Колку е продолжувањето на qt интервалот во историјата. Продолжување на QT интервалот

Етиологија и инциденца на долг QT синдром. Синдромите на долг QT (LQT) се хетерогена пан-етничка група на нарушувања наречени каналопатии, бидејќи тие се предизвикани од дефекти во јонските канали на срцето. Преваленцата на синдромите на долг QT е приближно 1 на 5000-7000 луѓе. Повеќето случаи на долг QT се предизвикани од мутации во пет познати гени на срцевиот јонски канал (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1.KKCNE2).

Основната генетика е сложена. Прво, постои хетерогеност на локусот. Најчестиот од долгите QT синдроми, автосомно доминантен Романо-Вард синдром (MIM #192500), е предизвикан претежно од мутации на два локуса, KCNQ1 и KCNH2, како и третиот локус што придонесува, SCN5A.

Второ, различни мутантни алели на ист локус може да предизвикаат два различни долг QT синдром, Романо-Вард синдром и автосомно рецесивен Jervell-Lange-Nielsen синдром (MIM бр. 220400).

Патогенеза на долг QT синдром

Долг QT синдромпредизвикани од дефекти во реполаризацијата во клетките на срцето. Реполаризацијата е контролиран процес кој бара рамнотежа помеѓу протокот на натриум и калциум насочен во клетката и надвор од клетката - калиум. Нерамнотежата го продолжува или скратува времетраењето на акциониот потенцијал, предизвикувајќи, соодветно, продолжување или скратување на QT интервалот на електрокардиограмот.

Повеќето случаи долг QT синдромсе предизвикани од мутации со губење на функцијата во гените што ги кодираат подединиците или целосните протеини на калиумовите канали (имињата на овие гени започнуваат со KCN). Овие мутации ја намалуваат реполаризацијата, а со тоа го продолжуваат акциониот потенцијал на клетката и го намалуваат прагот за последователна деполаризација.

Кај други пациенти со долг QT синдромМутациите со добивка од функција во генот на натриумовиот канал, SCN5A, доведуваат до зголемен прилив на натриум, предизвикувајќи слични промени на акциониот потенцијал и ефекти на реполаризација.

Фенотип и развој на долг QT синдром

Долг QT синдромисе карактеризира со продолжување на интервалот QT и абнормалности на бранот Т на електрокардиограмот, вклучувајќи тахиаритмија и полиморфна вентрикуларна тахикардија. Вентрикуларната тахикардија се карактеризира со промена на амплитудата и извртување на QRS комплексот. Полиморфната вентрикуларна тахикардија е поврзана со продолжен QT интервал и обично завршува спонтано, но може да опстојува и да напредува до вентрикуларна фибрилација.

Со најчестите долг QT синдром, Romano-Ward, синкопа поради срцева аритмија е најчест симптом. Ако детето остане недијагностицирано или не се лекува, синкопата се повторува и може да биде фатална во 10-15% од случаите. Сепак, 30 до 50% од лицата со долг QT синдром никогаш не доживуваат синкопа. Срцевите епизоди најчесто се јавуваат на возраст од 9 до 12 години, а со текот на времето се намалуваат.

Епизоди може да се појават во било која возрастадоколку е испровоциран со земање лекови кои го продолжуваат QT интервалот. Нефармаколошките предизвикувачи на срцеви настани кај Романо-Вард синдромот се разликуваат во зависност од одговорниот ген. Предизвикувачите на LQT1 обично се адренергични стимули, вклучувајќи вежбање и ненадејни емоции (штрек). Поединците со LTQ2 се изложени на ризик и за време на вежбање и во мирување, како и со аудитивни дразби како што е ѕвонењето на будилникот или телефонот. Пациентите со LQT3 имаат епизоди на забавување на отчукувањата на срцето за време на периоди на одмор и спиење.

Покрај тоа, 40% од случаите LQT1се манифестираат до 10-годишна возраст; симптомите се појавуваат пред 10-годишна возраст само во 10% од LTQ2 случаите и исклучително ретко кај LQT3. LQT5 синдромот е редок, а помалку се знае за текот и предизвикувачите.

Долг QT синдромима нецелосна пенетрација, и во однос на електрокардиографските абнормалности и синкопални епизоди. До 30% од пациентите може да имаат QT интервали кои се преклопуваат со нормалните флуктуации. Променливата експресија на болеста може да се појави и во семејствата и меѓу семејствата. Поради нецелосна пенетрација, често е потребна стрес електрокардиографија за точна дијагноза кај членовите на семејството.

Долг QT синдромиможе да биде придружена со дополнителни податоци за време на лекарски преглед. На пример, синдромот Jervell-Lange-Nielsen (MIM бр. 220400) се карактеризира со длабока вродена сензоневрална глувост во комбинација со долг QT синдром. Тоа е автосомно рецесивно заболување, исто така предизвикано од одредени мутации на еден од двата гени (KCNQ1 и KCNE1) вклучени во развојот на автосомно доминантен Романо-Ворд синдром.

Хетерозиготните роднини на пациентите со синдром Џервел-Ланге-Нилсен не се глуви, но имаат 25% ризик да развијат синдром на долг QT.

Карактеристики на фенотип манифестации на долг QT синдром:
Долг QTc (> 470 ms за мажи, > 480 ms за жени)
тахиаритмија
Епизоди на синкопа
Ненадејна смрт

Третман со долг QT синдром

Третман долг QT синдромнасочени кон спречување на синкопални епизоди и срцев удар. Оптималниот третман зависи од идентификацијата на одговорниот ген во овој случај. На пример, терапијата со β-блокатори пред почетокот на симптомите е најефикасна кај LQT1 и, до одреден степен, кај LQT2, но нејзината ефикасност во LQT3 е занемарлива. Кога се лекувате со б-блокатори, потребно е внимателно да се провери усогласеноста со дозите за возраста, а не да се прекине лекот.

За пациенти со брадикардијаможе да бидат потребни пејсмејкери; може да биде потребен пристап до надворешни дефибрилатори. Вградливи кардиовертер дефибрилатори може да бидат неопходни кај пациенти со LQT3 или кај некои индивидуи со долг QT синдром кои се проблематични при терапија со бета-блокатори, како што се оние со астма, депресија или дијабетес мелитус и пациенти со историја на срцев удар.

Некои лекови, на пример антидепресивен лекамитриптилин, фенилефрин и дифенилхидрамин, или антифунгални лекови, вклучително и флуконазол и кетоназол, треба да бидат исклучени поради нивните ефекти во продолжување на QT интервалот или зголемување на симпатичката тензија. Исклучете ги и активностите и спортовите поврзани со интензивна физичка активност и емоционален стрес.

Ризици од наследување на долг QT синдром

Лица со Романо-Ворд синдромимаат 50% шанси да имаат дете со наследни мутации во генот. Бидејќи фреквенцијата на нови мутации е мала, повеќето пациенти имаат засегнат родител (иако евентуално асимптоматски). Деталната семејна историја и внимателната срцева евалуација на членовите на семејството се исклучително важни и може да спасат живот. Ризикот за повторување кај браќата и сестрите на пациентите со синдром Џервел-Ланге-Нилсен е 25%, како што се очекуваше кај автосомно рецесивно заболување. Пенетрацијата на изолираниот долг QT синдром без глувост за хетерозиготни носители на синдромот Jervell-Lange-Nielsen е 25%.

Пример за долг QT синдром. А.Б., 30-годишна жена со долг QT синдром (LQT), дошла на генетската клиника со својот сопруг затоа што планираат бременост. Парот сака да го знае ризикот од повторување на оваа болест кај децата и соодветните методи на генетско тестирање и пренатална дијагноза. Жената е исто така загрижена за потенцијалното влијание на бременоста врз сопственото здравје. Дијагнозата на LQT синдромот е поставена на почетокот на третата деценија од животот, кога била прегледана по ненадејната смрт на нејзиниот 15-годишен брат. Генерално, таа е здрава личност со нормален слух, без дисморфни знаци.

Статијата е посветена на вродениот и стекнат ЕКГ синдром со долг QT интервал, како и на Амиодарон, како најчеста медицинска причина за оваа состојба.

Синдромот на долг QT интервал е комбинација од продолжен QT интервал на стандарден ЕКГ и опасни по живот полиморфни вентрикуларни тахикардии (torsade de pointes - „пируета“). Пароксизмите на вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“ клинички се манифестираат со епизоди на губење на свеста и често завршуваат со вентрикуларна фибрилација, која е директна причина за ненадејна смрт.

Времетраењето на QT интервалот зависи од отчукувањата на срцето и полот на пациентот. Затоа, тие ја користат не апсолутната, туку поправената вредност на интервалот QT (QTc), кој се пресметува со помош на формулата Базет:

каде што: RR е растојанието помеѓу соседните R бранови на ЕКГ во сек. ;

K = 0,37 за мажи и K = 0,40 за жени.

Продолжување на QT интервалот се дијагностицира ако времетраењето на QTc надминува 0,44 секунди.

Утврдено е дека и вродените и стекнатите форми на продолжување на QT интервалот се предиктори за фатални аритмии, кои, пак, доведуваат до ненадејна смрт на пациентите.

Во последниве години, многу внимание е посветено на проучувањето на варијабилноста (дисперзијата) на QT интервалот, маркер за нехомогеноста на процесите на реполаризација, бидејќи зголемената дисперзија на QT интервалот е исто така предиктор за развој на голем број на сериозни аритмии, вклучително и ненадејна смрт. Дисперзијата на QT интервалот е разликата помеѓу максималните и минималните вредности на QT интервалот измерени во 12 стандардни ЕКГ одводи: D QT = QTmax-QTmin.

Така, не постои консензус за горната граница на нормалните вредности на дисперзијата на коригираниот QT интервал. Според некои автори, QTcd повеќе од 45 е предиктор за вентрикуларна тахиаритимија, други истражувачи сугерираат дека горната граница на нормалниот QTcd е 70 ms, па дури и 125 ms.

Постојат два најпроучени патогенетски механизми на аритмии кај долг QT синдром. Првиот е механизмот на „интракардијални нарушувања“ на реполаризација на миокардот, имено, зголемената чувствителност на миокардот на аритмогениот ефект на катехоламините. Вториот патофизиолошки механизам е нерамнотежа на симпатичката инервација (намалување на десностраната симпатична инервација поради слабост или неразвиеност на десниот ѕвезден ганглион). Овој концепт е поддржан од животински модели (продолжување на интервалот QT по деснострана стелектомија) и резултатите од левостраната стелектомија во третманот на резистентни форми на продолжување на QT интервалот.

Фреквенцијата на откривање на продолжување на QT интервалот кај лица со пролапс на митралната и / или трикуспидалната валвула достигнува 33%. Според повеќето истражувачи, пролапсот на митралната валвула е една од манифестациите на вродена дисплазија на сврзното ткиво. Меѓу другите манифестации на „слабост на сврзното ткиво“ се зголемена растегливост на кожата, астеничен тип на тело, деформитет на градниот кош во инка, сколиоза, рамни стапала, синдром на хипермобилност на зглобовите, миопија, проширени вени, хернии. Голем број на истражувачи идентификувале врска помеѓу зголемената варијабилност во QT интервалот и длабочината на пролапсот и/или присуството на структурни промени (миксоматозна дегенерација) на митралната валвула куспс. Една од главните причини за формирање на продолжување на QT интервалот кај лицата со пролапс на митралната валвула е генетски предодреден или стекнат недостаток на магнезиум.

Стекнатото продолжување на QT интервалот може да се случи со атеросклеротична или пост-инфарктна кардиосклероза, со кардиомиопатија, против и после мио- или перикардитис. Зголемувањето на дисперзијата на интервалот QT (повеќе од 47 ms), исто така, може да биде предиктор за развој на аритмогена синкопа кај пациенти со аортна срцева болест.

Продолжување на QT интервалот може да се забележи и кај синусна брадикардија, атриовентрикуларен блок, хронична цереброваскуларна инсуфициенција и тумори на мозокот. Акутни случаи на продолжување на QT може да се појават и со траума (градите, краниоцеребралните).

Автономната невропатија исто така го зголемува QT интервалот и неговата дисперзија, така што овие синдроми се јавуваат кај пациенти со дијабетес мелитус тип I и тип II.

Продолжување на QT интервалот може да се случи со електролитен дисбаланс со хипокалемија, хипокалцемија, хипомагнезимија. Ваквите состојби се јавуваат под влијание на многу причини, на пример, со долготрајна употреба на диуретици, особено диуретици на јамка (фуросемид). Опишан е развојот на вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“ наспроти позадината на продолжување на QT интервалот со фатален исход кај жени кои биле на диета со ниска содржина на протеини со цел да се намали телесната тежина.

Пролонгирањето на QT е добро познато кај акутна миокардна исхемија и миокарден инфаркт. Постојаното (повеќе од 5 дена) зголемување на QT интервалот, особено кога се комбинира со раните вентрикуларни екстрасистоли, е неповолно прогностички. Овие пациенти покажаа значителен (5-6 пати) зголемен ризик од ненадејна смрт.

Во патогенезата на продолжување на QT кај акутен миокарден инфаркт, хиперсимпатикотонијата несомнено игра улога, и токму тоа е она што многу автори ја објаснуваат високата ефикасност на б-блокаторите кај овие пациенти. Покрај тоа, развојот на овој синдром се заснова на нарушувања на електролитите, особено на недостаток на магнезиум. Резултатите од многу студии покажуваат дека до 90% од пациентите со акутен миокарден инфаркт имаат недостаток на магнезиум. Откриена е и инверзна корелација помеѓу нивото на магнезиум во крвта (серум и еритроцити) и QT интервалот и неговата дисперзија кај пациенти со акутен миокарден инфаркт.

Кај пациенти со идиопатски пролапс на митралната валвула, третманот треба да започне со употреба на орални препарати од магнезиум (Magnerot 2 таблети 3 пати на ден најмалку 6 месеци), бидејќи ткивниот дефицит на магнезиум се смета за еден од главните патофизиолошки механизми за формирање на обете синдром на продолжување на QT интервалот и „слабост“ на сврзното ткиво. Кај овие лица, по третман со препарати од магнезиум, не само што се нормализира QT интервалот, туку се намалува и длабочината на пролапсот на митралната валвула, зачестеноста на вентрикуларните екстрасистоли и сериозноста на клиничките манифестации (синдром на вегетативна дистонија, хеморагични симптоми итн.). . Доколку третманот со орални препарати со магнезиум по 6 месеци нема целосен ефект, индицирано е додавање на б-блокатори.

Друга важна причина за продолжување на QT интервалот е употребата на специјални лекови, еден од овие лекови најчесто се користи во клиничката пракса е Amiodarone (Cordarone).

Амиодарон припаѓа на антиаритмични лекови од класа III (класа на инхибитори на реполаризација) и има уникатен механизам на антиаритмичко дејство, бидејќи покрај својствата на антиаритмиците од класа III (блокада на калиумови канали), има ефекти на антиаритмични лекови од класа I (натриум блокада на канали), антиаритмични лекови од класа IV (блокада на калциумови канали). ) и неконкурентно дејство на бета-блокирање.
Покрај антиаритмичкото дејство, има и антиангинално, коронарно дилатирачко, алфа и бета адреноблокирачко дејство.

Антиаритмички својства:
- зголемување на времетраењето на третата фаза на акциониот потенцијал на кардиомиоцитите, главно поради блокирање на јонската струја во калиумовите канали (ефект на антиаритмична класа III според класификацијата на Вилијамс);
- намалување на автоматизмот на синусниот јазол, што доведува до намалување на отчукувањата на срцето;
- неконкурентна блокада на алфа и бета адренергични рецептори;

Опис
- забавување на синоатријалната, атријалната и атриовентрикуларната спроводливост, поизразено со тахикардија;
- нема промени во вентрикуларната спроводливост;
- зголемување на огноотпорните периоди и намалување на ексцитабилноста на миокардот на преткоморите и коморите, како и зголемување на огноотпорниот период на атриовентрикуларниот јазол;
- забавување на спроводливоста и зголемување на времетраењето на огноотпорниот период во дополнителни снопови на атриовентрикуларна спроводливост.

Други ефекти:
- нема негативен инотропен ефект кога се зема орално;
- намалување на потрошувачката на кислород од страна на миокардот поради умерено намалување на периферниот отпор и отчукувањата на срцето;
- зголемување на коронарниот проток на крв поради директен ефект врз мазните мускули на коронарните артерии;
- одржување на срцевиот минутен волумен со намалување на притисокот во аортата и намалување на периферниот отпор;
- влијание врз метаболизмот на тироидните хормони: инхибиција на конверзијата на Т3 во Т4 (блокада на тироксин-5-дејодиназа) и блокирање на апсењето на овие хормони од кардиоцитите и хепатоцитите, што доведува до слабеење на стимулирачкиот ефект на тироидните хормони врз миокардот.
Терапевтските ефекти се забележуваат во просек една недела по почетокот на лекот (од неколку дена до две недели). По прекинот на неговото внесување, амиодаронот се одредува во крвната плазма за 9 месеци. Треба да се земе предвид можноста за одржување на фармакодинамското дејство на амиодарон 10-30 дена по неговото повлекување.

Секоја доза на амиодарон (200 mg) содржи 75 mg јод.

Индикации за употреба

Превенција на рецидиви

• Опасни по живот вентрикуларни аритмии, вклучувајќи вентрикуларна тахикардија и вентрикуларна фибрилација (третманот треба да се започне во болница со внимателно следење на срцето).

• Суправентрикуларна пароксизмална тахикардија:
  - документирани напади на рекурентна одржлива суправентрикуларна пароксизмална тахикардија кај пациенти со органска срцева болест;
  - документирани напади на рекурентна одржлива суправентрикуларна пароксизмална тахикардија кај пациенти без органска срцева болест, кога антиаритмичните лекови од други класи не се ефикасни или постојат контраиндикации за нивна употреба;
  - документирани напади на рекурентна одржлива пароксизмална суправентрикуларна тахикардија кај пациенти со Волф-Паркинсон-Вајт синдром.

• Атријална фибрилација (атријална фибрилација) и атријален флатер

Превенција на ненадејна аритмичка смрт кај пациенти со висок ризик

• Пациенти по неодамнешен миокарден инфаркт со повеќе од 10 вентрикуларни екстрасистоли на час, клинички манифестации на хронична срцева слабост и намалена лево вентрикуларна ејекциона фракција (помалку од 40%).
  Амиодарон може да се користи во третман на аритмии кај пациенти со исхемична срцева болест и/или лево вентрикуларна дисфункција

За пациенти со хронична срцева слабост, амиодаронот е единствениот одобрен антиаритмичен лек. Ова се должи на фактот дека другите лекови од оваа категорија на пациенти или го зголемуваат ризикот од ненадејна срцева смрт или ја намалуваат хемодинамиката.

Во присуство на коронарна срцева болест, лек на избор е соталол, за кој е познато дека е β-блокатор за 1/3. Но, со неговата неефикасност, повторно имаме на располагање само амиодарон. Што се однесува до пациентите со артериска хипертензија, тогаш меѓу нив, пак, се издвојуваат пациенти со тешка и неизразена хипертрофија на левата комора. Ако хипертрофијата е мала (во Упатството од 2001 година - дебелината на ѕидот на левата комора е помала од 14 mm), лек на избор е пропафенон, но ако е неефикасен, како и секогаш, амиодарон (заедно со соталол). Конечно, кај тешка лево вентрикуларна хипертрофија, како и кај хронична срцева слабост, амиодаронот е единствениот можен лек.

Вовед

Епидемиологија

Етиологија

Класификација и клинички манифестации

Дијагностика

Диференцијална дијагноза

Фреквенцијата на негативните кардиоваскуларни ефекти од психотропната терапија, според големите клинички студии, достигнува 75%. Ментално болните имаат значително поголем ризик од ненадејна смрт. Така, во една компаративна студија (Herxheimer A. et Healy D., 2002) покажано е зголемување на фреквенцијата на ненадејна смрт кај пациенти со шизофренија за 2-5 пати во споредба со две други групи (пациенти со глауком и псоријаза). Управата за храна и лекови на САД (USFDA) објави 1,6-1,7 пати зголемен ризик од ненадејна смрт со сите актуелни антипсихотици (и класични и атипични). Еден од предикторите за ненадејна смрт за време на терапијата со психотропни лекови е синдромот на долг QT интервал (QTQS).

QT интервалот ја рефлектира електричната систола на коморите (време во секунди од почетокот на QRS комплексот до крајот на Т бранот). Неговото времетраење зависи од полот (QT е подолг кај жените), возраста (QT се продолжува со возраста) и пулсот (hcc) (обратно пропорционален). За објективна проценка на QT интервалот, моментално се користи коригираниот (коригиран за срцевиот ритам) QT интервал (QTc), одреден со формулите на Базет и Фредерик:

Нормалниот QTc е 340-450 ms за жени и 340-430 ms за мажи.

Познато е дека QT SUI е опасен за развој на фатални вентрикуларни аритмии и вентрикуларна фибрилација. Ризикот од ненадејна смрт кај вродениот SUI QT во отсуство на адекватен третман достигнува 85%, додека 20% од децата умираат во рок од една година по првото губење на свеста и повеќе од половина во првата деценија од животот.

Во етиопатогенезата на болеста, водечката улога ја играат мутациите во гените што ги кодираат калиумовите и натриумовите канали на срцето. Во моментов, идентификувани се 8 гени кои се одговорни за развојот на клиничките манифестации на SUI QT. Дополнително, докажано е дека пациентите со SUI QT имаат вродена симпатична нерамнотежа (асиметрија на инервацијата на срцето) со доминација на левострана симпатична инервација.

Гени одговорни за развојот на SUI QT

Во клиничката слика на болеста доминираат напади на губење на свеста (синкопа), чиј однос со емоционалниот (лут, страв, остри звучни дразби) и физичкиот стрес (физичка активност, пливање, трчање) ја нагласува важната улога на симпатичкиот нервен систем во патогенезата на SUI QT.

Времетраењето на губењето на свеста е во просек 1-2 минути и во половина од случаите е придружено со епилептиформни, тонично-клонични конвулзии со неволно мокрење и дефекација. Бидејќи синкопата може да се појави и кај други болести, таквите пациенти често се третираат како пациенти со епилепсија, хистерија.

Карактеристики на синкопа во SUI QT:

Како по правило, тие се јавуваат во екот на психо-емоционалниот или физичкиот стрес.
типични прекурсори (ненадејна општа слабост, затемнување на очите, палпитации, тежина зад градната коска)
брзо, без амнезија и поспаност, обновување на свеста
недостаток на промени на личноста карактеристични за пациентите со епилепсија

Синкопалните состојби во SUI QT се должат на развојот на полиморфна вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“ („torsades de pointes“) (TdP). TdP се нарекува и „срцев балет“, „хаотична тахикардија“, „вентрикуларна анархија“, „срцева бура“, што во суштина е синоним за циркулаторен застој. TdP - нестабилна тахикардија (вкупниот број на QRS комплекси за време на секој напад се движи од 6 до 25-100), склони кон релапс (за неколку секунди или минути нападот може да се повтори) и транзиција кон вентрикуларна фибрилација (се однесува на опасна по живот аритмии). Други електрофизиолошки механизми на ненадејна кардиогена смрт кај пациенти со QT SUI вклучуваат електромеханичка дисоцијација и асистолија.
ЕКГ знаци на SUI QT.

1 Продолжувањето на QT-интервалот што ја надминува нормата за дадена срцева фрекфенција за повеќе од 50 ms, без оглед на причините што го должат, е општо прифатено како неповолен критериум за електрична миокардна нестабилност.
Комитетот за патентни лекови на Европската агенција за евалуација на медицински производи го нуди следново толкување на времетраењето на интервалот QTc

Зголемување на QTc од 30-60ms кај пациент кој зема нови лекови треба да предизвика сомневање за можна поврзаност со лекови. Апсолутно времетраење на QTc поголемо од 500ms и релативно зголемување поголемо од 60ms треба да се смета како закана за TdP.
2. Алтернација на бранот Т - промена на обликот, поларитетот, амплитудата на бранот Т укажува на електрична нестабилност на миокардот.
3. Варијанса на QT интервалот - разликата помеѓу максималната и минималната вредност на QT интервалот во 12 стандардни ЕКГ одводи. QTd = QTmax - QTmin, нормално QTd = 20-50ms. Зголемувањето на дисперзијата на QT интервалот укажува на подготвеноста на миокардот за аритмогенеза.
Зголемениот интерес за проучување на стекнатиот QT SUI во изминатите 10-15 години го прошири нашето разбирање за надворешните фактори, како што се разни болести, метаболички нарушувања, електролитен дисбаланс, агресија на лекови, предизвикувајќи дисфункција на срцевите јонски канали, слично на вродени мутации во идиопатскиот QT SMI.

Клинички состојби и болести тесно поврзани со продолжување на QT

Според податоците дадени во извештајот на Центрите за контрола и превенција на болести (Центри за контрола и превенција на болести) од 2 март 2001 година, инциденцата на ненадејна срцева смрт кај младите луѓе се зголемува во САД. Се сугерира дека меѓу можните причини за ова зголемување, важна улога играат лековите. Обемот на потрошувачка на лекови во економски развиените земји постојано се зголемува. Фармацевтиката одамна стана ист бизнис како и секоја друга. Фармацевтските гиганти трошат во просек околу 800 милиони долари само за да развијат нов производ, што е за два реда по големина отколку во повеќето други области. Има јасен негативен тренд во фармацевтските компании кои продаваат сè поголем број лекови како статусни или престижни (лекови за начин на живот). Таквите лекови се земаат не затоа што се потребни за лекување, туку затоа што одговараат на одреден начин на живот. Тоа се Виагра и нејзините конкуренти Сиалис и Левитра; „Xenical“ (средство за слабеење), антидепресиви, пробиотици, антифунгални и многу други лекови.

Друг загрижувачки тренд може да се опише како Подигнување на болести. Најголемите фармацевтски компании, со цел да го прошират продажниот пазар, ги убедуваат сосема здравите луѓе дека се болни и имаат потреба од медицински третман. Бројот на имагинарни заболувања, вештачки надуени до степен на сериозни болести, постојано се зголемува. Синдром на хроничен замор (менаџерски синдром), менопауза како болест, женска сексуална дисфункција, состојби на имунодефициенција, недостаток на јод, синдром на немирни нозе, дисбактериоза, „нови“ заразни болести стануваат брендови за зголемување на продажбата на антидепресиви, имуномодулатори, хормони, пробиотици.
Независниот и неконтролиран внес на лекови, полифармацијата, неповолните комбинации на лекови и потребата за долгорочна употреба на лекови создаваат предуслови за развој на SUI QT. Така, продолжувањето на QT интервалот предизвикано од лекови како предиктор за ненадејна смрт добива размери на сериозен медицински проблем.

Различни лекови од најшироките фармаколошки групи може да доведат до продолжување на QT интервалот.

Лекови кои го продолжуваат QT интервалот

Списокот на лекови кои го продолжуваат QT интервалот постојано се ажурира.

Сите лекови со централно дејство го продолжуваат QT интервалот, често клинички значаен, поради што проблемот со QT SUI предизвикан од лекови во психијатријата е најакутен.

Во низа бројни публикации, докажана е врската помеѓу препишувањето на антипсихотици (и стари, класични и нови, атипични) и SUI QT, TdP и ненадејната смрт. Во Европа и САД, на неколку невролептици им беше одбиено или одложено лиценцирањето, а други беа прекинати. По извештаите за 13 случаи на ненадејна необјаснета смрт поврзана со земање пимозид, во 1990 година беше одлучено да се ограничи неговата дневна доза на 20 mg на ден и третман под контрола на ЕКГ. Во 1998 година, по објавувањето на податоците за поврзаноста на сертиндолот со 13 случаи на сериозна, но не и фатална аритмија (сомнителни се 36 смртни случаи), Лундбек доброволно ја прекина продажбата на лекот на 3 години. Истата година, тиоридазин, мезоридазин и дроперидол добија предупредување за црна кутија за продолжување на QT интервалот, а зипразидон со задебелени букви. До крајот на 2000 година, по смртта на 21 лице поради земање на препишаниот тиоридазин, овој лек стана лек од втора линија во третманот на шизофренија. Набргу потоа, дроперидолот беше повлечен од пазарот од неговите производители. Во Обединетото Кралство, атипичниот антипсихотичен лек зипразидон се одложува бидејќи повеќе од 10% од пациентите кои го земаат лекот доживуваат благо продолжување на QT интервалот.

Случаи на ненадејна смрт, тесно поврзани со QT SUI, се опишани кај пациенти кои примаат трициклични антидепресиви долго време, вкл. со постмортална идентификација на фенотипот CYP2D6 „бавен метаболизатор“ поради акумулација на лекот.

Новите циклични и атипични антидепресиви се побезбедни во однос на кардиоваскуларни компликации, демонстрирајќи продолжување на QT интервалот и TdP само кога се надминуваат терапевтските дози.

Повеќето психотропни лекови широко користени во клиничката пракса припаѓаат на класата Б (според W. Haverkamp 2001), т.е. во однос на позадината на нивната употреба, постои релативно висок ризик од TdP.

Според експериментите in vitro, in vivo, секциските и клиничките студии, антиконвулзиви, антипсихотици, анксиолитици, стабилизатори на расположението и антидепресиви се способни да ги блокираат брзите HERG калиумови канали, натриумовите канали (поради дефект на генот SCN5A) и L-тип на калциум канали, со што се предизвикува функционална инсуфициенција на сите канали на срцето.

Дополнително, добро познатите кардиоваскуларни несакани ефекти на психотропните лекови се вклучени во формирањето на QT SUI. Многу средства за смирување, антипсихотици, препарати на литиум, TCA ја намалуваат контрактилноста на миокардот, што во ретки случаи може да доведе до развој на конгестивна срцева слабост. Цикличните антидепресиви се способни да се акумулираат во срцевиот мускул, каде што нивната концентрација е 100 пати повисока од нивото во крвната плазма. Многу психотропни лекови се инхибитори на калмодулин, што доведува до дисрегулација на синтезата на миокарден протеин, до структурно оштетување на миокардот и до развој на токсична кардиомиопатија и миокардитис.

Треба да се препознае дека клинички значајното продолжување на QT интервалот е огромна, но ретка компликација на психотропната терапија (8-10% со антипсихотици). Очигледно, зборуваме за латентна, латентна форма на вроден SUI QT со клинички манифестации поради агресија на лекови. Интересна хипотеза е природата зависна од дозата на ефектот на лекот врз кардиоваскуларниот систем, според кој секој антипсихотик има своја праг доза, чиј вишок доведува до продолжување на QT интервалот. Се верува дека за тиоридазин е 10 mg / ден, за пимозид - 20 mg / ден, за халоперидол - 30 mg / ден, за дроперидол - 50 mg / ден, за хлорпромазин - 2000 mg / ден. Се сугерираше дека продолжувањето на QT интервалот, исто така, може да биде поврзано со електролитни нарушувања (хипокалемија).

Цитохром P450: лекови метаболизирани од одредени изомери (според Pollock B.G. et al., 1999)

Постојат 4 статуси на генетски детерминиран метаболички фенотип:

o екстензивни (брзи) метаболизатори (Екстензивни метаболизатори или брзи) - имаат две активни форми на микрозомални оксидациони ензими; во терапевтска смисла, тоа се пациенти со стандардни терапевтски дози.
o Средни метаболизатори - имаат една активна форма на ензимот и, како резултат на тоа, донекаде намален метаболизам на лекот
o ниски метаболизатори или бавни (слаби метаболизатори или бавни) - немаат активни форми на ензими, како резултат на што концентрацијата на лекот во крвната плазма може да се зголеми за 5-10 пати
o Ултра екстензивни метаболизатори - имаат три или повеќе активни форми на ензими и забрзан метаболизам на лекови

Многу психотропни лекови (особено невролептици, деривати на фенотијазин) имаат хепатотоксичен ефект (до развој на холестатска жолтица) поради сложениот (физичкохемиски, автоимун и директен токсичен) ефект врз црниот дроб, кој во некои случаи може да се трансформира во хроничен црн дроб. оштетување со нарушен ензимски метаболизам од типот на „лош метаболизам“ („лош“ метаболизам).

Покрај тоа, многу невротропни лекови (седативи, антиконвулзиви, невролептици и антидепресиви) се инхибитори на микрозомалната оксидација на системот на цитохром P450, главно ензими 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Лекови кои го блокираат изоензимот CYP 3A4 на системот на цитохром P450. (А. Џон Кам, 2002).

Инхибитори 1А

2C9 инхибитори

2C19 инхибитори

2D6 инхибитори

Така, се создаваат предуслови за кардиоваскуларни компликации со непроменета доза на психотропна дрога и со неповолни комбинации на лекови.
Распредели група на висок индивидуален ризик од кардиоваскуларни компликации во третманот на психотропни лекови.

Станува збор за постари и педијатриски пациенти со истовремена кардиоваскуларна патологија (срцева болест, аритмии, брадикардија помали од 50 отчукувања во минута), со генетско оштетување на јонските канали на срцето (вродени, вклучувајќи латентен и стекнат SUI QT), со електролитен дисбаланс (хипокалемија, хипокалцемија, хипомагнеземија, хипоцинкемија), со ниско ниво на метаболизам („слаби“, „бавни“ метаболизатори), со дисфункција на автономниот нервен систем, со сериозно нарушена функција на црниот дроб и бубрезите, истовремено примање лекови кои го продолжуваат QT интервал и/или инхибиција на цитохром P450. Во студијата на Reilly (2000), се препознаваат факторите на ризик за продолжување на QT интервалот:

Современиот лекар се соочува со тешки задачи за правилен избор на лек од огромен број лекови (во Русија тоа е 17.000 предмети!) Според критериумите за ефикасност и безбедност.

Компетентното следење на QT интервалот ќе избегне сериозни кардиоваскуларни компликации од психотропната терапија.

Литература

1. Buckley NA и Sanders P. Кардиоваскуларни негативни ефекти на антипсихотичните лекови / Безбедност на лекови 2000; 23 (3): 215-228
2. Браун С. Вишок морталитет од шизофренија, мета-анализа./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. О'Брајан П и Ојебоде Ф. Психотропни лекови и срце. / Напредокот во психијатрискиот третман. 2003; 9: 414-423
4.Abdelmawla N и Mitchel AJ. Ненадејна срцева смрт и антипсихотични лекови. / Напредокот во психијатрискиот третман 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Аритмии и ненадејна смрт кај пациенти кои земаат антипсихотични лекови./ BMI 2002; 325:1253-1254
6. FDA издава совети за јавно здравје за антипсихотични лекови кои се користат за третман на нарушувања во однесувањето кај постари пациенти (ФДА разговорна хартија) Rochvill (MD): Администрација за храна и лекови на САД, 2006 година
7 Шварц ПЈ. Синдром на долг QT. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: природна историја, молекуларна основа и клинички исход. / Тираж 2006; 113:783-790
9. Бутаев Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А., Поријадина И.И., Пармон Е.В. / Вроден и стекнат синдром на долг QT интервал (образовен прирачник) Инкарт Санкт Петербург, 2002 г.
10.Кам А.Ј. Долг QT синдром индуциран од лекови / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002 година
11.van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12 Glassman AH и Bigger JR. Антипсихотични лекови: продолжен QTc интервал, торсада де поентес и ненадејна смрт./ Американски Журнал за психијатрија 2001; 158:1774-1782
13.Vieweg WVR. Антипсихотични лекови од новата генерација и продолжување на QTc интервалот.
14. Мехтонен ОП, Аранки К, Малконен Л и сор. Истражување за ненадејна смрт поврзана со употреба на антипсихотици или антидепресиви: 49 случаи во Финска./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15 Реј WA, Мередит С, Тапа ПБ и сор. Антипсихотици и ризикот од ненадејна срцева смрт./ Архива на општа психијатрија 2001; 58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Антипсихотици и ризикот од ненадејна срцева смрт./ Archives of Internal Medicine 2004; 164:1293-1297
17.Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Смртни случаи поврзани со терапевтска употреба и предозирање со атипични антипсихотици / CNS Drugs 2003; 17:307-324
18. Виктор В и Вуд М. Трициклични антидепресиви, QT интервал и Torsade de Pointes./ Психосоматика 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Клинички карактеристики при труење со трициклични антидепресиви со посебен осврт на ЕКГ./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Кардиоваскуларни ефекти на терапевтски дози на трициклични антидепресиви кај деца и адолесценти./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Уште една ненадејна смрт кај дете третирано со дезипрамин./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Студија на случај: две ненадејни дополнителни смртни случаи со трициклични антидепресиви./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA кардиотоксичност: најновата./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Смрт на двајца субјекти поради акумулација на имипрамин и дезипрамин метаболит за време на хронична терапија: преглед на литературата и можните механизми./ J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Потенцијал за продолжување на QT и проаритмија од неантиаритмични лекови: клинички и регулаторни импликации. Извештај за конференција за политики на Европското здружение за кардиологија / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Огата Н, Нарахаши Т. Блок на натриумови канали од психотропни лекови во единечни срцеви миоцити на кинеа-свиња / Br J Pharmacol 1989; 97 (3): 905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Профил на блокирање на срцевиот јонски канал на оланзапин и други антипсихотици. Презентирано на 38-миот годишен состанок на Американскиот колеџ за невропсихофармакологија; Акапулко, Мексико; 12-16 декември 1999 година
28 Jo SH, Youm JB, Lee CO и сор. Блокада на HERG човечкиот срцев К+ канал од антидепресивниот лек амитриптилин./ Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Литиум јон како сонда за активноста на Na + канал во изолирани срца на стаорци: мултинуклеарна NMR студија./ NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Атипичниот тетрацикличен антидепресив мапротилин е антагонист на срцевите HERG калиумови канали./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31 Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Ефект на тразодон врз струјата на HERG каналот и QT-интервалот./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ одлив преку функционално активирање на срцевите канали KCNQ1/mink од бензодиазепин R-L3 (L-364,373)./ Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Раџамани С, Екхардт ЛЛ, Валдивија ЦР и сор. Долг QT синдром индуциран од лекови: блокада на каналот HERG K+ и нарушување на трговијата со протеини од флуоксетин и норфлуоксетин./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Стаклар АХ. Шизофренија, антипсихотични лекови и кардиоваскуларни болести./ J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 6:5-10
35. Шамгар Л, Ма Л, Шмит Н и сор. Калмодулинот е од суштинско значење за отворање и склопување на срцевиот IKS канал: нарушена функција при долготрајни QT мутации./ Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Токсична кардиомиопатија: ефектот на антипсихотичните-антидепресивни лекови и калциумот врз деградацијата на протеините на миокардот и структурниот интегритет./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. Абнормалности на QTc-интервал и терапија со психотропни лекови кај психијатриски пациенти./ Lancet 2000; 355 (9209): 1048-1052
38. Андреасен ОА, Стин В.М. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Заеднички интеракции на CYP450 со психијатриски лекови: краток преглед за лекарот од примарната здравствена заштита./S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Полиморфизми на цитохром P450 2D6 и 2C19 и должина на хоспитализација во психијатрија./ Clin Lab 2006; 52 (5-6): 237-240
41. Даниел В.А. Влијанието на долготрајниот третман со психотропни лекови врз цитохром P450: вклучување на различни механизми./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Терапевтско следење на лекови на антидепресиви и генотипирање на цитохром P450 во општа пракса./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43. Andreev B.V., Limankina I.N. Проблемот на QT интервалот во психијатриската пракса. / Медицина на XX век 2006; 4: 41-44

LONG QT СИНДРОМ И БЕЗБЕДНОСНИ ПРАШАЊА НА ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЈАТА
© Лиманкина, И.Н.
Психијатриска болница бр.1 во Санкт Петербург именувана по П.П.Кашченко

Синдромот на долг QT се карактеризира со 2 знаци: продолжување на QT интервалот (времетраењето на пресметаниот QT интервал надминува 0,44 секунди) и вентрикуларна тахикардија со синкопа.

Покрај овие карактеристики, забележан е висок U бран, срамнет или негативен Т бран и синусна тахикардија.

Вродената форма на овој синдром е поретка и е генетски хетерогена болест; стекнатата форма често се должи на антиаритмична терапија.

Вродената форма на долг QT синдром се третира со блокатори на бета-адренергични рецептори, а во отсуство на ефект од терапијата со лекови, доколку е потребно, се вградува кардиовертер/дефибрилатор. Со стекнатата форма, потребно е, пред сè, да се откажат лековите што можат да предизвикаат продолжување на QT интервалот.

(синоним: QT синдром) се поделени на вродена, генетски хетерогена, форма и стекната или форма индуцирана од лекови. Вродената форма е исклучително ретка (1 случај на 10.000 новороденчиња). Клиничкото значење на QT синдромот лежи во фактот дека и неговата вродена и стекната форма се манифестираат со вентрикуларна тахикардија.

I. Конгенитален долг QT синдром (Џервел-Ланге-Нилсен и Романо-Ворд синдром)

Во патогенезата вроден QT синдромиграат улога на мутации во гените кои ги кодираат протеините на јонските канали, што доведува до недоволна активност на калиумовите канали или зголемена активност на натриумовите канали. Синдромот на долг QT може да се манифестира како синдром Џервел-Ланге-Нилсен и синдром Романо-Ворд.

Карактеристични карактеристики синдром Џервел-Ланге-Нилсенсе:
продолжување на QT интервалот
глувонемизам
епизоди на несвестица и ненадејна смрт.

На Романо-Ворд синдромнема глувост.

Првите клинички манифестации на вроден QT синдром се појавуваат веќе во детството. Се карактеризира со повторени епизоди на несвестица кои се појавуваат на позадината на симпатикотонија, на пример, кога детето плаче, е под стрес или вреска.

До најважните знаци на QT синдромсе однесуваат:
продолжување на QT интервалот, т.е. времетраењето на проценетиот QT интервал надминува 0,44 секунди (нормално е 0,35-0,44 секунди)
вентрикуларна тахикардија (пируета тахикардија: брза и полиморфна форма)
синусна брадикардија во мирување и за време на вежбање
срамнет или негативен Т бран
висок или двофазен U бран и слив на Т бранот и U бранот
зависност од времетраењето на QT интервалот од срцевиот ритам

На мерење на интервалот QTмора да се внимава да не се вклучи U-бранот (коригиран QT интервал; Базетов QTC интервал) во интервалот. Релативниот QT интервал (на пример, според Лепешкин или Хеглин и Холцман) е полесен за мерење, но неговата вредност е помалку точна. Нормално, тоа е 100±10%.

На QT синдромпостои нерамномерно продолжување на фазата на реполаризација, што го олеснува механизмот на повторно влегување на бранот на возбуда, придонесувајќи за појава на вентрикуларна тахикардија (torsade de pointes, пируета тахикардија) и вентрикуларна фибрилација.

Третирајте QT синдромблокатори на бета-адренергични рецептори, а во случај на отпорност на овие лекови се вградува кардиовертер/дефибрилатор.

II. Стекнат долг QT синдром

Причини за стекнати долг QT синдром, може да бидат различни. Следниве се само оние од најголемо клиничко значење:
антиаритмични лекови (на пример, кинидин, соталол, амиодарон, аималин, флекаинид)
електролитен дисбаланс (на пример, хипокалемија)
блокада на PG стеблото и проширување на QRS комплексот
хипотироидизам
исхемична срцева болест
антибиотска терапија (на пример, еритромицин)
злоупотреба на алкохол
миокардитис
церебрална хеморагија

Во типични случаи стекнат QT синдромможе да биде поврзана со употреба на антиаритмични лекови, особено кинидин и соталол. Клиничкото значење на овој синдром е големо, имајќи предвид дека, како и во конгениталната форма, стекнатиот QT синдром е придружен со напади на вентрикуларна тахикардија.

Фреквенција на појава епизоди на вентрикуларна тахикардијакај пациенти со стекнат долг QT синдром е 2-5%. Типичен пример е таканаречената синкопа на кинидин. Промените на ЕКГ се исти како кај вродениот QT синдром.

Третманподразбира, пред сè, укинување на лекот „предизвикувач“ и воведување, меѓу другото, на раствор на лидокаин.

ЕКГ карактеристики кај долг QT синдром:
Промена на QT интервалот (нормален QTC интервал<0,44 с)
Склоност кон вентрикуларна тахикардија
Вродена форма: за синкопа, некои пациенти се индицирани за имплантација на кардиовертер / дефибрилатор
Стекната форма: повлекување на антиаритмични лекови (честа причина за синдромот)