịch cổ trướng. Tiểu cầu giải phóng VEGFA khi kết tụ và có thể là một nguồn chính khác cho các tế bào khối u. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng mối liên quan giữa nồng độ VEGF-A huyết thanh cao với tiên lượng xấu ở bệnh nhân mắc bệnh ác tính có thể tương quan với số lượng tiểu cầu tăng cao. Các khối u có thể tiết ra các cytokine và các yếu tố tăng trưởng kích thích sản xuất megakaryocytes trong tủy xương và tăng số lượng tiểu cầu. Ngược lại, điều này có thể dẫn đến một sự gia tăng gián tiếp khác trong việc cung cấp VEGF-A đến khối u. Hơn nữa, VEGF-A còn tham gia vào nhiều quá trình bệnh lý khác liên quan đến tăng sinh mạch hoặc tăng tính thấm thành mạch. Các ví dụ trong đó VEGF-A đóng vai trò quan trọng bao gồm bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp, cũng như hội chứng quá kích buồng trứng. Bệnh võng mạc tiểu đường cũng liên quan đến nồng độ VEGF-A nội nhãn cao và việc ức chế chức năng VEGFA có thể dẫn đến vô sinh do tắc nghẽn chức năng hoàng thể. Tầm quan trọng của VEGF-A đối với sự phát triển của khối u đã được chứng minh rõ ràng bằng cách sử dụng thụ thể VEGF để ngăn chặn sự tăng sinh in vivo, cũng như ngăn chặn các kháng thể đối với VEGF hoặc một trong các thụ thể VEGF. Do đó, việc can thiệp vào chức năng VEGF-A đã trở thành lĩnh vực được quan tâm chính trong việc phát triển các loại thuốc nhằm ngăn chặn sự hình thành mạch và di căn. Hiện nay, hơn 110 công ty dược phẩm trên thế giới đang tham gia vào việc phát triển các chất đối kháng như vậy. Phương pháp tiếp cận của họ bao gồm các chất đối kháng VEGF-A hoặc các thụ thể của nó, các chất ức chế tyrosine kinase chọn lọc. Nhắm mục tiêu tín hiệu VEGF có thể có ý nghĩa điều trị rất quan trọng đối với nhiều bệnh và làm cơ sở cho sự phát triển của các liệu pháp tạo mạch (chống) trong tương lai.

Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô C (VEGF-C)

VEGF-C thuộc họ VEGF. Nó đã được chứng minh là có đặc tính tạo mạch và tạo mạch bạch huyết. Họ VEGF và các thụ thể của chúng tham gia vào sự phát triển và tăng trưởng của nội mô mạch máu. Hai protein thuộc họ này, VEGF-C và -D, có tác dụng điều hòa lên các tế bào nội mô của mạch bạch huyết thông qua thụ thể VEGFR3, hoạt động như các chất giảm thiểu.

Biểu hiện của VEGF-C có liên quan đến các bệnh ung thư huyết học. Sự biểu hiện của VEGF-C cùng với các thụ thể thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của các tế bào khối u. Sự biểu hiện gia tăng của VEGF-C đã được thể hiện trong các khối u ác tính ở đường tiêu hóa, nơi nó tương quan với sự xâm lấn, di căn hạch và giảm khả năng sống sót.

Yếu tố tăng trưởng mạch nội mô D (VEGF-D)

VEGF-D (còn được gọi là yếu tố cảm ứng c-fos, hay FIGF) rất giống với VEGF-C. Nó có cấu trúc tương đồng và tính đặc hiệu của thụ thể tương tự như VEGF-C, vì vậy người ta tin rằng VEGF-D và VEGF-C có thể được phân loại vào phân họ VEGF. VEGF-D ban đầu được tổng hợp dưới dạng protein tiền chất chứa các propeptide đầu N và C duy nhất bên cạnh miền tương đồng liên kết với thụ thể VEGF trung tâm (VHD). Propeptide đầu N và C chưa được tìm thấy ở các thành viên khác trong họ VEGF. Các propeptide này bị phân cắt protein trong quá trình sinh tổng hợp, dẫn đến sự hình thành dạng trưởng thành, được tiết ra bao gồm các dimer VHD đơn trị.

Giống như VEGF-C, VEGF-D liên kết trên bề mặt tế bào với thụ thể tyrosine kinase VEGF 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) và VEGFR3. Những thụ thể này được định vị trên các tế bào nội mô mạch máu và bạch huyết và chịu trách nhiệm tạo mạch và tạo lympho. Dạng VEGFD trưởng thành liên kết với các thụ thể này với ái lực lớn hơn dạng VEGF-D ban đầu. Sự biểu hiện của gen VEGF-D trong phôi đang phát triển, đặc biệt là ở trung mô phổi đã được chứng minh. VEGF-D cũng được định vị trong các tế bào khối u. Trong các mô trưởng thành, mRNA VEGF-D được biểu hiện ở tim, phổi, cơ xương và ruột non.

Thụ thể VEGF (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Nhiều thụ thể cytokine tồn tại ở dạng hòa tan sau khi phân tách protein và tách khỏi bề mặt tế bào. Những thụ thể hòa tan này có thể liên kết và trung hòa các cytokine đang lưu thông. Có ba thụ thể cho VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) và -3 (Flt-4). Tất cả chúng đều chứa bảy đoạn lặp giống Ig trong các miền ngoại bào. VEGFR1-R3 chủ yếu được biểu hiện ở sự tăng sinh nội mạc của niêm mạc mạch máu và/hoặc các khối u rắn xâm nhập. Tuy nhiên, VEGFR2 được biểu hiện rộng rãi hơn VEGFR1 và được biểu hiện ở tất cả các tế bào nội mô có nguồn gốc mạch máu. VEGFR2 cũng hiện diện trong các tế bào mao mạch nội mô và quanh mạch máu trong các ống sinh tinh, tế bào Leydig và tế bào Sertoli. VEGFR2 liên kết VEGF-A, -C và -D. Không giống như VEGFR1, liên kết cả PlGF và VEGF với ái lực cao, VEGFR2 chỉ liên kết với VEGF chứ không liên kết với PlGF với ái lực cao.

Những thụ thể này đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành mạch. sVEGFR-1 là chất ức chế quá trình này. Bằng cách liên kết với VEGF, nó ngăn VEGF tương tác với các tế bào đích. Việc vô hiệu hóa chức năng của VEGFR2 bằng kháng thể có thể phá vỡ quá trình hình thành mạch và ngăn chặn sự xâm lấn của tế bào khối u. Trong các tế bào nội mô mạch máu, sự hình thành mạch do protein HIV-1 Tat gây ra được trung gian bởi VEGFR2. Tat liên kết và kích hoạt VEGFR2 một cách cụ thể. Sự hình thành mạch do Tat gây ra bị ức chế bởi các tác nhân có thể ngăn chặn VEGFR2.

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF)

Họ FGF hiện bao gồm 19 loại protein khác nhau. Hai dạng ban đầu được đặc trưng: axit (aFGF) và cơ bản (bFGF).

a và bFGF là sản phẩm của các gen khác nhau và có tỷ lệ tương đồng lên tới 53%. Phân tử aFGF được biểu diễn bằng một chuỗi polypeptide đơn giản có kích thước mm. 16,8 kDa. Ừm. các dạng bFGF khác nhau nằm trong khoảng từ 16,8 đến 25 kDa. Không tìm thấy sự khác biệt về chức năng giữa các dạng bFGF.

Hoạt động sinh học của FGF rất đa dạng. Chúng là tác nhân phân bào cho các tế bào khác nhau có nguồn gốc thần kinh ngoại bì và trung mô, là tác nhân phân bào tiềm năng và tác nhân kích thích hình thành mạch, hỗ trợ và kích thích sự biệt hóa tế bào của các loại tế bào thần kinh khác nhau in vivo và in vitro. Ngoài a và bFGF, họ này còn bao gồm các oncoprotein int-2 (FGF-3) và hst (FGF-4), FGF-5, yếu tố tăng trưởng tế bào sừng và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. FGF-3 và -4 có liên quan chặt chẽ với bFGF, bản thân nó có khả năng là một gen gây ung thư tiềm năng. Dữ liệu lâm sàng hỗ trợ vai trò của bFGF trong quá trình tạo mạch mới của khối u. Do đó, sự gia tăng mức độ của yếu tố này tương quan với mức độ xâm lấn của quá trình ở nhiều khối u rắn, bệnh bạch cầu, u lympho ở trẻ em và người lớn và có thể đóng vai trò là yếu tố tiên lượng cho sự xâm lấn của quá trình khối u. bFGF cần thiết cho sự phát triển và duy trì hệ thống mạch máu trong quá trình tạo phôi; nó cũng là yếu tố tạo mạch chính trong quá trình phục hồi sớm và các bệnh tim mạch.

Yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF)

EGF là một protein hình cầu với mm. 6,4 kDa, bao gồm 53 dư lượng axit amin, hoạt động như một tác nhân phân bào mạnh trên các tế bào khác nhau có nguồn gốc nội bì, ngoại bì và trung bì. EGF được tìm thấy trong máu, dịch não tủy, sữa, nước bọt, dịch dạ dày và tuyến tụy. Một yếu tố tăng trưởng trong nước tiểu được gọi là urogastron cũng giống với EGF. Nơi tổng hợp EGF chính là tuyến nước bọt. EGF kiểm soát và kích thích sự tăng sinh của các tế bào biểu bì và biểu mô, bao gồm nguyên bào sợi, biểu mô thận, tế bào thần kinh đệm, tế bào hạt buồng trứng và tế bào tuyến giáp trong ống nghiệm. EGF cũng kích thích sự tăng sinh của tế bào phôi và tăng giải phóng canxi từ mô xương. Nó thúc đẩy quá trình tiêu xương và là chất hóa học mạnh đối với nguyên bào sợi và tế bào biểu mô. EGF đơn độc và kết hợp với các cytokine khác là yếu tố quan trọng nhất làm trung gian cho quá trình chữa lành vết thương và hình thành mạch. Nó cũng hoạt động như một chất ức chế tiết axit dạ dày. Nồng độ EGF cao có trong một số chất dịch cơ thể, chẳng hạn như nước bọt, nước tiểu, dịch dạ dày, tinh dịch và sữa.

EGF đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây ung thư. Trong một số điều kiện nhất định, nó có thể gây ra bệnh ác tính tế bào. EGF tạo ra các gen tiền ung thư c-fos và c-myc. Tác dụng sinh học của EGF miễn dịch tương tự như tác dụng của TGF-α. Điều quan trọng cần lưu ý là cả hai yếu tố đều liên kết với cùng một thụ thể. Tuy nhiên, hiệu quả của EGF cao hơn TGF-α 50%.

Biến đổi yếu tố tăng trưởng α (TGF-α)

Nguồn chính của TGF-α là ung thư biểu mô. Đại thực bào và tế bào sừng (có thể là các tế bào biểu mô khác) cũng tiết ra TGF-α. TGF-α kích thích nguyên bào sợi và phát triển nội mô. Nó là một yếu tố tạo mạch. Giống như EGF, TGF-α tham gia vào việc điều hòa sự tăng sinh tế bào, cũng như điều hòa sự phát triển của tế bào khối u.

Yếu tố tăng trưởng chuyển hóa β (TGF-β)

Họ TGF-β bao gồm một nhóm các protein dị thể tương đồng TGFβ-1, -2, -3 và -4. Đồng dạng chính được tiết ra bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch là TGF-β1. Tất cả TGF-β bao gồm 112 gốc axit amin. Cấu trúc của TGF-β2 có 50% tương đồng với TGF-β1 trong 20 gốc axit amin đầu tiên và 85% tương đồng với đoạn 21-36. Không tìm thấy sự khác biệt về hoạt động chức năng giữa TGF-β1 và -β2. TGF-β được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và mô: tế bào lympho T và đại thực bào đã hoạt hóa, tiểu cầu, thận, nhau thai.

Yếu tố này được tạo ra ở dạng không hoạt động, chứa, cùng với dimer chính, các đoạn chuỗi bổ sung của phân tử tiền chất. Sự kích hoạt xảy ra dưới dạng phân cắt các mảnh này với sự trợ giúp của proteinase (plasmin, cathepsin, v.v.). TGF-β cũng nhắm vào nhiều loại tế bào vì sự biểu hiện thụ thể có ái lực cao của nó rất phổ biến. Khi TGFβ tác động lên hệ thống miễn dịch, tác dụng ức chế chiếm ưu thế. Yếu tố này ức chế quá trình tạo máu, tổng hợp các cytokine gây viêm, phản ứng của tế bào lympho với IL-2, -4 và -7 và hình thành tế bào NK và T gây độc tế bào. Đồng thời, nó tăng cường tổng hợp protein của ma trận gian bào, thúc đẩy quá trình lành vết thương và có tác dụng đồng hóa.

Liên quan đến bạch cầu đa nhân, TGF-β hoạt động như một chất đối kháng các cytokine gây viêm. Việc tắt gen TGF-β dẫn đến sự phát triển của một bệnh lý viêm tổng quát gây tử vong, dựa trên quá trình tự miễn dịch. Vì vậy, nó là một yếu tố điều chỉnh phản hồi của phản ứng miễn dịch và trên hết là phản ứng viêm. Đồng thời, TGF-β cũng rất quan trọng cho sự phát triển của phản ứng dịch thể: nó chuyển quá trình sinh tổng hợp globulin miễn dịch sang kiểu mẫu IgA. Kích thích sự hình thành mạch. Nồng độ TGF-β trong huyết tương tương quan dương với quá trình tạo mạch của khối u.

Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF)

PDGF là một trong những polypeptide có khả năng phân bào tiềm năng được tìm thấy trong máu người. Gồm 2 chuỗi: A và B, liên kết ở các dạng đồng dạng AA-, BB- và AB. Ba dạng đồng phân này khác nhau về cả đặc tính chức năng và phương thức bài tiết. Trong khi dạng AA và AB được tiết ra nhanh chóng từ tế bào sản xuất thì dạng BB vẫn chủ yếu liên kết với tế bào sản xuất. Chỉ các dạng PDGF dimeric mới có thể liên kết với các thụ thể. Hai loại thụ thể khác nhau đã được xác định. Thụ thể α liên kết với polypeptide A hoặc B, trong khi thụ thể β chỉ liên kết với polypeptide B. Toàn bộ phổ tác dụng sinh học là do ba phân tử PDGF và hai thụ thể này, sự biểu hiện khác biệt và cơ chế nội bào phức tạp điều chỉnh hoạt động của chúng. Nguồn PDGF trong huyết thanh là các hạt α tiểu cầu, mặc dù các đại thực bào và tế bào nội mô cũng có thể tạo ra yếu tố này. Ở những giai đoạn nhất định, tế bào nhau thai và tế bào cơ trơn của động mạch chủ trẻ sơ sinh cũng đóng vai trò là nguồn cung cấp PDGF.

Đồng dạng AA được ưu tiên tiết ra bởi các nguyên bào sợi, tế bào cơ trơn mạch máu, nguyên bào xương, tế bào hình sao, tế bào COLO (ung thư biểu mô đại tràng) và tế bào WLM (khối u Wilm). Sự tổng hợp BB có liên quan đến các đại thực bào, tế bào đảo Langerhans, biểu mô không tạo mạch và dòng tế bào SW (ung thư biểu mô tuyến giáp). Các tế bào sản xuất cả hai chuỗi (A và B) bao gồm tế bào thần kinh, tế bào trung mô thận, dòng tế bào u thần kinh đệm và u trung biểu mô và tiểu cầu. Dữ liệu ban đầu cho thấy tiểu cầu của con người chứa khoảng 70% PDGF-AB và 30% -BB. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có thể có tới 70% PDGF-AA và những phát hiện trước đó chỉ là giả tạo. Loại dimer PDGF được tiết ra phụ thuộc vào mRNA được tạo ra và cũng có thể bị ảnh hưởng bởi hiệu quả dịch mã, sự bài tiết và sự thoái hóa nội bào.

Nhận dạng cấu trúc của chuỗi B và gen tiền ung thư c-sis cho thấy PDGF có thể đóng một vai trò trong sự biến đổi ác tính do virus gây ra ở các tế bào bị nhiễm bệnh. PDGF tham gia vào việc điều hòa tình trạng viêm cấp tính, chữa lành vết thương và hình thành sẹo. PDGF được giải phóng từ đại thực bào phế nang có liên quan đến sự phát triển của bệnh xơ phổi. Người ta cũng đã xác định rằng PDGF có liên quan đến sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch, viêm cầu thận, xơ tủy và hình thành sẹo lồi. Giống như EGF, PDGF gây ra sự biểu hiện của các gen tiền ung thư như fos, myc và jun. PDGF cũng hiện diện khắp nơi trong các tế bào thần kinh của hệ thần kinh trung ương, nơi nó được cho là đóng vai trò quan trọng trong sự sống và tái tạo tế bào, làm trung gian cho sự tăng sinh và biệt hóa tế bào thần kinh đệm.

Yếu tố tăng trưởng nhau thai (PlGF)

PlGF - glycoprotein với mm 46-50 kDa, thuộc họ VEGF (tương đồng 42% với VEGF). PlGF cũng tương đồng, mặc dù xa hơn, với họ các yếu tố tăng trưởng PDGF. Có hai dạng đồng phân của PlGF: -1 và -2, khác nhau ở sự hiện diện của miền liên kết với heparin trong PlGF-2. PlGF làm trung gian cho sự tăng sinh của nguyên bào nuôi ngoại vi. Đúng như tên gọi của nó, PlGF lần đầu tiên được xác định trong điều kiện bình thường ở nhau thai người. Nó được biểu hiện ở các mô khác như mao mạch và nội mô tĩnh mạch rốn, tủy xương, tử cung, tế bào NK và tế bào sừng. PlGF cũng tăng lên trong các tình trạng bệnh lý khác nhau, bao gồm chữa lành vết thương và hình thành khối u. So với VEGF, vai trò của PlGF trong quá trình tân mạch chưa rõ ràng. Nó có thể làm tăng tuổi thọ, sự phát triển và sự di chuyển của các tế bào nội mô trong ống nghiệm và thúc đẩy sự hình thành mạch máu ở một số mô hình in vivo. Hoạt động PlGF có thể xảy ra thông qua sự tương tác trực tiếp của yếu tố này với VEGFR1. Người ta đã đề xuất rằng VEGFR1 hoạt động như một nguồn dự trữ VEGF và PlGF, khi liên kết với thụ thể, sẽ thay thế VEGF, giải phóng nó để kích hoạt VEGFR2. PlGF có thể tăng cường tổng hợp sự hình thành mạch do VEGF gây ra và tính thấm của mạch máu. Nồng độ PlGF tăng gấp 4 lần từ cuối quý 1 đến cuối quý 2 của thai kỳ sinh lý.

Yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)

HGF, còn được gọi là hệ số tán xạ (SF), bao gồm hai tiểu đơn vị được liên kết bằng liên kết disulfide: α (69 kDa) và β (34 kDa). HGF là một cytokine đa chức năng hoạt động như một chất phân bào, có liên quan đến chức năng của nó trong việc hình thành cơ quan và sửa chữa mô. Nó có khả năng kích thích sự hình thành mạch máu và tăng sinh tế bào, cho thấy nó có liên quan đến sự phát triển ác tính và di căn ở phổi, vú, tuyến tụy, ung thư biểu mô tuyến, đa u tủy và ung thư biểu mô tế bào gan. Trong các tế bào khối u ung thư vú, HGF gây ra biểu hiện bcl-x mạnh mẽ và do đó ức chế quá trình apoptosis. HGF được sản xuất liên tục bởi các tế bào mô đệm của tủy xương và kích thích tạo máu.

Angiogenin (ANG)

ANG là một polypeptide không glycosyl hóa chuỗi đơn có mm. 14 kDa, thuộc họ ribonuclease RISBASE (ribonuclease có chức năng sinh học đặc biệt). Các phân tử thuộc họ này không chỉ thể hiện hoạt tính ribonuclease mà còn có tác dụng sinh học đặc biệt. ANG có 35% trình tự đồng nhất với ribonuclease tuyến tụy. Người ta đã chứng minh rằng ở mức độ axit amin, angiogenin của con người giống ANG của chuột đến 75% và “có tác dụng” trong hệ thống chuột. ANG được biểu hiện bởi các tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi, biểu mô trụ ruột, tế bào lympho, tế bào ung thư biểu mô tuyến nguyên phát và một số dòng tế bào khối u. Thụ thể angiogenin chưa được biết. Người ta tin rằng Actin, với tư cách là một thụ thể hoặc phân tử liên kết, cần thiết cho hoạt động của angiogenin.

Về mặt chức năng, ANG thường liên quan đến quá trình hình thành mạch. Người ta cho rằng ban đầu nó liên kết với Actin, sau đó là sự phân ly của phức hợp Actin-ANG, sau đó là kích hoạt chất kích hoạt plasminogen mô. Kết quả là plasmin được hình thành, thúc đẩy quá trình thoái hóa của các thành phần màng đáy như laminin và fibronectin. Sự phá hủy màng đáy là điều kiện tiên quyết cần thiết cho sự di chuyển của tế bào nội mô trong quá trình tân mạch. Mặc dù ANG dường như hoạt động chủ yếu ngoài mạch hoặc quanh mạch, nhưng ANG lưu hành đã được phát hiện trong huyết thanh bình thường ở nồng độ ng/mL. Trong quá trình bệnh lý, nồng độ ANG tăng cao được phát hiện ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy và tắc động mạch.

Angiopoietin-1 và -2 (Ang)

Ang-1 và -2 là các glycoprotein thuộc họ các yếu tố tăng trưởng điều chỉnh sự phát triển của mô mạch máu. Ang-1 bao gồm 498 dư lượng axit amin, Ang-2 - trong số 467. Trình tự AK của Ang-1 và -2 giống nhau 60%. Cả hai Angs đều tương tác với thụ thể tyrosine kinase-2 (Tie-2), hiện diện chủ yếu trên các tế bào nội mô. Tuy nhiên, có ít nhất ba biến thể ghép nối thay thế của Ang-1, trong đó có hai dạng thay thế không kích hoạt được Tie-2. Do đó, chúng đóng vai trò là chất ức chế nội sinh của dạng hoạt động chính của Ang-1. Ngoài ra, Ang-1 và -2 đóng vai trò là đối thủ cạnh tranh trong tương tác với thụ thể Tie-2, do đó Ang-2, tùy thuộc vào loại tế bào, đóng vai trò là chất ức chế hoặc chất kích hoạt thụ thể Tie-2.

Ang-1 và -2 được biểu hiện cao trong phôi trong quá trình phát triển nhanh chóng của mô mạch máu. Việc xóa gen Ang-1 dẫn đến hậu quả gây chết người ở phôi do những khiếm khuyết nghiêm trọng trong quá trình phát triển của tim và mạch máu. Mặc dù Ang-2 không đóng vai trò quan trọng như Ang-1 trong việc hình thành hệ thống mạch máu của phôi, nhưng nếu không có nó, quá trình tạo mạch cũng bị suy giảm, dẫn đến tử vong sớm. Ở cơ thể trưởng thành, Ang-1 được tổng hợp chủ yếu bởi các tế bào nội mô, tế bào nhân lớn và tiểu cầu, còn Ang-2 được biểu hiện cục bộ: bởi buồng trứng, tử cung và nhau thai. Ang-1 điều chỉnh sự phát triển và tái tạo mạch máu và tăng khả năng sống sót của các tế bào nội mô. Sự sống sót của các tế bào nội mô trong quá trình tương tác giữa Ang-1 với Tie-2 liên quan đến cơ chế PI3K/AKT và sự di chuyển tế bào trong cùng một tương tác (phối tử/thụ thể) xảy ra với sự tham gia của một số kinase (PI3K, PAK, FAK). Ngược lại, Ang-2, hoạt động đơn độc, bắt đầu quá trình chết tế bào nội mô và thoái triển mạch máu, mặc dù phối hợp với VEGF nó có thể thúc đẩy sự hình thành các mạch máu mới. Nếu Ang-1 hoạt động hiệp đồng với VEGF, việc sản xuất quá mức của nó sẽ dẫn đến tăng cường tạo mạch cho mô. Do đó, Ang-1 và -2, theo quy luật, đóng vai trò là chất đối kháng cùng điều hòa sự phát triển của mạch máu.

Tác dụng của angiopoietin không chỉ giới hạn ở nội mô mạch máu - chúng có thể tham gia vào quá trình hình thành các mạch của hệ thống bạch huyết. Ang-1 có tác dụng sinh học khác, ví dụ, nó tăng cường sự bám dính và di chuyển của bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan, đồng thời điều chỉnh tính thấm của thành mạch. Ang-1 cũng có thể kích thích sự phát triển và tồn tại của các tế bào thần kinh và điều chỉnh việc tổ chức các tế bào đuôi gai. Mức độ Ang-1 và -2 tăng cao giúp tăng cường sự hình thành mạch của khối u ác tính. Nồng độ Ang-1 lưu hành cao có liên quan đến tăng huyết áp và bệnh lý ung thư.

Yếu tố có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, thuộc họ serpin) lần đầu tiên được xác định là yếu tố được tiết ra bởi các tế bào biểu mô võng mạc và thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh in vitro và in vivo. Mặt khác, PEDF đã được chứng minh là có đặc tính gây ra apoptosis của các tế bào nội mô mao mạch, do đó duy trì tính chất vô mạch của võng mạc. Trong nhiều bệnh nhãn khoa được đặc trưng bởi sự rối loạn điều hòa thần kinh võng mạc và vi mạch, PEDF là một chất điều hòa quan trọng trong các bệnh về mắt. Ngoài ra, PEDF đã được chứng minh là có hoạt tính chống ung thư đa chức năng trong u nguyên bào thần kinh thực nghiệm, vì PEDF do tế bào Schwann tạo ra tạo ra kiểu hình biệt hóa, ít ác tính hơn trong tế bào u nguyên bào thần kinh, thúc đẩy sự phát triển và sống sót hơn nữa của tế bào Schwann và ức chế sự hình thành mạch.

Oxit nitric (NO)

Tác dụng sinh học của NO đã được công nhận rộng rãi sau khi được xác định là yếu tố thư giãn phụ thuộc nội mô (EDRF), chịu trách nhiệm về đặc tính giãn mạch mạnh của nó. NO kể từ đó đã được xác định là chất trung gian sinh học đa hướng điều chỉnh các chức năng từ hoạt động thần kinh đến điều hòa hệ thống miễn dịch. Nó là một gốc tự do có thời gian bán hủy in vivo ngắn khoảng vài giây. Về vấn đề này, mức độ ổn định hơn của các chất chuyển hóa NO, nitrit (NO 2-) và nitrat (NO 3-), được sử dụng để xác định gián tiếp NO trong chất lỏng sinh học. Các ví dụ bao gồm mức độ thay đổi liên quan đến nhiễm trùng huyết, sinh sản, nhiễm trùng, tăng huyết áp, tập thể dục, tiểu đường loại 2, thiếu oxy và ung thư.

NO được hình thành do quá trình oxy hóa L-arginine với sự tham gia của NADPH. Quá trình oxy hóa xảy ra với sự tham gia của một trong ba dạng đồng phân của enzyme thuộc họ NO synthase (NOS) với sự hình thành citrulline. Các thành viên của họ NOS bao gồm tế bào thần kinh (nNOS/NOS1), nội mô (eNOS/NOS3) và NO tổng hợp cảm ứng (iNOS/NOS2). Đúng như tên gọi của nó, nNOS được biểu hiện nhiều bởi các tế bào thần kinh của CNS và PNS và cũng được tìm thấy trong các tế bào của các mô khác, bao gồm tế bào cơ xương, tế bào biểu mô phổi và tế bào mast da; eNOS được biểu hiện bằng nội mạc và cũng có thể được phát hiện trong tế bào thần kinh, nguyên bào sợi da, tế bào sừng, tế bào nang tuyến giáp, tế bào gan và tế bào cơ trơn. iNOS được biểu hiện ở nhiều loại mô, bao gồm tế bào sụn, tế bào biểu mô, tế bào gan, mô thần kinh đệm và các loại tế bào khác nhau của hệ thống miễn dịch. Nhìn chung, sự biểu hiện eNOS và nNOS xảy ra liên tục và được điều hòa bởi peaceodulin phụ thuộc Ca2+, trong khi quá trình tổng hợp iNOS được gây ra bởi nội độc tố và các cytokine gây viêm và tương đối không nhạy cảm với Ca2+.

Do NO hòa tan trong lipid nên nó không được lưu trữ mà được tổng hợp mới và khuếch tán tự do qua màng. Tác động của NO lên tế bào đích được điều hòa thông qua các cơ chế khác nhau. Ví dụ, sự kích hoạt NO qua trung gian của enzyme guanylyl cyclase (GC) xúc tác sự hình thành chất truyền tin thứ hai 3',5'-cycle guanosine monophosphate (cGMP). cGMP tham gia vào một số chức năng sinh học, chẳng hạn như điều hòa sự co cơ trơn, tuổi thọ của tế bào, sự tăng sinh, chức năng sợi trục, độ dẻo của khớp thần kinh, tình trạng viêm, hình thành mạch và hoạt động của kênh kiểm soát nucleotide theo chu kỳ. NO còn là chất chống ung thư và kháng khuẩn thông qua cơ chế chuyển đổi thành peroxynitrite (ONOO-), hình thành S-nitrosothiol và giảm lượng arginine dự trữ. Một vai trò giả định khác của NO là ức chế hô hấp của ty thể thông qua ức chế cytochrom oxydase. NO cũng có thể điều chỉnh hoạt động của protein thông qua quá trình nitrosyl hóa sau dịch mã thông qua việc gắn qua nhóm thiol của dư lượng cysteine.

Ma trận metallicoproteinase (MMP)

MMP của con người là một họ enzyme phân hủy ma trận. MMP có khả năng phân hủy hầu hết các thành phần của ma trận ngoại bào có trong các mô liên kết (collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, v.v.). Ngoài những điểm tương đồng ở cấp độ trình tự axit amin, tất cả các MMP đều được hình thành từ các tiền chất không hoạt động được chuyển đổi thành các proteinase phân hủy cơ chất hoạt động dưới tác động của các yếu tố ngoại bào. Nguồn hình thành MMP là nguyên bào sợi, đại thực bào, tế bào cơ trơn của thành mạch và bạch cầu trung tính. Bất kỳ khối u nào cũng là tác nhân kích thích mạnh mẽ sự hình thành MMP trong tế bào cơ địa. Trong khi thúc đẩy sự xâm lấn của sự phát triển và di căn của khối u, MMP đồng thời là tác nhân kích thích mạnh mẽ quá trình tạo mạch mới. Các chất ức chế MMP nội sinh và tổng hợp được sử dụng làm chất chống ung thư tiềm năng, mục đích chính là ngăn chặn sự hình thành tân mạch.

nội tiết tố

Đoạn đầu C có hoạt tính sinh học của collagen VIII với mm 20 kDa. Thuộc họ protein giống collagen. Để tránh sự phát triển mạch máu quá mức trong điều kiện bình thường, quá trình hình thành mạch máu mới và tái cấu trúc mạch máu ban đầu được kiểm soát bởi các yếu tố tăng trưởng thích hợp. Trong quá trình tạo mạch khối u, sự xâm nhập của các mạch máu vào khối u đang phát triển được quan sát thấy. Endostatin đặc biệt ức chế sự tăng sinh tế bào nội mô. Theo đó, nó ức chế sự hình thành mạch và phát triển khối u. Liệu pháp endostatin hiện đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1.

Các yếu tố tăng trưởng có ý nghĩa chẩn đoán khác

Yếu tố tế bào gốc (SCF)

Các nhà sản xuất SCF là các tế bào mô đệm tủy xương, nguyên bào sợi, tế bào nội mô và tế bào Sertoli. Các tế bào mục tiêu chính của nó là các tế bào gốc tạo máu, tiền thân được xác định sớm của các tế bào thuộc các dòng tạo máu và tế bào mast khác nhau. SCF kích hoạt quá trình biệt hóa của các tế bào tiền thân đa năng phối hợp với IL-3, GM-CSF và IL-7 và erythropoietin. Nó liên quan đến việc duy trì sự tăng sinh của các dạng tiền thân tế bào lympho T trẻ nhất trong tuyến ức. Liên quan đến tế bào mast, nó là yếu tố tăng trưởng chính và tác nhân hóa học.

SCF có ý nghĩa lâm sàng quan trọng như là một tác nhân gây ra sự biệt hóa của tiền chất tế bào lympho và hồng cầu. Việc xác định SCF là mối quan tâm đáng kể trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy và sau ghép tủy xương.

Yếu tố ức chế tế bào bạch cầu (LIF)

LIF tăng cường sự tăng sinh của tiền chất tế bào tạo máu. LIF đã được chứng minh là gây ra sự phát triển hội chứng suy mòn ở bệnh nhân ung thư. Thành phần thụ thể LIF gp130 (CD130) là một phần của thụ thể IL-6 và -11.

Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF)

1 Cơ sở giáo dục nhà nước về giáo dục chuyên nghiệp đại học “Đại học Y khoa bang Saratov được đặt theo tên. TRONG VA. Razumovsky Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Nga", Saratov

Dựa trên phân tích của các tài liệu trong và ngoài nước dành cho việc nghiên cứu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), vai trò hàng đầu của nó trong quá trình điều hòa sự hình thành mạch, thay đổi sự cân bằng của các yếu tố tạo mạch và chống tạo mạch của tình trạng thiếu oxy và “bật” của sự hình thành mạch trong các bệnh khác nhau được hiển thị. Biểu hiện của VEGF xảy ra ở các khối u ác tính và có liên quan đến sinh học của các mô biến đổi khối u. Sự gia tăng biểu hiện VEGF trong mô khối u đi kèm với sự gia tăng nồng độ protein trong huyết thanh ở bệnh nhân ung thư thận và ung thư bàng quang không xâm lấn cơ, có thể được khuyến nghị như một dấu hiệu tiên lượng trong việc phát hiện bệnh tái phát.

yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

sự hình thành mạch

u ác tính

ung thư thận

ung thư bàng quang không xâm lấn cơ

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Cơ hội mới cho liệu pháp nhắm mục tiêu đối với bệnh ung thư thận di căn // Ung thư học. – 2009. – Số 3. – Trang 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Các yếu tố hình thái và sinh học phân tử để tiên lượng bệnh ung thư bàng quang: trừu tượng. dis. ... tiến sĩ. Mật ong. Khoa học. – M., 2009. – 45 tr.

3. Danilchenko D.I. Đánh giá lâm sàng và thực hiện các phương pháp xâm lấn tối thiểu mới để chẩn đoán ung thư bàng quang: trừu tượng. dis. ...Bác sĩ y khoa. Khoa học: 14.00.40. – St. Petersburg, 2008. – 38 tr.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Dấu hiệu khối u trong thực hành lâm sàng hiện đại // Vest. Mátxcơva Oncol. Tổng quan – 2007. – Số 1. – Trang 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Hiệu quả của sunitinib ở bệnh nhân ung thư tế bào thận lan tỏa // Ung thư học. – 2008. – Số 1. – trang 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Dấu hiệu sinh học của khối u trong phòng khám - thành tựu, vấn đề, triển vọng // Y học phân tử. – 2008. – Số 3. – trang 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Dấu hiệu sinh học của khối u: khía cạnh phương pháp luận và ứng dụng lâm sàng // Bản tin của Hiệp hội Ung thư Moscow. – 2007. – Số 1. – Trang 5–7.

8. Rối loạn di truyền phân tử ở gen VHL và sự methyl hóa một số gen ức chế trong ung thư biểu mô thận tế bào sáng lẻ tẻ / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova và cộng sự // Ung thư học. – 2010. – Số 2. – trang 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Dấu hiệu di truyền phân tử của bệnh ung thư thận // Tạp chí Ung thư Nga. – 2007. – Số 4. – trang 48–51.

10. Điều hòa sự hình thành mạch trong các khối u ác tính của thận và bàng quang / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin và cộng sự // Tạp chí Ung thư Siberia. – 2008. – Số 4. – Trang 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Đánh giá sự hình thành mạch của khối u ở người // Những tiến bộ trong sinh học hiện đại. – 2000. – T. 120(6). – trang 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Các yếu tố tạo mạch trong ung thư biểu mô tế bào thận // Ung thư học. – 2008. – Số 5. – trang 82–87.

13. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và thụ thể loại 2 của nó trong huyết thanh, khối u và nhu mô thận của bệnh nhân ung thư tế bào thận / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan và cộng sự // Tiết niệu. – 2010. – Số 4. – Trang 3–7.

14. Filchenkov A.A. Tiềm năng điều trị của thuốc ức chế hình thành mạch // Ung thư. – 2007. – Số 9. – trang 321–328.

15. Shakhpazyan N.K. Tầm quan trọng của các dấu hiệu khối u, các yếu tố tăng trưởng, sự hình thành mạch và quá trình tự hủy trong chẩn đoán ung thư bàng quang bề mặt: trừu tượng. dis. ...cand. Mật ong. Khoa học. – Saratov, 2010. – 20 tr.

16. Sự hình thành mạch và các dấu hiệu khác để dự đoán khả năng sống sót trong ung thư biểu mô tế bào thận di căn / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist và cộng sự. // Quét J Urol Nephrol. – 2007. – Tập. 41(1). – Trang 5–9.

17. Cơ chế phân tử của quá trình tạo mạch khối u / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Phê bình. Rev. Oncol. Hematol. – 2005. – Tập. 54(1). – Trang 53–61.

18. Ung thư biểu mô tế bào thận rõ ràng cấp độ cao có hoạt tính tạo mạch cao hơn ung thư biểu mô tế bào thận cấp độ thấp dựa trên định lượng mô hình thái và hồ sơ biểu hiện mRNA qRT-PCR / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G. G. Van den Eynden và cộng sự. // Br J Cancer – 2007. – Tập. 96(12). – Tr. 1888–95.

19. Trình bày các chiến lược trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn: cập nhật về các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol và cộng sự. // BJU Int. – 2007. – Tập. 99. – P. 274–280.

20. Nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong huyết thanh là yếu tố tiên lượng bệnh ung thư bàng quang / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. – 2001. – Tập. 166. – P. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Con đường truyền tín hiệu tạo mạch mới và các mục tiêu mạch máu // Annu. Rev. Dược phẩm. Chất độc. – 2004. – Tập. 44. – P. 219–238.

22. Dự đoán sự tái phát và tiến triển của ung thư bàng quang nhú không xâm lấn ở lần trình bày ban đầu dựa trên hồ sơ biểu hiện gen định lượng / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams và cộng sự. // Euro Urol. – 2010. – Tập. 57. – Trang 12–20.

23. Cao Y. Sự tạo mạch và trị liệu khối u // Biomed. Dược sĩ. – 2005. – Tập. 59. – P. 340–343.

24. Carmeliet P. Sự hình thành mạch trong sự sống, bệnh tật và y học // Thiên nhiên. – 2005. – Tập. 438. – P. 932–936.

25. Carmeliet P. Cơ chế tạo mạch và tạo động mạch // Y học tự nhiên. – 2000. – Tập. 6. – P. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Mạch trong bệnh ung thư và các bệnh khác. //Thiên nhiên. – 2000. – Tập. 407. – P. 249–257.

27. Các yếu tố lâm sàng liên quan đến kết quả ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận di căn được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson và cộng sự. //Bệnh ung thư. – 2007. – Tập. 110. – P. 543–50.

28. Vai trò của cytokeratins, protein ma trận hạt nhân, kháng nguyên Lewis và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong khối u bàng quang ở người / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. //Int. J. Oncol. – 2003. – Tập. 23(3). – P. 757–762.

29. Ý nghĩa tiên lượng của biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong ung thư biểu mô tế bào thận rõ ràng / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic và cộng sự. // Thực hành Pathol Res. – 2007. – Tập. 203(2). – Trang 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Thuốc ức chế hình thành mạch nội sinh là tác nhân trị liệu: quan điểm lịch sử và hướng đi trong tương lai // Thuốc chống ung thư cho bệnh nhân gần đây Discov. – 2006. – Tập. 1(2). – Trang 223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và sự điều chỉnh mạch máu đối với những rối loạn trong cân bằng nội môi oxy // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Tập. 280(6). – P. 1367–74.

32. Dvorak H.F. Khối u: vết thương không lành. Điểm tương đồng giữa việc tạo ra chất nền khối u và việc chữa lành vết thương // N Engl J Med 1986. Tập. 315. P. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Yếu tố thấm mạch máu/yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu: một cytokine quan trọng trong quá trình tạo mạch khối u và là mục tiêu tiềm năng để chẩn đoán và điều trị // J. Clin. Oncol. – 2002. – Tập. 20. – P. 4368–80.

34. Sự tạo mạch trong ung thư: cơ chế phân tử, tác động lâm sàng / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele và cộng sự. // Vòm Langenbecks. Phẫu thuật. – 2007. – Tập. 392(2). – P. 371–379.

35. Thử nghiệm giai đoạn III của bevacizumab cộng với interferon alfa–2a ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận di căn (AVOREN): Phân tích cuối cùng về khả năng sống sót chung / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clinic Oncol. – 2010. – Tập. 28. – P. 2144–50.

36. Rapamycin ức chế sự phát triển trong ống nghiệm và giải phóng các yếu tố tạo mạch trong bệnh ung thư bàng quang ở người / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt và cộng sự. // Tiết niệu. – 2009. – Tập. 73(3). – P. 665–668.

37. Ferrara N. Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong việc điều hòa quá trình hình thành mạch sinh lý // Am. J. Physiol. Vật lý tế bào. – 2001. – Tập. 280. – P. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Sinh học của VEGF và các thụ thể của nó // Nat Med. – 2003. – Tập. 9. - Tr. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu: sinh học cơ bản và ý nghĩa lâm sàng // EXS. – 1997. – Tập. 79. – P. 209–32.

40. Figg W.D., Folкman J.E. Sự hình thành mạch: Một cách tiếp cận tích hợp từ khoa học đến y học. Biên tập bởi New York, "Ngôi nhà ngẫu nhiên". – 2008. – Trang 601.

41. Folkman J. Một mối liên hệ mới trong quá trình hình thành mạch máu do ung thư buồng trứng: axit lysophosphatidic và biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Tập. 93(10). – P. 734–735.

42. Folkman J. Sự hình thành mạch trong bệnh ung thư, mạch máu, thấp khớp và các bệnh khác // Nat Med. – 1995. – Tập. 1(1). – Trang 27–31.

43. Folkman J. Chống tạo mạch: khái niệm mới về điều trị khối u rắn // Ann. Phẫu thuật. – 1972. – Tập. 175(3). – P. 409–416.

44. Folkman J. Ứng dụng lâm sàng của nghiên cứu về sự hình thành mạch // Tạp chí Y học New England. – 1995. – Tập. 333(26). – Tr. 1757–1763.

45. Folkman J. Vai trò của sự hình thành mạch trong sự phát triển và di căn của khối u // Semin. Oncol. – 2002. – Tập. 29. – Trang 15–18.

46. ​​​​Folkman J. Sự hình thành mạch khối u: ý nghĩa điều trị // N. Engl. J. Med. – 1971. – Tập. 285. – P. 1182–1186.

47. Folkman J. Bằng chứng nào cho thấy khối u phụ thuộc vào sự hình thành mạch? Biên tập bởi © Oxford University Press. – 1990. – Trang 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Yếu tố tạo mạch // Khoa học. – 1987. – Tập. 235. – P. 442–7.

49. Furcht L.T. Các yếu tố quan trọng kiểm soát sự hình thành mạch: sản phẩm tế bào, ma trận tế bào và các yếu tố tăng trưởng // Lab Invest. – 1986. – Tập. 55(5). – P. 505–9.

50. Grosjean J, Kiriakidis S, Reilly K và cộng sự. Tín hiệu của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong sự sống sót của tế bào nội mô: vai trò của NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Tập. 340. – P. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. Con đường mTOR trong ung thư biểu mô tế bào thận // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Tập. 8. – P. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Điều hòa phân tử của sự hình thành mạch khối u: cơ chế và ý nghĩa điều trị // EXS. – 2006. – Tập. 96. – P. 223–268.

53. Sự thu giữ, hồi quy và phát triển của các khối u qua trung gian angiopoietin và VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton và cộng sự. // Khoa học. – 1999. – Tập. 284. – P. 1994–8.

54. Nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong huyết thanh của bệnh nhân có khối u xương ác tính / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R. 601–4.

55. Giá trị tiên lượng của biểu hiện yếu tố tạo mạch trong dự đoán tái phát và di căn của ung thư bàng quang sau hóa trị tân bổ trợ và cắt bàng quang triệt để / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima và cộng sự. // Phòng khám. Bệnh ung thư. Res. – 2000. – Tập. 6. – P. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Sự điều hòa tín hiệu TGF-β phụ thuộc vào Ubiquitin trong bệnh ung thư // Neopalasia. – 2006. – Tập. 8. – P. 677–688.

57. Các mẫu đồng dạng khác nhau của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu giữa ung thư biểu mô tế bào sáng và tế bào thận nhú / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Anh. J. Urol. Int. – 2006. – Tập. 97(5). – P. 1102–1108.

58. Kích hoạt quá trình phổ biến HIF-α bằng phức hợp ức chế khối u von Hippel-Lindau (VHL) hoàn nguyên / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Học viện. Khoa học Mỹ. – 2000. – Tập. 97. – P. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. và cộng sự. Biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong ung thư xương không được điều trị là dấu hiệu dự báo di căn phổi và tiên lượng xấu // Clin Cancer Res. – 2000. – Tập. 6. – P. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Bản dịch lâm sàng của thuốc ức chế hình thành mạch // Nat Rev Cancer. – 2002. – Tập. 2. – P. 727–739.

61. Sử dụng dấu ấn khối u để dự đoán khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận di căn/H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu và cộng sự. // J. Urol. – 2005. – Tập. 173. – P. 1496–1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Đánh giá các bệnh nhân được lựa chọn để điều trị ung thư nhắm vào sự hình thành mạch khối u // Thuốc chống ung thư cho bệnh nhân gần đây Discov. – 2006. – Tập. 1(2). – Trang 153–161.

63. Ung thư biểu mô tế bào thận: biên giới mới trong việc dàn dựng, tiên lượng và liệu pháp phân tử nhắm mục tiêu / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert và cộng sự. // JUrol. – 2005. – Tập. 173. – P. 1853–62.

64. Điều chỉnh Notch 1 và DLL4 bằng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong tế bào nội mô động mạch: hàm ý điều chỉnh quá trình hình thành động mạch và hình thành mạch / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li và cộng sự. // Mol. Tế bào. Biol. – 2003. – Tập. 23. – Trang 14–25.

65. Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe P.J. Kích hoạt con đường HIF trong bệnh ung thư // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Tập. 11. – P. 293–9.

66. Tín hiệu thụ thể McMahon G. VEGF trong quá trình tạo mạch khối u // The Oncologist. – 2000. – Tập. 5(11). – Trang 3–10.

67. Vai trò tiên lượng của cấp độ Fuhrman và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong ung thư biểu mô tế bào sáng pT1a trong mẫu bệnh phẩm cắt thận một phần / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Tiết niệu. – 2005. – Tập. 174(4). – Trang 1208–12.

68. Biểu hiện của cyclooxogenase-2 trong ung thư biểu mô tế bào thận: mối tương quan với sự tăng sinh tế bào khối u, apoptosis, sự hình thành mạch, biểu hiện của ma trận metallicoproteinase-2 và khả năng sống sót / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Phòng khám. Ung thư Res. – 2003. – Tập. 9. – P. 1741–1749.

69. Sự thay đổi yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và con đường angiopoietins-1 và -2 trong ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp của bàng quang tiết niệu liên quan đến sự tiến triển của khối u / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska và cộng sự. // Chống ung thư Res. – 2004. – Tập. 24(5A). – P. 2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Cơ chế hình thành mạch bình thường và có nguồn gốc từ khối u / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Tập. 282(5). – P. 947–70.

71. Biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu trong ung thư biểu mô tế bào thận / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura và cộng sự. // Vòm Virchows. – 2000. – Tập. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Vai trò của liệu pháp cytokine trong năm 2006 và hơn thế nữa đối với bệnh ung thư tế bào thận di căn // J Clin Oncol. – 2006. – Tập. 24. – P. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Nhắm mục tiêu con đường von Hippel-Lindau trong ung thư biểu mô tế bào thận // Clin. Ung thư Res. – 2006. – Tập. 12(24). – P. 7215–7220.

74. VEGF và VEGFR-1 cùng tồn tại bởi các tế bào biểu mô và mô đệm của ung thư biểu mô tế bào thận / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. //Bệnh ung thư. – 2008. – Tập. 112(2). Trang 433–42.

75. Dấu vân tay metallicoproteinase trong nước tiểu đặc hiệu cho khối u: xác định các loài metallicoproteinase trong nước tiểu có trọng lượng phân tử cao / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin và cộng sự. // Nghiên cứu ung thư lâm sàng. – 2008. – Tập. 14(20). – P. 6610–6617.

76. Tăng nồng độ huyết thanh của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Tập. 90 (8). – P. 874–879.

77. Nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và endostatin trong huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận so với nhóm đối chứng / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. //Eur. Urol. – 2007. – Tập. 51(1). – Trang 168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Ý nghĩa lâm sàng của việc lưu hành các yếu tố tạo mạch ở bệnh nhân ung thư // J Clin One. – 2001. – Tập. 4. – Tr. 1207–1225.

78. Sự hình thành mạch trong ung thư biểu mô tế bào thận: Đánh giá mật độ vi mạch, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và metallicoproteinase ma trận / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // IntJ Urol. – 2002. – Tập. 9(9). – Trang 509–14.

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã xuất hiện trong các tài liệu về nghiên cứu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong chẩn đoán các bệnh khác nhau. FRES -
dimer, protein gắn heparin, có trọng lượng phân tử 34-42 kDa. VEGF được Napoléon Ferrara phân lập vào năm 1989 và gen chịu trách nhiệm tổng hợp protein này hiện đã được xác định. VEGF, tương tác với hai thụ thể tyrosine kinase màng có cấu trúc tương tự nhau (thụ thể VEGF-1 và VEGF-2), kích hoạt chúng và kích hoạt một chuỗi các quá trình truyền tín hiệu kích thích sự tăng trưởng và tăng sinh của các tế bào nội mô.

Trong 10 năm qua, nghiên cứu tích cực về vai trò của sự hình thành mạch đối với sự phát triển của một số bệnh đã bắt đầu. Sự hình thành mạch được phân loại là một quá trình điển hình dẫn đến sự hình thành các mạch máu mới từ hệ thống mạch máu hiện có. Nó cần thiết cho sự phát triển bình thường của các mô phôi và sau sinh, sự tăng sinh của nội mạc tử cung, sự trưởng thành của nang trứng và hoàng thể trong buồng trứng, chữa lành vết thương và hình thành các mạch máu phụ do thiếu máu cục bộ kích thích. Sự hình thành mạch máu được xác định bởi hai quá trình: tạo mạch và tạo mạch. Sự tạo mạch đề cập đến sự biệt hóa của các nguyên bào mạch (tiền thân của tế bào nội mô) trong phôi thành các đảo máu, sau khi hợp nhất, hình thành hệ thống tim mạch hoặc tạo mạch cho các cơ quan nội bì. Sự hình thành mạch liên quan đến sự tăng sinh và di chuyển của các tế bào nội mô trong các cấu trúc mạch máu sơ cấp và thúc đẩy quá trình tạo mạch của các cơ quan ngoại bì và trung mô cũng như tái thiết mạng lưới mao mạch. Trong quá trình hình thành mạch, các tế bào nội mô bắt đầu phân chia (tốc độ nhân đôi số lượng của chúng tăng gần 100 lần), hình thành chồi nội mô, phá vỡ màng đáy và xâm nhập vào mô liên kết. Sự kích hoạt của các tế bào nội mô được đảm bảo bởi các yếu tố tăng trưởng được hình thành trong chính các tế bào nội mô, cũng như các thành phần của ma trận ngoại bào. Sự ngừng hoạt động của các yếu tố này sẽ đưa các tế bào nội mô trở về trạng thái nghỉ ngơi.

Kích thích chính để kích hoạt quá trình hình thành mạch trong điều kiện sinh lý và bệnh lý là thiếu oxy. Được biết, tình trạng thiếu oxy thúc đẩy sự tích tụ các yếu tố gây thiếu oxy - HIF (HIF-1α và HIF-1β). Những yếu tố này xâm nhập vào nhân tế bào, liên kết với vị trí đáp ứng HIF tương ứng và làm thay đổi quá trình phiên mã của nhiều gen, bao gồm cả gen yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Kết quả là sự gia tăng biểu hiện của các yếu tố tạo mạch, bao gồm VEGF và các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Có một số tế bào có khả năng tăng mức VEGF “trong ống nghiệm” trong tình trạng thiếu oxy. Chúng bao gồm các nguyên bào sợi, tế bào cơ trơn và cơ vân, biểu mô sắc tố võng mạc, tế bào hình sao và tế bào nội mô, cũng như một số tế bào khối u. Tại thời điểm tác dụng của các yếu tố tạo mạch vượt quá tác dụng của các yếu tố chống tạo mạch, các tế bào nội mô sẽ chuyển từ trạng thái không hoạt động thông thường sang trạng thái hoạt động và “sự hình thành mạch được bật”.

Hiện nay, cả chất kích hoạt và chất ức chế sự hình thành mạch đã được xác định, chúng trực tiếp hoặc gián tiếp kích hoạt và ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào nội mô và sự phát triển của mạch máu. Sự điều hòa sự hình thành mạch là một quá trình tương tác năng động giữa các chất ức chế và chất kích hoạt.

Điều quan trọng sau khi “bật sự hình thành mạch” là sự vỡ màng đáy và chất nền ngoại bào, chủ yếu là do hoạt động của các metallicoproteinase ma trận (MMP) tăng lên.

MMP đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành mạch. Chúng thuộc họ endpeptidase phụ thuộc Zn 2 + - và Ca 2 + liên quan đến việc tái cấu trúc mô liên kết thông qua sự phá hủy các thành phần hữu cơ của nó ở giá trị pH sinh lý. MMP nhận được tên của chúng vì khả năng thủy phân đặc biệt các protein chính của ma trận gian bào.

Những thay đổi chất nền này thúc đẩy sự di chuyển của các tế bào nội mô vào khoang ngoại bào và hoạt động phân giải protein của chất nền ngoại bào. Kết quả là các tế bào nội mô được tổ chức thành các ống có lòng và mạng lưới mao mạch mới được hình thành. Quá trình tăng trưởng mao mạch tiếp tục cho đến khi đạt được đủ khoảng cách gần với tế bào. Quá trình tạo mạch sau đó bước vào giai đoạn nghỉ ngơi (ngoại trừ các chu kỳ tạo mạch trong hệ thống sinh sản nữ). Mỗi sự gia tăng khối lượng mô đều đi kèm với quá trình tân mạch hóa, giúp duy trì mật độ mạch máu đầy đủ.

Trong quá trình phát triển của các khối u ác tính, sau khi hình thành khối u đạt đường kính 2-4 mm, sự phát triển tiếp theo của nó đòi hỏi phải hình thành một mạng lưới mao mạch từ các tế bào nội mô lót các tĩnh mạch nhỏ.Nếu có sự cân bằng ổn định giữa các yếu tố tạo mạch và chống tạo mạch, tế bào khối u có thể vẫn ở trạng thái không hoạt động trong một thời gian dài. Sự phát triển của khối u bắt đầu do hoạt động chiếm ưu thế của các yếu tố tạo mạch. Mạng lưới mao mạch được hình thành trong quá trình phát triển của khối u có sự khác biệt đáng kể so với mạng lưới bình thường về cấu trúc hình thái. Sự hình thành mạch máu trong các khối u xảy ra dựa trên nền tảng của sự kích thích phân bào sai lệch và ma trận ngoại bào bị thay đổi. Điều này dẫn đến sự phát triển của các mạch máu bị khiếm khuyết, chủ yếu thuộc loại mao mạch, thường có màng đáy không liên tục và lớp lót nội mô bị tổn thương. Lớp nội mô có thể được thay thế bằng các tế bào khối u và đôi khi hoàn toàn vắng mặt. Ban đầu, mạng lưới mạch máu xuất hiện trong các mô lân cận khối u, sau đó đảm bảo chúng được thay thế bởi các tế bào khối u.

Một loạt các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh rằng khi kích hoạt sự phát triển của khối u, sự biểu hiện của VEGF và các yếu tố tăng trưởng khác (yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng biến đổi-α) sẽ tăng lên. Điều này đảm bảo sự phát triển và hình thành giường mạch của khối u, góp phần vào sự di căn của nó.

Hiện nay, nghiên cứu đã bắt đầu về nồng độ các yếu tố tăng trưởng trong huyết thanh ở các bệnh khác nhau. Trong thập kỷ qua, người ta đã xác định rằng việc kích hoạt quá trình tạo mạch đi kèm với một số bệnh: viêm khớp dạng thấp, tổn thương xơ vữa động mạch ở giường mạch, v.v. Mối quan tâm lớn nhất là việc đánh giá hàm lượng định lượng của chất chính trong số chúng, VEGF, trong huyết thanh ở các khối u ác tính. Người ta tin rằng việc xác định VEGF trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư có thể được sử dụng để đánh giá hiệu quả của liệu pháp liên tục, liệu pháp nhắm mục tiêu chủ yếu, trong động lực điều trị, để cung cấp thông tin tiên lượng, như một nghiên cứu bổ sung được sử dụng trong chẩn đoán phân biệt.

Vì vậy, trong những năm gần đây, một số nghiên cứu đã được thực hiện để nghiên cứu sự biểu hiện của VEGF trong tế bào mô khối u và trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư vú, phổi, tuyến tiền liệt và ung thư xương.
hôn mê

Một bước quan trọng trong việc tìm hiểu con đường phát triển của ung thư thận (RC) là việc công nhận VEGF là yếu tố điều chỉnh chính cho sự hình thành mạch khối u. Các khối u thận không đồng nhất về thành phần và được biểu hiện bằng một số dạng ung thư biểu mô tế bào thận di truyền. Chúng bao gồm ung thư biểu mô tế bào thận rõ ràng (hội chứng von Hippel-Lindau), ung thư biểu mô thận dạng nhú di truyền, ung thư biểu mô tế bào thận nhiễm sắc thể (hội chứng Birt-Hogg-Dube). Trong quá trình gây ung thư của ung thư biểu mô tế bào sáng, hiện tượng đặc trưng nhất là sự bất hoạt của gen VHL (hội chứng von Hippel-Lindau), dẫn đến sản xuất bất thường nhiều yếu tố tăng trưởng, bao gồm các phân tử thúc đẩy sự hình thành mạch tăng lên. Protein VHL là một phần của ligase E3-ubiquitin, trong điều kiện oxy hóa bình thường, thúc đẩy sự gắn kết của ubiquitin với các yếu tố phiên mã (yếu tố cảm ứng hipoxia -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α). Trong điều kiện thiếu oxy, phức hợp VHL như một phần của ligase E3 ubiquitin không liên kết với các yếu tố phiên mã. Theo đó, các yếu tố HIF-1α và HIF-1β tích lũy trong tế bào. Và phức hợp này đi vào nhân, liên kết với vị trí phản ứng HIF tương ứng và thay đổi quá trình phiên mã của nhiều gen, bao gồm cả gen chịu trách nhiệm biểu hiện VEGF-A và các yếu tố tạo mạch khác. Như vậy, đột biến gen VHL sẽ dẫn đến sự tích tụ các yếu tố kích thích hình thành mạch.

Được biết, VEGF không được phát hiện trong mô thận khỏe mạnh, nhưng biểu hiện protein tăng lên xảy ra ở tất cả các loại khối u thận. Mật độ vi mạch, cùng với mức độ biểu hiện ma trận metallicoproteinase-2, cho thấy khối u lớn lớn hơn 7 cm.

Người ta đã xác định rằng ở những bệnh nhân mắc RP có sự gia tăng đáng kể hàm lượng VEGF trong huyết thanh so với những người thực sự khỏe mạnh. Mức VEGF trong huyết thanh thu được từ tĩnh mạch thận bị ảnh hưởng bởi khối u khác biệt đáng kể so với mức VEGF trong huyết thanh thu được từ thận đối diện. Ngoài ra, nồng độ VEGF huyết thanh thay đổi đáng kể sau phẫu thuật cắt thận. Nồng độ VEGF trong huyết thanh có liên quan đến thể tích khối u thận và sự hiện diện của di căn. Người ta cũng đã xác định rằng khi nồng độ VEGF huyết thanh trên 100 pg/ml, độ nhạy của xét nghiệm này đối với RP là 80% và độ đặc hiệu là 72,7%, do đó, việc xác định VEGF huyết thanh có thể được coi là khả thi. điểm đánh dấu của RP. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng những thay đổi về mức VEGF không thể được sử dụng như một dấu hiệu tiên lượng độc lập trong RP. Người ta cũng chứng minh rằng việc xác định mức VEGF trong huyết thanh có thể có giá trị chẩn đoán trong việc xác định những bệnh nhân có bệnh tiến triển nhanh. Trong các tác phẩm của M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky và cộng sự (2009) lưu ý rằng trong mô khối u trong quá trình RP có hàm lượng VEGF cao hơn so với mô thận không thay đổi. Đồng thời, mức độ VEGF trong khối u tăng lên đáng kể cùng với việc giảm mức độ biệt hóa ung thư và tăng giai đoạn bệnh.

Nghiên cứu về ý nghĩa lâm sàng và chẩn đoán của sự thay đổi nồng độ VEGF trong huyết thanh ở bệnh nhân mắc RP vẫn tiếp tục do sự xuất hiện của các phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu mới.

Các nghiên cứu di truyền phân tử đã xác định các mục tiêu tiềm năng cho tác dụng chống ung thư liên quan đến việc bất hoạt gen VHL, tăng sản xuất HIF hoặc kích hoạt đường truyền tín hiệu P3IK-AKT-mTOR, điều chỉnh các quá trình hình thành tân mạch trong mô khối u: VEGF, yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (TGF). ), thụ thể tyrosine kinase với các yếu tố tăng trưởng (VEGR, TFRR), cũng như protein tín hiệu mTOR. Hiệu quả của 6 thuốc nhắm mục tiêu tác động lên các mục tiêu này đã được chứng minh đối với các khối u tế bào thận: kháng thể đơn dòng kháng VEGF (bevacizumab), thuốc ức chế VEFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib), thuốc ức chế mTOR (temsirolimus, everolimus). Mỗi loại thuốc có đặc tính chữa bệnh riêng.
thích hợp

Tuy nhiên, cho đến nay, chế độ điều trị tối ưu cho liệu pháp nhắm mục tiêu cho RP tiến triển vẫn chưa được xác định. Hơn nữa, những kết quả đầu tiên của việc sử dụng trong thực hành lâm sàng nhóm thuốc khác biệt cơ bản này trong điều trị bệnh nhân mắc RP đã dẫn đến xuất hiện các vấn đề ứng dụng mới. Do đó, các đặc điểm của liệu pháp nhắm mục tiêu cho bệnh nhân có khối u kháng trị mục tiêu và bệnh nhân “không phù hợp” không được đưa vào thử nghiệm lâm sàng vẫn chưa được thiết lập. Các chỉ định cắt thận giảm nhẹ và điều trị nhắm mục tiêu cũng như các dấu hiệu chính về hiệu quả của điều trị vẫn chưa được xác định.

Sự phát triển của ung thư bàng quang (BC) cũng liên quan đến việc xác định một số yếu tố nguy cơ di truyền ở bệnh nhân. Người ta đã xác định rằng để bắt đầu phát triển ung thư bàng quang, cần phải có sự hiện diện của đột biến gen, yếu tố quyết định khả năng phân chia không kiểm soát được của các tế bào tiết niệu. Các đột biến đặc hiệu đối với ung thư vú là: kích hoạt gen gây ung thư HRAS1, bất hoạt gen ức chế RB1, làm tổn thương các gen điều hòa sự tăng sinh (CDKN2A và INK4B), phá hủy gen antioncogene p53, bất hoạt gen sửa chữa DNA không khớp, xóa p16 gen, mất ổn định vi vệ tinh của locus 9p, xóa gen TP53, đột biến exon thứ 7 của gen FGFR3. Khẳng định ý kiến ​​rộng rãi rằng ung thư bàng quang là một bệnh của toàn bộ niêm mạc là tần suất xuất hiện cao của nhiều đột biến nêu trên trên cùng một bệnh nhân, không chỉ ở mô khối u mà còn ở biểu mô tiết niệu bình thường.

Hiện nay, các yếu tố quan trọng nhất của sự hình thành mạch trong ung thư bàng quang đã được xác định, trong đó mối tương quan với các dấu hiệu lâm sàng và hình thái của bệnh cũng như kết quả của nó đã được xác định. Chúng bao gồm mật độ vi mạch, các yếu tố gây ra do thiếu oxy (VEGF và các yếu tố khác). Yếu tố chính trong việc kích hoạt sự hình thành mạch khối u trong ung thư bàng quang cũng được coi là VEGF. Trong nghiên cứu Shakhpazyan N.K. (2010) phát hiện ra rằng ở những bệnh nhân ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMBC), sự gia tăng mức VEGF trong huyết thanh có liên quan đến việc kích hoạt quá trình phát triển khối u. Nghiên cứu mức độ VEGF ở bệnh nhân ung thư bàng quang là điều nên làm vì mức độ của nó tương quan với mật độ của các vi mạch trong mô khối u. VEGF được coi là yếu tố tiên lượng cho bệnh ung thư bàng quang. Khi tính thấm của mạch tăng lên, kéo theo khả năng xâm lấn và di căn của khối u, mức VEGF tăng đáng kể trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn. Xác định mức độ của nó trong huyết thanh ở giai đoạn trước phẫu thuật có thể là một dấu hiệu tiên lượng để đánh giá nguy cơ tái phát ung thư bàng quang xâm lấn sau phẫu thuật cắt bàng quang. Định lượng nồng độ VEGF còn giúp chẩn đoán khối u di căn (nồng độ trong máu > 400 pg/ml).

Mặc dù có số lượng lớn các nghiên cứu, giá trị lâm sàng và chẩn đoán của nghiên cứu VEGF trong huyết thanh ở bệnh nhân mắc các bệnh khối u ở thận và bàng quang vẫn chưa được xác định.

Trong các nghiên cứu được thực hiện từ năm 2009 về hàm lượng VEGF trong huyết thanh trong phòng thí nghiệm của Phòng thí nghiệm nghiên cứu khoa học trung ương của Viện giáo dục nhà nước về giáo dục chuyên nghiệp đại học "Đại học Y khoa bang Saratov được đặt theo tên. TRONG VA. Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Razumovsky của Nga" cho thấy rằng các nghiên cứu về hàm lượng VEGF trong huyết thanh có thể được đề xuất làm yếu tố dự báo trong phòng thí nghiệm và tiêu chí để dự đoán giai đoạn ban đầu của sự hình thành các tổn thương xơ vữa động mạch trên giường mạch máu, cũng như ở bệnh nhân. với các bệnh ung thư (RP và NMIBC) để đánh giá hoạt động phát triển của khối u và chẩn đoán tái phát.

Những phân tích của các tài liệu trong và ngoài nước cũng như kết quả nghiên cứu của chúng tôi là cơ sở cho việc sử dụng rộng rãi phương pháp định lượng VEGF trong huyết thanh trong thực hành các xét nghiệm chẩn đoán lâm sàng. Chỉ số này có thể được coi là một trong những dấu ấn sinh học chính đặc trưng cho quá trình kích hoạt “hình thành mạch” trong các bệnh khác nhau. Ở những bệnh nhân mắc RP và NMIBC, sự gia tăng nồng độ VEGF trong huyết thanh có thể được coi là một dấu hiệu xác nhận bệnh tái phát.

Người đánh giá:

Karyakina E.V., Tiến sĩ Khoa học Y tế, Giáo sư, Nhà nghiên cứu hàng đầu Phòng Thí nghiệm và Chẩn đoán Chức năng của Viện Nhà nước Liên bang "SarNIITO" thuộc Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Nga, Saratov;

Konopatskova O.M., Tiến sĩ Khoa học Y tế, Giáo sư Khoa Phẫu thuật và Ung thư được đặt theo tên. S.R. Cơ quan giáo dục chuyên nghiệp cấp cao bang Mirtvortsev của Đại học Y bang Saratov được đặt theo tên. TRONG VA. Razumovsky Bộ Phát triển Y tế Nga, Saratov.

Tác phẩm được Ban biên tập nhận vào ngày 26/8/2011.

Liên kết thư mục

Trong 30 năm qua, người ta cho rằng sự hình thành mạch máu, quá trình hình thành các mạch máu mới, có thể trở thành mục tiêu quan trọng của liệu pháp chống ung thư. Và chỉ gần đây cơ hội này mới được hiện thực hóa. Dữ liệu lâm sàng đã chứng minh rằng thuốc kháng thể đơn dòng nhân tạo bevacizumab, nhắm vào phân tử tạo mạch quan trọng, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), có thể kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn khi được sử dụng như liệu pháp đầu tiên kết hợp với thuốc hóa trị. Ở đây chúng tôi thảo luận về chức năng và tầm quan trọng của VECF để chứng minh rằng VEGF là mục tiêu hợp lý cho liệu pháp chống ung thư.

VEGF là gì?

VEGF là một trong những thành viên của họ protein có liên quan đến cấu trúc, là phối tử của họ thụ thể VEGF. VEGF ảnh hưởng đến sự phát triển của các mạch máu mới (tạo mạch) và sự sống sót của các mạch máu chưa trưởng thành (hỗ trợ mạch máu) bằng cách liên kết và kích hoạt hai thụ thể tyrosine kinase màng có liên quan chặt chẽ (thụ thể VEGF-1 và thụ thể VEGF-2). Những thụ thể này được biểu hiện bởi các tế bào nội mô trong thành mạch máu (Bảng 1). Sự gắn kết của VEGF với các thụ thể này bắt đầu một tầng tín hiệu mà cuối cùng kích thích sự phát triển, sống sót và tăng sinh của tế bào nội mô mạch máu. Các tế bào nội mô tham gia vào các quá trình đa dạng như co mạch và giãn mạch, trình bày kháng nguyên và cũng đóng vai trò là thành phần rất quan trọng của tất cả các mạch máu - cả mao mạch, tĩnh mạch hoặc động mạch. Do đó, bằng cách kích thích các tế bào nội mô, VEGF đóng vai trò trung tâm trong quá trình hình thành mạch.

Tại sao điều quan trọng là phải thực hiện Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF ở người)?

VEGF cực kỳ quan trọng đối với sự hình thành hệ thống mạch máu hoạt động đầy đủ trong quá trình tạo phôi và trong giai đoạn đầu sau sinh, nhưng ở người trưởng thành, hoạt động sinh lý của nó bị hạn chế. Các thí nghiệm trên chuột cho thấy:

• Tổn thương có mục tiêu đối với một hoặc hai alen của gen VEGF dẫn đến cái chết của phôi
• Bất hoạt VEGF trong quá trình phát triển sớm sau sinh cũng gây tử vong
• Tổn thương VEGF ở chuột trưởng thành không kèm theo bất kỳ dấu hiệu bất thường rõ ràng nào vì vai trò của nó chỉ giới hạn trong việc phát triển nang trứng, chữa lành vết thương và chu kỳ sinh sản ở chuột cái.

Tầm quan trọng hạn chế của sự hình thành mạch ở người trưởng thành có nghĩa là việc ức chế hoạt động VEGF là một mục tiêu điều trị khả thi.

Ngay trong tháng 7, loại thuốc trị liệu gen đầu tiên của Nga để điều trị chứng thiếu máu cục bộ ở chân có thể xuất hiện trên thị trường. Tháng 9 năm ngoái, neovasculgen (như tên gọi của nó) đã được đăng ký với Roszdravnadzor. Có thể nó sẽ sớm được cung cấp cho hoạt động mua sắm của chính phủ. Công ty công nghệ sinh học đã tạo ra loại thuốc này, Viện Tế bào gốc Con người, nơi phát triển và cố gắng quảng bá thuốc và dịch vụ “dựa trên công nghệ tế bào, gen và hậu gen”, coi sản phẩm mới này là một bước đột phá trong khoa học. Tuy nhiên, nhiều chuyên gia lại nhìn nhận loại thuốc mới này theo cách khác, cho rằng nó thực sự gây ra “sự nhầm lẫn cho bệnh nhân”.

Trong bài phát biểu ngày 3 tháng 6, giám đốc y tế của Viện Tế bào gốc Con người (HSCI), Roman Deev, lưu ý rằng hiện tại chỉ có ba loại thuốc trị liệu gen được đăng ký trên thế giới, một trong số đó là neovasculgen, và ở Châu Âu, đây thường là thuốc thuốc trị liệu gen đầu tiên. Deev nhấn mạnh: “Trong số 1.500 thử nghiệm lâm sàng trong lĩnh vực liệu pháp gen, có khoảng 20 thử nghiệm nhằm mục đích điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh lý mạch máu và neovasculgen đã cho thấy hiệu quả của nó, trong khi một số loại thuốc đã bị loại bỏ”. Có vẻ như các nhà sản xuất thuốc trong nước cũng có điều gì đó để tự hào! Nhưng loại thuốc mới này có thực sự hiệu quả và an toàn không, và bệnh nhân sẽ tốn bao nhiêu tiền để sử dụng nó?

Hiệp hội các chuyên gia y học dựa trên bằng chứng thu hút sự chú ý đến thực tế rằng Viện Tế bào gốc ở người không phải là một tổ chức khoa học mà là một tổ chức thương mại.

Chi phí cho hai lần tiêm là khoảng 100 nghìn rúp. Giám đốc HSCI Artur Isaev giải thích: “Cơ chế hoạt động của neovasculgen dựa trên nguyên tắc hình thành mạch trị liệu. – Thuốc là phân tử DNA dạng vòng chứa vùng chịu trách nhiệm tổng hợp yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Việc sử dụng thuốc tại chỗ sẽ kích thích sự tăng trưởng và phát triển của các mạch máu mới.” Các nhà nghiên cứu tin tưởng rằng đối với nhiều bệnh nhân, loại thuốc này có thể trở thành một giải pháp thay thế cho việc cắt cụt chi. Tỷ lệ “thành công” của trị liệu, theo Giáo sư R.E. Kalinin (Đại học Y khoa Ryazan), lên tới 93,6%.

Ở Nga, hệ thống nong mạch và điều trị mạch máu chưa được thiết lập. Những gì được coi là “chăm sóc công nghệ cao” để ngăn chặn tình trạng cắt cụt chi đã trở thành thông lệ ở hầu hết các quốc gia từ nhiều năm trước.

Mọi thứ ở Nga cũng tồi tệ với thuốc men. Nhà nghiên cứu cấp cao tại Viện Phẫu thuật mang tên. Vishnevsky Leonid Blatun nói rằng mặc dù có sẵn các loại thuốc mỡ và thuốc tiên tiến, nhưng bệnh nhân tại các phòng khám của Liên bang Nga “thực sự chỉ được tiếp cận với những phương tiện lỗi thời nhất”, vì các phương tiện hiện đại không được đưa vào tiêu chuẩn điều trị.

Neovasculgen an toàn đến mức nào? Cần phải nhấn mạnh rằng khi một gen mới được đưa vào tế bào người, bệnh nhân có thể gặp nguy cơ mắc bệnh ung thư. Đây là lý do tại sao các loại thuốc có phương thức tác dụng này trước đây chưa được phê duyệt. Valentin Vlasov, Giám đốc Viện Sinh học Hóa học và Y học Cơ bản, Viện sĩ Viện nghiên cứu người Nga, cho biết: “Lý thuyết cho rằng một nhà nghiên cứu có thể tác động lên yếu tố tăng trưởng tế bào, kích thích nó bằng cách đưa vào một chất tự sinh sẽ tạo ra sự tăng trưởng protein”. Học viện khoa học. – Nghĩa là, với sự trợ giúp của công nghệ di truyền, một loại virus sẽ được lấy ra và đưa gen mong muốn vào tế bào.

Về chủ đề này

Các cơ quan thực thi pháp luật đã không khởi tố vụ án hình sự đối với Elena Bogolyubova, một cư dân Moscow, người đã đặt mua một loại thuốc không được đăng ký ở Nga qua đường bưu điện cho đứa con trai bị bệnh nan y của cô.

Valentin Vlasov cho biết: “Tôi quen thuộc với dự án của Viện Tế bào gốc và thuốc neovasculgen. – Trong trường hợp này, không có vấn đề gì về vectơ virus. Tôi không loại trừ rằng trong một thời gian rất ngắn sau khi tiêm, quá trình tổng hợp protein sẽ diễn ra với sự hỗ trợ của sản phẩm này và dường như nó không mang lại điều gì xấu cho bệnh nhân, nhưng liệu nó có mang lại điều gì tốt hay không, để khẳng định điều này , cần có cơ sở bằng chứng rất nghiêm túc"

Chuyên gia lưu ý rằng rất khó để đưa ra kết luận như vậy từ những bức ảnh được cung cấp: “Cách nhìn chúng, chụp tia X với độ phân giải như thế nào, chúng được phát triển như thế nào - tất cả đều phụ thuộc vào lương tâm của các nhà nghiên cứu. Có vẻ như các tàu nhỏ đang phân nhánh. Báo cáo về loại thuốc này rất khoa trương, nhưng tôi có thể nói rằng nếu tác dụng như vậy tồn tại thì thời gian rất ngắn, chỉ có thể kéo dài vài ngày. Và không có lý do gì để mong đợi tác dụng kỳ diệu từ thuốc.” Theo Viện sĩ Vlasov, các nhà khoa học cần đạt được mục tiêu sản xuất protein lâu dài và điều này chỉ có thể đạt được bằng cách “chèn” gen mong muốn vào tế bào, nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa thể làm điều này một cách an toàn cho bệnh nhân.

Ngay cả tạp chí đăng kết quả nghiên cứu về thuốc neovasculgen cũng có vẻ như nó thuộc về cùng một công ty. Theo các chuyên gia, các câu hỏi nảy sinh từ sự vội vàng trong việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng và thiếu sự ngẫu nhiên trong đó (một thuật toán đặc biệt để tiến hành chúng và loại trừ sự quan tâm đến kết quả). Nơi dùng thuốc và mô tả của nó – “cấu trúc plasmid” – làm dấy lên nghi ngờ.

Do đó, các chuyên gia đi đến kết luận rằng đây có thể là một trường hợp “sự nhầm lẫn của người tiêu dùng”, vì các mạch lớn không có lưu lượng máu không được phục hồi. Các nhà nghiên cứu hứa hẹn mang lại lợi ích cho bệnh nhân trong hai năm, nhưng thử nghiệm thực tế chỉ kéo dài sáu tháng. Việc không có tác dụng phụ được công bố của một loại thuốc như vậy cũng đáng nghi ngờ. Nhưng tất cả điều này đòi hỏi nhiều năm nghiên cứu và bằng chứng quan trọng trước khi áp dụng.

Bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ nghiêm trọng ở chi dưới trong 20–50% trường hợp được gọi là cắt cụt chi nguyên phát, nhưng chỉ hơn một nửa số người được phẫu thuật giữ lại cả hai chân sau một năm. Mỗi người thứ năm đều chết, và trong mỗi trường hợp thứ tư, một “cắt cụt chi lớn” được thực hiện. Rõ ràng, nhiều bệnh nhân sẽ xếp hàng chờ đợi một phương pháp chữa trị thần kỳ. Trong số đó sẽ có một lượng lớn người mắc bệnh tiểu đường.

Ở Nga, số bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường phức tạp do hội chứng bàn chân đái tháo đường là khoảng 4 triệu người. Một biến chứng như vậy trong một nửa số trường hợp là dấu hiệu chính cho việc cắt cụt chi. Ở gần một nửa số bệnh nhân, việc điều trị biến chứng này bắt đầu muộn. Đồng thời, so với các nước châu Âu, rất ít ca phẫu thuật nội mạch mạch máu ở chân ít chấn thương được thực hiện ở Nga. Theo Đại học Y khoa Nhà nước Nga. N.I. Pirogov, ở các nước EU, 8% biến chứng mạch máu ngoại biên ở chân dẫn đến cắt cụt, trong khi ở Nga con số này cao hơn đáng kể và ở bệnh đái tháo đường lên tới hơn 50%. Theo Chủ tịch Viện Hàn lâm Khoa học Y tế Nga, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Nội tiết của Bộ Y tế và Phát triển Xã hội Ivan Dedov, khoảng 8-10% bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường bị ảnh hưởng bởi hội chứng bàn chân do tiểu đường, và có tới 50% trong số họ có thể được phân loại là có nguy cơ. Sau khi cắt cụt chi, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân tăng gấp đôi, nhưng nếu những bệnh nhân này không được phẫu thuật, họ sẽ chết vì hoại tử trong vòng hai năm.