Louis bar 4 ildən sonra ilk işarələrini verir. Louis Bar sindromu: simptomlar, diaqnostik üsullar və terapiya

782 0

Xəstəlik ilk dəfə "proqressiv ailəvi xoreoatetoz" kimi təsvir edilmişdir (Syllaba, Henneg, 1926; Louis Bar, 1941; Wells, Shy, 1957).

Otozomal resessiv şəkildə miras alınır.

Xəstəliyin tezliyi müxtəlif populyasiyalarda 40 min nəfərə 1-dən 100-300 min nəfərə 1-ə qədər dəyişir.

Heterozigot daşıyıcıların tezliyi 0,7 ilə 7,7% arasında dəyişə bilər, ən çox ehtimal olunan dəyər isə 2,8% təşkil edir. Mutant allelinin orta tezliyi 0,007-dir (Swift et al., 1987).

Louis-Bar sindromu erkən uşaqlıqdan yeriməyə ilk cəhdlər zamanı mütərəqqi serebellar ataksiya ilə özünü göstərir. Gələcəkdə hipokineziya şəklində striopallidar sistemin zədələnməsi, üz və əllərin əzələlərində xoreatoid hiperkinez birləşir, qəsdən titrəmə və koordinasiyanın pozulması artır, sözlərin yavaş tələffüzü ilə dizartriya şəklində nitq pozğunluqları görünür.

Xəstələrdə diensefalik pozğunluqların simptomları, eləcə də böyük ölçüdə yavaş-yavaş irəliləyən zehni geriliyin əlamətləri var. Daha az tez-tez Parkinson kimi sindrom sərtlik və hipomimiya ilə inkişaf edir. 3-6 yaşda teleangiektaziyalar əvvəlcə göz almalarının konyunktivasında (şək. 94), daha sonra isə göz qapaqlarında, üzdə, qulaqcıqlarda, ağız boşluğunun selikli qişasında, yumşaq və sərt damaqda, ətraflarda əmələ gəlir.

düyü. 94. Louis-Bar sindromunda göz almalarının konyunktivasında teleangiektaziyalar

Dəridə "qəhvə" rəngli ləkələr var, tək angiomalar, hiper və hipopiqmentasiya sahələri, keratoz, skleroderma qeyd olunur. Müstəqil hərəkət etmək qabiliyyəti 10-15 ilə yox olur. Xəstəliyin ən əhəmiyyətli simptomlarından biri, hipoqammaglobulinemiya və timus displaziyası fonunda bronşektazi və pnevmosklerozun inkişafı ilə tənəffüs xəstəliklərinə, sinüzit, pnevmoniyaya meylinin artması, habelə fiziki inkişafın ləngiməsi ilə özünü göstərən immun çatışmazlığı vəziyyətidir.

Louis-Bar sindromunun ekstraneural təzahürlərinə hipogenitalizm, uşaqlıq və yumurtalıqların hipoplaziyası, kişilərdə isə spermatogenezin pozulması, yüksək səsin formalaşması kimi endokrin pozğunluqlar daxildir. Skelet sistemindəki dəyişikliklər istisna edilmir. Bu xəstəliyin bir xüsusiyyəti erkən progerik dəyişikliklərdir: saçın ağarması, dərinin atrofiyası, üzdə dərialtı yağın yox olması, xroniki seboreik blefarit və dermatit, qocalıq keratozu.

Xəstələrin qan zərdabında embrion qaraciyər zülalının yüksək konsentrasiyası var - alfa-fetoprotein. Patoloji anatomik müayinə zamanı beyinciklərin atrofiyası və qliozu, globus pallidus, qara maddə, beyin maddəsində çoxsaylı telenjiektaziyalar, həmçinin timus vəzinin aplaziyası, adenohipofizin inkişaf etməməsi, bronxoektazlar aşkar edilir.

Xəstələr bədxassəli neoplazmalara, daha tez-tez limfoid toxumalara qarşı həssaslığın artması ilə xarakterizə olunur. Ataksiya-telangiektaziyası olan qadınlarda döş xərçəngi hallarının əhəmiyyətli dərəcədə artması müşahidə olunur. Xəstəliyin heterozigot daşıyıcılarında dəri dəyişiklikləri, immun çatışmazlığı vəziyyəti və malign neoplazmaların tezliyində əhəmiyyətli artım ola bilər.

Ataksiya-telangiektaziyalı 131 ailədə aparılan iki qrup subyektin - xəstələrin yetkin qan qohumlarının (1599 nəfər) və onların həyat yoldaşlarının (821 nəfər) retrospektiv təhlilində göstərilmişdir ki, xərçəng xəstəliyinə yoluxma halları birinci dövrdə xeyli yüksək olmuşdur. qrup (Swift et al., 1991). ATM geninin heterozigot daşıyıcıları olduğu etibarlı şəkildə tanınan qohumların alt qrupunda (294 nəfər) bədxassəli yenitörəmələrin xüsusilə yüksək tezliyi müşahidə edilmişdir.

ATM geninin kişi daşıyıcıları arasında hər hansı lokalizasiyalı xərçəngin inkişaf riski daşıyıcı olmayanlarla müqayisədə 3,8 dəfə, qadın daşıyıcılarda isə 3,5 dəfə, bu qadınlarda süd vəzisi xərçənginin inkişaf ehtimalı isə 5,1 dəfə artıb. dəfə. Həm kişilər, həm də qadınlar olan xəstələrin qan qohumları qrupunda hər hansı səbəbdən ölüm hallarının tezliyi də müvafiq olaraq 3 və 2,6 dəfə artıb və bu, xüsusilə 20 yaşdan 59 yaşa qədər olan dövrdə nəzərə çarpıb.

Ataksiya-telangiektaziya mütərəqqi bir kurs ilə xarakterizə olunur. Ölümün ən çox yayılmış səbəbləri onkoloji xəstəliklərdir: bədxassəli limfomaların müxtəlif formaları, medulloblastoma, astrositoma, süd vəzi, dəri, böyrəklər, yumurtalıqların xərçəngi, həmçinin interkurrent xəstəliklər. Həyati proqnoz əlverişsizdir. Xəstələr adətən həyatın ikinci və ya üçüncü ongünlüyünün əvvəlində ölürlər.

Bir sıra xüsusiyyətlər ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin mədəni hüceyrələrini xarakterizə edir. Onların ömrü daha qısadır, daha çox serum artım faktorları tələb olunur və sitoskeletal qüsurlara meyllidirlər. Bundan əlavə, in vivo və becərilmiş xəstə hüceyrələrində somatik toxumalarda xromosom qırılmalarının, struktur yenidən qurulmasının və nöqtə mutasiyalarının artması halları var.

Ataksiya-telangiektaziyalı xəstələr və onlardan alınan kultivasiya olunmuş hüceyrə xətləri ionlaşdırıcı şüalanmaya və radiomimik dərmanlara son dərəcə həssasdır, necə ki, xeroderma piqmentozası olan xəstələrin hüceyrələri ultrabənövşəyi radiasiyaya həssasdır. Louis-Bar sindromlu xəstələrin hüceyrələri ionlaşdırıcı şüalanmanın sintezə inhibitor təsirinə anormal dərəcədə davamlıdır. deoksiribonuklein turşusu (DNT) və hüceyrə dövrü ilə irəliləyiş, bu, G1-dən hüceyrə dövrünün 02-fazasına keçidin nəzarət nöqtəsində qüsurların olduğunu göstərir.

Bu sonuncu xüsusiyyət xəstəliyin klassik formasında komplementasiya qruplarını müəyyən etmək üçün istifadə olunur (Jaspers et al., 1988). Komplementasiya qruplarının müəyyən edilməsi metodu əlaqəsi olmayan xəstələrdən mədəni fibroblastların birləşməsindən əldə edilən heterodikarionların radiasiya həssaslığının təhlilinə əsaslanır. Belə bir birləşmə zamanı əmələ gələn hibrid hüceyrələrin radiohəssaslığı normallaşarsa, xəstələr müxtəlif komplementasiya qruplarına təyin edilir.

Belə bir diaqnoz ataksiya-telangiektaziyalı xəstələri ən azı dörd tamamlayıcı qrupa - A, C, D və E qrupuna bölməyə imkan verir, xəstələr arasında tezliyi müvafiq olaraq 55%, 28%, 14% və 3% (Jaspers) və başqaları, 1989). Bu cür komplementasiya qruplarının mövcudluğu klinik və ola bilsin ki, genetik heterojenlik amili hesab olunurdu. Bununla belə, bu qrupların dörd fərqli genin mutant variantlarını təmsil edib-etmədiyi, yoxsa interallelik tamamlama qabiliyyətinə malik tək genin allelləri olduğu aydın deyildi.

Ataksiya-telangiektaziya genindəki mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarına klinik diaqnoz qoyula bilməz, baxmayaraq ki, onlar neoplaziyanın inkişaf riskinin artmasına və radiohəssaslığın artmasına malikdirlər. Aydındır ki, ağır monogen insan xəstəlikləri ilə əlaqəli resessiv mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarının müəyyən edilməsi belə xəstəliklərin qarşısının alınmasına kömək edən mühüm praktiki vəzifədir.

Müasir mikroarray texnologiyasının istifadəsinə əsaslanan gen ifadə profilinin təhlili üçün nisbətən yaxınlarda hazırlanmış bir üsul ataksiya-telangiektaziya genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarını etibarlı şəkildə aşkar etməyə imkan verir (Watts et al., 2002). Məlum oldu ki, heterozigotların limfoblastlarının kulturasında bir çox genlərin ifadə səviyyələrində xarakterik dəyişikliklər baş verir ki, bu da hüceyrələrin şüalanması zamanı xüsusilə aydın olur. Beləliklə, ataksiya-telangiektaziya genindəki mutasiyaların heterozigot daşıyıcıları müəyyən bir "ifadə fenotipi" ilə xarakterizə olunur, onun təhlili yalnız belə xəstələrə diaqnoz qoymağa deyil, həm də heterozigot hüceyrələrin artan radiohəssaslığının molekulyar təbiətini araşdırmaya imkan verir. .

Ataksiya-telangiektaziya üçün ən sürətli diaqnostik testlərdən biri xəstələrdən alınan limfositlərin qamma şüalanmasına qarşı həssaslığına əsaslanır. Göstərilmişdir ki, fetal xorion hüceyrələrinin kulturasında aparılan bu test hamiləliyin ilk trimestrində artıq xəstəliyin prenatal diaqnostikasında effektiv şəkildə istifadə edilə bilər (Uerena et al., 1989).

Patomorfoloji tədqiqatda serebellar korteksdə degenerativ dəyişikliklər müşahidə olunur və vermis yarımkürələrdən daha çox təsirlənir, həmçinin dişli nüvədə, aşağı zeytunlarda, subkortikal qanqliyalarda, onurğa beyninin arxa sütunlarında, spinoserebellar və hemisferik traktlarda, və periferik sinirlər. Sinir sistemindən kənarda müxtəlif lokalizasiyaların bədxassəli şişləri də diaqnoz edilə bilər.

Louis-Bar sindromlu 14 xəstəni müşahidə etdik, heç bir ailə halı qeydə alınmadı. Bir halda karyotipin tədqiqində genomun qeyri-sabitliyini göstərən xromosom balanssızlığı olan bir neçə hüceyrə xətti müəyyən edilmişdir - 48, XX, +6, +8, t(7;14) (q36;q11)/46 , XX, t(7; 14)/48, XX+6+8/46, XX/47, XX+8.

Ataksiya-telangiektaziyada genetik qeyri-sabitlik

Xromosom 14 və xüsusilə 14q12 bölgəsi ən çox yenidən qurulmalarda iştirak edir. t(14;14)(q12;q32)-nin spesifik yenidən təşkili ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin 10%-də T hüceyrələrində aşkar edilir. 7-ci xromosomun perisentrik inversiyaları da xarakterik pozğunluqlardır.Ataksiya-telangiektaziyada ikiqat dublikasiyadan sonra 7-ci xromosomlar və 14-telomerik-sentromerik translokasiya (tct) arasında yenidən təşkilin yeni növü təsvir edilmişdir (Aurias et al., 1988).

-7q14, 7q35,14q12,14qter, 2p11, 2p12 və 2q11-q12 yenidən təşkili zamanı xromosomların qırılma yerləri çox vaxt genlərin immunoqlobulin superfamilyası üzvlərinin lokalizasiya yerlərinə uyğun gəlir: IGK, IGH, TCR, TCCR, TCCR. (Gatti və başqaları, 1985; Aurias və başqaları, 1986). Ataksiya-telangiektaziyada xromosomların yenidən qurulmasına səbəb olan amil molekulyar çəkisi 500 ilə 1000 kD arasında olan həll olunan peptiddir (Shaham və Becker, 1981). Xəstələrin plazmasında və xəstələrin fibroblastlarının mədəniyyət mühitində mövcuddur, lakin fibroblastların özlərində yoxdur.

Telomerik xromosom birləşmələri tez-tez ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin mədəni T-limfositlərində müşahidə olunur (Kojis et al., 1989). Bu cür birləşmələr təbii olaraq ontogenez prosesində baş verən və müasir konsepsiyalara uyğun olaraq insanın qocalma amillərindən biri hesab edilən telomerlərin qısaldılması ilə asanlaşdırılır. Ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdə telomer qısalmasının sürətinin yaşla artdığı göstərilmişdir (Metkalfe et al., 1996).

ataxia-telangiectasia olan xəstələrin mədəniyyət fibroblasts intrachromosomal rekombinasiya tezliyi nəzarət xətləri (Meup, 1993) ilə müqayisədə 30-200 dəfə yüksəkdir. Eyni zamanda, xromosomlararası rekombinasiyanın tezlikləri normala yaxındır. Rekombinasiya tezliyinin artması genetik qeyri-sabitliyin başqa bir amilidir ki, bu, ataxia-telangiektaziyada bədxassəli yenitörəmələrin tezliyinin artmasına kömək edə bilər.

Ataksiya-telangiektaziyanın yuxarıda sadalanan bütün xüsusiyyətləri bu xəstəliyin əsas qüsurunun genetik sabitliyin qorunmasına yönəlmiş hüceyrə dövrünün mənfi tənzimlənməsi sistemi ilə əlaqəli olduğunu göstərir.

ATM gen xəritəsi

10 markerdən ibarət paneldən istifadə edərək əlavə təhlil 11q23 bölgəsində ATM genini lokallaşdırmağa imkan verdi və dörd tamamlama qrupunun genləri - A, C, D və E, ataksiya-telangiektaziyalı bütün ailələrin təxminən 97% -ni təmsil etdi. eyni sitogenetik bölgə ilə əlaqələndirilir.

Dünyanın müxtəlif yerlərində yaşayan ataksiya-telangiektaziyalı 180-dən çox ailədə ATM geninin bu bölgənin DNT markerləri ilə əlaqəsinin təhlili xəstəliyin heç bir genetik heterojenliyini aşkar etməmişdir (Gatti et al., 1993). ). Bütün ailələrdə, iki istisna olmaqla, mutant gen 6 sm uzunluğunda bir sahədə 11 q22.3 bölgəsində xəritələndi.

ABŞ, Böyük Britaniya, Türkiyə, İtaliya və İsraildən olan 176 ailədə laboratoriyalararası konsorsium əsasında ATM geninin dəyişən mikropeyk təkrarları ilə əlaqəsinin təhlili namizəd genin lokalizasiya sahəsini məhdudlaşdırıb. bir-birindən təxminən 500 kb məsafədə yerləşən markerlərə. Maksimum əlaqə D11S535 lokusu üçün göstərildi.

ATM geninin identifikasiyası

Transkripsiya edilmiş ardıcıllığın axtarışı iki üsulla həyata keçirilmişdir: (1) kosmid və YAC klonlarından təcrid olunmuş bərk matrisdə immobilizasiya olunmuş genomik DNT-nin komplektlə hibridləşdirilməsi. tamamlayıcı dezoksiribonuklein turşusu (cDNA) müxtəlif toxuma spesifik gen kitabxanalarından və (2) ekzon gücləndirilməsi. Radiasiya hibrid texnikasından istifadə edərək, seçilmiş cDNT fraqmentləri və gücləndirilmiş ekzonlar 11q22-q23 bölgəsinə yenidən çəkildi.

Beləliklə, bu rayonun müfəssəl ifadə xəritəsi qurulmuşdur. Ehtimal ki, eyni transkripsiya vahidlərini təmsil edən bitişik cDNT fraqmentləri və ekzonları, toxumaya xüsusi cDNT kitabxanalarını yenidən yoxlamaq üçün istifadə edilmişdir. Məlum oldu ki, D11S535 markerinə sıx bağlı olan beş cDNA fraqmentindən və üç ekzondan ibarət klaster fibroblast gen kitabxanasından təcrid olunmuş bir 5,9 kb cDNA klonunda lokallaşdırılıb.

Bundan əlavə, müxtəlif kitabxanalardan təcrid olunmuş ifadə ardıcıllığına hibridləşən və üst-üstə düşən daha kiçik cDNA fraqmentlərini ehtiva edən 10 digər cDNA klonu təcrid olunub. 5,9 kb cDNA-da 5124 nukleotiddən və dayanma kodonundan, poli(A) siqnalı olan 3'-tərcümə edilməmiş bölgənin 538 nukleotidindən və 5'-tərcümə edilməmiş bölgənin 259 nukleotidindən ibarət açıq oxu çərçivəsi var. intronun fraqmenti.

Bu cDNT-nin genomik bölgənin fiziki xəritəsi ilə müqayisəsi göstərdi ki, müvafiq gen sentromerdən telomere doğru istiqamətdə transkripsiya edilir. Bu təkamüllə qorunan gen bütün tədqiq edilmiş hüceyrə və toxuma tiplərində ifadə edilir. Əsas RNT transkriptinin ölçüsü 12 kb-dir. Bundan əlavə, bəzi toxumaların kiçik olduğu aşkar edilmişdir matris ribonuklein turşuları (mRNT) müxtəlif uzunluqlu, bəlkə də alternativ birləşdirmə məhsullarını təmsil edir.

Ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin və müxtəlif etnik mənşəli ailələrin hüceyrə xəttlərində müəyyən edilmiş gen mutasiyalarının sistematik skrininqi, çox vaxt çərçivə dəyişikliyi ilə müşayiət olunan və ya qorunan bölgələrdə 1-3 amin turşusunun itirilməsi ilə nəticələnən kiçik delesiyalar və ya əlavələr aşkar etdi. zülal (Savitsky et al., 1995a; Vorechovsky et al., 1998). Beləliklə, ATM (ataksiya-telangiektaziya mutasiyaya uğramış) adlanan bu xüsusi genin Louis Bar sindromuna cavabdeh olduğu sübut edilmişdir. Ataksiya-telangiektaziyanın müxtəlif tamamlayıcı formaları olan xəstələrdə yeni genin mutasiyaları aşkar edilmişdir ki, bu da onların allel təbiətinin sübutu idi.

ATM geninin kodlaşdırma hissəsi 150 kb genomik DNT sahəsinə paylanmış 68 kiçik ekzondan ibarətdir (Uziel et al., 1996; Rasio et al., 1995). 1a və 1b geninin ilk iki ekzonu alternativ olaraq birləşdirilmişdir. ATM geni hüceyrə dövrünün tənzimlənməsində, telomer uzunluğuna nəzarətdə və/və ya flHK zədələnməsinə cavab olaraq iştirak edən ATM ilə əlaqəli genlər ailəsinin üzvlərindən biridir (Zakian V.A. 1995).

Ataksiya-telangiektaziya üçün namizəd gen (müəlliflər tərəfindən ATDC adlandırılmışdır) müstəqil olaraq başqa bir tədqiqat qrupu tərəfindən müəyyən edilmişdir (Brzoska et al., 1995). Xəstəliyin inkişafında onun iştirakı komplementasiya qrupu D ataksiya-telangiektaziyası olan xəstələrdən alınan fibroblastların ilkin mədəniyyətlərində radioionlaşdırıcı şüalanmaya həssaslığın qarşısını almaq qabiliyyətinin öyrənilməsi ilə sübut edilmişdir.

İlkin biokimyəvi qüsur. İki qrup müşahidələr ataksiya-telangiektaziyanın patogenezinin molekulyar əsaslarının daha yaxşı başa düşülməsinə kömək etdi: (1) xəstələrin şüalanmış kultura hüceyrələrinin ölümünün əsas səbəbi p63 vasitəçiliyi ilə apoptozun qeyri-adi təbiətidir, (2) ATM. gen məhsulları nəzarət nöqtələrindən keçmək üçün zəruri olan yüksək dərəcədə qorunan genlər ailəsinə aiddir.

Ataksiya-telangiektaziyada müşahidə edilən pleiotropik fenotipi izah etmək üçün ATM gen məhsulunun (ATM) DNT zədələnməsinə cavab olaraq bir çox hüceyrə funksiyalarını aktivləşdirən siqnal ötürülməsi şəbəkəsində kritik rol oynadığı bir model hazırlanmışdır (Meup, 1995). Bu modelə görə, ataksiya-telangiektaziyada ilkin qüsur birbaşa DNT təmir sistemi ilə əlaqəli deyil. Atm zülalı DNT-nin zədələnməsi zamanı ən azı beş hüceyrə funksiyasını aktivləşdirir: p53 vasitəçiliyi ilə apoptozun qarşısını alır, p53-ün DNT təmir sistemini stimullaşdırmaq və G1-S keçid məntəqəsini keçmək funksiyasını aktivləşdirir, S fazasının və G2-M-nin keçidini istiqamətləndirir. nəzarət məntəqəsi.

ATM genindəki funksional qüsur (1) DNT zədəsi zamanı nəzarət nöqtələrini məhdudlaşdırmaq, (2) DNT zədələndikdə DNT təmir sistemini aktivləşdirmək və (3) kortəbii və ya induksiya edilmiş DNT zədələnməsi zamanı apoptoza keçidin qarşısını almaq mümkün olmaması ilə nəticələnir. Nəticədə immunoqlobulin genlərinin ontogenetik yenidən qurulmasının normal prosesində pozulmalar ola bilər ki, bu da genetik qeyri-sabitliyə və kanserogenezə səbəb olur. Apoptotik sistemin pozulması homozigotların radiohəssaslığının artmasına və serebellar ataksiyaya, timik atrofiyaya, limfositopeniyaya və germ hüceyrə çatışmazlığına səbəb olan xəstələrdə spesifik hüceyrə ölümündən məsuldur.

ATM geninin tam uzunluqlu cDNT-si molekulyar çəkisi təxminən 350 kDa olan 3058 amin turşusundan ibarət hər yerdə ifadə olunan Atm zülalını kodlaşdırır (Savitsky et al., 1995b; Byrd et al., 1996). Becərilmiş fibroblastlarda, eləcə də in vivo digər hüceyrələrdə bu zülal əsasən nüvədə lokallaşdırılmışdır, baxmayaraq ki, limfoid toxumalarda həm nüvə, həm də mikrosomal fraksiyalarda mövcuddur (Brown et al., 1997). Hüceyrə dövrünün bütün mərhələlərində onun səviyyəsi və lokalizasiyası sabit qalır. Normal hüceyrələrin qamma şüalanması və ya onların radiomimik dərmanlarla müalicəsi (xüsusən neokarzinostatin) bu təsirlər altında məzmunu kəskin şəkildə artan p53-dən fərqli olaraq Atm səviyyəsinə təsir göstərmir.

Atm zülalının hüceyrə dövrü nəzarət nöqtəsinə keçidinin tənzimlənməsində iştirak edən eukaryotik siqnal ötürülməsi vasitəçiləri ailəsi ilə əhəmiyyətli oxşarlıqlar var (Rotman və Shiloh, 1998). Ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdən alınan hüceyrələrin ilkin mədəniyyətlərində bu keçid sistemi pozulur (Painter et al., 1982). Hüceyrə dövrünün irəliləməsinin, rekombinasiyanın və DNT zədələnməsinə hüceyrə reaksiyasının fermentativ nəzarəti ailəyə aid yüksək molekulyar çəkili zülallar tərəfindən həyata keçirilir. fosfotidilinositol-3"-kinazlar (PI3"K).

Hüceyrə dövrünün G1 fazası üçün belə kinazlar mayada TOR1 və TOR2 və onların məməli homoloqları siçovullarda mTOR və ya RAFT və insanlarda FRAP kimi istinad edilir. Atm və maya zülalları arasında 32-42%-ə çatan ən yüksək oxşarlıq 400 amin turşusu qalığından ibarət olan C-terminal bölgəsində müşahidə olunur. Bu bölgə məməli hüceyrələrində PI3K tipli siqnal ötürülməsinin vasitəçisi olan p110 katalitik alt bölməsinin lipid kinaz sahəsinə çox bənzəyir.Lakin Atm lipid kinaz aktivliyinə malik deyil, spesifik serin/treonin kinazdır.

Atm katalitik fəaliyyətinin ən funksional əhəmiyyətli hədəfi p53 supressor proteinidir. Normal şəraitdə qamma şüalanması zamanı p53 səviyyəsi 3-5 dəfə artır, lakin xəstələrin hüceyrələrində belə induksiya baş vermir. Bu baxımdan, ataksiya-telangiektaziya gen məhsulunun G1-S və G2-M keçidlərinin aktivləşməsinə səbəb olan metabolik yolda p53-dən daha erkən mərhələdə fəaliyyət göstərdiyi təklif edilmişdir (Kastan və digərləri, 1992).

Endogen kinaz aktivliyinə malik olan Atm zülalı, serin 15-ci mövqedə p53-ü fosforilləşdirir (Banin və digərləri, 1998; Canman və digərləri, 1998). p53 ilə qarşılıqlı əlaqə Atm-in iki bölgəsini əhatə edir, bunlardan biri C-terminusunda yerləşir, PI3'-kinaz sahəsinə uyğundur (Khanna et al., 1998). p53-ə sürətlə artır.

Genotoksik stressə cavab olaraq, p53-ün spesifik DNT ardıcıllığına yaxınlığı artır. In vitro, bu proses iki serin fosforlaşma yerini ehtiva edən p53 C-terminal ardıcıllığı ilə tənzimlənir. Şüalanmamış hüceyrələrdə 376 və 378-ci mövqelərdəki serinlər fosforlaşır. İonlaşdırıcı şüalanma altında ser378 fosforsuzlaşdırılır ki, bu da 14-3-3 zülalları üçün konsensus bağlama yeri yaratmaq üçün lazımdır, bundan sonra p53-ün spesifik DNT ardıcıllığına yaxınlığı artır (Waterman et al., 1998).

ATM genində mutasiyaya uğramış hüceyrələr şüalandıqda, p53 zülalındakı ser376 fosforlanmış qalır və p53 14-3-3 zülallarına bağlanmır. Atm kinaz tərəfindən p53-ün fosforlaşması p21-in transkripsiya fəaliyyətinin görünüşünə səbəb olur, sonra hüceyrə dövrünün dayanması. ATM genində qüsurlu hüceyrələrdə bu proses kəskin şəkildə yavaşlayır.

Mutant hüceyrələrdə ATM geninin ektopik ifadəsi ionlaşdırıcı şüalanma ilə induksiya edilən p53 fosforilasiyasını bərpa edir, antisens ATM mRNA-ları normal hüceyrələrə daxil edildikdə bu aktivlik yatırılır. Beləliklə, Atm-in ən vacib funksiyalarından biri p53-ün aktivləşdirilməsi və sabitləşməsidir. ATM genindəki mutasiyalar, DNT zədələnməsinə cavab olaraq p53-vasitəçiliyi ilə həyata keçirilən hüceyrə dövranının dayandırılması sisteminin fəaliyyətini ciddi şəkildə pozur.

ATM-də qüsurlu hüceyrələrdə oksidləşdirici stresə düzgün reaksiya pozulur (Shackelford et al., 2001). Mutant fibroblastlar, hüceyrə dövrünün G1-G2 fazalarının keçidinin düzgün tənzimlənməsi üçün lazım olan p53 funksiyalarını induksiya edə bilməməsi səbəbindən t-butil hidroperoksidə artan həssaslıq göstərir.

İonlaşdırıcı şüalanma zamanı G1-S keçid məntəqəsinin qüsurlu keçməsinin başqa bir nəticəsi "radiodavamlı DNT sintezi"dir - bu, ataksiya-telangiektaziyalı, şişlərin inkişafına meylli xəstələrdə müşahidə olunan bir fenomendir. DNT replikasiyasının başlanması Cdk2-nin defosforilasiyası ilə Cdc25a fosfataz tərəfindən aktivləşdirilən siklin-asılı kinaz 2-nin (Cdk2) görünməsini tələb edir. DNT zədələndikdə və ya replikasiya dayandıqda, Cdc25a qeyri-aktiv olur.

Bu, Chk2 siqnal molekulunun Atm-kinase tərəfindən fosforilasiyası və sonra Cdc25a fosfatazın serinin 123-cü mövqeyində C11k2-kinaz tərəfindən fosforilasiyası ilə əldə edilir - Şəkil 2. 95 (Falck və başqaları, 2001). Nəticədə DNT replikasiyası müvəqqəti olaraq dayandırılır. Beləliklə, Atm-Chk2-Cdc25a-Cdk2 siqnal yolu "radiodavamlı DNT sintezinin" qarşısını alır. İnsan hüceyrə mədəniyyətində Chk2 siqnal kinaz funksiyasının eksperimental təsirsizləşdirilməsinin qismən “radiodavamlı DNT sintezi” ilə nəticələndiyi göstərilmişdir (Falck et al., 2002).

ATM genində mutasiyaya uğramış hüceyrələrdə ATM geninin tam uzunluqlu cDNT-nin həddən artıq ifadəsi, artan radiohəssaslığı müəyyən edən bir çox qüsurları düzəldir (Zhang et al., 1997). Beləliklə, radioşüalanmadan sonra transduksiya edilmiş hüceyrələrin sağ qalma sürəti artır, şüalanma nəticəsində yaranan xromosom aberrasiyalarının sayı azalır, “radiodavamlı DNT sintezi” azalır, hüceyrə dövrünün nəzarət nöqtələrinin keçidi qismən düzəldilir və stress nəticəsində yaranan kinaz aktivliyi bərpa olunur. Bu nəticələr Atm kinazın effektor funksiyalarının çoxsaylı xarakterini sübut edir və ataksiya-telangiektaziyanın gen terapiyasına perspektivli yanaşmaların inkişafı üçün əsasdır.

düyü. 95. İonlaşdırıcı şüalanma ilə induksiya olunan hüceyrə siklinin S-fazasının keçid modeli: A) normal; B) ATM-də qüsurlu hüceyrələrdə

Atm zülalının mərkəzi hissəsi (95-1080 amin turşusu qalıqları arasında) hüceyrə dövrünün G2-M nəzarət nöqtəsi üçün tələb olunan maya Rad3 zülalı ilə homologiyanı bölüşür. Mayadakı Rad3 genindəki mutasiyalar qamma və ultrabənövşəyi şüalanmaya qarşı həssaslığın artması ilə müşayiət olunur. Atm ən azı iki digər maya zülalları ilə eyni vaxtda DNT təmiri və meyotik rekombinasiyada iştirak edən zülal olan Esr1/Mec1 və tell geni ilə kodlanmış YBL088 peptid ardıcıllığı ilə yüksək homologiya faizinə malikdir (Greenwell et al., 1995) .

Med geni ATM geninin maya homoloqu kimi müəyyən edilmişdir (Pauloviç və Hartvel, 1995). Tel geninin əsas funksiyası xətti eukaryotik xromosomların sabitliyini təyin edən telomerlərin normal uzunluğunu saxlamaqdır. Mayadakı bu genin mutasiyaları telomerik təkrarların sayının kəskin azalmasına səbəb olur. Qeyri-adi böyük gen məhsulu (322 kD) PI3 'kinazlarında mövcud motivlərə malikdir.

Schizosaccharomyces pombe-nin teh və rad3 (teh-; rad3-) genlərindəki ikiqat mutantları yüksək tezlikli hər üç xromosomun telomerik ardıcıllığını itirir (Naito və digərləri, 1998). Xromosomların qeyri-sabitliyi səbəbindən onlar yaxşı inkişaf etmir, qeyri-adi formalı koloniyalar əmələ gətirirlər. Lakin uzunmüddətli becərmə zamanı yüksək tezlikdə normal morfologiyaya malik koloniyalar meydana çıxır. Bu koloniyalardakı hər üç maya xromosomu dairəvidir və telomer ardıcıllığı yoxdur.

Bu, bütün xromosomların dairəvi olduğu eukaryotik hüceyrələrin ilk nümunəsidir. Bu hüceyrələrin törəmələri çox az canlı sporlar əmələ gətirir ki, bu da telomerləri olmayan halqa xromosomlu hüceyrələrdə meyoz prosesinin ciddi şəkildə pozulmasını göstərir. Məlum oldu ki, teh və med genləri funksional olaraq əlaqəlidir və ATM gen məhsulu eyni vaxtda bu iki maya homoloqunun hər birinin funksiyalarını yerinə yetirə bilir (Morrow et al., 1995). Beləliklə, xromosomların telomerik bölgələrinin saxlanmasında Atm-in iştirakı şübhəsizdir.

Şüalanmamış hüceyrələrdə Atm dimerlər və ya multimerlər vəziyyətindədir, onun kinaz sahəsi isə 1981-ci il mövqeyində seriyanı əhatə edən bölgə ilə əlaqələndirilir (Bakkenist və Kastan, 2003). Hüceyrələrin şüalanması serl 981-də molekullararası avtofosforlaşmaya səbəb olur, nəticədə dimerlərin dissosiasiyası və Atm-kinazın aktivləşməsi baş verir - şək. 96.

düyü. 96. Atm-kinazın şüalanma zamanı aktivləşməsi modeli

Hüceyrədəki Atm molekullarının çoxu hətta aşağı radiasiya dozalarında belə sürətlə fosforilləşir və onların fosfospesifik anticisimlərə bağlanması hüceyrəyə qoşa zəncirli qırılmaları olan yalnız bir neçə DNT molekulunun daxil olmasından sonra aşkar edilir.

Cüt zəncirli qırılmalar nəticəsində yaranan xromatin strukturunda dəyişikliklər ser1981-də avtosporilləşməyə və Atm dimerlərinin dissosiasiyasına səbəb olur. Aktivləşdirilmiş Atm monomerləri sərbəst şəkildə miqrasiya edir və Brca1 təmir kompleksinin formalaşması üçün lazım olan p53 və Nbs1 zülalı kimi substratları fosforilləşdirir. Beləliklə, Atm kinazın aktivləşməsi hüceyrənin şüalanmaya reaksiyasında ilkin hadisə kimi görünür və bu proses qırılan DNT zəncirləri ilə birbaşa zülal birləşməsindən asılı deyil, əksinə, xromatin strukturunda baş verən dəyişikliklərin nəticəsidir.

Hüceyrənin aşağı dozada ionlaşdırıcı şüalanma ilə şüalanmasına cavab olaraq Atm tərəfindən aktivləşdirilən çoxlu sayda substratlar arasında histon H2AX və p53 bağlayıcı zülal 53BP1 fərqləndirilə bilər (Fernandez-Capetillo et al., 2002). 53BP1 hüceyrənin DNT zədələnməsinə reaksiyasında iştirak edənlərdən biridir. Bu zülal maya Rad9 zülalı və məməli zülalları Bardl, Nbs1 və Brcal kimi spesifik C-terminal təkrarları olan Brca1 ilə əlaqəli zülallar ailəsinə aiddir. 53BP1 ionlaşdırıcı şüalanma və ya digər genotoksik agentlərin təsiri altında S- və O2-nəzarət məntəqələrinin keçidinin tənzimlənməsində mərkəzi rol oynayır.

Hüceyrə şüalanmasından sonra bu zülal ikiqat zəncirli qırılmaların yaxınlığında nüvələrdə tapılır və burada aktivləşdirilmiş H2AX işarəsi ilə birgə lokallaşdırılır. Bu iki zülalın oxşar düzülüşü DNT zədələnmə yerlərinin təşkilini təşviq edir və serin protein kinaz Atm-nin xüsusi substratlara çıxışını asanlaşdırır - Şəkil 2. 97 (Abraham, 2002; DiTullio et al., 2002).

düyü. 97. İonlaşdırıcı şüalanmanın təsiri altında hüceyrə dövrünün nəzarət nöqtələrinin tənzimlənməsinin 53BP1-dən asılı yolu

Məlum oldu ki, H2AX histonunun aktivləşdirilməsi 53BP1 zülalının və bəzi digər amillərin xromatin strukturunda ikiqat fasilədən bir neçə meqabazadan çox olmayan məsafədə toplanması üçün lazımdır. Bu sahədə siqnal ötürülməsi komplekslərinin yerli konsentrasiyası ilkin siqnalın gücləndirilməsinə gətirib çıxarır ki, bu da hüceyrənin mitozun 62-fazasına daxil olmasına mane olur - Şəkil 2. 98.

düyü. 98. ATM/H2AX/53BP1 vasitəsi ilə G2-M keçid məntəqəsindən keçidin tənzimlənməsi modeli

Mutant p53 ifadə edən şiş hüceyrələrində 53BP1 daimi olaraq nüvənin mərkəzində lokallaşdırılır və hüceyrə dövrü nəzarət nöqtəsinin tənzimlənməsinin ATM-dən asılı yolu konstitutiv olaraq aktivləşdirilir (Femandez-Capetillo et al., 2002).

Atm-in kinaz aktivliyi hüceyrə şüalanmasına cavab olaraq baş verən HrCA 1-in fosforlaşması üçün də tələb olunur (Cortez və digərləri, 1999). Göstərilmişdir ki, bu iki zülal in vivo və in vitro kompleksi yarada bilir, bundan sonra Brca1 serin-qlutamin qalıqlarının çoxluqları olan bölgədə fosforlaşır. Bu bölgədə ən azı 4 serin fosforilləşir - serl 189, serl457, serl 524, ser1542. BRCA1 genindəki mutasiya nəticəsində müvafiq zülalda (ser1423 və ser1524) 2 fosforlaşma sahəsi olmayan hüceyrə xətti radiasiyaya qarşı yüksək həssaslıq ilə xarakterizə olunur.

Beləliklə, Atm kinaz tərəfindən Brca1 fosforilasiyası DNT ikiqat zəncirinin qırılmasına düzgün hüceyrə reaksiyasında mühüm rol oynayır. Hüceyrələr şüalandıqda, Brca1 ilə əlaqəli CtIP zülalı da iki yerdə (ser664 və ser745) hiperfosforilləşir və bu proses həmçinin Atm-kinazın olmasını tələb edir (Li və digərləri, 2000). Fosforlaşmadan sonra CtlP-Brca1 kompleksinin dissosiasiyası baş verir - şək. 99.

düyü. 99. Atm-kinase ilə Brca1-in transkripsiya fəaliyyətinin tənzimlənməsi modeli

Fosforlaşma sahələrinə təsir edən CTIP genindəki mutasiyalar kompleksdən Brca1-in sərbəst buraxılmasını pozur. Bu halda, normal olaraq hüceyrələrin ionlaşdırıcı şüalanması zamanı baş verən Gadd45-in Brcal-dan asılı induksiyasının sabit repressiyası baş verir. GADD45 geninin ionlaşdırıcı şüalanma ilə aktivləşməsi p53-ün mövcudluğundan asılıdır və bu sistem ATM genində mutasiyaya uğramış hüceyrələrdə də pozulur.

Müəlliflər hesab edirlər ki, Atm DNT zədələnməsi zamanı baş verən GADD45 geninin Brcal vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsini modullaşdıra bilər. Göründüyü kimi, ataksiya-telangiektaziya və ATM genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcıları olan xəstələrdə döş xərçənginə meylliliyin əsasını məhz bu molekulyar mexanizmlər təşkil edir. Əncirdə. 100 ionlaşdırıcı radiasiyaya cavab olaraq ATM kinaz tərəfindən aktivləşdirilmiş siqnal yollarının cari anlayışını ümumiləşdirir.

düyü. 100. Atm-kinazın vasitəçiliyi ilə ionlaşdırıcı şüalanmanın yaratdığı siqnal yollarının müasir konsepsiyaları.

Atm-in daha iki zülalla qarşılıqlı əlaqəsi göstərilmişdir: protein kinaz C üçün substrat olan ara filament zülalı vimentin, həmçinin RCSI geni ilə kodlanmış protein kinaz C-nin inhibitoru ilə (Brzoska və digərləri, 1995). . Müəlliflər, Atm və protein kinaz C inhibitorlarının ionlaşdırıcı şüalanma ilə induksiya edilən və protein kinaz C-nin vasitəçilik etdiyi siqnal yolunda tərəfdaş olduqlarını fərz etdilər.

2-hibrid maya sistemindən istifadə edərək, Atm-nin klatrin vasitəçiliyi ilə əlaqəli reseptor endositozunda iştirak edən sitoplazmik vezikül adapter kompleksinin komponentlərindən biri olan beta-adaptin ilə in vitro qarşılıqlı əlaqədə olduğu göstərildi (Lim və digərləri, 1998). Atm həmçinin serebellar degenerasiyası olan xəstələrdə otoantigen kimi müəyyən edilmiş beta-adaptinin neyron homoloqu, p-NAP ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. Göründüyü kimi, ATM gen məhsulu veziküllərin və/yaxud zülalların hüceyrədaxili daşınmasında iştirak edə bilir və bu, onun funksiyalarından başqa biridir.

ATM genindəki mutasiyalar

Oxşar silinmələr əvvəllər əlaqəli olmayan 5 xəstədə aşkar edilmişdir; onlar ATM genində müəyyən edilmiş bütün mutasiyaların təxminən 8%-ni təşkil edir. Ataksiya-telangiektaziyası olan 55 ailədə aparılan oxşar analizdə 44 mutasiya müəyyən edilmişdir, onlardan 39-u (89%) Atm funksiyalarını tamamilə təsirsiz hala gətirmişdir (Gilad et al., 1996a). Xəstələrin əksəriyyəti mürəkkəb heterozigotlar idi.

Nəzərdən keçirilən məqalələrdən birində ATM genində o zaman müəyyən edilmiş 100-dən çox mutasiya təhlil edilmişdir (Concannon və Gatti, 1997). Mutasyonların təxminən 70% -i tərcümənin vaxtından əvvəl dayandırılmasına və kəsilmiş zülalın meydana gəlməsinə səbəb olur. Onların bir çoxu splicing prosesini pozur, nəticədə genin kodlaşdıran hissəsinin yarıdan çoxunun səhvən kəsilməsi baş verir.

Ataksiya-telangiektaziya olan xəstələrdə, tərcümənin vaxtından əvvəl dayandırılmasına səbəb olan mutasiyalar üçün homozigot, bir qayda olaraq, Atm-in kəsilmiş formaları aşkar edilmir. ATM geninin böyük ölçüsü, mutasiyaların intragenik paylanmasının təsadüfi xarakteri və onların müxtəlifliyi diaqnostik məqsədlər üçün və ya heterozigot daşıyıcıları müəyyən etmək üsulu kimi molekulyar analiz üsullarından istifadəni çətinləşdirir. Bu, təsisçi effektini izləmək mümkün olan populyasiyalara şamil edilmir. Məsələn, Şimali Afrika mənşəli yəhudilər arasında 103C-T tipli cəfəngiyat mutasiyaları aşkar edilmişdir ki, onun skrininqi bu etnik qrupda çox təsirli ola bilər (Gilard və digərləri, 1996b).

Başqa bir araşdırma göstərdi ki, ATM genindəki mutasiyaların təxminən yarısı (48%) anormal birləşmə ilə müşayiət olunur və ardınca kəsilmiş zülal əmələ gəlir (Tegaoka et al., 1999). Splicing mutasiyalarının yarısından az hissəsi kanonik splicing sahələrinə təsir etdi: qəbuledici - AG və donor - GT.

Digər mutasiyalar, ekzonların son nukleotidləri də daxil olmaqla, daha az qorunan splaycing yerlərində baş verdi və ya intronlarda və ya ekzonlarda yeni birləşmə yerləri yaratdı. Müəyyən edilmiş splicing mutasiyaları olan hüceyrə xətlərinin heç birində Atm-in immunoloji formalarını aşkar etmək mümkün olmadı. Bir sıra hallarda müəlliflər ekzonların səhv kəsilməsinə səbəb olan genomik mutasiyaları tapa bilmədilər.

Böyük Britaniyada lösemi, limfomalar və ya T-hüceyrə preleykemik proliferasiyası ilə əlaqəli ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdə 25%-i yanlış mənalı mutasiyalar və kiçik çərçivə silmələri olan geniş spektrli mutasiyalar aşkar edilmişdir (Stankovic et al., 1998). Xəstələri daha az nəzərə çarpan serebellar degenerasiya ilə xarakterizə olunan iki ailədə eyni tip 7271T-G missense mutasiyası aşkar edilmişdir. Bu mutasiyanın homo- və heterozigot daşınması döş xərçəngi riskinin artması ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilir.

ATM geninin supressor rolu

Bütün bunlar onu deməyə əsas verir ki, ATM şişi bastıran genlərdən biridir. Bədxassəli yenitörəmələr ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin 30% -də inkişaf edir, yəni şişlərin inkişaf riski 100 dəfədən çox artır. Təsadüfi deyil ki, limfoid şişlər ataksiya-telangiektaziyada, eləcə də siçanların p53 çatışmazlığı olan mutant xəttində ən çox rast gəlinir. Normalda immunoqlobulin genlərinin yenidən təşkili zamanı limfoid hüceyrələrdə DNT zəncirinin qırılması baş verir. Bu prosesdə səhvləri aradan qaldırmaq üçün DNT zədələnməsi halında G1 keçid məntəqəsinin keçid sisteminin normal işləməsi lazımdır.

Bundan əlavə, ümumi əhalinin təxminən bir faizini təşkil edən ATM genindəki mutasiyalar üçün heterozigotların xərçəngə tutulma riski 3-5 dəfə artır. Xatırladaq ki, dominant Li-Fraumeni sindromu (Swift et al., 1987; 1991) p53 genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarında neoplaziyaların, xüsusən də döş xərçənginin artması hallarının artması müşahidə olunur.

ATM genində mutasiyaların daşıyıcılarında onkoloji xəstəliklər nisbətən erkən yaşda debüt edir. Ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin yaxın qohumlarında (analar, bacılar) döş xərçənginin tezliyinin qiymətləndirilməsinə əsaslanan nəzəri modellərə əsasən, 40 yaşına qədər xəstəliyi inkişaf etdirən qadınların təxminən 8%-i ATM genində mutasiyalar keçirir. 40-59 yaş arası döş xərçəngi xəstələri qrupunda ATM genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarının nisbəti 2%-ə qədər azalır (Easton, 1994).

Bu fərziyyəni yoxlamaq üçün ATM genində mutasiyaların heterozigot daşıma tezliyinin birbaşa qiymətləndirilməsi erkən başlayan döş xərçəngi olan 400 qadın nümunəsində aparılmışdır (FitzGerald et al., 1997). Sorğu yuxarıda göstərilənlərdən istifadə etməklə aparılmışdır kəsilmiş protein testi (PTT), bu da ATM genindəki bütün mutasiyaların 70%-ə qədərinin yaranmasına gətirib çıxarır. Döş xərçəngi olmayan eyni yaşda olan 200 qadından ibarət həm tədqiqatda, həm də nəzarət qrupunda iki mutasiya aşkar edilmişdir. Beləliklə, erkən başlanğıc döş xərçəngi olan qadınlar qrupunda ATM genində kəsilmiş zülalın meydana gəlməsinə səbəb olan mutasiyaların tezliyi ümumi populyasiya dəyərləri ilə müqayisə edilə bilər və 1% -dən çox olmamışdır.

Bu məlumatlar ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrin ailələrində aparılan tədqiqatın nəticələri ilə ziddiyyət təşkil edir (Athma et al., 1996). Xəstələrin yaxınları arasında süd vəzi xərçəngi inkişaf etdirən bir qrup qadın seçilib. ATM genini əhatə edən DNT markerlərindən istifadə edərək, bu qrupun nümayəndələrinin hər birində ATM genində mutasiyaların daşınması təhlili aparılmışdır. Məlum oldu ki, ATM genində mutasiya daşıyıcılarında süd vəzisi xərçənginə tutulma riski belə mutasiyaları olmayan qohumlarla müqayisədə 3,8-dir. ATM genində mutasiyaların heterozigot daşınmasında döş xərçəngi riskinin bu qiymətləndirilməsi əvvəllər əldə edilənə yaxındır (Easton, 1994).

Xəstələrin ATM genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcısı olduğu çoxsaylı xərçəngli ailələrin təsviri də ATM geninin supressor rolunu təsdiqləyir. Bu ailələrdən birində müvafiq olaraq 39 və 44 yaşlarında döş xərçəngi inkişaf etdirmiş iki bacıda, həmçinin onların anasında ekzon 61-in səhv eksizasiyası ilə nəticələnən ATM genində mutasiya müəyyən edilmişdir. 67 nəfərə böyrək xərçəngi diaqnozu qoyulmuşdu (Bay et al., 1999). Bacılardan birinin şiş toxumalarında üç genin - ATM, BRCA1 və BRCA2-nin lokalizasiyası sahəsində heterozigotluq itkisi aşkar edilmişdir.

Döş xərçənginin sporadik formaları olan Danimarkalı xəstələrdə ATM genindəki mutasiyaların heterozigot daşıyıcılarının yüksək tezliyi aşkar edilmişdir (Broeks et al., 2000). Bu müşahidədə 82 xəstədə döş xərçəngi 45 yaşından əvvəl inkişaf etmişdir. 7 (8,5%) qadında ATM genində heterozigot mutasiyalar aşkar edilib və onlardan üçü eyni tipli splaysinq mutasiyasının daşıyıcısı olub - IVS10-6T-G. Müəlliflərin fikrincə, ATM genində mutasiyaların heterozigot daşıyıcıları nisbətən erkən yaşda döş xərçəngi inkişaf riskini 9 dəfə artırır.

Yuxarıda təsvir edilən epidemioloji məlumatların ziddiyyətli xarakterini və kəsilmiş zülal testinə əsaslanan mutasiyaların birbaşa skrininq tədqiqatlarının nəticələrini izah etmək üçün ATM genində nadir səhv mutasiyaların, eləcə də bu genin geniş yayılmış polimorfik variantlarının olması fərz edildi.

Bu cür mutasiyaların funksional əhəmiyyətini qiymətləndirmək üçün müxtəlif patogen yanlış mutasiyaları və ATM geninin neytral polimorfizmlərini ifadə edən hüceyrə xətləri qurulmuşdur (Scott et al., 2002). Tədqiq edilmiş iki nukleotid əvəzetmə qrupu əvvəlcə ATM qüsurlu hüceyrələrin radiohəssas fenotipini düzəltmək qabiliyyətinə görə fərqlənirdi.

Məlum oldu ki, yalnız neytral polimorfizmlər deyil, yanlış mənalı mutasiya ifadə edildikdə, nəzarət hüceyrələri ionlaşdırıcı şüalanmanın təsiri altında Atm kinaz aktivliyini induksiya etmək qabiliyyətini itirmiş, bu da xromosomların qeyri-sabitliyi və ümumi hüceyrə canlılığının azalması ilə nəticələnmişdir. Eyni zamanda, transduksiya edilmiş hüceyrələrdə mutant və endogen Atm ifadə səviyyələri müqayisə edilə bilər.

Göründüyü kimi, zülalın mutant və normal variantları Atm multimerizasiyası zamanı bir-biri ilə rəqabət aparır. Bu eksperimentlərin nəticələri göstərir ki, heterozigot vəziyyətdə olan missens mutasiyaları Atm funksiyasına da inhibitor təsir göstərə bilər, buna görə də onların döş xərçənginə və digər onkoloji xəstəliklərə meylliliyi ilə əlaqəsi istisna edilə bilməz.

ATM genindəki mutasiyalar, ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdə tez-tez inkişaf edən yetkin T-hüceyrə leykemiyasına bənzəyən nadir klonal bədxassəli yenitörəmə olan sporadik T-hüceyrəli prolimfotik leykozlu xəstələrdə aşkar edilmişdir (Vorechovsky et al., 1997). Müəyyən edilmiş 17 mutasiyadan ikisi əvvəllər ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdə təsvir edilmişdir.

Bunlardan biri yuxarıda qeyd olunan 9 nukleotidin təkrar silinməsi, digəri ataksiya-telangiektaziyanın atipik forması olan xəstədə aşkar edilən nadir missens mutasiyadır. Diqqətəlayiqdir ki, ataksiya-telangiektaziyadan fərqli olaraq, prolimfotik leykemiyada aşkar edilən digər genetik qüsurlar arasında Atm kinaz domeninə uyğun gələn bölgədə toplanmış yanlış mutasiyaların yüksək faizi var idi. Qeyri-Hodgkin B hüceyrəli limfomaları olan xəstələrdə də ATM genindəki missens mutasiyaları aşkar edilmişdir (Vorechovsky et al., 1997).

Atm funksiyasının inaktivasiyası əksər halların patogenezində mühüm rol oynayır mantiya hüceyrə lenfoması (MCL), onun sitogenetik markeri t(11;14) translokasiyasıdır. Bu translokasiya ilə ATM lokusu da daxil olmaqla 11q22-q23 bölgəsində 11-ci xromosomun qırılma nöqtəsində yerləşən 1 mb DNT ardıcıllığı tez-tez silinir (Stilgenbauer et al., 1999).

Bu baxımdan, MCL olan 12 xəstədə ATM geninin mutasiya analizi aparıldı, onlardan yeddisində ATM geninin nüsxələrindən birinin silinməsi (Schaffner et al., 2000) olub. Bütün yeddi halda, ATM geninin qalan allelində inaktivləşdirici nöqtə mutasiyaları aşkar edilmişdir. Bundan əlavə, 11q bölgəsində delesiya olmayan iki xəstədə də ATM genində homozigot mutasiyalar var idi. 3 halda ATM genində mutasiyalar yalnız şiş hüceyrələrində aşkar edilib.

Eksperimental Modellər

Atm genində, eləcə də p53 genindəki null mutantlarda əsasən T-hüceyrə limfomaları inkişaf edir. Aydındır ki, bu genlərin hər ikisi timositlərin əmələ gəlməsinə oxşar təsir göstərir. Atm və p53 genləri üçün ikiqat null mutantlarda T-hüceyrə lenfomalarının əmələ gəlmə sürəti kəskin şəkildə artır ki, bu da onların anti-onkogen rolunun tamamlayıcı xarakterini göstərir (Westphal et al., 1997). Atm funksiyasının itirilməsi timositlərin radiasiyanın yaratdığı apoptoza yalnız qismən müqaviməti ilə nəticələnir və bu müqavimət p53 funksiyasının əlavə itkisi ilə tamamlanır.

Timusda ionlaşdırıcı radiasiyanın təsiri altında p53 zülalı Atm-kinaz tərəfindən fosforlaşdırılır və DNT zədələnməsinə cavab olaraq hüceyrə dövrünə nəzarət siqnal sistemi aktivləşir. Atm kinaz olmadıqda, bu siqnal yolu işləmir ki, bu da immun çatışmazlığı, radiasiyaya anormal hüceyrə reaksiyası və mikrob hüceyrələrinin sonrakı degenerasiyası ilə meiozda qüsurlu hüceyrə dövrünün inkişafı nəticəsində sonsuzluğa səbəb ola bilər.

Bütün bu əlamətlər ataksiya-telangiektaziyalı xəstələrdə müşahidə edilir və oxşar fenotipik xüsusiyyətlər Atm genində mutasiyaya uğramış siçanlara xasdır. Atm zülalının sitoplazmada beta-adaptinlə qarşılıqlı əlaqəsinin pozulması mərkəzi sinir sistemində aksonal nəqliyyata və veziküllərin hərəkətinə təsir göstərə bilər və bu, tez-tez ataksiya-telangiektaziya ilə müşayiət olunan neyron disfunksiyası və neyrodegenerativ prosesləri izah edə bilər. Xəstəliyin pleiotropiyası, müxtəlif Atm hədəflərinin müxtəlif toxumalarda ifadə edilməsi və bəlkə də Atm zülal ailəsinin müxtəlif üzvlərinin ifadə edilməsi ilə əlaqədar ola bilər, onların funksiyaları Atm funksiyalarını üst-üstə düşə, tamamlaya və qismən əvəz edə bilər. (Brown et al., 1999).

Drosophila melanogaster-də Atm kinazın funksional homoloqu P13K tərkibli zülallar ailəsinə aid olan mei-41 gen məhsuludur. mei-41 - Drosophila melanogaster xəttində G1-S və G2-M keçid məntəqələrinin keçidində qüsurlar müşahidə olunur (Hari et al., 1995). Mei-41 (-/-) mutant homozigotlarda meyotik rekombinasiya prosesi pozulmuşdur və buna görə də onlar ionlaşdırıcı şüalanmanın və müxtəlif kimyəvi mutagenlərin təsirinə yüksək həssaslıq göstərirlər. Belə milçəklərin somatik hüceyrələrində xromosomların qırılma və yenidən qurulmasının tezliyi artır. X-şüalanma ilə belə pozğunluqların faizi kəskin şəkildə artır, belə ki, 220 R dozada şüalanmadan sonra bölünmə metafazasından keçən hər bir hüceyrədə ən azı bir xromosom qüsuru olur.

Atm-kinaz tərəfindən tənzimlənən siqnal yollarında molekulyar qüsurlarla əlaqəli irsi xəstəliklər.

NBS sindromu

8q21 bölgəsində bu xəstəliyə cavabdeh olan NBS1 geni müəyyən edilmişdir. 50 kb-dən çox genomik DNT bölgəsində paylanmış 16 eksonu ehtiva edən bu gen, 2,4 və 4,4 kb ölçüdə iki mRNT transkriptinin meydana gəlməsi ilə bütün tədqiq edilmiş toxumalarda aktiv şəkildə ifadə edilir (Carney et al., 1998). NBS-sindromu olan xəstələrin əksəriyyətində NBS1 genində eyni tipli beş nukleotidin silinməsi aşkar edilir və bu, oxu çərçivəsinin dəyişməsinə səbəb olur. Tərcümənin vaxtından əvvəl dayandırılması ilə müşayiət olunan digər mutasiyalar da təsvir edilmişdir.

NBS1 geni tərəfindən kodlanan zülal nibrin və ya Nbs1 adlanır. 754 amin turşusundan ibarətdir və dörd domendən ibarətdir. Onlardan ikisi hüceyrə dövrü nəzarət nöqtələrini tənzimləyən zülallarda mövcud olan domenlərə homologdur. Bir domen DNT ilə qarşılıqlı əlaqədə iştirak edir, sonuncusu isə Brcalın C-terminal sahəsi ilə homologiyaya malikdir.

Nibrinin əsas funksiyası DNT-nin iki zəncirli qırılma təmirinin tənzimlənməsidir. Məlum oldu ki, nibrin beş zülaldan ibarət olan təmir kompleksinin p95 proteini ilə eynidir: p95, p200, p400, Mre11 və Rad50 (Varon et al., 1998). İnsan hüceyrə mədəniyyətində nibrin-Mr11 funksiyasının (həmçinin Chk2 siqnal kinazının) eksperimental təsirsizləşdirilməsinin qismən “radiodavamlı DNT sintezi” ilə nəticələndiyi göstərilmişdir (Falck və digərləri, 2002).

NBS sindromu və ataksiya-telangiektaziyanın klinik oxşarlığı NBS1 və ATM genlərinin protein məhsulları arasında funksional əlaqələrin təhlili üçün əsas olmuşdur (Lim və digərləri, 2000; Zhao və digərləri, 2000; Wu və digərləri, 2000). Məlum oldu ki, Atm və nibrin hüceyrənin ionlaşdırıcı şüalanmaya normal reaksiyasına vasitəçilik edən ümumi siqnal yolunun iştirakçılarıdır - Şəkil 2. 100.

Normal hüceyrələrin şüalanmasından sonra bir saat ərzində nibrin ser278, ser343, ser397 və ser615 daxil olmaqla bir neçə serin bölgəsində fosforilləşir. Bu reaksiya hüceyrələrin radiomüqavimətini qorumaq üçün lazımdır. Nibrin fosforlaşmasının serin yerlərində mutant olan hüceyrələr şüalanmaya qarşı həssasdır. In vitro və in vivo sistemlərdə həm şüalanmış, həm də intakt hüceyrələrdə Atm nibrinlə kompleks əmələ gətirir və şüalanma ilə aktivləşdirilmiş Atm kinaz bu zülalı yuxarıda qeyd olunan yerlərdə fosforlaşdırır (Gatei et al., 2000).

Atm-kinase tərəfindən nibrinin fosforilasiyası S-faza nəzarət məntəqəsinin aktivləşdirilməsi, nüvə təmir kompleksinin formalaşması: nibrin-Mre11-Rad50 və radiasiya nəticəsində yaranan DNT zədələnməsinə hüceyrə reaksiyasının həyata keçirilməsi üçün lazımdır. Beləliklə, Atm və nibrin arasındakı qarşılıqlı əlaqə DNT-nin zədələnməsi zamanı nəzarət nöqtələrinin aktivləşdirilməsi və onun təmiri arasındakı əlaqəyə vasitəçilik edir. ATM-də qüsurlu və ya fosforlaşma yerlərindən birinə təsir edən NBS1 genində S343A mutasiyasını daşıyan hüceyrələrdə belə reaksiya müşahidə edilmir. Bu biokimyəvi anormallıqlar iki əlaqəli xəstəlik arasındakı klinik oxşarlıqların əsasını təşkil edir.

Ataksiya-telangiektaziyaya bənzər xəstəlik

Seckel sindromu

Hüceyrələrin genotoksik maddələrlə müalicəsi normal olaraq ser635 və ser645-in iki yerində Rad17 zülalının Atm/Atr-dən asılı fosforlaşması ilə nəticələnir. Bu yerlərin hər hansı birində serinin alaninlə əvəzlənməsi ilə nəticələnən missense mutasiyalar DNT zədələnməsinə cavab olaraq G2 nəzarət məntəqəsinin induksiyasını pozur, bu da hüceyrənin genotoksik stresə həssaslığının kəskin artmasına səbəb olur.

Hazırda müxtəlif növ DNT zədələnmələrində Atm və Atr proksimal kinazları tərəfindən aktivləşdirilmiş iki paralel yolun mövcudluğu sübut edilmişdir - şək. 101.

düyü. 101. Müxtəlif növ DNT zədələnmələrində aktivləşdirilmiş Atm/Atr-siqnal zənciri

Atm-dən asılı siqnal yolu DNT-nin ikiqat zəncirinin qırılmalarının təmirindən məsuldur və hüceyrə dövrünün bütün fazalarında aktivləşdirilə bilər. Atm-dan asılı siqnal yolu, Atr-dan asılı siqnal yolunun bir çox komponentlərini əhatə edə bilər, bu da ikiqat tel qırılmalarının təmirinə cavabdehdir, lakin onun aktivləşməsi daha yavaşdır. Atr-asılı siqnal yolunun əsas funksiyası ultrabənövşəyi şüalanma və ya bəzi genotoksik agentlərin təsiri altında baş verə biləcək replikasiya qüsurlarını düzəltməkdir.

Beləliklə, DNT-alkilləşdirici birləşmələr hər iki siqnal yolunu aktivləşdirə bilər. Atr-kinaz və onun partnyor proteini Atripin aktivləşdirilməsi, eləcə də onların qüsurlu yerə yaxınlaşması tək zəncirli DNT-yə bağlana bilən replikasiya zülalı A (Rpa) vasitəsilə həyata keçirilir. Bunun nəticəsi, Cdc25-i inhibə edən və DNT zədələnməsinə cavab olaraq hüceyrə dövranını dayandıran əsas kinaz Chk1-in aktivləşməsidir.

Bu yaxınlarda Seckel sindromu olan iki Pakistan ailəsindən olan xəstələrdə ATR genində splicing mutasiyası aşkar edilmişdir (O ​​"Driscoll et al., 2003). Bu, ilk dəfə Virchow tərəfindən təsvir edilmiş və Sekel tərəfindən daha ətraflı şəkildə tədqiq edilmiş nadir otosomal resessiv xəstəlikdir. 1960. Seckel sindromu NBS-sindromu ilə ümumi olan klinik əlamətlərə malikdir.

Mikrosefaliya, dimdikvari burunlu dar üz, iri gözlər, seyrək saçlar, deformasiyaya uğramış aşağı qulaqcıqlar spesifikdir. Skeletin anomaliyalarına klinodaktili V və birinci barmağın hipoplaziyası, falanqların bəzi epifizlərinin olmaması, radiusun proksimal hissəsinin azalması, bud sümüyünün anadangəlmə dislokasiyası, radial sümüyün başları, sandal çatı və sonralar daxildir. kifoz, skolyoz və düz ayaqların əmələ gəlməsi. Qismən adontiya və mina qüsurları mümkündür. Oğlanlarda xarici cinsiyyət orqanlarının hipoplaziyası, kriptorxizm tez-tez müşahidə olunur. Erkən yaşda psixomotor inkişaf normaldır, lakin sonradan əhəmiyyətli bir gecikmə və müxtəlif şiddətdə zehni gerilik var.

LIG4 sindromu

Bloom sindromu (dəri lezyonları ilə nanizm; böyümə geriliyi ilə anadangəlmə telenjiektatik eritema). Blum sindromu böyümənin geriləməsi, günəşə həssaslıq, telangiektaziya, dərinin hiper və hipopiqmentasiyası və bədxassəli şişlərə meyl ilə əlaqəli xromosom qeyri-sabitliyi ilə xarakterizə olunan başqa bir autosomal resessiv xəstəlikdir.

Bloom sindromu ilk dəfə 1954-cü ildə D.BIoom tərəfindən təsvir edilmişdir, o, autosomal resessiv irsiyyət rejiminə malikdir (German et al., 1994, Ellis et al., 1994). Klinik olaraq tam müddətli hamiləlik, mikro və dolikosefaliya fonunda aşağı doğum çəkisi ilə xarakterizə olunur. Üz dar, kütləvi burun, ziqomatik sümüklərin hipoplaziyası, kəpənək şəklində telenjiektatik eritema.

Dərinin piqmentasiyasının pozulması "südlü qəhvə" tipli piqment ləkələri, həmçinin dərinin depiqmentasiya edilmiş sahələri, ichthyosiform dəyişiklikləri ilə təmsil olunur. Mütənasib bədən quruluşu, yüksək səs tembri olan qısa boylu xəstələrdə. Cinsi inkişafın pozğunluqları xarakterikdir: oğlanlarda hipospadias və kriptorxidizm ilə hipogenitalizm; qızlarda menstrual disfunksiya. “Erkən qocalma” sindromu var.

İmmunoloji araşdırmaya görə, orta qulağın, yuxarı tənəffüs yollarının yoluxucu xəstəliklərinə və 30 ildən sonra limforetik orqanların, mədə-bağırsaq traktının bədxassəli şişlərinin meydana gəlməsinə kömək edən IgA və IgG çatışmazlığı var. . Böyük diaqnostik əhəmiyyətə malik olan limfositlərin və fibroblastların mədəniyyətində bacı xromatidlər arasında mübadilə tezliyinin artmasıdır.

Bizim nəzarətimizdə yuxarıda qeyd olunan diaqnozu olan iki uşaqlı bir ailə var. I hamiləlik ölü doğuşla başa çatıb, II-dən proband doğulub, III-VIII hamiləliklər erkən düşüklərlə başa çatıb, IX hamiləlikdən xəstə qız doğulub. Təqdim olunan Bloom sindromu halı uzun müddət differensiallaşdırılmamış qaldı, bu da bir sıra genetik cəhətdən heterojen xəstəliklərin fenotipik oxşarlığı ilə əlaqələndirilir.

Xəstəliyin inkişafına cavabdeh olan BLM geni 15q26.1 bölgəsinə uyğunlaşdırılıb. Kodlayır RecQ kimi protein 3 (RecQI3), homoloji rekombinasiya yolu ilə DNT-nin qoşa zəncirli qırılmalarının təmiri üçün zülal kompleksinin bir hissəsidir və DNT replikasiyası və təmiri fermentlərinin sabitləşməsində birbaşa iştirak edir. Atm və RecQI3 zülalları arasında birbaşa qarşılıqlı əlaqə göstərilmişdir (Beamish et al., 2002). Atm-in 82-ci və 89-cu amin turşusu qalıqları arasında yerləşən RecQI3 bağlama bölgəsi, Atm-in p53 və Brcal ilə bağlanma bölgələri ilə tamamilə üst-üstə düşür.

RecQI3-ün mitozla əlaqəli hiperfosforilasiyası qismən Atm kinaz aktivliyindən asılıdır, çünki Atm RecQI3-ün N-terminal bölgəsində thr99 və thrl 22-ni fosforlaşdırır. Normal hüceyrələrin ionlaşdırıcı şüalanması thr99-da RecQI3-ün dozadan asılı fosforlaşmasına səbəb olur və bu, ATM çatışmazlığı olan hüceyrələrdə baş vermir. Beləliklə, hüceyrənin normal radiohəssaslıq vəziyyətini saxlamaq üçün Atm və RecQI3 arasında düzgün qarşılıqlı əlaqə lazımdır.

Fanconi anemiyası

Müəyyən edilmişdir ki, aktivləşdirilmiş zülal FancD2 ionlaşdırıcı şüalanma nəticəsində yaranan zülal komplekslərində, eləcə də meyotik xromosomların sinaptonemal komplekslərində Brcal ilə birgə lokallaşdırılmışdır. Məlum oldu ki, hüceyrə şüalanması zamanı FancD2 ser222-də aktivləşdirilmiş Atm kinaz tərəfindən fosforlaşdırılır (Taniguchi et al., 2002). Bu addım S-faza keçid məntəqəsinin keçməsini stimullaşdırmaq üçün lazımdır.

Müəlliflər müəyyən etdilər ki, ser222-də FancD2 fosforilasiyası və Iys561-də monoubiquitination müxtəlif siqnal yollarını tənzimləyən müstəqil post-translational modifikasiyalardır. FANCD2 genindəki homozigot inaktivləşdirici mutasiyalar eyni zamanda hüceyrələrin mitomisin C-yə və ionlaşdırıcı şüalanmaya həssaslığını artırır.

V.N. Qorbunova, E.N. İmyanitov, T.A. Ledashcheva, D.E. Matsko, B.M. Nikiforov

Louis Bar sindromu ilk dəfə 1941-ci ildə Fransada müşahidə edilmiş və təsvir edilmişdir. O vaxtdan bəri onun görünmə tezliyi nəzərəçarpacaq dərəcədə artdı və bütün dünyada tapılmağa başladı.

Statistikaya görə, müasir cəmiyyətdə əhalinin 40 min nəfərindən 1-də bu sindroma rast gəlmək şansı var.

Onun mahiyyəti bədənin fitri yanlış immun vəziyyətindədir, xüsusilə T-bağlantısına təsir edir və bütün bədəndə anormal dəyişikliklərdə özünü göstərməyə başlayır.

Sindromdan əziyyət çəkən insanlar tez-tez yoluxucu xəstəliklərə meyllidirlər və eyni zamanda bütün bədəndə bədxassəli şişlərin inkişafı şansı yüksəkdir.

Çox vaxt, Louis-Bar sindromu doğuş zamanı uşaqlarda özünü göstərməyə başlayırsa, bu, belə bir xəstəyə düzgün və vaxtında diaqnoz qoymaq şansı olmasa belə, ölümcül nəticələrlə doludur.

Eyni nisbətdə xəstəlik həm kişilərə, həm də qadınlara təsir edir, onların sinir sistemini və dəri intequmentlərini mümkün qədər tez məhv edir.

Səbəblər

Sindrom genetik səviyyədə, ən kiçik bir uğursuzluq və ya normadan sapma ilə baş verə bilər.

Belə bir uğursuzluq, belə insanlarda anadangəlmə olan neyroektodermal displaziya ilə doludur.

Patologiya, hər iki valideyndə eyni vaxtda gen pozğunluqları olduqda özünü göstərə bilən autosomal resessiv xəstəlik kimi təsnif edilir.

Xəstəlik beyincik toxumalarını tamamilə dəyişməyə və məhv etməyə, hətta nüvəsinə çatmağa meyllidir.

Belə vəziyyətlər beyin qabığında, eləcə də onurğa traktında degenerativ dəyişikliklərə səbəb olur.

Louis Bar sindromu tez-tez digər genetik xəstəliklərlə birləşdirilir və əlamətlərini onların arxasında diqqətlə gizlədir.

İstənilən nəticəni verməyən yoluxucu xəstəliklərin uzun və çətin müalicəsindən sonra bunu təzahür etdirmək mümkündür.

Şiddətli immun pozğunluqlar limforetik sistemdən yaranan bədxassəli şişlərin meydana gəlməsinə səbəb olur.

Sindromun simptomları

Müasir tibbdə patoloji olduqca nadirdir, lakin həkimlər mümkün inkişafdan qorxurlar xəstəliklər.

Bu genetik xəstəlik hüceyrə toxunulmazlığını qismən və ya tamamilə məhv etdiyi üçün patoloji xarakter daşıyır və müalicə edilə bilməz. Doyumlu bir həyat demək olar ki, mümkün deyil.

Yetkinlik dövründə xəstəliyin simptomları dərhal ifadə edilə bilməz.

Çox vaxt daxili orqanların işində tədricən pisləşmə, immunitet sisteminin zədələnməsi, timusun tam və ya qismən olmaması ilə aşkar edilir.

Əgər Lui Bar sindromu uşaqlıqda inkişaf edibsə, uşağın beyincik və beyin qabığını təsir edirsə, onda yeni doğulmuş körpənin doğulduğu andan degenerativ dəyişiklikləri və işgəncəyə məhkum olan bir diaqnozu var.

Əgər doğuş zamanı körpədə xəstəliyin ilk əlamətləri nəzərə çarpmırsa, onda artıq 3-24 aylıq dövrdə sindrom özünü kifayət qədər sürətlə göstərməyə başlayacaq.

Çox vaxt bu, hərəkətin tam olmaması, zəif koordinasiya, zehni durğunluq və üz və ətrafların inkişafının xarici əlamətləri ilə ifadə edilir.

Ola bilər:

• əzələ hipotenziyası;
• çəpgözlük;
• reflekslərin və əzələlərin və gözlərin funksionallığının olmaması.

Louis-Bar sindromu tez-tez tənəffüs yollarını və qulaqları təsir edən davamlı yoluxucu xəstəliklərdə özünü göstərir.

Otit, faringit, bronxit, sinüzit və digər xəstəliklər ola bilər.

Pnevmoniya və pnevmoniya demək olar ki, heç vaxt özünü göstərmir. Hər bir sonrakı xəstəliyin daha kəskin forması və müalicəsi mümkün olmayan ağırlaşmalar var.

Çox vaxt bu, kapilyarların genişlənməsi ilə əlaqədardır, lakin yalnız bu simptom varsa, mümkün xəstəliklər üçün digər variantları axtarmaq lazımdır.

Üzün və gözün xarici görünüşünə gəlincə, burada ilk növbədə göz almasında telenjiektaziya yaranmağa başlayır.

Bu, daimi konjonktivitlə doludur, onun vizual əlamətləri yalnız gözlərdə deyil, boyunda, yanaqlarda, qulaqlarda, göz qapaqlarında və hətta ovuclarda görünə bilər.

Bu koda əlavə olaraq, bütün bədən quruyur və qabarıq olur, saç xətti çox tökülür.

Ən inkişaf etmiş vəziyyətlərdə sindrom bədxassəli şişlərə, lösemilərə və lenfomaya səbəb ola bilər.

Diaqnoz üçün nə edilir?

Bu cür xəstəliyin ilk əlamətləri və ya şübhələri ilə hər hansı bir həkim daha dar bir ixtisas üzrə həkimə müraciət edir və ona müraciət edir.

Çox vaxt belə xəstələr eyni vaxtda birgə məsləhətləşmə ilə müalicəni təyin edən bir neçə həkim tərəfindən müşahidə edilir.

Bu immunoloq, dermatoloq, oftalmoloq, nevroloq, onkoloq və otolarinqoloq ola bilər. Yalnız onların birgə məsləhətləşmələri bu simptomu digər nadir və təhlükəli xəstəlik növlərindən ayırd edə biləcək.

Belə bir xəstəliyin son diaqnozu həmişə yalnız bir nevroloq tərəfindən aparılır, əgər onun əlində klinik testlərin və laboratoriya testlərinin bütün nəticələri varsa.

Çox vaxt normaya uyğun olmayan müəyyən göstəricilər diaqnoz qoymağa kömək edir. Xüsusilə, lenfositlər qanda tamamilə olmaya bilər və immunoglobulinin səviyyəsi normadan çox aşağı olacaq.

Eyni zamanda, viral infeksiyalara və xəstəliklərə qarşı mübarizə aparan hər hansı bir antikor tamamilə yox olacaq.

Bundan əlavə, ultrasəs müayinəsi, MRT və rentgenoqrafiya, timusun, serebellumun və bədxassəli şişlərin ocaqlarının ölçüsü və mövcudluğunun görünəcəyi sindromun mövcudluğu haqqında məlumat verə bilər.

Son diaqnoz bir nevroloqun əlində olduqda, belə bir xəstə üçün müəyyən bir kurs və müalicə rejimi təyin edilə bilər.

Xəstənin ömrünü necə uzatmaq olar?

Hal-hazırda, təəssüf ki, tibbin səviyyəsi bu genetik xəstəliklə mübarizənin effektiv və tez üsullarını tapacaq səviyyəyə çatmamışdır.

Müalicə üsulları hələ də bir çox elm adamlarının araşdırma və araşdırma mövzusudur. Bununla belə, belə xəstələrin həyat dəstəyini qorumaq üçün palliativ simptomatik müalicədən istifadə etmək adətdir.

Belə xəstələrin ömrünü uzatmaq üçün T-aktivinin və qamma-qlobulin preparatlarının müxtəlif dozalarını daxil edə bilən xüsusi immunoterapiya təyin edilir.

Eyni zamanda, bütün orqanizmin düzgün işləməsini təmin etmək üçün kompleksdə tətbiq olunan vitamin preparatlarının daimi yüksək dozası məcburidir.

Eyni zamanda Louis-Bar sindromu olan bir xəstədə bir növ yoluxucu xəstəlik varsa, o zaman bədəni həddindən artıq bakteriya və viruslar olmadan lazımi səviyyədə saxlamaq prosesinə başlamaq üçün ilk növbədə intensiv terapiya ilə müalicə olunur.

Bədəndə müşahidə olunan pozğunluqlardan asılı olaraq, dərmanlar və onların dozaları əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. Çox vaxt terapiya kursu antifungal və antiviral dərmanlar, həmçinin güclü antibiotiklərlə tamamlanır.

Real Proqnozlar

Louis-Bar sindromu kifayət qədər yeni və tamamilə tədqiq edilmədiyi üçün müalicə üçün yüksək şanslardan, daha çox xəstənin sağalmasından danışmaq mümkün deyil.

Patoloji müxtəlif amillərdən asılı olaraq həm uzun illər eyni səviyyədə davam edə bilən, həm də sürətlə aşağı yuvarlana bilən əlverişsiz bir proqnoza malikdir.

Çox vaxt bir simptom erkən uşaqlıqda və ya bir uşağın doğulması zamanı aşkar edilir. Belə uşaqların orta ömür yaşı təxminən 3 ildir.

Semptomlar daha sonra ortaya çıxdısa, belə xəstələr maksimum 20 yaşa qədər yaşayırlar.

Çox vaxt onların ölümünün səbəbi Louis Bar xəstəliyinin özü deyil, toxunulmazlığın tamamilə məhv edilməsi və bütün bədəndə onkoloji formasiyaların sürətli inkişafıdır.

Bədənin tez-tez yoluxucu xəstəliklərə, bədxassəli və ya xoşxassəli neoplazmalara meyli Louis Bar sindromu adlanır. Kifayət qədər nadir, lakin eyni zamanda çox təhlükəli bir xəstəlik miras alınır və 40 min insanda bir dəfə baş verir. Ancaq bu rəqəm olduqca ixtiyaridir, çünki xəstəliyin diaqnozu həmişə mümkün deyil. Beləliklə, erkən körpəlikdə körpə bu xəstəlikdən ölə bilər, lakin səbəb aydın olaraq qalacaq.

Bu xəstəliyə ilk dəfə 1941-ci ildə fransız həkimi Lui Bar tərəfindən diaqnoz qoyulmuşdur. Xəstəlikdir autosomal resessiv xəstəlik.

autosomal resessiv- hər iki valideyndə xəstəliyin olması ilə özünü göstərən vasitələr.

Louis Barr sindromu, immunitet sisteminin T-linkinin məğlubiyyətindən ibarətdir ki, bu da nəticədə onun yanlış formalaşmasına səbəb olur. Nəticə, bir uşaqda yoluxucu xəstəliklərin tez-tez baş verməsidir və hər yeni xəstəliklə onun şiddəti artır, bu da nəticələrə və körpənin ümumi vəziyyətinə təsir göstərir. Gələcəkdə (bəzən infeksiyalara paralel olaraq) bir körpədə neoplazmalar (çox vaxt bədxassəli) böyüyə bilər.

Bir qayda olaraq, xəstə uşaq görünə bilər, çünki xəstəliyin gedişi zamanı xəstədə dəri pozğunluqları, qeyri-bərabər yeriş (beyinciklərin zədələnməsi nəticəsində) və inkişaf ləngiməsi inkişaf edir.

Xəstəliyin inkişafının səbəbləri

Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, Bar sindromu irsi xəstəlikdir və yalnız irsi yolla ötürülür. Valideynlərdən yalnız birində xromosom pozğunluğu varsa, uşaq 50% ehtimalla bu xəstəliyə tutulacaq, lakin hər iki valideyndə olarsa, körpənin xəstələnmə ehtimalı 100% -dir.

Hal-hazırda, diaqnoz səviyyəsi olduqca yüksəkdir və hətta embrionun formalaşması mərhələsində mümkün problemləri müəyyən etməyə imkan verir, lakin bu sindrom məkrlidir və tez-tez həkim yalnız uşağın əldə edə biləcəyini fərz edir və təxmini faiz verir. gözləyən ana üçün ümidvericidir.

Göz təzahürləri

Bu cür təcrübələrlə özünüzü əzab verməmək üçün hansı amillərin sindromun inkişafına mənfi təsir etdiyini bilmək kifayətdir, o cümlədən:

• hamiləlik dövründə pis vərdişlər (siqaret çəkmə, alkoqoldan sui-istifadə);
• gözləyən ananın tez-tez stressi;
• xarici təsir (zəhərli maddələr, radioaktiv radiasiya).

Xəstəliyin simptomları

Hər hansı digər xəstəlik kimi, Louis Bar sindromunun da özünəməxsus xüsusiyyətləri vardır, buna görə xəstələr aşağıdakı simptomlarla qarşılaşa bilərlər:

• serebellar ataksiya;
• telenjiektaziya;
• yoluxucu meyl;
• neoplazmalar.

Serebellar ataksiya

Bu simptom demək olar ki, həyatın ilk aylarından özünü göstərir, lakin körpənin yeriməyi öyrənməyə başladığı dövrdə çılpaq gözlə nəzərə çarpır. Serebellumun zədələnməsi zamanı uşaqda qeyri-sabit yeriş inkişaf edir. Daha ağır formalarda körpə müstəqil hərəkət edə və ya hətta ayaq üstə dayana bilməz.

Üzdəki təzahürlər

Bundan əlavə, xəstədə çəpgözlük, okulomotor problemlər, nistagmus inkişaf edə bilər, xəstə tendon reflekslərini itirə və ya azalda bilər. Bundan əlavə, xəstəlik nəticəsində serebellar dizartriya inkişaf edə bilər ki, bu da nitqin pozulması şəklində özünü göstərir.

Dizartri - nitq orqanlarının (damaq, dil, dodaqlar) hərəkətliliyinin məhdudlaşdırılması.

Telenjiektaziya

Bu simptom əvvəlkindən daha az təhlükəlidir, lakin körpə üçün bəzi narahatlıq yarada bilər. Telangiektaziya - dəridə çəhrayı və ya qırmızı ulduzlara və ya hörümçəklərə bənzəyən genişlənmiş kapilyarların olması deməkdir. Bir qayda olaraq, qan kapilyarlarından ulduzlar körpənin həyatının 3-6 yaşına qədər formalaşmağa başlayır.

Ən çox görülən formalaşma yerləri:

• göz alma;
• gözlərin konjonktiva (aşağı göz qapağının arxasında gözün selikli qişası);
• ayaqların dorsal səthi;
• qıvrımların yerləri (dirsək boşluqları, diz boşluqları, qoltuqlar).

Ən başlanğıcda telenjiektaziya gözlərin konyunktivasında görünür, bundan sonra üzün dərisi əziyyət çəkir və tədricən bədənə enir. Yumşaq damaqda belə "ulduzların" əmələ gəlməsi halları olub.

Digər şeylər arasında Louis Bar sindromu ilə dəri səpgilərinə çillər, quru dəri, erkən boz saçlar daxildir (gənc uşaqlarda bu xüsusilə nəzərə çarpır).

Yoluxucu meyl

Hər hansı bir uşaq xəstələnir, lakin Louis Bar sindromuna gəldikdə, bu anormal tez-tez baş verir və hər dəfə bu xəstəliklərin şiddəti artır, lakin hər hansı bir infeksiya xəstənin ölümünə səbəb ola bilər.

Dəri təzahürləri

Bir qayda olaraq, xəstəlik yalnız tənəffüs və qulaq infeksiyalarının (rinit, faringit, bronxit, otit mediası, sinüzit) meydana gəlməsinə səbəb olur.
Qeyd etmək lazımdır ki, bu cür infeksiyalar adi xəstəliklərdən daha pis müalicə edilə bilər ki, bu da kifayət qədər uzun bir sağalma prosesinə səbəb olur.

Neoplazmalar

Bir qayda olaraq, Bar sindromunun olması halında, xəstənin malign tipli onkoloji neoplazmaların inkişafı ehtimalı 1000 dəfə çoxdur. Bunlardan ən çox görülənləri leykemiya və limfomadır.

Belə xəstələrin müalicəsi ilə bağlı əsas çətinlik radiasiya terapiyasından istifadə edə bilməməsidir həddindən artıq həssaslıq xəstələr ionlaşdırıcı şüalanmaya məruz qalırlar.

Diaqnostika

Klinik təzahürlər diaqnoz qoymaq üçün kifayət deyil, çünki bu xəstəliyin bir çox simptomları başqaları üçün də xarakterikdir.

xəstəliklər. Bir qayda olaraq, həkimlərin məsləhətləşməsi tələb olunur bura daxildir:

• dermatoloq;
  
• otolarinqoloq;
  
• oftalmoloq;
  
• immunoloq;
  
• pulmonoloq;
  
• onkoloq;
  
• nevroloq.
  

Digər şeylər arasında xəstəyə aşağıdakı testlər təyin olunur:

Instrumental diaqnostika daxildir:

• timusun ultrasəs (ultrasəs);
  

Timus - və ya timus vəzi, olan orqan immun T-hüceyrələri yetişir

• maqnit rezonansı tomoqrafiya (MRT);
• faringoskopiya;
• rinoskopiya;
• ağciyər rentgenoqrafiyası.

Qan testlərini deşifrə edərkən, az sayda lenfosit mümkündür. İmmunoqlobulinin öyrənilməsində adətən IgA və IgE-də azalma qeyd olunur.

IgA və IgE - A səviyyəsinin antikor titrləri yerli toxunulmazlıqdan, E isə allergik reaksiyalardan məsuldur.

Bundan əlavə, qanda mitoxondriyaya, tiroqlobulinə və immunoqlobulinə qarşı otoantikorları aşkar etmək mümkündür.

Autoantikorlar - aqressiv, özünə hücum edən

Mitoxondriyalar - enerji əmələ gəlmə prosesində iştirak edirlər

Tiroqlobulin, əksər sağlam insanların qanında olan tiroid hormonunun xəbərçisi olan bir proteindir.

Müalicə

Louis Bar sindromunun müalicəsi hazırda açıq bir sualdır və bu xəstəliyi aradan qaldırmağın effektiv yolu yoxdur. Terapiyanın əsası ortaya çıxan simptomların aradan qaldırılması və xəstələrin ömrünün uzadılmasıdır.

Beləliklə, müalicədə istifadə olunur:

1. Antiviral dərmanlar.
2. Geniş antibiotiklər.
3. Antifungal agentlər.
4. Qlükokortikosteroidlər.

Yoluxucu xəstəliklərin müalicəsi çətin olduğundan, xəstəyə öz immun ehtiyatlarını stimullaşdırmaq üçün böyük dozada vitaminlər kompleksinin istifadəsi göstərilir.

Proqnoz

Effektiv müalicənin olmaması səbəbindən Louis Bar sindromu diaqnozu qoyulan xəstələrin maksimum ömrü 20 ildən çox deyil. Ancaq bu yaşa qədər yalnız bir neçəsi sağ qalır. Bədxassəli yenitörəmələr, ciddi yoluxucu xəstəliklər xəstələri çox erkən öldürür.

Belə ki, həkimlər belə nadir və təhlükəli xəstəliklərin müalicəsini öyrənməsələr də, hər kəsin xəstələnmə riski var. Yaxşı, gənc analar doğmamış uşaqları üçün məsuliyyət daşıyırlar və hamiləlik dövründə qeyri-sağlam həyat tərzi sürmək cinayətdir. Özünüzün və uşaqlarınızın qayğısına qalın.

Fakomatozun bu nadir forması ilə nevroloji simptomlar, qan damarlarının araknoid proliferasiyası (telangiektaziya) şəklində dəri təzahürləri və bədənin immunoloji reaktivliyinin azalması müşahidə olunur. Xəstəlik genetik olaraq təyin olunur və otosomal resessiv şəkildə miras alınır.

Patoloji anatomik müayinə sinir hüceyrələrinin sayının azaldığını və beyincikdə qan damarlarının yayılmasını göstərir.

Xəstəliyin ilk əlamətləri 1 yaşdan 4 yaşa qədər görünür. Yerişi qeyri-sabit olur, hərəkətlərin yöndəmsizliyi yaranır, nitqin hamarlığı pozulur (az nitq). Serebellar pozğunluqların irəliləməsi tədricən xəstələrin müstəqil şəkildə yeriməyi dayandırmasına səbəb olur. Tez-tez əzaların qeyri-iradi hərəkətləri, yoxsul üz ifadələri var. Nitq monoton və bir qədər modulyasiya olunur.

Xəstəliyin digər xarakterik əlaməti gözün, ağız boşluğunun, yumşaq və sərt damağın selikli qişasında, ətrafların dərisində yerləşən telenjiektaziya şəklində damar dəyişiklikləridir. Telenjiektaziyalar adətən ataksiyadan sonra baş verir, lakin xəstəliyin ilk simptomu da ola bilər.

Louis-Bar sindromu olan uşaqlar tez-tez soyuqdəymə, paranazal sinusların iltihabı və pnevmoniyadan əziyyət çəkirlər. Bu xəstəliklər tez-tez təkrarlanır və xroniki bir kurs keçir. Onlar qanın qoruyucu immunoloji xüsusiyyətlərinin azalması, spesifik antikorların olmaması səbəbindən yaranır.

Xəstəliyin irəliləməsi fonunda intellektual zəiflik güclənir, diqqət və yaddaş pozulur, mücərrədlik qabiliyyəti azalır. Uşaqlar sürətlə tükənir. Əhval dəyişiklikləri qeyd olunur. Göz yaşı, əsəbilik eyforiya, axmaqlıqla əvəzlənir. Bəzən xəstələr aqressiv olurlar. Öz qüsurlarına tənqidi münasibət bəsləmirlər.

Louis-Bar sindromunun müalicəsində ümumi gücləndirici maddələr, sinir sisteminin funksionallığını yaxşılaşdıran dərmanlar istifadə olunur. Ölən yeni doğulmuş körpədən götürülən timus vəzinin köçürülməsi və timozin timozin ekstraktı tətbiq edilməklə, çatışmayan immunoloji qan fraksiyalarının əvəzlənməsinə cəhdlər edilir.

Tez-tez soyuqdəymə və prosesin davamlı irəliləməsi səbəbindən terapevtik və maarifləndirici fəaliyyətlər çox məhduddur və ciddi intellektual pozğunluqlara səbəb olur.

vərəmli skleroz

Vərəm sklerozu nadir bir xəstəlikdir, özünəməxsus dəri dəyişiklikləri, qıcolmalar və demans ilə xarakterizə olunur. Tüberoz skleroz 1:30.000 tezliyi ilə baş verir. Əqli cəhətdən zəif olanlar üçün müəssisələrdə belə xəstələr 0,3% təşkil edir. Xəstəlik genetik olaraq təyin olunur və otosomal dominant şəkildə miras alınır.

Patoloji müayinə zamanı beyin toxumasında müxtəlif ölçülü və sıx konsistensiyalı sarımtıl düyünlər aşkar edilir. Bu lövhələr əsasən beyin qabığında, ağ maddədə və mədəciklərin divarlarında yerləşir. Lövhələr yalnız bu xəstəlikdə olan xüsusi hüceyrələrin yığılması ilə birləşdirici toxumanın həddindən artıq böyüməsidir. Beyin zədələnməsinə əlavə olaraq, böyrək şişlərinə tez-tez rast gəlinir, daha az - ürək şişləri (rabdomiyomalar), ağciyərlər, qaraciyər, dalaq, mədəaltı vəzi və digər orqanların şişləri. Belə bir sistemli lezyon əsas mikrob təbəqələrinin inkişafının pozulması ilə əlaqədardır.

Xəstəlik erkən uşaqlıqda, çox vaxt həyatın ilk ilində başlayır. İlk simptomlar nöbetdir. Eyni xəstə müxtəlif formada, müddəti və tezliyi (kiçik, böyük, psixomotor, fokus və s.) tutmalarla qarşılaşa bilər. Nod şəklində kiçik tutmalar, salam qıcolmaları həyatın ilk ilinin uşaqları üçün daha xarakterikdir. Sonra bu qıcolmalar öz yerini böyük qıcolma paroksismlərinə verir ki, onlar absanslar, solğunluq, “pecking” və s. şəklində kiçik tutmalarla birləşdirilə bilər. Bəzən uzun qeyri-konvulsiv interval (bir ildən çox) olur. Xəstəlik irəlilədikcə, bu "işıq" intervalları azalır.

Vərəmli sklerozun başqa bir əlaməti demansdır. Bəzi hallarda zehni geriliyin əlamətləri artıq erkən yaşlarda aşkar edilir. Uşaqlar gec danışmağa başlayırlar, emosionaldırlar, özünəxidmət bacarıqlarını, yeni məlumatları öyrənməkdə çətinlik çəkirlər. Düşünmək konkretdir. Davranışda sapmalar var. Həyatlarının ilk illərində xəstələr həmyaşıdlarından geri qalmasına baxmayaraq, zehni inkişafda irəliləyirlər. Konvulsiv nöbetlərin meydana gəlməsi ilə və bəzən konvulsiyalarla əlaqəsi olmadan, zehni funksiyaların geriləməsi müşahidə olunur: nitq və davranış pozulur, əldə edilmiş bacarıqlar itirilir. Psixika tədricən tamamilə dağılır. Əksər xəstələrdə zəkanın axmaqlıq dərəcəsinə qədər azalması, daha az tez-tez - dərin imbecillik var. Digər hallarda uşaqlar həyatın ilk illərində normal inkişaf edir. Konvulsiv nöbetlərin gəlməsi ilə və bəzən hətta onlardan əvvəl xarakter və davranış dəyişiklikləri qeyd olunur. Uşaqlar təlim prosesində çətinliklər yaşamağa başlayır, aqressiv və qəddar olurlar, nitq demək olar ki, tamamilə pozulur və bacarıqlar itirilir.

2-6 yaşlarında dəridə dəyişikliklər yaranır. Yanaq bölgəsindəki üzdə, yetkinlik yaşına çatmayan sızanaqlara bənzəyən çəhrayı və ya parlaq qırmızı çıxıntılı formasiyalar kimi görünən yağ bezlərinin çoxsaylı və ya tək adenomaları lokallaşdırılır. Gövdə və ətraflarda piqmentli və ya depiqmentli ləkələr və ziyilli şişlər görünə bilər; dərinin özünəməxsus pürüzlülüyü ("şəkilli dəri") qeyd olunur. Bəzən dırnaqlarda dəyişikliklər, boz saçların tellərinin görünüşü var.

Tüberoz sklerozunun diaqnozu göz dibinin müayinəsi ilə təsdiqlənir, bu da tut ağacına bənzəyən xarakterik bozumtul-sarı böyümələri aşkar edir. Kəllə sümüyünün rentgenoqrafiyası beynin mədəcikləri bölgəsində, beyin qabığında və beyincikdə yerləşən çoxsaylı kiçik kalsifikasiyalı formasiyalar aşkar edir. Elektroansefaloqrafiya epilepsiya ilə müqayisədə beynin bioelektrik fəaliyyətinin daha ciddi pozuntularını aşkar edir.

Xəstəlik sürətlə irəliləyir, xəstələr nadir hallarda 20 - 25 ildən çox yaşayırlar. Beyin ödemi səbəbiylə davamlı qıcolmalar zamanı ölüm baş verir.

Tüberoz sklerozunun müalicəsində antikonvulsanlar, sedativlər, kəllədaxili təzyiqi azaldan dərmanlar istifadə olunur. Bəzən cərrahi müalicə və radioterapiya aparılır.

Şiddətli demans səbəbiylə xəstələrin daimi qayğı və nəzarətə ehtiyacı var. Onlar ümumiyyətlə təhsilsizdirlər və rifah müəssisələrində tapılır.

Məqalənin məzmunu

Xəstəliyi ilk dəfə bir fransız qadın təsvir etmişdir louis bar 1941-ci ildə. Ataksiya-telangiektaziya autosomal resessiv şəkildə ötürülən irsi sindromdur, mütərəqqi serebellar ataksiyadan, dəridə və gözlərin konyunktivasında baş verən telenjiektaziyalardan və yoluxucu xəstəliklərə qarşı həssaslığın artmasından ibarətdir.

Louis Bar sindromunun patoloji anatomiyası

Louis Bar sindromu klinikası

Louis Bar sindromunun müalicəsi