Erythremia Vaquezin tauti. Todellinen polysytemia

Lukeminen 8 min. Näkymät 144

Erytremia on kasvainluonteinen sairaus, jossa veren punasolujen määrä lisääntyy asteittain. Tätä tautia sairastavat potilaat tarvitsevat oikea-aikaista hoitoa, koska sen puute voi johtaa kuolemaan.

Syyt ja luokitus

Wakezin taudin tarkkaa syytä ei ole vielä selvitetty. On kuitenkin useita tekijöitä, jotka lisäävät sen kehittymisen riskiä. Nämä sisältävät:

• geneettinen taipumus. Veren erytremiaa esiintyy usein ihmisillä, joilla on geneettisiä patologioita, kuten Downin oireyhtymä, Klinefelterin oireyhtymä, Marfanin oireyhtymä, Bloomin oireyhtymä.
• Altistuminen myrkyllisille aineille. Toksiinit pystyvät tunkeutumaan vereen ja aiheuttamaan mutaatioiden kehittymistä. Kemiallisiin mutageeneihin kuuluvat antibakteeriset aineet (kloramfenikoli), sytostaatit, bentseeni.
• ionisoiva säteily. Säteilysäteily imeytyy osittain ihmiskehon soluihin, mikä aiheuttaa kaikenlaisia ​​häiriöitä. Riskissä ovat (ympäristön kannalta) epäsuotuisten alueiden asukkaat ja potilaat, jotka saavat sädehoitoa pahanlaatuisten kasvainten vuoksi.

Patologia on eräänlainen leukemia. Taudin luokitus perustuu seuraaviin tekijöihin:

• vuodon muoto: akuutti, krooninen;
• kehitystyyppi: tosi, suhteellinen (epätosi);
• sukupolvimekanismi: ensisijainen, toissijainen.

Vaiheet ja niiden oireet

Kehityksen alkuvaiheessa tauti ei havaitse itseään millään tavalla, joten henkilö ei tiedä sen läsnäolosta. Sen edetessä ilmaantuvat ensimmäiset erythremian oireet.

Alkukirjain

Taudin oireet vaiheessa 1:

Kuinka usein otat verikokeen?

Kyselyvaihtoehdot ovat rajoitettuja, koska JavaScript on poistettu käytöstä selaimessasi.

Vain hoitavan lääkärin määräyksellä 30%, 949 ääniä

Kerran vuodessa ja mielestäni se riittää 18%, 554 äänestys

Vähintään kahdesti vuodessa 15 %, 460 ääniä

Yli kaksi kertaa vuodessa, mutta alle kuusi kertaa 11 %, 344 äänestys

Seuraan terveyttäni ja otan sen kerran kuukaudessa 6%, 197 ääniä

Pelkään tätä menettelyä ja yritän olla läpäisemättä 4%, 135 ääniä

21.10.2019

• Ihon, limakalvojen punoitus. Hyperemian syy on punasolujen pitoisuuden lisääntyminen veressä. Iho muuttuu vaaleanpunaiseksi tai punaiseksi, lisäksi kaikissa kehon osissa.
• Epämiellyttäviä tuntemuksia sormissa, raajoissa. Kivun esiintyminen erytremiassa johtuu pienten verisuonten heikentyneestä verenkierrosta.

Jotkut potilaat voivat kokea päänsärkyä.

erytreeminen

Taudin kehittyessä alkaa seuraava erytremiavaihe, jonka oireet ovat selvempiä. Nämä sisältävät:

• Yleisen hyvinvoinnin heikkeneminen. Kehossa esiintyvät patologiset prosessit aiheuttavat heikkoutta, huimausta, väsymystä, tinnitusta ja muita epämiellyttäviä oireita.
• Erytromelalgia. Mukana on purppuranpunaisten täplien ilmaantuminen ja polttava kipu, joka sijaitsee käsien ja jalkojen sormenpäissä.
• Splenomegalia ja hepatomegalia (pernan ja maksan laajentuminen).
• Lisääntynyt ihon ja limakalvojen hyperemia, turvonneiden suonien esiintyminen.
• Ruoansulatuskanavan sairaudet. Troofiset prosessit häiritsevät normaalia veren virtausta kudoksiin, mikä johtaa pohjukaissuolihaavan ja mahahaavan kehittymiseen.
• Verenvuoto (mukaan lukien lisääntynyt verenvuoto ikenissä).
• Ihon kutina (erityisesti veden kanssa kosketuksen jälkeen).
• Vaikea nivelkipu.
• Kohonnut verenpaine.

aneeminen

Wakezin taudin edetessä oireet pahenevat. Potilaalla on seuraavat patologiset tilat:

• Voimakas verenvuoto. Ilmenee spontaanisti tai vammojen taustalla. Joissakin tapauksissa verenvuotoa ei voida pysäyttää useaan tuntiin.
• Anemia. Raudanpuutteeseen liittyy ihon vaalenemista, yleisen hyvinvoinnin heikkenemistä, heikkouden ja huimauksen ilmaantumista.
• trombin muodostuminen. Tromboottisten plakkien muodostuminen johtaa verenkiertohäiriöihin aivojen verisuonissa, alaraajoissa jne. Tällaisissa tapauksissa kuoleman todennäköisyys kasvaa jyrkästi.

Diagnostiikka

Wakezin taudin diagnoosi on monimutkainen. Patologian olemassaolon toteamiseksi suoritetaan seuraavat toimet:

• yleinen ja biokemiallinen verikoe;
• ultraääni menettely;
• luuydinpunktio;
• dopplerografia.

Verikoe

Ensimmäinen tutkimus, joka tehdään potilaille, joilla epäillään erytremiaa, on täydellinen verenkuva. Biologinen materiaali otetaan tyhjään mahaan erillisessä huoneessa. Sairaanhoitaja pyyhkii sormenpään alkoholilla, tekee sitten pistoksen ja ottaa muutaman millilitran verta.

Jos henkilö kärsii sairaudesta, se havaitaan useiden indikaattoreiden muutoksella. Erytremian alkuvaiheessa hemoglobiini, punasolujen, verihiutaleiden ja leukosyyttien määrä lisääntyy. Myöhäisille vaiheille on ominaista suorituskyvyn heikkeneminen anemian kehittymisen vuoksi.

Veren biokemia

Biokemiallista verikoetta käytetään seuraavien indikaattoreiden määrittämiseen:

• bilirubiinitaso (riippuu intensiteetistä);
• raudan määrä veressä;
• virtsahappopitoisuus;
• maksakokeiden taso (riippuu maksasolujen tuhoutumisen voimakkuudesta).

Hyvänlaatuisella kurssilla. Patologialle on ominaista punasolujen pitoisuuden lisääntyminen verenkierrossa, mikä aiheuttaa monia negatiivisia oireita. Taudin hoito on melko monimutkaista, se koostuu punaisen luuytimen toiminnan normalisoinnista, veren koostumuksen parantamisesta. Ilman asianmukaista hoitoa potilaalle kehittyy vakavia komplikaatioita, jotka eivät usein sovi yhteen elämän kanssa.

Kehitysmekanismi

Kehon erythremian aikana punasolujen - punasolujen - tuotanto lisääntyy, hemoglobiinin määrä kasvaa. Punaisen luuytimen kudokset syntetisoivat punasoluja. Tämän prosessin välttämätön edellytys on erytropoietiinihormonin osallistuminen, jota munuaisten ja maksan solut tuottavat. Primaarinen tai todellinen polysytemia on seurausta tämän hormonin tuotannon rikkomisesta, se on erittäin harvinaista potilailla. Tässä tapauksessa luuytimeen muodostuu hyvänlaatuinen kasvain, jossa pääkatalysaattorina on kypsymättömien punasolujen nopea lisääntyminen.

Toisin kuin primaarinen muoto, sekundaarinen erytremia johtuu erilaisista ihmisten patologioista, joille on ominaista veren paksuuntuminen.

Taudin syyt

Todellinen Wakezin tauti on harvinainen laji, joka voi tarttua autosomaalisesti resessiivisesti periytyvästi. Toisin sanoen punasolujen tuotannon rikkominen tapahtuu sillä ehdolla, että lapselle siirretään yksi resessiivinen geeni äidiltä ja isältä. Samaan aikaan kasvaimen kasvu liittyy sellaisten solujen tuotantoon, jotka eivät vastaa kooltaan ja muodoltaan normaaleja punasoluja. Nämä ovat niin sanottuja progenitorisoluja.

Toissijainen polysytemia tapahtuu tällaisten provosoivien tekijöiden vaikutuksesta:

• kehon kuivuminen, joka johtuu vakavasta oksentelusta, ripulista ja muista tiloista;
• hapen puute. Tämä tapahtuu korkeassa kehon lämpötilassa, kuumassa ilmastossa, vuoristossa;
• keuhkosairaudet (keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume, emfyseema);
• lisääntynyt keuhkovastus;
• sydämen vajaatoiminta;
• apnea-oireyhtymä;
• heikentynyt verenkierto munuaisiin;
• kasvaimet kohdussa, munuaisissa, lisämunuaisissa, maksassa.

Hapen ja veden puute pakottaa kehon kompensoimaan tätä puutetta lisäämällä punasolujen synteesiä. Samanaikaisesti punasolut suorittavat edelleen täysin tehtäviään, niiden koko ja muoto vastaavat normia. Erytropoietiinihormonin lisääntyneen tuotannon syitä ovat myös kystat munuaisissa, pitkittynyt tupakointi ja eräät muut tekijät.

Keuhko- ja sydänsairaudet ovat yleistymässä sekundaarisen erytremian syynä

Tärkeä! Wakezin tauti on hematopoieettisen kudoksen kasvainsairaus, joka kehittyy erytropoieesin kantasolujen tasolla.

Kehityksen vaiheet

Polysytemian merkit eivät näy heti. Edellä mainitut ilmenemismuodot voivat kehittyä vuosien kuluessa. Patologiassa on kolme vaihetta.

Ensimmäinen taso

Usein tässä vaiheessa potilas ei ole edes tietoinen taudin kehittymisestä. Yleinen terveys on normaali. Oireet ovat lieviä tai puuttuvat. Usein veren koostumuksen rikkominen havaitaan sattumalta ennaltaehkäisevien lääketieteellisten tarkastusten yhteydessä tai muusta syystä sairaalaan mentäessä. Tämän vaiheen kokonaiskesto on noin 5 vuotta.

Kaikkien oireiden pahenemisaika

Tämä ajanjakso etenee kahdessa vaiheessa. Ensinnäkin pernan myelooinen metaplasia puuttuu, mutta Wakezin taudin kliininen kuva on selvästi nähtävissä. Kesto on 10-15 vuotta.

Toiselle vaiheelle on ominaista selvä pernan myelooinen metaplasia, jonka koko kasvaa huomattavasti. Lisäksi maksan määrä lisääntyy, kaikki erytremia-oireet pahenevat.

päätevaihe

Patologian pahanlaatuisesta kulusta on ilmentymiä. Henkilö valittaa kipua ja epämukavuutta koko kehossa. Leukemia kehittyy solujen erilaistumiskyvyn menettämisen jälkeen, minkä seurauksena erytremia muuttuu akuutiksi leukemiaksi.

Tämä vaihe on erittäin vaikea. Tällaisia ​​rikkomuksia on:

• voimakas verenvuoto;
• vakavat infektio- ja tulehdusprosessit;
• pernan repeämä;
• maksan vajaatoiminta ja muut.

Immuunipuolustuksen voimakkaan heikkenemisen vuoksi kehittyvien sairauksien hoito tulee vaikeaksi tai mahdottomaksi. Useimmiten polysytemia on kohtalokas.

Erytremia vastasyntyneillä

Vastasyntyneiden Wakezin tauti liittyy useimmiten hypoksiaan, kun taas hapenpuute voi ilmaantua sekä kohdussa että syntymän jälkeen. Puhumme kohdunsisäisestä hypoksiasta tällaisten tilojen kehittyessä:

• sikiön vajaatoiminta;
• istukan verisuonipatologia;
• tuberkuloosi;
• tupakointi raskauden aikana;
• sydänvikoja raskaana olevalla naisella;
• napanuoran myöhäinen sitominen, mikä johtaa lapsen hypervolemiaan.

Patologia on usein synnynnäistä

Vauvan ilmestymisen maailmaan kentällä voidaan tallentaa polysytemiaa, joka johtuu sydämen ja verisuonten, keuhkojen häiriöistä sekä munuaisten ja maksan sairauksista.

Tärkeä! Joskus imeväisten taudin syyt jäävät epäselväksi. Tällaisissa tapauksissa hoito tähtää punaisen luuytimen toiminnan palauttamiseen ja verenmuodostuksen parantamiseen.

Onkologia tai ei

Erytremia on melko harvinainen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa ikääntyneisiin miehiin, ja sitä diagnosoidaan eri ikäryhmien potilailla ja jopa vastasyntyneillä. Useammin puhumme patologian toissijaisesta muodosta, joka on provosoitu eri syistä.

Kun he kuulevat leukemian diagnoosin, useimmat potilaat ymmärtävät sen verisyöpänä. Onko näin? Tosiasia on, että polysytemialla on hyvänlaatuinen kulku, ja se muuttuu vasta vuosien mittaan pahanlaatuiseksi, mutta siinä ei vielä kaikki. Syöpätaudit merkitsevät kasvaimia epiteelikudoksista, ja erytremia on hematopoieettisen kudoksen kasvain.

Tilan eteneminen riippuu aina annetusta hoidosta ja organismin yksilöllisistä ominaisuuksista.

Miten patologia etenee?

Wakezin taudille on ominaista sellainen pääoire kuin "tulkoon oireyhtymä". Tämä käsite tarkoittaa tilaa, jossa kaikkien muodostuneiden alkuaineiden määrä veressä kasvaa. Tämän seurauksena potilaalla on seuraavat oireet:

• päänsärkyä vuorotellen huimauksen kanssa;
• ihon kutina, joka johtuu lisääntyneestä histamiinin ja syöttösolujen tuottamien prostaglandiinien synteesistä. Joskus kutina on erittäin voimakasta, sitä on melko vaikea kestää, vartalolle ilmestyy naarmuja ja usein liittyy bakteeri-infektio. Usein kutina lisääntyy joutuessaan kosketuksiin veden tai muiden ärsyttävien aineiden kanssa;
• erytromelalgia - polttava akuutti kipu sormenpäiden alueella, johon liittyy käsien vaikea punoitus tai niiden sininen, turvotus;
• kipu käsissä ja jaloissa;
• ajoittain esiintyvät ihottumat kehossa nokkosihottuman muodossa.

Lisäksi henkilö kärsii kroonisesta väsymyksestä, unen laadun heikkenemisestä, lisääntyneestä hikoilusta, muistin ja huomion keskittymisen heikkenemisestä, kuulo- ja näköhäiriöistä.

Patologian edelleen kehittyessä havaitaan uusien merkkien kehittyminen. Kapillaarien laajenemisen vuoksi kasvojen ihon ja suun limakalvojen punoitus ilmenee. Usein sydämen alueella on kiputuntemuksia, jotka ovat samanlaisia ​​​​kuin angina pectoris -oireet. Tämä johtuu pernan koon kasvusta elimen lisääntyneen kuormituksen vuoksi. Loppujen lopuksi hän toimii verihiutaleiden ja punasolujen varastona. Pernan lisäksi maksan koko kasvaa.

Kutiava iho on yleinen oire polysytemiasta.

Toinen tyypillinen oire on virtsaamisvaikeudet ja kipu lannerangassa. Tämä selittyy uroliittisen diateesin kehittymisellä, joka johtuu veren koostumuksen rikkomisesta.

Luuytimen kasvun vuoksi potilaat valittavat usein nivelkipuista, diagnosoidaan kihti. Sairauden ilmenemismuotoihin kuuluu myös suoliston ja nenän verenvuoto.

Verisuonten sivulta on taipumus tromboosiin, suonikohjuihin, tromboflebiittiin. Harvempi on sepelvaltimotukos ja sellainen hirvittävä komplikaatio kuin sydäninfarkti.

Lähes 50 %:ssa tapauksista havaitaan jatkuvaa verenpainetautia. Potilas kärsii toistuvista virus- ja bakteeri-infektioista, mikä johtuu siitä, että punasolut estävät immunologisia reaktioita, jotka alkavat käyttäytyä suppressorina.

Tärkeä! Erytremian suurin vaara on aivoverenkierron häiriintyminen, joka usein johtaa aivohalvauksiin.

Diagnostiikka

Todellinen polysytemia diagnosoidaan laboratoriossa erilaisilla testeillä. Nämä sisältävät:

• yleinen verianalyysi. Samanaikaisesti havaitaan erytrosyyttien ja hemoglobiinin pitoisuuden merkittävä nousu. Joskus punasolujen määrä saavuttaa 500-1000 x 10 9 / l. Punasolujen sedimentaationopeus patologian todellisessa muodossa laskee aina, usein nollaan;
• veren kemia. Tämän tutkimuksen avulla voit määrittää virtsahapon ja fosfataasin tason. Wakezin taudille on ominaista virtsahapon lisääntyminen, mikä osoittaa kihdin kehittymistä, joka kehittyy erytremian komplikaationa;
• radiologinen tutkimusmenetelmä. Tämä tekniikka käyttää radioaktiivista kromia havaitsemaan verenkierrossa olevien punasolujen määrän lisääntymisen;
• trepanobiopsia tai suoliluun materiaalin histologinen arviointi. Menetelmälle on ominaista hyvä tietosisältö, juuri hän usein vahvistaa polysytemiadiagnoosin;
• rintalastan punktio. Tämä analyysi suoritetaan tutkimalla rintalastan luuydintä. Samaan aikaan havaitaan kaikkien bakteerien hyperplasia, megakaryosyyttinen ja punainen hallitsevat.

Verikokeet auttavat määrittämään diagnoosin.

Diagnoosin aikana punasolujen normaalikoko löydetään usein, eli ne eivät muuta muotoaan ja kokoaan. Patologian vakavuus määräytyy verihiutaleiden pitoisuuden perusteella. Uskotaan, että mitä enemmän niitä, sitä vakavampi sairaus on.

Tärkeä! Veri- ja luuytimen laboratoriotutkimusten lisäksi potilaalle on tehtävä vatsan elinten ultraäänitutkimus diagnoosia varten, jossa tutkimuksen kohteena on suurentunut maksa ja perna.

Hoitomenetelmät

Erythremian hoitotaktiikoiden valitsemiseksi on tarpeen määrittää tarkalleen, mikä sairaus toimi perimmäisenä syynä. Lisäksi on tärkeää selvittää, onko polysytemia primaarinen vai sekundaarinen. Tätä varten suoritetaan tarvittavat laboratoriotutkimukset.

Todellinen erytremia tarvitsee kasvainten hoitoa luuytimessä, ja toissijainen tyyppi vaatii eroon perimmäisestä syystä, eli sairaudesta, joka aiheutti veren koostumuksen rikkomisen.

Todellisessa erytremiassa hoito vaatii lääkäreiltä paljon ponnisteluja, mikä sisältää kasvainten poistamisen luuytimessä ja niiden uudelleen ilmestymisen estämisen. Tässä tärkeä rooli on potilaan iällä, hänen yksilöllisillä ominaisuuksillaan, samanaikaisilla patologioilla. Vanhuksille kaikki lääkkeet eivät ole sallittuja, mikä vaikeuttaa suuresti hoitoprosessia.

Tehokas hoitomenetelmä on verenlasku. Istunnon aikana veren määrä pienenee noin 500 ml. Tämän avulla voit vähentää verihiutaleiden pitoisuutta, ohentaa verta.

Sytofereesiä käytetään usein hoitoon. Tämän menetelmän avulla voit suodattaa verta. Potilaalle ruiskutetaan 2 katetria yhteen ja toiseen käsivarteen, toisen kautta veri tulee erityiseen laitteeseen ja toisen kautta se palaa puhdistettuna. Istunnot pidetään joka toinen päivä.

Hoitomenetelmä valitaan ottaen huomioon taudin tyyppi ja sen kulun vakavuus.

Toissijaista Wakezin tautia hoidetaan päästämällä eroon polysytemiaa aiheuttaneesta patologiasta. Tämä on yleensä keuhkojen, sydämen, kuivumisen ja niin edelleen toiminnan rikkomus.

Ruokavalion rooli

Motorisen aktiivisuuden normalisointi ja ruokavalio ovat tärkeitä näkökohtia luuydinsairauksien hoidossa. Potilaan tulee luopua intensiivisestä fyysisestä rasituksesta, tarjota itselleen laadukasta lepoa ja unta.

Alkuvaiheessa potilaalle määrätään ruokavalio, joka sulkee pois hematopoieesia edistävät tuotteet. Nämä sisältävät:

• maksa;
• rasvaisten lajikkeiden merikalat;
• parsakaali;
• sitrushedelmät;
• omenat;
• punajuuret;
• Granaatti;
• avokado;
• pähkinät.

Taudin kehittyessä lääkäri yleensä määrää potilaalle taulukon numero 6. Tämä ruokavalio koostuu kalan, lihan, palkokasvien ja oksaalihappoa sisältävien ruokien täydellisestä hylkäämisestä. Yleensä tämä taulukko on tarkoitettu kihdille ja joillekin muille sairauksille.

Tärkeä! Sairaalassa hoidon jälkeen henkilön on noudatettava asiantuntijan ohjeita ja kotona, käydä säännöllisesti lääkärintutkimuksissa.

Ennaltaehkäisy

Ennaltaehkäisy ei vaikuta todellisen erythremian kehittymiseen, koska patologia on synnynnäinen. Taudin toissijaisen tyypin estämiseksi on noudatettava seuraavia toimenpiteitä:

• kieltäytyä huonoista tavoista;
• juo runsaasti nesteitä kehon kuivumisen estämiseksi;
• hoitaa akuutteja ja kroonisia sairauksia ajoissa;
• hallitse kehon painoa, vältä ylipainoa;
• omistaa riittävästi aikaa fyysiselle aktiivisuudelle, mikä varmistaa normaalit aineenvaihduntaprosessit;
• ota lääkkeitä vain asiantuntijan määräämällä tavalla;
• syö oikein, vältä roskaruokaa.

Paras ehkäisy on terveelliset elämäntavat

Nämä yksinkertaiset säännöt auttavat pitämään kehon hyvässä kunnossa, estämään monia vaarallisia komplikaatioita ja Wakezin taudin kehittymistä.

Auttaako perinteinen hoito?

Monet polysytemiapotilaat ovat kiinnostuneita kysymyksestä, onko mahdollista parantaa veren koostumusta kansanresepteillä? Tosiasia on, että Wakezin tauti on vakava patologia, ja ilman oikea-aikaista lääketieteellistä hoitoa vaihtoehtoiset menetelmät ovat täysin tehottomia. Lääkehoidon päätavoite on maksimoida remissioaika ja viivyttää erytremian siirtymistä kolmanteen vaiheeseen.

Vaikka tyhmys olisikin, potilaan on muistettava, että patologia voi jatkua milloin tahansa ja tehdä kaikkensa tämän prosessin estämiseksi. Hänen on koko elämänsä ajan oltava lääkärin valvonnassa, keskusteltava tilastaan ​​hoitavan lääkärin kanssa ja läpäistävä kaikki tarvittavat testit.

Kansanlääketieteessä on todellakin paljon veren koostumuksen parantamiseen tarkoitettuja reseptejä, mutta niitä ei pidä käyttää hemoglobiinin lisäämiseen ja veren ohentamiseen. Lääkeyrttejä, jotka voisivat hidastaa patologian etenemistä, ei ole toistaiseksi löydetty. Siksi sinun ei pitäisi vaarantaa terveyttäsi ja itsehoitoa.

Ennuste potilaalle

Wakezin tauti on monimutkainen sairaus, ja punaisen luuytimen toiminnan palauttamiseksi tarvitaan tiettyä tietoa, joka on vain lääkäreillä. On tarpeen vaikuttaa hematopoieettiseen järjestelmään pätevästi, vain oikeanlaisten lääkkeiden avulla. Kaikilla säännöillä ja oikea-aikaisella hoidolla potilaan ennuste on varsin suotuisa, ja kolmas vaihe voi viivästyä useita vuosia.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Liittovaltion budjettilaitos "Venäjän liittovaltion lääketieteellisen ja biologisen viraston hematologian ja transfusiologian tutkimuslaitos", Pietari

MODERNIA KÄSITTEITÄ POLYSYTEMIA VERAN DIAGNOOSISTA JA HOITOSTA

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Venäjän hematologian ja transfusiologian tutkimuslaitos, Pietari, Venäjän federaatio

POLYSYTEMIA VERAN DIAGNOOSIN JA HOIDON MODERNIKÄSITTEET

Polycythemia vera (PV) on harvinainen sairaus, jonka äskettäin todettujen tapausten määrä vuodessa on noin 1 tapaus 100 000 asukasta kohden. Synonyymit, joita on aiemmin käytetty kuvaamaan tätä sairautta: todellinen erytremia, punainen erytremia, Wakezin tauti jne.

PV:n patogeneesi perustuu vikaan hematopoieettisessa kantasolussa, jota seuraa somaattinen mutaatio sytokiinireseptorin januskinaasigeenissä, mikä johtaa myeloidisten hematopoieettisten bakteerien lisääntymiseen, punasolujen lisääntymiseen ja riskiin saada verisuonitukos ja tromboembolia. Hematopoieettisten solujen pitkittynyt lisääntyminen johtaa fibroosiin ja aktiivisen luuytimen korvautumiseen kollageenikuiduilla - sekundaarisen postpolysyteemisen myelofibroosin kehittymiseen. Joillakin potilailla tauti voi edetä edelleen blastitransformaatiovaiheeseen.

PV:n molekyyligeneettisten mekanismien selvittämisessä viime vuosina saavutettujen onnistumisten ansiosta diagnostiikkaa on parannettu merkittävästi ja uusi lääkeluokka, jolla on patogeneettisiä vaikutuksia, on luotu.

Artikkelissa esitetään systematisoitu algoritmi polysytemiaa sairastavien potilaiden hoitoon, jossa otetaan huomioon viimeisimmät tiedot diagnoosin ja hoidon edistymisestä sekä kuvaus kaikista diagnoosin ja hoidon vaiheista.

AVAINSANAT: polycythemia vera, algoritmi, tromboosiriskin ennusteasteikko, ruksolitinibi.

Polycythemia vera (PV) - harvinainen sairaus, jonka ilmaantuvuus noin 1 tapaus 100 000 asukasta kohti vuodessa. Aiemmin PV:lle käytettyjä synonyymejä ovat Erythremia vera, Red erythremia, Vaquezin tauti jne.

PV-patogeneesi, joka perustuu kantasoluvaurioon ja sen jälkeiseen somaattiseen mutaatioon sytokiinireseptorin Janus-kinaasigeenissä, joka johti myeloidisolulinjan proliferaatioon, erityisesti erytroidiin, ja verisuonten tromboottisten ja tromboembolisten komplikaatioiden riskiä. Pitkäaikainen kantasolujen ptoliferaatio johtaa fibroosiin ja luuytimen korvautumiseen kollageenisäikeillä - polysyteeminen myelofibroosi. Jotkut potilaat voivat saada taudin etenemisen blastisen transformaation seurauksena.

Viimeaikaisten molekyyli-geneettisten PV-mekanismien salauksen purkamisen ansiosta PV-diagnostiikka oli parantunut merkittävästi; oli myös kehitetty uusi lääkeluokka, jolla on patogeeninen vaikutus.

Artikkeli sisältää perusteellisen PV-hallintaalgoritmin, joka oli systematisoitu PV-diagnosiikan ja -hoidon viimeisimmistä edistysaskeleista.

AVAINSANAT: polycythemia vera, algoritmi, tromboosiriskiasteikko, ruksolitinibi.

JOHDANTO

Polycythemia vera (PV) on krooninen myeloproliferatiivinen kasvain, jolle on ominaista kantasoluvaurio. Sairauteen liittyy somaattinen mutaatio sytokiinireseptorien Janus-kinaasi (JAK2) -geenissä, ja se ilmenee myeloidisten hematopoieettisten alkioiden lisääntymisenä ja mahdollisena ekstramedullaarisen hematopoieesin kehittymisenä, tromboottisena komplikaationa ja seurauksena polysyteeminen myelofibroosi tai blastitransformaatio.

Synonyymit, joita on aiemmin käytetty kuvaamaan tätä sairautta: todellinen erytremia, punainen erytremia, Wakezin tauti jne. Yleisin nimi on polycythemia vera (PV), joka viittaa erotusdiagnoosin tarpeeseen sekundaarisen erytrosytoosin kanssa.

Ensimmäistä kertaa itsenäisenä sairautena PV kuvaili Louis Henri Vaquez vuonna 1892, joka tutkiessaan sydänsairauksia kuvaili syanoosin muotoa, johon liittyy jatkuva erytrosytoosi. Vuonna 1903 William Osler ehdotti, että taudin syy hänen kuvaamassaan potilasryhmässä on luuytimen toiminnan lisääntyminen. Vuonna 1951 William Dameshek eritteli ryhmän myeloproliferatiivisia sairauksia, joilla oli samanlainen patogeneesi, mukaan lukien PV, ja luonnehtii PV:n klassista kulkua myelofibroosin tuloksella. Vuodesta 1967 lähtien on perustettu Polycythemia Vera Study Group (PVSG), joka on kansainvälinen metodologinen keskus diagnostisten kriteerien kehittämiseen ja hoitotulosten systematisointiin. Tietojen kertyminen johti siihen, että Maailman terveysjärjestön (WHO) asiantuntijaryhmä tarkensi PV-diagnoosin kriteereitä vuosina 2000 ja 2008. Vuonna 2005 havaittu JAK2V617F-mutaation rooli myeloproliferatiivisten kasvainten patogeneesissä on johtanut merkittävään edistymiseen taudin kehittymismekanismien ymmärtämisessä ja kohdennettujen lääkkeiden luomisessa, jotka ovat jo osoittaneet tehonsa ja turvallisuutensa kliinisissä tutkimuksissa.

PV on harvinainen (harvinainen) sairaus. Kotimaan väestön epidemiologisia tietoja esiintyvyydestä ja esiintyvyydestä ei ole saatavilla. Kirjallisuustietoa aiheesta

sairastuvuus ulkomaisten rekisterien mukaan on noin 1-1,9: 100 000 asukasta. Klassisia käsityksiä mediaani-iästä taudin alkaessa 60–70 vuotta tarkistetaan parhaillaan. Molekyyligeneettien (JAK2-geenien mutaatiot) taudin patogeneesiin osallistumisen löytäminen on parantanut merkittävästi diagnoosin laatua ja mahdollistaa taudin havaitsemisen nuorilla potilailla.

Perinteisesti ajatus PV:n yleisyydestä miesten ja naisten keskuudessa (1,5-2,0: 1).

Kun analysoitiin kymmenen vuoden ilmaantuvuuden dynamiikkaa, PV:n vuotuinen ensisijainen ilmaantuvuus Pietarissa vaihteli välillä 0,5-1,15 ja oli keskimäärin 0,83 per 100 000 asukasta vuodessa; mediaani-ikä diagnoosin aikaan oli 59 vuotta (20-86 vuotta); sukupuolisuhde oli 145 naista ja 107 miestä (1,4:1).

Patogeneettisesti PV on klonaalinen myeloproliferatiivinen prosessi, joka kehittyy pahanlaatuisen transformaation seurauksena varhaisissa hematopoieettisissa progenitoreissa, mitä seuraa somaattinen mutaatio sytokiinireseptorin januskinaasigeenissä. Myeloidisten hematopoieettisten itujen, enimmäkseen punasolujen, lisääntynyt lisääntyminen johtaa vähitellen ekstramedullaarisen hematopoieesin (splenomegalia) pesäkkeiden kehittymiseen, verisuonitukoksen ja tromboembolian riskiin. Patologisten hematopoieettisten solujen pitkittynyt lisääntyminen liittyy fibroosi ja aktiivisen luuytimen korvaaminen kollageenikuiduilla - sekundaarisen polysyteemisen jälkeisen myelofibroosin kehittyminen. Joillakin potilailla vaurioiden kerääntyminen genomiin ja taudin eteneminen edelleen päättyy blastitransformaatiovaiheeseen.

PV:n määräävä tekijä on pistemutaation havaitseminen erytropoietiinireseptorin JAK2V617F januskinaasigeenissä tai muiden geneettisten häiriöiden havaitseminen 1AK-8TAT-signalointireitillä (JAK2-geenin eksoni 12, LIK-geeni, BOS-geenit jne.). ).

Kokonaiseloonjääminen PV:llä on keskimäärin noin 20 vuotta, mikä ei siten johda merkittävään eliniän odotteeseen useimmilla potilailla. Nuorilla potilailla (sairauden alkaessa

alle 50-vuotiaat), joiden keskimääräinen eloonjäämisaika on 23 vuotta, kokonaiselinajanodote lyhenee tromboosin kehittymisen, myelofibroosin etenemisen ja blastitransformaation vuoksi. Pääasiallinen PV-potilaiden vammaisuuteen ja eliniän lyhenemiseen johtava syy on taipumus tromboosiin ja tromboemboliaan. Kliinisesti merkittävän tromboosin kehittymisen todennäköisyys toteutuu riskitekijöistä riippuen 1,8-10,9 %:lla potilaista vuodessa. Lisäksi jopa nuorilla potilailla tromboosin kehittymisen kumulatiivinen riski on 14 %, kun IP-kesto on kymmenen vuotta. Pitkän taudin aikana sekundaarista polysyteemistä myelofibroosia kehittyy noin 0,5 % vuodessa. Taudin etenemisen todennäköisyys blastitransformaatiovaiheeseen on 0,34 % vuodessa taudin ensimmäisen 5 vuoden aikana, kasvaen 1,1 %:iin vuodessa sairauden keston ollessa yli 10 vuotta.

Viime vuosina PV-kehityksen molekyyligeneettisten mekanismien tulkinnassa on edistytty merkittävästi, mikä on mahdollistanut uuden lääkeluokan - Janus-kinaasi-inhibiittoreiden - luomisen, joilla on patogeneettinen vaikutus, joka on osoittanut hyvän tehon ja turvallisuuden kliinisissä tutkimuksissa. koettelemuksia.

Nykyaikaisen PV-hoidon tavoitteena on tällä hetkellä verisuonionnettomuuksien ehkäisy, taudin etenemisen hillitseminen ja sen oireiden lievitys parantamalla potilaiden elämänlaatua.

Tarkka ja oikea-aikainen diagnoosi ja hoidon säännöllinen seuranta kliinisin, morfologisin ja molekyyligeneettisin tutkimusmenetelmin on edellytys taudin kulun oikealle ennustamiselle ja hoidon maksimaalisen tehokkuuden saavuttamiselle.

Tätä työtä kirjoitettaessa käytettiin kotimaisten ja ulkomaisten kirjoittajien tutkimustuloksia. Tiivistimme omat kokemuksemme Venäjän hematologian ja transfusiologian tutkimuslaitoksessa havaitun 252 polycythemia vera -potilaan diagnosoinnista ja hoidosta.

Tämä työ esittelee algoritmin PV-potilaiden diagnosointiin ja hoitoon, joka perustuu omaan monivuotiseen kokemukseemme PV-potilaiden hoidosta, WHO:n ja Euroopan leukemian hoitojärjestön (ELN) uusimpiin suosituksiin. Se nostaa esiin myös kysymyksiä, jotka liittyvät erilaisten PV-hoidon menetelmien riittävään käyttöön potilaiden elämänlaadun parantamiseksi, elinajanodotteen pidentämiseksi sekä heidän sosiaaliseen ja työelämään kuntoutumiseensa.

ETIOLOGIA JA PATogeneesi

PI:n syytä ei tällä hetkellä tunneta. Todennäköisin on taudin monimutkainen synty, jolloin alttius taudille toteutuu ehjään genomiin vaikuttavien ja solun pahanlaatuisuuteen johtavien ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. Perinnöllinen alttius taudille voi ilmetä kroonista myeloproliferatiivista kasvainta (CMN) sairastavien potilaiden omaisten läsnä ollessa. Suhteellinen riski PV:n kehittymiseen CKD-potilaiden omaisilla on 5,7 (95 % CI 3,5-9,1), ja se voi liittyä JAK2-geenin 46/1 ha-plotyypin kantamiseen. Yhtenä PV:n patogeneesin avainhetkistä pidetään 1AK-8TAT-signalointireitin aktivointia, koska JAK2-sytokiinireseptorin januskinaasigeenin kohdassa 617 on mutaatio, joka johtaa fenyylialaniinin korvautumiseen valiini - JAK2V617F

Tai harvemmin JAK2:n eksonissa 12, vielä harvemmin, havaitaan JAKSTAT-signalointireitin aktivaatio, joka liittyy januskinaasin fosforylaation eston menetykseen, joka johtuu SH2B3-proteiinin LNK-geenin mutaatiosta kodonien 208 välillä. ja 234, tai mutaatiot SOC-sytokiinisignaalin suppressoriperheen geeneissä, yleisimmin SOC3 tai CpG-alueiden hypermetylaatio SOC1- ja SOC3-geeneissä. Myöhemmin myös muiden geenien mutaatiot voivat liittyä: EZH2 ja TET2, jotka sisältävät epigeneettisiä mekanismeja.

Tällä hetkellä ei ole selkeää selitystä erilaisten nosologisten muotojen kehittymiselle saman JAK-STAT-signalointireitin aktivoituessa: polycythemia vera (PV), primaarinen myelofibroosi (PMF) tai essentiaalinen trombosytemia (ET). Tämän ilmiön selittämiseksi on ehdotettu useita patogeneettisiä hypoteeseja:

Mutaatioiden kantajat - erilaiset kantasolut erilaisissa sairauksissa;

Mutantin JAK2V617F erilainen aktiivisuustaso määrittää erityisen sairauden fenotyypin - mutaatiokuormitusteorian;

Potilaan spesifinen genotyyppi on perinnöllinen taipumus;

Molekyylitapahtumat, jotka edeltävät mutaation esiintymistä 1AK2-geenissä;

Ei-mutaatiotekijöiden osuus - epigeneettiset mekanismit, patologinen miRNA-ilmentyminen jne.

Primääristä genomista vauriota, joka johtaa PV:n pahanlaatuisuuteen, ei tunneta, vaikka suurimmalla osalla (95 %) PV-potilaista on JAK2V617F-pistemutaatio sytokiinireseptoreista peräisin olevassa signaalinmuuntajakinaasigeenissä (JAK2) tai harvemmin JAK2:n eksonissa 12 (4). %). Näillä mutaatioilla, vaikka ne ovat spesifisiä PV:lle, on sekundäärinen geneesi geneettisten tapahtumien ketjussa.

Nam-kinaasi on ei-reseptorityrosiinikinaasien perheen jäsen. Mutaatio aiheuttaa 1849 nukleotidin O^T substituution, mikä

Ensimmäistä kertaa evoluution kannalta kinaasit esiintyvät primitiivisissä sondissa. Nisäkkäillä kinaasikinaasien perhettä edustaa neljä proteiinia: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ja TYK2. Tällä hetkellä JAK2V617F-mutaatiota on kuvattu paitsi PV:ssä myös muissa myelooisissa kasvaimissa. Hän ei kuitenkaan koskaan

puolestaan ​​johtaa fenyylialaniinin korvautumiseen JAK2-geenin eksonissa 14 valiinilla kodonissa 617. Molekyylit sisältävät noin 1100 aminohappoa, joiden kokonaismassa on 120–140 kDa (kuva 1). Rakenteellisesti ne koostuvat seitsemästä homologisesta alueesta, jotka muodostavat neljä domeenia: kinaasi (JH1), pseudokinaasi (JH2), onkoproteiinin Sarc-homologiadomeeni (SH2), FERM-domeeni. Ensimmäinen domeeni (JH1) molekyylin hiilihydraattipäästä on tyypillinen tyrosiinikinaasi, jolla on katalyyttinen aktiivisuus ja joka on hyvin samanlainen kuin epidermaalisen kasvutekijän tyrosiinikinaasien katalyyttinen domeeni, seuraava domeeni (JH2) on rakenteellisesti samanlainen kuin tyrosiinikinaasidomeeni. , mutta siltä puuttuu katalyyttinen aktiivisuus ja se suorittaa toiminnan säätelytoimintoja. Tämä kahden samanlaisen osan muodossa oleva ominaisuus antoi nimen koko perheelle, joka oli omistettu muinaiselle roomalaiselle jumalalle Janukselle, jolla oli kaksi kasvoa. SH2-domeeni helpottaa muiden proteiinien sitoutumista JAK:iin, FERM-domeeni, joka sijaitsee molekyylin aminohappopäässä, on vuorovaikutuksessa joidenkin sytokiinien transmembraanisten reseptoriproteiinien kanssa sääteleen JAK-kinaasin aktiivisuutta.

Karboksyylipää

ei määritetty potilailla, joilla oli imukudoskasvaimia, epiteelisuvaimia ja sarkoomia. Vastaavia proteiineja koodaavien geenien lokalisointi ja osallistuminen spesifisten sytokiinien signalointireitteihin on esitetty taulukossa. yksi.

Kuva 1. JAK2:n rakenne ja sen itsenäisen geeniaktivaation aiheuttavien pistemutaatioiden sijainti.

Pöytä 1.

Geenien lokalisointi ja sytokiinien signalointireitit, joissa on mukana Janus-kinaaseja

Januskinaasin nimi Geenien lokalisointi (kromosomi/käsivarsi/kohta) Januskinaasin kanssa vuorovaikutuksessa olevat sytokiinit

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatiini M, leukemiaa estävä tekijä (LIF), ciliaarinen neutrotrofinen tekijä ( CNF), G-CSF, interferonit

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatiini M, leukemiaa estävä tekijä (LIF), ciliaarinen neutrotrofinen tekijä (CNF), gamma-interferonihormonin kaltaiset sytokiinit (erytropoietiini, kasvuhormoni, prolaktiini, trombopoietiini)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteeriperäiset lipopolysakkaridit

Solutasolla kinaasikinaasit sijaitsevat sytosolissa ja sijaitsevat lähellä endosomeja ja solukalvoa lähellä sytokiinireseptoreita. Linn-kinaasiperheen proteiinit osallistuvat monien prosessien säätelyyn. Yksi merkittävimmistä on sytokiinisignaalin välittäminen ytimeen proliferaation stimuloimiseksi 1AK-8TAT-signalointireitin kautta, joka on kaaviomaisesti esitetty kuvassa 1. 2. Kun sytokiinireseptori aktivoituu, sen konformaatiorakenne muuttuu, mikä aiheuttaa kahden 1AK-kinaasin auto- ja/tai transfosforylaatiota. Kinaasikinaasit puolestaan ​​fosforyloivat sytokiinireseptorin solunsisäistä osaa. 8TAT-proteiinit sitoutuvat sytokiinireseptoreiden fosforyloituihin osiin, ja myös kinaasikinaasit fosforyloivat niitä. 8TAT-proteiinien sitoutuminen fosforiin sallii niiden muodostaa aktiivisia dimeerejä, jotka tunkeutuessaan ytimeen säätelevät geenin ilmentymistä. Oletetaan, että juuri tämä reitti on sytokiinireseptoreista 1AK2-kinaasin kautta tapahtuvan signaalin transduktion taustalla myelopoeesin esiastesoluissa ja määrittää kroonisten myeloproliferatiivisten kasvainten yleisen patogeneesin. Yksi patogeneesin keskeisistä hetkistä on usein pistemutaation esiintyminen JAK2-geenin 1849-asemassa guaniinin korvaamisen muodossa tymiinillä, mikä johtaa fenyylialaniinin transformaatioon valiiniksi säätelydomeenin III2 kodonissa 617. - IAK2-proteiinin pseudokinaasi. Tämä johtaa Janus-kinaasin itsenäiseen aktivaatioon ja toisen lähettiaineen fosforylaatioon ilman reseptoristimulaatiota. Nämä muutokset johtavat aktivointiin

1AK-8TAT-signalointireitti ja lisääntynyt myeloidiproliferaatio.

JAK2V617F-mutaatio löytyy pluripotenteista kantasoluista, jotka ovat yleisiä myelo- ja lymfopoieesin esiasteita, mutta proliferaation aktivoituminen 1AK-8TAT-signalointireitin kautta vaatii yhteisilmentymistä tyypin I sytokiinireseptorien kanssa: erytropoietiini, granulosyyttipesäke, stimuloiva pesäke ja trombopoietiini. Tämä tosiasia on selitys sille, että JAK2V617F:n läsnä ollessa eristettyä myeloidista hyperplasiaa esiintyy ilman muutoksia lymfopoieesissa, vaikka lymfoidisoluissa on sama JAK2-geenimutaatio.

Verrattaessa JAK2V617F-mutanttikloonien ominaisuuksia potilailla, joilla oli polysytemia vera (PV), primaarinen myelofibroosi (PMF) ja ET, havaittiin, että JAK2V617F-mutaatioiden homotsygoottisen kantamisen esiintymistiheys oli 30 % PV:ssä ja PMF:ssä verrattuna 2-4:ään. % ET:ssä. Samanaikaisesti JAK2V617F:n heterotsygoottien esiintymistiheys on toisen tutkimuksen mukaan 67,8 % IP:ssä ja 57,6 % ET:ssä. Tutkittaessa JAK2V617F:n alleelikuormaa reaaliaikaisella kvantitatiivisella PCR:llä potilasryhmässä, jolla on kroonisia myeloproliferatiivisia kasvaimia (CMN), kävi ilmi, että suurin kuormitus potilailla, joilla on PV (48±26 %), keskitasoinen PMF:ssä (72± 2). 24 %), alhaisin ET:ssä (26 ±15 %) . Saadut tulokset muodostivat perustan "mutaatiokuormituksen" teorialle CKD:n kehityksessä: CKD:n nosologisen variantin eri fenotyyppi: PI, PMF tai ET johtuu erilaisesta alleeliasteesta.

JAK2V617F:n lataaminen ja sen seurauksena 1AK-8TAT-signalointireitin erilainen aktivointi.

Mutaatiot geeneissä EZH2 (histonimetyylitransferaasin katalyyttisen yksikön geeni) ja TET2 (TET-entsyymi osallistuu 5-metyylisytosiinin muuntamiseen 5-hydroksimetyylisytosiiniksi), jotka liittyvät JAK2-mutaatioihin PV:ssä 3 %:ssa ja 16 %:ssa tapauksista. vastaavasti tuovat epigeneettisiä häiriöitä transkription säätelyyn. Näiden ja muiden taudin kulkua muuttavien mutaatioiden (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 jne.) lisääminen voi johtaa blastitransformaatioon (kuvio 5). Sairauden morfologinen substraatti (blastit) blastikriisin eri muunnelmissa transformaation jälkeen voi sisältää tai olla sisältämättä JAK2-geenimutaatioita. Hematopoieesin hyperplasiaan PV:ssä voi liittyä epänormaalia sytokiinien tuotantoa, mikä johtaa sekundaariseen tulehdukseen ja muutoksiin luun stroomassa.

jalkojen aivot. Tähän mekanismiin osallistuvat sytokiinit ovat transformoiva kasvutekijä myeloidinen progenitori beeta (TGF-P), verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGFR) ja endoteelin vaskulaarinen kasvutekijä (VEGF), jotka voivat johtaa sekundaarisen myelofibroosin, osteoskleroosin ja angiogeneesi. Sytokiinien, kemokiinien ja metalloproteinaasien patologinen tuotanto voi olla osallisena neutrofiilien, monosyyttien ja megakaryosyyttien perverssissä solujen välisessä vuorovaikutuksessa, mikä johtaa CD34+-myeloidiprekursoreiden ja endoteelisolujen vapautumiseen perifeeriseen vereen ja ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeiden kehittymiseen. pernan myelooinen metaplasia. Näiden muutosten pitkäaikaisen vaikutuksen seurauksena voi olla taudin siirtyminen polysyteemisen jälkeisen myelofibroosin vaiheeseen.

Kuva 2. Kaavio JAK-STAT-signalointireitistä.

Kuva 3. CKD:n molekyyligeneettinen patogeneesi (sovitettu PI:hen).

Molekyyligeneettiset tapahtumat IP:ssä johtavat JAK-STAT-signalointireitin aktivaatioon ulkoisten ärsykkeiden vaikutuksesta riippumatta, mikä ilmenee myeloidisten linjojen (erytrosyytti-, granulosyytti-, megakaryosyytti-) lisääntymisenä. Tämän seurauksena erytrosyyttien, granulosyyttien, verihiutaleiden ja perifeerisen veren hemoglobiinitason nousu, mikä johtaa veren hyytymiseen ja lisää tromboosin ja verenvuodon riskiä. Tärkeimmät tekijät tromboosin patogeneesissä PV:ssä ovat seuraavat: erytrosytoosi, trombosytoosi, verihiutaleiden rakenteen ja toiminnan häiriöt, leukosyyttien aktivaatio.

Erytrosytoosin ja hematokriitin nousun välinen suhde tromboosiriskiin ei ole niin selvä. In vitro -olosuhteissa hematokriitin on osoitettu olevan veren viskositeetin päätekijä. Kuitenkin in vivo verenvirtauksen nopeus ja valtimoiden happisaturaatio ovat välttämättömiä. Hematokriitin lisääntyessä, kuten odotettiin, veren virtausnopeus aivojen verisuonissa laskee; IP:n kanssa tämä ei liity ainoastaan ​​lisääntyneeseen veren viskositeettiin, vaan myös aivosuonien alentuneeseen verenvirtausnopeuteen lisääntyneen verenkierron mukaisesti. happijännitys. Esimerkiksi keuhkosairauksissa ja hypoksiassa verisuonet ovat laajentuneet hyperkapnian vuoksi ja tämän seurauksena aivoverenkierto heikkenee vähemmän kuin PI:n kanssa. liikkuva

erytrosyytit verisuonessa esiintyvät verenvirtauksen akselia pitkin verihiutaleiden siirtyessä plasman parietaalivyöhykkeelle sivuttaisen hemodynaamisen paineen maksimaalisella vaikutuksella. Hematokriitin lisääntyessä plasman verenvirtausalue kapenee, mikä johtaa enemmän verihiutaleiden vuorovaikutukseen sekä endoteelin että muiden verisolujen kanssa. Suurin lateraalinen hemodynaaminen paine, joka on verrattavissa aksiaaliseen paineeseen, havaitaan valtimoissa ja kapillaareissa, kun taas laskimojärjestelmässä se on paljon pienempi. Korkealla sivupaineella verihiutaleiden reseptorit muuttuvat, mikä johtaa glykoproteiini Ib -reseptorien lisääntyneeseen sitoutumiseen von Willebrand -tekijään ja verihiutaleiden aktivoitumisen jälkeen glykoproteiini IIb / IIIA -reseptoriin. Korkealla hematokriitillä ja plasmavyöhykkeen pienellä koolla aktivoituneiden verihiutaleiden lisääntynyt vuorovaikutus keskenään johtaa tromboosiin aiemman verisuonipatologian taustalla.

Verihiutaleiden määrällä itsessään ei ole suoraa tilastollisesti merkitsevää korrelaatiota tromboosin ilmaantuvuuden kanssa.

Kuitenkin potilailla, joilla on suuri riski, verihiutaleiden tason alentaminen alle 400 x 109/l lääkehoidolla voi johtaa tromboosien ilmaantuvuuden vähenemiseen. On kuitenkin epäselvää, johtuuko tämä vain verihiutaleiden määrän laskusta vai myelosuppressiosta.

Verihiutaleiden laadullisten ja rakenteellisten muutosten arvioimiseksi PV:ssä verihiutaleiden aggregaatiotutkimuksia tehdään useimmiten rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Valitettavasti näiden tutkimusten tulosten toistuvista poikkeamista (aggregaation vähenemisestä tai lisääntymisestä) huolimatta näiden tulosten kliininen korrelaatio tromboosin tai verenvuodon riskin kanssa on merkityksetön. Useimmiten primaarinen tai sekundaarinen aggregaatio vähenee adrenaliinin ja/tai ADP:n kanssa, heikentynyt vaste kollageenille, vaikka aggregaatio arakidonihapon kanssa pysyy ehjänä. Myös spontaania verihiutaleiden aggregaatiota voidaan havaita. Akkumulaatiorakeiden puute on verihiutaleille tyypillinen piirre kaikissa kroonisissa kroonisissa sairauksissa. Perinnöllisen vajavuuden erona on se, että puutteen syy ei johdu tuotannon vähenemisestä, vaan lisääntyneestä kulutuksesta - verihiutaleiden jatkuvasta aktivoinnista johtuvasta degranulaatiosta. Merkkejä verihiutaleiden aktivaatiosta kroonisessa munuaissairaussairaudessa ovat arakidonihapon metaboliittien pitoisuuden kasvu plasmassa ja virtsassa, alfa-raeproteiinit ja verihiutaleiden kalvon aktivaatiomarkkerit (p-selektiini, trombospondiini, fibrinogeenireseptorit, glykoproteiini IIb / IIIa). Arakidonihapon aineenvaihdunnan häiriintyminen CKD:ssä johtaa jatkuvaan tromboksaani A2:n pitoisuuden nousuun, joka on voimakas vasokonstriktori ja verihiutaleiden aggregaation stimulaattori. Tämän vahvistaa pienten asetyylisalisyylihappoannosten käytön tehokkuus, mikä vähentää mikroverenkiertohäiriöiden kliinisiä ilmenemismuotoja ja tromboosiriskiä PV:ssä. Kroonisessa MPN:ssä havaitaan myös useita häiriöitä proteiinien ja reseptorien ilmentymisessä verihiutalekalvolla: adrenergisten reseptorien, glykoproteiinien Ib ja IIb/IIIa määrä vähenee, kun taas glykoproteiini IV:n ilmentyminen lisääntyy, erityisesti potilailla, jotka ovat kokeneet tromboosin.

Epänormaalin leukosyyttiklooniaktivaation roolin tromboosin patogeneesissä PV:ssä on empiirisesti osoitettu vähentävän tromboosin riskiä.

kun käytetään myelosuppressiivisia aineita. Tutkimukset ovat osoittaneet toistuvaa neutrofiilien aktivaatiota PV:ssä, mikä on osoituksena endoteelivaurion ja hyytymisaktivaation merkkiaineiden korkeasta tasosta. Myös IP:llä havaittiin suurempi määrä verenkierrossa olevia leukosyyttien ja verihiutaleiden aggregaatteja verrattuna kontrolliin. Näiden aggregaattien lukumäärä korreloi verihiutaleiden tason, p-selektiinille ja trombospondiinille positiivisten verihiutaleiden prosenttiosuuden ja glykoproteiini IV:n ilmentymisen kanssa. Mikroverenkiertohäiriöiden tai tromboosien esiintyminen liittyy myös leukosyytti-verihiutaleaggregaattien lisääntymiseen.

PV:n verenvuodon patogeneesissä on yhdistelmä syitä: verihiutaleiden rakenteen ja toiminnan rikkomukset ja hankittu sekundaarinen von Willebrandin oireyhtymä. Verihiutaleiden rakenteen ja toiminnan häiriöt, jotka johtuvat transformoituneiden solujen patologisen kloonin lisääntymisestä PV:ssä, ilmenevät useimmiten proteiinien ja reseptorien ilmentymisen absoluuttisen määrän ja suhteellisen suhteen muutoksena kalvolla sekä akkumulaatiorakeiden puute, joka liittyy niiden ehtymiseen pysyvän verihiutaleiden aktivoitumisen taustalla. Sekundaarisen von Willebrandin oireyhtymän syyt ovat von Willebrand -tekijän pitoisuuden lasku, joka johtuu sen sitoutumisesta liialliseen verihiutaleiden määrään. Verihiutaleiden määrän ja suurten von Willebrand -tekijän multimeerien vähenemisen välillä on havaittu yhteys, mikä on tarkempi indikaattori kuin sen antigeenin tai kahdeksannen tekijän tason mittaus.

Eri syistä huolimatta sekundaarisen oireyhtymän kliiniset ilmenemismuodot ovat samanlaisia ​​kuin von Willebrandin taudissa. Toissijainen von Willebrandin oireyhtymä nähdään myös reaktiivisessa hypertrombosytoosissa.

Hypertrombosytoosin johtava rooli sekundaarisen von Willebrandin oireyhtymän patogeneesissä sekä CKD:ssä että reaktiivisissa tiloissa vahvistaa sen ilmenemismuotojen helpottaminen sytoreduktiivisen hoidon aikana.

KLIINISET ILMENTYMÄT

Joillakin potilailla, varsinkin taudin alkuvaiheessa, ei välttämättä ole valituksia. PV:n tärkeimmät oireet liittyvät ilmentymiin runsaudesta (ylimäärästä) ja häiriöistä

verenkierto (mikroverenkiertohäiriöt ja tromboosi). Yleisimmät RosNI-IGT:ssä havaitut 252 potilaan valitukset on esitetty taulukossa. 2.

taulukko 2

Polycythemia veran kliiniset oireet taudin diagnoosin yhteydessä

Oireiden esiintymistiheys, % potilaiden kokonaismäärästä (n) (n=252)

Runsaasti 85 % (215)

Päänsärkyä 60 % (151)

Heikkous 27 %(68)

Ihon kutina 21 % (55)

Nivelkipu 7 % (18)

Erytromelalgia 5 % (13)

Tromboosi 11 %(28)

Oireeton 3 % (8)

Taudin yleisimmät oireet:

Safeenin suonten laajeneminen ja ihon värin muutokset. Ihon ja limakalvojen tyypillinen sävy johtuu pinnallisten verisuonten ylikuormituksesta ja sen virtausnopeuden hidastumisesta. Tämän seurauksena suurin osa hemoglobiinista ehtii siirtyä pelkistettyyn muotoon. Potilaan iholla, erityisesti kaulassa, ulkonevat, laajentuneet turvonneet suonet ovat selvästi näkyvissä. Polysytemialla iholla on punakirsikkaväri, joka on erityisen voimakas avoimissa kehon osissa - kasvoissa, kaulassa, käsissä. Kieli ja huulet ovat väriltään sinertävän punaisia, silmät ovat ikään kuin verenvuoto (silmien sidekalvo on hyperemia). Muutti pehmeän kitalaen väriä säilyttäen samalla kovan kitalaken normaalin värin (Kupermanin oire).

Päänsärky, keskittymiskyvyn heikkeneminen, huimaus, heikkous ovat ilmentymiä aivoverisuonien mikroverenkiertohäiriöistä. Verenkierron heikkeneminen elimissä johtaa potilaiden valituksiin väsymyksestä, päänsärkystä, huimauksesta, tinnituksesta, veren huuhtelusta päähän, väsymyksestä, hengenahdistusta, kärpäsistä silmien edessä, näön hämärtymisestä. Potilaat voivat huomata lisääntyvänsä kuumalla säällä fyysisen rasituksen aikana - olosuhteet, jotka johtavat kuivumiseen. Positiivinen vaikutus havaitaan juomalla vettä (jota potilaat usein kantavat sitä mukanaan), asetyylisalisyylihappoa.

Verenpaineen nousu on verisuonikerroksen kompensoiva reaktio

lisäämään veren viskositeettia. Aiemman sydänpatologian (hypertensio, sepelvaltimotauti) ilmentymä tai kulku pahenee. Sydämen vajaatoiminnan ja kardioskleroosin etenemisnopeus lisääntyy.

Ihon kutina. Ihon kutinaa havaitaan merkittävällä osalla potilaista, ja se on PV:n tyypillinen piirre. Kutina pahenee lämpimässä vedessä kylpemisen jälkeen, minkä uskotaan liittyvän histamiinin, serotoniinin ja prostaglandiinien vapautumiseen.

Erytromelalgia - sietämätön polttava kipu sormien ja varpaiden päissä, johon liittyy ihon punoitus ja purppuraisten syanoottisten täplien esiintyminen. Erytromelagian esiintyminen selittyy mikroverenkierron rikkomisella lisääntyneen hematokriitin ja verihiutaleiden määrän taustalla ja sen seurauksena mikrotrombien esiintymisellä kapillaareissa. Tämän oletuksen vahvistaa asetyylisalisyylihapon käytön hyvä vaikutus.

Nivelkipu - jopa 20% potilaista valittaa jatkuvasta nivelkivusta. Nivelkipu voi johtua veren viskositeetin nousun aiheuttamasta heikentyneestä mikroverenkierrosta, mutta se voi olla myös sekundaarisen kihdin oire. Virtsahapon tason nousu IP:ssä tapahtuu ylimääräisen solumassan tuhoutumisen seurauksena ja seurauksena puriiniemästen - DNA:n hajoamistuotteiden - vaihdon lisääntymisestä.

Tuloksena oleva hyperurikemia voi ilmentää kihdin tyypillistä kliinistä kuvaa - nivelkipua, johon liittyy niveltulehdus, virtsakivitauti, virtsahapon nivelen ulkopuolinen kertymä (tofi).

Kipu alaraajoissa. PV-potilaat voivat valittaa jatkuvasta jalkojen kivusta, jonka syynä on verisuonten vajaatoiminta, jonka taustalla on veren viskositeetin lisääntyminen ja veren virtausnopeuden lasku, alaraajojen samanaikaisten verisuonisairauksien (suonikohjujen) kulun paheneminen. suonet, hävittävä endarteriitti jne.) PV:n taustalla.

Splenomegalia ja hepatomegalia, jotka ilmenevät luuloontelon raskaudesta, nopeasta kylläisyydestä syömisen jälkeen, ovat yleinen PV:n oire. Toisin kuin maksasairaudessa, perna PV:ssä on huomattavasti suurempi kuin maksa. Sairauden alkuvaiheessa maksan ja pernan lisääntyminen johtuu liiallisesta verenkierrosta. Myöhemmin, kun ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeitä (myeloidista metaplasiaa) kehittyy, splenomegalian vakavuus lisääntyy asteittain.

Haavojen kehittyminen pohjukaissuolessa ja mahassa. 10-15 %:lla potilaista voidaan havaita pohjukaissuolen, harvemmin mahalaukun haavaumia, jotka liittyvät pienten verisuonten tromboosiin ja limakalvon trofisiin häiriöihin, mikä johtaa limakalvoesteen voiman heikkenemiseen. ja Helicobacter pylorin tunkeutuminen.

Veritulppien esiintyminen suonissa. Taudin ensimmäisten vuosien aikana PV:n tärkeimmät riskit ovat tromboosi ja tromboembolia olemassa olevan kardiovaskulaarisen patologian ja ateroskleroosin taustalla. Aiemmin verisuonitukos ja embolia olivat tärkeimmät kuolinsyyt PV:ssä. Potilailla on taipumus muodostaa verihyytymiä lisääntyneen

veren viskositeetti, trombosytoosi ja muutokset verisuonen seinämässä. Tämä johtaa verenkiertohäiriöihin alaraajojen, aivojen, sepelvaltimoiden ja pernan suonissa. Leukosytoosi ja trombosytoosi voivat johtaa mikroverenkiertohäiriöihin ja tromboosin kehittymiseen. Tromboosin esiintyminen PV:ssä on aina seurausta taudin ilmentymien ja useiden tromboosin riskitekijöiden vuorovaikutuksesta (kuva 4). Tromboosin kehittymiseen vaikuttavat tekijät voidaan jakaa kahteen ryhmään:

Tautiin liittyvät tekijät: trombosytoosi, leukosytoosi, leukosyyttien ja verihiutaleiden aktivaatio, leukosyyttien ja verihiutaleiden välinen vuorovaikutus, verihiutaleiden biokemialliset ja toiminnalliset poikkeavuudet, veren hyytymistekijöiden aktivaatio, JAK2V617F-mutaatioiden esiintyminen ja korkea alleelikuorma;

Yksittäiset potilastekijät: ikä, tromboosihistoria, sydän- ja verisuonikomplikaatioiden kehittymisen riski, perinnölliset geneettiset tekijät (trombofilia).

Huolimatta stimuloidun verihiutaleiden aggregaation aktiivisuuden vähenemisestä IP:ssä, niiden määrä on lisääntynyt merkittävästi, mikä aiheuttaa niiden moninkertaisen vuorovaikutuksen keskenään ja leukosyyttien kanssa, mikä johtaa spontaaniin aggregaatioon. Kun diagnoosi on vahvistettu, tromboosin esiintyminen havaitaan 12–39 prosentilla PV-potilaista. Myöhemmin PV:n kulun taustalla tromboosi kehittyy toisella 10,3–25 prosentilla potilaista. Kliinisesti merkittävän tromboosin kehittymisen todennäköisyys vaihtelee 1,8–10,9 %:lla potilaista vuodessa riskitekijöistä riippuen. Lisäksi jopa nuorilla potilailla tromboosin kumulatiivinen riski on 14 %, kun IP-kesto on kymmenen vuotta. Samaan aikaan tromboosia sairastavien PV-potilaiden kuolemien osuus vaihtelee 11 prosentista 70 prosenttiin.

Kuva 4. Tromboosin riskitekijät PV:ssä.

PV:ssä valtimotromboosia esiintyy useammin kuin laskimotromboosia. Verrattuna essentiaaliseen trombosytemiaan (ET), tromboosia PV:ssä esiintyy useammin aivoverisuonijärjestelmässä, sepelvaltimoissa tai vatsan verisuonissa, kun taas mikroverenkiertohäiriöitä esiintyy useammin ET:ssä. Suurten verisuonten tromboosi, joka on yleisin työkyvyttömyyden ja kuolinsyy, jakautuu esiintymistiheyden vähenemisen mukaan seuraavasti: useimmiten esiintyy aivoverenkiertohäiriöitä (halvauksia ja ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia), sitten sydäninfarkti ja ääreisvaltimoiden tukos. Suurin osa PV:n laskimotromboosista tapahtuu alaraajojen tai keuhkojen laskimojärjestelmissä. Myös PV:tä sairastavaan väestöön verrattuna laskimotromboosin rakenteessa vatsan verisuonten tromboosia (portaali- ja maksalaskimot) esiintyy paljon useammin (jopa 10 %), jonka oireita on vaikea diagnosoida, varsinkin kun tämä tromboosi on ensimmäinen diagnosoimattoman PV:n kliininen ilmentymä.

Potilasryhmässä, jolla on portaalin ja maksan laskimotukos ilman ilmeistä aikaisempaa syytä, krooninen sydänkohtaus tromboosin syynä todetaan 31-53 %:lla potilaista, kun taas nuorilla potilailla tätä esiintyy useammin. Jos vatsan laskimotromboosin ilmeistä syytä (karsinooma tai maksakirroosi) ei ole, on tehtävä JAK2V617F-mutaation seulontatesti.

Ikä on todistettu tromboosin riskitekijä. Aikataajuus

Tromboosin määrä alle 40-vuotiailla PV-potilailla on 1,8 % vuodessa, yli 70-vuotiailla se nousee 5,1 %:iin vuodessa .6 kertaa suurempi kuin alle 60-vuotiailla. Aiempi tromboosi on itsenäinen prognostinen tekijä tromboosin uusiutumisen kehittymiselle ja määrää yhdessä iän kanssa sytoreduktiivisen hoidon aloitusaiheet. PV-potilailla, joilla on ollut tromboosi, niiden uusiutuminen kehittyi 26,5 %:lla tapauksista, kun taas ensimmäistä kertaa tromboosia esiintyi vain 17,3 %:lla potilaista. Aiemman tromboosin ja yli 60-vuotiaan iän yhdistelmä nostaa tromboosin kehittymisriskin tasolle 17,3.

Myös sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden (tupakointi, diabetes, sydämen vajaatoiminnan merkit) esiintyminen vaikuttaa tilastollisesti merkitsevästi tromboosin todennäköisyyteen PV:ssä. Perinnöllisiä ja hankittuja trombofiilisiä sairauksia PV:n tromboosin riskitekijöinä on tutkittu laajasti viime vuosina. Luonnollisten antikoagulanttien (antitrombiini, proteiini C, proteiini 8) vaikutusta tutkittiin; polymorfismi tekijä V:n, protrombiinin, metylegeeneissä; hankitut sairaudet (anti-kardiolipiinivasta-aineet (lupus-antikoagulantti), homokysteiini jne.). Osoitettiin, että potilailla, joilla oli laskimotukos, tekijä V Leiden -mutaatio havaittiin merkittävästi useammin (16 %) kuin potilailla, joilla ei ollut tromboosia (3 %). Tämän mutaation kantamistiheys korreloi myös tromboosien lukumäärän kanssa: 3,6 % potilailla, joilla ei ollut tromboosia, 6,9 % potilailla, joilla oli yksi tromboosijakso, ja 18,1 % potilailla, joilla on uusiutuva tromboosi. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CKD-potilailla on kohonnut homokysteiinitaso. Yhteys valtimotromboosin ja kohonneen homokysteiinin välillä on kuitenkin osoitettu vain yhdessä tutkimuksessa.

Verenvuoto. Veren hyytymisen ja tromboosin lisääntymisen ohella 1,7–20 %:lla potilaista voi esiintyä verenvuotoa ikenistä ja laajentuneita ruokatorven laskimoita. Hemorraginen oireyhtymä voi olla kuolinsyy 3,1–11 % PV:n kuolemista. Samaan aikaan, jos viime vuosien aikana terapeuttisten vaihtoehtojen laajenemisen vuoksi tromboosikuolleisuus PV:ssä on vähitellen vähentynyt

mutta laskee, verenvuotoon liittyvä kuolleisuus pysyy vakaana. Massiivisen verenvuodon ja kuoleman todennäköisyys on 0,8 % ja 0,15 % vuodessa. Hemorraginen oireyhtymä IP:ssä vaikuttaa ensisijaisesti ihoon ja limakalvoihin ja voi ilmetä mustelmana, nenä- ja ienverenvuodona, menorragiana. Ruoansulatuskanavan verenvuoto liittyy usein asetyylisalisyylihapon nauttimiseen, sitä esiintyy harvemmin, mutta se on massiivinen ja vaatii sairaalahoitoa ja veren komponenttien siirtoa. Tämäntyyppinen verenvuoto liittyy verihiutaleiden kvantitatiivisiin tai laadullisiin puutteisiin, jotka johtuvat viallisen kloonin ja/tai sekundaarisen von Willebrandin oireyhtymän lisääntymisestä. Vaikka hemorraginen oireyhtymä PV:ssä havaitaan merkittävällä hypertrombosytoosilla, suora korrelaatio

verihiutaleiden määrän ja verenvuotoriskin välillä ei ole. Joissakin tapauksissa verenvuoto PV:ssä liittyy tromboottisiin komplikaatioihin, suonikohjuihin portaaliverenpaineessa. Hemorragisen oireyhtymän voi myös aiheuttaa verihiutaleiden ja antikoagulanttien käyttö.

Yleisimmät kliiniset oireet 252 RosNIIGT:ssä diagnosoidulla PV-potilaalla olivat: runsaus (85 %), päänsärky ja huimaus (60 %), heikkous (27 %), kutina (21 %), nivelkipu (7 %), erytromelalgia ( 5 %) (taulukko 2). Tutkimuspotilaiden tromboottisia komplikaatioita rekisteröitiin 11,1 %:lla potilaista (16 valtimo- ja 13 laskimotromboosia). Sydäninfarkti havaittiin 3,6 %:lla potilaista ja akuutteja aivoverenkiertohäiriöitä 5,2 %:lla potilaista. Vahvuudeltaan vaihtelevaa verenvuotoa havaittiin 2,4 %:lla potilaista.

MORFOLOGISET JA LABORATORIOISET ILMOITUKSET

Sairauden alkaessa kliinisessä verianalyysissä punasolujen määrä ja hemoglobiinitaso ovat kohonneet kohtalaisesti normaalilla leukosyytti- ja verihiutaletasolla. Kun analysoimme omaa kokemustamme, eristetty erytrosytoosi havaittiin 19,0 %:lla PV-potilaista. Hemoglobiinitaso PI:n alkaessa, useammin naisilla, saattaa pysyä normaalin rajoissa samanaikaisen raudanpuutteen peittämänä. Havaitsimme tämän tilanteen 3,2 %:lla potilaista, joilla on PV.

Tulevaisuudessa kiertävien punasolujen massa kasvaa asteittain (erytrosyyttien määrä, hemoglobiinin taso ja hematokriitti kohoavat). Veressä leukosyyttien määrän lisääntymisen vuoksi niiden sisältämän B12-vitamiiniin liittyvän transkobalamiini-1:n pitoisuus kasvaa. Luuytimessä aktiivisen ja rasvaisen luuytimen suhde muuttuu myelooisen hematopoieesin kaikkien itujen laajenemista kohti. Myelokaryosyyttien pesäkkeitä muodostavan kyvyn tutkimuksessa havaitaan solupesäkkeiden spontaania kasvua väliaineessa ilman kasvutekijöiden lisäämistä - soluproliferaation JAK-STAT-signalointireitin itsenäisen aktivoinnin toteuttamista. Sytokemiallisessa tutkimuksessa neutrofiilien alkalisen fosfataasin aktiivisuustaso on normaali. Akuutin vaiheen parametrit (fibrinogeeni,

C-reaktiivinen proteiini jne.) ja LDH pysyvät pääsääntöisesti normaaleissa arvoissa. Koagulogrammin indikaattorit voivat usein viitata plasman hypokoagulaatioon - fibrinogeenin, von Willebrand -tekijän tason laskuun, joka voi olla sekä kompensoivaa että johtua plasman hyytymistekijöiden sorptiosta verihiutaleissa verisuonikerroksessa. Instrumentaaliset tutkimusmenetelmät (doppler-ultraääni, tietokone- ja magneettikuvaus, scintigrafia) voivat osoittaa aiemman tromboosin ja tromboembolian seurauksia, joista osa voi esiintyä subkliinisesti. Kun sairaus kehittyy perifeerisessä veressä, leukosyyttien määrä lisääntyy neutrofiilien vuoksi asteittain kasvavalla siirtymällä vasemmalle, trombosytoosi lisääntyy, ESR hidastuu. Luuytimessä kolmen kasvun kokonaishyperplasia on panmyeloosi. Pernan ja maksan koko kasvaa, aluksi ylimääräisen solumassan kerääntymisen ja sitten niiden myeloidisen metaplasian vuoksi.

Kun ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeitä kehittyy, granulosyyttisarjan epäkypsiä soluja, erytroblasteja ilmaantuu perifeeriseen vereen; CD34-positiiviset solut havaitaan immunofenotyypin määrityksen aikana.

Luuytimen retikuliini- ja kollageenifibroosin kehittyminen johtaa taudin siirtymiseen polysyteemisen jälkeisen myelofibroosin vaiheeseen. Verikokeessa hemoglobiinitaso laskee normaaliksi, ja sitten kehittyy anemia. Leukosyyttien taso voi nousta tai päinvastoin laskea, kun taas leukosyyttikaavassa siirtyminen vasemmalle kasvaa, kunnes ilmaantuu räjähdysmuotoja. Verihiutaleiden määrä voi myös lisääntyä, mutta myöhemmin ne vähenevät trombosytopenian ja verenvuotokomplikaatioiden riskin kehittyessä. LDH-taso nousee kasvaimen etenemisen merkkinä. Muutos sytokiinien eritysprofiilissa johtaa niiden pro-inflammatorisen fraktion (kasvainnekroositekijä alfa, interleukiini-6 jne.) kasvuun, jolloin ilmaantuu kasvainmyrkytysoireita. Hepatosplenomegalian vakavuus lisääntyy portaaliverenpainetaudin muodostuessa kliinisineen ja laboratorioineen - hepatorenaalinen vajaatoiminta.

PV:ssä ei löydetty spesifisiä sytogeneettisiä markkereita, kromosomipoikkeavuuksia havaitaan pienellä osalla potilaista. Useimmin havaittu kromosomin 20 pitkän haaran, trisomian 9 kromosomien deleetio. IP:n siirtyessä polysyteemisen myelofibroosin vaiheeseen karyotyyppipoikkeamien esiintymistiheys kasvaa - kromosomin 1 pitkän käsivarren osittainen tai täydellinen trisomia havaitaan 70%:lla potilaista, kun taas geneettinen materiaali voi muodostaa sen 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ja Y-kromosomit. Näiden muutosten oletetaan liittyvän pitkäaikaisen sytostaateille altistumisen leukemiavaikutukseen.

Molekyyligeneettiset markkerit ovat erittäin spesifisiä PV:lle: JAK2V617F-mutaatio havaitaan 95 %:lla PV-potilaista, harvemmin (4 %) mutaatioita on eksonissa 12.

JAK2-geeni. Harvinaisissa tapauksissa havaitaan mutaatioita 8H2B3-proteiinin LNK-geenissä kodonien 208 ja 234 välillä tai mutaatioita BOS-sytokiinisignaalin suppressoriperheen geeneissä, useimmiten BOS3 tai CpG-alueiden hypermetylaatio BOS1- ja BOS3-geeneissä. . Sairauden edetessä ja polysyteemisen jälkeisen myelofibroosin muodostuessa voi esiintyä mutaatioita muissa geeneissä: EZH2 3 %:lla ja TET2 16 %:lla potilaista, mukaan lukien epigeneettiset mekanismit.

Tyypillinen histologinen kuva luuytimestä PV:ssä on kaikkien kolmen myeloidilinjan proliferaatio, jossa megakaryosyyttien määrä on lisääntynyt merkittävästi. Immunohistokemiallinen värjäys paljastaa asidofiilisesti värjäytyneet neutropoieesisolut, basofiiliset tumalliset erytropoieesin prekursorit ja hajallaan olevat erikokoiset megakaryosyyttien klusterit. Postpolysyteemisen myelofibroosin kehittyessä solujen määrä vähenee muutamien hajallaan olevien erytropoieesisaarekkeiden, patologisten megakaryosyyttien ja luuytimen strooman rakenteiden merkittävän laajentumisen myötä. Spesifinen värjäys osoittaa kollageenin ja retikuliinin nippujen muodostumisen sekä osteoskleroosin ja yksittäisten hajallaan olevien megakaryosyyttien muodostumisen (kuvio 5).

Yksi tärkeimmistä kroonisen taudin diagnosoinnin menetelmistä on luuytimen fibroosin asteen histologinen arviointi Euroopan patologien konsensuksen standardiasteikon mukaisesti luuytimen sellulaarisuuden ja fibroosin arvioimiseksi. Luuytimen mikrokuvat, jotka vastaavat asteikon eri asteita, on esitetty kuvassa. 6. PV:n kroonisessa vaiheessa, toisin kuin polysyteeminen myelofibroosi ja PMF, fibroosin aste ei saa ylittää MB-1:tä.

Kuva 5 Luuytimen mikrokuvat polysytemia verassa (A, B - krooninen vaihe PV; C, D - polysyteeminen myelofibroosi).

MF-0 harvat retikuliinisäikeet ilman leikkauskohtia, jotka vastaavat normaalia luuydintä;

MF-1 löysä retikuliiniverkko, jossa on monia risteyksiä, erityisesti perivaskulaarisilla alueilla;

MF-2 diffuusi retikuliinitiheyden lisääntyminen redundantteilla leikkauspisteillä

Kuva 6. Mikrokuvat luuytimestä, eurooppalainen konsensus (A - N¥-0; B

toisinaan fokaaliset kollageenimuodostelmat ja/tai fokaalinen osteoskleroosi;

MF-3 Retikuliinitiheyden diffuusi lisääntyminen, jossa on redundantteja leikkauksia kollageenikimppujen kanssa, mikä liittyy usein merkittävään osteoskleroosiin.

vastaa eri asteikon asteita > - W-1; B - Sh-2; G - W-3).

POLYCYTHEMIA VERISIN LUOKITUS

Kotimaisessa hematologiassa PV:n kehityksessä on neljä kliinistä vaihetta, jotka liittyvät taudin patogeneesiin.

I vaihe - alku. Tässä vaiheessa luuytimen hyperplasiaa esiintyy ilman fibroosin merkkejä, ääreisveressä pääasiassa kiertävien punasolujen massa lisääntyy. Kliiniset oireet - runsaus, akrosyanoosi, erytromelalgia, ihon kutina vesitoimenpiteiden jälkeen (käsien pesu, suihku, kylpy). Veren viskositeetin nousu johtaa verenpaineen nousuun - verenpainetaudin kulun pahenemiseen verenpainetta alentavien lääkkeiden tehokkuuden heikkenemisellä tai oireisen valtimoverenpaineen esiintymisellä. Myös sepelvaltimotaudin, aivoverisuonitaudin ja muiden mikroverenkierron heikkenemiseen liittyvien patologisten tilojen kulku pahenee. Hematologin tarkastuksen syynä tässä vaiheessa on usein hemoglobiinitason ja punasolujen määrän nousu muiden sairauksien varalta tehdyssä kliinisessä verikokeessa tai ennaltaehkäisevä tutkimus.

Vaihe 11A - erythreminen (sijoittunut) ilman pernan myeloidista metaplasiaa. Perifeerisessä veressä havaitaan erytrosytoosin lisäksi merkittävää neutrofiilia, joskus leukoformulaan siirtymistä yksittäisiin myelosyytteihin, basofiliaa ja trombosytoosia. Luuytimessä on kaikkien kolmen myeloidiveron täydellinen hyperplasia, jossa on voimakas megakaryosytoosi; alkuvaiheessa saattaa esiintyä retikuliinifibroosia. Tässä vaiheessa ei ole ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeitä, ja hepatosplenomegalia johtuu ylimääräisen solumassan sitomisesta. Veriparametrien selvemmistä poikkeamista johtuen tromboosien esiintymistiheys on suurempi ja niiden luonne on edelliseen vaiheeseen verrattuna vakavampi. Usein PV-diagnoosi tässä vaiheessa määritetään tromboottisten komplikaatioiden esiintymisen jälkeen.

Vaihe II B - erythreminen (käytössä) ja pernan myeloidinen metaplasia. Tässä vaiheessa maksaan ja pernaan ilmaantuu ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeitä, joiden asteittainen lisääntyminen tapahtuu vakaiden ääreisveren parametrien tai jopa vähäisen määrän vähenemisen taustalla.

erytrosyytit ja verihiutaleet sekundaarisen hypersplenismin seurauksena. Leukosyyttikaavassa siirtyminen vasemmalle kasvaa vähitellen ja granulosyyttisarjan epäkypsien solujen osuus kasvaa. Luuytimessä fibroosi kasvaa voimakkaaksi retikuliiniksi ja kollageenifibroosin pesäkkeiksi. Veriarvojen asteittainen lasku lääkkeiden vaikutuksesta riippumatta osoittaa siirtymistä PV:n vaiheeseen III.

Vaihe III - polysyteeminen myelofibroosi (anemia). Luuytimessä kollageenifibroosi lisääntyy osteoskleroosin kehittyessä. Myelopoieesin masennus johtaa asteittaiseen hemoglobiinin laskuun, leukopeniaan ja trombosytopeniaan. Kliinistä kuvaa hallitsevat aneemiset, hemorragiset oireyhtymät, infektiokomplikaatiot, kasvainmyrkytysoireet lisätään.

Toinen vaihtoehto PV:n lopputulokseen on taudin blastitransformaatio ja blastikriisin kehittyminen. Kemoterapialääkkeiden käyttö hillitsevänä hoitona voi joidenkin tekijöiden mukaan lisätä tämän muutoksen riskiä. PV:n blastikriisi voi kehittyä joko de novo tai sekundaarisen myelodysplastisen oireyhtymän kehittymisen jälkeen.

Pitkän taudin kulku voi johtaa sekundaariseen polysyteemiseen myelofibroosiin. Taudin etenemisen todennäköisyys blastitransformaatiovaiheeseen on 0,34 % vuodessa taudin ensimmäisen 5 vuoden aikana, kasvaen 1,1 %:iin vuodessa sairauden keston ollessa yli 10 vuotta. RosNIIGT:ssä havaittujen PV-potilaiden polysyteemisen myelofibroosin ilmaantuvuus oli 5,7 % 10 vuoden aikana.

POLYSYTEMIAN DIAGNOSTIIKKA VERA

PV:n diagnoosi perustuu seuraaviin seikkoihin:

Valitukset ihon ja limakalvojen värjäytymisestä, suonten laajenemisesta, polttavasta tunteesta, sormien ja varpaiden parestesiasta, ihon kutinasta vesihoitojen jälkeen, päänsärkyä, kohonnutta verenpainetta, kipua nivelissä ja alaraajoissa, painon tunnetta vasemman ja oikean luuloon, verenvuoto minimaalisella traumalla, hampaiden poisto;

Anamnestiset tiedot: erytrosyyttien ja hemoglobiinin, leukosyyttien, verihiutaleiden asteittainen nousu verikokeissa useiden vuosien ajan, aiempi tromboosi, erityisesti epätavalliset paikat nuorilla, toistuva peptinen haava, verenvuotooireyhtymä minimaalisilla kirurgisilla toimenpiteillä tai hampaiden poistolla;

Kliinisten ja laboratoriotutkimusten tulokset: jatkuva erytrosytoosi, leukosytoosi, trombosytoosi, myeloidisolun laajeneminen megakaryosyyttien hyperplasialla myelogrammissa ja luuytimen histologinen tutkimus, pistemutaation JAK2V617F tai Janus-kinaasin 12 ex-vyöhykkeen havaitseminen reseptorigeeni

etiini, sekundaarisen erytrosytoosin syiden puuttuminen.

Taudin luotettava diagnoosi voidaan määrittää vain täydellisellä tutkimuksella, jonka parametrit on esitetty alla. Erityisen vaikeaa on todellisen polysytemian ja primaarisen myelofibroosin prefibroottisen vaiheen, sekundaarisen erytrosytoosin muiden sairauksien ja perinnöllisten (perheen) sairauksien välinen erotusdiagnoosi.

Vaadittu tutkimus:

Hematologin ensimmäinen vastaanotto-tarkastus valitusten keräämisellä, anamneesi (kasvainmyrkytysoireet), potilaan objektiivisen tilan tarkastus maksan ja pernan koon pakollisella määrityksellä;

Yleinen (kliininen) verikoe, jota on laajennettu silmämääräisellä tutkimuksella myelooisen itiön morfologisten ominaisuuksien varalta (neutrofiilien kypsymisen rikkominen kaavan siirtymisellä vasemmalle, verihiutaleiden, punasolujen koon ja muodon patologia , intrasellulaaristen sulkeumien, normoblastien läsnäolo);

Biokemialliset veren merkkiaineet: kokonaisbilirubiini, AST, ALT, LDH, virtsahappo

lota, urea, kreatiniini, kokonaisproteiini, albumiini, LDH, alkalinen fosfataasi, elektrolyytit (kalium, natrium, kalsium, fosfori), seerumin rauta, ferritiini, transferriini, B12-vitamiini, erytropoietiini;

Valtimoveren happisaturaatio (pulssioksimetrillä tai mittaamalla hapen osajännitys kaasuanalysaattorilla);

Sternaalipunktio myelogrammimäärällä, myeloidisten ja erytroidisten alkioiden suhteen määrittäminen, myelokaryosyyttien kvantitatiiviset ja laadulliset ominaisuudet;

Luuydinsolujen sytogeneettinen tutkimus;

Perifeerisen veren molekyyligeneettinen tutkimus: kvalitatiivinen PCR JAK2V617F-mutaation esiintymisen toteamiseksi; positiivisella tuloksella mutantin JAK2V617F ja JAK2-geenin "villien" tyyppien alleelikuorman määritys reaaliaikaisella PCR:llä;

Luuytimen trepanobiopsia solujen määrittämisellä, kolmivärinen värjäys (van Gieson, hopeakyllästys, Perls), fibroosin asteen arviointi standardiasteikon mukaan;

Vatsan elinten ultraääni (maksan ja pernan koko ja tiheys, porttilaskimon halkaisija);

Indikaatiotutkimus:

Mutaatioiden määritys JAK2-geenin eksonissa 12, LNK-, CALR-, MPL-geenit (W515L; W515K) JAK2V617F-negatiivisilla potilailla;

Mutaatioiden määritys geeneissä CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - PV:n kanssa polysyteemisen myelofibroosin vaiheessa;

Koagulogrammi (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), trombiiniaika (TV), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), fibrinogeeni) tromboottisten tai verenvuotokomplikaatioiden riskillä;

Perinnöllisen trombofilian, homokysteiinin merkkiaineiden molekyyligeneettinen seulonta, verisuonikirurgin konsultaatio aiemman tromboosin ja tromboembolian yhteydessä antikoagulanttihoidon indikaatioiden ja määrän määrittämiseksi;

Neutrofiilien alkalisen fosfataasin aktiivisuuden määrittäminen;

blastisolujen sytokemiallinen (myeloperoksidaasi, lipidit, PA8-reaktio, alfa-naftyyliesteraasi) ja immunofenotyyppinen tutkimus (blastikriisin vaiheessa);

Veriryhmän (AB0, Rh-tekijä) määritys tarvittaessa, hemokomponenttihoito (postpolysyteemisen myelofibroosin ja blastikriisin vaiheissa);

Verikoe HBsAg:lle, vasta-aineille NSU ^b:lle, HIV 1- ja 2-tyypin Wasserman-reaktiolle;

Rehbergin testi, jossa on merkkejä munuaispatologiasta;

Fibrogastroduodenoskopia sekundaarisen trombosytoosin poissulkemiseksi maha-suolikanavan patologian taustalla ja portaaliverenpaineen oireiden kanssa ruokatorven ja mahan suonikohjujen sulkemiseksi pois trombosyteemisen myelofibroosin jälkeisessä vaiheessa;

EKG-standardi 12 johdolla sydämen patologian läsnä ollessa;

Röntgenkuva putkiluista osteoskleroosin epäsuoraa arviointia varten, kun potilas kieltäytyy trepanobiopsiasta (polysyteemisen myelofibroosin jälkeisessä vaiheessa);

Rintakehän elinten röntgenkuvaus sekundaarisen trombosytoosin poissulkemiseksi kroonisten sairauksien ja keuhkokasvaimien taustalla;

Erikoislääkäreiden (neurologi, kardiologi, silmälääkäri, endokrinologi, gynekologi, gastroenterologi jne.) konsultaatiot komplikaatioiden ja liitännäissairauksien yhteydessä hoidon optimoimiseksi.

POLYSYTEMIA VERAN DIAGNOSTISET KRITEERIT JA DIFFERENTIAALIDIAGNOSTIIKKA

Diagnoosin tarkistamiseksi PV:n diagnosointia ja hoitoa käsittelevä kansainvälinen työryhmä kehitti diagnostiset kriteerit, jotka WHO hyväksyi myöhemmin vuonna 2001. PV:n patogeneesin molekyyligeneettistä perustaa koskevan tiedon, ensisijaisesti JAK2V617F-mutaation roolia koskevan tiedon, kertymisen vuoksi diagnostisia kriteerejä tarkistettiin vuonna 2007. Niitä yksinkertaistettiin merkittävästi parantuneen herkkyyden ja spesifisyyden ansiosta, mikä mahdollisti mm. 2008 suositella niitä WHO:n käyttöön kliinisessä käytännössä.

Kriteerit on jaettu kahteen ryhmään: suuret ja pienet.

Isot kriteerit:

Hemoglobiinitaso yli 185 g/l miehillä ja 165 g/l naisilla tai muita merkkejä verenkierrossa olevien punasolujen massan lisääntymisestä1;

JAK2V617F-mutaation tai muiden toiminnallisesti samankaltaisten mutaatioiden määritys esimerkiksi JAK2-geenin 12. eksonissa.

Pienet kriteerit:

Trilineaarinen (erytroidi-, granulosyyttinen, megakaryosyyttinen itu) luuytimen hyperplasia trepanobiopsiatietojen mukaan;

Erytropoietiinitaso on normaalin ylärajan alapuolella;

Hemopoieettisten solujen erytroidisten pesäkkeiden spontaani kasvu väliaineessa ilman kasvutekijöiden lisäämistä.

PV-diagnoosi on luotettava, jos olemassa on kaksi pääkriteeriä ja yksi vähäinen kriteeri tai ensimmäinen suuri kriteeri ja kaksi vähäistä kriteeriä.

Vuonna 2014 kehitetty uusi versio kriteereistä on nyt lähetetty WHO:n harkittavaksi. Lisäksi, kuten edellisessä versiossa, kriteerit on jaettu suuriin ja pieniin.

Isot kriteerit:

Hemoglobiinitaso yli 165 g/l miehillä ja 160 g/l naisilla tai hematokriitti yli 49 % miehillä ja yli 48 % naisilla;

JAK2V617F-mutaation tai muiden toiminnallisesti samankaltaisten mutaatioiden havaitseminen, esimerkiksi JAK2^-geenin 12. eksonissa;

Trilineaarinen (erytroidi, granulosyyttinen, megakaryosyyttinen itu) luuytimen hyperplasia pleomorfisilla megakaryosyyteillä trefiinibiopsian mukaan.

Pienet kriteerit:

Erytropoietiinitaso on normaalin ylärajan alapuolella.

Erot edelliseen painokseen ovat: histologisten piirteiden siirtäminen suurten kriteerien ryhmään ja poissulkeminen spontaanin pesäkekasvun luettelosta. PV-diagnoosi tässä variantissa varmistetaan kolmen pääkriteerin tai kahden ensimmäisen suuren ja vähäisen kriteerin läsnä ollessa.

PV:n diagnosoinnissa on usein tarpeen tehdä erotusdiagnoosi monista sairauksista, joille on ominaista sekä perinnöllinen että hankittu erytrosytoosi. Tässä voi olla apua kuvassa 1 esitetyn diagnostisen algoritmin käyttämisestä. 7. Taulukossa on lueteltu yleisimmät sekundaarisen erytrosytoosin syyt. 3.

Hemoglobiini tai hematokriitti on suurempi kuin 99. persentiili tai suurempi kuin normaali iän, sukupuolen, korkeuden tai yli 25 prosentin lisäys punasolujen määrässä tai hemoglobiini yli 170 g/l miehillä ja 150 g/l naisilla, jos siihen liittyy hemoglobiinitason nousu yli 20 g/l verrattuna anamnestisiin tietoihin, eikä se liity raudanpuutteen korjaamiseen.

Kuva 7. Erotusdiagnoosin algoritmi erytrosyyttien ja/tai hemoglobiinitason nousun yhteydessä.

Toissijaisen erytrosytoosin syyt

Taulukko 3

Vähentynyt plasmatilavuus (suhteellinen erytrosytoosi) Akuutti - Pitkittynyt oksentelu tai ripuli - Vakavat palovammat - Pitkittynyt kuume - Diabeettinen ketoasidoosi Krooninen - Pitkittynyt riittämätön diureettien käyttö - Geisbeckin oireyhtymä (kohtalaisen kohonnut hematokriitti ilman erytrosytoosia ja verenpainetautia miehillä)

TROMBOOTTISTEN KOMPLIKATIOIDEN ENNUSTEEN MÄÄRITTÄMINEN (TROMBOOSIRISKIRYHMÄ)

Tapahtumamekanismi Tila

Erytropoietiinipitoisuuden reaktiivinen nousu Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus Sydän- ja verisuonisairaus, johon liittyy verenkiertohäiriöitä Tupakointi Asuminen korkeissa olosuhteissa Uniapnea Liikalihavuus yhdistettynä uniapneaan Lääkkeiden sivuvaikutus (androgeenit ja kortikosteroidit) Doping (erytropoietiinilääkkeiden anto) Ammattitoiminta tai urheilutoiminta hypoksissa olosuhteet (lentohenkilöstö, sukeltajat, sukeltajat, sukeltajat, kiipeilijät, hiihtäjät, stokers, kryopankkien henkilökunta jne.)

Erytropoietiinitasojen patologinen nousu Munuaissyöpä Munuaisten ei-neoplastiset sairaudet (kystat, hydronefroosi, vaikea munuaisvaltimon ahtauma) Maksasolusyöpä Kohdun fibromyooma Meningiooma Pikkuaivojen hemangioblastooma Muut kasvaimet (Wilms-kasvain, munasarjasyöpä, karsinoidi

Perinteisesti ikä ja aiempi tromboosi on tunnistettu tromboosin kehittymisen riskitekijöiksi PV: ssä. Lisäksi on nyt kertynyt tietoa vaikutuksista tromboosin ilmaantuvuuspotilailla alleelikuorman JAK2V617F arvon PV, leukosytoosi yli 15 x 109/l, naissukupuoli, sydän- ja verisuonitautien riskitekijät (diabetes mellitus, valtimotauti). verenpainetauti, tupakointi) ja akuutin vaiheen merkkiaineiden lisääntyminen, tulehdus, leukosyyttien ja verihiutaleiden aktivaatio,

vastustuskyky proteiini C:lle, kiertävät mikrohiukkaset.

Kliinisessä käytännössä Marchioli R. et al.:n kehittämä tromboosiriskin ennusteasteikko on yksinkertainen ja helppokäyttöinen. kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa kardiovaskulaarisista tapahtumista 1638 potilaalla, joilla oli PV. Asteikko sisältää kaksi tilastollisesti merkitsevää tekijää: yli 65-vuotias ikä ja aiempi tromboosi, jotka määräävät tromboosiriskin 2,5 %:sta 10,9 %:iin vuodessa (taulukko 4).

Taulukko 4

Tromboosiriskin ennakoiva asteikko PV:ssä

Tekijät Tromboosin kehittymisen riski Tromboosin kehittymistiheys, % vuodessa

Ikä alle 65 vuotta Ei tromboosia alhainen 2,S %

Ikä 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat Ei aiemmin ollut tromboosia, keskitaso 4,9 %

Alle 65-vuotiaat Tromboosihistoria S,0 %

Ikä 65 vuotta ja vanhemmat Tromboosihistoria korkea 10,9 %

Tämän asteikon käyttö mahdollistaa sopivan strategian valitsemisen tromboottisten komplikaatioiden ehkäisyyn, jotka ovat PV:n tärkeimmät työkyvyttömyyden ja kuoleman riskit.

252 PV-potilaan alkututkimuksen tulosten mukaan kaikilla potilailla oli samanaikainen hematokriitti ja erytrosytoosi nousu, leukosyyttitaso yli 9,0 x 109/l rekisteröitiin 66 %:lla (166) potilaista, trombosytoosia yli. 400 x 109/l havaittiin 61,1 %:lla (154) potilaista. Luuytimen histologinen tutkimus ei osoittanut merkkejä fibroosista (MF-0) 91,4 %:lla potilaista, retikuliinifibroosin ensimmäinen aste (MF-1) määritettiin diagnoosihetkellä 2,9 %:lla potilaista ja toinen aste retikuliinifibroosia (MF-2) 5,7 %:lla potilaista.

Luuydinsolujen sytogeneettinen tutkimus suoritettiin 18 potilaalla. Kromosomipoikkeavuuksia ei havaittu yhdelläkään potilaista.

JAK2V617F-mutaatio havaittiin 97,7 %:lla potilaista, JAK2-mutaatioita eksonissa 12 havaittiin 2,3 %:lla potilaista.

Tromboosipotilaiden osuus oli 11,1 %, mukaan lukien sydäninfarkti 3,6 % ja akuutti aivoverisuonionnettomuus 5,2 %. Tromboosin esiintymistiheys tilastollisesti merkitsevästi (p=0,0004) erosi riskiryhmissä tromboosiennusteasteikon mukaan PV:ssä: matalan riskin ryhmässä 2,6 % (2/78), keskiriskissä 7,8 % (6/77) ja 20, 6 % (20/97), joilla on korkea tromboosiriski (taulukko 5).

Taulukko 5

Tromboosin ilmaantuvuus polycythemia verassa

Tromboosin esiintymistiheys Riskiryhmät (p = 0,0004)

matala keskikorkea

Tromboosi, yleinen ilmaantuvuus 2,6 % 7,8 % 20,6 %

PV:tä sairastavien potilaiden kymmenen vuoden kokonaiseloonjäämisaste oli 77,7 %, arvioitu kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 20,2 vuotta (kuvio 8). Analysoituun ryhmään oli rekisteröitynyt 56 potilasta

meillä on tappavia seurauksia. Eteneminen sekundaarisen myelofibroosin vaiheeseen tapahtui 12 (5,0 %) potilaalla.

Kokonaiseloonjäämisaika - 77,7 % Arvioitu mediaani kokonaiseloonjääminen - 20,2 vuotta

% Eteneminen sekundaarisen myelofibroosin vaiheeseen 5,0 %

ELÄMÄ kuoli

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

tarkkailun kesto, lemmikki

Kuva 8. PV-potilaiden kokonaiseloonjääminen.

POLYSYTEMIAN TERAPIA TOSI

PI-hoidon tavoitteena on tällä hetkellä taudin tromboottisten komplikaatioiden ehkäisy ja sen oireiden lievitys elämänlaadun parantamiseksi. Mahdollisuutta hillitä taudin etenemistä tavanomaisella hoidolla ei ole vielä todistettu. Kohdennettujen lääkkeiden - Janus-kinaasien estäjien - käytön tulokset selviävät kliinisten tutkimusten päätyttyä.

IP-terapialla pyritään ensisijaisesti vähentämään mikroverenkiertohäiriöiden riskejä, joihin käytetään verihiutalelääkkeitä ja verisuonilääkkeitä. Toinen tärkeä osa tromboosien ehkäisyä on riskitekijöiden hallinta: rinnakkaisten sairauksien (hypertensio, diabetes), painon normalisoituminen, tupakoinnin lopettaminen.

Sytoreduktiivinen hoito on määrätty kliinisesti merkittäville indikaattoreiden poikkeamille

verta, mikä aiheuttaa tromboottisten komplikaatioiden riskin. Tarkkoja korjattavia tasoja ei ole. Yleensä on suositeltavaa korjata verenkuva, kun hematokriitti on noussut yli 50 % (sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riskin on todistettu pienenevän, kun hematokriittitaso on alle 45 %), leukosyytit yli 15 x 109 / l , verihiutaleet yli 1000 x 109/l. Lääkkeiden sytoreduktio PV:ssä suoritetaan monokemoterapian, interferonihoidon tai niiden yhdistetyn käytön muodossa. Joillakin potilailla, useimmiten nuorilla, joilla on alhainen verisuonikomplikaatioiden riski, veriparametrien korjaus voidaan suorittaa poistamalla fyysisesti ylimääräinen solumassa (hemoeksfuusio, erytrosytefereesi). Blast transformation (BC) -vaiheessa hoito voidaan suorittaa akuutin leukemian hoito-ohjelmien mukaisesti ottaen huomioon potilaiden ikä ja komorbiditeetti.

TERAPEUTTISEN TAKTIIKAN MÄÄRITELMÄ

Terapeuttisen taktiikan määrittämiseksi on suositeltavaa kerätä seuraavat tiedot eri tekijöistä, jotka määrittävät sairauden.

suksi ja mahdollistaa yksilöllistää terapian taktiikat, jotka on esitetty taulukossa. 6.

Taulukko 6

Hoitotaktiikoihin vaikuttavat yksilölliset tekijät

Sairauden oireet Kasvainmyrkytysoireet (perussäännöllinen) Runsas yöhikoilu Painonpudotus yli 10 % Selittämätön kuumeilu Ihon kutina (paikka, esiintymisen kesto, hoidon tulos) Vasomotoriset oireet (päänsärky, huimaus, korvien soiminen, sisäelimet) ja limakalvot, tarkkaavaisuusongelmat) Myalgia, nivelkipu, luukipu Vatsavaivat, varhainen kylläisyyden tunne Väsymys, heikkous, niiden vaikutus päivittäiseen toimintaan

Elämänhistoria Samanaikainen patologia (hypertensio, diabetes, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, hyperurikemia/kihti) Aiemmat sairaudet Kirurgiset toimenpiteet Aiemmat kardiovaskulaariset jaksot ja verenvuoto Naisten kuukautiskierron esiintyminen ja ominaisuudet Asuinkorkeus merenpinnan yläpuolella

Elämänhistoria Tupakointi Ruokavaliotottumukset Uniapnea Fyysinen aktiivisuus Ammatilliset vaarat Halukkuus tehdä elämäntapamuutoksia suosituksen mukaisesti

Lääkkeet Verenpainelääkkeet, mukaan lukien diureetit Androgeenit Glukokortikoidihormonit Trombosyyttia estävät aineet tai antikoagulantit Ehkäisyvalmisteet Määrätyn hoidon noudattaminen

Raskaus Aiemmat raskaudet, abortit ja/tai keskenmenot Suunnitellut tulevat raskaudet

Sukuhistoria Sukulaiset, joilla on diagnosoitu myeloproliferatiiviset kasvaimet, muut verenkiertoelimen sairaudet Sukulaiset, joilla on tuntemattoman etiologian erytrosytoosi Sukulaiset, joilla on epätavallisen sijainnin tromboosi ja/tai nuorena

Tutkimusjakson aikana lopullisen diagnoosin vahvistamiseen asti potilaalle suoritetaan oireenmukaista hoitoa, jonka tavoitteena on hallita voimakkaimpia oireita, ehkäistä tromboosia angioaggreganttien avulla ja pysäyttää muiden sairauksien ilmenemismuodot (verenpaineen normalisoituminen, verensokeriarvot jne. .). Mikroverenkiertohäiriöiden kliinisten merkkien (enkefalopatia, näön heikkeneminen, munuaisten vajaatoiminta, raajojen verenkierron vajaatoiminta) esiintyessä voidaan oireenmukaisesti poistaa ylimääräinen punasolumassa (hemoeksfuusio, erytrosytafereesi), kunnes hematokriittitaso normalisoituu.

Korkean erytrosytoosin, leukosytoosin ja trombosytoosin korjaamiseksi tutkimusjakson aikana PV-diagnoosin lopulliseen varmistumiseen saakka voidaan määrätä hydroksiureaa (Hydroksikarbamidia).

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) aloitusannoksella 15 mg/kg/vrk, jonka jälkeen sitä muutetaan hemoglobiini-, leukosyytti- ja verihiutaletasojen dynamiikasta riippuen.

Diagnoosin vahvistamisen jälkeen tulee määrittää jatkohoidon taktiikka ja ratkaista sytoreduktiivisen hoidon tarve ja tyyppi. Riskeihin mukautetun terapeuttisen taktiikan käyttö vaikuttaa järkevältä.

Tärkeimmät hoitovaihtoehdon valintaan vaikuttavat tekijät ovat seuraavat:

Taudin oireiden esiintyminen ja vakavuus;

potilaan ikä;

Tromboosin kehittymisen riski;

Samanaikaiset sairaudet ja niiden jatkuvan hoidon tarve;

Elämäntyyli jne.

HOITOMENETELMÄN OMINAISUUDET JA PERIAATTEET

PI-terapiamenetelmät

Huolimatta PV:n hoitoon tällä hetkellä käytettävistä menetelmistä, ne kaikki voidaan jakaa useisiin ryhmiin:

Tromboottisten komplikaatioiden ehkäisy;

Ylimääräisen solumassan mekaaninen poisto (hemoeksfuusio, erytrosyyttifereesi);

sytoreduktiivinen lääkehoito;

Kohdennettu terapia;

Taudin komplikaatioiden hoito (tromboosi, tromboembolia);

Tromboottisten komplikaatioiden ehkäisy

PV:n tromboosien ja tromboembolioiden ehkäisytoimet tulisi suunnata ensisijaisesti sydän- ja verisuoniriskien merkityksen vähentämiseen: verenpainetauti, diabetes mellitus, tupakointi, hypercho-

lesterolemia, liikalihavuus, elämäntapojen normalisoituminen, fyysinen aktiivisuus jne. Erittäin tehokkaiden hypokolesteroleemisten lääkkeiden käyttö voi vähentää merkittävästi ateroskleroosin ilmenemismuotoja, jotka ovat yksi tromboosin tärkeimmistä tekijöistä.

Verihiutaleiden aggregaation aktiivisuuden väheneminen useimmilla potilailla suoritetaan perinteisesti käyttämällä jatkuvaa arakidonihappokaskadin estäjien - ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden - saantia. Yleisin tähän tarkoitukseen käytetty lääke on asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina. Tällä hetkellä lääkemarkkinoilla on monia lääkkeitä eri kauppanimillä ja eri muodoissa, mukaan lukien enterolääkkeet, pitkäaikaisen käytön sivuvaikutusten minimoimiseksi. Lääkkeen annokset, jotka ovat optimaaliset verihiutaleiden vastaisen vaikutuksen saavuttamiseksi, ovat välillä 75-100 mg / vrk. Pienemmät annokset eivät ole tarpeeksi tehokkaita, ja suurempiin annoksiin liittyy merkittäviä sivuvaikutuksia (maha- ja pohjukaissuolihaavojen kehittyminen, prostatosykliinisynteesin estyminen jne.). Asetyylisalisyylihapon käytön PV:ssä on osoitettu olevan tehokas monikeskus, lumekontrolloiduissa, satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ECLAP), mikä vähentää merkittävästi tromboosien ilmaantuvuutta (riskisuhde 0,4 lumelääkkeeseen verrattuna) ja kokonaiskuolleisuutta (46:lla). % ) ja kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin (59 %), myös asetyylisalisyylihapon käyttö johti erytromelalgian ja vasomotoristen oireiden lievitykseen. Jos asetyylisalisyylihapolle on vasta-aiheita tai intoleranssi, verihiutaleiden vastainen hoito voidaan suorittaa käyttämällä sen korvikkeita - klopidogreelia (75 mg / vrk) ja tiklopidiinia (500-750 mg / vrk). Tietty ongelma, etenkin jos hypertrombosytoosi on yli 1000 x 109/l, voi olla hankitun von Willebrandin oireyhtymän aiheuttama verenvuotoriski. Käytännössä verenvuodon riskiä voidaan arvioida tutkimalla ristosetiinin aktiivisuutta, jonka arvo on yli 30 %, asetyylisalisyylihapon käyttö on turvallista.

Ylimääräisen solumassan mekaaninen poisto

Hematokriitin alentaminen ja ylläpitäminen normaalialueella saavutetaan helposti käyttämällä hemoeksfuusiota ja erytrosyyttifereesiä. Näitä toimenpiteitä voidaan käyttää pääasiallisena hoitomenetelmänä potilailla, joilla on matalariskinen PV, enimmäkseen nuori, tai yhdessä sytoreduktiivisen hoidon kanssa kaikilla PV-potilailla. Hematokriitin lasku 60 %:sta normaaliksi vähentää sydän- ja verisuonikomplikaatioiden ilmaantuvuutta 38-kertaiseksi. Cy1;o-RU-tutkimuksessa osoitettiin, että PV-potilailla, joiden hematokriitti pysyi normaalialueella, tromboosien esiintymistiheys oli merkittävästi pienempi. Hemoeksfuusion ja erytrosytefereesin tärkein etu on hematokriitin nopea lasku ja mikroverenkiertohäiriöiden helpottaminen. Haittoja ovat koagulaatiojärjestelmän stimulaatio toimenpiteen aikana, mikä lisää verisuonikomplikaatioiden ja menetyksen riskiä sekä veriplasman punasolumassaa proteiinin ja muiden komponenttien kanssa. Paljon vähemmän näitä negatiivisia puolia ilmaistaan ​​manuaalisen ja vielä enemmän laitteiston erytrosytefereesin aikana, mikä mahdollistaa sen laajan käytön avohoidossa.

Yleisin hemoeksfuusion tekniikka on seuraava: verihiutaleiden (asetyylisalisyylihappo, klopidogreeli) ottamisen taustalla välittömästi ennen verenlaskua injektoidaan 400 ml reopolyglusiini- tai suolaliuosta sekä 5000 U hepariinia suonensisäisesti, sen jälkeen josta poistetaan jopa 500 ml (250 ml ensimmäisten toimenpiteiden aikana) verta. Verenvuodon määrä ja tiheys valitaan yksilöllisesti potilaan iän, liitännäissairauksien ja toimenpiteiden siedettävyyden mukaan. Erytrosytafereesin tapauksessa noudatetaan samoja sääntöjä. Useimmiten suoritetaan 2-3 istuntoa viikossa. Yhden toimenpiteen jälkeen hematokriitti laskee 3-5%. Hematokriitin laskun tavoitetaso on sen normaali (alle 45 % miehillä ja 42 % naisilla) taso. Yleensä yksi hemoeksfuusio- tai erytrosytafereesijakso riittää normalisoimaan hematokriitin 2-3 kuukaudeksi. Toistuvat hemoeksfuusiot ja erytrosytafereesi johtavat refleksihypertrombosytoosiin, jonka korjaamiseksi voi olla hyödyllistä määrätä

anagrelidi tai hydroksiurea. Toinen sivuvaikutus on raudanpuutetila, jonka korjaaminen rautavalmisteiden avulla on tarpeen vain sideropenisen oireyhtymän - kudosten raudanpuute, joka ilmenee lihasheikkouden, ihon, hiusten, limakalvojen trofismin muodossa. , makuaistin vääristyminen, nielemishäiriöt.

Sytoreduktiivinen hoito

Lääkkeet ovat tällä hetkellä ensisijainen keino vähentää liiallista solumassaa PV:ssä. Tämä hoito ei johda parantumiseen, mutta oikealla lähestymistavalla se voi pysäyttää oireet ja ylläpitää potilaiden elämänlaatua. Perinteiset lääkkeet, joita käytetään sytoreduktioon, ovat seuraavat:

Sytostaatit: Hydroksiurea (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Sytarabiini (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopuriinia (Merkaptopuriini, Puri-Netol®) käytetään pääsääntöisesti monokemoterapiana pieninä annoksina (hydroksiurea 10-30 mg / kg / vrk; merkaptopuriini 1-2 mg / kg / vrk; sytarabiini 10-20 mg / m2 / vrk 10-14 päivää kuukaudessa). Sytostaattien käytön tarkoituksena on hillitä kasvainten lisääntymistä ja kontrolloida veren parametreja komplikaatioiden estämiseksi. Yleisesti hyväksyttyjä vakiomuotoisia soveltamisjärjestelmiä ei ole. Edullinen on jatkuva päivittäinen tai ajoittainen (sytarabiinin tapauksessa) anto annoksina, jotka on valittu ottaen huomioon yksilöllinen siedettävyys ja jotka mahdollistavat verenkuvan seurannan. Yleisimmin käytetty PV:n hoito on hydroksikarbamidi (hydroksiurea, hydra). Hydroksiurea on erittäin tehokas lääke tromboosien ehkäisyyn kaikilla PV-potilailla, erityisesti korkean riskin ryhmässä. Hydrean antitromboottinen vaikutus liittyy ei vain hematokriitin, vaan myös leukosyyttien ja verihiutaleiden tason normalisoitumiseen. Verrattaessa hydroksiureamonoterapiaa hemoeksfuusiohoitoon 15 vuoden ajan (tutkimus RU8v-01), tromboosin ehkäisyteho oli suunnilleen sama. Erot havaittiin korkeammassa räjähdystransformaatiotiheydessä (9,8 % hydrealla ja 3,7 % hemoeksfuusioilla), pienemmässä taajuudessa

post-polysyteeminen myelofibroosi (7,8 % hydrahoidossa ja 12,7 % hemoeksfuusioissa) ja parempi kokonaiseloonjääminen (60,8 % hydraa ja 44,8 % hemoeksfuusio). 17 vuotta kestänyt satunnaistettu vertaileva pipobromaanin ja hydroksiurean tutkimus osoitti myös, että hydraa oli erittäin tehokas estämään tromboosia ja ylläpitämään pipobromaania verrattavissa olevaa eloonjäämisprosenttia. Hydroksiurean aloitusannos on 15-20 mg / kg / vrk (1000-1500 mg / vrk), jota nostetaan asteittain annokseen, jonka avulla voit saavuttaa normaalin hematokriittitason ja leukosyyttitason yli 3,0 x 109 / l tai suurin sallittu. Leukosyyttien lukumäärän ja muiden hemogrammin indikaattoreiden (hemoglobiini + verihiutaleet + verenkuva) hallinta hydroksikarbamidin käytön aikana tulee suorittaa viikoittain ensimmäisten 1-2 hoitokuukauden aikana, sitten kuukausittain. Tuumorilyysioireyhtymään liittyvien komplikaatioiden estämiseksi sytoreduktion aikana on pakollista määrätä riittävä määrä nestettä (jopa 2-2,5 l / m2 päivässä sydämen vajaatoiminnan puuttuessa), allopurinolia annoksella 300-600 mg / vuorokauden aikana, koska hyperurikemian hoidon alussa kehittyy riittävän usein, on myös suositeltavaa seurata säännöllisesti veren virtsahappotasoa. Hydroksiurean yleisimmät sivuvaikutukset ovat leukopenia ja trombosytopenia, joiden hallinta saavutetaan yksilöllisellä annoksen valinnalla veriparametrien hallinnassa. Harvemmat, mutta vaikeammin korjattavat haittatapahtumat - jalkojen ja suun haavaumat, ihomuutokset, keuhkotulehdus.

Interferoni-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) estää myeloidisten progenitorisolujen lisääntymistä IP:ssä, ja sillä on myös Suoraan estävä vaikutus luuytimen fibroblasteihin ja on myelofibroosin muodostumiseen osallistuvien sytokiinien (verihiutaleiden tuottama kasvutekijä; transformoiva kasvutekijä B jne.) antagonisti. IFN-a:n käytöllä PV:ssä on yli 20 vuoden historia, ja sitä on tutkittu hyvin useissa kliinisissä tutkimuksissa. IFN-a mahdollistaa veriparametrien hallinnan ilman hemoeksfuusiota 50 %:lla potilaista, 77 %:lla potilaista pernan koko pienenee.

ja 75 %:lla kutinan vaikeusaste väheni. Joillakin PV-potilailla IFN-a:n käyttö johtaa JAK2V617F:n alleelikuorman vähenemiseen. IFN-a:n käyttö on perusteltua eniten alle 40-50-vuotiailla potilailla, joissa tulee huomioida hydroksiurean pitkäaikaisen käytön mahdollinen leukemogeeninen vaikutus. Myös IFN-a:n käyttö on merkityksellistä erityisesti hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka suunnittelevat raskautta tai jotka eivät halua käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä. Interferoni on vasta-aiheinen kilpirauhassairauksissa ja mielisairaudissa. Aloitusannos on 1 miljoona IU 3 kertaa viikossa, ja se kasvatetaan tyydyttävällä sietokyvyllä 3 miljoonaan IU:hun 3 kertaa viikossa tai päivittäin. Kun hematokriittitasapaino saavutetaan normaaleissa rajoissa, annosta voidaan pienentää asteittain pienimpään annokseen, jonka avulla hematokriittia voidaan pitää hallinnassa. PEGyloidut interferonit ovat paljon paremmin siedettyjä kuin tavallinen IFN-a, eivätkä ne ole vielä saaneet virallista hyväksyntää käytettäväksi PV:ssä. Niiden vaikutusta on kuitenkin tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Peg-IFN:n aloitusannos on 0,5 mikrogrammaa/kg viikossa, tarvittaessa nostettuna 0,5 mikrogrammaan/kg viikossa. Täydellinen hematologinen vaste pegIFN:ää käytettäessä havaittiin 76 %:lla potilaista, ja 13 % saavutti myös täydellisen molekyylivasteen (ei JAK2Y617F-mutaatiota). IFN-a:n etuja ovat leukemogeenisten ja teratogeenisten vaikutusten puuttuminen ja molekyylivasteiden saamisen todennäköisyys. Suurimmat haitat ovat käytön sivuvaikutukset: flunssan kaltainen oireyhtymä, heikkous, lihaskipu, laihtuminen, hiustenlähtö, masennus, maha-suolikanavan ja sydän- ja verisuonihäiriöt, joiden ilmaantuminen joutuu keskeyttämään hoidon kolmanneksella potilaista. Riittämättömän tehon tai huonon siedettävyyden vuoksi IFN-a:n yhdistäminen hydroksiurean kanssa on mahdollista. Tämä yhdistelmä voi lisätä tehoa ja mahdollistaa kunkin lääkkeen annoksen pienentämisen parantamalla siedettävyyttä.

Anagrelidi on spesifinen lääke, joka vähentää annoksesta riippuvaa ja palautuvaa verihiutaleiden määrää ääreisveressä. Vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että anagrelidi estää megakaryosyyttien liikakasvua annoksesta riippuvalla tavalla. Sovellus

anagrelidi ei muuta merkittävästi sellaisia ​​parametreja kuin veren hyytymisaika ja verihiutaleiden elinajanodote, kun taas luuytimen morfologia ei muutu. Lääke ei vaikuta merkittävästi hemoglobiinin ja leukosyyttien tasoon, mutta vähentää merkittävästi verihiutaleiden määrää. PV:ssä anagrelidi on hyvä vaihtoehto yhdistelmähoitoon hemoeksfuusioiden tai hydroksiurean kanssa, kun trombosytoosia ei saada hallintaan monoterapialla. Anagrelidin suositeltu aloitusannos on 0,5 mg 4 kertaa vuorokaudessa tai 1,0 mg 2 kertaa vuorokaudessa. Suurin kerta-annos on 2,5 mg, vuorokausiannos on 10 mg. Optimaalisella annoksella verihiutaleiden määrä alkaa laskea 7-14 päivän kuluttua. On käytettävä pienintä tehokasta annosta, joka riittää pitämään verihiutalemäärät alle 600 000/mcL ja mieluiten normaaleille tasoille. Useimmilla potilailla riittävä vaste saavutetaan käyttämällä anagrelidia annoksella 1,5-5,0 mg / vrk. Useimmat sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvia, lieviä ja ohimeneviä eivätkä vaadi terapeuttisia toimenpiteitä niiden poistamiseksi. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat verisuonia laajentavat ja positiiviset inotrooppiset vaikutukset, päänsärky, ripuli, nesteen kertyminen, sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt. Haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus vähenevät hoidon jatkuessa.

Januskinaasi-inhibiittorit ovat lääkkeitä, jotka estävät 1AK2-kinaasien toiminnan. Nämä ovat ensimmäiset lääkkeet, joilla on kohdennettu vaikutus ja jotka tähtäävät avainlinkkiin PV:n patogeneesissä - 1AK-8TAT-signalointireitti. On otettava huomioon, että nämä lääkkeet vaikuttavat sekä mutantteihin (JAK2V617F) että villityypin 1AK-kinaaseihin, joten ne voivat olla tehokkaita hoidettaessa potilaita, jotka ovat negatiivisia JAK2Y617F-mutaation esiintymisen suhteen. Seuraavia lääkkeitä arvioidaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ja LY2784544. Kauppanimen ja hyväksynnän PV:n käyttöön on tällä hetkellä saanut vain lääke SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), valmistaja No-vartis pharma AG, Sveitsi) . Tällä hetkellä ruksolitinibi on tarkoitettu PV-potilaille, jotka eivät ole reagoineet hydroksiureaan tai jotka eivät siedä sitä. Maksimi siedettävä

lääkkeen annos on 25 mg kahdesti päivässä, terapeuttiset annokset PV: lle ovat 10 - 25 mg kahdesti päivässä. RESPONSE-tutkimuksessa, jossa ruksolitinibia verrattiin tavanomaiseen hoitoon 222 potilaalla, joilla oli hoitoresistentti tai hydroksiurea-intolerantti, ruksolitinibi osoitti merkittävää ylivoimaisuutta sekä tehon että siedettävyyden suhteen. Hematokriittitasapaino ruksolitinibihoidolla saavutettiin 97 %:lla potilaista viikon 48 kohdalla ja 86 %:lla 80 viikon kohdalla. Useimmilla potilailla saavutettiin myös pernan väheneminen. Tämän seurauksena 84 % normaalihoitoryhmän potilaista siirtyi ruksolitinibiin. PV-oireiden, erityisesti kutina, heikkous ja hikoilu, vakavuus väheni 49–100 % ruksolitinibihoidon aikana, kun taas oireissa ei tapahtunut muutosta normaalihoidolla (-2–4 %). Ruksolitinibin sivuvaikutukset PI:ssä ovat hyvin siedettyjä ja helposti hallittavissa annosta muuttamalla. Ruksolitinibi vähensi JAK2V617F-alleelikuormitusta merkittävästi, 8 % 48 viikon kohdalla, 14 % 96 viikon kohdalla ja 22 % 144 hoitoviikon kohdalla. Syvempien molekyylivasteiden saavuttamiseksi näyttää houkuttelevalta tutkia ruksolitinibin ja interferonin yhdistelmähoidon tehokkuutta.

Telomeraasi-inhibiittorit ovat lupaavia lääkkeitä, jotka estävät entsyymien toiminnan, jotka lyhentävät telomeerien - kromosomien päätyosien - pituutta ja normalisoivat siten myelooisten esiasteiden proliferaatiota. Tällä hetkellä tästä uudesta luokasta on vain yksi edustaja - lääke Imetelstat (GRN163L), joka oli vaiheen II tutkimuksissa PV:ssä. Maksatoksisuuden vuoksi tutkimus keskeytettiin väliaikaisesti, mutta marraskuussa 2014 rajoitukset poistettiin.

Suurin osa instituutissamme tutkituista ja hoidetuista 252 PV-potilaasta hoidettiin hydroksiurealla ja sen analogeilla - 205 potilasta (81,8 %), keskimääräinen annos oli 0,7 g/vrk. Interferonivalmisteita käytettiin 43 potilaalla (17,1 %), keskimääräinen annos oli 8,5 miljoonaa/viikko; merkaptopuriini 25:ssä (10,1 %). Erytrosytafereesi suoritettiin 221 potilaalle (88,9 %) potilaalle, keskimäärin 1-8 toimenpidettä vuodessa (keskiarvo - 2,84). Käytettiin kirurgista hoitoa

Yhdelle potilaalle tehtiin pernan poisto pernainfarktin vuoksi. Hoidon tuloksena 7,5 % saavutti täydellisen vasteen; 72,6 %:lla oli osittainen vaste ja 19,8 %:lla ei ollut vastetta hoitoon.

Hoitomenetelmän valinnan periaatteet

Hoitomenetelmän valinnan lähtökohtana on potilaan ikä ja sydän- ja verisuonitautien esiintyminen, jotka määräävät tromboosiriskin, potilaan eliniän ja vamman todennäköisyyden.

Alle 50-vuotiaat potilaat. Useimmiten näillä potilailla on alhainen tromboosiriski. Usein tällaisilla potilailla ei ole vakavia kliinisiä oireita, ja heidät lähetetään hematologille lääkärintarkastuksen tai muiden sairauksien tutkimuksen aikana tehdyn kliinisen analyysin tulosten perusteella. Tämän ryhmän PV-potilaat säilyttävät todennäköisimmin eliniän, estävät tromboosin kehittymisen ja ylläpitävät elämänlaatua. Sytoreduktiivisen hoidon käyttöön tällaisilla potilailla liittyy suurempi riski pitkäaikaisten sivuvaikutusten kehittymisestä kuin taudin etenemisen riski. Tässä ryhmässä, varsinkin alle 40-vuotiailla potilailla, on usein perusteltua käyttää vain ylimääräisen solumassan mekaanisia poistomenetelmiä (hemoeksfuusio, erytrosytefereesi) ja verisuonikomplikaatioiden ehkäisyä ottamalla verihiutalelääkkeitä. Sytoreduktiivinen hoito tulee aloittaa, jos potilaalla on aiemmin ollut sydän- ja verisuonipatologia tai tromboosi, sekä jos potilaalla on riittämätön teho tai heikosti siedetty hemoeksfuusio/erytrosyytefereesi, jolloin ilmaantuu verisuonikomplikaatioiden oireita (lyhytaikainen iskemia, alaraajojen suonten tromboflebiitti). jne.), verihiutaleiden määrän merkittävä nousu (tasolle yli 1 000 x 109/l tai yli 300 x 109/l kolmen kuukauden ajan). Jos sytoreduktiivinen hoito on tarpeen määrätä 50-vuotiaille ikään asti ensimmäisenä hoitolinjana, ottaen huomioon sytostaattien mahdollinen leukemiavaikutus pitkäaikaisessa käytössä, on suositeltavaa käyttää IFN-a-valmisteita. Tällaisten potilaiden hypertrombosytoosin korjaamiseksi on määrätty anagrelidiä, johon liittyy harvoin vakavia sivuvaikutuksia nuorilla potilailla. Tässä potilasryhmässä herää usein kysymys raskauden suunnittelusta, mikä myös

tekee IFN-a-lääkkeiden valinnasta järkevämpää. Jos IFN-a-valmisteille on resistenssi ja/tai intoleranssi, on suositeltavaa käyttää hydroksiureaa toisena hoitolinjana. Jos hydroksiurean teho ei ole riittävä ja/tai siedettävyys on huono, hoito Januskinaasin estäjillä (ruksolitinibi) näyttää riittävältä. Kliinisen tutkimuksen mahdollisuuksia, ottaen huomioon PV:n elinajanodote ja pitkä kulku, blastitransformaation ja postpolysyteemisen myelofibroosin kehittymisen ehkäisy, voivat olla kohdennettujen terapialääkkeiden, ensisijaisesti januskinaasiestäjien (ruksolitinibi, jne.) käyttö.

50-70-vuotiaat potilaat. Tämän ryhmän potilailla on useimmiten keskitasoinen tai korkea tromboosin kehittymisriski, mikä siis määrää pysyvän sytoreduktiivisen hoidon, useimmiten hydroksiurean, määräämisen, joka on paremmin siedetty IFN-a-lääkkeisiin verrattuna. Jos sydän- ja verisuonipatologiaa ei ole esiintynyt ja jos sinulla on ollut tromboosi, lääkehoito voidaan yhdistää hemoeksfuusioon/erytrosyyttitafereesiin. Potilailla, joilla on sydänpatologia ja/tai joilla on tromboosi, ylimääräisen solumassan mekaaniseen poistoon voi liittyä tromboottisten komplikaatioiden riski. Vastusella ja/

tai intoleranssi hydroksiurealle, IFN-a-lääkkeille tai januskinaasiestäjille (ruksolitinibi) voidaan käyttää.

Yli 70-vuotiaat potilaat. Tämän ryhmän potilailla on useimmiten suuri tromboosiriski. Tämän ryhmän potilaiden odotettavissa olevaa elinikää voivat rajoittaa sekä PV:n esiintyminen ja siihen liittyvien uusiutuvien tromboosien korkea esiintymistiheys sekä aiempien tromboosien jäljelle jäävät seuraukset (sydänkohtauksen jälkeinen krooninen sydämen vajaatoiminta, aivohalvauksen jälkeinen enkefalopatia jne. .). Kun otetaan huomioon verisuonten voimakas ateroskleroosi tässä iässä, on elintärkeää kontrolloida veren parametreja (hematokriitti, leukosyytit, verihiutaleet) normaalialueella (alle 400 x 109/l) sytoreduktiivisten lääkkeiden avulla. Edullisin hoitovaihtoehto on hydroksiurean käyttö. Jos teho ei ole riittävä tai sietokyky on huono, voidaan määrätä kohdennettuja lääkkeitä (ruksolitinibi). Hydroksiurea voidaan myös yhdistää tai korvata muilla sytostaateilla (merkaptopuriini, busulfaani, sytosar). Tietyillä potilailla voidaan harkita mahdollisuutta lisätä radioaktiivista fosforia tai käyttää pieniä annoksia IFN-a-valmisteita. Graafisessa muodossa suositeltu algoritmi PV-potilaiden hoitoon iästä ja komorbiditeetista riippuen on esitetty kuvassa. yhdeksän.

Kuva 9. Hoitotaktiikkojen algoritmi PV:ssä.

HOIDON TEHOKKUUDEN SEURANTA JA ARVIOINTI

Hoidon riittävää ja oikea-aikaista korjausta varten maksimaalisen tehokkuuden ja toksisuuden hallitsemiseksi on tarpeen suorittaa ajoissa hematologisten ja biokemiallisten sekä tarvittaessa sytogeneettisten ja molekyyligeneettisten parametrien seuranta.

Hoidon tehokkuuden oikea-aikainen arviointi standardoiduilla menetelmillä antaa sinulle mahdollisuuden saada tarkkoja tietoja eri hoitomenetelmien käytön tuloksista ja systematisoida terapian taktiikkaa sen yksilöimiseksi.

komplikaatioiden esiintyminen jne.), kliinisen ja laboratoriovalvonnan tiheys voi olla intensiivisempi. PV-potilaiden hoidon tulokset arvioidaan kliinisen arvioinnin, hematologisten ja molekyyligeneettisten tutkimusten perusteella. Tällä hetkellä ehdotetaan lupaavia menetelmiä PV-hoidon vaikutuksen arvioimiseksi kliinisissä kokeissa, mukaan lukien potilaan oireiden arviointi ja histologinen menetelmä. Arviointimenetelmistä ja kasvainkloonin suppression asteesta riippuen erotetaan erilaisia ​​vastetyyppejä: kliinis-hematologinen, sytogeneettinen ja histologinen.

Taulukko 7

PV-potilaiden dynaamisten tutkimusten tiheys

Tutkimus Seurannan tiheys

Yleinen (kliininen) verikoe yksityiskohtaisesti Diagnoosin yhteydessä, sen jälkeen vähintään kerran kolmessa kuukaudessa tai useammin veriarvosta riippuen

Biokemialliset parametrit (bilirubiini, AST, ALT, LDH, virtsahappo) Diagnoosin yhteydessä, sen jälkeen vähintään kerran kolmessa kuukaudessa sytoreduktiivisen hoidon yhteydessä

Koagulogrammi (APTT, TT, INR, fibrinogeeni) Diagnoosihetkellä tromboosin ja antikoagulanttihoidon yhteydessä vähintään kerran kolmessa kuukaudessa

Vatsaontelon ultraääni maksan, pernan koon määrityksellä, portaaliverenkierron arvioinnilla Diagnoosin yhteydessä, sitten vähintään 1 kerta vuodessa

Sternaalipunktio myelogrammimäärällä ja sytogeneettinen tutkimus Luuytimen trefiinibiopsia histologisella tutkimuksella ja fibroosin asteen arvioinnilla Diagnoosin jälkeen, sitten leukosytoosin kehittyessä, leukoformulan muutos, sytopenia

Kliininen ja hematologinen vaste arvioidaan hematokriittitason, verenkierron vajaatoiminnan, iskemian, splenomegalian ja verenkuvan perusteella. Se voi olla täydellinen tai osittainen tai puuttua. Kriteerit kliinisen ja hematologisen vasteen määrittämiseksi on esitetty taulukossa. 8. Täydellinen kliininen ja hematologinen vaste määritetään, kun veriparametrit (hematokriitti, leukosyytit, verihiutaleet) normalisoituvat täydellisesti, pernan normaali koko ja taudin kliinisten oireiden puuttuminen.

niya. Osittainen vaste todetaan, kun täydellisen vasteen kriteerit eivät täyty täysin, mutta joko hematokriitin normalisoituminen ilman hemoeksfuusion tarvetta (erytrosytafereesi) tai kolmen tai useamman kriteerin läsnäolo (leukosyyttien, verihiutaleiden normalisoituminen) splenomegalia ja muut PV:n oireet ovat välttämättömiä. Hoitovasteen puute ilmoitetaan, kun arvio ei vastaa täydellistä tai osittaista kliinistä ja hematologista vastetta.

HEMATOLOGIATIEDOTE, osa XI, nro 1, 2015

Taulukko 8

Kliinisen ja hematologisen vasteen kriteerit PV:n hoidossa

Vastaustyypin määritelmä

Täydellinen vastaus Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Osittainen vaste Ei täytä täydellisiä vastekriteerejä Hematokriitti<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Ei vastausta Mikä tahansa vastaus, joka ei vastaa osittaista vastausta

*Mikroverenkiertohäiriöt, kutina, päänsärky

Molekyylivaste arvioidaan perifeerisen veren molekyyligeneettisen tutkimuksen aikana dynamiikassa. Vastausprosentti voi

olla iso ja pieni. Molekyylivasteen kriteerit on annettu taulukossa. yhdeksän.

Taulukko 9

Molekyylivasteen arviointi PV:n hoidossa

Vastaustyypin määritelmä

Täydellinen vaste Molekyylimarkkerin (JAK2V617F jne.) alleelinen kuormitus vähentynyt havaitsemattomalle tasolle

Osittainen vaste* >50 %:n lasku lähtötasosta potilailla, joilla on alleelitaakka< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25 % lähtötasosta potilailla, joiden alleelitaakka lähtötilanteessa oli >50 %

Ei vastausta Mikä tahansa vastaus, joka ei vastaa täydellistä tai osittaista vastausta

*voidaan käyttää vain potilaille, joiden alleelikuormitustaso on > 10 % alkututkimuksessa

Trepanobiopsia ja histologinen luuytimen tutkimus mahdollistavat histologisen vasteen arvioinnin, jonka saavuttaminen on tullut mahdolliseksi käyttämällä uusia hoitomenetelmiä IP-kohdennettujen lääkkeiden avulla. Histologisen vasteen esiintyminen ilmaistaan ​​kolmilinjaisen luuytimen liikakasvun ja potilaan ikää vastaavan sellulaarisuuden puuttuessa.

Hydroksiurea on yleisimmin käytetty lääke PV:n hoidossa. Samaan aikaan, kuten kirjallisuustiedot ja oma kokemuksemme osoittavat, hydroksiureahoito harvoin (7-10 %) mahdollistaa täydellisen kliinisen ja hematologisen lopputuloksen.

veta . Tehokas vaihtoehto riittämättömän tehon ja/tai hydroksiurea-intoleranssin tapauksessa ovat Januskinaasi-inhibiittorit (ruksolitinibi), jotka mahdollistavat riippumattomuuden hemoeksfuusioista suurimmalla osalla potilaista. Selvittääkseen indikaatioita tarpeelle siirtää PV-potilaat hydroksiureasta Januskinaasi-inhibiittorihoitoon, Euroopan leukemian diagnosointi- ja hoitojärjestö (ELN) kehitti kriteerit potilaiden hydroksiurean tehottomuuden (resistenssin) ja intoleranssin määrittämiseksi. PV:n kanssa, esitetty taulukossa. kymmenen.

Taulukko 10

Hydroksiurean tehottomuuden (resistenssin) ja intoleranssin kriteerit potilailla, joilla on PV

Ei. Määritelmä

1. Hematoeksfuusion (erytrosytefereesin) tarve hematokriittitason ylläpitämiseksi< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Hallitsematon myeloproliferaatio (verihiutaleet > 400 x 109/l, leukosyytit > 10 x 109/l) 3 kuukauden hydroksiureahoidon jälkeen vähintään 2 g/vrk TAI

3. Massiivista splenomegaliaa ei pystytty vähentämään yli 50 % tunnustelussa TAI epäonnistuminen pernan oireiden täydellisessä häviämisessä 3 kuukauden hydroksiureahoidon jälkeen vähintään 2 g/vrk TAI

4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Jalkojen haavaumat tai muu ei-hyväksyttävä ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy hydroksiureaan, kuten iho- ja limakalvovauriot, maha-suolikanavan oireet, keuhkotulehdus tai kuume millä tahansa hydroksiurea-annoksella

POLYCYTHEMIA VERAN KOMPLIKATIOT JA NIIDEN HOIDON TAKTIIKKA

PV:n kulkua voivat monimutkaistaa: tromboosin ja tromboembolian kehittyminen, verenvuoto, sekundaarinen polysyteeminen myelofibroosi,

TROMBOOSIT JA TROMBEMBOLIAT

PV:n tärkeimmät riskit liittyvät ylimääräisen verisolumassan kertymiseen, mikä lisää merkittävästi tromboosiriskiä ja sydänpatologian ilmenemismuotoja. Kliinisesti merkittävä tromboosi kehittyy 1,8–10,9 %:lle PV-potilaista vuosittain. Tilastollisesti merkittäviä tromboosin riskitekijöitä PV:ssä ovat kohonneet hematokriitti- ja leukosyyttitasot, yli 60-vuotias ikä ja aiempi tromboosi. Tromboosin ehkäisy määräämällä verihiutaleiden estäjiä - asetyylisalisyylihappoa tai sen analogeja on tarkoitettu kaikille PV-potilaille, jos on olemassa vähintään yksi riskitekijä. Tehokas tapa vähentää tromboosiriskiä PV:ssä on januskinaasiestäjien, erityisesti ruksolitinibin, käyttö. RESPONSE-tutkimuksessa ruksolitinibi vähensi vakavan tromboosin ja sydän- ja verisuonitapahtumien aiheuttaman kuoleman todennäköisyyttä 45 % verrattuna tavanomaiseen kliiniseen käytäntöön. Toissijainen ehkäisy tromboosin jo tapahtuneen jälkeen rajoittuu veriarvojen normalisointiin

sytoreduktiivinen hoito ja käyttöaiheiden mukaan antikoagulanttihoidon määrääminen suorilla ja epäsuorilla antikoagulantteilla hyytymisjärjestelmän tavoiteindikaattorien saavuttamiseksi. Yleensä tromboottisten komplikaatioiden akuutissa jaksossa määrätään alhaisen molekyylipainon hepariineja, jotka voidaan myöhemmin korvata varfariinilla yhdessä verihiutaleiden vastaisten aineiden kanssa pitäen samalla INR:n terapeuttinen taso välillä 2,0-3,0.

Vatsan suonten tromboosi. Tromboosin kehittyminen epätavallisissa paikoissa, erityisesti vatsan suonissa, voi usein olla ensimmäinen PV:n ilmentymä, mikä vaatii seulontatutkimuksen kroonisen munuaisten vajaatoiminnan poissulkemiseksi. Nämä tromboosit voivat johtaa vakaviin seurauksiin, kuten maksalaskimotukoksen kehittymiseen, johon liittyy Bud-Chiarin oireyhtymä ja subhepaattinen keltaisuus. Päivystyshoito voi sisältää transjugulaarisen portosysteemisen vaskulaarisen shuntin, angioplastian stentauksella, porto-cavalin vaskulaaristen anastomoosien asettamisen, poikkeustapauksissa elinsiirron

maksaan. Vatsan tromboosin esiintyessä akuutissa vaiheessa on määrättävä hepariinia tai sen pienimolekyylisiä analogeja. Tämän jälkeen elinikäinen hoito on indikoitu

antikoagulantit yhdessä sytoreduktion kanssa hydroksiurean kanssa pitäen samalla tavoitehematokriittitason normaalialueella ja verihiutaleet alle 400 x 109/l.

VUOTO

Hemorraginen oireyhtymä voi vaikeuttaa PV:n kulkua vakavalla trombosytoosilla, useammin yli 1500 x 109/l, ja voi johtua sekundaarisesta von Willebrandin oireyhtymästä. Tämä ilmiö johtuu von Willebrandin tekijämultimeerien kulutuksesta johtuen niiden sorptiosta liiallisessa verihiutalemäärässä. Kun verihiutaleiden taso normalisoituu, vapaan tekijän pitoisuus palautuu ja hemorraginen oireyhtymä helpottuu. Verenvuoto potilailla, joilla on hypertrombosytoosia sairastava PV, voi olla voimakkaampaa, kun he käyttävät antiaggregantteja ja/tai antikoagulantteja. Jos potilailla, joilla on PV, on ollut verenvuotoa tai tiloja, joihin liittyy verenvuotooireyhtymän riski (vatsan ja pohjukaissuolen mahahaava, ruokatorven suonikohjut) verenvuodon ehkäisyyn

oireyhtymän vuoksi on suositeltavaa pidättäytyä verihiutaleiden ja antikoagulanttien määräämisestä trombosytoosin taustalla ja vähentää tromboosin ja verenvuodon riskiä normalisoimalla veriarvoja sytoreduktiivisen hoidon avulla. PV:n verenvuotojaksojen hoito koostuu ensisijaisesti verihiutaleiden ja antikoagulanttien lopettamisesta ja verihiutaleiden vähentämisestä, yleisimmin hydroksiurealla. Hemostaattisena lääkkeenä on mahdollista määrätä traneksaamihappoa (1 g 6-8 tunnin välein) ja desmopressiinia (0,3 μg / kg / vrk). Von Willebrand -tekijän toiminnallisen puutteen kompensoimiseksi suoritetaan hemokomponenttien siirto sen sisällöllä (kryosakka, tuore pakastettu plasma) tai synteettiset hyytymistekijät (von Willebrand -tekijä yhdessä tekijä VII:n kanssa jne.).

IHON KUTINA

Kutiava iho, joka pahenee ihokosketuksen jälkeen veden kanssa, on tyypillinen PV:n oire. Joillakin potilailla kutinan vakavuus on tuskallista, aiheuttaa vakavaa huolta ja heikentää elämänlaatua. Kutinauksen patogeneesi ei ole täysin selvä, sen esiintymisen uskotaan liittyvän tulehduksellisten välittäjien aktivoitumiseen ja vapautumiseen ihon kudosbasofiilien toimesta. Kutinauksen hallinta PV:ssä on usein haastavaa. Oireisiin tarkoituksiin käytetään antihistamiineja.

rauhoittavat aineet, kuten syproheptadiini (Peritol®) tai hydroksitsiini (Atarax®), masennuslääkkeet (paroxetine-Rexetin®) tai psoraleeni ja ihon ultraviolettisäteilytys. IFN-a-valmisteilla, mukaan lukien pegyloidut valmisteet, voi olla patogeneettinen vaikutus kutinaan. RESPONSE-tutkimuksessa ruk-solitinibiä käytettäessä havaittiin kutinan vakavuuden merkittävä väheneminen lähes kaikilla (97 %) potilailla.

sekundaarinen POLYTEEMINEN MYELOFIBROOSI

Hematopoieettisten solujen pitkittynyt proliferaatio PV:ssä koko luuytimen liikakasvun jälkeen johtaa fibroosiin ja aktiivisen luuytimen korvautumiseen retikuliini- ja kollageenisäikeillä, ja sen jälkeen osteoskleroosiin - sekundaarisen polysyteemisen jälkeisen myelofibroosin kehittymiseen. Post-polysyteemisen myelofibroosin loppumisen todennäköisyys on noin 0,5 % vuodessa. Kehityksen kanssa

sekundaarisen myelofibroosin yhteydessä voidaan havaita uusien oireyhtymien lisääntymistä: kasvainmyrkytys, ekstramedullaarinen proliferaatio, anemia, infektiokomplikaatiot, hemorraginen oireyhtymä.

Kasvainmyrkytys. Kasvainmyrkytysoireet (kuume, voimakas hikoilu ja laihtuminen) aiheuttavat rajoituksia jokapäiväisessä elämässä ja pahenemista

parantaa potilaiden elämänlaatua. Perinteinen hoito hydroksiurean muodossa johtaa yleensä jonkin verran kasvaimen myrkytyksen vakavuuden vähenemiseen, mutta ei estä sitä kokonaan. Glukokortikoidien ja immunomodulaattoreiden sekä niiden yhdistelmien käytöllä, jotka merkittävällä osalla potilaista johtavat sytokiinien erittymishäiriöiden vähenemiseen ja tilan paranemiseen, on suuri vaikutus. Tällä hetkellä tehokkaimpia proinflammatoristen sytokiinien tasoon vaikuttavia lääkkeitä ovat Januskinaasi-inhibiittorit, mikä vahvistettiin COMFORT-II-tutkimuksessa, jossa verrattiin ruksolitinibihoidon ja standardihoitojen tehoa. Ruksolitinibiryhmässä myrkytyksen oireiden vakavuus väheni tilastollisesti merkitsevästi ja elämänlaadun indikaattorit paranivat, kun taas standardihoito ei merkittävästi vaikuttanut näihin indikaattoreihin.

ekstramedullaarinen proliferaatio. Myelofibroosin yhteydessä hematopoieesipesäkkeet voivat kehittyä hematopoieesielinten ulkopuolelle. Maksan ja pernan lisäksi vatsakalvoon voi ilmaantua ekstramedullaarisia hematopoieesipesäkkeitä, joissa kehittyy askites, keuhkoihin, joissa muodostuu keuhkoverenpainetauti ja eksudatiivista keuhkopussintulehdusta, imusolmukkeisiin niiden laajentuessa ja taustalla olevien elinten ja verisuonten puristuessa, rintakehässä ja lannerangassa. selkäranka ja mahdollinen selkäytimen puristus, raajat, joissa on puristushermorungot ja neuropaattinen kipu. Medullaarisen hematopoieesin alueiden ilmaantumiseen liittyy elimen rakenteen vaurioituminen ja verisuonten verenkiertohäiriöt (portaaliverenpaine, eksudatiivinen pleuriitti ja askites). Oireettoman ekstramedullaarisen hematopoieesin pesäkkeiden esiintyminen ei vaadi systeemisen hoidon lisäämistä. Tehokkain keino näiden komplikaatioiden ehkäisyyn ja patogeneettiseen hoitoon voivat olla immunomodulaattorit yhdessä glukokortikoidien ja januskinaasiestäjien kanssa. Ekstramedullaarisiin leesioihin liittyvien paikallisten kliinisten oireiden esiintyminen on osoitus paikallisesta sädehoidosta pieninä annoksina (1 Gy:n kerta-annoksena, 10 Gy:n hoitoannos). Kun nestettä kertyy onteloihin, on mahdollista käyttää pleura-punktioita ja paracenteesia pleurodeesin kanssa. Pernan suureneminen ekstramedullaarisen hematopoieesin vuoksi

on yksi yleisimmistä myelofibroosin ilmenemismuodoista ja voi olla merkittävä ongelma potilaiden hoidossa. Fyysisten oireiden, kuten lisääntymisen ja turvotuksen, varhaisen kylläisyyden ja vatsakipujen muodossa, splenomegalia voi johtaa pernainfarktien kehittymiseen, vatsaelinten puristumiseen ja portaalihypertensioon. Hypersplenismin oireyhtymä, joka johtuu huomattavan veren erittymisestä, autoimmunisaation kehittyminen johtaa sytopenioiden vakavuuden lisääntymiseen. Splenomegalia voidaan hoitaa lääkkeillä tai leikkauksella. Yleisimmin käytetty hydroksiurea, joka voi johtaa pernan koon pienenemiseen, on kuitenkin paljon tehokkaampaa Januskinaasi-inhibiittoreiden (ruksolitinibin) käyttö, joka johtaa merkittävään ja pysyvään splenomegalian vähenemiseen lähes kaikilla potilailla. Splenektomia on vaihtoehto lääkehoidolle, kun lääkehoito on tehotonta tai huonosti siedetty. Indikaatioita pernan poistoon ovat massiivinen pernamegalia, kakeksia, portaaliverenpaine, johon liittyy ruokatorven ja mahalaukun suonikohjuja, anemia ja verensiirtoriippuvuus. Suurentunut perna, portaalihypertensio, samanaikainen sytopenia ja hemostaasihäiriöt aiheuttavat kuitenkin merkittäviä vaikeuksia leikkauksen suorittamisessa ja 3050 %:lla potilaista johtaa leikkauksen jälkeisiin komplikaatioihin ja 5-10 %:lla kuolemaan. Sädehoito pernan alueelle voi lieventää kohtalaisesti kliinisiä oireita ja pernan kokoa potilailla, ja sitä käytetään, kun lääkehoito on tehoton ja pernan poisto on mahdotonta tai hylätty. Sädehoidon terapeuttinen vaikutus ei johda patologisten oireiden täydelliseen poistumiseen, on epävakaa ja kestää vain muutaman kuukauden. Säteilytys johtaa pääsääntöisesti lisääntyneisiin sytopenioihin, mikä aiheuttaa kuolleisuutta noin 10-15 %:lla potilaista. Samaan aikaan sädehoito johtaa paikallisen fibroosin kehittymiseen ja adheesioiden muodostumiseen vatsakalvoon ja viereisiin elimiin, mikä tekee pernanpoistosta teknisesti erittäin vaikeaa.

Anemia. Yksi myelofibroosin yleisimmistä komplikaatioista on anemia, joka havaitaan usein taudin alussa ja joka on syynä potilaan käymiseen hematologilla ja diagnosoida PMF. Anemian korjaamiseksi

puutteen korvaamiseksi ja hengenvaarallisten tilojen ehkäisemiseksi on usein tarpeen turvautua punasolujen siirtoihin. PMF:n anemia voi olla luonteeltaan polyetiologista ja johtua muun muassa vitamiinien ja hivenaineiden puutteesta sekä samanaikaisesta patologiasta. Anemian korjaamiseksi on tarpeen suorittaa kattava tutkimus ja korjata raudanpuute, vitamiinit, erytropoietiinivalmisteiden käyttöönotto, jos sen tuotanto ei ole riittävä. Splenomegalian ja hypersplenismin oireyhtymän yhteydessä voidaan havaita kohtalaista hemoglobiinin nousua pernan poiston jälkeen.

tarttuvia komplikaatioita. Leukopenia ja neutropenia, jotka ovat joskus sekundaarisen myelofibroosin ilmenemismuotoja, lisäävät infektiokomplikaatioiden ilmaantuvuutta. Myelofibroosia sairastavien potilaiden tartuntaprosessit johtuvat sekundaarisesta immuunivajauksesta ja etenevät usein epätyypillisesti. Infektiokomplikaatioiden diagnoosi perustuu perusteelliseen anamneesin keräämiseen ja mahdollisen infektiokohteen tunnistamiseen perusteellisella ajankohtaisella tutkimuksella, mukaan lukien elinten rakenteen visualisointi (säteilydiagnostiikan menetelmät ja endoskopia) sekä materiaalin kerääminen taudinaiheuttajan tunnistamiseksi. (pesut, biologisten nesteiden tutkimus jne.). Ennen taudinaiheuttajan tunnistamista potilaille tulisi yhdistelmä-immuunipuutosten toistuvan esiintymisen vuoksi määrätä empiirinen antibioottihoito, jossa käytetään antibiootteja, jotka kattavat koko tarttuvien patogeenien kirjon enimmäisannoksina. Jos vaikutus on riittämätön, on tarpeen määrätä muita antibiootteja tai niiden yhdistelmää ottaen huomioon kliiniset tiedot ja mikroflooratutkimusten tulokset antibioottien herkkyydestä. Patogeenin tunnistamisen ja sen yksilöllisen herkkyyden määrittämisen jälkeen antibioottihoitoa tulee järkeistää valitsemalla tehokkain lääke.

Neutropenian taustalla syntyneiden tarttuvien komplikaatioiden kanssa on mahdollista käyttää

G-CSF:n anto 5 mikrog/kg/vrk sekä ihmisen immunoglobuliini annoksina 0,2-0,5 g/kg 3-5 päivän ajan ja plasmafereesi myrkkyjen poistamiseksi ja lääkeherkkyyden parantamiseksi.

Trombosytopenia ja hemorraginen oireyhtymä. Trombosytopeniaa trombosyyttisen myelofibroosin jälkeisessä myelofibroosissa voi esiintyä vaikean luuytimen fibroosin ja hematopoieesin ehtymisen yhteydessä. Tietyn panoksen verenvuotojen kehittymiseen antaa myös sekundaarinen koagulopatia, joka liittyy maksan hyytymistekijöiden tuotannon heikkenemiseen, joka johtuu ekstramedullaarisen hematopoieesin ja portaalisen verenpaineen pesäkkeiden aiheuttamasta parenkyyman vauriosta. Trombosytopenian hoitotaktiikoilla tulee pyrkiä poistamaan trombosytopenian syy ja estämään verenvuotooireyhtymä. Trombosytopenian syyt voivat olla verihiutaleiden tuotannon väheneminen ja niiden lisääntynyt tuhoutuminen. Komplikaatioiden ehkäisyssä tulee pyrkiä parantamaan verisuonen seinämän tilaa määräämällä C-vitamiinia, rutiinia, natriumetamsylaattia ja eliminoimalla riskitekijöitä - normalisoimalla laskimopaine (portaaliverenpaineen vähentäminen beetasalpaajilla, kalsiumkanavasalpaajilla, verisuonten ohitus), ehkäisemällä limakalvojen vauriot (nenän limakalvon kosteuttaminen, sekretolyytit haavaumien muodostumisen estämiseksi, peräpukamien laskimosolmukkeiden paikallinen hoito). Verihiutalekonsentraatin siirrolla on lyhytaikainen vaikutus ja sitä suositellaan vain verenvuotooireyhtymän yhteydessä tai korkean verenvuotoriskin ollessa kyseessä, lisäksi useilla verensiirroilla voi kehittyä vastustuskyky siirtoille autoimmunisaation vuoksi. DIC:n ja hemostaasin plasmalinkin häiriöiden korjaamiseksi käytetään myös tuoreen pakastetun plasman siirtoja riittävinä annoksina ja rekombinanttien hyytymistekijöiden käyttöönottoa.

RÄJÄHDYSMUUTOS

Geneettisesti epävakaiden IP-kasvainkloonin pitkäaikainen proliferaatio voi johtaa lisämutaatioiden kertymiseen ja taudin terminaalin vaiheen - blastitransformaation - kehittymiseen. Progressiivinen

Sairauden ilmaantuvuus blastitransformaatiovaiheessa havaitaan todennäköisyydellä 0,34 % potilaiden kokonaismäärästä vuodessa taudin ensimmäisten 5 vuoden aikana ja lisääntyy 1,1 %:iin vuosittain sairauden keston ollessa yli 10 vuotta.

Aika taudin puhkeamisesta räjähdyskriisiksi muuttumisen kehittymiseen voi vaihdella merkittävästi useista vuosikymmeniin. Ero blastitransformaation kehittymisen ajoituksessa johtuu taudin heterogeenisyydestä sekä taudin alkamisajankohdan määrittämisen epätarkkuudesta. Todistettuja keinoja taudin räjähdyskriisin ehkäisemiseksi, koska sen esiintymismekanismeja ei tunneta riittävästi, ei ole vielä kehitetty. Ruksolitinibi, joka on osoittanut tämän vaikutuksen PMF:n hoitoa koskevissa tutkimuksissa, voi olla lupaava keino vähentää räjähdystransformaatiota.

Blast-transformaation kehittyessä ennuste on epäsuotuisa, mediaani eloonjääminen on useita kuukausia. Hoidon taktiikka määräytyy potilaan iän ja samanaikaisen

olemassa oleva patologia. Potilailla, joilla on säilynyt yleinen somaattinen tila, voidaan yrittää suorittaa kemoterapiakurssi akuutin leukemian hoito-ohjelmien mukaisesti, mikä tuo pienelle osalle potilaista tilapäisen vaikutuksen. Kun induktiokemoterapian vaikutus saavutetaan eliniän pidentämiseksi, on mahdollista suorittaa allo-TKM. Iäkkäille potilaille, joilla on merkittäviä PV:n samanaikaisia ​​ja tromboottisia komplikaatioita, on suositeltavaa suorittaa hillitsevää palliatiivista monokemoterapiaa ja määrätä pieniä annoksia glukokortikoideja. Näillä toimenpiteillä pyritään estämään kasvaimen kasvua ja pysäyttämään komplikaatioita (hemokomponenttien siirto, infektiokomplikaatioiden hoito jne.) potilaan elämänlaadun parantamiseksi.

VALITUT KLIINISET TILANTEET IP:ssä

RASKAUS

Molekyyligeneettisten markkerien (JAK2V611F) määrityksen käyttöönotto laajaan käytäntöön on mahdollistanut merkittävän osan nuorista PV-potilaista tunnistamisen. Veren reologian rikkominen PV:ssä johtaa istukan verenkierron mikroverenkierron patologiaan ja vaikeuttaa raskauden kulkua. PV-potilaiden raskautta vaikeuttaa usein keskenmeno, varhaiset keskenmenot, istukan vajaatoiminta, kehityksen viivästyminen, preeklampsia ja laskimotukos, erityisesti synnytyksen jälkeisellä kaudella, useammin potilailla, joilla on ollut tromboosi. Tromboosin riski raskauden aikana on 3-5 %. PV-potilaan raskauden aikana on ensinnäkin tarpeen määrittää raskauden komplikaatioiden riski perustuen tromboosin tai aiempien raskauksien keskenmenon olemassaoloon tai puuttumiseen.

Asetyylisalisyylihapon käyttöä raskaana oleville naisille, joilla on preeklampsian riski, analysoitiin laajassa monikeskustutkimuksessa ja todettiin turvalliseksi ja suositeltavaksi sen ehkäisyyn. Hepariinin käyttö fraktioimattomassa muodossa ja alhaisessa molekyylipainossa

logilla on positiivinen käyttökokemus ja sitä suositellaan erityisesti raskauden viimeisten viikkojen aikana ja 4-6 viikon sisällä synnytyksestä. Lisääntyneen verenhukan estämiseksi synnytyksen aikana on suositeltavaa keskeyttää hepariinin anto 12 tuntia ennen odotettua synnytystä ja jatkaa sitä seuraavana päivänä synnytyksen jälkeen.

Hemoeksfuusiota (erytrosytafereesia) ja sytoreduktiivista hoitoa suositellaan, jos sinulla on aiempi tromboosi sekä toistuva keskenmeno ja sikiön kasvun hidastuminen. Hydroksiurean käyttöä raskauden aikana ei suositella, koska sillä on todistettu teratogeeninen vaikutus. Anagrelidi voi läpäistä istukan, sen vaikutusta sikiön kehitykseen ei tunneta, joten sen käyttöä raskauden aikana ei voida suositella. Turvallisin lääkevaihtoehto sytoreduktioon raskaana oleville proteaasinestäjille on IFN-a-valmisteet. Sen käytön on raportoitu muutamissa tapauksissa vähentämään sekä PV-komplikaatioiden että raskauskomplikaatioiden riskiä. Yleisesti ottaen CKD-potilaiden raskauden hallintaa koskevat suositukset on annettu taulukossa. yksitoista.

Taulukko 11

Raskaudenhallintastrategia CKD-potilailla

Raskauden riski Hoito

Pieni riski Säilytä hematokriitti alle 45 % tai 2. kolmanneksen hematokriitti; verihiutaleita estävät aineet (pienet annokset asetyylisalisyylihappoa tai muita intoleranssilääkkeitä); pienen molekyylipainon hepariinit synnytyksen jälkeen 6 viikon ajan

Suuri riski* Pieniriskiset interventiot, täydennettynä: Jos sinulla on aiemmin ollut vakava veritulppa tai vaikeita raskauden komplikaatioita: pienen molekyylipainon hepariinit koko raskauden ajan. Jos verihiutaleiden määrä on yli 1500 x 109/l, määrätään interferoni alfa. Jos sinulla on ollut verenvuotoa: käytä interferonia, vältä asetyylisalisyylihapon määräämistä.

*merkit suuresta raskausriskistä: aiempi laskimo- tai valtimotromboosi, CKD:hen liittyvä verenvuoto, aikaisemmat raskauden komplikaatiot (toistuva varhainen keskenmeno, kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, istukan toimintahäiriö, keskenmenot, ennenaikainen synnytys, vaikea preeklampsia, vaikea synnytys tai synnytyksen jälkeinen veri tappio), hypertrombosytoosi yli 1500 x 109/l

KIRURGISET INTERVENTIOT PV-POTILAATILLE

PV:n esiintyminen lisää komplikaatioiden riskiä kirurgisten toimenpiteiden aikana: tromboosista johtuva kuolleisuus on 7,7 %, verenvuotokuolleisuus 7,3 % ja leikkauskuolleisuus 1,6 %. Suunniteltaessa kirurgisia toimenpiteitä kaikille PV-potilaille, on suositeltavaa esinormalisoida hematokriitti ja verihiutaleiden määrä käyttämällä hemoeksfuusioita (erytrosytafereesi ja trombosyyttifereesi) ja/tai sytoreduktiivista hoitoa. 7-10 päivää ennen leikkausta suunniteltiin verihiutaleiden torjunta-aineiden ja sytoreduktiivisten lääkkeiden peruuttaminen. Kaikille potilaille, joilla on yli 12 PV

tuntia ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeisenä aikana suositellaan pienimolekyylisten hepariinien profylaktista antamista. Koska tromboottisten ja verenvuotokomplikaatioiden riski kasvaa PV:ssä, verihiutaleiden torjuntaa ja sytoreduktiivista hoitoa jatketaan mahdollisimman pian, kun hemostaasi on vakaa ja kirurgiset haavat ovat parantuneet. Riskien eliminoimiseksi ja komplikaatioiden oikea-aikaiseksi korjaamiseksi leikkauksen jälkeisellä kaudella on suositeltavaa seurata potilasta sairaalahoidossa päivittäisellä verenkuvan seurannalla.

PÄÄTELMÄ

Viime vuosina on edistytty merkittävästi PV:n patogeneesin molekyyligeneettisten mekanismien selvittämisessä, ja JAK-STAT-signalointireitin rooli on vahvistettu. Diagnostiikan laatu on parantunut merkittävästi, taudin diagnostisia kriteerejä, seurantaa ja hoitovasteen arviointia on luotu. Tällä hetkellä suunnatun patogeneettisen hoidon molekyylikohteet on tunnistettu ja todisteita on saatu.

Todisteita uuden kohdennettujen lääkkeiden luokan tehokkuudesta ja turvallisuudesta PV:n hoitoon.

Tyypillinen taudin kulku liittyy mikroverenkiertohäiriöiden oireiden alkamiseen. Sairauden tunnistaminen tapahtuu, kun hematologille viitataan poikkeamiin verianalyysissä ennaltaehkäisevän tutkimuksen aikana tai tromboosin ja tromboembolian jälkeen.

PV:n diagnoosi vahvistetaan kliinisten tietojen sekä laboratorio- ja instrumenttitutkimusten tulosten yhdistelmän perusteella. Sairauden molekyyligeneettisen patogeneesin selvittäminen ja JAK2-geenin mutaatioiden määrityksen ottaminen käyttöön on parantanut merkittävästi diagnoosin tarkkuutta. Diagnoosin vahvistamiseksi kansainvälinen PV:n diagnosointia ja hoitoa käsittelevä työryhmä on kehittänyt uusia diagnostisia kriteerejä WHO:n hyväksyntää varten.

Oikea-aikaisella diagnoosilla ja riittävällä hoidolla verisuonikomplikaatioiden ja hematokriittitasojen ehkäisyllä taudin ilmenemismuodot eivät välttämättä häiritse potilaita moniin vuosiin. Tärkeimmät tromboosin riskitekijät ovat ikä ja aiempi tromboosi. Kun sairaus on pitkä, jotkut potilaat voivat kokea sekundaarisen postpolysyteemisen myelofibroosin tai etenemisen blastitransformaatiovaiheeseen.

PI-hoidon tavoitteena on tällä hetkellä hillitä taudin etenemistä ja lievittää sen oireita potilaiden elämänlaadun parantamiseksi. Oikealla lähestymistavalla hoitoon ja sen tulosten seurantaan PV-potilaiden elinajanodote ei saisi poiketa väestöstä. PV-potilaiden hoito tulee suorittaa hematologin valvonnassa ja sen tuloksia seurataan vasteiden arviointiperusteiden mukaisesti. Hoitomenetelmän valinnan tulee perustua hoidon mahdollisten hyötyjen ja riskien arviointiin hoidon sivuvaikutuksista tietylle potilaalle.

Saadut uudet tiedot PV:n patogeneesistä toimivat pohjana uusien lääkeluokkien (Janus-kinaasi-inhibiittoreiden) kehittämiselle ja käyttöönotolle, jotka ovat osoittaneet korkeaa tehoa ja turvallisuutta myös aikaisemmalle hoidolle vastustuskykyisinä.

KIRJALLISUUS

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Primaarisen myelofibroosin diagnostiset kriteerit ja nykyaikaiset hoitomenetelmät.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Erytrosytafereesin vaikutus vasemman sydämen tilaan potilailla, joilla on polycythemia vera kaikukardiografian mukaan // Kliininen lääketiede.- 1995.- nro 4.- s. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurov V. I. Erytremia ja sekundaarinen erytrosytoosi - St. Petersburg: Publishing house of SPbMAPO, 2001. - 228 s.

5. ASCO:n käytännön ohjesuositusten päivitys 2006 valkosolujen kasvutekijöiden käyttöön: Ohjeiden yhteenveto // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Voi. 2, nro 4 - s. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [sähköinen resurssi] (käytetty 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. et ai. Trombofiiliset genotyypit, luonnolliset antikoagulantit ja plasman homokysteiini myeloproliferatiivisissa sairauksissa: Suhde splanchnisen laskimotromboosiin ja valtimotautiin // American Journal of Hematology.- 2003.- Voi. 72, nro 2 - s. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et ai. Karyotyyppiset poikkeavuudet myelofibroosissa polycythemia veran jälkeen // Cancer Genetics and Cytogenetics. - Voi. 140, N 2 - s. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Karyotype and molecular sytogenetic studies in polycythemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Voi. 4, N 3. - s. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et ai. Polycythemia vera. Kliininen tutkimus 141 potilaalla // Blut.- 1989.- Voi. 59, nro 6 - s. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et ai. Budd-chiarin oireyhtymä ja muiden vatsan verisuonten tromboosi kroonisissa myeloproliferatiivisissa sairauksissa // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Voi. 67, nro 16. - s. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et ai. Trends in incidence polycythemia vera keskuudessa Olmsted County, Minnesotan asukkaiden, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Voi. 47, nro 2 - s. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. et ai. Verihiutaleiden vastaiset aineet preeklampsian ehkäisyyn: yksittäisten potilastietojen meta-analyysi // The Lancet.- Vol. 369, N 9575. - s. 1791-1798.

14. Baden L. R. Prophylactic Antimikrobial Agents and the Importance of Fitness // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et ai. Imetelstat indusoi ja ylläpitää nopeasti merkittäviä hematologisia ja molekulaarisia vasteita potilailla, joilla on essentiaalinen trombosytemia (ET), jotka eivät kestä tai eivät siedä aikaisempaa hoitoa: Alustavat vaiheen II tulokset // ASH Annual Meeting Abstracts.- Vol. 2012. 120, nro 21 - s. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et ai. Philadelphia-negatiiviset klassiset myeloproliferatiiviset kasvaimet: kriittiset käsitteet ja hoitosuositukset European LeukemiaNetistä // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Voi. 29, nro 6 - s. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et ai. Tulehdus ja tromboosi essentiaalisessa trombosytemiassa ja polycythemia verassa: C-reaktiivisen proteiinin ja pentraksiinin eri rooli 3 // Haematologica.- 2011.- Voi. 96, N 2 - s. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et ai. Trombohemorragiset komplikaatiot 101 myeloproliferatiivisten häiriöiden tapauksessa: suhde verihiutaleiden määrään ja toimintaan // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. - 1983. - Voi. 19, nro 11. - s. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikaatioita sytoreduktiiviseen hoitoon polycythemia verassa ja essentiaalisessa trombosytemiassa // Hematology.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et ai. Vastekriteerit essentiaaliseen trombosytemiaan ja polycythemia veraan: European LeukemiaNet -konsensuskonferenssin tulos // Blood.- 2009.- Vol. 113, nro 20. - s. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et ai. Tarkistetut vastekriteerit polycythemia veralle ja essentiaalille trombosytemialle: ELN- ja IWG-MRT-konsensusprojekti // Blood.- 2013.- Vol. 121, nro 23. - s. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et ai. Tyrosiinikinaasi JAK2:n hankittu mutaatio ihmisen myeloproliferatiivisissa häiriöissä // The Lancet.- 2005.- Voi. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et ai. Välttämättömät trombosytemiat. Kliiniset evoluutio- ja biologiset tiedot // Cancer.- 1986.- Voi. 58, nro 11. - s. 2440-2447.

24. Berk P.D., Goldberg J.D., Silverstein M.N. et ai. Lisääntynyt akuutin leukemian esiintyvyys polysytemiassa Vera Associated with Chlorambucil Therapy // New England Journal of Medicine.- 1981.- Voi. 304, nro 8 - s. 441-447.

25. Berlin N. Polysytemioiden diagnoosi ja luokittelu // Semin Hematol.- 1975.- Voi. 12.- s. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Suuret verisuonikomplikaatiot essentiaalisessa trombosytemiassa: tutkimus ennustavista tekijöistä 148 potilaan sarjassa // Leukemia.- 1999.- Voi. 13.- s. 150-154.

27. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et ai. JAK2 V617F -alleelitaakan nopea poistuminen potilaalla, jolla on pitkälle edennyt polysytemia vera (PV) ruksolitinibin ja Peg-interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana // Blood.- 2013.- Voi. 122, nro 21. - s. 5241-5241.

28. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et ai. Yhdistelmähoito interferonin ja JAK1-2-estäjän kanssa on mahdollista: Todiste konseptista JAK2V617F-alleelitaakan nopeasta vähenemisestä polycythemia verassa // Leukemia Research Reports.- 2014.- Voi. 3, N 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Hankittu von Willebrandin tauti potilailla, joilla on korkea verihiutalemäärä // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Voi. 23, nro 05. - s. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et ai. Kohonnut verihiutaleiden määrä epänormaalin von Willebrand -tekijän multimeerijakauman syynä plasmassa // Blood.- 1993.- Voi. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et ai. Aikuisten "idiopaattinen" ekstrahepaattinen laskimotromboosi // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Voi. 37, N 3. - s. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Elinajanodote ja prognostiset tekijät klassisessa BCR:ssä// ABL-negatiiviset myeloproliferatiiviset häiriöt // Leukemia.- 2008.- Voi. 22, nro 5 - s. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. et ai. Kolmen vuoden teho-, turvallisuus- ja eloonjäämishavainnot COMFORT-II:sta, vaiheen 3 tutkimuksesta, jossa verrattiin ruksolitinibia parhaaseen saatavilla olevaan myelofibroosin hoitoon // Blood.- 2013.- Vol. 122, nro 25 - s. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Päivitys JAK2-estäjiin myeloproliferatiivisessa neoplasmassa // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Voi. 2, N2-P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et ai. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Voi. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et ai. Tromboottiset ja verenvuotokomplikaatiot essentiaalisessa trombosytemiassa. Retrospektiivinen tutkimus 103 potilaalla // Cancer.- 1991.- Voi. 67, nro 11 - s. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et ai. Ihmisen JAK2:n genominen organisaatio ja sen JH2-domeenin mutaatioanalyysi leukemiassa // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Voi. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et ai. Hydroksiurea potilaille, joilla on essentiaalinen trombosytemia ja korkea tromboosiriski // New England Journal of Medicine. - 1995. - Voi. 332, nro 17. - s. 1132-1137.

39. Dameshek W. Pääkirjoitus: Jotkut spekulaatiot myeloproliferatiivisista oireyhtymistä // Blood.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et ai. Mutation in TET2 in myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Voi. 360, N22.-P. 2289-2301.

41. Denninger M.-H., Chai "t Y., Casadevall N. et ai. Portaali- tai maksalaskimotromboosin syy aikuisilla: Useiden samanaikaisten tekijöiden rooli // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- s. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Tromboosi ja verenvuoto polycythaemia verassa ja essentiaalisessa thrombocytemiassa // British Journal of Haematology.- 2005.- Voi. 128, N 3. - s. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et ai. Histonimetyylitransferaasigeenin EZH2 inaktivoivat mutaatiot myelooisissa sairauksissa // Nat Genet.- 2010.- Voi. 42, nro 8 - s. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et ai. Polymorfonukleaaristen leukosyyttien aktivaatio ja hemostaasi potilailla, joilla on essentiaalinen trombosytemia ja polycythemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et ai. Kobalamiinin tai folaatin marginaalisesta puutteesta johtuva hyperhomokysteemian suuri esiintyvyys kroonisissa myeloproliferatiivisissa sairauksissa // American Journal of Hematology.- 2000.- Voi. 65, N 2 - s. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et ai. Jak2:n tyrosiinifosforylaatio JH2-alueella estää sytokiinisignalointia // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Voi. 24, nro 11. - s. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kuinka hoidan polycythemia vera -potilaita // Blood.- 2007.- Voi. 109, nro 12. - s. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et ai. Tehosta turvallisuuteen: Polycythemia Vera -tutkimusryhmän raportti hydroksiureasta potilailla, joilla on polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Voi. 34, N 1.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et ai. Anagrelidi: pitkän aikavälin tehon, turvallisuuden ja leukemogeenisen potentiaalin analyysi myeloproliferatiivisissa häiriöissä // Leukemia Research. - Voi. 29, nro 5 - s. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et ai. Homokysteiinitasot polycytemia verassa ja essentiaalisessa trombosytemiassa // British Journal of Haematology.- 1999.- Voi. 105, N 2. - P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Pienimolekyyliset hepariinit tromboprofylaksiaan ja laskimotromboembolian hoitoon raskauden aikana: systemaattinen katsaus turvallisuudesta ja tehokkuudesta // Blood.- 2005.- Voi. 106, N 2. - s. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Philadelphia-negatiivisten kroonisten myeloproliferatiivisten häiriöiden hoito raskauden aikana // Blood Reviews. - Voi. 22, nro 5 - s. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 20 vuoden ajan seuranneen potilaan luonnollinen historia // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Voi. 123, nro 9 - s. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et ai. MikroRNA-16:n epäsäännöllinen ilmentyminen edistää epänormaalia erytropoieesia potilailla, joilla on polysytemia vera // 50. ASH-vuosikokouksen tiivistelmät. - 2010. - S. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Hematologian perusperiaatteet ja käytännöt. Perusperiaatteet ja käytäntö / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, toimittaja // Churchill Livingstone: New York. - 1995. - S. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Ihmisen verihiutaleiden aggregaatio- ja hajoamiskinetiikka: Osa III. Verihiutaleaggregaattien hajoaminen leikkausjännityksen alaisena // Biophysical Journal.- Voi. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et ai. Tromboprofylaksia valvomattomalla keskiannoksella alhaisen molekyylipainon hepariinilla raskauksissa, joissa on aiemmin ollut valtimo- tai laskimotromboottinen tapahtuma // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Voi. 14, nro 8 - s. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et ai. Klopidogreelin vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon ja fibrinogeenin pitoisuuteen plasmassa potilailla, joilla on aivo- tai sepelvaltimon ateroskleroottinen sairaus // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.- 2002.- Voi. 8, nro 2 - s. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Kontrolloimaton trombosytoosi kroonisissa myeloproliferatiivisissa häiriöissä // British Journal of hematology. - 1982. - Voi. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et ai. Ihon syöttösolut polycytemia vera suhteessa kutinan patogeneesiin ja hoitoon // British Journal of Dermatology.- 1987.- Voi. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et ai. Ainutlaatuinen klonaalinen JAK2-mutaatio, joka johtaa konstitutiiviseen signalointiin, aiheuttaa polycythaemia veraa // Nature.- 2005.- Voi. 434, nro 7037. - s. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et ai. Verenkierron lisääntyneet verihiutale-leukosyyttiaggregaatit myeloproliferatiivisissa häiriöissä korreloi aikaisempaan tromboosiin, verihiutaleiden aktivaatioon ja verihiutaleiden määrään // European Journal of Haematology.- 2001.- Voi. 66, N 3. - s. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et ai. Lisääntynyt verihiutaleiden aktivaatio ja epänormaali kalvon glykoproteiinipitoisuus ja uudelleenjakautuminen myeloproliferatiivisissa häiriöissä // British Journal of Haematology.- 2000.- Voi. 110, N 1.- s. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et ai. JAK2-haplotyyppi on merkittävä riskitekijä myeloproliferatiivisten kasvainten kehittymiselle // Nat Genet.- 2009.- Voi. 41, N4-P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. et ai. JAK2 V617F -mutaation laaja esiintyminen kroonisissa myeloproliferatiivisissa sairauksissa // Blood.- 2005.- Voi. 106, nro 6 - s. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et ai. Epigeneettiset muutokset täydentävät JAK2-tyrosiinikinaasin mutaatiota potilailla, joilla on BCR//ABL-negatiivisia myeloproliferatiivisia häiriöitä. // Leukemia.- 2007.- Voi. 21, N3-P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Satunnaisen splenektomian sairastavuus ja kuolleisuus // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Voi. 20.- s. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et ai. Hematologisen evoluution pitkäaikainen esiintyminen kolmessa ranskalaisessa tulevassa tutkimuksessa hydroksiureasta ja pipobromaanista polycytemia Verassa ja essential thrombocythemiassa // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Voi. 32, nro 04. - s. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et ai. Ei-hepatospleeninen ekstramedullaarinen hematopoieesi: siihen liittyvät sairaudet, patologia, kliininen kulku ja hoito // Mayo Clinic Proceedings. - Voi. 78, nro 10. - s. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et ai. Muuntunut geeniekspressio myeloproliferatiivisissa sairauksissa korreloi Jak2:n V617F-mutaation aiheuttaman signaloinnin aktivoitumisen kanssa // Blood.- 2005.- Voi. 106.- s. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et ai. Lisääntynyt polycythemia veran, essentiaalisen trombosytemian ja myelofibroosin riski 24 577 ensimmäisen asteen sukulaisella 11 039 potilaasta, joilla on myeloproliferatiivisia kasvaimia Ruotsissa // Blood.- 2008.- Vol. 112, nro 6 - s. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Tromboosi ja verenvuoto polycythemia verassa ja essentiaalinen trombosytemia: Patogeneettiset mekanismit ja ehkäisy // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Voi. 19, N 3. - P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et ai. Leukosytoosi tärkeimpänä tromboottisena riskitekijänä potilailla, joilla on polycythemia vera // Blood.- 2006.- Voi. 109, N 6. - P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Voi. 23, N05-P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et ai. Pieniannoksisen aspiriinin tehokkuus ja turvallisuus Polycythemia Verassa // New England Journal of Medicine.- 2004.- Voi. 350, N 2. - s. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Verenvuoto ja tromboosi myeloproliferatiivisissa häiriöissä:

mekanismit ja hoito // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Voi. 20, nro 3 - s. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et ai. Lisääntynyt tromboksaanin biosynteesi potilailla, joilla on polycythemia vera: todisteet aspiriinia suppressoivasta verihiutaleiden aktivoinnista in vivo // Blood.- 1992.- Voi. 80, nro 8 - s. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Voi. 363, nro 12. - s. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferoni a polycythemia veran hoidossa // Annals of Hematology.- 2000.- Voi. 79, N 3. - s. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et ai. Aktivoiva mutaatio tyrosiinikinaasissa JAK2 polycythemia verassa, essentiaalisessa trombosytemiassa ja myeloidisessa metaplasiassa myelofibroosin kanssa // Cancer Cell.- Voi. 7, nro 4 - s. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et ai. NTP-CERHR:n asiantuntijapaneelin raportti hydroksiurean lisääntymis- ja kehitystoksisuudesta. Syntymävikojen tutkimus Osa B // Kehitys ja lisääntyminen.- Toksikologia.- 2007.- Vol. 80, nro 4 - s. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et ai. JAK2V617F-välitteiseen transformaatioon tarvitaan homodimeerisen tyypin I sytokiinireseptorin ilmentyminen // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America.- 2005.- Voi. 102, nro 52 - s. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboosi ja verenvuoto trombosytoosissa: suuren potilasjoukon arviointi (357 tapausta) // Journal of Medicine.- 1991.- Voi. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et ai. Verisuoni- ja neoplastinen riski suuressa ryhmässä Polycythemia Vera -potilaita // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Voi. 23, nro 10. - s. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et ai. Kardiovaskulaariset tapahtumat ja Polycythemia Veran hoidon intensiteetti // New England Journal of Medicine.- 2013.- Voi. 368, N 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et ai. Verenkierrossa olevat CD34+-, CD133+- ja verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptorin 2-positiiviset endoteelin esisolut myelofibroosissa, jossa on myeloidinen metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Voi. 23, N24.-P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et ai. Hydroksiureahoidon leukemogeeninen riski yksinään polysytemia verassa ja essentiaalisessa trombosytemiassa: N- ja K-ras-mutaatiot ja mikrosatelliittien epävakaus kromosomeissa 5 ja 7 69 potilaalla // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4. - s. 394-400.

88. Martyre M. C. Kriittinen katsaus patogeneettisiin mekanismeihin myelofibroosissa myeloidisen metaplasiaan kanssa // Curr Hematol Rep.- 2003.- Voi. 2, N 3. - s. 257-263.

89. Mesa R. A. Kuinka hoidan oireista splenomegaliaa potilailla, joilla on myelofibroosi // Blood.- 2009.- Voi. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et ai. Hankitut von Willebrandin oireyhtymät: kliiniset piirteet, etiologia, patofysiologia, luokittelu ja hoito // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Voi. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.-D. Polycythemia Veran hoito: Hydroksiurean ja pipobromaanin käyttö 292:lla alle 65-vuotiaalla potilaalla // Blood.- 1997.- Voi. 90, N 9. - P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Akuutti leukemia ja myelodysplasia potilailla, joilla on Philadelphia-kromosominegatiivinen krooninen myeloproliferatiivinen sairaus ja joita hoidetaan pelkällä hydroksiurealla tai hydroksiurealla busulfaanin jälkeen // American Journal of Hematology.- 2003.- Voi. 74, N 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Krooninen syanoosi, johon liittyy polysytemia ja suurentunut perna: uusi kliininen kokonaisuus // The American Journal of the Medical Sciences. - 1903. - Voi. 126, N 2. - s. 187-201.

94. Passamonti F. Kuinka hoidan polycythemia veraa // Blood.- 2012.- Vol. 120.- s. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et ai. JAK2-eksonin 12 mutaatioihin liittyvän myeloproliferatiivisen kasvaimen molekyyli- ja kliiniset piirteet // Blood.- 2011.- Voi. 117.- s. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et ai. Polycythemia vera nuorilla potilailla: tutkimus tromboosin, myelofibroosin ja leukemian pitkäaikaisesta riskistä // Blood.- 2003.- Voi. 88.- s. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et ai. Pipobromaan on turvallinen ja tehokas hoito potilaille, joilla on essentiaalinen trombosytemia ja joilla on suuri tromboosiriski // British Journal of Haematology.- 2002.- Voi. 116, nro 4 - s. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et ai. Elinajanodote ja ennustetekijät selviytymiseen potilailla, joilla on polycythemia vera ja essentiaalinen trombosytemia // The American Journal of Medicine. - Voi. 117, nro 10. - s. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologiset näkökohdat Polycythemia Veran verisuonten okklusiivisten tapahtumien patogeneesissä // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Voi. 23, nro 05. - s. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et ai. JAK2V617-mutaatio indusoi konstitutiivista aktivaatiota ja agonistiyliherkkyyttä polycythemia vera -potilaiden basofiileissä // Haematologica.- 2009.- Voi. 94, nro 11. - s. 1537-1545.

101. Polysytemiahoito. Paneelikeskustelu // Blood.- 1968.- Voi. 32, N 3. - s. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et ai. Molekyylianalyysi potilaista, joilla on polysytemia vera tai essentiaalinen trombosytemia, jotka saavat pegyloitua interferoni a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nro 6 - s. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et ai. Pegyloitu interferonihoito potilaille, joilla on Philadelphian kromosominegatiivisia myeloproliferatiivisia häiriöitä // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Voi. 32, nro 04. - s. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Pernan deflaatio ja sen jälkeen: Janus-kinaasi 2 -estäjähoidon edut ja haitat potilaille, joilla on myeloproliferatiivisia kasvaimia // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4. - s. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Laskimotromboosin riskitekijät: esiintyvyys, riski ja vuorovaikutus // Seminars in hematology.- 1997.- Voi. 34, N 3. - s. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Adverse Effects of antiaggregating trombolet therapy in the treatment of polycythemia vera // Seminars in hematology.- 1986.- Voi. 23, N 3. - s. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et ai. Tekijä V Leiden-mutaation kantavuus ja laskimotromboembolia polycythemia verassa ja essentiaalisessa trombosytemiassa // American Journal of Hematology.- 2002.- Voi. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et ai. Leikkauksen jälkeiset tulokset potilailla, joilla on polysytemia vera ja essentiaalinen trombosytemia: retrospektiivinen tutkimus // Blood.- 2007.- Vol. 111, nro 2. S. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-asssociated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Voi. 40, nro 9 - s. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2:n estäjät: ovatko ne ratkaisu? // Kliininen lymfooma myelooma ja leukemia.- 2011.- Voi. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Verenvuoto ja tromboosi myeloproliferatiivisissa häiriöissä // Blood.- 1984.- Voi. 64, N 1.- P. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et ai. Patologinen vuorovaikutus megakaryosyyttien ja polymorfonukleaaristen leukosyyttien välillä myelofibroosissa // Blood.- 2000.- Voi. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et ai. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Voi. 356, nro 5 - s. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et ai. Polycythemia Vera - Diagnostiikka- ja hoitotulosten analyysi väestötasolla // ELN Frontiers Meeting 16.-19.10.2014, Berliini, Saksa.- 2014.- S. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et ai., Interferon-induced ydinsignaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Voi. 366, nro 6455. S. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et ai. Anagrelidin vaikutukset ihmisen megakaryosytopoieesiin // Br J Haematol.- 1997.- Voi. 99, N 1. - s. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et ai. Sukupuoli- ja verisuonikomplikaatiot JAK2 V617F -positiivisissa myeloproliferatiivisissa kasvaimissa // Tromboosi.- 2011.- s. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et ai. Polycythaemia rubra vera ja veden aiheuttama kutina: veren histamiinitasot ja ihon fibrinolyyttinen aktiivisuus ennen ja jälkeen vesialtistuksen // British Journal of Dermatology.- 1987.- Voi. 116, N 3. - s. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Anagrelidin pitkäaikainen käyttö nuorilla potilailla, joilla on essentiaalinen trombosytemia // Blood.- 2001.- Voi. 97, nro 4 - s. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et ai. Uusi polycytemia veraan liittyvä SOCS3 SH2 -mutantti (SOCS3F136L) ei voi säädellä erytropoietiinivasteita // British Journal of Haematology.- 2009.- Voi. 147, N 4. - s. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et ai. Punasolujen ja verihiutaleiden rooli hyperkoaguloituvassa tilassa polysytemia verassa fosfatidyyliseriinialtistuksen ja mikropartikkelien muodostumisen kautta // Thrombosis and Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6. - P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Uudet mutaatiot ja niiden toiminnallinen ja kliininen merkitys myeloproliferatiivisissa kasvaimissa: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ja IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Voi. 24, nro 6. - P. 11281138.

123. Tefferi A. Myelofibroosin patogeneesi myeloidisella metaplasialla // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Voi. 23, nro 33. - s. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera ja essentiaalinen trombosytemia: vuoden 2013 päivitys diagnoosista, riskien jakautumisesta ja hallinnasta // American Journal of Hematology.- 2013.- Voi. 88, nro 6 - s. 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 päivitys diagnoosista, riskien jakautumisesta ja hallinnasta // American Journal of Hematology.- 2013.- Voi. 88, N 2. - s. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et ai. TET2-mutaatiot ja niiden kliiniset korrelaatiot polycythemia verassa, essentiaalisessa trombosytemiassa ja myelofibroosissa // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, nro 5 - s. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et ai. Ehdotukset ja perustelut Maailman terveysjärjestön polysytemia veran, essentiaalisen trombosytemian ja primaarisen myelofibroosin diagnostisten kriteerien tarkistamiseksi: kansainvälisen ad hoc -asiantuntijapaneelin suositukset // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Yleiskatsaus CALR- ja CSF3R-mutaatioista ja ehdotus WHO:n diagnostisten kriteerien tarkistamiseksi myeloproliferatiivisille kasvaimille // Leukemia.- 2014.- Voi. 28, nro 7 - s. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Myeloproliferatiivisten kasvainten luokittelu ja diagnoosi: Maailman terveysjärjestön vuoden 2008 kriteerit ja hoitopisteiden diagnostiset algoritmit // Leukemia.- 2007.- Voi. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. WHO:n kroonisten myeloproliferatiivisten sairauksien luokituksen kriittinen uudelleenarviointi // Leukemia & Lymphoma. - 2006. - Voi. 47, N 3. - s. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et ai. Eurooppalainen konsensus luuytimen fibroosin luokittelusta ja solujen arvioinnista // Haematologica.- 2005.- Voi. 90, nro 8 - s. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferatiiviset kasvaimet 5 vuotta JAK2V617F:n löytämisen jälkeen: mikä on JAK2-estäjähoidon vaikutus? // Leukemia & Lymphoma.- 2011.- Voi. 52, nro 7 - s. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et ai. Gastroduodenaaliset leesiot polycythaemia verassa: Helicobacter pylorin esiintyvyys ja rooli // British Journal of Haematology.- 2002.- Voi. 117, N1.-P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Verihiutaleiden ja punasolujen osallistuminen seinämaalauksen trombogeneesiin // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1983. - Voi. 416, N 1. - s. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laskimo- tai valtimotromboosin hyperkoagulaation laboratorioarviointi // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.- Voi. 126, nro 11 - s. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complication in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Voi. 23, nro 04. - s. 357-363.

137. Vannucchi A. M. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, nro 22. - s. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Myelofibroosin hoito // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- S. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et ai. Korkean riskin polycythemia vera -potilaiden prospektiivinen tunnistaminen JAK2V617F-alleelitaakan perusteella // Leukemia.- 2007.- Voi. 21, nro 9 - s. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et ai. JAK2V617F:n esiintymisen tai alleelitaakan kliiniset korrelaatit myeloproliferatiivisissa kasvaimissa: kriittinen uudelleenarviointi // Leukemia.- 2008.- Voi. 22, nro 7 - s. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Philadelphia-negatiivisten myeloproliferatiivisten häiriöiden molekyylipatofysiologia: JAK2- ja MPL-mutaatioiden lisäksi // Haematologica.- 2008.- Voi. 93, nro 7 - s. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et ai. Epigeneettinen hoito myeloproliferatiivisissa kasvaimissa: todisteita ja näkökulmia // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Voi. 13, nro 8a - s. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et ai. Homotsygoottisen JAK2V617F-mutaation kliininen profiili potilailla, joilla on polysytemia vera tai essentiaalinen trombosytemia // Blood.- 2007.- Voi. 110, N 3. - s. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // CR Soc Biol (Pariisi).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Maailman terveysjärjestön (WHO) myeloidisten kasvainten luokittelu. - 2002. - Voi. 100.- s. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et ai. Maailman terveysjärjestön (WHO) myelooisten kasvainten ja akuutin leukemian luokituksen 2008 tarkistus: perustelut ja tärkeät muutokset // Blood.- 2009.- Vol. 114, nro 5 - s. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et ai. Ruksolitinibin tehokkuus hematokriittikontrollilla potilailla, joilla on polysytemia vera: RESPONSE-tutkimuksen analyysi // Blood.- 2014.- Voi. 124, nro 21 - s. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et ai. Vaiheen 2 tutkimus ruksolitinibistä, suun kautta otettavasta JAK1- ja JAK2-estäjästä, potilailla, joilla on pitkälle edennyt polysytemia vera ja jotka eivät ole resistenttejä tai eivät siedä hydroksiureaa // Cancer.- 2014.- Voi. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Tulokset prospektiivisestä, satunnaistetusta, avoimesta vaiheen 3 ruksolitinibistä (RUX) tutkimuksesta polycythemia vera (PV) -potilailla, jotka ovat resistenttejä tai intolerantteja hydroksiurea (HU): RESPONSE-tutkimus // J Clin Oncol.- 2014.- Voi. 32, N 5s.- tiivistelmä 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Aivojen verenvirtaus ja veren viskositeetti potilailla, joilla on hypoksisen keuhkosairauden aiheuttama polysytemia // BMJ - 1981. - Voi. 283, nro 6293. - s. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​​​Fricke S., Scharf R. E. et ai. Prospektiivinen tutkimus hemostaattisista parametreista myeloproliferatiivisten häiriöiden kliinisen kulun yhteydessä // European Journal of Hematology.- 1990.- Voi. 45, nro 4 - s. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et ai. Varastovaraston puutteen heterogeenisyys: tutkimukset rakeisiin sitoutuneilla aineilla 18 potilaalla, mukaan lukien variantit, joista puuttuu alfa-rakeet, verihiutaleiden tekijä 4, beeta-tromboglobuliini ja verihiutaleperäinen kasvutekijä // Blood.-1979.- Voi. 54.- s. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruksolitinibi: Myelofibroosia sairastavien potilaiden pitkäaikainen hoito ja myeloproliferatiivisten kasvaimien hoitoon tulevia ohjeita // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Voi. 9, nro 4 - s. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et ai. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Voi. 5, nro 12. - s. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et ai. FERM-alueen mutaatioiden odottamattomat vaikutukset Jak3:n katalyyttiseen aktiivisuuteen // Molecular Cell.- 2002.- Voi. 8, nro 5 - s. 959-969.

Polysytemia on krooninen sairaus, jossa punasolujen tai punasolujen määrä veressä lisääntyy. Sairaus vaikuttaa keski- ja vanhemmille ihmisille - miehet sairastuvat useita kertoja useammin kuin naiset. Yli puolella ihmisistä verihiutaleiden ja leukosyyttien määrä on lisääntynyt.

Taudin esiintyminen voi johtua useista syistä, joiden vuoksi sen lajit jakautuvat. Primaarinen tai todellinen polysytemia johtuu pääasiassa geneettisistä poikkeavuuksista tai luuytimen kasvaimista, kun taas sekundaarista polysytemiaa edistävät ulkoiset tai sisäiset tekijät. Ilman asianmukaista hoitoa se johtaa vakaviin komplikaatioihin, joiden ennuste ei aina ole lohdullinen. Joten primaarinen muoto, jos hoitoa ei aloiteta ajoissa, voi olla kohtalokas useiden vuosien etenemisen aikana, ja toissijaisen lopputulos riippuu sen esiintymisen syystä.

Taudin tärkeimmät oireet ovat vakava huimaus ja tinnitus, joka näyttää siltä, ​​​​että henkilö menettää tajuntansa. Hoidossa käytetään verenvuotoa ja kemoterapiaa.

Tämän häiriön erottuva piirre on, että se ei voi kadota itsestään ja siitä on myös mahdotonta toipua kokonaan. Ihmisen on otettava säännöllisesti verikokeita ja oltava lääkäreiden valvonnassa elämänsä loppuun asti.

Etiologia

Taudin syyt riippuvat sen muodosta ja voivat johtua useista eri tekijöistä. Todellinen polysytemia muodostuu, kun:

• perinnöllinen taipumus tuotannon rikkomuksiin;
• geneettiset epäonnistumiset;
• pahanlaatuiset kasvaimet luuytimessä;
• altistuminen punasolujen hypoksialle (hapenpuutteelle).

Toissijainen polysytemia johtuu seuraavista syistä:

• krooninen sydämen vajaatoiminta;
• riittämätön veren ja hapen saanti munuaisiin;
• ilmasto-olosuhteet. Eniten kärsivät korkealla vuoristoalueilla asuvat ihmiset;
• sisäelinten onkologiset kasvaimet;
• erilaiset tartuntataudit, jotka aiheuttavat kehon myrkytyksen;
• haitalliset työolosuhteet, esimerkiksi kaivoksessa tai korkealla;
• asuminen saastuneissa kaupungeissa tai tehtaiden lähellä;
• pitkäaikainen nikotiinin väärinkäyttö;
• kansakunta. Tilastojen mukaan polysytemia ilmenee juutalaisperäisissä ihmisissä, tämä johtuu genetiikasta.

Itse sairaus on harvinainen, mutta polysytemia on vielä harvinaisempi vastasyntyneillä. Pääasiallinen tapa levitä tauti on äidin istukan kautta. Lapsen paikka ei tarjoa riittävästi happea sikiölle (riittämätön verenkierto).

Lajikkeet

Kuten edellä mainittiin, tauti on jaettu useisiin tyyppeihin, jotka riippuvat suoraan esiintymisen syistä:

• primaarinen tai todellinen polysytemia - veren patologioiden aiheuttama;
• sekundaarinen polysytemia, jota voidaan kutsua suhteelliseksi - ulkoisten ja sisäisten patogeenien vuoksi.

Todellinen polysytemia puolestaan ​​voi tapahtua useissa vaiheissa:

• alkuperäinen, jolle on ominaista lievä oireiden ilmentyminen tai niiden täydellinen puuttuminen. Voi kestää jopa viisi vuotta
• käyttöön. Se on jaettu kahteen muotoon - ilman pahanlaatuista vaikutusta pernaan ja sen läsnäololla. Vaihe kestää yhden tai kaksi vuosikymmentä;
• vakava - havaittu, syöpäkasvaimien muodostuminen sisäelimissä, mukaan lukien maksa ja perna, pahanlaatuiset verivauriot.

Suhteellinen polysytemia on:

• stressaava - nimen perusteella käy selväksi, että se tapahtuu, kun kehoon vaikuttaa pitkittynyt ylijännite, epäsuotuisat työolosuhteet ja epäterveellinen elämäntapa;
• väärä - jossa punasolujen ja veren taso on normaalialueella.

Polycythemia veran ennustetta pidetään epäsuotuisana, elinajanodote tämän taudin kanssa ei ylitä kahta vuotta, mutta pitkän elämän mahdollisuudet lisääntyvät käytettäessä verenvuodon hoidossa. Tässä tapauksessa henkilö voi elää viisitoista vuotta tai enemmän. Sekundaarisen polysytemian ennuste riippuu täysin sen taudin kulusta, joka laukaisi veren punasolujen määrän kasvun.

Oireet

Alkuvaiheessa polysytemiaa esiintyy vähän tai ei ollenkaan oireita. Se havaitaan yleensä satunnaisessa tutkimuksessa tai ennaltaehkäisevän verikokeen aikana. Ensimmäiset oireet voidaan luulla flunssaksi tai ne voivat viitata vanhusten normaaliin tilaan. Nämä sisältävät:

• heikentynyt näöntarkkuus;
• vakava huimaus ja päänsärkykohtaukset;
• melu korvissa;
• unihäiriöt;
• kylmät sormenpäät.

Edistyneessä vaiheessa voidaan havaita seuraavia oireita:

• lihas- ja luukipu;
• pernan koon kasvu, maksan tilavuus muuttuu hieman harvemmin;
• vuotavat ikenet;
• jatkuva verenvuoto melko pitkän ajan hampaan poiston jälkeen;
• mustelmien esiintyminen iholla, jonka luonnetta henkilö ei voi selittää.

Lisäksi tämän taudin erityisoireet ovat:

• ihon vakava kutina, jolle on ominaista intensiteetin lisääntyminen kylvyn tai suihkun jälkeen;
• sormien ja varpaiden kärkien tuskallinen polttava tunne;
• laskimot, jotka eivät olleet aiemmin näkyvissä;
• kaulan, käsien ja kasvojen iho saa kirkkaan punaisen värin;
• huulet ja kieli sinertyvät;
• silmänvalkuaiset ovat täynnä verta;
• potilaan kehon yleinen heikkous.

Vastasyntyneillä, erityisesti kaksosilla, polysytemia-oireet alkavat ilmetä viikon kuluttua syntymästä. Nämä sisältävät:

• murusien ihon punoitus. Lapsi alkaa itkeä ja huutaa kosketuksen aikana;
• merkittävä painonpudotus;
• veressä on suuri määrä erytrosyyttejä, leukosyyttejä ja verihiutaleita;
• maksan ja pernan suureneminen.

Nämä merkit voivat johtaa vauvan kuolemaan.

Komplikaatiot

Tehottomasta tai ennenaikaisesta hoidosta voi seurata seuraavia seurauksia:

• suurien virtsahappomäärien erittyminen. Virtsa tiivistyy ja saa epämiellyttävän hajun;
• koulutus ;
• krooninen;
• esiintyminen ja ;
• verenkiertohäiriöt, jotka johtavat troofisiin haavaumiin iholla;
• verenvuotoa eri paikoissa, esimerkiksi nenässä, ikenissä, maha-suolikanavassa jne.

Ja niitä pidetään yleisimpinä kuolinsyinä potilaille, joilla on tällainen sairaus.

Diagnostiikka

Polysytemia havaitaan hyvin usein sattumalta verikokeessa täysin eri syistä. Diagnoosia tehdessään lääkärin on:

• lue huolellisesti potilaan ja hänen lähiomaistensa sairaushistoria;
• suorittaa potilaan täydellinen tutkimus;
• selvittää taudin syy.

Potilaalle puolestaan ​​on suoritettava seuraavat tutkimukset:

Primaarisen sairauden hoito on melko työläs prosessi, joka sisältää vaikutuksen kasvaimiin ja niiden toiminnan ehkäisyn. Lääketerapiassa potilaan iällä on tärkeä rooli, sillä alle viisikymppisiä auttavia aineita kielletään ehdottomasti yli 70-vuotiaiden hoidossa.

Veren korkealla punasolupitoisuudella paras hoitomuoto on verenlasku - yhden toimenpiteen aikana veren tilavuus pienenee noin 500 millilitraa. Sytofereesiä pidetään nykyaikaisempana menetelmänä polysytemian hoitoon. Toimenpide on veren suodattaminen. Tätä varten katetrit työnnetään potilaan molempien käsivarsien suoniin, yhden veren kautta tulee laitteeseen, ja suodatuksen jälkeen puhdistettu veri palaa toiseen laskimoon. Tämä menettely on suoritettava joka toinen päivä.

Sekundaarisen polysytemian hoito riippuu taustalla olevasta sairaudesta ja sen oireiden vakavuudesta.

Ennaltaehkäisy

Useimpia polysytemian syitä ei voida estää, mutta tästä huolimatta on olemassa useita ehkäiseviä toimenpiteitä:

• lopeta tupakointi kokonaan;
• vaihtaa työ- tai asuinpaikkaa;
• hoitaa ajoissa sairaudet, jotka voivat aiheuttaa tämän häiriön;
• käy säännöllisesti ennaltaehkäisevässä tarkastuksessa klinikalla ja ota verikoe.

Polycythemia vera (erythremia, Wakezin tauti tai primaarinen polysytemia) on leukemioiden ryhmään kuuluva etenevä pahanlaatuinen sairaus, joka liittyy luuytimen soluelementtien hyperplasiaan (myeloproliferaatio). Patologinen prosessi vaikuttaa pääasiassa erytroblastiseen alkioon, joten veressä havaitaan ylimäärä punasoluja. Myös neutrofiilisten leukosyyttien ja verihiutaleiden määrä on lisääntynyt.

Lisääntynyt punasolujen määrä lisää veren viskositeettia, lisää sen massaa, hidastaa verenkiertoa verisuonissa ja aiheuttaa verihyytymien muodostumista. Tämän seurauksena potilaille kehittyy heikentynyt verenkierto ja hypoksia.

Yleistä tietoa

Todellinen polysytemia kuvaili ensimmäisen kerran vuonna 1892 French ja Vaquez. Vakez ehdotti, että hänen potilaallaan paljastunut hepatosplenomegalia ja erytrosytoosi johtuivat hematopoieettisten solujen lisääntyneestä lisääntymisestä, ja valitsi erytremian erilliseksi nosologiseksi muodoksi.

Vuonna 1903 W. Osler käytti termiä "Vakezin tauti" kuvaamaan potilaita, joilla oli splenomegalia (suurentunut perna) ja vaikea erytrosytoosi, ja antoi yksityiskohtaisen kuvauksen taudista.

Turk (W. Turk) vuosina 1902-1904 ehdotti, että tässä taudissa hematopoieesin häiriö on luonteeltaan hyperplastista, ja kutsui tautia erytremiaksi analogisesti leukemian kanssa.

P. J. Fialkov todisti vuonna 1980 myeloproliferaation klonaalisen neoplastisen luonteen, joka havaitaan polysytemiassa. Hän löysi punasoluista, granulosyyteistä ja verihiutaleista yhden tyyppistä glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasientsyymiä. Lisäksi tämän entsyymin molemmat tyypit havaittiin kahden tämän entsyymin suhteen heterotsygoottisen potilaan lymfosyyteissä. Fialkovin tutkimuksen ansiosta kävi selväksi, että neoplastisen prosessin kohteena on myelopoieesin esiastesolu.

Vuonna 1980 useat tutkijat onnistuivat erottamaan neoplastisen kloonin normaaleista soluista. On kokeellisesti todistettu, että polysytemiassa muodostuu erytroideihin sitoutuneiden esiasteiden populaatio, jolla on patologisesti korkea herkkyys pienellekin määrälle erytropoietiinia (munuaishormonia). Tutkijoiden mukaan tämä lisää punasolujen tuotantoa polysytemia verassa.

Vuonna 1981 L. D. Sidorova ja muut kirjoittajat suorittivat tutkimuksia, jotka mahdollistivat kvalitatiivisten ja kvantitatiivisten muutosten havaitsemisen hemostaasin verihiutaleyhteydessä, joilla on tärkeä rooli verenvuoto- ja tromboottisten komplikaatioiden kehittymisessä polysytemiassa.

Polycythemia veraa esiintyy pääasiassa vanhuksilla, mutta sitä voi esiintyä myös nuorilla ja lapsilla. Nuorilla tauti on vakavampi. Potilaiden keski-ikä vaihtelee 50-70 vuoden välillä. Ensimmäistä kertaa sairastuneiden keski-ikä nousee vähitellen (vuonna 1912 se oli 44 vuotta ja 1964 - 60 vuotta). Alle 40-vuotiaita potilaita on noin 5 %, ja lasten ja alle 20-vuotiaiden potilaiden erytremiaa todetaan 0,1 %:lla kaikista sairaustapauksista.

Erytremia on hieman harvinaisempaa naisilla kuin miehillä (1: 1,2-1,5).

Se on yleisin sairaus kroonisten myeloproliferatiivisten sairauksien ryhmässä. Se on melko harvinainen - eri lähteiden mukaan 5-29 tapausta 100 000 asukasta kohti.

Rotutekijöiden vaikutuksesta on satunnaista tietoa (juutalaisten keskuudessa keskiarvon yläpuolella ja neekerirodun edustajien keskiarvon alapuolella), mutta tällä hetkellä tätä oletusta ei ole vahvistettu.

Lomakkeet

Todellinen polysytemia on jaettu:

• Ensisijainen (ei muiden sairauksien seuraus).
• Toissijainen. Sen voi laukaista krooninen keuhkosairaus, hydronefroosi, kasvainten esiintyminen (kohdun fibroidit jne.), epänormaalien hemoglobiinien esiintyminen ja muut tekijät, jotka liittyvät kudosten hypoksiaan.

Punasolujen massan absoluuttinen lisääntyminen havaitaan kaikilla potilailla, mutta vain 2/3:ssa myös leukosyyttien ja verihiutaleiden määrä lisääntyy.

Syitä kehitykseen

Polycythemia veran syitä ei ole lopullisesti selvitetty. Tällä hetkellä ei ole olemassa yhtä teoriaa, joka selittäisi hemoblastoosien (verikasvainten) esiintymisen, joihin tämä sairaus kuuluu.

Epidemiologisten havaintojen perusteella esitettiin teoria erytremian suhteesta kantasolujen transformaatioon, joka tapahtuu geenimutaatioiden vaikutuksesta.

On todettu, että useimmilla potilailla on maksassa syntetisoituneen Janus-mutaatio, joka osallistuu tiettyjen geenien transkriptioon monien tyrosiinien fosforylaatiolla reseptorien sytoplasmisessa osassa.

Yleisin vuonna 2005 löydetty mutaatio on eksonissa 14 JAK2V617F (havaittu 96 %:ssa kaikista tautitapauksista). Kahdessa prosentissa tapauksista mutaatio vaikuttaa JAK2-geenin eksoniin 12.

Potilailla, joilla on polycythemia vera, on myös:

• Joissakin tapauksissa mutaatioita trombopoietiinireseptorigeenissä MPL. Nämä mutaatiot ovat toissijaista alkuperää eivätkä ole täysin spesifisiä tälle taudille. Niitä havaitaan iäkkäillä ihmisillä (pääasiassa naisilla), joilla on alhainen hemoglobiini- ja verihiutaletaso.
• SH2B3-proteiinin LNK-geenin toiminnan menetys, mikä vähentää JAK2-geenin aktiivisuutta.

Iäkkäille potilaille, joilla on korkea JAK2V617F-alleelinen kuormitus, on tyypillistä kohonnut hemoglobiinitaso, leukosytoosi ja trombosytopenia.

Kun JAK2-geeni mutatoituu eksonissa 12, erytremiaan liittyy erytropoietiinihormonin alinormaali taso seerumissa. Potilaat, joilla on tämä mutaatio, ovat nuorempia.
Polycythemia verassa havaitaan usein myös mutaatioita TET2:ssa, IDH:ssa, ASXL1:ssä, DNMT3A:ssa ja muissa, mutta niiden patogeneettistä merkitystä ei ole vielä tutkittu.

Erityyppisiä mutaatioita omaavien potilaiden eloonjäämisessä ei ollut eroja.

Molekyyligeneettisten häiriöiden seurauksena JAK-STAT-signalointireitti aktivoituu, mikä ilmenee myeloosin itujen lisääntymisenä (solujen tuotantona). Samaan aikaan lisääntyminen ja erytrosyyttien määrän lisääntyminen ääreisveressä lisääntyvät (myös leukosyyttien ja verihiutaleiden määrän lisääntyminen on mahdollista).

Tunnistetut mutaatiot periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti.

On olemassa myös hypoteesi, jonka mukaan virukset voivat aiheuttaa erytremiaa (sellaisia ​​viruksia on tunnistettu 15 tyyppiä), jotka altistavien tekijöiden ja heikentyneen immuniteetin läsnä ollessa tunkeutuvat epäkypsiin luuydinsoluihin tai imusolmukkeisiin. Kypsymisen sijaan viruksen vaikuttamat solut alkavat aktiivisesti jakautua, mikä käynnistää patologisen prosessin.

Tautia aiheuttavia tekijöitä ovat:

• röntgensäteily, ionisoiva säteily;
• maalit, lakat ja muut myrkylliset aineet, jotka tunkeutuvat ihmiskehoon;
• tiettyjen lääkkeiden pitkäaikainen käyttö lääketieteellisiin tarkoituksiin (kultasuolat nivelreumaan jne.);
• virus- ja suolistoinfektiot, tuberkuloosi;
• kirurgiset toimenpiteet;
• stressaavia tilanteita.

Toissijainen erytremia kehittyy suotuisten tekijöiden vaikutuksesta:

• hemoglobiinin korkea luontainen affiniteetti happea kohtaan;
• alhaiset tasot 2,3-difosfoglyseraattia;
• erytropoietiinin autonominen tuotanto;
• fysiologinen ja patologinen valtimo hypoksemia ("siniset" sydämen viat, tupakointi, sopeutuminen korkeisiin olosuhteisiin ja krooniset keuhkosairaudet);
• munuaissairaudet (kystiset leesiot, hydronefroosi, munuaisvaltimoiden ahtauma ja munuaisparenkyyman diffuusi sairaudet);
• kasvainten esiintyminen (mahdollisesti keuhkoputken karsinooman, pikkuaivojen hemangioblastooman, kohdun fibroidin vaikutuksen alaisena);
• lisämunuaisten kasvaimiin liittyvät endokriiniset sairaudet;
• maksasairaudet (kirroosi, hepatiitti, hepatooma, Budd-Chiarin oireyhtymä);
• tuberkuloosi.

Patogeneesi

Polycythemia veran patogeneesi liittyy hematopoieesiprosessin (hematopoieesi) rikkomiseen kantasolun tasolla. Hemopoieesi saavuttaa kasvaimelle ominaisen progenitorisolun rajoittamattoman lisääntymisen, jonka jälkeläiset muodostavat erikoistuneen fenotyypin kaikissa hematopoieettisissa linjoissa.

Polycythemia veralle on ominaista punasolupesäkkeiden muodostuminen ilman eksogeenistä erytropoietiinia (endogeenisten erytropoietiinista riippumattomien pesäkkeiden ilmaantuminen on merkki, joka erottaa erytremian sekundaarisesta erytrosytoosista).

Erytroidisten pesäkkeiden muodostuminen osoittaa myeloidisolun ulkopuolelta vastaanottamien säätelysignaalien täytäntöönpanon rikkomista.

Todellisen polysytemian patogeneesin perustana ovat viat geeneissä, jotka koodaavat proteiineja, jotka vastaavat myelopoieesin ylläpitämisestä normaalialueella.

Veren happipitoisuuden lasku aiheuttaa munuaisten interstitiaalisten solujen reaktion, jotka syntetisoivat erytropoietiinia. Interstitiaalisissa soluissa tapahtuva prosessi koskee monien geenien toimintaa. Tämän prosessin pääsääntelyn suorittaa tekijä-1 (HIF-1), joka on heterodimeerinen proteiini, joka koostuu kahdesta alayksiköstä (HIF-1alfa ja HIF-1beta).

Jos veren happipitoisuus on normaalialueella, proliinin (vapaasti olemassa olevan HIF-1-molekyylin heterosyklinen aminohappo) jäännökset hydroksyloituvat säätelyentsyymin PHD2 (molekyylihappisensorin) vaikutuksesta. Hydroksylaation ansiosta HIF-1-alayksikkö saa kyvyn sitoutua VHL-proteiiniin, mikä tarjoaa tuumorin ehkäisyn.

VHL-proteiini muodostaa kompleksin useiden E3-ubikitiiniligaasiproteiinien kanssa, jotka kovalenttisten sidosten muodostumisen jälkeen muiden proteiinien kanssa ohjataan proteasomiin ja hajoavat siellä.

Hypoksiassa HIF-1-molekyylin hydroksylaatiota ei tapahdu, tämän proteiinin alayksiköt yhdistyvät ja muodostavat heterodimeerisen HIF-1-proteiinin, joka ohjataan sytoplasmasta tumaan. Tumaan päässyt proteiini sitoutuu geenien promoottorialueille erityisillä DNA-sekvensseillä (geenien muuntuminen proteiiniksi tai RNA:ksi indusoituu hypoksialla). Näiden muutosten seurauksena munuaisten interstitiaaliset solut vapauttavat erytropoietiinia verenkiertoon.

Myelopoieesin esiastesolut toteuttavat geneettistä ohjelmaansa sytokiinien stimuloivan vaikutuksen seurauksena (nämä pienet peptidisäätely- (signaali)molekyylit sitoutuvat vastaaviin reseptoreihin esiastesolujen pinnalla).

Kun erytropoietiini sitoutuu EPO-R-erytropoietiinireseptoriin, tämä reseptori dimeroituu, mikä aktivoi solunsisäisiin EPO-R-domeeneihin Jak2 liittyvän kinaasin.

Jak2-kinaasi on vastuussa signaalinsiirrosta erytropoietiinista, trombopoietiinista ja G-CSF:stä (se on granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä).

Jak2-kinaasin aktivaatio johtaa useiden sytoplasmisten kohdeproteiinien fosforylaatioon, joihin kuuluvat STAT-perheen adapteriproteiinit.

Erytremia havaittiin 30 %:lla potilaista, joilla oli STAT3-geenin konstitutiivinen aktivaatio.

Myös erytremiassa joissakin tapauksissa havaitaan MPL-trombopoietiinireseptorin vähentynyt ilmentymistaso, joka on luonteeltaan kompensoivaa. MPL-ilmentymisen väheneminen on toissijaista ja johtuu geneettisestä viasta, joka on vastuussa polycythemia veran kehittymisestä.

Hajoamisen väheneminen ja HIF-1-tekijän tason nousu johtuvat VHL-geenin virheistä (täten Chuvashian populaation edustajille on ominaista tämän geenin homotsygoottinen mutaatio 598C>T).

Polycythemia vera voi johtua kromosomin 9 poikkeavuuksista, mutta yleisin on kromosomin 20 pitkän käsivarren deleetio.

Vuonna 2005 tunnistettiin Jak2-kinaasigeenin eksonin 14 pistemutaatio (mutaatio JAK2V617F), joka aiheuttaa aminohapon valiinin korvaamisen fenyylialaniinilla JAK2-proteiinin JH2-pseudokinaasidomeenissa kohdassa 617.

JAK2V617F-mutaatio hematopoieettisissa esiastesoluissa erytremiassa esiintyy homotsygoottisessa muodossa (homotsygoottisen muodon muodostumiseen vaikuttaa mitoottinen rekombinaatio ja mutanttialleelin kaksinkertaistuminen).

JAK2V617F:n ja STAT5:n aktiivisuuden myötä reaktiivisten happilajien taso nousee, mikä johtaa solusyklin siirtymiseen G1-vaiheesta S-vaiheeseen, vaiheeseen G1 S-soluissa. JAK2-geeni tehostuu.

JAK2V617F-positiivisilla potilailla tämä mutaatio havaitaan myeloidisoluissa, B- ja T-lymfosyyteissä sekä luonnollisissa tappajasoluissa, mikä todistaa viallisten solujen proliferatiivisen edun normaaliin verrattuna.

Polycythemia veralle on useimmissa tapauksissa ominaista melko alhainen mutantin ja normaalin alleelin suhde kypsissä myeloidisoluissa ja varhaisissa esiasteissa. Kloonidominanssin läsnä ollessa potilailla on vakavampi kliininen kuva verrattuna potilaisiin, joilla ei ole tätä vikaa.

Oireet

Polycythemia veran oireet liittyvät punasolujen ylituotantoon, mikä lisää veren viskositeettia. Useimmilla potilailla myös verihiutaleiden määrä kohoaa, mikä aiheuttaa verisuonitukoksia.

Sairaus kehittyy hyvin hitaasti ja on alkuvaiheessa oireeton.
Myöhemmissä vaiheissa polycythemia vera ilmenee:

• plethoric oireyhtymä, joka liittyy lisääntyneeseen verenkiertoon elimissä;
• myeloproliferatiivinen oireyhtymä, joka ilmenee, kun punasolujen, verihiutaleiden ja valkosolujen tuotanto lisääntyy.

Pletoriseen oireyhtymään liittyy:

• Päänsärkyä.
• Raskauden tunne päässä;
• Huimaus.
• Fyysisen rasituksen aikana ilmenevät rintalastan takana olevat puristavat ja puristavat kivut.
• Erytrosyanoosi (ihon punoitus kirsikanväriseksi ja kielen ja huulten sinertäväksi).
• Silmien punoitus, joka ilmenee niiden verisuonten laajentumisen seurauksena.
• Raskauden tunne ylävatsassa (vasemmalla) pernan suurenemisen vuoksi.
• Ihon kutina, jota havaitaan 40 %:lla potilaista (sairauden erityinen merkki). Se voimistuu vesitoimenpiteiden jälkeen ja ilmenee hermopäätteiden punasolujen hajoamistuotteiden aiheuttaman ärsytyksen seurauksena.
• Verenpaineen nousu, joka laskee hyvin verenvuodon yhteydessä ja hieman normaalihoidolla.
• Erytromelalgia (terävä, polttava kipu sormenpäissä, joka paranee verta ohentavilla lääkkeillä tai kivulias turvotus ja punoitus jalkaterässä tai jalan alaosassa).

Myeloproliferatiivinen oireyhtymä ilmenee:

• arkuus litteissä luissa ja nivelkipu;
• raskauden tunne oikeassa ylävatsassa maksan suurenemisen seurauksena;
• yleinen heikkous ja lisääntynyt väsymys;
• kehon lämpötilan nousu.

Myös suonet ovat laajentuneet, erityisesti niskassa, Coopermanin oireet (pehmeä kitalaen värimuutos ja kova kitalaen normaali väri), pohjukaissuolihaava ja joissakin tapauksissa mahalaukku, ikenien ja ruokatorven verenvuoto, kohonneet virtsahappotasot. . Ehkä sydämen vajaatoiminnan ja kardioskleroosin kehittyminen.

Taudin vaiheet

Polycythemia veralle on ominaista kolme kehitysvaihetta:

• Ensimmäinen vaihe I, joka kestää noin 5 vuotta (pidempi aika on mahdollista). Sille on ominaista kohtalaiset pletorisen oireyhtymän ilmenemismuodot, pernan koko ei ylitä normia. Yleinen verikoe paljastaa punasolujen määrän kohtalaisen nousun, lisääntynyttä punasolujen muodostumista havaitaan luuytimessä (myös kaikkien verisolujen määrän kasvu, lymfosyyttejä lukuun ottamatta, on myös mahdollista) . Tässä vaiheessa komplikaatioita ei käytännössä esiinny.
• Toinen vaihe, joka voi olla polysyteeminen (II A) ja polysyteeminen pernan myeloidisella metaplasialla (II B). Muoto II A, joka kestää 5–15 vuotta, liittyy voimakkaaseen pletooriseen oireyhtymään, maksan ja pernan suurenemiseen, tromboosin esiintymiseen ja verenvuotoon. Kasvaimen kasvua pernassa ei havaita. Mahdollinen raudanpuute toistuvasta verenvuodosta. Yleinen verikoe paljastaa punasolujen, verihiutaleiden ja leukosyyttien määrän lisääntymisen. Luuytimessä tapahtuu sikatrisia muutoksia. Muodolle II B on tunnusomaista progressiivinen maksan ja pernan suureneminen, kasvaimen kasvu pernassa, tromboosi, yleinen uupumus ja verenvuoto. Täydellinen verenkuva voi havaita kaikkien verisolujen määrän lisääntymisen, lymfosyyttejä lukuun ottamatta. Punasolut saavat eri kokoisia ja muotoisia, kehittymättömiä verisoluja ilmestyy. Cicatricial muutokset luuytimessä lisääntyvät vähitellen.
• Aneeminen, vaihe III, joka kehittyy 15-20 vuotta taudin alkamisen jälkeen ja johon liittyy huomattava maksan ja pernan lisääntyminen, laajat sipulit muutokset luuytimessä, verenkiertohäiriöt, punasolujen määrän väheneminen , verihiutaleet ja valkosolut. Muutos akuutiksi tai krooniseksi leukemiaksi on mahdollista.

Diagnostiikka

Erytremia diagnosoidaan seuraavien perusteella:

• Valitusten analysointi, sairauden anamneesi ja sukuhistoria, jonka aikana lääkäri selvittää, milloin sairauden oireet ilmaantuvat, mitä kroonisia sairauksia potilaalla on, onko ollut kosketusta myrkyllisiin aineisiin jne.
• Fyysinen tutkimustieto, jossa huomio kiinnitetään ihon väriin. Tunnustuksessa ja lyömäsoittimien (naputuksen) avulla määritetään maksan ja pernan koko, mitataan myös pulssi ja verenpaine (voi olla koholla).
• Verikoe, joka määrittää punasolujen (normaali 4,0-5,5x109 g / l), leukosyyttien (voi olla normaaleja, lisääntynyt tai vähentynyt), verihiutaleiden määrän (alkuvaiheessa se ei poikkea normista, sitten on tason nousu ja sitten lasku ), hemoglobiinitaso, väriindikaattori (yleensä normi havaitaan - 0,86-1,05). ESR (erytrosyyttien sedimentaationopeus) vähenee useimmissa tapauksissa.
• Virtsaanalyysi, jonka avulla voit tunnistaa samanaikaiset sairaudet tai munuaisverenvuoto.
• Biokemiallinen verikoe, jonka avulla voidaan tunnistaa kohonnut virtsahappotaso, joka on tyypillistä monille sairaustapauksille. Samanaikaisten elinvaurioiden havaitsemiseksi määritetään myös kolesterolin, glukoosin jne. taso.
• Tiedot luuydintutkimuksesta, joka suoritetaan käyttämällä rintalastan pistosta ja paljastaa punasolujen, verihiutaleiden ja valkosolujen lisääntyneen tuotannon sekä arpikudoksen muodostumisen luuytimessä.
• Trepanobiopsiatiedot, jotka kuvastavat täydellisesti luuytimen tilaa. Tutkimista varten otetaan erityisellä trefiinilaitteella luuydinpylväs suoliluun siivestä yhdessä luun ja periosteumin kanssa.

Koagulogrammi, raudan aineenvaihdunnan tutkimuksia tehdään myös ja erytropoietiinin taso veren seerumissa määritetään.

Koska krooniseen erytremiaan liittyy maksan ja pernan lisääntyminen, suoritetaan sisäelinten ultraääni. Ultraäänen avulla havaitaan myös verenvuotojen esiintyminen.

Kasvainprosessin esiintyvyyden arvioimiseksi tehdään CT (spiraalitietokonetomografia) ja MRI (magneettikuvaus).

Geneettisten poikkeavuuksien tunnistamiseksi suoritetaan perifeerisen veren molekyyligeneettinen tutkimus.

Hoito

Polycythemia veran hoidon tavoite on:

• trombohemorragisten komplikaatioiden ehkäisy ja hoito;
• taudin oireiden poistaminen;
• vähentää komplikaatioiden riskiä ja akuutin leukemian kehittymistä.

Erytremiaa hoidetaan:

• Verenlasku, jossa poistetaan 200-400 ml verta veren viskositeetin alentamiseksi nuorilla ja 100 ml verta samanaikaisissa sydänsairauksissa tai vanhuksilla. Kurssi koostuu 3 toimenpiteestä, jotka suoritetaan 2-3 päivän välein. Ennen toimenpidettä potilas ottaa lääkkeitä, jotka vähentävät veren hyytymistä. Verenlaskua ei suoriteta äskettäin todetun tromboosin yhteydessä.
• Laitteistohoitomenetelmät (erytrosytefereesi), joiden avulla poistetaan ylimääräiset punasolut ja verihiutaleet. Toimenpide suoritetaan 5-7 päivän välein.
• Kemoterapia, jota käytetään vaiheessa II B, kun kaikkien verisolujen määrä on lisääntynyt, verenvuodon sietokyky on huono tai jos sisäelimissä tai verisuonissa on komplikaatioita. Kemoterapia suoritetaan erityisen järjestelmän mukaisesti.
• Oireellinen hoito, mukaan lukien verenpainelääkkeet kohonneen verenpaineen hoitoon (ACE:n estäjiä yleensä määrätään), antihistamiinit ihon kutinaa vähentävät, verihiutaleiden estoaineet, jotka vähentävät veren hyytymistä, hemostaattiset lääkkeet verenvuotoon.

Tromboosin ehkäisyyn käytetään antikoagulantteja (yleensä asetyylisalisyylihappoa määrätään 40-325 mg / vrk).

Erytremiaa koskevan ravinnon tulee noudattaa Pevznerin nro 6 mukaisen hoitotaulukon vaatimuksia (proteiinituotteiden määrää vähennetään, punaisia ​​hedelmiä ja vihanneksia sekä väriaineita sisältävät tuotteet jätetään pois).

tulostettu versio