Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor. Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (inimese VEGF)

Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor, VEGF)

Perekond kasvufaktoreid, mis on struktuurilt ja funktsioonilt sarnased. VEGF-A, esimene tuvastatud esindajatest, ilmus kui "vaskulotropiin" (vaskulotropiin, VAS) või veresoonte läbilaskvusfaktor (VPF). Hiljem avastati VEGF-B, -C, -D ja PIGF (platsenta kasvufaktor).

VEGF-id on endoteelispetsiifilised polüpeptiidid, mida sekreteerivad mitogeenid, mis soodustavad veresoonte kasvu, proliferatsiooni ja läbilaskvust. VEGF-ide ekspressiooni stimuleerivad mitmed stiimulid, eriti suured glükoosiannused. VEGF-id mängivad patogeenset rolli hüperglükeemiast põhjustatud mikrotsirkulatsiooni düsfunktsioonis. VEGF-ide retseptorijärgsete reaktsioonide transduktsioonimehhanism hõlmab fosfolipaasi C aktiveerimist; siiski on võimalikud viisid efekti rakendamiseks läbi DAG, olenemata arahhidoonhappe produktide sünteesist.

endoteeli polüpeptiidi veresoonte kasv

ENDOTEELI VERESKONNA KASVUFAKTORID. Isovormid. (Vaskulaarsed endoteeli kasvufaktorid, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struktuur. Üldised omadused.

VEGF-A. Ühisest geenist moodustub neli isovormi, mis erinevad kaasatud aminohappejääkide arvu poolest: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF molekulmassiga 14 kuni 42 kDa.

Isovormidel on sarnane bioloogiline aktiivsus, kuid neil on erinev afiinsus hepariini suhtes. Nad realiseerivad oma aktiivsust VEGFR-1, VEGF-2 retseptoritega suhtlemisel (joonis fig.).

VEGF-A-l on pleiotroopsete funktsioonidega veresoonte endoteelirakkude kasvufaktori aktiivsus: suurenenud migratsioon, proliferatsioon, tubulaarsete rakustruktuuride moodustumine. Tänu VEGF-A ainulaadsetele funktsioonidele rakendab see läbilaskvuse, põletiku ja angiogeneesi protsesside korrelatsiooni. VEGF-A mRNA ekspressiooni täheldati vaskulaarsetes piirkondades ja munasarjades embrüogeneesi kõigil etappidel, peamiselt rakkudes, mis alluvad kapillaarisatsioonile. Ilmselgelt ei sünteesita faktorit otse endoteelis ja selle mõju on olemuselt parakriinne. VEGF-A ekspressioon indutseeritakse makrofaagides, T-rakkudes, astrotsüütides, silelihasrakkudes, kardiomüotsüütides, endoteelis, keratinotsüütides. Tegurit väljendavad mitmed kasvajad. Hüpoksia on üks peamisi VEGF-A aktivatsiooni põhjuseid.

VEGF-B. Seda väljendatakse peamiselt ajus, skeletilihastes ja neerudes. Koosekspressioon VEGF-A-ga võib moodustada A/B heterodimeere. Erinevalt eelmisest ei indutseerita hüpoksia VEGF-B ekspressiooni. Täheldatud on VEGF-B osalemist täiskasvanud organismi koronaarsete veresoonte vaskularisatsioonis. Reguleerib plasminogeeni aktiivsust endoteelirakkudes. VEGF-B mRNA poolväärtusaja analüüs näitab pigem kroonilist kui ägedat tüüpi regulatsiooni. VEGF-B seondub ainult VEGFR-1 retseptoriga.

VEGF-C (või VEGF-iga seotud faktor, VRF või VEGF-2). Seda ekspresseeritakse täiskasvanud südame, platsenta, kopsude, neerude, peensoole ja munasarjade rakkudes. Embrüonaalse arengu perioodil täheldati selle esinemist aju mesenhüümis; mängib rolli venoosse ja lümfisüsteemi arengus. Realiseerib aktiivsust interaktsiooni kaudu VEGFR-2 ja - VEGFR-3 retseptoritega. VEGF-C ja flt-4 retseptori ekspressioon on seotud primaarse maovähiga (Liu et al. 2004). Selle faktori vastaseid antikehi saab kasutada vähivastase ravi angiogeenseks testimiseks in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (või c-fos-indutseeritud kasvufaktor, FIGF). Väljendub täiskasvanud organismi kopsudes, südames, peensooles; omab mõõdukat mitogeenset aktiivsust endoteelirakkude suhtes. VEGF-D vormi täielik funktsioon jääb siiski teadmata. Faktori aktiivsus realiseerub peamiselt interaktsiooni kaudu VEGFR-2 ja - VEGFR-3 retseptoritega.

VEGF retseptorid. Kolm retseptorit vahendavad VEGF perekonna toimet: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Igaüks neist kuulub III klassi retseptor-türosiinkinaasidesse, sisaldades oma struktuuris IgG-sarnaseid rakuväliseid motiive ja rakusisest türosiinkinaasi domeeni. VEGFR-1 ja VEGFR-2 ekspresseeritakse endoteelirakkudes ja osalevad angiogeneesis. VEGFR-2 peetakse hematopoeetiliste rakkude markeriks. VEGFR-3 - embrüonaalsete prelümfisoonte spetsiifiline marker; tuvastatud mõnes kasvajas.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FÜSIOLOOGILISED REAKTSIOONID

• tPA uPA proteaaside indutseerimine
• Veresoonte morfogenees
• Suurenenud veresoonte läbilaskvus
• Monotsüütide ja makrofaagide kemotaksis
• Vaskulaarsete endoteelirakkude diferentseerumine
• Mitogenees: mikrotuubulite moodustumine
• Hematopoeetiliste tüvirakkude märgistamine
• Lümfiteede morfogenees
• Lümfisüsteemi endoteelirakkude diferentseerumine
• Endoteelirakkude kemotaksis

Uus teave VEGF-ide bioloogiliste ja meditsiiniliste aspektide kohta.

• · Angiogeneesi ja neurogeneesi arenevas ajus reguleerivad VEGF-id ja neuronites ja veresoonte endoteelis laialdaselt esinevad retseptorid (Emmanueli et al. 2003). Flt-1 tüüpi retseptoreid leidub hipokampuses, agranulaarses ajukoores ja juttkehas; flk-1 tüüpi retseptorid on vastsündinute ajustruktuurides üldlevinud (Yang et al. 2003).
• · Kui VEGF ja flt-1 ja flk-1 retseptorid lüüakse välja, leitakse embrüonaalsel perioodil loomade kõrge letaalsus; Nende andmete põhjal on oletatud VEGF-ide neuroprotektiivseid funktsioone, mis on vaskulaarsest komponendist sõltumatud ja mängivad täiskasvanutel neurogeneesi regulaatori rolli (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina jt 2004). Treeningu poolt stimuleeritud hipokampuse rakkude neurogenees rottidel ja mälufunktsioonid on otseselt seotud VEGF ekspressiooniga (Fabel et al. 2003).
• · VEGF suurendab angiogeneesi aju isheemilistes piirkondades ja vähendab neuroloogilist puudujääki; VEGF-i blokaad spetsiifiliste antikehadega isheemilise insuldi ägedas faasis vähendab hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja suurendab hemorraagilise transformatsiooni riski (Zhang et al. 2000). Roti ajukudede krooniline hüpoperfusioon kutsub esile VEGF mRNA ja peptiidi enda pikaajalise ekspressiooni, mis korreleerub stimuleeritud angiogeneesiga (Hai et al. 2003).
• · Lühiajaline globaalne ajuisheemia põhjustab täiskasvanud rottidel VEGF ja VEGF mRNA taseme tõusu esimesel päeval. Samamoodi põhjustab hüpoksiline ajuisheemia 10 päeva vanustel rottidel VEGF-i kiiret suurenemist neuronites. VEGF-ide ekspressioon on mõlemal juhul seotud HIF-1alfa (hüpoksia-indutseeritav faktor-alfa) aktiveerimisega (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimuleerib veresoonte endoteelirakkude proliferatsiooni seljaaju mehaanilise vigastuse korral; neid toimeid vahendab Flk-1 ja Ftl-1 retseptorite ekspressioon. Prostaglandiin E2 mikrosüstid stimuleerivad VEGF aktiivsust (Skold et al. 2000). Ajurakkude kahjustuse ja sellele järgnevate reparatiivsete protsessidega aktiveeritud astrotsütoosiga kaasneb gliaalfibrillaarse happelise valgu (GFAP) ekspressioon; reaktiivne astrotsütoos ja stimuleeritud VEFG ekspressioon moodustavad reparatiivse angiogeneesi järjestikused etapid (Salhina et al. 2000).
• · VEGF on üks hematoentsefaalbarjääri läbilaskvuse muutumise ja selle vigastuse järgse ajuturse tekke teguritest. VEGF-i sekreteerivate neutrofiilide varajane invasioon kahjustatud piirkonna parenhüümi korreleerub hematoentsefaalbarjääri läbilaskvuse faasilise kahjustusega, mis eelneb turse tekkele (Chodobski et al. 2003). Esimese 3 tunni jooksul pärast muljumist täheldatakse VEGF ekspressiooni mõnes astrotsüütides ja KDD/fik-1 retseptori aktiveerumist endoteeli veresoonte rakkudes kahjustatud koes; need protsessid, mis on seotud suurenenud kapillaaride läbilaskvusega, põhjustavad turset (Suzuki et al. 2003). Ajuturse ravis pakuvad huvi ained, mis on võimelised blokeerima VEGF-ide ja nende retseptorite aktiivsust (vt Josko ja Knefeli ülevaadet, 2003).
• · On kindlaks tehtud, et VEGF sünteesitakse roti juttkeha dopamiinergilistes neuronites. Üks VEGF-i boolussüst täiskasvanud rottide juttkehasse stimuleeris veresoonte arengut; 14-päevaste ventraalsete mesentsefaalirakkude siirdamine VEGF-iga eeltöödeldud striataalsesse piirkonda põhjustas väikeste veresoonte homogeense väljakasvu. Parkinsoni tõve patoloogia mudelis saadud tulemused viitavad võimalusele kasutada ajufunktsiooni parandamiseks VEGF-i ekspresseerivaid transplantaate (Pitzer et al. 2003).
• · VEGF-i võime mõjutada angiogeneesi selgitab selle osalust kasvaja arengus ja metastaasides.

Koos teiste neurotroofsete kasvufaktoritega (TGF-alfa, aluseline FGF, PD-ECGF) on VEGF-i seostatud teatud kartsinoomide (Hong et al. 2000) ja eesnäärmekasvajate tekkega (Kollerman & Helpap, 2001). Suurenenud seerumi VEGF-i tase võib teatud kartsinoomi vormide korral olla kasvaja kasvu marker (Hayes et al. 2004). VEGF-i funktsioneerimise molekulaarne mehhanism on seotud bcl-2 valgu stimuleerimise ja apoptootilise protsessi pärssimisega hiirte ja inimeste adenokartsinoomirakkudes (Pidgeon et al. 2001).

PLATSENTAALNE kasvufaktor (PIGF)

MV 29 kDa. Esmalt eraldati glioomirakkude kultuurist. Seda ekspresseeritakse platsentas, mõjutades autokriinselt trofoblaste ning vähemal määral südames, kopsudes ja kilpnäärmes. Hüpoksia ei stimuleeri PIGF-i tootmist; PIGF / VEGF-A heterodimeerid võivad aga hüpoksia ajal koos ekspresseerida. PIGF ja flt-1 retseptori kõrgenenud tase ennustab rasedate naiste preeklampsiat (Levine et al. 2004) PIGF-2 isovorm (MB 38 kDa) toimib VEGFR-1 retseptori ligandina; erinevalt PIGF-1-st sisaldab see hepariini siduvat domeeni.

Sisukord

1. Neoangiogeneesi reguleerimine

2. Kasvaja angiogenees

Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor

. Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor C

. Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor D

. VEGF retseptorid

. Fibroblastide kasvufaktor

. epidermise kasvufaktor

. Transformeeriv kasvufaktor α

. Transformeeriv kasvufaktor β

. trombotsüütide kasvufaktor

. platsenta kasvufaktor

. Hepatotsüütide kasvufaktor

. Angiogeniin

. Angiopoetiinid-1 ja -2

. Epiteeli päritolu pigmenttegur

. Lämmastikoksiid

. Maatriksi metalloproteinaasid

. Endostatiin

. tüviraku faktor

. Leukeemilisi rakke inhibeeriv tegur

. aju neurotroopne tegur

Jaotis Lühendid

EGF - epidermise kasvufaktor

FGF - fibroblastide kasvufaktor

HGF - hepatotsüütide kasvufaktor

IGF – insuliinitaolised kasvufaktorid

MMRS - maatriksi metalloproteinaasid

PDGF – trombotsüütide kasvufaktor

PLGF – platsenta kasvufaktor

TGF – transformeerivad kasvufaktorid

TIMP – inhibiitorid

MMP SCF – tüvirakufaktor

VEGF – vaskuloendoteliaalne kasvufaktor

Kasvufaktorid on polüpeptiidid molekulmassiga 5-50 kDa, mis on ühendatud troofilisi reguleerivate ainete rühma. Sarnaselt hormoonidele avaldavad need tegurid paljudele rakkudele laia valikut bioloogilisi toimeid – nad stimuleerivad või pärsivad mitogeneesi, kemotaksist ja diferentseerumist. Erinevalt hormoonidest toodavad kasvufaktoreid tavaliselt kõigis kudedes leiduvad mittespetsialiseerunud rakud ja neil on endokriinne, parakriinne ja autokriinne toime. Endokriinsed tegurid toodetakse ja transporditakse vereringe kaudu kaugematesse sihtrakkudesse. Jõudes oma "sihtmärgini", suhtlevad nad sihtrakkude spetsiaalsete kõrge afiinsusega retseptoritega. Parakriinsed tegurid erinevad selle poolest, et levivad difusiooni teel. Sihtrakkude retseptorid asuvad tavaliselt tootjarakkude läheduses. Autokriinsed tegurid mõjutavad rakke, mis on nende tegurite otsene allikas. Enamik polüpeptiidide kasvufaktoreid toimib parakriinselt või autokriinselt. Kuid teatud tegurid, nagu insuliinitaoline kasvufaktor (IGF), võivad avaldada endokriinset toimet.

Neoangiogeneesi reguleerimine

Kudede normaalne talitlus sõltub korrapärasest hapniku tarnimisest veresoonte kaudu. Veresoonte moodustumise mõistmine on olnud viimase kümnendi uurimistöö keskmes. Vaskulogenees embrüodes on protsess, mille käigus veresooned moodustuvad de novo endoteelirakkude prekursoritest. Angiogenees on uute veresoonte moodustumine juba olemasolevast veresoonte süsteemist. See mängib olulist rolli arengus, kudede normaalses kasvus, haavade paranemises, naiste paljunemistsüklis (platsenta ja kollaskeha areng, ovulatsioon) ning mängib suurt rolli ka erinevate haiguste puhul. Eriti huvitav on kasvajate kasv. See on uue verevarustussüsteemi moodustumine, mis võimaldab kasvajal kasvada. See protsess, mida kirjeldatakse kasvaja angiogeneesina, on samuti kasvajarakkude leviku ja metastaaside kasvu lahutamatu osa. Neoangiogeneesi protsess on vajalik kudede pikaajaliseks kohanemiseks kahjustuse tingimustes. Sel juhul toimub kasvufaktorite osaline sisenemine verre, millel on diagnostiline väärtus.

Eristatakse järgmisi neoangiogeneesi etappe:

1. endoteeli läbilaskvuse suurenemine ja basaalmembraani hävimine;

2. endoteelirakkude migratsioon;

3. endoteelirakkude proliferatsioon;

4. Endoteelirakkude "küpsemine" ja veresoonte ümberkujunemine.

Neoangiogeneesi protsesside reguleerimise peamiseks mehhanismiks on angiogeensete faktorite vabanemine, mille allikateks võivad olla endoteeli- ja nuumrakud, makrofaagid jne. Angiogeensete tegurite mõjul aktiveeruvad endoteliotsüüdid (peamiselt postkapillaarveenulites) ja migreeruvad väljapoole basaalmembraan koos peamiste anumate harude moodustumisega. Eeldatakse, et endoteeli adhesioonimolekulide, näiteks E-selektiini, ekspressiooni aktiveerimine on endoteliotsüütide migratsiooni mehhanismis väga oluline. Stabiilses olekus endoteliotsüüdid ei prolifereeru ja jagunevad ainult aeg-ajalt (üks kord 7-10 aasta jooksul). Angiogeensete kasvufaktorite ja tsütokiinide toimel aktiveerub endoteliotsüütide proliferatsioon, mis lõpeb veresoone ümberkujunemisega, misjärel äsja moodustunud veresoon omandab stabiilse oleku.

Uute veresoonte kasvu määrab tasakaal selle stimulantide ja inhibiitorite vahel. Kui stimulantide ja veresoonte moodustumise inhibiitorite suhe on madal, on neoangiogenees blokeeritud või madala intensiivsusega, vastupidi, suhte kõrgete väärtuste korral vallandub neoangiogenees aktiivselt.

Neoangiogeneesi stimulaatorid: vaskuloendoteliaalne kasvufaktor (VEGF), fibroblastide kasvufaktor (FGF), angiogeniin, epidermaalne kasvufaktor (EGF), trombotsüütidest tulenev kasvufaktor (PDGF), transformeerivad kasvufaktorid α (TGF-α) ja β (TGF-β) ), insuliinitaoline kasvufaktor 1 (IGF-1), NO, interleukiin-8 ja mittespetsiifilised faktorid, nagu maatriksi metalloproteinaasid (MMP).

Neoangiogeneesi inhibiitorid: endostatiin, lahustuvad VEGF-i retseptorid (sVEGFR), trombospondiin, angiostatiin (plasminogeeni fragment), vasostatiin, restiin, MMP inhibiitorid (TIMP-1, TIMP-2).

Kasvaja angiogenees

Erinevalt tavalisest normaalsest veresoonkonnast, mis kiiresti küpseb ja stabiliseerub, on kasvaja veresoontel struktuursed ja funktsionaalsed kõrvalekalded. Need ei sisalda peritsüüte, rakke, mis on funktsionaalselt seotud veresoonte endoteeliga ja on äärmiselt olulised vaskulaarsete struktuuride stabiliseerimiseks ja küpsemiseks. Lisaks anum1. 2. 3. 4. Sellel kasvajavõrgustikul on kaootiline korraldus, käänuline ja suurenenud veresoonte läbilaskvus ning selle ellujäämine ja vohamine sõltuvad kasvufaktoritest. Need veresoonte anomaaliad, mis on suuresti tingitud kasvufaktorite liigsest tootmisest, loovad soodsad tingimused kasvaja kasvuks.

Vähirakke iseloomustab neoangiogeneesi stimulaatorite taseme tõus. Verevarustuse puudumisel saavad kasvajad hapnikku ja toitaineid difusiooni teel ning tavaliselt ei kasva need läbimõõduks üle 1–2 mm. Angiogeneesi algus toob kaasa uue verevarustuse moodustumise ja soodustab kasvaja kiiret kasvu ja metastaase, muutudes seega aktiivseks. Kuigi kasvaja angiogeneesis osalevad paljud kasvufaktorid, on leitud, et VEGF on neist kõige tugevam ja domineerivam. Kasvaja verevarustuse häired võivad pärssida selle edasist kasvu. Eeldatakse, et kasvaja kasvu blokeerimine on võimalik angiogeneesi kasvufaktorite moodustumise ja aktiivsuse pärssimise või äsja moodustunud ebaküpsete veresoonte otsese toimega. See kasvaja mõjutamise meetod ei põhjusta selle hävitamist, vaid piirab ainult selle kasvu, muutes haiguse loiuks krooniliseks protsessiks. VEGF-vastane ravi pärsib uute kasvaja veresoonte kasvu ja kutsub esile äsja moodustunud veresoonkonna regressiooni.

Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor (VEGF, VEGF A)

VEGF on heterodimeerne glükoproteiini kasvufaktor, mida toodavad erinevad rakutüübid. Tuvastatud on vähemalt 5 VEGF-A varianti: VEGF121, VEGF165, VEGF183, VEGF189, VEGF206. Teistele VEGF-i variantidele viidatakse kui VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 on enamikus kudedes domineeriv vorm. Kaposi sarkoom ekspresseerib VEGF 121 ja VEGF 165. VEGF 121 ja VEGF 165 on lahustuvad vormid, samas kui VEGF 189 ja VEGF 206 on seotud hepariini sisaldavate membraaniproteoglükaanidega. Erinevalt teistest endoteelirakkude mitogeenidest, nagu bFGF (baasvorm) ja PDGF, sünteesitakse VEGF 226 aminohappe prekursorina.

VEGF on veresoonte epiteelirakkude potentsiaalne mitogeen. Sellel on tugev mõju veresoonte läbilaskvusele, see on võimas angiogeenne valk erinevates katsesüsteemides ja osaleb npatoloogilistes olukordades. VEGF-i ja bFGF-i vahel on angiogeneesi indutseerimisel sünergistlik toime. VEGF-i võime mõjutada veresoonte läbilaskvust viitab võimalusele kaasata see kasvufaktor hematoentsefaalbarjääri funktsioonide muutmisse subnormaalsetes ja patoloogilistes tingimustes. VEGF-A põhjustab ka vasodilatatsiooni NO süntetaasi raja kaudu endoteelirakkudes ja võib aktiveerida monotsüütide migratsiooni.

VEGF-A-d on võimalik tuvastada patsientide plasmas ja seerumis, kuid selle seerumitase on palju kõrgem. Äärmiselt kõrgeid tasemeid võib leida ajukasvajaga patsientidel moodustunud tsüstide sisus või astsiidivedelikus. Trombotsüüdid vabastavad VEGFA agregatsioonil ja võivad olla kasvajarakkude teine ​​​​peamine allikas. Erinevad uuringud on näidanud, et kõrge seerumi VEGF-A taseme seos halva prognoosiga vähihaigetel võib olla korrelatsioonis trombotsüütide arvu suurenemisega. Kasvajad võivad eritada tsütokiine ja kasvufaktoreid, mis stimuleerivad megakarüotsüütide tootmist luuüdis ja suurendavad trombotsüütide arvu. See võib omakorda viia VEGF-A tuumorisse jõudmise teise, kaudse suurenemiseni. Lisaks osaleb VEGF-A paljudes teistes patoloogilistes protsessides, mis on seotud suurenenud angiogeneesi või veresoonte suurenenud läbilaskvusega. Näited, kus VEGF-A mängib olulist rolli, on psoriaas ja reumatoidartriit, samuti munasarjade hüperstimulatsiooni sündroom. Diabeetiline retinopaatia on seotud ka VEGF-A kõrge silmasisese tasemega ja VEGFA funktsiooni pärssimine võib kollaskeha funktsiooni blokeerimise tõttu põhjustada viljatust. VEGF-A tähtsust kasvaja kasvu jaoks on selgelt demonstreeritud VEGF-i retseptorite kasutamisega proliferatsiooni blokeerimiseks in vivo, samuti VEGF-i või mõne VEGF-i retseptori vastaste antikehade blokeerimisega. Selle tulemusena on VEGF-A funktsiooni häirimine muutunud peamiseks huviks ravimite väljatöötamisel, mille eesmärk on blokeerida angiogeneesi ja metastaase. Praegu on selliste antagonistide väljatöötamisega seotud enam kui 110 ravimifirmat üle maailma. Nende lähenemisviiside hulka kuuluvad VEGF-A või selle retseptorite antagonistid, türosiinkinaaside selektiivsed inhibiitorid. VEGF-i signaalide suunamisel võib olla paljude haiguste jaoks väga oluline terapeutiline mõju ja see võib olla tulevaste (anti)angiogeensete ravimeetodite väljatöötamise aluseks.

Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor C (VEGF-C)

VEGF-C kuulub VEGF-i perekonda. On näidatud, et sellel on angiogeensed ja lümfangiogeensed omadused. VEGF-i perekond ja nende retseptorid osalevad veresoonte endoteeli arengus ja kasvus. Selle perekonna kaks valku, VEGF-C ja -D, omavad lümfisoonte endoteelirakkudele regulatoorset toimet VEGFR3 retseptori kaudu, toimides mitogeenidena.

VEGF-C ekspressioon on seotud onkohematoloogiliste haigustega. VEGF-C ekspressioon koos retseptoritega soodustab kasvajarakkude ellujäämist ja proliferatsiooni. VEGF-C suurenenud ekspressiooni on näidatud seedetrakti pahaloomuliste kasvajate korral, kus see korreleerub invasiooni, lümfisõlmede metastaaside ja vähenenud elulemusega.

Vaskuloendoteliaalne kasvufaktor D (VEGF-D)

VEGF-D (tuntud ka kui c-fos-indutseeritav faktor või FIGF) on väga lähedane VEGF-C-le. Sellel on VEGF-C-ga sarnane struktuurne homoloogia ja retseptori spetsiifilisus, mistõttu arvatakse, et VEGF-D ja VEGF-C saab eraldada VEGF-i alamperekonda. VEGF-D sünteesitakse algselt prekursorvalguna, mis sisaldab lisaks tsentraalsele VEGF-i retseptorit siduvale homoloogsele domeenile (VHD) ainulaadseid N- ja C-terminaalseid propeptiide. N- ja C-otsa propeptiide ei ole leitud teistest VEGF-i perekonna liikmetest. Need propeptiidid lõhustatakse biosünteesi käigus proteolüütiliselt, mille tulemuseks on küps, sekreteeritud vorm, mis koosneb monovalentsetest VHD dimeeridest.

Sarnaselt VEGF-C-ga seondub VEGF-D rakupinnal VEGF türosiinkinaasi retseptoriga 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) ja VEGFR3-ga. Need retseptorid paiknevad veresoonte ja lümfisüsteemi endoteelirakkudel ning vastutavad angiogeneesi ja lümfogeneesi eest. VEGFD küps vorm seondub nende retseptoritega suurema afiinsusega kui VEGF-D esialgne vorm. VEGF-D geeni ekspressiooni on näidatud arenevates embrüodes, eriti kopsu mesenhüümis. VEGF-D paikneb ka kasvajarakkudes. Täiskasvanu kudedes ekspresseerub VEGF-D mRNA südames, kopsus, skeletilihastes ja peensooles.

VEGF retseptorid (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Paljud tsütokiini retseptorid eksisteerivad lahustuval kujul pärast nende proteolüütilist lõhustumist ja rakupinnast eraldamist. Need lahustuvad retseptorid on võimelised siduma ja neutraliseerima vereringes olevaid tsütokiine. VEGF-A jaoks on kolm retseptorit: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ja -3 (Flt-4). Kõik need sisaldavad oma rakuvälistes domeenides seitset Ig-sarnast kordust. VEGFR1-R3 ekspresseeritakse valdavalt vohavas vaskulaarses endoteelis ja/või infiltreeruvates tahketes kasvajates. VEGFR2 esineb aga laiemalt kui VEGFR1 ja seda ekspresseeritakse kõigis veresoonte päritolu endoteelirakkudes. VEGFR2 esineb ka endoteeli- ja perivaskulaarsetes kapillaarrakkudes seemnetorukeste õhukeses kihis, Leydigi rakkudes ja Sertoli rakkudes. VEGFR2 seob VEGF-A, -C ja -D. Erinevalt VEGFR1-st, mis seob nii PlGF-i kui ka VEGF-i kõrge afiinsusega, seob VEGFR2 ainult kõrge afiinsusega VEGF-i, kuid mitte PlGF-i.

Need retseptorid mängivad angiogeneesis olulist rolli. sVEGFR-1 on selle protsessi inhibiitor. Seondudes VEGF-iga takistab see VEGF-i vastasmõju sihtrakkudega. VEGFR2 funktsionaalne inaktiveerimine antikehade poolt võib häirida angiogeneesi ja takistada kasvajarakkude invasiooni. Vaskulaarsetes endoteelirakkudes vahendab HIV-1 Tat valgu poolt indutseeritud angiogeneesi VEGFR2. Tat seob ja aktiveerib spetsiifiliselt VEGFR2. Tat-indutseeritud angiogeneesi inhibeerivad ained, mis on võimelised blokeerima VEGFR2.

Fibroblastide kasvufaktor (FGF)

FGF perekond sisaldab praegu 19 erinevat valku. Algselt iseloomustati kahte vormi: happeline (aFGF) ja aluseline (bFGF).

a ja bFGF on erinevate geenide produktid ja jagavad kuni 53% homoloogiat. aFGF molekuli esindab lihtne polüpeptiidahela m.m. 16,8 kDa. Mm. bFGF erinevate vormide suurus on vahemikus 16,8 kuni 25 kDa. Funktsionaalseid erinevusi bFGF vormide vahel ei leitud.

FGF bioloogiline aktiivsus on mitmekesine. Need on mitogeenid mitmesuguste neuroektodermaalse ja mesenhümaalse päritoluga rakkude jaoks, potentsiaalsed mitogeenid ja angiogeneesi stimulaatorid, toetavad ja stimuleerivad erinevat tüüpi neuronite rakkude diferentseerumist in vivo ja in vitro. Lisaks a ja bFGF-ile kuuluvad perekonda onkoproteiinid int-2 (FGF-3) ja hst (FGF-4), FGF-5, keratinotsüütide kasvufaktor ja veresoonte endoteeli kasvufaktor. FGF-3 ja -4 on tihedalt seotud bFGF-iga, mis ise on tõenäoliselt potentsiaalne onkogeen. Kliinilised andmed toetavad bFGF rolli kasvaja neoangiogeneesis. Seega korreleerub selle teguri taseme tõus protsessi agressiivsuse astmega paljude tahkete kasvajate, leukeemiate ja lümfoomide korral lastel ja täiskasvanutel ning võib olla kasvajaprotsessi agressiivsuse prognostiline tegur. bFGF on oluline vaskulaarsüsteemi arendamiseks ja säilitamiseks embrüogeneesi ajal ning on ka peamine angiogeenne tegur varajases taastumises ja südame-veresoonkonna haigustes.

Epidermaalne kasvufaktor (EGF)

EGF - globulaarne valk, mille m.m. 6,4 kDa, mis koosneb 53 aminohappejäägist, mis toimib tugeva mitogeenina erinevatel endodermaalset, ektodermaalset ja mesodermaalset päritolu rakkudel. EGF-i leidub veres, tserebrospinaalvedelikus, piimas, süljes, mao- ja pankrease mahlas. Urogastroni nime all tuntud uriini kasvufaktor on samuti identne EGF-iga. EGF-i sünteesi peamine koht on süljenäärmed. EGF kontrollib ja stimuleerib epidermaalsete ja epiteelirakkude, sealhulgas fibroblastide, neeruepiteeli, gliiarakkude, munasarja granuloosrakkude ja kilpnäärmerakkude proliferatsiooni in vitro. EGF stimuleerib ka embrüorakkude proliferatsiooni ja suurendab kaltsiumi vabanemist luukoest. See soodustab luude resorptsiooni ja on tugev kemoatraktant fibroblastide ja epiteelirakkude jaoks. EGF üksi ja kombinatsioonis teiste tsütokiinidega on haavade paranemist ja angiogeneesi vahendav kriitiline tegur. See toimib ka maohappe sekretsiooni inhibiitorina. Mõned kehavedelikud, nagu sülg, uriin, maomahl, seemnevedelik ja piim, sisaldavad kõrgel tasemel EGF-i.

EGF mängib kantserogeneesis olulist rolli. Teatud tingimustel võib see põhjustada rakkude pahaloomulisi kasvajaid. EGF indutseerib c-fos ja c-myc proto-onkogeene. Immunoreaktiivse EGF-i bioloogiline toime on sarnane TGF-α omaga. Oluline on märkida, et mõlemad tegurid seonduvad samade retseptoritega. Siiski on EGF 50% efektiivsem kui TGF-α.

Transformeeriv kasvufaktor α (TGF-α)

TGF-α peamine allikas on kartsinoomid. Makrofaagid ja keratinotsüüdid (võimalik, et teised epiteelirakud) sekreteerivad samuti TGF-α-d. TGF-α stimuleerib fibroblaste, endoteeli arengut. See on angiogeenne tegur. Sarnaselt EGF-iga osaleb TGF-α nii rakkude proliferatsiooni kui ka kasvajarakkude kasvu reguleerimises.

Transformeeriv kasvufaktor β (TGF-β)

TGF-β perekond sisaldab rühma homoloogseid heterodimeerseid TGFp-1, -2, -3 ja -4 valke. Immuunsüsteemi rakkude peamine isovorm on TGF-β1. Kõik TGF-β koosnevad 112 aminohappejäägist. TGF-β2 struktuur jagab 50% homoloogiat TGF-β1-ga esimese 20 aminohappejäägi osas ja 85% fragmentide 21-36 osas. Funktsionaalses aktiivsuses erinevusi TGF-β1 ja -β2 vahel ei leitud. TGF-β toodavad mitut tüüpi rakud ja koed: aktiveeritud T-lümfotsüüdid ja makrofaagid, trombotsüüdid, neerud, platsenta.

Faktor toodetakse mitteaktiivses vormis, mis sisaldab koos peamise dimeeriga prekursormolekuli täiendavate ahelate fragmente. Aktiveerimine toimub nende fragmentide lõhustamise kujul proteinaaside (plasmiin, katepsiin jne) abil. Mitmed rakud toimivad ka TGF-β sihtmärkidena, kuna selle kõrge afiinsusega retseptori ekspressioon on laialt levinud. Kui TGFβ toimib immuunsüsteemile, domineerivad pärssivad toimed. Tegur pärsib vereloomet, põletikuliste tsütokiinide sünteesi, lümfotsüütide vastust IL-2, -4 ja -7 suhtes, tsütotoksiliste NK- ja T-rakkude teket. Samal ajal tõhustab see valkude sünteesi rakkudevahelises maatriksis, soodustab haavade paranemist ja on anaboolse toimega.

Seoses polümorfonukleaarsete leukotsüütidega toimib TGF-β põletikuliste tsütokiinide antagonistina. TGF-β geeni väljalülitamine viib surmaga lõppeva üldise põletikulise patoloogia tekkeni, mis põhineb autoimmuunprotsessil. Seega on see immuunvastuse ja ennekõike põletikulise vastuse pöördregulatsiooni element. Samal ajal on TGF-β oluline ka humoraalse vastuse tekkeks: see lülitab immunoglobuliinide biosünteesi IgA isotüübile. Stimuleerib angiogeneesi. TGF-β tase vereplasmas korreleerub positiivselt kasvaja vaskularisatsiooniga.

Trombotsüütide kasvufaktor (PDGF)

PDGF on üks potentsiaalsetest mitogeensetest polüpeptiididest, mida leidub inimese veres. See koosneb kahest ahelast: A ja B, mis on ühendatud AA-, BB- ja AB-isovormidena. Need kolm isovormi erinevad nii funktsionaalsete omaduste kui ka sekretsiooniviisi poolest. Kuigi AA- ja AB-vormid erituvad kiiresti produtseerivast rakust, jääb BB-vorm suures osas seotuks tootva rakuga. Ainult PDGF dimeersed vormid võivad seonduda retseptoritega. On tuvastatud kahte erinevat tüüpi retseptoreid. α-retseptor seob kas A- või B-polüpeptiidi, β-retseptor aga ainult B-polüpeptiidi. Kogu bioloogiliste mõjude ulatus on tingitud nendest kolmest PDGF-i molekulist ja kahest retseptorist, nende erinevast ekspressioonist ja nende aktiivsust reguleerivatest keerulistest intratsellulaarsetest mehhanismidest. Seerumi PDGF-i allikaks on trombotsüütide α-graanulid, kuigi seda faktorit võivad toota ka makrofaagid ja endoteelirakud. Teatud etappidel toimivad platsentarakud ja vastsündinu aordi silelihasrakud ka PDGF-i allikana.

AA isovorm erituvad eelistatult fibroblastide, veresoonte silelihasrakkude, osteoblastide, astrotsüütide, COLO (käärsoolekartsinoom) ja WLM (Wilmi kasvaja) rakuliinide poolt. BB süntees on seotud makrofaagide, Langerhansi saarekeste rakkude, mitteangiogeense epiteeliga ja SW (kilpnäärme kartsinoomi) rakuliiniga. Mõlemat ahelat (A ja B) tootvate rakkude hulgas on tuntud neuronid, neeru mesangiaalsed rakud, glioomi ja mesotelioomi rakuliinid ning trombotsüüdid. Esialgsed andmed näitasid, et inimese trombotsüüdid sisaldasid ligikaudu 70% PDGF-AB-d ja 30% -BB-d. Uuemad uuringud on aga näidanud, et kuni 70% PDGF-AA on võimalik ja varasemad andmed on artefakt. Sekreteeritava(te) PDGF-i dimeeri(de) tüüp sõltub toodetud mRNA-st ning seda võib mõjutada ka translatsiooni efektiivsus, sekretsioon ja rakusisene lagunemine.

B-ahela ja c-sis proto-onkogeeni struktuurne identsus viitab sellele, et PDGF võib mängida rolli nakatunud rakkude viirusest põhjustatud pahaloomulises transformatsioonis. PDGF osaleb ägeda põletiku, haavade paranemise ja armide tekke reguleerimises. Alveolaarsetest makrofaagidest vabanev PDGF osaleb kopsufibroosi tekkes. Samuti on kindlaks tehtud, et PDGF-ga on seotud ateroskleroosi, glomerulonefriidi, müelofibroosi teke ja keloidi moodustumine. Nagu EGF, indutseerib PDGF proto-onkogeenide, nagu fos, myc ja jun, ekspressiooni. PDGF on üldlevinud ka kesknärvisüsteemi neuronites, kus arvatakse, et see mängib olulist rolli rakkude ellujäämises ja regenereerimises ning gliiarakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise vahendamises.

Platsenta kasvufaktor (PlGF)

PlGF - glükoproteiin c m.m. 46-50 kDa, mis kuulub VEGF-i perekonda (42% homoloogia VEGF-iga). PlGF on ka homoloogne, kuigi kaugemal, PDGF kasvufaktorite perekonnaga. PlGF-il on kaks isovormi: -1 ja -2, mis erinevad PlGF-2 hepariini siduva domeeni olemasolu poolest. PlGF tagab ekstravilloosse trofoblasti vohamise. Nagu nimigi viitab, tuvastati PlGF esmakordselt normaalsetes tingimustes inimese platsentas. Seda ekspresseeritakse ka teistes kudedes, nagu nabaveeni kapillaarides ja endoteelis, luuüdis, emakas, NK-rakkudes ja keratinotsüütides. PlGF on kõrgenenud ka mitmesuguste patoloogiliste seisundite, sealhulgas haavade paranemise ja kasvaja moodustumise korral. Võrreldes VEGF-iga on PlGF-i roll neovaskularisatsioonis vähem mõistetav. See võib pikendada endoteelirakkude eluiga, kasvu ja migratsiooni in vitro ning soodustada vaskularisatsiooni mõnes in vivo mudelis. PlGF aktiivsus võib avalduda faktori otseses interaktsioonis VEGFR1-ga. On oletatud, et VEGFR1 toimib VEGF-i reservuaarina ja PlGF asendab retseptoriga seondudes VEGF-i, vabastades selle VEGFR2 aktiveerimiseks. PlGF võib sünergistlikult suurendada VEGF-i indutseeritud angiogeneesi ja veresoonte läbilaskvust. PlGF kontsentratsioon suureneb 4 korda füsioloogiliselt kulgeva raseduse esimese trimestri lõpust teise trimestri lõpuni.

Hepatotsüütide kasvufaktor (HGF)

HGF, mida nimetatakse ka hajuvusfaktoriks (SF), koosneb kahest disulfiidsidemega seotud alaühikust: α (69 kDa) ja β (34 kDa). HGF on multifunktsionaalne tsütokiin, mis toimib mitogeenina, mis on seotud selle funktsiooniga organogeneesis ja kudede parandamises. Sellel on võime stimuleerida veresoonte moodustumist ja rakkude proliferatsiooni, mis viitab selle osalemisele kopsu-, rinna-, kõhunäärme-, adenokartsinoomi, hulgimüeloomi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi pahaloomulise kasvu ja metastaaside tekkes. Rinnavähi kasvajarakkudes indutseerib HGF tugevalt bcl-x ekspressiooni ja pärsib seega apoptoosi. HGF-i toodavad pidevalt luuüdi stroomarakud ja see stimuleerib vereloomet.

Angiogeniin (ANG)

ANG on üheahelaline glükosüülimata polüpeptiid, mille m.m. 14 kDa, mis kuulub RISBASE ribonukleaaside perekonda (spetsiaalsete bioloogiliste funktsioonidega ribonukleaasid). Selle perekonna molekulid ei avalda mitte ainult ribonukleaasi aktiivsust, vaid neil on ka eriline bioloogiline toime. ANG järjestus on 35% identne pankrease ribonukleaasiga. On näidatud, et inimese angiogeniin on aminohapete tasemel 75% identne hiire ANG-ga ja "töötab" hiiresüsteemides. ANG-d ekspresseerivad endoteeli-, silelihasrakud, fibroblastid, kolonniline sooleepiteel, lümfotsüüdid, primaarsed adenokartsinoomirakud ja mõned kasvajarakuliinid. Angiogeniini retseptor on teadmata. Arvatakse, et aktiin kui retseptor või siduv molekul on vajalik angiogeniini toime avaldumiseks.

Funktsionaalselt seostatakse ANG-d kõige sagedamini angiogeneesi protsessiga. Arvatakse, et algselt seondub see aktiiniga ja seejärel toimub aktiini-ANG kompleksi dissotsiatsioon, millele järgneb koeplasminogeeni aktivaatori aktiveerimine. Selle tulemusena moodustub plasmiin, mis soodustab basaalmembraani komponentide, nagu laminiin ja fibronektiin, lagunemist. Basaalmembraani hävitamine on endoteelirakkude migratsiooni eeltingimus neovaskularisatsiooni ajal. Kuigi näib, et ANG toimib valdavalt ekstravaskulaarselt või perivaskulaarselt, on normaalses seerumis tuvastatud ringlevat ANG-d kontsentratsioonides suurusjärgus ng/ml. Patoloogiliste protsesside korral leiti pankreasevähi ja arteriaalse oklusiooniga patsientidel ANG kõrgenenud taset.

Angiopoetiinid-1 ja -2 (Ang)

Ang-1 ja -2 on vaskulaarkoe arengut reguleerivate kasvufaktorite perekonda kuuluvad glükoproteiinid. Ang-1 koosneb 498 aminohappejäägist, Ang-2 - 467-st. Ang-1 ja -2 AA järjestused on 60% identsed. Mõlemad Ang-id interakteeruvad türosiinkinaas-2 (Tie-2) retseptoriga, mis esineb valdavalt endoteelirakkudel. Siiski on olemas vähemalt kolm Ang-1 alternatiivset splaissimise varianti, kusjuures kaks alternatiivset vormi ei suuda Tie-2 aktiveerida. Seega toimivad nad Ang-1 peamise aktiivse vormi endogeensete supressoridena. Lisaks toimivad Ang-1 ja -2 konkurendid koostoimes Tie-2 retseptoriga; seetõttu toimib Ang-2 sõltuvalt rakutüübist Tie-2 retseptori supressorina või aktivaatorina.

Ang-1 ja -2 ekspresseeruvad aktiivselt embrüos koos vaskulaarkoe kiire arenguga. Ang-1 geeni kustutamine põhjustab embrüos surmavaid tagajärgi südame ja veresoonte arengu tõsiste väärarengute tõttu. Kuigi Ang-2 ei mängi embrüo veresoonkonna moodustamisel nii olulist rolli kui Ang-1, kuid selle puudumisel on häiritud ka vaskularisatsioon, mis põhjustab varajast surma. Täiskasvanud organismis sünteesivad Ang-1 peamiselt endoteelirakud, megakarüotsüüdid ja vereliistakud, samas kui Ang-2 ekspresseeritakse lokaalselt: munasarjades, emakas ja platsentas. Ang-1 reguleerib veresoonte arengut ja ümberkujunemist, suurendab endoteelirakkude ellujäämist. Endoteelirakkude ellujäämine Ang-1 interaktsioonil Tie-2-ga hõlmab PI3K/AKT mehhanismi ja rakkude migratsioon samal interaktsioonil (ligand/retseptor) toimub mitme kinaasi (PI3K, PAK, FAK) osalusel. Vastupidi, Ang-2, toimides üksi, käivitab endoteelirakkude surma ja veresoonte regressiooni, kuigi sünergistlikult VEGF-iga võib see soodustada uute veresoonte teket. Kui Ang-1 toimib sünergistlikult VEGF-iga, põhjustab selle ületootmine kudede vaskularisatsiooni suurenemist. Seega kalduvad Ang-1 ja -2 toimima antagonistidena, mis reguleerivad veresoonte kasvu.

Angiopoetiinide toime ei piirdu ainult vereringe vaskulaarse endoteeliga - nad võivad osaleda lümfoidsüsteemi veresoonte moodustamises. Ang-1 omab teisi bioloogilisi toimeid, näiteks suurendab neutrofiilide ja eosinofiilide adhesiooni ja migratsiooni, reguleerib veresoonte seina läbilaskvust. Samuti võib Ang-1 põhjustada närvirakkude kasvu ja ellujäämist, reguleerib dendriitrakkude organiseerumist. Ang-1 ja -2 kõrgendatud tasemed suurendavad vähi angiogeneesi. Tsirkuleeriva Ang-1 kõrgeid kontsentratsioone seostatakse hüpertensiooni ja vähiga.

Epiteeli päritolu pigmenttegur (PEDF)

PEDF (50 kDa mw, kuulub serpiinide perekonda) tuvastati esmalt võrkkesta epiteelirakkude poolt sekreteeritava faktorina, mis soodustab neuronite ellujäämist in vitro ja in vivo. Teisest küljest on näidatud, et PEDF-il on omadus indutseerida kapillaaride endoteelirakkude apoptoosi, säilitades seeläbi võrkkesta avaskulaarse olemuse. Paljude oftalmoloogiliste haiguste puhul, mida iseloomustab võrkkesta innervatsiooni ja mikroveresoonkonna düsregulatsioon, on PEDF silmahaiguste oluline regulaator. Lisaks on näidatud, et PEDF-il on eksperimentaalse neuroblastoomi korral multifunktsionaalne kasvajavastane toime, kuna Schwanni rakkude poolt toodetud PEDF indutseerib neuroblastoomirakkudes diferentseeritud, vähem pahaloomulise fenotüübi, soodustab Schwanni rakkude edasist kasvu ja ellujäämist ning inhibeerib angiogeneesi.

Lämmastikoksiid (NO)

NO bioloogiline toime tunnistati üldiselt ära pärast selle tuvastamist endoteelist sõltuva lõõgastava faktorina (EDRF), mis vastutab tugevate vasodilateerivate omaduste eest. Sellest ajast alates on NO tuvastatud pleiotroopse bioloogilise vahendajana, mis reguleerib funktsioone alates närvitegevusest kuni immuunsüsteemi regulatsioonini. See on vaba radikaal, mille in vivo poolväärtusaeg on umbes paar sekundit. Sellega seoses kasutatakse NO kaudseks määramiseks bioloogilistes vedelikes stabiilsemate NO metaboliitide, nitriti (NO 2-) ja nitraadi (NO 3-) taset. Näited hõlmavad sepsise, paljunemise, infektsioonide, hüpertensiooni, füüsilise koormuse, II tüüpi diabeedi, hüpoksia ja vähiga seotud muutunud tasemeid.

NO moodustub L-arginiini oksüdeerimisel NADPH osalusel. Oksüdatsioon toimub ühe kolmest NO-süntaasi (NOS) perekonna ensüümide isovormist osalusel tsitrulliini moodustumisega. NOS-i perekonna liikmete hulka kuuluvad neuronaalsed (nNOS/NOS1), endoteeli- (eNOS/NOS3) ja indutseeritavad (iNOS/NOS2) NO süntaasid. Nagu nimigi viitab, ekspresseerub nNOS kõrgelt KNS- ja PNS-i neuronites ning seda leidub ka teistes koerakkudes, sealhulgas skeletilihaste müotsüütides, kopsuepiteelirakkudes ja naha nuumrakkudes; eNOS ekspresseerub endoteelis ja seda saab tuvastada ka neuronites, naha fibroblastides, keratinotsüütides, kilpnäärme folliikulite rakkudes, hepatotsüütides ja silelihasrakkudes. iNOS ekspresseerub erinevates kudedes, sealhulgas kondrotsüütides, epiteelirakkudes, hepatotsüütides, gliaalkoes ja immuunsüsteemi erinevates rakutüüpides. Üldiselt on eNOS-i ja nNOS-i ekspressioon pidev ja seda reguleerib Ca2+-sõltuv kalmoduliin, samas kui iNOS-i sünteesi indutseerivad endotoksiinid ja põletikulised tsütokiinid ning see on Ca2+ toime suhtes suhteliselt tundetu.

Kuna NO on lipiidides lahustuv, siis seda ei säilitata, vaid sünteesitakse de novo ja difundeerub vabalt läbi membraanide. NO mõju sihtrakkudele on vahendatud erinevate mehhanismide kaudu. Näiteks ensüümi guanüültsüklaasi (GC) NO-vahendatud aktiveerimine katalüüsib teise sõnumitooja 3',5'-tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) moodustumist. cGMP osaleb mitmetes bioloogilistes funktsioonides, nagu silelihaste kontraktsiooni reguleerimine, rakkude eluiga, proliferatsioon, aksonite funktsioon, sünaptiline plastilisus, põletik, angiogenees ja tsükliliste nukleotiididega seotud kanali aktiivsus. NO on ka kasvajavastane ja antimikroobne aine, kuna see muutub peroksünitritiks (ONOO-), moodustub S-nitrosotioolideks ja kahandab arginiini. Teine väljapakutud NO roll on mitokondriaalse hingamise pärssimine tsütokroomoksüdaasi inhibeerimise kaudu. NO võib samuti muuta valgu aktiivsust translatsioonijärgse nitrosüülimise kaudu, lisades selle tsüsteiinijääkide tioolrühma kaudu.

Maatriksi metalloproteinaasid (MMP)

Inimese MMP-d on maatriksit lagundavate ensüümide perekond. MMP-del on degradeerimisvõime peaaegu kõigi sidekudedes leiduvate ekstratsellulaarse maatriksi komponentide (kollageen, fibronektiin, laminiin, proteoglükaanid jne) suhtes. Lisaks sarnasusele aminohappejärjestuse tasemel moodustuvad kõik MMP-d inaktiivsetest prekursoritest, mis muudetakse rakuväliste tegurite mõjul aktiivseteks substraati lagundavateks proteinaasideks. MMP-de moodustumise allikad on fibroblastid, makrofaagid, vaskulaarseina silelihasrakud ja neutrofiilid. Iga kasvaja on võimas MMP-de moodustumise indutseerija stroomarakkudes. Soodustades kasvaja kasvu ja metastaaside sissetungi, on MMP-d samal ajal võimsad neoangiogeneesi stimulaatorid. MMP-de endogeenseid ja sünteetilisi inhibiitoreid kasutatakse potentsiaalsete kasvajavastaste ainetena, mille peamine eesmärk on neoangiogeneesi pärssimine.

Endostatiin

Kollageeni VIII bioloogiliselt aktiivne C-terminaalne fragment c m.m. 20 kDa. Kuulub kollageenitaoliste valkude perekonda. Vältimaks veresoonte liigset kasvu normaalsetes tingimustes, on uute moodustumise ja algsete veresoonte ümberkujunemise protsessid vastavate kasvufaktorite kontrolli all. Kasvaja angiogeneesi ajal täheldatakse veresoonte tungimist kasvavasse kasvaja massi. Endostatiin inhibeerib spetsiifiliselt endoteelirakkude proliferatsiooni. Seega pärsib see angiogeneesi ja kasvaja kasvu. Endostatiinravi on praegu I faasi kliinilistes uuringutes.

Muud diagnostilised kasvufaktorid

Tüvirakufaktor (SCF)

SCF-i tootjad on luuüdi stroomarakud, fibroblastid, endoteelirakud, Sertoli rakud. Selle peamised sihtrakud on vereloome tüvirakud, erinevate vereloomeliinide varajased eellasrakud ja nuumrakud. SCF aktiveerib multipotentsete eellasrakkude diferentseerumist sünergistlikult IL-3, GM-CSF ja IL-7 ning erütropoetiiniga. See osaleb T-lümfotsüütide prekursorite noorimate vormide proliferatsiooni säilitamises tüümuses. Seoses nuumrakkudega on see peamine kasvufaktor ja kemotaktiline aine.

SCF-il on oluline kliiniline tähtsus lümfotsüütide ja erütrotsüütide eellasrakkude diferentseerumise indutseerijana. SCF-i määratlus pakub märkimisväärset huvi müelodüsplastilise sündroomi ravis ja pärast luuüdi siirdamist.

Leukeemilisi rakke inhibeeriv faktor (LIF)

LIF suurendab hematopoeetiliste eellasrakkude proliferatsiooni. On näidatud, et LIF põhjustab vähihaigetel kahheksia sündroomi. LIF-i retseptori komponent gp130 (CD130) on osa IL-6 ja -11 retseptoritest.

Ajust tuletatud neurotroopne faktor (BDNF)

1 Riiklik kutsealane kõrgharidusasutus “A.I. nimeline Saratovi Riiklik Meditsiiniülikool. IN JA. Razumovski Venemaa tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeerium, Saratov

Tuginedes kodu- ja välismaise kirjanduse analüüsile, mis on pühendatud vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) uurimisele, selle juhtivale rollile angiogeneesi reguleerimisel, hüpoksia angiogeensete ja antiangiogeensete tegurite tasakaalu muutustele ning angiogeneesi "sisselülitamisele" näidatakse mitmesuguseid haigusi. VEGF-i ekspressioon esineb pahaloomulistes kasvajates ja on seotud kasvajaga transformeeritud kudede bioloogiaga. VEGF-i ekspressiooni suurenemisega kasvajakoes kaasneb seerumi valgu taseme tõus neeruvähi ja mitte-lihasesse invasiivse põievähiga patsientidel, mida võib soovitada kui prognostilist markerit haiguse kordumise tuvastamisel.

veresoonte endoteeli kasvufaktor

angiogenees

pahaloomulised kasvajad

neeruvähk

mittelihastesse invasiivne põievähk

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Uued võimalused metastaatilise neeruvähi sihtraviks Onkouroloogia. - 2009. - nr 3. – Lk 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfoloogilised ja molekulaarbioloogilised tegurid põievähi prognoosimisel: Ph.D. dis. … dr. kallis. Teadused. - M., 2009. - 45 lk.

3. Danilchenko D.I. Uute minimaalselt invasiivsete meetodite kliiniline hindamine ja rakendamine põievähi diagnoosimiseks: Ph.D. dis. … Dr. med. Teadused: 14.00.40. - Peterburi, 2008. - 38 lk.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Kasvaja markerid kaasaegses kliinilises praktikas // Vest. Moskva Oncol. Tot. - 2007. - nr 1. – Lk 56–9.

5. Karjakin O.B., Popov A.M. Sunitiniibi efektiivsus dissemineerunud neerurakulise kartsinoomiga patsientidel Onkouroloogia. - 2008. - nr 1. – Lk 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Kasvajate bioloogilised markerid kliinikus - saavutused, probleemid, väljavaated // Molekulaarmeditsiin. - 2008. - nr 3. – Lk 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Kasvajate bioloogilised markerid: metoodilised aspektid ja kliiniline rakendus // Moskva Onkoloogide Seltsi bülletään. - 2007. - nr 1. – Lk 5–7.

8. Molekulaargeneetilised häired VHL geenis ja mõnede supressorgeenide metüülimine sporaadiliste selgete neerurakkude kartsinoomide korral / D.S. Mihhailenko, M.V. Grigorjeva, V.V. Zemljakova ja teised // Onkouroloogia. - 2010. - nr 2. – Lk 32–36.

9. Mihhailenko D.S. Nemtsova M.V. Neeruvähi molekulaargeneetilised markerid // Vene onkoloogia ajakiri. - 2007. - nr 4. – Lk 48–51.

10. Angiogeneesi reguleerimine neeru- ja põie pahaloomuliste kasvajate korral / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin jt // Siberi onkoloogia ajakiri. - 2008. - nr 4. – Lk 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Inimese kasvajate angiogeneesi hindamine // Kaasaegse bioloogia edusammud. - 2000. - T. 120 (6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogeensed tegurid neerurakulise kartsinoomi korral // Onkouroloogia. - 2008. - nr 5. – Lk 82–87.

13. Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor ja selle 2. tüüpi retseptor neerurakulise vähiga patsientide vereseerumis, kasvaja ja neeru parenhüümis / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan ja teised // Uroloogia. - 2010. - nr 4. – Lk 3–7.

14. Filtšenkov A.A. Angiogeneesi inhibiitorite terapeutiline potentsiaal // Onkoloogia. - 2007. - nr 9. - S. 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. Kasvajamarkerite, kasvufaktorite, angiogeneesi ja apoptoosi tähtsus pindmise põievähi diagnoosimisel: Ph.D. dis. … cand. kallis. Teadused. - Saratov, 2010. - 20 lk.

16. Angiogenees ja muud markerid metastaatilise neerurakulise kartsinoomi ellujäämise ennustamiseks / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist jt. // Scand J Urol Nephrol. - 2007. - Vol. 41 lõige 1. – Lk 5–9.

17. Kasvaja vaskularisatsiooni molekulaarne mehhanism / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Kriit. Rev. oncol. Hematool. - 2005. - Vol. 54 lõige 1. – Lk 53–61.

18. Histomorfoloogilise kvantifitseerimise ja qRT-PCR mRNA ekspressiooniprofiili põhjal on kõrgekvaliteedilisel selgerakulisel neerurakk-kartsinoomil kõrgem angiogeenne aktiivsus kui madala astme neerurakulisel kartsinoomil / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Cancer - 2007. - Vol. 96(12). – Lk 1888–95.

19. Praegused strateegiad metastaatilise neerurakulise kartsinoomi ravis: molekulaarse sihtimise ainete värskendus /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol jt. // BJU Int. - 2007. - Vol. 99. – Lk 274–280.

20. Veresoonte endoteeli kasvufaktori seerumitasemed kui põievähi prognostiline faktor / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - Lk 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Uued angiogeensed signaalirajad ja vaskulaarsed sihtmärgid // Annu. Rev. Pharmacol. Toksikool. - 2004. - Vol. 44. – Lk 219–238.

22. Mitteinvasiivse papillaarse põievähi kordumise ja progresseerumise prognoosimine esialgsel esitlusel kvantitatiivsete geeniekspressiooniprofiilide põhjal / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // EUR Urol. - 2010. - Vol. 57. – Lk 12–20.

23. Cao Y. Kasvaja angiogenees ja ravi // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Vol. 59. – Lk 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenees elus, haigustes ja meditsiinis // Loodus. - 2005. - Vol. 438. – Lk 932–936.

25. Carmeliet P. Angiogeneesi ja arteriogeneesi mehhanismid // Loodusmeditsiin. - 2000. - Vol. 6. – Lk 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenees vähi ja teiste haiguste korral. // Loodus. - 2000. - Vol. 407. – Lk 249–257.

27. Tulemusega seotud kliinilised tegurid metastaatilise selgerakulise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, keda raviti vaskulaarse endoteeli kasvufaktorile suunatud raviga / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson jt. // Vähk. - 2007. - Vol. 110. – Lk 543–50.

28. Tsütokeratiinide, tuumamaatriksi valkude, Lewise antigeeni ja epidermaalse kasvufaktori retseptori roll inimese põie tuumorites / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 23 lõige 3. – Lk 757–762.

29. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ekspressiooni prognostiline tähtsus selgerakulise neerurakulise kartsinoomi korral / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Pract. - 2007. - Vol. 203 lõige 2. – Lk 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogeensed angiogeneesi inhibiitorid kui terapeutilised ained: ajaloolised perspektiivid ja tulevikusuund // Recent Patients Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1 lõige 2. - Lk 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktor ja veresoonte kohandused hapniku homöostaasi häiretele // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280 lõige 6. - Lk 1367-74.

32. Dvorak H.F. Kasvajad: haavad, mis ei parane. Sarnasused kasvaja stroomi tekke ja haavade paranemise vahel // N Engl J Med 1986. Vol. 315. Lk 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vaskulaarne läbilaskvusfaktor / vaskulaarne endoteeli kasvufaktor: kriitiline tsütokiin kasvaja angiogeneesis ja potentsiaalne sihtmärk diagnoosimiseks ja raviks // J. Clin. oncol. - 2002. - Vol. 20. – Lk 4368–80.

34. Angiogenees vähis: molekulaarne mehhanism, kliiniline mõju / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Langenbecks Arch. Surg. - 2007. - Vol. 392 lõige 2. - Lk 371-379.

35. Bevatsizumabi ja alfa–2a-interferooni III faasi uuring metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga (AVOREN) patsientidel: üldise elulemuse lõplik analüüs / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. – Lk 2144–50.

36. Rapamütsiin inhibeerib inimese põievähi in vitro kasvu ja angiogeneetiliste tegurite vabanemist / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Uroloogia. - 2009. - Vol. 73 lõige 3. – Lk 665–668.

37. Ferrara N. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori roll füsioloogilise angiogeneesi reguleerimisel // Am. J Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - Lk 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. VEGF-i ja selle retseptorite bioloogia // Nat Med. - 2003. - Vol. 9.-P 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor: põhiline bioloogia ja kliiniline mõju // EXS. - 1997. - Vol. 79. – Lk 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenees: integreeriv lähenemine teadusest meditsiinile. Toimetanud New York, Random House. - 2008. - Lk 601.

41. Folkman J. Uus seos munasarjavähi angiogeneesis: lüsofosfatiidhape ja veresoonte endoteeli kasvufaktori ekspressioon // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93(10). – Lk 734–735.

42. Folkman J. Angiogenees vähi, vaskulaarsete, reumatoidsete ja muude haiguste korral // Nat Med. - 1995. - Vol. 1 lõige 1. – Lk 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenees: uus kontseptsioon soliidtuumorite raviks // Ann. Surg. - 1972. - Vol. 175 lõige 3. - Lk 409-416.

44. Folkman J. Angiogeneesi uuringute kliinilised rakendused // New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333(26). - Lk 1757-1763.

45. Folkman J. Angiogeneesi roll kasvaja kasvus ja metastaasides // Semin. oncol. - 2002. - Vol. 29. – Lk 15–18.

46. ​​Folkman J. Kasvaja angiogenees: terapeutilised tagajärjed // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285. - Lk 1182-1186.

47. Folkman J. Millised on tõendid selle kohta, et kasvajad sõltuvad angiogeneesist? Toimetanud © Oxford University Press. - 1990. - Lk 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogeensed tegurid // Teadus. - 1987. - Vol. 235. – Lk 442–7.

49 Furcht L.T. Angiogeneesi kontrollivad kriitilised tegurid: rakuproduktid, rakumaatriks ja kasvufaktorid // Lab Invest. - 1986. - Vol. 55 lõige 5. – Lk 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. jt. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori signaalimine endoteelirakkude ellujäämises: NFkappaB roll // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 340. – Lk 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR-rada neerurakulise kartsinoomi korral // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - Vol. 8. – Lk 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Kasvaja angiogeneesi molekulaarne regulatsioon: mehhanism ja terapeutiline tähendus // EXS. - 2006. - Vol. 96. – Lk 223–268.

53. Angiopoetiinide ja VEGF-i vahendatud veresoonte kooptsioon, regressioon ja kasv kasvajates / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Teadus. - 1999. - Vol. 284. – Lk 1994–8.

54. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) kontsentratsioon pahaloomuliste luukasvajatega patsientide seerumis / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatric Oncol. - 2001. - R. 601-4.

55. Angiogeneesifaktori ekspressiooni prognostiline väärtus põievähi kordumise ja metastaaside ennustamiseks pärast neoadjuvantset kemoteraapiat ja radikaalset tsüstektoomiat / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // kliinik. vähk. Res. - 2000. - Vol. 6. – Lk 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. TGF-β signaaliülekande ubikvitiinist sõltuv regulatsioon vähi korral // Neopalasia. - 2006. - Vol. 8. – Lk 677–688.

57. Veresoonte endoteeli kasvufaktori erinevad isovormimustrid selgerakulise ja papillaarse neerurakulise kartsinoomi vahel / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Vol. 97 lõige 5. - Lk 1102-1108.

58. HIF-α ubikvitinatsiooni aktiveerimine taastatud von Hippel-Lindau (VHL) kasvaja supressorkompleksiga / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Acad. Teadus USA. - 2000. - Vol. 97. – Lk 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. jt. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ekspressioon ravimata osteosarkoomi korral ennustab kopsu metastaase ja halba prognoosi // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. – Lk 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Angiogeneesi inhibiitorite kliiniline translatsioon // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. – Lk 727–739.

61. Kasvajamarkerite kasutamine metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga patsientide ellujäämise ennustamiseks / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu jt. // J. Urol. - 2005. - Vol. 173. - Lk 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Tuumori angiogeneesile suunatud vähiravi valitud patsientide ülevaade // Recent Patients Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1 lõige 2. - Lk 153-161.

63. Neerurakuline kartsinoom: uued piirid lavastuses, prognoosimises ja suunatud molekulaarteraapias / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 173. - Lk 1853-62.

64. Notch 1 ja Dll4 reguleerimine veresoonte endoteeli kasvufaktoriga arteriaalsetes endoteelirakkudes: mõju arteriogeneesi ja angiogeneesi moduleerimisele / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li jt. // Mol. kamber. Biol. - 2003. - Vol. 23. – Lk 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. HIF-raja aktiveerimine vähi korral // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Vol. 11. – Lk 293–9.

66. McMahon G. VEGF-i retseptori signaalimine kasvaja angiogeneesis // Onkoloog. - 2000. - Vol. 5(11). – Lk 3–10.

67. Fuhrmani astme ja veresoonte endoteeli kasvufaktori prognostiline roll pT1a selgerakulise kartsinoomi korral osalise nefrektoomia proovides / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Uroloogia. - 2005. - Vol. 174(4). - Lk 1208-12.

68. Tsüklooksogenaasi -2 ekspressioon neerurakulise kartsinoomi korral: korrelatsioon kasvajarakkude proliferatsiooniga, apoptoos, angiogenees, maatriksi metalloproteinaas-2 ekspressioon ja ellujäämine / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // kliinik. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - Lk 1741-1749.

69. Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ning angiopoetiinide-1 ja -2 radade muutumine kasvaja progresseerumisega seotud kusepõie üleminekurakkude kartsinoomides / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24(5A). - Lk 2745-56.

70. Papetti M., Herman I.M. Normaalse ja kasvajast tuleneva angiogeneesi mehhanismid / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Vol. 282 lõige 5. – Lk 947–70.

71. Veresoonte endoteeli kasvufaktori ekspressioon neerurakk-kartsinoomides / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. //Virchhows Arch. - 2000. - Vol. 436 lõige 4. mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Tsütokiiniteraapia roll 2006. aastal ja pärast seda metastaatilise neerurakulise vähi korral // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. – Lk 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Von Hippel-Lindau raja sihtimine neerurakulise kartsinoomi korral // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12(24). – Lk 7215–7220.

74. VEGF-i ja VEGFR-1 ekspresseerivad koos neerurakulise kartsinoomi epiteeli- ja stroomarakud / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Vähk. - 2008. - Vol. 112 lõige 2. Lk 433–42.

75. Kasvaja-spetsiifilise uriini maatriksi metalloproteinaasi sõrmejälgede võtmine: suure molekulmassiga uriini maatriksi metalloproteinaasi liikide tuvastamine / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Kliinilised vähiuuringud. - 2008. - Vol. 14(20). - Lk 6610-6617.

76. Veresoonte endoteeli kasvufaktori seerumitaseme tõus neerurakulise kartsinoomiga patsientidel / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. - 1999. - Vol. 90 lõige 8. - Lk 874-879.

77. Veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja endostatiini tase seerumis neerurakulise kartsinoomiga patsientidel võrreldes kontrollrühmaga / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // EUR. Urol. - 2007. - Vol. 51 lõige 1. - Lk 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Tsirkuleerivate angiogeensete tegurite kliinilised tagajärjed vähihaigetel // J Clin One. - 2001. - Vol. 4. - Lk 1207-1225.

78. Angiogenees neerurakulise kartsinoomi korral: mikroveresoonte tiheduse, veresoonte endoteeli kasvufaktori ja maatriksi metalloproteinaaside hindamine / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - Vol. 9(9). - Lk 509-14.

Viimastel aastatel on kirjanduses ilmunud arvukalt uurimusi veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) uurimisest erinevate haiguste diagnoosimisel. FRES -
dimeer, hepariini siduv valk, molekulmassiga 34-42 kDa. VEGF-i eraldas 1989. aastal Napoleon Ferrara ja nüüdseks on tuvastatud selle valgu sünteesi eest vastutav geen. VEGF, interakteerudes kahe struktuurselt sarnase membraani türosiinkinaasi retseptoriga (VEGF-1 ja VEGF-2 retseptoriga), aktiveerib need ja käivitab protsesside signaalikaskaadi, mis stimuleerib endoteelirakkude kasvu ja proliferatsiooni.

Viimase 10 aasta jooksul on alanud aktiivne uuring angiogeneesi rolli kohta mitmete haiguste arengus. Angiogenees klassifitseeritakse tüüpiliseks protsessiks, mis viib uute veresoonte moodustumiseni olemasolevast veresoonkonnast. See on vajalik embrüonaalsete ja postnataalsete kudede normaalseks kasvuks, endomeetriumi proliferatsiooniks, folliikuli ja kollaskeha küpsemiseks munasarjas, haavade paranemiseks ja isheemiast stimuleeritud tagatissoonte moodustumiseks. Veresoonte moodustumist määravad kaks protsessi: vaskulogenees ja angiogenees. Vaskulogenees viitab angioblastide (endoteelirakkude eelkäijad) diferentseerumisele embrüo veresaartel, mis pärast sulandumist moodustavad kardiovaskulaarsüsteemi või vaskulariseerivad endodermaalseid organeid. Angiogenees hõlmab endoteelirakkude proliferatsiooni ja migratsiooni primaarsetes vaskulaarsetes struktuurides ning soodustab ektodermaalsete ja mesenhümaalsete organite vaskularisatsiooni, kapillaaride võrgustiku rekonstrueerimist. Angiogeneesi protsessis hakkavad endoteelirakud jagunema (nende populatsiooni kahekordistumise kiirus suureneb peaaegu 100 korda), moodustades endoteeli punga, mis tungib läbi basaalmembraani ja tungib sidekoesse. Endoteelirakkude aktiveerimist tagavad kasvufaktorid, mis moodustuvad endoteelirakkudes endis, samuti rakuvälise maatriksi komponendid. Nende tegurite lõpetamine viib endoteelirakud tagasi puhkeolekusse.

Peamine angiogeneesi aktiveerimise stiimul füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes on hapnikupuudus. On teada, et hüpoksia aitab kaasa hüpoksiast põhjustatud tegurite - HIF (HIF-1α ja HIF-1β) - kuhjumisele. Need tegurid sisenevad raku tuuma, seonduvad vastava HIF-vastutava saidiga ja muudavad paljude geenide, sealhulgas veresoonte endoteeli kasvufaktori geenide transkriptsiooni. Selle tulemusena suureneb pro-angiogeensete tegurite, sealhulgas VEGF ja fibroblastide kasvufaktorite ekspressioon. On mitmeid rakke, mis võivad hüpoksia ajal "in vitro" tõsta VEGF-i taset. Nende hulka kuuluvad fibroblastid, sile- ja vöötlihase müotsüüdid, võrkkesta pigmendiepiteel, astrotsüüdid ja endoteelirakud ning mõned kasvajarakud. Sel hetkel, kui proangiogeensete tegurite toime ületab antiangiogeensete tegurite toime, lähevad endoteelirakud tavapärasest puhkeolekust aktiivsesse seisundisse ja “angiogenees lülitub sisse” .

Praegu on tuvastatud nii angiogeneesi aktivaatorid kui ka inhibiitorid, mis otseselt või kaudselt aktiveerivad ja inhibeerivad endoteelirakkude proliferatsiooni ja veresoonte kasvu. Angiogeneesi reguleerimine on inhibiitorite ja aktivaatorite vahelise interaktsiooni dünaamiline protsess.

Basaalmembraanide ja ekstratsellulaarse maatriksi purunemine on oluline pärast "angiogeneesi sisselülitamist", peamiselt maatriksi metalloproteinaaside (MMP) aktiivsuse suurenemise tagajärjel.

MMP-d mängivad angiogeneesi protsessis olulist rolli. Need kuuluvad Zn 2 + - ja Ca 2 + -sõltuvate endopeptidaaside perekonda, mis osalevad sidekoe ümberkujundamises selle orgaaniliste komponentide hävitamise kaudu füsioloogiliste pH väärtuste juures. MMP-d said oma nime tänu nende võimele spetsiifiliselt hüdrolüüsida rakuvälise maatriksi peamisi valke.

Need maatriksi muutused soodustavad endoteelirakkude migratsiooni ekstravaskulaarsesse ruumi ja ekstratsellulaarse maatriksi aktiivset proteolüüsi. Selle tulemusena organiseeritakse endoteelirakud luumeniga torudesse ja moodustub uus kapillaaride võrgustik. Kapillaaride kasvuprotsess jätkub, kuni saavutatakse rakule piisav lähedus. Angiogenees läheb seejärel puhkefaasi (välja arvatud angiogeensed tsüklid naiste reproduktiivsüsteemis). Iga koe massi suurenemisega kaasneb neovaskularisatsioon, mis säilitab piisava veresoonte tiheduse.

Pahaloomuliste kasvajate tekke ajal, pärast kasvaja moodustumise 2–4 mm läbimõõduni jõudmist, on selle edasiseks kasvuks vaja väikeseid veenuleid vooderdavatest endoteelirakkudest kapillaaride võrgustiku moodustumist.Kui angiogeensete ja antiangiogeensete tegurite vahel on stabiilne tasakaal, siis on võimalik, et kasvaja moodustumine on 2-4 mm. kasvajarakud võivad jääda passiivseks olekuks pikka aega. Kasvaja kasv algab angiogeneesifaktorite aktiivsuse ülekaalu tõttu. Kasvaja kasvu protsessis moodustunud kapillaaride võrgustik erineb morfoloogiliselt struktuurilt märkimisväärselt tavalisest. Kasvajate veresoonte moodustumine toimub väärastunud mitogeense stimulatsiooni ja muutunud rakuvälise maatriksi taustal. See viib defektsete, peamiselt kapillaartüüpi veresoonte tekkeni, millel on sageli katkendlik basaalmembraan ja häiritud endoteeli vooder. Endoteeli võib asendada kasvajarakkudega ja mõnikord see puudub täielikult. Esialgu tekib veresoonkond kasvajaga külgnevatesse kudedesse, mis hiljem tagab nende asendamise kasvajarakkudega.

Mitmetes eksperimentaalsetes ja kliinilistes uuringutes leiti, et kasvaja kasvu aktiveerimine suurendab VEGF-i ja teiste kasvufaktorite (fibroblastide kasvufaktor, epidermise kasvufaktor, transformeeriv kasvufaktor-α) ekspressiooni. See tagab kasvaja vaskulaarse voodi arengu ja moodustumise, mis aitab kaasa selle metastaasidele.

Praegu on alanud uuring kasvufaktorite kontsentratsiooni kohta vereseerumis erinevate haiguste korral. Viimasel kümnendil on kindlaks tehtud, et angiogeneesi aktiveerumine kaasneb mitmete haigustega: reumatoidartriit, veresoonte voodi aterosklerootilised kahjustused jne. Suurimat huvi pakub nende peamise, VEGF-i, kvantitatiivse sisalduse hindamine vereseerumis pahaloomuliste kasvajate korral. Arvatakse, et VEGF-i määramist vähihaigete vereseerumis saab kasutada diferentsiaaldiagnostikas kasutatava lisauuringuna käimasoleva ravi efektiivsuse hindamiseks, mis on peamiselt suunatud ravi dünaamikas, et saada prognostilist teavet.

Seega on viimastel aastatel läbi viidud mitmeid uuringuid, et uurida VEGF-i ekspressiooni kasvajakoerakkudes ja vereseerumis rinna-, kopsu-, eesnäärme-, osteosar-.
kooma.

Oluline samm neeruvähi (RC) arengu mõistmisel oli VEGF-i tunnustamine kasvaja angiogeneesi peamise regulaatorina. Neerukasvajad on koostiselt heterogeensed ja neid esindavad mitut tüüpi neerurakk-kartsinoomide pärilikud vormid. Nende hulka kuuluvad selgerakuline neerurakk-kartsinoom (von Hippel-Lindau sündroom), pärilik papillaarne neerurakk-kartsinoom, kromofoobne neerurakk-kartsinoom (Birt-Hogg-Dube'i sündroom). Selgete rakukartsinoomide kantserogeneesis on kõige iseloomulikum sündmus VHL-i geeni inaktiveerimine (von Hippel-Lindau sündroom), mille tulemuseks on paljude kasvufaktorite, sealhulgas suurenenud angiogeneesi soodustavate molekulide ebanormaalne tootmine. VHL-valk on osa E3 ubikvitiini ligaasist, mis normaalse hapnikuga varustamise tingimustes soodustab ubikvitiini seondumist transkriptoomiliste teguritega (hipoksiaga indutseeritav faktor -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α). Hüpoksilistes tingimustes ei seostu E3 ubikvitiini ligaasis olev VHL-kompleks transkriptoomiliste teguritega. Seega akumuleeruvad tegurid HIF-1α ja HIF-1β rakkudes. Ja see kompleks tungib tuuma, seondub vastava HIF-vastutava saidiga ja muudab paljude geenide, sealhulgas VEGF-A ekspressiooni ja teiste angiogeneesifaktorite ekspressiooni eest vastutava geeni transkriptsiooni. Seega viib VHL geeni mutatsioon angiogeneesi stimuleerivate tegurite kuhjumiseni.

On teada, et terves neerukoes VEGF-i ei tuvastata, kuid igat tüüpi neerukasvajate puhul esineb suurenenud valgu ekspressioon. Mikroveresoonte tihedus koos maatriksi metalloproteinaas-2 ekspressioonitasemega näitavad suuri, üle 7 cm kasvajaid.

Leiti, et RP-ga patsientidel suureneb oluliselt VEGF-i sisaldus vereseerumis võrreldes praktiliselt tervete inimestega. Kasvaja poolt mõjutatud neerude veenidest saadud VEGF seerumi tase erines oluliselt kontralateraalsetest neerudest saadud VEGF seerumi tasemest. Lisaks muutus seerumi VEGF-i tase oluliselt pärast nefrektoomiat. Seerumi VEGF-i taset seostati neerukasvaja mahu ja metastaaside olemasoluga. Samuti leiti, et seerumi VEGF-i tasemel üle 100 pg/ml on selle testi tundlikkus RP suhtes 80% ja spetsiifilisus 72,7%, seega võib seerumi VEGF-i määramist pidada RP võimalikuks markeriks. Mitmed uuringud on näidanud, et VEGF-i taseme muutust ei saa kasutada RP-s sõltumatu prognostilise markerina. Samuti leiti, et VEGF-i taseme määramine vereseerumis võib olla diagnostiline väärtus haiguse kiire progresseerumisega patsientide tuvastamisel. Töödes M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky jt (2009) märkisid, et RP-s on kasvajakoes kõrgem VEGF tase võrreldes muutumatu neerukoega. Samal ajal tõusis VEGF-i tase kasvajas oluliselt koos vähi diferentseerumisastme vähenemisega ja haiguse staadiumi tõusuga.

RP-ga patsientide vereseerumis VEGF-i taseme muutuste kliinilise ja diagnostilise tähtsuse uuringud jätkuvad seoses uute sihtravi meetodite ilmnemisega.

Molekulaargeneetiliste uuringute käigus on tuvastatud VHL-i geeni inaktiveerimise, HIF-i hüperproduktsiooni või P3IK-AKT-mTOR signaaliraja aktiveerimisega seotud kasvajavastase toime potentsiaalsed sihtmärgid, mis reguleerivad kasvajakoes neoangiogeneesi protsesse. : VEGF, trombotsüütide kasvufaktor (TGF), türosiinkinaasi retseptorid kasvufaktoritele (VEGFR, TFRR), samuti signaalvalk mTOR. Neeruraku kasvajate puhul on tõestatud kuue nendele sihtmärkidele mõjuva toimeaine efektiivsus: monoklonaalsed VEGF-i antikehad (bevatsizumab), VEGF-i inhibiitorid (sunitiniib, sorafeniib, pasopaniib), mTOR-i inhibiitorid (temsiroliimus, everoliimus). Igale ravimile määratakse oma ravim
nišš .

Kuid kaugelearenenud RP sihipärase ravi optimaalset raviskeemi ei ole veel kindlaks tehtud. Veelgi enam, esimesed tulemused selle põhimõtteliselt erineva ravimirühma kasutamisest kliinilises praktikas RP-ga patsientide ravis tõid kaasa uute rakendusprobleemide ilmnemise. Seega ei ole kindlaks tehtud sihtravi tunnuseid sihtmärkrefraktaarsete kasvajatega patsientidel ja "sobimatutel" patsientidel, keda kliinilistes uuringutes ei kaasatud. Palliatiivse nefrektoomia ja sihipärase ravi näidustused, mis on peamised ravi efektiivsuse markerid, on määramata.

Põievähi (BC) tekkimist seostatakse ka mitmete geneetiliste riskifaktorite tuvastamisega patsientidel. On kindlaks tehtud, et põie vähkkasvaja tekkeks on vajalik geneetilise mutatsiooni olemasolu, mis määrab uroteelirakkude kontrollimatu jagunemise võimaluse. Kusepõievähi spetsiifilised mutatsioonid on: HRAS1 onkogeeni aktiveerimine, RB1 supressorgeeni inaktiveerimine, proliferatsiooni reguleerivate geenide (CDKN2A ja INK4B) kahjustus, onkogeeni p53 kahjustus, DNA parandamiseks mittevastava geeni inaktiveerimine, deletsioon geeni p16, 9p lookuse mikrosatelliidi ebastabiilsus, TP53 geeni deletsioon, mutatsioon FGFR3 geeni 7. eksonis. Kinnitus laialt levinud arvamusele, et põievähk on kogu limaskesta haigus, on paljude ülalnimetatud mutatsioonide suur esinemissagedus ühel ja samal patsiendil mitte ainult kasvajakoes, vaid ka normaalses uroteelis.

Praeguseks on välja selgitatud põievähi angiogeneesi olulisemad tegurid, mille puhul on tuvastatud seosed haiguse kliiniliste ja morfoloogiliste tunnuste ning selle tulemusega. Nende hulka kuuluvad mikroveresoonte tihedus, hüpoksiast põhjustatud tegurid (VEGF ja teised). VEGF-i peetakse ka peamiseks teguriks kasvaja angiogeneesi aktiveerimisel BC-s. Uuringus Shakhpazyan N.K. (2010) leidsid, et mittelihas-invasiivse põievähiga (NMIBC) patsientidel on VEGF-i taseme tõus vereseerumis seotud kasvaja kasvuprotsessi aktiveerumisega. VEGF-i taseme uurimine põievähiga patsientidel on asjakohane, kuna selle tase korreleerub kasvajakoe mikroveresoonte tihedusega. VEGF-i peetakse RMP prognostiliseks teguriks. Kuna veresoonte läbilaskvus suureneb ja sellest tulenevalt suureneb kasvaja invasiivsus ja metastaaside andmise võime, suureneb VEGF-i tase invasiivse põievähiga patsientide vereseerumis märkimisväärselt. Selle taseme määramine vereseerumis preoperatiivses staadiumis võib olla prognostiline marker invasiivse põievähi kordumise riski hindamisel pärast tsüstektoomiat. VEGF-i kvantifitseerimine aitab diagnoosida ka kasvaja metastaase (vere tase > 400 pg/ml).

Vaatamata suurele hulgale puhastele uuringutele ei ole VEGF-i uuringu kliinilist ja diagnostilist tähtsust neeru- ja põie kasvajahaigustega patsientide vereseerumis kindlaks tehtud.

Alates 2009. aastast Riikliku Kutsekõrgkooli Kõrgkooli "Saratovi Riikliku Meditsiiniülikooli I.I. nimelise meditsiiniülikooli" laboris alates 2009. aastast läbi viidud VEGF-i sisalduse uuringutes vereseerumis. IN JA. Razumovski Venemaa Tervise- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumist" näitab, et VEGF-i sisalduse uuringuid vereseerumis saab pakkuda laboratoorsete ennustajate ja kriteeriumidena veresoonte voodi aterosklerootiliste kahjustuste tekke algfaaside ennustamiseks, samuti onkoloogiliste haigustega patsientidel (UR ja NMIBC) kasvaja kasvu aktiivsuse hindamiseks ja retsidiivide diagnoosimiseks.

Esitatud kodu- ja välismaise kirjanduse analüüs, meie omad uuringutulemused on aluseks VEGF-i kvantitatiivse määramise vereseerumis laialdasele kasutuselevõtule kliiniliste diagnostiliste laborite praktikas. Selle näitaja võib omistada peamistele biomarkeritele, mis iseloomustavad "angiogeneesi" sisselülitamise protsesse erinevate haiguste korral. RP ja NMIBC-ga patsientidel võib VEGF-i taseme tõusu vereseerumis pidada haiguse kordumise kinnitavaks näitajaks.

Arvustajad:

Karyakina E.V., meditsiiniteaduste doktor, professor, juhtivteadur Venemaa tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi föderaalse riikliku institutsiooni "SarNIITO" laboratoorse ja funktsionaalse diagnostika osakond, Saratov;

Konopatskova O.M., meditsiiniteaduste doktor, A.I. nimelise teaduskonna kirurgia ja onkoloogia osakonna professor. S.R. Saratovi Riikliku Meditsiiniülikooli Mirtvortseva Riiklik Erialase Kõrghariduse Õppeasutus. IN JA. Razumovski Venemaa tervishoiuministeerium, Saratov.

Töö jõudis toimetusse 26. augustil 2011. aastal.

Bibliograafiline link

30 aastat on väidetud, et angiogenees – uute veresoonte moodustumise protsess – võib saada vähivastase ravi oluliseks sihtmärgiks. Ja alles hiljuti sai sellest võimalusest aru. Kliinilised andmed on näidanud, et humaniseeritud monoklonaalne antikeha bevatsizumab, mille sihtmärgiks on peamine proangiogeenne molekul, vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (VEGF), võib metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide eluiga pikendada, kui seda manustatakse esmavaliku ravina koos keemiaraviga. ravimid. Siin käsitleme VECF-i funktsioone ja olulisust, et näidata, et VEGF on vähivastase ravi jaoks kehtiv toimepunkt.

Mis on VEGF?

VEGF on üks liige struktuurselt sarnaste valkude perekonnast, mis on VEGF-i retseptorite perekonna ligandid. VEGF mõjutab uute veresoonte arengut (angiogenees) ja ebaküpsete veresoonte ellujäämist (veresoonte tugi), seondudes ja aktiveerides kaks tihedalt seotud membraani türosiinkinaasi retseptorit (VEGF retseptor-1 ja VEGF retseptor-2). Neid retseptoreid ekspresseerivad veresoone seina endoteelirakud (tabel 1). VEGF-i seondumine nende retseptoritega käivitab signaaliülekandekaskaadi, mis lõpuks stimuleerib veresoonte endoteelirakkude kasvu, ellujäämist ja proliferatsiooni. Endoteelirakud osalevad sellistes erinevates protsessides nagu vasokonstriktsioon ja vasodilatatsioon, antigeeni esitlemine ning toimivad ka kõigi veresoonte – nii kapillaaride kui ka veenide või arterite – väga oluliste elementidena. Seega, stimuleerides endoteelirakke, mängib VEGF angiogeneesi protsessis keskset rolli.

Miks on oluline teha veresoonte endoteeli kasvufaktorit (inimese VEGF)?

VEGF on embrüogeneesi ajal ja varases postnataalses perioodis adekvaatselt toimiva veresoonkonna moodustamiseks äärmiselt oluline, kuid selle füsioloogiline aktiivsus on täiskasvanutel piiratud. Hiirtega tehtud katsed näitasid järgmist:

• VEGF geeni ühe või kahe alleeli sihipärane kahjustus põhjustab embrüo surma
• VEGF-i inaktiveerimine varase postnataalse arengu ajal põhjustab ka surma
• VEGF-i kahjustusega täiskasvanud hiirtel ei kaasne ilmseid kõrvalekaldeid, kuna selle roll piirdub folliikulite arengu, haavade paranemise ja emaste paljunemistsükliga.

Angiogeneesi piiratud väärtus täiskasvanutel tähendab, et VEGF-i aktiivsuse pärssimine on teostatav ravieesmärk.

Juba juulis võib turule ilmuda esimene Venemaa geeniteraapia ravim jala veresoonte isheemia raviks. Möödunud aasta septembris registreeriti Roszdravnadzoris neovaskulgeen (nagu seda nimetatakse). Võimalik, et peagi pakutakse seda riigihankele. Inimese Tüvirakkude Instituut, biotehnoloogiaettevõte, mis ravimi loonud ning arendab ja üritab turustada ravimeid ja teenuseid "raku-, geeni- ja postgenoomilistel tehnoloogiatel põhinevatel", räägib uuest tootest kui teaduse läbimurdest. Paljud eksperdid hindavad uut ravimit aga erinevalt, väites, et tegelikult on tegemist "patsientide segadusse ajamisega".

Inimese Tüvirakkude Instituudi (HSCI) meditsiinidirektor Roman Deev märkis oma 3. juuni kõnes, et praegu on maailmas registreeritud vaid kolm geeniteraapia ravimit, millest üks on neovaskulgeen ja Euroopas on see esimene geeniteraapia ravim. üldiselt. "1500 geeniteraapia valdkonna kliinilisest uuringust umbes 20 on suunatud vaskulaarse patoloogiaga patsientide ravile ja neovaskulgeen on juba näidanud oma efektiivsust, samas kui mõned ravimid on läinud kaugele," rõhutas Deev. Tundub, et kodumaistel ravimitootjatel on, mille üle uhkust tunda! Kuid kas uus ravim on tõesti tõhus ja ohutu ning kui palju selle kasutamine patsientidele maksma läheb?

Tõenduspõhise meditsiini spetsialistide selts juhib tähelepanu asjaolule, et Inimese Tüvirakkude Instituut ei ole teadusasutus, vaid äriorganisatsioon.

Kahe süsti maksumus on umbes 100 tuhat rubla. "Neovaskulogeeni toimemehhanism põhineb terapeutilise angiogeneesi põhimõttel," selgitas HSCI direktor Artur Isaev. – Ravim on ringikujuline DNA molekul, mis sisaldab veresoonte endoteeli kasvufaktori sünteesi eest vastutavat kohta. Ravimi kohalik manustamine stimuleerib uute veresoonte kasvu ja arengut. Teadlased on kindlad, et paljude patsientide jaoks võib ravim olla alternatiiviks amputatsioonile. Professor R.E. sõnul on teraapia "edukuse" protsent. Kalinin (Rjazani Riiklik Meditsiiniülikool), moodustas 93,6%.

Venemaal ei ole angioplastika ja veresoonte ravi süsteemi silutud. See, mida peetakse "kõrgtehnoloogiliseks hoolduseks", et vältida amputatsioone, on enamikus riikides olnud igapäevane praktika juba aastaid.

Venemaal on kehv olukord ka ravimitega. Kirurgiainstituudi vanemteadur. Vishnevsky Leonid Blatun ütleb, et täiuslike salvide ja ravimite olemasolul on Vene Föderatsiooni kliinikute patsientidel "tõesti juurdepääs ainult kõige aegunud ravimitele", kuna kaasaegsed ravimid ei kuulu ravi standardite hulka.

Kui ohutu on neovasculgen? Tuleb rõhutada, et uue geeni sisestamisel inimese rakku võivad patsiendil tekkida onkoloogilised riskid. Seetõttu pole selle toimeviisiga ravimeid varem heaks kiidetud. "Teooria, et teadlane saab toimida raku kasvufaktorile, stimuleerida seda valgu kasvu tekitava autogeeni sisseviimisega, on üldiselt õige," ütleb keemiabioloogia ja fundamentaalmeditsiini instituudi direktor akadeemik Valentin Vlasov. - See tähendab, et geenitehnoloogia abil võetakse viirus, mis viib soovitud geeni rakku.

Sellel teemal

Õiguskaitseorganid ei algatanud kriminaalasja Moskva elaniku Jelena Bogoljubova suhtes, kes tellis oma raskesti haigele pojale posti teel Venemaal registreerimata uimasti.

"Ma tunnen Tüvirakkude Instituudi projekti ja neovaskulogeenset ravimit," ütleb Valentin Vlasov. - Sel juhul pole viirusevektorist juttugi. Ma ei välista, et mõne väga lühikese aja jooksul pärast süstimist toimub selle toote abil valkude süntees ja tundub, et see ei too patsiendile midagi halba, vaid kas see toob midagi head, et seda väita. , on vaja väga tõsist tõendusbaasi.

Ekspert märkis, et esitatud piltide põhjal on sellist järeldust üsna raske teha: "Kuidas neid vaadata, millise eraldusvõimega röntgenpildid on tehtud, kuidas need on välja töötatud - see on kõik inimese südametunnistusel. uurijad. Tundub, et tegemist on väikeste anumate hargnemisega. Aruanne ravimi kohta oli pompoosne, kuid võin öelda, et kui selline toime on olemas, siis on see ajaliselt väga lühike, see võib kesta vaid paar päeva. Ja pole põhjust oodata ravimilt imelist toimet. Akadeemik Vlasovi sõnul peavad teadlased saavutama pikaajalise valgutootmise protsessi ja seda saab saavutada ainult soovitud geeni rakku "sisestamisega", kuid teadlased pole seda veel patsiendi jaoks ohutult teha suutnud.

Isegi Neovasculgeni uuringu tulemused avaldanud ajakiri näib kuuluvat samale ettevõttele. Ekspertide sõnul põhjustavad küsimused kiirustamist kliiniliste uuringute läbiviimisel, nende randomiseerimise puudumist (spetsiaalne algoritm läbiviimiseks, välistades huvi tulemuste vastu). Kahtluse alla seati ravimi süstimiskoht, selle kirjeldus on "plasmiidi ehitus".

Selle tulemusel jõudsid eksperdid järeldusele, et saame rääkida "tarbija segadusse ajamisest", kuna suuri anumaid, milles verevool puudub, ei taastata kunagi. Teadlased lubavad patsientidele kasu kahe aasta jooksul, kuid tegelik uuring kestis vaid kuus kuud. Kahtlane on ka sellise ravimi teatatud kõrvalmõjude puudumine.Teadlaste soovi leida uusi ravivõimalusi ei vaidlustata. Kuid see kõik nõuab enne kasutamist pikki aastaid uurimistööd ja kindlaid tõendeid.

Alajäsemete kriitilise isheemiaga patsiendid jäävad nn esmase amputatsiooni üle 20–50% juhtudest, kuid vaid veidi enam kui pooled opereeritutest säilitavad aasta hiljem mõlemad jalad. Iga viies inimene sureb ja igal neljandal juhul tehakse juba "suur amputatsioon". On ilmne, et paljud patsiendid seisavad sõna otseses mõttes imeravimi järjekorras. Nende hulgas on tohutult palju diabeetikuid.

Venemaal on diabeetilise jala sündroomiga tüsistunud suhkurtõvega patsientide arv umbes 4 miljonit inimest. Selline tüsistus pooltel juhtudel on amputatsiooni peamine näitaja. Peaaegu pooltel patsientidest algab selle tüsistuse ravi hilja. Samal ajal tehakse Venemaal, võrreldes Euroopa riikidega, väga vähe madala traumaga endovaskulaarseid operatsioone jalgade veresoontel. Venemaa Riikliku Meditsiiniülikooli andmetel. N.I. Pirogovi sõnul lõpeb EL-i riikides 8% jalgade perifeersete veresoonte tüsistustest amputatsiooniga, samas kui Venemaal on see näitaja oluliselt kõrgem ja ulatub suhkurtõve korral üle 50%. Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia presidendi, Tervise- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumi Endokrinoloogiauuringute Keskuse direktori Ivan Dedovi sõnul mõjutab diabeetilise jala sündroom umbes 8-10% diabeetikutest ja kuni 50% diabeetikutest. neid võib klassifitseerida ohustatud rühmadeks. Pärast amputatsioone patsientide suremus kahekordistub, kuid kui selliseid patsiente ei opereerita, siis kahe aasta jooksul surevad nad gangreeni.