Сам ќе си го поставам прашањето, и сам ќе одговорам. :rolleyes: Мислам дека ова е корисна информација
Замена на антиретровирусна терапија: зошто, кога и како
Како по правило, откако ќе се започне, антиретровирусна терапија не се откажува. Честопати, неговиот режим треба да се менува поради акутни и долгорочни несакани ефекти, коморбидитети и неможност да се потисне репродукцијата на ХИВ. Меѓутоа, во секој поединечен случај, тактиката зависи од голем број околности, вклучително и зошто е неопходно да се промени режимот на АРТ, кои антиретровирусни лекови пациентот претходно ги земал и кои опции за третман остануваат. На пример, ако лекот во првиот режим на АРТ предизвикал несакан ефект, лесно е да се замени со друг. Ситуацијата е сосема поинаква кај пациентите со напредната ХИВ инфекција, кај кои е потребен нов режим бидејќи многу режими се веќе исцрпени поради несакани ефекти, вирусолошки неуспех и отпорност на лекови. Ги опишува околностите кои бараат замена на АРТ, податоци од клинички студии и тактики за префрлување на нови режими.
Акутни несакани ефекти
Несаканите ефекти на АРТ се вообичаени и понекогаш доведуваат до промена на лекот. Тие ретко се опасни по живот, но можат да предизвикаат многу непријатности кај пациентите, што негативно влијае на нивната желба да се усогласат со режимот на лекување. Голем број студии покажаа дека несаканите ефекти предизвикуваат промени во режимите на АРТ почесто од неуспехот на вирусолошкиот третман. Во овие студии, поголемиот дел од промените на лекот поради нетолеранција на лекот се случиле во текот на првите 3 месеци од АРТ. Огромното мнозинство на пациенти во овие студии примиле режими засновани на инхибитори на протеаза.
Не постојат недвосмислени препораки за тоа кога да се промени режимот на АРТ во случај на несакани ефекти. Со оглед на тоа што кај многу пациенти несаканите ефекти се подобруваат во рок од неколку недели од АРТ, лекарите често препишуваат краткорочни симптоматски третмани (на пример, лоперамид за дијареа и прохлорперазин или метоклопрамид за гадење). Пореметувањата на ЦНС предизвикани од ефавиренц обично се решаваат сами по неколку недели, и обично е доволно да му се објасни на пациентот и да се увери. Ако се појави акутен несакан ефект кој е карактеристичен за одреден лек, тој лек обично се заменува со друг лек од истата класа кој не предизвикува таков несакан ефект (на пример, за гастроинтестинални нарушувања предизвикани од зидовудин, тој се менува во абакавир или тенофовир).
Одлуката за промена на антиретровирусни лекови се заснова на сериозноста на несаканите ефекти, ефективноста на симптоматската терапија, опциите за замена и поврзаниот ризик. Несаканите ефекти негативно влијаат на придржувањето, и ако пациентот пријави дека почнал да пропушта лекови поради несакани ефекти, лекарот треба да размисли за промена на режимот на терапија. Според достапните податоци, промената на иницијалниот режим на АРТ поради несакани ефекти не доведува до понатамошен неуспех на вирусолошкиот третман.
Долгорочни несакани ефекти
Некои несакани ефекти се развиваат неколку месеци, па дури и години по започнувањето на антиретровирусна терапија. Тие вклучуваат невропатија, промени во составот на телото (липодистрофија) и метаболички нарушувања кои го зголемуваат ризикот од кардиоваскуларни болести (особено дислипопротеинемија и отпорност на инсулин). Затоа, при одлучувањето кој лек да се замени со развој на долгорочни несакани ефекти, тие се потпираат на епидемиолошки податоци кои укажуваат на поврзаност на несакан ефект со одреден лек.
Липоатрофија
Липоатрофијата (особено губењето на поткожното ткиво на лицето, екстремитетите и задникот) е една од манифестациите на липодистрофијата. Голем број на студии покажаа дека употребата на аналози на тимидин, особено ставудин, е фактор на ризик за липоатрофија. Иако губењето на масното ткиво се смета за неповратно, голем број мали студии покажаа дека замената на ставудин со зидовудин или абакавир може да даде добри резултати. Многу забележливи се резултатите од една студија во која пациентите со липоатрофија беа случајно поделени во две групи: едната група продолжи да прима ставудин или зидовудин, додека во другата, аналози на тимидин беа заменети со абакавир. По 24 недели, кај пациенти третирани со абакавир, компјутерската томографија покажа статистички значајно зголемување на волуменот на поткожното ткиво на абдоменот, а двофотонската рендгенска апсорптиометрија го покажа истото зголемување на бутот. Иако промените што се развија во ова време не беа клинички значајни, следењето во следните 2 години покажа дека волуменот на масното ткиво се зголеми уште повеќе. Ова сугерира дека таквите тактики се оправдани кај пациенти кои немаат контраиндикации за такви замени, на пример, историја на хиперсензитивност на абакавир или потврдена резистенција кон него. Дополнително, кај пациенти кои веќе примиле режими со еден или два инхибитори на нуклеозидна реверзна транскриптаза, ризикот од неуспех на вирусолошки третман при препишување на абакавир е зголемен, што може да се должи на присуството на мутации кои предизвикуваат отпорност на лекови во оваа група, па затоа непожелно е да се препише абакавир на такви пациенти.
Набљудувањата покажуваат дека инхибиторите на протеазата може да ја влошат липоатрофијата која се развива за време на третманот со инхибитори на нуклеозидна реверзна транскриптаза. Сепак, генерално, замена на инхибитор на протеаза со друг лек веројатно нема да резултира со клинички значајни промени во волуменот на масното ткиво, барем на краток рок.
Дебелина на багажникот
Епидемиолошките податоци ја поврзуваат дебелината од машки тип (зголемено висцерално масно ткиво) со третман со инхибитори на протеаза. Во една студија кај дебели пациенти од машки тип, по заменување на инхибиторите на протеаза со абакавир, невирапин, адефовир, волуменот на висцерална маснотија се намали повеќе отколку во контролната група, која продолжи да прима инхибитори на протеаза. Меѓутоа, кај пациенти кај кои инхибиторите на протеазата биле заменети со други лекови, липоатрофијата се зголемила. Во студија за метаболички нарушувања во големо рандомизирано испитување 24 месеци по замената на инхибиторите на протеаза со абакавир, невирапин или ефавиренц, немаше значително подобрување во дистрибуцијата на масното ткиво. Општо земено, користа од замена на инхибиторите на протеаза со други лекови не е докажана, така што таквата замена не може да се препорача како третман за висцерална адипозност. Денес, активно се истражуваат други третмани за оваа состојба.
Дислипопротеинемија
Хипертриглицеридемијата и хиперхолестеролемијата се јасно поврзани со одредени инхибитори на протеаза и може да се развијат во текот на првите недели од третманот. Овие нарушувања може да се отстранат ако лекот што ги предизвикал се замени со друг инхибитор на протеаза или лек од различна класа. На пример, во една мала студија, замената на ритонавир со нелфинавир или комбинацијата на нелфинавир со саквинавир го подобри липидниот профил во плазмата. Инхибиторите на нуклеозидна реверзна транскриптаза, исто така, може да предизвикаат дислипопротеинемија кај ХИВ-инфицирани лица. Во две рандомизирани контролирани испитувања, ставудин (во комбинација со ламивудин и ефавиренц или нелфинавир) влијаеше на липидниот метаболизам во поголема мера отколку зидовудин и тенофовир. Во голем број студии, замената на ставудин со тенофовир ги намали нивоата на вкупниот холестерол и ЛДЛ, но ефектот на таквата замена врз нивото на триглицеридите беше измешан.
Отпорност на инсулин и дијабетес
Ефектот на супституцијата на лекот врз отпорноста на инсулин е помалку разбран отколку во случајот со дислипопротеинемија. Добро е познато дека Индинавир ја намалува чувствителноста на инсулин кај здрави доброволци без ХИВ. Сепак, други инхибитори на протеаза може да имаат директен или индиректен ефект врз чувствителноста на инсулин. Постојат докази дека замената на инхибитор на протеаза со абакавир, ефавиренц или невирапин ја подобрува инсулинската резистенција. Затоа, кај пациенти со фактори на ризик за дијабетес мелитус (на пример, дебелина, семејна историја на дијабетес), замена на инхибитор на протеаза со друг лек е разумна, иако не е јасно до кој степен оваа тактика помага да се спречи дијабетес мелитус. Бидејќи инсулинската резистенција генерално го зголемува ризикот од кардиоваскуларни болести, намалувањето на инсулинската резистенција може да го намали ризикот од долгорочни компликации.
Несакани ефекти опасни по живот
Несаканите ефекти кои се опасни по живот се ретки, но се важна причина за префрлување на АРТ. Тешка токсидермија (на пр. Стивенс-Џонсон синдром или еритема мултиформе ексудативен) е апсолутна индикација за замена на АРТ. Таквата токсидермија најчесто се развива за време на третманот на ННРТИ: делавирдин (ретко), ефавиренц (0,1% од случаите) и невирапин (1% од случаите). Млечна ацидоза може да биде опасна по живот; најчесто се развива за време на третман со ставудин, но може да биде предизвикан од какви било инхибитори на нуклеозидна реверзна транскриптаза. Ретроспективните студии покажуваат дека кога се појавуваат клинички симптоми на хиперлактатемија и млечна ацидоза, сомнителниот лек (обично ставудин или диданозин) обично може да се замени без никаков ризик со друг инхибитор на нуклеозидна реверзна транскриптаза со слична вирусолошка активност, но со помалку изразена митохондријална токсичност (обично абакавир ), ламивудин или тенофовир). По правило, пред да препишат нов лек, прават пауза во лекувањето за да исчезнат несаканите симптоми. Други опасни по живот несакани ефекти се панкреатитис индуциран од диданозин и преосетливост на абакавир. Кога ќе се појават овие компликации, лекот што ги предизвикал се откажува и на пациентот никогаш повеќе не му се препишува.
Префрлување на АРТ кај вирусно потиснати пациенти
Ако вирусната репликација е потисната, тогаш кога се размислува за промена на АРТ поради која било од причините дискутирани погоре, важно е да се открие како претходно бил третиран пациентот. Ако пациентот веќе доживеал вирусолошки неуспех на третманот со NNRTI (без разлика дали е спроведена студија за отпорност на лекови или не), или ако изолираниот вид на вирусот е потврден дека е отпорен на оваа класа на лекови, преминување на невирапин или ефавиренц режими е контраиндициран кај овој пациент. Дополнително, претходниот третман со еден или два инхибитори на нуклеозидна реверзна транскриптаза го зголемува ризикот од виролошка инсуфициенција при префрлување на абакавир поради акумулација на мутации кои даваат отпорност на вирусот против инхибиторите на нуклеозидната реверзна транскриптаза. Исто така, важно е кога се заменуваат инхибиторите на протеаза или NNRTI со абакавир, обично се препишува режим со три нуклеозидни реверзни транскриптази, кои, како почетен режим, е инфериорен во виролошката активност во однос на режимите базирани на ефавиренц. Кога се заменуваат инхибиторите на протеаза со абакавир, невирапин или ефавиренц, стапката на виролошка инсуфициенција се зголемува. Така, префрлањето на комбинација од три NRTI без додавање дополнителни лекови е можно само во одбрани случаи.
Придружни болести
Честопати потребата за промена на АРТ е диктирана од промените во состојбата на пациентот. На пример, некои антиретровирусни лекови се непожелни за време на бременоста. Се покажа дека ефавиренцот е тератоген кај животните, а пријавени се неколку случаи на вродени дефекти кај луѓето, па ако дојде до бременост, лекот треба да се замени со невирапин или на жената треба да и се даде соодветен режим на инхибитори на протеаза. Невирапин треба да се користи со претпазливост кај бремени жени, бидејќи тие имаат зголемен ризик од фатален хепатитис. Ризикот од оваа компликација е особено висок кај жени со повисок број на ЦД4, така што жените со број на ЦД4 од повеќе од 250 микролитри невирапин генерално не се препишуваат. Растворот на ампренавир за орална администрација е контраиндициран кај бремени жени, бидејќи содржи голема количина полиетилен гликол. Хипербилирубинемија предизвикана од атазанавир и индинавир е теоретски опасна за новороденчето.
Лековите кои се користат за лекување на коморбидитети често имаат интеракции со лекови со антиретровирусни лекови. Главен пример се интеракциите на рифампицин (лек од прва линија за третман на туберкулоза) со NNRTI и инхибитори на протеаза. За да се избегнат овие интеракции, можно е да се замени невирапин со ефавиренц, да се промени дозата на ефавиренц или, во случај на третман со инхибитори на протеаза, да се замени рифампицин со рифабутин. Други важни интеракции со лекови вклучуваат интеракции на агенси за намалување на липидите (инхибитори на HMG-CoA редуктаза) со инхибитори на протеаза, орални контрацептиви со NNRTI и инхибитори на протеаза и ергот алкалоиди со инхибитори на протеаза. Активноста на тенофовир, емтрицитабин и ламивудин против вирусот на хепатитис Б го поттикнува вклучувањето на овие лекови во режимите на АРТ за пациенти со хроничен хепатитис Б.
Недоволен имунолошки одговор
Некои пациенти на АРТ немаат значително зголемување на бројот на ЦД4 лимфоцити, и покрај супресијата на репродукцијата на вирусот. Во една швајцарска кохортна студија, 38% од учесниците кои постигнале супресија на репродукцијата на ХИВ повеќе од 5 години на АРТ не успеале да постигнат зголемување на бројот на ЦД4 лимфоцити дури и до 500 µl. Обично причините за оваа појава остануваат непознати, како и неговото клиничко значење, иако предизвикува загриженост и кај пациентот и кај лекарот. Нема индикации дека зајакнувањето на режимот (додавање антиретровирусни) го подобрува имунолошкиот одговор кога нема доволен раст на ЦД4 лимфоцитите.
Компликации од ХИВ инфекција
Пациентите кај кои АРТ ја потиснува вирусната репродукција ретко развиваат компликации како што се опортунистички инфекции и малигни тумори кои ја дефинираат СИДА-та. Малку е познато за промена на режимот на АРТ во случај на болест која ја дефинира СИДА-та. Несомнено, режимот треба да се промени доколку пациентот е виремичен и ако постои добра алтернатива за максимално сузбивање на репродукцијата на ХИВ и враќање на имунитетот. Други инфекции, како што се повторувања на херпес, херпес зостер, пневмонија и инфекција со хуман папиломавирус што предизвикува дисплазија и рак на грлото на матката и анусот, може да се развијат кај пациенти со перзистентна вирусна супресија и не се индикација за префрлување на АРТ.
Клиничките манифестации на ХИВ инфекција кратко време по започнувањето на АРТ (во првите 3 месеци) треба да се толкуваат со претпазливост. Во овој период, пациентите со низок број на ЦД4 (особено <100 μl) на почетокот на АРТ може да развијат синдром на имунолошка реконституција што се карактеризира со невообичаени манифестации на опортунистички инфекции (особено оние предизвикани од атипични микобактерии и цитомегаловирус) и прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија. Синдромот се развива како резултат на подобрен имунолошки одговор на латентна инфекција; егзацербациите на инфекциите не значат неефективност на терапијата, па затоа не е неопходно да се менува. Во такви случаи, неопходна е антимикробна терапија и, доколку е потребно, симптоматски третман (на пример, назначување на глукокортикоиди и други антиинфламаторни лекови).
Замена на АРТ за неуспех на вирусолошки третман
Терапевтските упатства ги сугерираат следните критериуми за неуспех на вирусолошки третман: ХИВ РНК >400 копии/мл по 24 недели од третманот, ХИВ РНК >50 копии/мл по 48 недели од третманот или продолжување на виремијата по успешно сузбивање на вирусот. Еднократно зголемување на нивото на вирусна РНК мора да се потврди со второ мерење, бидејќи посебно зголемување („прскање“) се развива кај речиси 40% од пациентите и не укажува на вирусолошки неуспех на третманот. Ако зголемувањето на вирусното оптоварување се повторува или е стабилно, се зголемува ризикот од вирусолошка инсуфициенција.
Причини за неуспех на третманот
Ако пациентот не успее да ја потисне репродукцијата на вирусот, треба да откриете што го предизвикало. Ако неусогласеноста, токсичноста и фармакокинетските причини може да се отфрлат, неуспехот може да се припише на неефективноста на тековниот режим. Во случај на неуспех на третманот, пред сè, потребно е внимателно да се анализираат кои антиретровирусни лекови во кои дозирани форми и комбинации ги примил пациентот, времетраењето на третманот на секој од претходните режими, нивните несакани ефекти и динамиката на вирусното оптоварување и Број на ЦД4 лимфоцити. Оваа информација е потребна за да се процени веројатноста за мутации кои даваат отпорност на поединечни лекови или цели класи на лекови. Важно е пациентот да продолжи со тековниот режим додека се разјаснува причината за неуспехот на третманот, бидејќи прекинот на АРТ - дури и ако е вирусолошки неефективен - може да доведе до брзо зголемување на вирусното оптоварување, намалување на бројот на ЦД4 и појава на клинички манифестации на ХИВ инфекција.
Тестирање на чувствителност на лекови
Студијата за чувствителност дава информации само за доминантните соеви на вирусот кои циркулираат во крвта за време на земање примероци од крв за тестирање. Ако лекот на кој е развиена отпорност се повлече, сојот што ја носи мутацијата на отпорот повеќе нема да преовладува и ќе стане потешко да се открие. Затоа, студијата за отпорност треба да се спроведе наспроти позадината на третманот со режим кој се покажа дека е виролошки неефикасен. Во одделни студии, режимот на АРТ заснован на генотипско и фенотипско тестирање беше значително поефективен од режимот заснован само на историја на лекови. Тековните клинички упатства сугерираат тестирање на резистенција кај сите пациенти кои не успеваат во АРТ, но дали треба да се претпочитаат генотипски, фенотипски или и двете не е јасно. Комбинацијата на детална историја на лекови и тестирање на отпорност на лекови обезбедува најцелосна проценка на тековните и архивирани мутации на отпорност и овозможува најдобар избор на следниот режим на АРТ.
Фармакокинетика
Виролошкиот одговор на третманот зависи од концентрацијата на лековите во крвта. Покрај тоа, концентрацијата на лекот е независен предиктор за вирусолошки одговор. Со поголем број активни лекови (на кои отпорност не е идентификувана) и повисоки концентрации на лекот во крвта, вирусолошкиот одговор на третманот е подобар.
Доволни концентрации на антиретровирусни лекови, особено инхибитори на протеаза, може да се постигнат без нивно следење. Ритонавир, како моќен инхибитор на изоензимите на цитохром P450, при мали дози ги зголемува концентрациите на ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир и типранавир, како и нови инхибитори на протеаза кои сè уште се тестираат. Бидејќи отпорноста на лекот е релативна, зголемувањето на концентрациите на лекот може да биде доволно за да се надмине делумната отпорност на лекот. На пример, во една студија во 37 пациенти третирани со стандарден режим базиран на индинавир 3 пати на ден за виремија, серумските концентрации на индинавир се зголемиле за 6 пати по додавањето на ритонавир, а кај 58% од пациентите (21 од 36) вирусното оптоварување преку 3 недели се намалија за 0,5 lg или повеќе или паднаа под 50 копии на 1 ml. Авторите заклучија дека зголемените концентрации на индинавир поради ритонавир се доволни за да се надмине отпорноста на овој лек.
Постои индикатор што ја одразува и концентрацијата на лекот и чувствителноста на изолираниот вид на вирусот кон него - таканаречениот коефициент на супресија (IQ, од англискиот инхибиторен количник). Тоа е односот на концентрацијата на лекот и чувствителноста на лекот (на пример, концентрацијата на инхибитор на протеаза доволна да потисне 50% од вирусните соеви изолирани од даден пациент). Голем број на ретроспективни студии покажаа дека кај пациенти кои го смениле режимот на АРТ, повисок сооднос на супресија имале подобар виролошки одговор и дека овој однос е повреден предиктор за одговорот на третманот отколку концентрацијата на лекот и податоците за отпорноста на лекот кон лекот, земени одделно.
Избор на следната шема
Како да се избере нов режим на АРТ кога третманот виролошки не успеал? Претходно, тактиката беше едноставна: тие препишуваа лекови што пациентот сè уште не ги земал. Сепак, дури и првите клинички студии покажаа дека со таква тактика, максималната супресија на репродукцијата на вирусот е постигната само кај 30% од пациентите. Истите студии идентификуваа фактори кои го подобрија виролошкиот одговор: ниско вирусно оптоварување во времето на префрлување на терапијата, употреба на 2 инхибитори на протеаза во новиот режим наместо еден, и употреба на лек од нова класа (на пример, NNRTIs) . Првите студии кои ја разгледуваа отпорноста на лекови заклучија дека за нов режим на АРТ да постигне добар виролошки одговор кај пациенти со неуспех на вирусолошки третман, тој мора да содржи најмалку три активни антиретровирусни лекови (т.е. лекови чија чувствителност е потврдена во изолираните вирус).
Во клиничката пракса, често е неопходно да се промени режимот на АРТ и кај пациенти со потисната репродукција на вирусот и кај пациенти кај кои не беше можно да се потисне репродукцијата на вирусот. Ако вирусната репродукција е потисната, целта на префрлувањето на АРТ обично е да се елиминираат акутните и долгорочните несакани ефекти и да се подобри квалитетот на животот на пациентот. Меѓутоа, префрлувањето на АРТ обично е безбедно ако се земе предвид историјата на лекување и други размислувања. Придобивките од префрлувањето на АРТ треба да се мери со ризикот од нови несакани ефекти и вирусолошки неуспех.