Faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular (manusia VEGF)

Faktor Pertumbuhan Endothelial Vaskular (Faktor Pertumbuhan Endothelial Vaskular, VEGF)

Keluarga faktor pertumbuhan yang serupa dari segi struktur dan fungsi. VEGF-A, wakil pertama yang dikenal pasti, muncul sebagai "vasculotropin" (vasculotropin, VAS), atau faktor kebolehtelapan vaskular (VPF). Kemudian, VEGF-B, -C, -D dan PIGF (faktor pertumbuhan Placenta) ditemui.

VEGF ialah polipeptida khusus endothelium yang dirembeskan oleh mitogen yang menggalakkan pertumbuhan vaskular, percambahan dan kebolehtelapan. Ekspresi VEGF dirangsang oleh beberapa rangsangan, khususnya oleh dos glukosa yang tinggi. VEGF memainkan peranan patogenik dalam disfungsi peredaran mikro yang disebabkan oleh hiperglikemia. Mekanisme transduksi tindak balas pasca reseptor VEGF termasuk pengaktifan fosfolipase C; walau bagaimanapun, terdapat cara yang mungkin untuk melaksanakan kesan melalui DAG, tanpa mengira sintesis produk asid arakidonik.

pertumbuhan saluran polipeptida endothelial

FAKTOR PERTUMBUHAN VASKULAR ENDOTHELIAL. Isoform. (Faktor Pertumbuhan Endothelial Vaskular, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struktur. Ciri umum.

VEGF-A. Empat isoform terbentuk daripada gen biasa, berbeza dalam bilangan sisa asid amino yang disertakan: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF dengan MW dari 14 hingga 42 kDa.

Isoform mempunyai aktiviti biologi yang serupa, tetapi berbeza dalam pertalian untuk heparin. Mereka menyedari aktiviti mereka apabila berinteraksi dengan reseptor VEGFR-1, VEGF-2 (Rajah).

VEGF-A mempunyai aktiviti faktor pertumbuhan sel endothelial vaskular dengan fungsi pleiotropik: peningkatan penghijrahan, percambahan, pembentukan struktur sel tiub. Disebabkan oleh fungsi unik VEGF-A, ia melaksanakan korelasi proses kebolehtelapan, keradangan, dan angiogenesis. Ekspresi mRNA VEGF-A dicatatkan di kawasan vaskular dan di ovari pada semua peringkat embriogenesis, terutamanya dalam sel yang tertakluk kepada kapilari. Jelas sekali, faktor tersebut tidak disintesis secara langsung dalam endothelium dan pengaruhnya bersifat paracrine. Ekspresi VEGF-A diinduksi dalam makrofaj, sel T, astrosit, sel otot licin, kardiomiosit, endothelium, keratinosit. Faktor ini dinyatakan oleh beberapa tumor. Hipoksia adalah salah satu punca utama pengaktifan VEGF-A.

VEGF-B. Ia dinyatakan terutamanya dalam otak, otot rangka, dan buah pinggang. Ungkapan bersama dengan VEGF-A boleh membentuk heterodimer A/B. Berbeza dengan yang pertama, ekspresi VEGF-B tidak disebabkan oleh hipoksia. Penyertaan VEGF-B dalam vaskularisasi saluran koronari organisma dewasa telah diperhatikan. Mengawal aktiviti plasminogen dalam sel endothelial. Analisis separuh hayat mRNA VEGF-B menunjukkan jenis peraturan yang kronik dan bukannya akut. VEGF-B mengikat hanya kepada reseptor VEGFR-1.

VEGF-C (atau Faktor Berkaitan VEGF, VRF atau VEGF-2). Ia dinyatakan dalam sel dewasa jantung, plasenta, paru-paru, buah pinggang, usus kecil dan ovari. Semasa tempoh perkembangan embrio, kehadirannya dalam mesenkim otak diperhatikan; memainkan peranan dalam pembangunan sistem vaskular vena dan limfa. Menyedari aktiviti melalui interaksi dengan reseptor VEGFR-2 dan - VEGFR-3. Ekspresi VEGF-C dan reseptor flt-4 adalah berkaitan dengan kanser gastrik primer (Liu et al. 2004). Antibodi kepada faktor boleh digunakan untuk ujian angiogenik terapi antikanser dalam vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (atau c-fos-Induced Growth Factor, FIGF). Dinyatakan dalam paru-paru, jantung, usus kecil organisma dewasa; mempunyai aktiviti mitogenik sederhana terhadap sel endothelial. Walau bagaimanapun, fungsi penuh bentuk VEGF-D masih tidak diketahui. Aktiviti faktor direalisasikan terutamanya melalui interaksi dengan reseptor VEGFR-2 dan - VEGFR-3.

Reseptor VEGF. Tiga reseptor menjadi pengantara kesan keluarga VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Masing-masing tergolong dalam kinase tirosin reseptor kelas III, yang mengandungi dalam strukturnya motif ekstraselular seperti IgG dan domain kinase tyrosine intraselular. VEGFR-1 dan VEGFR-2 dinyatakan dalam sel endothelial dan terlibat dalam angiogenesis. VEGFR-2 dianggap sebagai penanda sel hematopoietik. VEGFR-3 - penanda khusus saluran pralimfatik embrio; dikenal pasti dalam beberapa tumor.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

TINDAK BALAS FISIOLOGI

• Induksi tPA uPA protease
• Morfogenesis saluran darah
• Peningkatan kebolehtelapan vaskular
• Chemotaxis monosit dan makrofaj
• Pembezaan sel endothelial vaskular
• Mitogenesis: pembentukan mikrotubulus
• Pelabelan sel stem hematopoietik
• Morfogenesis limfatik
• Pembezaan sel endothelial limfa
• Chemotaxis sel endothelial

Maklumat baharu tentang aspek biologi dan perubatan VEGF.

• · Angiogenesis dan neurogenesis dalam otak yang sedang berkembang dikawal oleh VEGF dan reseptor yang banyak terdapat dalam neuron dan endothelium vaskular (Emmanueli et al. 2003). Reseptor jenis flt-1 terdapat dalam hippocampus, korteks agranular, dan striatum; Reseptor jenis flk-1 terdapat di mana-mana dalam struktur otak neonatal (Yang et al. 2003).
• · Apabila reseptor VEGF dan flt-1 dan flk-1 disingkirkan, tahap kematian haiwan yang tinggi ditemui dalam tempoh embrio; Berdasarkan data ini, fungsi neuroprotektif VEGF, yang bebas daripada komponen vaskular dan memainkan peranan sebagai pengawal selia neurogenesis pada orang dewasa, didalilkan (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Neurogenesis sel hippocampal yang dirangsang senaman dalam tikus dan fungsi ingatan secara langsung berkaitan dengan ekspresi VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF meningkatkan angiogenesis di kawasan iskemia otak dan mengurangkan defisit neurologi; sekatan VEGF oleh antibodi khusus dalam fasa akut strok iskemia mengurangkan kebolehtelapan penghalang darah-otak dan meningkatkan risiko transformasi hemoragik (Zhang et al. 2000). Hipoperfusi kronik tisu otak tikus mendorong ekspresi jangka panjang mRNA VEGF dan peptida itu sendiri, yang berkorelasi dengan angiogenesis yang dirangsang (Hai et al. 2003).
• · Iskemia global jangka pendek otak membawa kepada peningkatan tahap mRNA VEGF dan VEGF pada tikus dewasa pada hari pertama. Begitu juga, iskemia serebrum hipoksik dalam tikus berumur 10 hari membawa kepada peningkatan pesat dalam VEGF dalam neuron. Ungkapan VEGF dalam kedua-dua kes dikaitkan dengan pengaktifan HIF-1alpha (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF merangsang percambahan sel endothelial vaskular dalam kecederaan mekanikal saraf tunjang; kesan ini dimediasi oleh ekspresi reseptor Flk-1 dan Ftl-1. Suntikan mikro prostaglandin E2 merangsang aktiviti VEGF (Skold et al. 2000). Astrocytosis diaktifkan apabila kerosakan pada sel-sel otak dan proses reparatif berikutnya disertai dengan ekspresi protein berasid fibrillar glial (GFAP); astrocytosis reaktif dan ekspresi VEFG yang dirangsang membentuk langkah berturut-turut dalam angiogenesis reparatif (Salhina et al. 2000).
• · VEGF adalah salah satu faktor perubahan dalam kebolehtelapan penghalang darah-otak dan perkembangan edema serebrum selepas kecederaannya. Pencerobohan awal neutrofil yang merembeskan VEGF ke dalam parenkim kawasan yang rosak berkorelasi dengan kemerosotan fasa kebolehtelapan penghalang darah-otak yang mendahului perkembangan edema (Chodobski et al. 2003). Dalam 3 jam pertama selepas lebam, ekspresi VEGF dicatatkan dalam beberapa astrosit dan pengaktifan reseptor KDD/fik-1 dalam sel vaskular endothelial dalam tisu yang rosak; proses ini dikaitkan dengan peningkatan kebolehtelapan kapilari membawa kepada edema (Suzuki et al. 2003). Ejen yang mampu menyekat aktiviti VEGF dan reseptornya adalah menarik untuk rawatan edema serebrum (lihat ulasan oleh Josko & Knefel, 2003).
• · Telah ditetapkan bahawa VEGF disintesis dalam neuron dopaminergik pada striatum tikus. Suntikan bolus tunggal VEGF ke dalam striatum tikus dewasa merangsang perkembangan vaskular; pemindahan sel mesencephalon ventral berusia 14 hari ke dalam kawasan striatal yang dirawat VEGF mengakibatkan pertumbuhan homogen saluran darah kecil. Keputusan yang diperolehi dalam model patologi Parkinson menunjukkan kemungkinan menggunakan pemindahan ekspresi VEGF untuk meningkatkan fungsi otak (Pitzer et al. 2003).
• · Keupayaan VEGF untuk mempengaruhi angiogenesis menerangkan penglibatannya dalam perkembangan tumor dan metastasis.

Bersama dengan faktor pertumbuhan neurotropik lain (TGF-alpha, FGF asas, PD-ECGF), VEGF telah dikaitkan dengan genesis karsinoma tertentu (Hong et al. 2000) dan tumor prostat (Kollerman & Helpap, 2001). Peningkatan paras VEGF serum mungkin berfungsi sebagai penanda pertumbuhan tumor dalam beberapa bentuk karsinoma (Hayes et al. 2004). Mekanisme molekul fungsi VEGF dikaitkan dengan rangsangan protein bcl-2 dan perencatan proses apoptosis dalam sel adenokarsinoma pada tikus dan manusia (Pidgeon et al. 2001).

Faktor Pertumbuhan PLACENTAL (PIGF)

MV 29 kDa. Pertama diasingkan daripada kultur sel glioma. Ia dinyatakan dalam plasenta, menjejaskan trofoblas secara autokrin, dan pada tahap yang lebih rendah dalam jantung, paru-paru, dan kelenjar tiroid. Hipoksia tidak merangsang pengeluaran PIGF; walau bagaimanapun, heterodimer PIGF/VEGF-A boleh dinyatakan bersama semasa hipoksia. Tahap tinggi PIGF dan reseptor flt-1 adalah ramalan preeklampsia pada wanita hamil (Levine et al. 2004) Isoform PIGF-2 (MB 38 kDa) berfungsi sebagai ligan untuk reseptor VEGFR-1; tidak seperti PIGF-1, ia mengandungi domain pengikat heparin.

Isi kandungan

1. Peraturan neoangiogenesis

2. Angiogenesis tumor

Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial

. Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial C

. Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial D

. Reseptor VEGF

. Faktor pertumbuhan fibroblast

. faktor pertumbuhan epidermis

. Mengubah faktor pertumbuhan α

. Mengubah faktor pertumbuhan β

. faktor pertumbuhan platelet

. faktor pertumbuhan plasenta

. Faktor pertumbuhan hepatosit

. Angiogenin

. Angiopoietin-1 dan -2

. Faktor pigmen asal epitelium

. Nitrogen oksida

. Matriks metalloproteinase

. Endostatin

. faktor sel stem

. Faktor yang menghalang sel leukemia

. faktor neurotropik otak

Singkatan Bahagian

EGF - faktor pertumbuhan epidermis

FGF - faktor pertumbuhan fibroblast

HGF - faktor pertumbuhan hepatosit

IGF - faktor pertumbuhan seperti insulin

MMRS - metalloproteinase matriks

PDGF - Faktor Pertumbuhan Platelet

PLGF - faktor pertumbuhan plasenta

TGF - mengubah faktor pertumbuhan

TIMP - perencat

MMP SCF - faktor sel stem

VEGF - Faktor Pertumbuhan Vasculoendothelial

Faktor pertumbuhan ialah polipeptida dengan berat molekul 5-50 kDa, digabungkan menjadi sekumpulan bahan pengawalseliaan trofik. Seperti hormon, faktor ini mempunyai pelbagai kesan biologi pada banyak sel - ia merangsang atau menghalang mitogenesis, chemotaxis dan pembezaan. Tidak seperti hormon, faktor pertumbuhan biasanya dihasilkan oleh sel bukan khusus yang terdapat dalam semua tisu dan mempunyai kesan endokrin, parakrin dan autokrin. Faktor endokrin dihasilkan dan diangkut ke sel sasaran yang jauh melalui aliran darah. Mencapai "sasaran" mereka, mereka berinteraksi dengan reseptor pertalian tinggi khusus sel sasaran. Faktor paracrine berbeza kerana ia merebak melalui penyebaran. Reseptor sel sasaran biasanya terletak berhampiran sel pengeluar. Faktor autokrin mempengaruhi sel yang merupakan sumber langsung faktor ini. Kebanyakan faktor pertumbuhan polipeptida bertindak secara parakrin atau autokrin. Walau bagaimanapun, faktor tertentu seperti faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) mampu memberikan kesan endokrin.

Peraturan neoangiogenesis

Fungsi normal tisu bergantung pada penghantaran oksigen secara teratur oleh saluran darah. Memahami bagaimana saluran darah terbentuk telah menjadi tumpuan kebanyakan usaha penyelidikan dalam dekad yang lalu. Vaskulogenesis dalam embrio ialah proses di mana saluran darah membentuk de novo daripada prekursor sel endothelial. Angiogenesis ialah proses pembentukan saluran darah baru daripada sistem vaskular yang sedia ada. Ia memainkan peranan penting dalam perkembangan, pertumbuhan tisu normal, penyembuhan luka, kitaran pembiakan pada wanita (perkembangan plasenta dan korpus luteum, ovulasi) dan juga memainkan peranan utama dalam pelbagai penyakit. Kepentingan khusus ialah pertumbuhan tumor. Ia adalah pembentukan sistem bekalan darah baru yang membolehkan tumor berkembang. Proses ini, yang digambarkan sebagai angiogenesis tumor, juga merupakan sebahagian daripada penyebaran sel tumor dan pertumbuhan metastasis. Proses neoangiogenesis diperlukan untuk penyesuaian jangka panjang tisu di bawah keadaan kerosakan. Dalam kes ini, terdapat kemasukan separa faktor pertumbuhan ke dalam darah, yang mempunyai nilai diagnostik.

Peringkat neoangiogenesis berikut dibezakan:

1. peningkatan kebolehtelapan endothelial dan pemusnahan membran bawah tanah;

2. penghijrahan sel endothelial;

3. percambahan sel endothelial;

4. "kematangan" sel endothelial dan pembentukan semula vaskular.

Mekanisme utama pengawalseliaan proses neoangiogenesis ialah pembebasan faktor angiogenik, sumbernya boleh menjadi sel endothelial dan mast, makrofaj, dll. Di bawah pengaruh faktor angiogenik, endotheliocytes diaktifkan (terutamanya dalam venula postcapillary) dan berhijrah ke luar membran bawah tanah dengan pembentukan cawangan kapal utama. Diandaikan bahawa pengaktifan ekspresi molekul lekatan endothelial, sebagai contoh, E-selectin, adalah sangat penting dalam mekanisme penghijrahan endotheliocyte. Dalam keadaan stabil, endotheliocytes tidak membiak dan hanya sekali-sekala (setiap 7-10 tahun sekali) membahagi. Di bawah tindakan faktor pertumbuhan angiogenik dan sitokin, percambahan endotheliocyte diaktifkan, yang berakhir dengan pembentukan semula kapal, selepas itu kapal yang baru terbentuk memperoleh keadaan yang stabil.

Pertumbuhan kapal baru ditentukan oleh keseimbangan antara perangsang dan perencatnya. Pada nilai nisbah perangsang yang rendah kepada perencat pembentukan kapal, neoangiogenesis disekat atau intensiti rendah, sebaliknya, pada nilai nisbah yang tinggi, neoangiogenesis dicetuskan secara aktif.

Perangsang neoangiogenesis: faktor pertumbuhan vaskuloendothelial (VEGF), faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), angiogenin, faktor pertumbuhan epidermis (EGF), faktor pertumbuhan terbitan platelet (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan α (TGF-α) dan β (TGF-β ), faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 dan faktor tidak spesifik seperti matriks metalloproteinase (MMPs).

Perencat neoangiogenesis: endostatin, reseptor VEGF larut (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (serpihan plasminogen), vasostatin, restin, perencat MMP (TIMP-1, TIMP-2).

Angiogenesis tumor

Tidak seperti biasa, vaskular normal, yang cepat matang dan stabil, saluran darah tumor mempunyai keabnormalan struktur dan fungsi. Mereka tidak mengandungi pericytes, sel-sel yang secara fungsional dikaitkan dengan endothelium vaskular dan sangat penting untuk penstabilan dan kematangan struktur vaskular. Selain itu, vesel1. 2. 3. 4. Rangkaian tumor ini mempunyai organisasi yang huru-hara, dengan liku-liku dan peningkatan kebolehtelapan vaskular, dan kemandirian dan percambahannya bergantung kepada faktor pertumbuhan. Anomali vaskular ini, yang sebahagian besarnya disebabkan oleh pengeluaran faktor pertumbuhan yang berlebihan, mewujudkan keadaan yang menggalakkan untuk pertumbuhan tumor.

Sel-sel kanser dicirikan oleh peningkatan tahap stimulator neoangiogenesis. Sekiranya tiada bekalan darah, tumor memperoleh oksigen dan nutrien melalui penyebaran dan biasanya tidak tumbuh lebih daripada 1-2 mm diameter. Permulaan angiogenesis membawa kepada pembentukan bekalan darah baru dan memudahkan pertumbuhan pesat dan metastasis tumor, dengan itu menjadi aktif. Walaupun banyak faktor pertumbuhan terlibat dalam angiogenesis tumor, VEGF didapati paling kuat dan dominan daripadanya. Gangguan bekalan darah tumor boleh menyekat pertumbuhan seterusnya. Diandaikan bahawa menyekat pertumbuhan tumor adalah mungkin dengan menyekat pembentukan dan aktiviti faktor pertumbuhan angiogenesis atau dengan tindakan langsung pada saluran darah yang baru terbentuk dan tidak matang. Kaedah mempengaruhi tumor ini tidak menyebabkan pembasmiannya, tetapi hanya mengehadkan pertumbuhannya, menjadikan penyakit itu menjadi proses kronik yang lembap. Terapi anti-VEGF menghalang pertumbuhan saluran tumor baru dan mendorong regresi katil vaskular yang baru terbentuk.

Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial (VEGF, VEGF A)

VEGF ialah faktor pertumbuhan glikoprotein heterodimerik yang dihasilkan oleh pelbagai jenis sel. Sekurang-kurangnya 5 varian VEGF-A telah dikenal pasti: VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 183 , VEGF 189 , VEGF 206 . Varian lain VEGF dirujuk sebagai VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 adalah bentuk utama dalam kebanyakan tisu. Sarkoma Kaposi mengekspresikan VEGF 121 dan VEGF 165. VEGF 121 dan VEGF 165 adalah bentuk larut, manakala VEGF 189 dan VEGF 206 terikat kepada proteoglikan membran yang mengandungi heparin. Tidak seperti mitogen sel endothelial lain seperti bFGF (bentuk asas) dan PDGF, VEGF disintesis sebagai prekursor asid amino 226.

VEGF ialah mitogen yang berpotensi untuk sel epitelium vaskular. Ia mempunyai kesan yang kuat terhadap kebolehtelapan vaskular, merupakan protein angiogenik yang kuat dalam pelbagai sistem eksperimen, dan terlibat dalam proses neovaskularisasi dalam situasi patologi. Terdapat kesan sinergistik antara VEGF dan bFGF pada induksi angiogenesis. Keupayaan VEGF untuk mempengaruhi kebolehtelapan vaskular membayangkan kemungkinan penglibatan faktor pertumbuhan ini dalam mengubah fungsi penghalang darah-otak dalam keadaan subnormal dan patologi. VEGF-A juga menyebabkan vasodilatasi melalui laluan NO synthetase dalam sel endothelial dan boleh mengaktifkan penghijrahan monosit.

VEGF-A boleh dikesan dalam plasma dan serum pesakit, tetapi paras serumnya jauh lebih tinggi. Tahap yang sangat tinggi boleh didapati dalam kandungan sista yang terbentuk pada pesakit dengan tumor otak atau dalam cecair ascitic. Platelet membebaskan VEGFA apabila terkumpul dan mungkin satu lagi sumber utama untuk sel tumor. Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa perkaitan paras VEGF-A serum yang tinggi dengan prognosis yang buruk dalam pesakit kanser mungkin dikaitkan dengan peningkatan platelet. Tumor boleh merembeskan sitokin dan faktor pertumbuhan yang merangsang pengeluaran megakaryocytes dalam sumsum tulang dan meningkatkan kiraan platelet. Ini, seterusnya, boleh membawa kepada satu lagi peningkatan tidak langsung penghantaran VEGF-A kepada tumor. Selain itu, VEGF-A terlibat dalam banyak proses patologi lain yang berkaitan dengan peningkatan angiogenesis atau peningkatan kebolehtelapan vaskular. Contoh di mana VEGF-A memainkan peranan penting ialah psoriasis dan arthritis rheumatoid, serta sindrom hiperstimulasi ovari. Retinopati diabetik juga dikaitkan dengan paras intraokular VEGF-A yang tinggi, dan perencatan fungsi VEGFA boleh menyebabkan ketidaksuburan akibat penyumbatan fungsi korpus luteum. Kepentingan VEGF-A untuk pertumbuhan tumor telah ditunjukkan dengan jelas dengan menggunakan reseptor VEGF untuk menyekat percambahan dalam vivo, serta menyekat antibodi kepada VEGF atau kepada salah satu reseptor VEGF. Akibatnya, gangguan terhadap fungsi VEGF-A telah menjadi minat utama untuk pembangunan ubat yang bertujuan untuk menyekat angiogenesis dan metastasis. Pada masa ini, lebih daripada 110 syarikat farmaseutikal di seluruh dunia terlibat dalam pembangunan antagonis tersebut. Pendekatan mereka termasuk antagonis VEGF-A atau reseptornya, perencat selektif kinase tyrosine. Penyasaran isyarat VEGF mungkin mempunyai implikasi terapeutik yang sangat penting untuk banyak penyakit dan berfungsi sebagai asas untuk pembangunan terapi (anti)angiogenik masa hadapan.

Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial C (VEGF-C)

VEGF-C tergolong dalam keluarga VEGF. Ia telah terbukti mempunyai sifat angiogenik dan limfangiogenik. Keluarga VEGF dan reseptornya terlibat dalam pembangunan dan pertumbuhan endothelium vaskular. Dua protein keluarga ini, VEGF-C dan -D, mempunyai kesan pengawalseliaan pada sel endothelial saluran limfa melalui reseptor VEGFR3, bertindak sebagai mitogen.

Ekspresi VEGF-C dikaitkan dengan penyakit onkohematologi. Ekspresi VEGF-C bersama-sama dengan reseptor menggalakkan kemandirian dan percambahan sel tumor. Peningkatan ekspresi VEGF-C telah ditunjukkan dalam tumor malignan saluran gastrousus, di mana ia berkorelasi dengan pencerobohan, metastasis nodus limfa, dan kelangsungan hidup yang berkurangan.

Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial D (VEGF-D)

VEGF-D (juga dikenali sebagai c-fos-inducible factor, atau FIGF) sangat hampir dengan VEGF-C. Ia berkongsi homologi struktur dan kekhususan reseptor yang serupa dengan VEGF-C, jadi dipercayai bahawa VEGF-D dan VEGF-C boleh diklasifikasikan ke dalam subfamili VEGF. VEGF-D pada mulanya disintesis sebagai protein prekursor yang mengandungi propeptida terminal N- dan C yang unik sebagai tambahan kepada domain homologus (VHD) pengikat reseptor VEGF pusat. Propeptida terminal N dan C tidak ditemui dalam ahli keluarga VEGF yang lain. Propeptida ini dibelah secara proteolitik semasa biosintesis menghasilkan bentuk matang yang dirembeskan yang terdiri daripada dimer VHD monovalen.

Seperti VEGF-C, VEGF-D mengikat pada permukaan sel kepada VEGF tyrosine kinase receptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) dan VEGFR3. Reseptor ini disetempat pada sel endothelial vaskular dan limfa dan bertanggungjawab untuk angiogenesis dan limfaogenesis. Bentuk matang VEGFD mengikat reseptor ini dengan pertalian yang lebih besar daripada proform asal VEGF-D. Ekspresi gen VEGF-D telah ditunjukkan dalam membangunkan embrio, terutamanya dalam mesenkim paru-paru. VEGF-D juga disetempat dalam sel tumor. Dalam tisu dewasa, mRNA VEGF-D dinyatakan dalam jantung, paru-paru, otot rangka dan usus kecil.

Reseptor VEGF (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Banyak reseptor sitokin wujud dalam bentuk larut berikutan pembelahan proteolitik dan pemisahan dari permukaan sel. Reseptor larut ini mampu mengikat dan meneutralkan sitokin dalam peredaran. Terdapat tiga reseptor untuk VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) dan -3 (Flt-4). Kesemuanya mengandungi tujuh ulangan seperti Ig dalam domain ekstraselular mereka. VEGFR1-R3 kebanyakannya dinyatakan dalam endothelium lapisan vaskular yang membiak dan/atau tumor pepejal yang menyusup. Walau bagaimanapun, VEGFR2 lebih meluas daripada VEGFR1 dan dinyatakan dalam semua sel endothelial asal vaskular. VEGFR2 juga terdapat dalam sel kapilari endothelial dan perivaskular dalam lamina nipis tubul seminiferus, sel Leydig, dan sel Sertoli. VEGFR2 mengikat VEGF-A, -C dan -D. Tidak seperti VEGFR1, yang mengikat kedua-dua PlGF dan VEGF dengan pertalian tinggi, VEGFR2 hanya mengikat VEGF dengan pertalian tinggi, tetapi bukan PlGF.

Reseptor ini memainkan peranan penting dalam angiogenesis. sVEGFR-1 adalah perencat proses ini. Dengan mengikat VEGF, ia menghalang VEGF daripada berinteraksi dengan sel sasaran. Penyahaktifan fungsional VEGFR2 oleh antibodi boleh mengganggu angiogenesis dan mencegah pencerobohan sel tumor. Dalam sel endothelial vaskular, angiogenesis yang disebabkan oleh protein HIV-1 Tat dimediasi oleh VEGFR2. Tat secara khusus mengikat dan mengaktifkan VEGFR2. Angiogenesis yang disebabkan oleh tat dihalang oleh agen yang mampu menyekat VEGFR2.

Faktor pertumbuhan fibroblast (FGF)

Keluarga FGF pada masa ini termasuk 19 protein yang berbeza. Pada mulanya, dua bentuk telah dicirikan: berasid (aFGF) dan asas (bFGF).

a dan bFGF adalah produk daripada gen yang berbeza dan berkongsi sehingga 53% homologi. Molekul aFGF diwakili oleh rantai polipeptida ringkas dengan m.m. 16.8 kDa. Mm. pelbagai bentuk bFGF berjulat dari 16.8 hingga 25 kDa. Perbezaan fungsi antara borang bFGF tidak dijumpai.

Aktiviti biologi FGF adalah pelbagai. Mereka adalah mitogen untuk pelbagai sel asal neuroectodermal dan mesenchymal, mitogen berpotensi dan perangsang angiogenesis, menyokong dan merangsang pembezaan sel pelbagai jenis neuron dalam vivo dan in vitro. Sebagai tambahan kepada a dan bFGF, keluarga termasuk onkoprotein int-2 (FGF-3) dan hst (FGF-4), FGF-5, faktor pertumbuhan keratinosit dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular. FGF-3 dan -4 berkait rapat dengan bFGF, yang mungkin merupakan onkogen yang berpotensi. Data klinikal menyokong peranan bFGF dalam neoangiogenesis tumor. Oleh itu, peningkatan tahap faktor ini berkorelasi dengan tahap keagresifan proses dalam banyak tumor pepejal, leukemia, dan limfoma pada kanak-kanak dan orang dewasa dan boleh berfungsi sebagai faktor prognostik untuk keagresifan proses tumor. bFGF adalah penting untuk pembangunan dan penyelenggaraan sistem vaskular semasa embriogenesis dan juga merupakan faktor angiogenik utama dalam pemulihan awal dan penyakit kardiovaskular.

Faktor Pertumbuhan Epidermis (EGF)

EGF - protein globular dengan m.m. 6.4 kDa, terdiri daripada 53 sisa asid amino, yang bertindak sebagai mitogen kuat pada pelbagai sel asal endodermal, ektodermal dan mesodermal. EGF ditemui dalam darah, cecair serebrospinal, susu, air liur, jus gastrik dan pankreas. Faktor pertumbuhan kencing yang dikenali sebagai urogastron juga sama dengan EGF. Tapak utama sintesis EGF ialah kelenjar air liur. EGF mengawal dan merangsang percambahan sel epidermis dan epitelium termasuk fibroblas, epitelium buah pinggang, sel glial, sel granulosa ovari dan sel tiroid secara in vitro. EGF juga merangsang percambahan sel embrio dan meningkatkan pembebasan kalsium daripada tisu tulang. Ia menggalakkan penyerapan tulang dan merupakan chemoattractant yang kuat untuk fibroblas dan sel epitelium. EGF sahaja dan digabungkan dengan sitokin lain adalah faktor kritikal yang mengantara penyembuhan luka dan angiogenesis. Ia juga bertindak sebagai perencat rembesan asid gastrik. Sesetengah cecair badan, seperti air liur, air kencing, jus gastrik, cecair mani dan susu, mengandungi tahap EGF yang tinggi.

EGF memainkan peranan penting dalam karsinogenesis. Dalam keadaan tertentu, ia boleh menyebabkan keganasan sel. EGF mendorong proto-onkogen c-fos dan c-myc. Kesan biologi EGF imunoreaktif adalah serupa dengan kesan TGF-α. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa kedua-dua faktor mengikat kepada reseptor yang sama. Walau bagaimanapun, EGF adalah 50% lebih berkesan daripada TGF-α.

Mengubah faktor pertumbuhan α (TGF-α)

Sumber utama TGF-α adalah karsinoma. Makrofaj dan keratinosit (mungkin sel epitelium lain) juga merembeskan TGF-α. TGF-α merangsang fibroblas, perkembangan endothelial. Ia adalah faktor angiogenik. Seperti EGF, TGF-α terlibat dalam pengawalan percambahan sel serta dalam pengawalan pertumbuhan sel tumor.

Mengubah faktor pertumbuhan β (TGF-β)

Keluarga TGF-β termasuk sekumpulan protein TGFβ-1, -2, -3 dan -4 homologus heterodimerik. Isoform utama yang dirembeskan oleh sel-sel sistem imun ialah TGF-β1. Semua TGF-β terdiri daripada 112 sisa asid amino. Struktur TGF-β2 berkongsi 50% homologi dengan TGF-β1 berbanding 20 sisa asid amino pertama dan 85% untuk serpihan 21-36. Tiada perbezaan dalam aktiviti berfungsi antara TGF-β1 dan -β2 ditemui. TGF-β dihasilkan oleh pelbagai jenis sel dan tisu: T-limfosit dan makrofaj yang diaktifkan, platelet, buah pinggang, plasenta.

Faktor dihasilkan dalam bentuk tidak aktif yang mengandungi, bersama-sama dengan dimer utama, serpihan rantai tambahan molekul prekursor. Pengaktifan berlaku dalam bentuk belahan serpihan ini dengan bantuan proteinase (plasmin, cathepsin, dll.). Pelbagai sel juga berfungsi sebagai sasaran untuk TGF-β, kerana ekspresi reseptor pertalian tingginya meluas. Apabila TGFβ bertindak pada sistem imun, kesan perencatan mendominasi. Faktor ini menghalang hematopoiesis, sintesis sitokin radang, tindak balas limfosit kepada IL-2, -4 dan -7, pembentukan sel NK dan T sitotoksik. Pada masa yang sama, ia meningkatkan sintesis protein dalam matriks antara sel, menggalakkan penyembuhan luka, dan mempunyai kesan anabolik.

Berkenaan dengan leukosit polimorfonuklear, TGF-β bertindak sebagai antagonis sitokin radang. Mematikan gen TGF-β membawa kepada perkembangan patologi keradangan umum yang boleh membawa maut, yang berdasarkan proses autoimun. Oleh itu, ia adalah elemen peraturan songsang tindak balas imun dan, di atas semua, tindak balas keradangan. Pada masa yang sama, TGF-β juga penting untuk pembangunan tindak balas humoral: ia menukar biosintesis imunoglobulin kepada isotype IgA. Merangsang angiogenesis. Tahap TGF-β dalam plasma darah berkorelasi positif dengan vaskularisasi tumor.

Faktor Pertumbuhan Platelet (PDGF)

PDGF adalah salah satu polipeptida mitogenik yang berpotensi ditemui dalam darah manusia. Ia terdiri daripada dua rantai: A dan B, disambungkan dalam isoform AA-, BB- dan AB. Ketiga-tiga isoform ini berbeza dalam sifat berfungsi dan dalam cara rembesan. Walaupun bentuk AA dan AB dirembeskan dengan cepat daripada sel pengeluar, bentuk BB kekal sebahagian besarnya dikaitkan dengan sel pengeluar. Hanya bentuk dimerik PDGF boleh mengikat kepada reseptor. Dua jenis reseptor yang berbeza telah dikenalpasti. Reseptor α mengikat sama ada polipeptida A atau B, manakala reseptor β hanya mengikat polipeptida B. Keseluruhan julat kesan biologi adalah disebabkan oleh ketiga-tiga molekul PDGF dan dua reseptor ini, ekspresi berbeza dan mekanisme pengawalseliaan intraselular yang kompleks terhadap aktiviti mereka. Sumber PDGF dalam serum adalah platelet α-granules, walaupun makrofaj dan sel endothelial juga boleh menghasilkan faktor ini. Pada peringkat tertentu, sel plasenta dan sel otot licin aorta neonatal juga berfungsi sebagai sumber PDGF.

Isoform AA lebih disukai dirembeskan oleh fibroblas, sel otot licin vaskular, osteoblas, astrocytes, COLO (karsinoma kolon) dan garisan sel WLM (tumor Wilm). Sintesis BB dikaitkan dengan makrofaj, sel pulau kecil Langerhans, epitelium bukan angiogenik, dan garisan sel SW (karsinoma tiroid). Dikenali di kalangan sel yang menghasilkan kedua-dua rantai (A dan B) ialah neuron, sel mesangial buah pinggang, glioma dan garisan sel mesothelioma, dan platelet. Data awal mencadangkan bahawa platelet manusia mengandungi kira-kira 70% PDGF-AB dan 30% -BB. Walau bagaimanapun, kajian yang lebih terkini telah menunjukkan bahawa sehingga 70% PDGF-AA adalah mungkin, dan data awal adalah artifak. Jenis dimer PDGF yang dirembeskan bergantung pada mRNA yang dihasilkan dan juga boleh dipengaruhi oleh kecekapan terjemahan, rembesan dan kemerosotan intrasel.

Identiti struktur rantai B dan proto-onkogen c-sis menunjukkan bahawa PDGF mungkin memainkan peranan dalam transformasi malignan yang disebabkan oleh virus sel yang dijangkiti. PDGF terlibat dalam pengawalan keradangan akut, penyembuhan luka, dan pembentukan parut. PDGF yang dikeluarkan daripada makrofaj alveolar terlibat dalam perkembangan fibrosis pulmonari. Ia juga telah ditubuhkan bahawa perkembangan aterosklerosis, glomerulonephritis, myelofibrosis dan pembentukan keloid dikaitkan dengan PDGF. Seperti EGF, PDGF mendorong ekspresi proto-onkogen seperti fos, myc, dan jun. PDGF juga terdapat di mana-mana dalam neuron CNS, di mana ia dianggap memainkan peranan penting dalam kelangsungan hidup dan penjanaan semula sel, dan dalam pengantaraan percambahan dan pembezaan sel glial.

Faktor Pertumbuhan Plasenta (PlGF)

PlGF - glikoprotein c m.m. 46-50 kDa, milik keluarga VEGF (42% homologi dengan VEGF). PlGF juga homolog, walaupun lebih jauh, kepada keluarga faktor pertumbuhan PDGF. Terdapat dua isoform PlGF: -1 dan -2, yang berbeza dengan kehadiran domain pengikat heparin dalam PlGF-2. PlGF memastikan percambahan trofoblas ekstravillous. Seperti namanya, PlGF pertama kali dikenal pasti dalam keadaan normal dalam plasenta manusia. Ia juga dinyatakan dalam tisu lain seperti kapilari vena umbilik dan endothelium, sumsum tulang, rahim, sel NK, dan keratinosit. PlGF juga dinaikkan dalam pelbagai keadaan patologi, termasuk penyembuhan luka dan pembentukan tumor. Berbanding dengan VEGF, peranan PlGF dalam neovaskularisasi kurang difahami dengan baik. Ia boleh meningkatkan jangka hayat, pertumbuhan dan penghijrahan sel endothelial secara in vitro, dan menggalakkan vaskularisasi dalam beberapa model in vivo. Aktiviti PlGF boleh dimanifestasikan oleh interaksi langsung faktor dengan VEGFR1. Telah dicadangkan bahawa VEGFR1 bertindak sebagai takungan untuk VEGF dan PlGF, dengan mengikat kepada reseptor, menggantikan VEGF, melepaskannya untuk mengaktifkan VEGFR2. PlGF secara sinergistik boleh meningkatkan angiogenesis yang disebabkan oleh VEGF dan kebolehtelapan vaskular. Kepekatan PlGF meningkat 4 kali ganda dari penghujung pertama hingga akhir trimester kedua kehamilan yang berterusan secara fisiologi.

Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF)

HGF, juga dipanggil faktor serakan (SF), terdiri daripada dua subunit yang dihubungkan oleh ikatan disulfida: α (69 kDa) dan β (34 kDa). HGF ialah sitokin pelbagai fungsi yang bertindak sebagai mitogen, yang dikaitkan dengan fungsinya dalam organogenesis dan pembaikan tisu. Ia mempunyai keupayaan untuk merangsang pembentukan saluran darah dan percambahan sel, mencadangkan penglibatannya dalam pertumbuhan malignan dan metastasis dalam paru-paru, payudara, pankreas, adenokarsinoma, pelbagai myeloma, dan karsinoma hepatoselular. Dalam sel tumor kanser payudara, HGF sangat mendorong ekspresi bcl-x dan dengan itu menghalang apoptosis. HGF dihasilkan secara berterusan oleh sel stromal sumsum tulang dan merangsang hematopoiesis.

Angiogenin (ANG)

ANG ialah polipeptida tidak glikosilasi rantai tunggal dengan m.m. 14 kDa, yang tergolong dalam keluarga RISBASE ribonucleases (ribonucleases dengan fungsi biologi khas). Molekul keluarga ini mempamerkan bukan sahaja aktiviti ribonuklease, tetapi juga mempunyai kesan biologi khas. Urutan ANG adalah 35% sama dengan ribonuklease pankreas. Angiogenin manusia telah ditunjukkan 75% sama dengan ANG tikus pada tahap asid amino dan "berfungsi" dalam sistem tetikus. ANG dinyatakan oleh endothelial, sel otot licin, fibroblas, epitelium usus kolumnar, limfosit, sel adenokarsinoma primer, dan beberapa garisan sel tumor. Reseptor angiogenin tidak diketahui. Adalah dipercayai bahawa aktin, sebagai reseptor atau molekul pengikat, diperlukan untuk manifestasi tindakan angiogenin.

Secara fungsional, ANG paling kerap dikaitkan dengan proses angiogenesis. Adalah dipercayai bahawa pada mulanya ia mengikat aktin, dan kemudian pemisahan kompleks aktin-ANG berlaku, diikuti dengan pengaktifan pengaktif plasminogen tisu. Akibatnya, plasmin terbentuk, yang menggalakkan degradasi komponen membran bawah tanah seperti laminin dan fibronektin. Pemusnahan membran bawah tanah adalah prasyarat untuk penghijrahan sel endothelial semasa neovaskularisasi. Walaupun ANG nampaknya bertindak secara dominan secara ekstravaskular atau perivaskular, ANG yang beredar telah dikesan dalam serum normal pada kepekatan urutan ng/mL. Dalam proses patologi, paras ANG yang tinggi didapati pada pesakit dengan kanser pankreas dan oklusi arteri.

Angiopoietin-1 dan -2 (Ang)

Ang-1 dan -2 adalah glikoprotein kepunyaan keluarga faktor pertumbuhan yang mengawal perkembangan tisu vaskular. Ang-1 terdiri daripada 498 sisa asid amino, Ang-2 - daripada 467. Urutan AA Ang-1 dan -2 adalah 60% sama. Kedua-dua Angs berinteraksi dengan reseptor tyrosine kinase-2 (Tie-2), yang terdapat terutamanya pada sel endothelial. Walau bagaimanapun, terdapat sekurang-kurangnya tiga varian penyambungan alternatif Ang-1, dengan dua bentuk alternatif tidak dapat mengaktifkan Tie-2. Oleh itu, mereka bertindak sebagai penindas endogen bentuk aktif utama Ang-1. Di samping itu, Ang-1 dan -2 bertindak sebagai pesaing dalam interaksi dengan reseptor Tie-2; oleh itu, Ang-2, bergantung pada jenis sel, bertindak sama ada sebagai penekan atau pengaktif reseptor Tie-2.

Ang-1 dan -2 secara aktif dinyatakan dalam embrio, dengan perkembangan pesat tisu vaskular. Penghapusan gen Ang-1 membawa kepada akibat maut dalam embrio akibat kecacatan serius dalam perkembangan jantung dan saluran darah. Walaupun Ang-2 tidak memainkan peranan penting seperti Ang-1 dalam pembentukan sistem vaskular embrio, tetapi dalam ketiadaannya, vaskularisasi juga terjejas, yang menyebabkan kematian awal. Dalam organisma dewasa, Ang-1 disintesis terutamanya oleh sel endothelial, megakaryocytes, dan platelet, manakala Ang-2 diekspresikan secara tempatan: oleh ovari, rahim, dan plasenta. Ang-1 mengawal pembangunan dan pembentukan semula saluran darah, meningkatkan kemandirian sel endothelial. Kemandirian sel endothelial apabila interaksi Ang-1 dengan Tie-2 melibatkan mekanisme PI3K/AKT, dan penghijrahan sel pada interaksi yang sama (ligan/reseptor) berlaku dengan penyertaan beberapa kinase (PI3K, PAK, FAK). Sebaliknya, Ang-2, bertindak sendiri, memulakan kematian sel endothelial dan regresi kapal, walaupun secara sinergistik dengan VEGF, ia boleh menggalakkan pembentukan saluran baru. Jika Ang-1 bertindak secara sinergistik dengan VEGF, pengeluaran berlebihannya membawa kepada peningkatan vaskularisasi tisu. Oleh itu, Ang-1 dan -2 cenderung bertindak sebagai antagonis yang mengawal selia pertumbuhan vaskular.

Tindakan angiopoietin tidak terhad kepada endothelium vaskular aliran darah - mereka boleh mengambil bahagian dalam pembentukan saluran sistem limfoid. Ang-1 mempunyai kesan biologi lain, contohnya, meningkatkan lekatan dan penghijrahan neutrofil dan eosinofil, mengawal kebolehtelapan dinding vaskular. Juga, Ang-1 boleh menyebabkan pertumbuhan dan kemandirian sel saraf, mengawal organisasi sel dendritik. Peningkatan tahap Ang-1 dan -2 meningkatkan angiogenesis kanser. Kepekatan tinggi Ang-1 yang beredar dikaitkan dengan hipertensi dan kanser.

Faktor pigmen asal epitelium (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, tergolong dalam keluarga serpin) pertama kali dikenal pasti sebagai faktor yang dirembeskan oleh sel epitelium retina dan menggalakkan kelangsungan hidup neuron secara in vitro dan in vivo. Sebaliknya, PEDF telah terbukti mempunyai sifat mendorong apoptosis sel endothelial kapilari, dengan itu mengekalkan sifat avaskular retina. Dalam banyak penyakit oftalmik yang dicirikan oleh disregulasi pemuliharaan dan mikrovaskulatur retina, PEDF ialah pengawal selia penting dalam penyakit okular. Di samping itu, PEDF telah terbukti mempunyai aktiviti antitumor pelbagai fungsi dalam neuroblastoma eksperimen, kerana PEDF yang dihasilkan oleh sel Schwann mendorong fenotip yang berbeza dan kurang malignan dalam sel neuroblastoma, menggalakkan pertumbuhan dan kemandirian sel Schwann selanjutnya, dan menghalang angiogenesis.

Nitrik oksida (NO)

Kesan biologi NO telah dikenal pasti sejak dikenal pasti sebagai faktor santai yang bergantung kepada endothelium (EDRF) yang bertanggungjawab untuk sifat vasodilator yang kuat. Sejak itu, NO telah dikenal pasti sebagai mediator biologi pleiotropik yang mengawal fungsi dari aktiviti saraf kepada peraturan sistem imun. Ia adalah radikal bebas dengan separuh hayat in vivo yang pendek kira-kira beberapa saat. Dalam hal ini, tahap metabolit NO yang lebih stabil, nitrit (NO 2-) dan nitrat (NO 3-) digunakan untuk secara tidak langsung menentukan NO dalam cecair biologi. Contohnya termasuk tahap perubahan yang dikaitkan dengan sepsis, pembiakan, jangkitan, hipertensi, senaman, diabetes jenis 2, hipoksia dan kanser.

NO terbentuk semasa pengoksidaan L-arginine dengan penyertaan NADPH. Pengoksidaan berlaku dengan penyertaan salah satu daripada tiga isoform enzim daripada keluarga NO-synthase (NOS) dengan pembentukan citrulline. Ahli keluarga NOS termasuk neuronal (nNOS/NOS1), endothelial (eNOS/NOS3), dan inducible (iNOS/NOS2) NO sintase. Seperti namanya, nNOS sangat dinyatakan dalam neuron CNS dan PNS, dan juga terdapat dalam sel tisu lain, termasuk miosit otot rangka, sel epitelium paru-paru dan sel mast kulit; eNOS dinyatakan dalam endothelium dan juga boleh dikesan dalam neuron, fibroblas kulit, keratinosit, sel folikel tiroid, hepatosit, dan sel otot licin. iNOS dinyatakan dalam pelbagai tisu, termasuk kondrosit, sel epitelium, hepatosit, tisu glial, dan dalam pelbagai jenis sel sistem imun. Secara umum, ekspresi eNOS dan nNOS adalah berterusan dan dikawal oleh calmodulin yang bergantung kepada Ca2+, manakala sintesis iNOS diinduksi oleh endotoksin dan sitokin radang dan secara relatifnya tidak sensitif terhadap tindakan Ca2+.

Disebabkan fakta bahawa NO adalah larut lipid, ia tidak disimpan, tetapi disintesis de novo dan meresap secara bebas melalui membran. Kesan NO dalam sel sasaran dimediasi melalui pelbagai mekanisme. Sebagai contoh, pengaktifan NO-pengantara enzim guanylyl cyclase (GC) memangkinkan pembentukan utusan kedua 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP terlibat dalam beberapa fungsi biologi seperti pengawalan pengecutan otot licin, jangka hayat sel, percambahan, fungsi akson, keplastikan sinaptik, keradangan, angiogenesis, dan aktiviti saluran berpagar nukleotida kitaran. NO juga merupakan agen antitumor dan antimikrob melalui mekanisme penukaran kepada peroxynitrite (ONOO-), pembentukan S-nitrosothiols, dan penipisan simpanan arginin. Satu lagi peranan yang dicadangkan untuk NO ialah perencatan pernafasan mitokondria melalui perencatan cytochrome oxidase. NO juga boleh mengubah suai aktiviti protein melalui nitrosilasi pasca translasi melalui penambahannya melalui kumpulan tiol sisa sistein.

Matriks metalloproteinase (MMPs)

MMP manusia ialah keluarga enzim yang merendahkan matriks. MMP mempunyai keupayaan merendahkan berkenaan dengan hampir semua komponen matriks ekstraselular yang terdapat dalam tisu penghubung (kolagen, fibronektin, laminin, proteoglikan, dll.). Sebagai tambahan kepada persamaan pada tahap jujukan asid amino, semua MMP terbentuk daripada prekursor tidak aktif yang ditukar menjadi proteinase pengurai substrat aktif di bawah pengaruh faktor ekstraselular. Sumber pembentukan MMP adalah fibroblas, makrofaj, sel otot licin dinding vaskular, dan neutrofil. Mana-mana tumor adalah inducer kuat pembentukan MMP dalam sel stromal. Semasa menggalakkan pencerobohan pertumbuhan tumor dan metastasis, MMP pada masa yang sama adalah stimulator kuat neoangiogenesis. Perencat endogen dan sintetik MMP digunakan sebagai agen antitumor yang berpotensi, tujuan utamanya ialah penindasan neoangiogenesis.

Endostatin

Serpihan terminal C kolagen VIII c m.m yang aktif secara biologi. 20 kDa. Kepunyaan keluarga protein seperti kolagen. Untuk mengelakkan pertumbuhan saluran darah yang berlebihan dalam keadaan normal, proses pembentukan baru dan pembentukan semula saluran asal adalah di bawah kawalan faktor pertumbuhan yang sepadan. Semasa angiogenesis tumor, penembusan kapal ke dalam jisim tumor yang semakin meningkat diperhatikan. Endostatin secara khusus menghalang percambahan sel endothelial. Oleh itu, ia menghalang angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Terapi endostatin kini dalam ujian klinikal Fasa I.

Faktor pertumbuhan diagnostik lain

Faktor sel punca (SCF)

Pengeluar SCF ialah sel stromal sumsum tulang, fibroblas, sel endothelial, sel Sertoli. Sel sasaran utamanya ialah sel stem hematopoietik, progenitor komited awal pelbagai keturunan hematopoietik, dan sel mast. SCF mengaktifkan pembezaan sel progenitor multipoten secara sinergistik dengan IL-3, GM-CSF dan IL-7 serta erythropoietin. Ia terlibat dalam mengekalkan percambahan bentuk termuda prekursor T-limfosit dalam timus. Berhubung dengan sel mast, ia adalah faktor pertumbuhan utama dan agen kemotaktik.

SCF mempunyai kepentingan klinikal yang penting sebagai inducer pembezaan limfosit dan progenitor eritrosit. Takrifan SCF sangat menarik dalam rawatan sindrom myelodysplastic dan selepas pemindahan sumsum tulang.

Faktor penghalang sel leukemik (LIF)

LIF meningkatkan percambahan progenitor hematopoietik. LIF telah terbukti menyebabkan sindrom cachexia pada pesakit kanser. Komponen reseptor LIF gp130 (CD130) adalah sebahagian daripada reseptor untuk IL-6 dan -11.

Faktor neurotropik terbitan otak (BDNF)

1 Institusi Pendidikan Pendidikan Profesional Tinggi Negeri "Universiti Perubatan Negeri Saratov dinamakan sempena A.I. DALAM DAN. Razumovsky Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Rusia, Saratov

Berdasarkan analisis kesusasteraan domestik dan asing yang ditumpukan kepada kajian faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), peranan utamanya dalam pengawalseliaan angiogenesis, perubahan dalam keseimbangan faktor angiogenik dan antiangiogenik hipoksia, dan "menghidupkan" angiogenesis dalam pelbagai penyakit ditunjukkan. Ekspresi VEGF berlaku dalam neoplasma malignan dan terlibat dalam biologi tisu yang berubah-ubah tumor. Peningkatan dalam ekspresi VEGF dalam tisu tumor disertai dengan peningkatan paras protein serum pada pesakit dengan kanser buah pinggang dan kanser pundi kencing bukan invasif otot, yang boleh disyorkan sebagai penanda prognostik dalam mengesan penyakit berulang.

faktor pertumbuhan endothelial vaskular

angiogenesis

neoplasma malignan

kanser buah pinggang

kanser pundi kencing invasif bukan otot

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Peluang baharu untuk terapi sasaran kanser buah pinggang metastatik. Oncourology. - 2009. - No. 3. – Hlm. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Faktor biologi morfologi dan molekul dalam prognosis kanser pundi kencing: Ph.D. dis. … dr. sayang. Sains. - M., 2009. - 45 p.

3. Danilchenko D.I. Penilaian klinikal dan pelaksanaan kaedah invasif minima baharu untuk mendiagnosis kanser pundi kencing: Ph.D. dis. … Dr. med. Sains: 14.00.40. - St. Petersburg, 2008. - 38 p.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Penanda tumor dalam amalan klinikal moden // Vest. Moscow Oncol. Tot. - 2007. - No. 1. – Hlm. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Keberkesanan sunitinib pada pesakit dengan karsinoma sel renal yang disebarkan. Oncourology. - 2008. - No. 1. – Hlm. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Penanda biologi tumor di klinik - pencapaian, masalah, prospek // Perubatan Molekul. - 2008. - No. 3. – Hlm. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Penanda biologi tumor: aspek metodologi dan aplikasi klinikal // Buletin Persatuan Onkologi Moscow. - 2007. - No. 1. – Hlm. 5–7.

8. Gangguan genetik molekul dalam gen VHL dan metilasi beberapa gen penindas dalam karsinoma sel jelas sporadis buah pinggang / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakov dan lain-lain // Oncourology. - 2010. - No. 2. – Hlm. 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Penanda genetik molekul kanser buah pinggang // Jurnal onkologi Rusia. - 2007. - No. 4. – Hlm. 48–51.

10. Peraturan angiogenesis dalam neoplasma malignan buah pinggang dan pundi kencing / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Jurnal onkologi Siberia. - 2008. - No. 4. – Hlm. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Penilaian angiogenesis tumor manusia // Kemajuan dalam biologi moden. - 2000. - T. 120 (6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Faktor angiogenik dalam karsinoma sel renal // Oncourology. - 2008. - No. 5. – Hlm. 82–87.

13. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan reseptor jenis 2 dalam serum darah, tumor dan parenkim buah pinggang pesakit dengan karsinoma sel renal / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan dan lain-lain // Urologi. - 2010. - No. 4. – Hlm. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Potensi terapeutik perencat angiogenesis // Onkologi. - 2007. - No. 9. - S. 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. Kepentingan penanda tumor, faktor pertumbuhan, angiogenesis dan apoptosis dalam diagnosis kanser pundi kencing dangkal: Ph.D. dis. … cand. sayang. Sains. - Saratov, 2010. - 20 p.

16. Angiogenesis dan penanda lain untuk ramalan kelangsungan hidup dalam karsinoma sel renal metastatik / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Imbasan J Urol Nephrol. - 2007. - Jld. 41(1). – Hlm. 5–9.

17. Mekanisme molekul vaskularisasi tumor / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Crit. Rev. oncol. Hematol. - 2005. - Jld. 54(1). – Hlm. 53–61.

18. Karsinoma sel renal sel jernih gred tinggi mempunyai aktiviti angiogenik yang lebih tinggi daripada karsinoma sel renal gred rendah berdasarkan kuantifikasi histomorfologi dan profil ekspresi mRNA qRT-PCR / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Cancer - 2007. - Jld. 96(12). – Hlm. 1888–95.

19. Membentangkan strategi dalam rawatan karsinoma sel renal metastatik: kemas kini mengenai agen penyasaran molekul /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. - 2007. - Jld. 99. – P. 274–280.

20. Tahap serum faktor pertumbuhan endothelial vaskular sebagai faktor prognostik dalam kanser pundi kencing / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - Jld. 166. - P. 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Laluan isyarat angiogenik novel dan sasaran vaskular // Annu. Rev. Pharmacol. Toksik. - 2004. - Jld. 44. – Hlm. 219–238.

22. Meramalkan Pengulangan dan Perkembangan Kanser Pundi Pundi Papila Noninvasif pada Pembentangan Awal Berdasarkan Profil Ekspresi Gen Kuantitatif / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // EUR Urol. - 2010. - Jld. 57. – Hlm. 12–20.

23. Cao Y. Tumor angiogenesis dan terapi // Biomed. Farmakoter. - 2005. - Jld. 59. – P. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenesis dalam kehidupan, penyakit dan perubatan // Alam. - 2005. - Jld. 438. – P. 932–936.

25. Carmeliet P. Mekanisme angiogenesis dan arteriogenesis // Perubatan alam. - 2000. - Jld. 6. – P. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis dalam kanser dan penyakit lain. // Alam semulajadi. - 2000. - Jld. 407. – P. 249–257.

27. Faktor klinikal yang dikaitkan dengan hasil pada pesakit dengan karsinoma sel renal sel jernih metastatik yang dirawat dengan terapi sasaran faktor pertumbuhan endothelial vaskular / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et al. // Kanser. - 2007. - Jld. 110. – P. 543–50.

28. Peranan sitokeratin, protein matriks nuklear, antigen Lewis dan reseptor faktor pertumbuhan epidermis dalam tumor pundi kencing manusia / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Jld. 23(3). – Hlm 757–762.

29. Kepentingan prognostik ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam karsinoma sel renal sel jelas / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Amalan Pathol Res. - 2007. - Jld. 203(2). – Hlm. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Perencat angiogenesis endogen sebagai agen terapeutik: perspektif sejarah dan hala tuju masa depan // Discov Ubat Antikanser Pesakit Terkini. - 2006. - Jld. 1(2). - Hlm. 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan pelarasan vaskular kepada gangguan dalam homeostasis oksigen // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Jld. 280(6). - Hlm 1367-74.

32. Dvorak H.F. Tumor: luka yang tidak sembuh. Persamaan antara penjanaan stroma tumor dan penyembuhan luka // N Engl J Med 1986. Vol. 315. Hlm 1650-9.

33. Dvorak H.F. Faktor kebolehtelapan vaskular/faktor pertumbuhan endothelial vaskular: sitokin kritikal dalam angiogenesis tumor dan sasaran yang berpotensi untuk diagnosis dan terapi // J. Clin. oncol. - 2002. - Jld. 20. – P. 4368–80.

34. Angiogenesis dalam kanser: mekanisme molekul, kesan klinikal / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Gerbang Langenbecks. Surg. - 2007. - Jld. 392(2). - P. 371-379.

35. Fasa III percubaan bevacizumab ditambah interferon alfa–2a pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik (AVOREN): Analisis akhir kemandirian keseluruhan / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Jld. 28. – P. 2144–50.

36. Rapamycin menghalang pertumbuhan in vitro dan pembebasan faktor angiogenetik dalam kanser pundi kencing manusia / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urologi. - 2009. - Jld. 73(3). – Hlm 665–668.

37. Ferrara N. Peranan faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam pengawalan angiogenesis fisiologi // Am. J Fisiol. Fisiol Sel. - 2001. - Jld. 280. - P. 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Biologi VEGF dan reseptornya // Nat Med. - 2003. - Jld. 9.-Hlm 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular: biologi asas dan implikasi klinikal // EXS. - 1997. - Jld. 79. – P. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenesis: Pendekatan Integratif Daripada Sains Kepada Perubatan. Disunting oleh New York, Random House. - 2008. - H. 601.

41. Folkman J. Pautan baru dalam angiogenesis kanser ovari: asid lysophosphatidic dan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Jld. 93(10). – Hlm 734–735.

42. Folkman J. Angiogenesis dalam kanser, vaskular, rheumatoid dan penyakit lain // Nat Med. - 1995. - Jld. 1(1). – Hlm. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenesis: konsep baru untuk terapi tumor pepejal // Ann. Surg. - 1972. - Jld. 175(3). - P. 409-416.

44. Folkman J. Aplikasi klinikal penyelidikan mengenai angiogenesis // New England Journal of Medicine. - 1995. - Jld. 333(26). - Hlm 1757-1763.

45. Folkman J. Peranan angiogenesis dalam pertumbuhan tumor dan metastasis // Semin. oncol. - 2002. - Jld. 29. – Hlm. 15–18.

46. ​​​​Folkman J. Tumor angiogenesis: implikasi terapeutik // N. Engl. J. Med. - 1971. - Jld. 285. - P. 1182-1186.

47. Folkman J. Apakah bukti bahawa tumor bergantung kepada angiogenesis? Disunting oleh © Oxford University Press. - 1990. - Hlm. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Faktor angiogenik // Sains. - 1987. - Jld. 235. – Hlm. 442–7.

49 Furcht L.T. Faktor kritikal yang mengawal angiogenesis: produk sel, matriks sel dan faktor pertumbuhan // Lab Invest. - 1986. - Jld. 55(5). – Hlm. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et al. Isyarat faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam survival sel endothelial: peranan untuk NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Jld. 340. – P. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. Laluan mTOR dalam karsinoma sel renal // Pakar Rev Antikanser Ther. - 2008. - Jld. 8. – Hlm. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Peraturan molekul angiogenesis tumor: mekanisme dan implikasi terapeutik // EXS. - 2006. - Jld. 96. – Hlm. 223–268.

53. Kooption kapal, regresi, dan pertumbuhan dalam tumor yang dimediasi oleh angiopoietin dan VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Sains. - 1999. - Jld. 284. – P. 1994–8.

54. Kepekatan faktor pertumbuhan endothelial vaskular(VEGF) dalam serum pesakit dengan tumor tulang malignan / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatric Oncol. - 2001. - R. 601-4.

55. Nilai prognostik ekspresi faktor angiogenesis untuk meramalkan berulang dan metastasis kanser pundi kencing selepas kemoterapi neoadjuvant dan cystectomy radikal / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // klinik. barah. Res. - 2000. - Jld. 6. – P. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitin yang bergantung kepada peraturan isyarat TGF-β dalam kanser // Neopalasia. - 2006. - Jld. 8. – P. 677–688.

57. Corak isoform yang berbeza untuk faktor pertumbuhan endothelial vaskular antara sel jernih dan karsinoma sel renal papillary / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Jld. 97(5). - P. 1102-1108.

58. Pengaktifan HIF-α ubiquitination oleh kompleks penindas tumor von Hippel-Lindau (VHL) yang disusun semula / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Acad. Sains USA. - 2000. - Jld. 97. – P. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam osteosarcoma yang tidak dirawat adalah ramalan metastasis pulmonari dan prognosis yang buruk // Clin Cancer Res. - 2000. - Jld. 6. – P. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Terjemahan klinikal perencat angiogenesis // Kanser Nat Rev. - 2002. - Jld. 2. – Hlm 727–739.

61. Menggunakan penanda tumor untuk meramalkan kemandirian pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. - 2005. - Jld. 173. - P. 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Semakan pesakit terpilih untuk terapi kanser yang menyasarkan angiogenesis tumor // Discov Ubat Antikanser Pesakit Terkini. - 2006. - Jld. 1(2). - Hlm. 153-161.

63. Karsinoma sel renal: sempadan baharu dalam pementasan, prognostik dan terapi molekul sasaran / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. - 2005. - Jld. 173. - P. 1853-62.

64. Peraturan Notch 1 dan Dll4 oleh faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam sel endothelial arteri: implikasi untuk memodulasi arteriogenesis dan angiogenesis / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. sel. biol. - 2003. - Jld. 23. – Hlm. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Pengaktifan laluan HIF dalam kanser // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Jld. 11. – Hlm. 293–9.

66. McMahon G. VEGF penerima isyarat dalam angiogenesis tumor // Pakar Onkologi. - 2000. - Jld. 5(11). – Hlm. 3–10.

67. Peranan prognostik gred Fuhrman dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam karsinoma sel jelas pT1a dalam spesimen nefrektomi separa / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologi. - 2005. - Jld. 174(4). - Hlm 1208-12.

68. Ekspresi cyclooxogenase -2 dalam karsinoma sel renal: korelasi dengan percambahan sel tumor, apoptosis, angiogenesis, ekspresi matriks metalloproteinase-2, dan survival / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // klinik. Kanser Re. - 2003. - Jld. 9. - P. 1741-1749.

69. Pengubahan faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan laluan angiopoietin-1 dan -2 dalam karsinoma sel peralihan pundi kencing yang dikaitkan dengan perkembangan tumor / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Res Antikanser - 2004. - Jld. 24(5A). - P. 2745-56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mekanisme angiogenesis normal dan berasal dari tumor / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Jld. 282(5). – Hlm 947–70.

71. Ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular dalam karsinoma sel renal / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. // Gerbang Virchows. - 2000. - Jld. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Peranan terapi sitokin pada tahun 2006 dan seterusnya untuk kanser sel renal metastatik // J Clin Oncol. - 2006. - Jld. 24. – P. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Menyasarkan laluan von Hippel-Lindau dalam karsinoma sel renal // Clin. Kanser Re. - 2006. - Jld. 12(24). – Hlm 7215–7220.

74. VEGF dan VEGFR-1 diekspresikan bersama oleh sel epitelium dan stromal karsinoma sel renal / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Kanser. - 2008. - Jld. 112(2). Hlm 433–42.

75. Cap jari matriks kencing metalloproteinase khusus tumor: pengenalpastian spesies metalloproteinase matriks kencing berat molekul tinggi / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Penyelidikan Kanser Klinikal. - 2008. - Jld. 14(20). - P. 6610-6617.

76. Peningkatan tahap serum faktor pertumbuhan endothelial vaskular pada pesakit dengan karsinoma sel renal / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Kanser Res. - 1999. - Jld. 90(8). - P. 874-879.

77. Tahap serum faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan endostatin dalam pesakit karsinoma sel renal berbanding dengan kumpulan kawalan / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // EUR. Urol. - 2007. - Jld. 51(1). - Hlm. 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Implikasi klinikal faktor angiogenik yang beredar dalam pesakit kanser // J Clin One. - 2001. - Jld. 4. - P. 1207-1225.

78. Angiogenesis dalam karsinoma sel renal: Penilaian ketumpatan microvessel, faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan metalloproteinases matriks / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - Jld. 9(9). - P. 509-14.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, banyak kajian telah muncul dalam literatur mengenai kajian faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dalam diagnosis pelbagai penyakit. FRES -
dimer, protein pengikat heparin, dengan berat molekul 34-42 kDa. VEGF telah diasingkan pada tahun 1989 oleh Napoleon Ferrara dan gen yang bertanggungjawab untuk sintesis protein ini kini telah dikenalpasti. VEGF, berinteraksi dengan dua reseptor kinase tirosin membran yang serupa secara struktur (reseptor VEGF-1 dan VEGF-2), mengaktifkannya dan mencetuskan lata isyarat proses yang merangsang pertumbuhan dan percambahan sel endothelial.

Sejak 10 tahun yang lalu, kajian aktif tentang peranan angiogenesis dalam perkembangan beberapa penyakit telah bermula. Angiogenesis dikelaskan sebagai proses tipikal yang membawa kepada pembentukan saluran darah baru daripada vaskular sedia ada. Ia perlu untuk pertumbuhan normal tisu embrio dan selepas bersalin, percambahan endometrium, pematangan folikel dan korpus luteum dalam ovari, penyembuhan luka, dan pembentukan saluran cagaran yang dirangsang oleh iskemia. Pembentukan saluran darah ditentukan oleh dua proses: vasculogenesis dan angiogenesis. Vaskulogenesis merujuk kepada pembezaan angioblast (pendahulu sel endothelial) dalam pulau darah embrio, yang, selepas gabungan, membentuk sistem kardiovaskular atau menvaskularkan organ endodermis. Angiogenesis melibatkan percambahan dan penghijrahan sel endothelial dalam struktur vaskular primer dan menggalakkan vaskularisasi organ ektodermal dan mesenchymal, dan pembinaan semula rangkaian kapilari. Dalam proses angiogenesis, sel endothelial mula membahagi (kadar penggandaan populasi mereka meningkat hampir 100 kali ganda), membentuk tunas endothelial yang menembusi membran bawah tanah dan menembusi ke dalam tisu penghubung. Pengaktifan sel endothelial disediakan oleh faktor pertumbuhan yang terbentuk dalam sel endothelial itu sendiri, serta komponen matriks ekstraselular. Penamatan faktor ini mengembalikan sel endothelial kepada keadaan berehat.

Rangsangan utama untuk pengaktifan angiogenesis di bawah keadaan fisiologi dan patologi adalah kekurangan oksigen. Adalah diketahui bahawa hipoksia menyumbang kepada pengumpulan faktor yang disebabkan oleh hipoksia - HIF (HIF-1α dan HIF-1β) . Faktor-faktor ini memasuki nukleus sel, mengikat ke tapak yang bertanggungjawab HIF yang sepadan, dan mengubah transkripsi banyak gen, termasuk gen untuk faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Akibatnya, terdapat peningkatan dalam ekspresi faktor pro-angiogenik, termasuk VEGF dan faktor pertumbuhan fibroblast. Terdapat beberapa sel yang boleh meningkatkan tahap VEGF "in vitro" semasa hipoksia. Ini termasuk fibroblas, miosit otot licin dan berjalur, epitelium pigmen retina, astrosit dan sel endothelial, dan beberapa sel tumor. Pada masa ini apabila tindakan faktor pro-angiogenik melebihi tindakan faktor anti-angiogenik, sel-sel endothelial berpindah dari keadaan dorman biasa kepada keadaan aktif dan "angiogenesis dihidupkan" .

Pada masa ini, kedua-dua pengaktif dan perencat angiogenesis telah dikenal pasti yang secara langsung atau tidak langsung mengaktifkan dan menghalang percambahan sel endothelial dan pertumbuhan vaskular. Peraturan angiogenesis adalah proses dinamik interaksi antara perencat dan pengaktif.

Pecah membran bawah tanah dan matriks ekstraselular adalah penting selepas "menghidupkan angiogenesis", terutamanya akibat peningkatan dalam aktiviti metalloproteinase matriks (MMPs).

MMP memainkan peranan penting dalam proses angiogenesis. Mereka tergolong dalam keluarga endopeptidase yang bergantung kepada Zn 2 + - dan Ca 2 + yang terlibat dalam pembentukan semula tisu penghubung melalui pemusnahan komponen organiknya pada nilai pH fisiologi. MMP mendapat nama mereka kerana keupayaan mereka untuk menghidrolisis secara khusus protein utama matriks ekstraselular.

Perubahan matriks ini menggalakkan penghijrahan sel endothelial ke dalam ruang ekstravaskular dan proteolisis aktif matriks ekstraselular. Akibatnya, sel endothelial disusun menjadi tiub dengan lumen dan rangkaian kapilari baru terbentuk. Proses pertumbuhan kapilari berterusan sehingga jarak yang mencukupi dengan sel dicapai. Angiogenesis kemudian memasuki fasa rehat (dengan pengecualian kitaran angiogenik dalam sistem pembiakan wanita). Setiap peningkatan dalam jisim tisu disertai dengan neovaskularisasi, yang mengekalkan ketumpatan vaskular yang mencukupi.

Semasa perkembangan neoplasma malignan, selepas pembentukan tumor mencapai diameter 2-4 mm, pertumbuhan selanjutnya memerlukan pembentukan rangkaian kapilari daripada sel endothelial yang melapisi venula kecil. Jika terdapat keseimbangan yang stabil antara faktor angiogenik dan antiangiogenik, sel tumor boleh kekal dalam keadaan tidak aktif untuk jangka masa yang lama. Pertumbuhan tumor bermula akibat dominasi aktiviti faktor angiogenesis. Rangkaian kapilari yang terbentuk dalam proses pertumbuhan tumor berbeza dengan ketara daripada yang normal dalam struktur morfologi. Pembentukan saluran dalam tumor berlaku dengan latar belakang rangsangan mitogenik yang sesat dan matriks ekstraselular yang diubah. Ini membawa kepada perkembangan salur yang rosak, kebanyakannya jenis kapilari, yang selalunya mempunyai membran bawah tanah yang tidak berterusan dan lapisan endothelial yang terganggu. Endothelium boleh digantikan oleh sel-sel tumor, dan kadang-kadang tidak hadir sepenuhnya. Pada mulanya, vaskular timbul dalam tisu bersebelahan dengan tumor, yang kemudiannya memastikan penggantiannya oleh sel tumor.

Dalam satu siri kajian eksperimen dan klinikal, didapati bahawa pengaktifan pertumbuhan tumor meningkatkan ekspresi VEGF dan faktor pertumbuhan lain (faktor pertumbuhan fibroblast, faktor pertumbuhan epidermis, faktor pertumbuhan mengubah-α). Ini memastikan perkembangan dan pembentukan katil vaskular tumor, yang menyumbang kepada metastasisnya.

Pada masa ini, kajian telah bermula mengenai kepekatan faktor pertumbuhan dalam serum darah dalam pelbagai penyakit. Dalam dekad yang lalu, telah ditetapkan bahawa pengaktifan angiogenesis mengiringi beberapa penyakit: arthritis rheumatoid, lesi aterosklerotik pada katil vaskular, dll. Yang paling menarik ialah penilaian kandungan kuantitatif utama mereka, VEGF, dalam serum darah dalam neoplasma malignan. Adalah dipercayai bahawa penentuan VEGF dalam serum darah pada pesakit kanser boleh digunakan untuk menilai keberkesanan terapi yang berterusan, terutamanya disasarkan, dalam dinamik rawatan, untuk memberikan maklumat prognostik, sebagai kajian tambahan yang digunakan dalam diagnosis pembezaan.

Oleh itu, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa kajian telah dijalankan untuk mengkaji ekspresi VEGF dalam sel tisu tumor dan dalam serum darah pada pesakit dengan payudara, paru-paru, prostat, dan osteosar-
koma.

Satu langkah penting dalam memahami perkembangan kanser buah pinggang (RC) ialah pengiktirafan VEGF sebagai pengawal selia utama angiogenesis tumor. Tumor buah pinggang adalah heterogen dalam komposisi dan diwakili oleh beberapa jenis bentuk keturunan karsinoma sel renal. Ini termasuk karsinoma sel renal sel jelas (sindrom von Hippel-Lindau), karsinoma sel renal papillary keturunan, karsinoma sel renal chromophobe (sindrom Birt-Hogg-Dube). Dalam karsinogenesis karsinoma sel jernih, kejadian yang paling bercirikan ialah penyahaktifan gen VHL (sindrom von Hippel-Lindau), mengakibatkan pengeluaran abnormal banyak faktor pertumbuhan, termasuk molekul yang menggalakkan peningkatan angiogenesis. Protein VHL adalah sebahagian daripada ligase ubiquitin E3, yang, di bawah keadaan pengoksigenan normal, menggalakkan perlekatan ubiquitin kepada faktor transkrip (faktor yang boleh menyebabkan hipoksia -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) . Di bawah keadaan hipoksik, kompleks VHL dalam ligase ubiquitin E3 tidak mengikat faktor transkrip. Sehubungan itu, faktor HIF-1α dan HIF-1β terkumpul dalam sel. Dan kompleks ini menembusi nukleus, mengikat ke tapak yang bertanggungjawab HIF yang sepadan dan mengubah transkripsi banyak gen, termasuk gen yang bertanggungjawab untuk ekspresi VEGF-A dan faktor angiogenesis lain. Oleh itu, mutasi dalam gen VHL membawa kepada pengumpulan faktor yang merangsang angiogenesis.

Adalah diketahui bahawa VEGF tidak dikesan dalam tisu buah pinggang yang sihat, bagaimanapun, peningkatan ekspresi protein berlaku dalam semua jenis tumor buah pinggang. Ketumpatan microvessels, bersama-sama dengan tahap ekspresi matriks metalloproteinase-2, menunjukkan tumor besar lebih daripada 7 cm.

Didapati bahawa pada pesakit dengan RP terdapat peningkatan yang ketara dalam kandungan VEGF dalam serum darah berbanding dengan individu yang sihat. Tahap serum VEGF yang diperoleh daripada urat buah pinggang yang terjejas oleh tumor adalah berbeza dengan ketara daripada tahap serum VEGF yang diperoleh daripada buah pinggang kontralateral. Di samping itu, tahap VEGF serum berubah dengan ketara selepas nefrectomy. Tahap VEGF serum dikaitkan dengan jumlah tumor buah pinggang dan kehadiran metastasis. Ia juga didapati bahawa pada tahap VEGF serum melebihi 100 pg/ml, sensitiviti ujian ini untuk RP ialah 80%, dan kekhususan ialah 72.7%, jadi penentuan VEGF serum boleh dianggap sebagai penanda RP yang mungkin. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa perubahan dalam tahap VEGF tidak boleh digunakan sebagai penanda prognostik bebas dalam RP. Ia juga didapati bahawa penentuan tahap VEGF dalam serum darah boleh menjadi nilai diagnostik dalam mengenal pasti pesakit dengan perkembangan pesat penyakit ini. Dalam karya M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky et al.(2009) menyatakan bahawa tahap VEGF yang lebih tinggi terdapat dalam tisu tumor dalam RP berbanding dengan tisu buah pinggang yang tidak berubah. Pada masa yang sama, tahap VEGF dalam tumor meningkat dengan ketara dengan penurunan dalam tahap pembezaan kanser dan peningkatan dalam peringkat penyakit.

Kajian tentang kepentingan klinikal dan diagnostik perubahan dalam tahap VEGF dalam serum darah pada pesakit dengan RP berterusan disebabkan oleh kemunculan kaedah baru terapi sasaran.

Semasa kajian genetik molekul, sasaran berpotensi untuk kesan antitumor yang berkaitan dengan penyahaktifan gen VHL, hiperproduksi HIF, atau pengaktifan laluan isyarat P3IK-AKT-mTOR, yang mengawal proses neoangiogenesis dalam tisu tumor, telah dikenal pasti. : VEGF, faktor pertumbuhan platelet (TGF), reseptor tyrosine kinase kepada faktor pertumbuhan (VEGFR, TFRR), serta mTOR protein isyarat. Keberkesanan dalam tumor sel buah pinggang daripada 6 agen sasaran yang bertindak pada sasaran ini telah terbukti: antibodi monoklonal kepada VEGF (bevacizumab), perencat VEGF (sunitinib, sorafenib, pazopanib), perencat mTOR (temsirolimus, everolimus). Setiap ubat diberikan ubatnya sendiri
niche .

Walau bagaimanapun, rejimen optimum untuk terapi sasaran RP lanjutan masih belum ditentukan. Selain itu, hasil pertama penggunaan dalam amalan klinikal kumpulan ubat yang berbeza asas ini dalam rawatan pesakit dengan RP membawa kepada kemunculan masalah baru yang digunakan. Oleh itu, ciri terapi yang disasarkan pada pesakit dengan tumor refraktori sasaran dan pesakit "tidak sesuai" yang tidak termasuk dalam ujian klinikal belum ditubuhkan. Petunjuk untuk nefrektomi paliatif dan rawatan yang disasarkan, penanda utama keberkesanan rawatan, belum ditentukan.

Perkembangan kanser pundi kencing (BC) juga dikaitkan dengan pengenalpastian beberapa faktor risiko genetik pada pesakit. Telah ditetapkan bahawa kehadiran mutasi genetik yang menentukan kemungkinan pembahagian sel urothelial yang tidak terkawal adalah perlu untuk perkembangan tumor kanser pundi kencing. Mutasi khusus untuk kanser pundi kencing ialah: pengaktifan onkogen HRAS1, penyahaktifan gen penindas RB1, kerosakan pada gen yang mengawal percambahan (CDKN2A dan INK4B), kerosakan pada anti-onkogen p53, penyahaktifan gen yang tidak sepadan untuk pembaikan DNA, penghapusan daripada gen p16, ketidakstabilan mikrosatelit lokus 9p, pemadaman gen TP53, mutasi dalam ekson ke-7 gen FGFR3. Pengesahan pendapat yang meluas bahawa kanser pundi kencing adalah penyakit seluruh mukosa adalah kekerapan tinggi berlakunya banyak mutasi di atas pada pesakit yang sama, bukan sahaja dalam tisu tumor, tetapi juga dalam urothelium biasa.

Pada masa ini, faktor angiogenesis yang paling ketara dalam kanser pundi kencing telah dikenalpasti, yang mana korelasi dengan tanda-tanda klinikal dan morfologi penyakit dan hasilnya telah dikenalpasti. Ini termasuk ketumpatan kapal mikro, faktor yang disebabkan oleh hipoksia (VEGF dan lain-lain). VEGF juga dianggap sebagai faktor utama dalam pengaktifan angiogenesis tumor dalam BC. Dalam kajian Shakhpazyan N.K. (2010) mendapati bahawa pada pesakit dengan kanser pundi kencing bukan otot-invasif (NMIBC), peningkatan tahap VEGF dalam serum darah dikaitkan dengan pengaktifan proses pertumbuhan tumor. Kajian tahap VEGF pada pesakit dengan kanser pundi kencing adalah sesuai, kerana tahapnya berkorelasi dengan ketumpatan saluran mikro dalam tisu tumor. VEGF dianggap sebagai faktor prognostik dalam RMP. Apabila kebolehtelapan vaskular meningkat, dan akibatnya, invasif dan keupayaan untuk metastasize tumor meningkat, tahap VEGF meningkat dengan ketara dalam serum darah pesakit dengan kanser pundi kencing invasif. Penentuan parasnya dalam serum darah pada peringkat praoperasi boleh menjadi penanda prognostik untuk menilai risiko berulang dalam kanser pundi kencing invasif selepas cystectomy. Kuantifikasi VEGF juga membantu mendiagnosis metastasis tumor (paras darah > 400 pg/mL).

Walaupun sejumlah besar kajian tulen, kepentingan klinikal dan diagnostik kajian VEGF dalam serum darah pada pesakit dengan penyakit tumor buah pinggang dan pundi kencing belum ditentukan.

Dalam kajian kandungan VEGF dalam serum darah yang dijalankan sejak tahun 2009 di makmal Makmal Penyelidikan Saintifik Pusat Institusi Pendidikan Negeri Pendidikan Profesional Tinggi "Universiti Perubatan Negeri Saratov dinamakan sempena I.I. DALAM DAN. Razumovsky dari Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Rusia" menunjukkan bahawa kajian kandungan VEGF dalam serum darah boleh dicadangkan sebagai peramal makmal dan kriteria untuk meramalkan peringkat awal pembentukan lesi aterosklerotik katil vaskular, serta pada pesakit dengan penyakit oncourological (UR dan NMIBC) untuk menilai aktiviti pertumbuhan tumor dan dalam diagnosis kambuh.

Analisis yang dibentangkan kesusasteraan domestik dan asing, hasil kajian kami sendiri adalah asas untuk penggunaan meluas penentuan kuantitatif VEGF dalam serum darah dalam amalan makmal diagnostik klinikal. Penunjuk ini boleh dikaitkan dengan biomarker utama yang mencirikan proses menghidupkan "angiogenesis" dalam pelbagai penyakit. Pada pesakit dengan RP dan NMIBC, peningkatan tahap VEGF dalam serum darah boleh dianggap sebagai penunjuk yang mengesahkan pengulangan penyakit.

Pengulas:

Karyakina E.V., Doktor Sains Perubatan, Profesor, Penyelidik Utama Jabatan Makmal dan Diagnostik Fungsian Institusi Negara Persekutuan "SarNIITO" Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Rusia, Saratov;

Konopatskova O.M., Doktor Sains Perubatan, Profesor Jabatan Pembedahan Fakulti dan Onkologi yang dinamakan sempena A.I. S.R. Institusi Pendidikan Tinggi Pendidikan Profesional Tinggi Negeri Mirtvortseva Universiti Perubatan Negeri Saratov. DALAM DAN. Razumovsky Kementerian Kesihatan Rusia, Saratov.

Karya itu diterima oleh editor pada 26 Ogos 2011.

Pautan bibliografi

Selama 30 tahun telah dicadangkan bahawa angiogenesis - proses pembentukan saluran darah baru - boleh menjadi sasaran penting terapi antikanser. Dan baru-baru ini peluang ini telah direalisasikan. Data klinikal telah menunjukkan bahawa antibodi monoklonal manusiawi, bevacizumab, yang menyasarkan molekul pro-angiogenik utama, faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), boleh meningkatkan jangka hayat pesakit dengan kanser kolorektal metastatik apabila diberikan sebagai terapi lini pertama dalam kombinasi dengan kemoterapi dadah. Di sini kita membincangkan fungsi dan kepentingan VECF untuk menunjukkan bahawa VEGF adalah titik tindakan yang sah untuk terapi antikanser.

Apa itu VEGF?

VEGF ialah salah satu ahli keluarga protein berkaitan struktur yang merupakan ligan untuk keluarga reseptor VEGF. VEGF mempengaruhi perkembangan saluran darah baru (angiogenesis) dan kemandirian saluran darah yang tidak matang (sokongan vaskular) dengan mengikat dan mengaktifkan dua reseptor kinase tyrosine kinase membran yang berkait rapat (reseptor VEGF-1 dan reseptor VEGF-2). Reseptor ini dinyatakan oleh sel endothelial dinding saluran darah (Jadual 1). Pengikatan VEGF kepada reseptor ini mencetuskan lata isyarat yang akhirnya merangsang pertumbuhan sel endothelial vaskular, kelangsungan hidup dan percambahan. Sel endothelial terlibat dalam pelbagai proses seperti vasoconstriction dan vasodilation, pembentangan antigen, dan juga berfungsi sebagai elemen yang sangat penting bagi semua saluran darah - kedua-dua kapilari dan vena atau arteri. Oleh itu, dengan merangsang sel endothelial, VEGF memainkan peranan penting dalam proses angiogenesis.

Mengapakah penting untuk melakukan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (manusia VEGF)?

VEGF adalah sangat penting untuk pembentukan sistem vaskular berfungsi yang mencukupi semasa embriogenesis dan dalam tempoh awal selepas bersalin, tetapi aktiviti fisiologinya terhad pada orang dewasa. Eksperimen pada tikus menunjukkan perkara berikut:

• Kerosakan yang disasarkan kepada satu atau dua alel gen VEGF membawa kepada kematian embrio
• Penyahaktifan VEGF semasa perkembangan awal selepas bersalin juga membawa kepada kematian
• Kerosakan kepada VEGF pada tikus dewasa tidak dikaitkan dengan sebarang keabnormalan yang jelas, kerana peranannya terhad kepada perkembangan folikel, penyembuhan luka, dan kitaran pembiakan pada wanita.

Nilai terhad angiogenesis pada orang dewasa bermakna penindasan aktiviti VEGF adalah matlamat terapeutik yang boleh dilaksanakan.

Sudah pada bulan Julai, ubat terapi gen Rusia pertama untuk rawatan iskemia saluran kaki mungkin muncul di pasaran. September lalu, neovasculgen (seperti yang dipanggil) telah didaftarkan dengan Roszdravnadzor. Kemungkinan tidak lama lagi ia akan ditawarkan untuk perolehan awam. Institut sel stem manusia, sebuah syarikat bioteknologi yang mencipta dadah dan sedang membangun serta cuba memasarkan ubat dan perkhidmatan "berdasarkan teknologi selular, gen dan pasca genomik," bercakap tentang produk baharu itu sebagai satu kejayaan dalam sains. Walau bagaimanapun, ramai pakar menilai ubat baru secara berbeza, dengan alasan bahawa ia sebenarnya mengenai "pesakit yang mengelirukan."

Dalam ucapannya pada 3 Jun, Pengarah Perubatan Institut Sel Stem Manusia (HSCI) Roman Deev menyatakan bahawa pada masa ini hanya tiga ubat terapi gen yang didaftarkan di dunia, salah satunya adalah neovasculgen, dan di Eropah ini adalah ubat terapi gen pertama. secara umum. "Daripada 1,500 ujian klinikal dalam bidang terapi gen, kira-kira 20 adalah ke arah merawat pesakit dengan patologi vaskular, dan neovasculgen telah menunjukkan keberkesanannya, sementara beberapa ubat telah pergi jauh," Deev menekankan. Nampaknya pengeluar ubat domestik mempunyai sesuatu yang boleh dibanggakan! Tetapi adakah ubat baharu itu benar-benar berkesan dan selamat, dan berapakah kos penggunaannya kepada pesakit?

Persatuan Pakar Perubatan Berasaskan Bukti menarik perhatian kepada fakta bahawa Institut Sel Stem Manusia bukanlah sebuah institusi saintifik, tetapi sebuah organisasi komersial.

Kos dua suntikan adalah kira-kira 100 ribu rubel. "Mekanisme tindakan neovasculgen adalah berdasarkan prinsip angiogenesis terapeutik," jelas Artur Isaev, pengarah HSCI. – Dadah adalah molekul DNA bulat yang mengandungi tapak yang bertanggungjawab untuk sintesis faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Pentadbiran tempatan ubat merangsang pertumbuhan dan perkembangan kapal baru. Para penyelidik yakin bahawa bagi kebanyakan pesakit, ubat itu boleh menjadi alternatif kepada amputasi. Peratusan "kejayaan" terapi, menurut Profesor R.E. Kalinin (Universiti Perubatan Negeri Ryazan), berjumlah 93.6%.

Di Rusia, sistem angioplasti dan rawatan vaskular kapal belum dinyahpepijat. Apa yang dianggap sebagai "penjagaan berteknologi tinggi" untuk mencegah amputasi telah menjadi amalan harian di kebanyakan negara selama bertahun-tahun.

Keadaan di Rusia juga teruk dengan ubat-ubatan. Felo Penyelidik Kanan, Institut Pembedahan. Vishnevsky Leonid Blatun mengatakan bahawa dengan kehadiran salap dan ubat-ubatan yang sempurna, pesakit di klinik Persekutuan Rusia "benar-benar mempunyai akses kepada hanya ubat-ubatan yang paling ketinggalan zaman", kerana ubat-ubatan moden tidak termasuk dalam piawaian rawatan.

Sejauh manakah neovasculgen selamat? Perlu ditekankan bahawa apabila gen baru dimasukkan ke dalam sel manusia, pesakit mungkin mengalami risiko onkologi. Itulah sebabnya ubat dengan cara tindakan ini tidak diluluskan sebelum ini. "Teori bahawa penyelidik boleh bertindak ke atas faktor pertumbuhan sel, merangsangnya dengan memperkenalkan autogen yang akan menghasilkan pertumbuhan protein, secara amnya betul," kata Ahli Akademik Valentin Vlasov, pengarah Institut Biologi Kimia dan Perubatan Fundamental. - Iaitu, dengan bantuan teknologi gen, virus diambil, dan ia menghantar gen yang dikehendaki ke dalam sel.

Mengenai topik ini

Agensi penguatkuasaan undang-undang tidak memulakan kes jenayah terhadap Elena Bogolyubova, seorang penduduk Moscow, yang mengarahkan dadah tidak didaftarkan di Rusia melalui pos untuk anaknya yang sakit tenat.

"Saya biasa dengan projek Institut Sel Stem dan ubat neovasculgen," kata Valentin Vlasov. - Dalam kes ini, tiada persoalan mengenai vektor virus. Saya tidak mengecualikan bahawa dalam masa yang sangat singkat selepas suntikan, sintesis protein berlaku dengan bantuan produk ini, dan nampaknya ia tidak membawa apa-apa yang buruk kepada pesakit, tetapi sama ada ia membawa sesuatu yang baik, untuk menegaskan ini , asas bukti yang sangat serius diperlukan ".

Pakar itu menyatakan bahawa agak sukar untuk membuat kesimpulan sedemikian berdasarkan imej yang disediakan: "Bagaimana untuk melihatnya, dengan resolusi apa imej X-ray diambil, bagaimana ia dibangunkan - ini semua berdasarkan hati nurani penyelidik. Ia seolah-olah menjadi cabang kapal kecil. Laporan mengenai ubat itu adalah sombong, tetapi saya boleh mengatakan bahawa jika ada kesan sedemikian, maka ia sangat singkat dalam masa, ia boleh bertahan hanya beberapa hari. Dan tidak ada sebab untuk mengharapkan kesan ajaib dari ubat itu. Menurut ahli akademik Vlasov, saintis perlu mencapai proses pengeluaran protein jangka panjang, dan ini hanya boleh dicapai dengan "memasukkan" gen yang dikehendaki ke dalam sel, tetapi penyelidik belum dapat melakukan ini dengan selamat untuk pesakit.

Malah jurnal yang menerbitkan hasil kajian Neovasculgen kelihatan seperti milik syarikat yang sama. Menurut pakar, soalan menyebabkan tergesa-gesa dalam menjalankan ujian klinikal, kekurangan rawak di dalamnya (algoritma khas untuk menjalankan, tidak termasuk minat dalam keputusan). Tempat suntikan dadah dipersoalkan, penerangannya adalah "pembinaan plasmid".

Akibatnya, pakar membuat kesimpulan bahawa kita boleh bercakap tentang "mengelirukan pengguna", kerana saluran besar di mana tidak ada aliran darah tidak pernah dipulihkan. Para penyelidik menjanjikan manfaat kepada pesakit selama dua tahun, tetapi percubaan sebenar hanya berlangsung selama enam bulan. Kekurangan kesan sampingan yang dilaporkan dari ubat tersebut juga mencurigakan. Keinginan saintis untuk mencari kemungkinan baru untuk terapi tidak dipertikaikan. Tetapi semua ini memerlukan penyelidikan bertahun-tahun dan bukti kukuh sebelum digunakan.

Pesakit dengan iskemia kritikal pada bahagian bawah kaki dalam 20-50% kes terselamat daripada apa yang dipanggil amputasi primer, tetapi hanya lebih sedikit daripada separuh daripada mereka yang dibedah mengekalkan kedua-dua kaki setahun kemudian. Setiap orang kelima mati, dan dalam setiap kes keempat, "amputasi besar" telah dilakukan. Adalah jelas bahawa ramai pesakit benar-benar akan berdiri dalam barisan untuk penyembuhan ajaib. Akan ada sejumlah besar penghidap diabetes di kalangan mereka.

Di Rusia, bilangan pesakit diabetes mellitus yang rumit oleh sindrom kaki diabetik adalah kira-kira 4 juta orang. Komplikasi sedemikian dalam separuh daripada kes adalah penunjuk utama untuk amputasi. Dalam hampir separuh pesakit, rawatan komplikasi ini bermula lewat. Pada masa yang sama, berbanding dengan negara-negara Eropah, sangat sedikit operasi endovaskular traumatik rendah pada kapal kaki dilakukan di Rusia. Menurut Universiti Perubatan Negeri Rusia. N.I. Pirogov, di negara-negara EU, 8% daripada komplikasi saluran periferal kaki berakhir dengan amputasi, manakala di Rusia angka ini jauh lebih tinggi dan mencapai lebih daripada 50% dalam diabetes mellitus. Menurut Presiden Akademi Sains Perubatan Rusia, Pengarah Pusat Penyelidikan Endokrinologi Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Ivan Dedov, kira-kira 8-10% pesakit diabetes dipengaruhi oleh sindrom kaki diabetes, dan sehingga 50% daripada mereka boleh diklasifikasikan sebagai berisiko. Selepas amputasi, kematian pesakit meningkat dua kali ganda, tetapi jika pesakit sedemikian tidak dibedah, maka dalam masa dua tahun mereka akan mati akibat gangren.