Vaskulær endotelial vekstfaktor. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF human)

Endothelial Growth Factor Vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

En familie av vekstfaktorer som ligner i struktur og funksjon. VEGF-A, den første av de identifiserte representantene, dukket opp som "vaskulotropin" (vaskulotropin, VAS), eller vaskulær permeabilitetsfaktor (VPF). Senere ble VEGF-B, -C, -D og PIGF (Placenta growth factor) oppdaget.

VEGF er endotelspesifikke polypeptider utskilt av mitogener som fremmer vaskulær vekst, proliferasjon og permeabilitet. Ekspresjonen av VEGFer stimuleres av en rekke stimuli, spesielt av høye doser glukose. VEGF spiller en patogen rolle i mikrosirkulatorisk dysfunksjon forårsaket av hyperglykemi. Transduksjonsmekanismen for post-reseptorreaksjoner av VEGF inkluderer aktivering av fosfolipase C; det er imidlertid mulige måter å implementere effekten på gjennom DAG, uavhengig av syntesen av arakidonsyreprodukter.

vekst av endotelpolypeptidkar

ENDOTEL VASKULÆRE VEKSTFAKTORER. Isoformer. (Vaskulære endoteliale vekstfaktorer, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struktur. Generelle egenskaper.

VEGF-A. Fire isoformer dannes fra det vanlige genet, forskjellig i antall inkluderte aminosyrerester: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF med molekylvekt fra 14 til 42 kDa.

Isoformer har lignende biologisk aktivitet, men har forskjellig affinitet for heparin. De innser aktiviteten deres når de interagerer med VEGFR-1, VEGF-2-reseptorer (FIG.).

VEGF-A har aktiviteten til vekstfaktoren til vaskulære endotelceller med pleiotropiske funksjoner: økt migrasjon, proliferasjon, dannelse av rørformede cellestrukturer. På grunn av de unike funksjonene til VEGF-A implementerer den korrelasjonen av prosessene med permeabilitet, betennelse og angiogenese. Ekspresjon av VEGF-A mRNA ble observert i vaskulære områder og i eggstokkene på alle stadier av embryogenese, primært i celler utsatt for kapillarisering. Det er klart at faktoren ikke syntetiseres direkte i endotelet og dens påvirkning er parakrin. Ekspresjon av VEGF-A induseres i makrofager, T-celler, astrocytter, glatte muskelceller, kardiomyocytter, endotel, keratinocytter. Faktoren uttrykkes av en rekke svulster. Hypoksi er en av hovedårsakene til VEGF-A-aktivering.

VEGF-B. Det kommer hovedsakelig til uttrykk i hjernen, skjelettmuskulaturen og nyrene. Samekspresjon med VEGF-A kan danne A/B-heterodimerer. I motsetning til førstnevnte, induseres ikke VEGF-B-ekspresjon av hypoksi. Deltakelsen av VEGF-B i vaskulariseringen av koronarkarene til en voksen organisme har blitt notert. Regulerer plasminogenaktivitet i endotelceller. En analyse av halveringstiden til VEGF-B mRNA indikerer en kronisk snarere enn en akutt type regulering. VEGF-B binder seg kun til VEGFR-1-reseptoren.

VEGF-C (eller VEGF-relatert faktor, VRF eller VEGF-2). Det kommer til uttrykk i voksne celler i hjertet, morkaken, lungene, nyrene, tynntarmen og eggstokkene. I løpet av embryonal utvikling ble dens tilstedeværelse i hjernens mesenchym notert; spiller en rolle i utviklingen av de venøse og lymfatiske vaskulære systemene. Realiserer aktivitet gjennom interaksjon med VEGFR-2 og - VEGFR-3 reseptorer. Ekspresjon av VEGF-C og flt-4-reseptoren er relatert til primær magekreft (Liu et al. 2004). Antistoffer mot faktoren kan brukes til angiogen testing av kreftbehandling in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (eller c-fos-indusert vekstfaktor, FIGF). Uttrykt i lungene, hjertet, tynntarmen til en voksen organisme; har moderat mitogen aktivitet mot endotelceller. Den fulle funksjonen til VEGF-D-formen forblir imidlertid ukjent. Aktiviteten til faktoren realiseres hovedsakelig gjennom interaksjon med VEGFR-2- og -VEGFR-3-reseptorer.

VEGF-reseptorer. Tre reseptorer medierer effekten av VEGF-familien: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Hver tilhører klasse III reseptor tyrosinkinaser, og inneholder i sin struktur IgG-lignende ekstracellulære motiver og et intracellulært tyrosinkinasedomene. VEGFR-1 og VEGFR-2 uttrykkes i endotelceller og er involvert i angiogenese. VEGFR-2 regnes som en markør for hematopoietiske celler. VEGFR-3 - spesifikk markør for embryonale prelymfatiske kar; identifisert i noen svulster.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FYSIOLOGISKE REAKSJONER

• Induksjon av tPA uPA-proteaser
• Morfogenese av blodårer
• Økt vaskulær permeabilitet
• Kjemotakse av monocytter og makrofager
• Differensiering av vaskulære endotelceller
• Mitogenese: dannelse av mikrotubuli
• Hematopoetisk stamcellemerking
• Morfogenese av lymfesystemet
• Differensiering av lymfatiske endotelceller
• Kjemotaksi av endotelceller

Ny informasjon om de biologiske og medisinske aspektene ved VEGF.

• · Angiogenese og neurogenese i den utviklende hjernen reguleres av VEGFer og reseptorer som er vidt tilstede i nevroner og vaskulært endotel (Emmanueli et al. 2003). Reseptorer av flt-1-typen finnes i hippocampus, agranulær cortex og striatum; flk-1 type reseptorer er allestedsnærværende i neonatale hjernestrukturer (Yang et al. 2003).
• · Når VEGF- og flt-1- og flk-1-reseptorer slås ut, blir det funnet en høy dødelighet av dyr i embryonalperioden; Basert på disse dataene, postuleres de nevrobeskyttende funksjonene til VEGF, som er uavhengig av den vaskulære komponenten og spiller rollen som en regulator av nevrogenese hos voksne (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Treningsstimulert hippocampuscelle-nevrogenese hos rotter og hukommelsesfunksjoner er direkte relatert til VEGF-ekspresjon (Fabel et al. 2003).
• · VEGF øker angiogenese i iskemiske områder av hjernen og reduserer nevrologisk underskudd; blokkering av VEGF av spesifikke antistoffer i den akutte fasen av iskemisk slag reduserer permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren og øker risikoen for hemorragisk transformasjon (Zhang et al. 2000). Kronisk hypoperfusjon av rottehjernevev induserer langsiktig ekspresjon av VEGF mRNA og selve peptidet, som korrelerer med stimulert angiogenese (Hai et al. 2003).
• · Kortvarig global iskemi i hjernen fører til en økning i nivået av VEGF og VEGF mRNA hos voksne rotter i løpet av den første dagen. Tilsvarende fører hypoksisk cerebral iskemi hos 10 dager gamle rotter til en rask økning i VEGF i nevroner. Uttrykk av VEGF er i begge tilfeller assosiert med aktivering av HIF-1alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF stimulerer spredningen av vaskulære endotelceller ved mekanisk skade på ryggmargen; disse effektene medieres av ekspresjonen av Flk-1- og Ftl-1-reseptorer. Mikroinjeksjoner av prostaglandin E2 stimulerer VEGF-aktivitet (Skold et al. 2000). Astrocytose aktivert ved skade på hjerneceller og påfølgende reparative prosesser er ledsaget av ekspresjonen av glialfibrillært surt protein (GFAP); reaktiv astrocytose og stimulert VEFG-ekspresjon utgjør påfølgende trinn i reparativ angiogenese (Salhina et al. 2000).
• · VEGF er en av faktorene for endringer i permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren og utviklingen av hjerneødem etter skaden. Tidlig invasjon av VEGF-utskillende nøytrofiler i parenkymet i det skadede området korrelerer med en fasisk svekkelse av blod-hjerne-barriere-permeabiliteten som går foran utviklingen av ødem (Chodobski et al. 2003). I de første 3 timene etter kontusjon observeres VEGF-ekspresjon i enkelte astrocytter og aktivering av KDD/fik-1-reseptoren i endoteliale vaskulære celler i skadet vev; disse prosessene forbundet med økt kapillær permeabilitet fører til ødem (Suzuki et al. 2003). Midler som er i stand til å blokkere aktiviteten til VEGF og deres reseptorer er av interesse for behandling av cerebralt ødem (se gjennomgang av Josko & Knefel, 2003).
• · Det er fastslått at VEGF syntetiseres i dopaminerge nevroner i rottestriatum. En enkelt bolusinjeksjon av VEGF i striatum hos voksne rotter stimulerte vaskulær utvikling; transplantasjon av 14 dager gamle ventrale mesencephalonceller inn i den VEGF-forbehandlede striatale regionen resulterte i homogen utvekst av små blodårer. Resultatene oppnådd i modellen for Parkinsons patologi indikerer muligheten for å bruke VEGF-uttrykkende transplantasjoner for å forbedre hjernefunksjonen (Pitzer et al. 2003).
• · Evnen til VEGF til å påvirke angiogenese forklarer dets involvering i tumorutvikling og metastaser.

Sammen med andre nevrotrofiske vekstfaktorer (TGF-alfa, grunnleggende FGF, PD-ECGF), har VEGF blitt assosiert med opprinnelsen til visse karsinomer (Hong et al. 2000) og prostatasvulster (Kollerman & Helpap, 2001). Økte VEGF-nivåer i serum kan tjene som en markør for tumorvekst i noen former for karsinom (Hayes et al. 2004). Den molekylære mekanismen for VEGF-funksjon er assosiert med stimulering av bcl-2-proteinet og hemming av den apoptotiske prosessen i adenokarsinomceller hos mus og mennesker (Pidgeon et al. 2001).

PLACENTAL Growth Factor (PIGF)

MV 29 kDa. Først isolert fra en kultur av gliomceller. Det kommer til uttrykk i placenta, påvirker trofoblaster på en autokrin måte, og i mindre grad i hjertet, lungene og skjoldbruskkjertelen. Hypoksi stimulerer ikke PIGF-produksjon; PIGF/VEGF-A-heterodimerer kan imidlertid uttrykkes samtidig under hypoksi. Forhøyede nivåer av PIGF og flt-1-reseptoren er prediktive for svangerskapsforgiftning hos gravide kvinner (Levine et al. 2004) PIGF-2-isoformen (MB 38 kDa) fungerer som en ligand for VEGFR-1-reseptoren; i motsetning til PIGF-1, inneholder den et heparinbindende domene.

Innholdsfortegnelse

1. Regulering av neoangiogenese

2. Tumor angiogenese

Vaskuloendotelial vekstfaktor

. Vaskuloendotelial vekstfaktor C

. Vaskuloendotelial vekstfaktor D

. VEGF-reseptorer

. Fibroblastvekstfaktor

. epidermal vekstfaktor

. Transformerende vekstfaktor α

. Transformerende vekstfaktor β

. blodplatevekstfaktor

. placenta vekstfaktor

. Hepatocytt vekstfaktor

. Angiogenin

. Angiopoietiner-1 og -2

. Pigmentfaktor av epitelial opprinnelse

. Nitrogenoksid

. Matrise metalloproteinaser

. Endostatin

. stamcellefaktor

. Faktor som hemmer leukemiceller

. hjernen nevrotropisk faktor

Seksjonsforkortelser

EGF - epidermal vekstfaktor

FGF - fibroblastvekstfaktor

HGF - hepatocytt vekstfaktor

IGF - insulinlignende vekstfaktorer

MMRS - matrisemetalloproteinaser

PDGF - Blodplatevekstfaktor

PLGF - placenta vekstfaktor

TGF - transformerende vekstfaktorer

TIMP - hemmere

MMP SCF - stamcellefaktor

VEGF - Vaskuloendotelial vekstfaktor

Vekstfaktorer er polypeptider med en molekylvekt på 5-50 kDa, kombinert til en gruppe trofiske regulatoriske stoffer. I likhet med hormoner har disse faktorene et bredt spekter av biologiske effekter på mange celler - de stimulerer eller hemmer mitogenese, kjemotaksi og differensiering. I motsetning til hormoner produseres vekstfaktorer vanligvis av ikke-spesialiserte celler som finnes i alle vev og har endokrine, parakrine og autokrine effekter. Endokrine faktorer produseres og transporteres til fjerne målceller via blodet. Når de når "målet", samhandler de med spesialiserte høyaffinitetsreseptorer til målceller. Parakrine faktorer er forskjellige ved at de sprer seg ved diffusjon. Målcellereseptorer er vanligvis lokalisert i nærheten av produsentcellene. Autokrine faktorer påvirker cellene som er den direkte kilden til disse faktorene. De fleste polypeptidvekstfaktorer virker på en parakrin eller autokrin måte. Imidlertid er visse faktorer som insulinlignende vekstfaktor (IGF) i stand til å utøve endokrine effekter.

Regulering av neoangiogenese

Den normale funksjonen til vev avhenger av regelmessig tilførsel av oksygen fra blodårene. Å forstå hvordan blodkar dannes har vært i fokus for mye av forskningsinnsatsen det siste tiåret. Vaskulogenese i embryoer er prosessen der blodkar dannes de novo fra endotelcelleforløpere. Angiogenese er prosessen med dannelse av nye blodårer fra et allerede eksisterende vaskulært system. Det spiller en viktig rolle i utvikling, normal vevsvekst, sårtilheling, reproduksjonssyklusen hos kvinner (utvikling av morkaken og corpus luteum, eggløsning) og spiller også en stor rolle ved ulike sykdommer. Av spesiell interesse er veksten av svulster. Det er dannelsen av et nytt blodtilførselssystem som lar svulsten vokse. Denne prosessen, beskrevet som tumorangiogenese, er også en integrert del av spredningen av tumorceller og veksten av metastaser. Prosessen med neoangiogenese er nødvendig for langsiktig tilpasning av vev under skadeforhold. I dette tilfellet er det en delvis inntreden av vekstfaktorer i blodet, som er av diagnostisk verdi.

Følgende stadier av neoangiogenese skilles ut:

1. økning i endotelpermeabilitet og ødeleggelse av basalmembranen;

2. migrering av endotelceller;

3. proliferasjon av endotelceller;

4. "modning" av endotelceller og vaskulær remodellering.

Hovedmekanismen for regulering av neoangiogenese-prosesser er frigjøring av angiogene faktorer, hvis kilder kan være endotel- og mastceller, makrofager, etc. Under påvirkning av angiogene faktorer aktiveres endoteliocytter (hovedsakelig i postkapillære venuler) og migrerer utover basalmembran med dannelse av grener av hovedkarene. Det antas at aktiveringen av ekspresjonen av endoteliale adhesjonsmolekyler, for eksempel E-selektin, er av stor betydning i mekanismen for migrasjon av endoteliocytter. I en stabil tilstand prolifererer ikke endoteliocytter og deler seg bare av og til (en gang hvert 7.-10. år). Under påvirkning av angiogene vekstfaktorer og cytokiner aktiveres endoteliocyttproliferasjon, som ender med karremodellering, hvoretter det nydannede karet får en stabil tilstand.

Veksten av nye kar bestemmes av balansen mellom dets sentralstimulerende midler og inhibitorer. Ved en lav verdi av forholdet mellom sentralstimulerende midler og hemmere av kardannelse, er neoangiogenese blokkert eller av lav intensitet, tvert imot, ved høye verdier av forholdet, utløses neoangiogenese aktivt.

Neoangiogenesestimulatorer: vaskuloendotelial vekstfaktor (VEGF), fibroblastvekstfaktor (FGF), angiogenin, epidermal vekstfaktor (EGF), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), transformerende vekstfaktorer α (TGF-α) og β (TGF-β) ), insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 og ikke-spesifikke faktorer som matrisemetalloproteinaser (MMP).

Neoangiogenese-hemmere: endostatin, løselige VEGF-reseptorer (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (plasminogenfragment), vasostatin, restin, MMP-hemmere (TIMP-1, TIMP-2).

Tumor angiogenese

I motsetning til den vanlige, normale vaskulaturen, som raskt modnes og stabiliseres, har tumorblodkar strukturelle og funksjonelle abnormiteter. De inneholder ikke pericytter, celler som er funksjonelt assosiert med det vaskulære endotelet og er ekstremt viktige for stabilisering og modning av vaskulære strukturer. I tillegg er fartøy1. 2. 3. 4. Dette tumornettverket har en kaotisk organisasjon, med kronglete og økt vaskulær permeabilitet, og dets overlevelse og spredning er avhengig av vekstfaktorer. Disse vaskulære anomaliene, som i stor grad skyldes overdreven produksjon av vekstfaktorer, skaper forhold som er gunstige for tumorvekst.

Kreftceller er preget av en økning i nivået av neoangiogenesestimulatorer. I fravær av blodtilførsel får svulster oksygen og næringsstoffer ved diffusjon og vokser vanligvis ikke mer enn 1–2 mm i diameter. Utbruddet av angiogenese fører til dannelsen av en ny blodtilførsel og letter den raske veksten og metastaseringen av svulsten, og blir dermed aktiv. Selv om mange vekstfaktorer er involvert i tumorangiogenese, har VEGF blitt funnet å være den mest potente og dominerende av dem. Forstyrrelse av blodtilførselen til en svulst kan undertrykke dens påfølgende vekst. Det antas at blokkering av tumorvekst er mulig ved å undertrykke dannelsen og aktiviteten av angiogenese-vekstfaktorer eller ved direkte virkning på nydannede, umodne blodkar. Denne metoden for å påvirke svulsten forårsaker ikke dens utrydding, men begrenser bare veksten, og gjør sykdommen til en treg kronisk prosess. Anti-VEGF-terapi hemmer veksten av nye tumorkar og induserer regresjon av den nydannede vaskulære sengen.

Vaskuloendotelial vekstfaktor (VEGF, VEGF A)

VEGF er en heterodimer glykoproteinvekstfaktor produsert av forskjellige celletyper. Minst 5 varianter av VEGF-A er identifisert: VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 183 , VEGF 189 , VEGF 206 . Andre varianter av VEGF er referert til som VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 er den dominerende formen i de fleste vev. Kaposis sarkom uttrykker VEGF 121 og VEGF 165. VEGF 121 og VEGF 165 er løselige former, mens VEGF 189 og VEGF 206 er bundet til heparinholdige membranproteoglykaner. I motsetning til andre endotelcellemitogener som bFGF (basisform) og PDGF, syntetiseres VEGF som en forløper på 226 aminosyrer.

VEGF er et potensielt mitogen for vaskulære epitelceller. Det har en sterk effekt på vaskulær permeabilitet, er et kraftig angiogent protein i forskjellige eksperimentelle systemer, og er involvert i neovaskulariseringsprosesser i patologiske situasjoner. Det er en synergistisk effekt mellom VEGF og bFGF på induksjon av angiogenese. Evnen til VEGF til å påvirke vaskulær permeabilitet innebærer muligheten for involvering av denne vekstfaktoren i å endre funksjonene til blod-hjerne-barrieren under subnormale og patologiske tilstander. VEGF-A forårsaker også vasodilatasjon via NO-syntetaseveien i endotelceller og kan aktivere monocyttmigrasjon.

VEGF-A kan påvises i plasma og serum hos pasienter, men serumnivået er mye høyere. Ekstremt høye nivåer kan finnes i innholdet av cyster dannet hos pasienter med hjernesvulster eller i ascitesvæske. Blodplater frigjør VEGFA ved aggregering og kan være en annen hovedkilde for tumorceller. Ulike studier har vist at assosiasjonen av høye serum VEGF-A-nivåer med dårlig prognose hos kreftpasienter kan være korrelert med forhøyede blodplater. Svulster kan skille ut cytokiner og vekstfaktorer som stimulerer produksjonen av megakaryocytter i benmargen og øker antall blodplater. Dette kan igjen føre til en annen, indirekte forbedring av VEGF-A-levering til svulsten. Dessuten er VEGF-A involvert i mange andre patologiske prosesser assosiert med økt angiogenese eller økt vaskulær permeabilitet. Eksempler hvor VEGF-A spiller en viktig rolle er psoriasis og revmatoid artritt, samt ovariehyperstimuleringssyndrom. Diabetisk retinopati er også assosiert med høye intraokulære nivåer av VEGF-A, og hemming av VEGFA-funksjonen kan føre til infertilitet på grunn av blokkering av corpus luteum-funksjonen. Betydningen av VEGF-A for tumorvekst er tydelig demonstrert ved å bruke VEGF-reseptorer for å blokkere proliferasjon in vivo, samt blokkere antistoffer mot VEGF eller mot en av VEGF-reseptorene. Som et resultat har interferens med VEGF-A-funksjonen blitt en stor interesse for medikamentutvikling rettet mot å blokkere angiogenese og metastase. For tiden er mer enn 110 farmasøytiske selskaper over hele verden involvert i utviklingen av slike antagonister. Deres tilnærminger inkluderer antagonister av VEGF-A eller dets reseptorer, selektive hemmere av tyrosinkinaser. Målretting av VEGF-signalering kan ha svært viktige terapeutiske implikasjoner for mange sykdommer og tjene som grunnlag for utvikling av fremtidige (anti)angiogene terapier.

Vaskuloendotelial vekstfaktor C (VEGF-C)

VEGF-C tilhører VEGF-familien. Det har vist seg å ha angiogene og lymfangiogene egenskaper. VEGF-familien og deres reseptorer er involvert i utviklingen og veksten av det vaskulære endotelet. To proteiner av denne familien, VEGF-C og -D, har en regulerende effekt på endotelcellene i lymfekarene gjennom VEGFR3-reseptoren, og fungerer som mitogener.

Ekspresjon av VEGF-C er assosiert med onkohematologiske sykdommer. Ekspresjon av VEGF-C sammen med reseptorer fremmer overlevelse og spredning av tumorceller. Økt ekspresjon av VEGF-C er vist i ondartede svulster i mage-tarmkanalen, hvor det korrelerer med invasjon, lymfeknutemetastaser og redusert overlevelse.

Vaskuloendotelial vekstfaktor D (VEGF-D)

VEGF-D (også kjent som c-fos-induserbar faktor, eller FIGF) er svært nær VEGF-C. Den har strukturell homologi og reseptorspesifisitet som ligner på VEGF-C, så det antas at VEGF-D og VEGF-C kan separeres i VEGF-underfamilien. VEGF-D syntetiseres opprinnelig som et forløperprotein som inneholder unike N- og C-terminale propeptider i tillegg til et sentralt VEGF-reseptorbindende homologt domene (VHD). N- og C-terminale propeptider er ikke funnet i andre medlemmer av VEGF-familien. Disse propeptidene spaltes proteolytisk under biosyntese, noe som resulterer i en moden, utskilt form bestående av monovalente VHD-dimerer.

I likhet med VEGF-C, binder VEGF-D seg på celleoverflaten til VEGF-tyrosinkinasereseptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) og VEGFR3. Disse reseptorene er lokalisert på vaskulære og lymfatiske endotelceller og er ansvarlige for angiogenese og lymfogenese. Den modne formen av VEGFD binder seg til disse reseptorene med større affinitet enn den opprinnelige proformen av VEGF-D. Uttrykk av VEGF-D-genet er vist i utviklende embryoer, spesielt i lungemesenkymet. VEGF-D er også lokalisert i tumorceller. I voksent vev uttrykkes VEGF-D mRNA i hjertet, lungene, skjelettmuskulaturen og tynntarmen.

VEGF-reseptorer (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Mange cytokinreseptorer eksisterer i en løselig form etter deres proteolytiske spaltning og separasjon fra celleoverflaten. Disse løselige reseptorene er i stand til å binde og nøytralisere cytokiner i sirkulasjonen. Det er tre reseptorer for VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) og -3 (Flt-4). De inneholder alle syv Ig-lignende repetisjoner i sine ekstracellulære domener. VEGFR1-R3 er hovedsakelig uttrykt i prolifererende vaskulært belegg endotel og/eller infiltrerende solide svulster. VEGFR2 er imidlertid mer utbredt til stede enn VEGFR1 og kommer til uttrykk i alle endotelceller av vaskulær opprinnelse. VEGFR2 er også tilstede i endoteliale og perivaskulære kapillærceller i den tynne laminaen av seminiferøse tubuli, Leydig-celler og Sertoli-celler. VEGFR2 binder VEGF-A, -C og -D. I motsetning til VEGFR1, som binder både PlGF og VEGF med høy affinitet, binder VEGFR2 bare VEGF med høy affinitet, men ikke PlGF.

Disse reseptorene spiller en viktig rolle i angiogenese. sVEGFR-1 er en hemmer av denne prosessen. Ved å binde seg til VEGF hindrer det VEGF i å samhandle med målceller. Funksjonell inaktivering av VEGFR2 av antistoffer kan forstyrre angiogenese og forhindre invasjon av tumorceller. I vaskulære endotelceller formidles angiogenese indusert av HIV-1 Tat-proteinet av VEGFR2. Tat binder og aktiverer VEGFR2 spesifikt. Tat-indusert angiogenese hemmes av midler som er i stand til å blokkere VEGFR2.

Fibroblastvekstfaktor (FGF)

FGF-familien inkluderer for tiden 19 forskjellige proteiner. Opprinnelig ble to former karakterisert: sur (aFGF) og basisk (bFGF).

a og bFGF er produkter av forskjellige gener og deler opptil 53 % homologi. aFGF-molekylet er representert ved en enkel polypeptidkjede med m.m. 16,8 kDa. Mm. forskjellige former for bFGF varierer fra 16,8 til 25 kDa. Funksjonelle forskjeller mellom bFGF-former ble ikke funnet.

Den biologiske aktiviteten til FGF er mangfoldig. De er mitogener for forskjellige celler av nevroektodermal og mesenkymal opprinnelse, potensielle mitogener og stimulatorer av angiogenese, støtter og stimulerer differensieringen av celler av forskjellige nevrontyper in vivo og in vitro. I tillegg til a og bFGF inkluderer familien onkoproteinene int-2 (FGF-3) og hst (FGF-4), FGF-5, keratinocyttvekstfaktor og vaskulær endotelial vekstfaktor. FGF-3 og -4 er nært beslektet med bFGF, som i seg selv sannsynligvis er et potensielt onkogen. Kliniske data støtter rollen til bFGF i tumor neoangiogenese. En økning i nivået av denne faktoren korrelerer således med graden av aggressivitet av prosessen i mange solide svulster, leukemier og lymfomer hos barn og voksne og kan tjene som en prognostisk faktor for aggressiviteten til tumorprosessen. bFGF er essensielt for utvikling og vedlikehold av det vaskulære systemet under embryogenese og er også en viktig angiogen faktor i tidlig utvinning og kardiovaskulær sykdom.

Epidermal vekstfaktor (EGF)

EGF - globulært protein med m.m. 6,4 kDa, bestående av 53 aminosyrerester, som virker som et sterkt mitogen på ulike celler av endodermal, ektodermal og mesodermal opprinnelse. EGF finnes i blod, cerebrospinalvæske, melk, spytt, mage- og bukspyttkjerteljuice. Urinvekstfaktoren kjent som urogastron er også identisk med EGF. Hovedstedet for EGF-syntese er spyttkjertlene. EGF kontrollerer og stimulerer spredningen av epidermale og epitelceller, inkludert fibroblaster, nyreepitel, gliaceller, ovariegranulosaceller og skjoldbruskkjertelceller in vitro. EGF stimulerer også spredningen av embryonale celler og øker frigjøringen av kalsium fra beinvev. Det fremmer benresorpsjon og er en sterk kjemoattraktant for fibroblaster og epitelceller. EGF alene og i kombinasjon med andre cytokiner er en kritisk faktor som medierer sårheling og angiogenese. Det virker også som en hemmer av magesyresekresjon. Noen kroppsvæsker, som spytt, urin, magesaft, sædvæske og melk, inneholder høye nivåer av EGF.

EGF spiller en viktig rolle i karsinogenese. Under visse forhold kan det forårsake malignitet av celler. EGF induserer c-fos og c-myc proto-onkogener. De biologiske effektene av immunreaktiv EGF er lik de av TGF-α. Det er viktig å merke seg at begge faktorene binder seg til de samme reseptorene. Imidlertid er EGF 50 % mer effektiv enn TGF-α.

Transformerende vekstfaktor α (TGF-α)

Hovedkilden til TGF-α er karsinomer. Makrofager og keratinocytter (eventuelt andre epitelceller) skiller også ut TGF-α. TGF-α stimulerer fibroblaster, endotelutvikling. Det er en angiogen faktor. I likhet med EGF er TGF-α involvert i reguleringen av celleproliferasjon så vel som i reguleringen av tumorcellevekst.

Transformerende vekstfaktor β (TGF-β)

TGF-β-familien inkluderer en gruppe homologe heterodimere TGFβ-1-, -2-, -3- og -4-proteiner. Den viktigste isoformen som skilles ut av celler i immunsystemet er TGF-β1. All TGF-β består av 112 aminosyrerester. Strukturen til TGF-β2 deler 50 % homologi med TGF-β1 over de første 20 aminosyrerestene og 85 % for fragment 21-36. Ingen forskjeller i funksjonell aktivitet mellom TGF-β1 og -β2 ble funnet. TGF-β produseres av mange typer celler og vev: aktiverte T-lymfocytter og makrofager, blodplater, nyrer, placenta.

Faktoren produseres i en inaktiv form som inneholder, sammen med hoveddimeren, fragmenter av ytterligere kjeder av forløpermolekylet. Aktivering skjer i form av spaltning av disse fragmentene ved hjelp av proteinaser (plasmin, cathepsin, etc.). En rekke celler tjener også som mål for TGF-β, siden uttrykket av dens høyaffinitetsreseptor er utbredt. Når TGFβ virker på immunsystemet, dominerer hemmende effekter. Faktoren hemmer hematopoiesis, syntesen av inflammatoriske cytokiner, lymfocyttenes respons på IL-2, -4 og -7, dannelsen av cytotoksiske NK- og T-celler. Samtidig forbedrer det syntesen av proteiner i den intercellulære matrisen, fremmer sårheling og har en anabol effekt.

Med hensyn til polymorfonukleære leukocytter, virker TGF-β som en antagonist av inflammatoriske cytokiner. Å slå av TGF-β-genet fører til utvikling av en dødelig generalisert inflammatorisk patologi, som er basert på en autoimmun prosess. Dermed er det et element i den omvendte reguleringen av immunresponsen og fremfor alt den inflammatoriske responsen. Samtidig er TGF-β også viktig for utviklingen av den humorale responsen: den bytter biosyntesen av immunglobuliner til IgA-isotypen. Stimulerer angiogenese. Nivået av TGF-β i blodplasma korrelerer positivt med tumorvaskularisering.

Blodplatevekstfaktor (PDGF)

PDGF er et av de potensielle mitogene polypeptidene som finnes i humant blod. Den består av to kjeder: A og B, koblet sammen i AA-, BB- og AB-isoformer. Disse tre isoformene er forskjellige både i funksjonelle egenskaper og i sekresjonsmåten. Mens AA- og AB-formene raskt skilles ut fra produsentcellen, forblir BB-formen stort sett assosiert med den produserende cellen. Bare dimere former av PDGF kan binde seg til reseptorer. To forskjellige typer reseptorer er identifisert. α-reseptoren binder enten A- eller B-polypeptidet, mens β-reseptoren bare binder B-polypeptidet. Hele spekteret av biologiske effekter skyldes disse tre PDGF-molekylene og to reseptorene, deres forskjellige uttrykk og komplekse intracellulære mekanismer for regulering av deres aktivitet. Kilden til PDGF i serum er blodplater a-granuler, selv om makrofager og endotelceller også kan produsere denne faktoren. På visse stadier tjener placentaceller og neonatale aorta glatte muskelceller også som en kilde til PDGF.

AA-isoformen utskilles fortrinnsvis av fibroblaster, vaskulære glatte muskelceller, osteoblaster, astrocytter, COLO (kolonkarsinom) og WLM (Wilms tumor) cellelinjer. BB-syntese er assosiert med makrofager, øyceller i Langerhans, ikke-angiogent epitel og SW-cellelinjen (skjoldbruskkarsinom). Kjent blant celler som produserer begge kjedene (A og B) er nevroner, mesangiale nyreceller, gliom- og mesotheliomcellelinjer og blodplater. Innledende data antydet at humane blodplater inneholdt omtrent 70 % PDGF-AB og 30 % -BB. Nyere studier har imidlertid vist at opptil 70 % PDGF-AA er mulig, og tidligere data er en artefakt. Typen av PDGF-dimer(er) som skilles ut avhenger av mRNA som produseres og kan også påvirkes av translasjonseffektivitet, sekresjon og intracellulær nedbrytning.

Den strukturelle identiteten til B-kjeden og c-sis-proto-onkogenet antyder at PDGF kan spille en rolle i den virusinduserte maligne transformasjonen av infiserte celler. PDGF er involvert i reguleringen av akutt betennelse, sårheling og arrdannelse. PDGF frigjort fra alveolære makrofager er involvert i utviklingen av lungefibrose. Det er også fastslått at utvikling av aterosklerose, glomerulonefritt, myelofibrose og dannelse av keloid er assosiert med PDGF. I likhet med EGF induserer PDGF ekspresjonen av proto-onkogener som fos, myc og jun. PDGF er også allestedsnærværende i CNS-neuroner, hvor det antas å spille en viktig rolle i celleoverlevelse og regenerering, og i mediering av spredning og differensiering av gliaceller.

Placental Growth Factor (PlGF)

PlGF - glykoprotein c m.m. 46-50 kDa, tilhørende VEGF-familien (42 % homologi med VEGF). PlGF er også homolog, om enn mer fjernt, med PDGF-familien av vekstfaktorer. Det er to isoformer av PlGF: -1 og -2, som er forskjellige i nærvær av et heparinbindende domene i PlGF-2. PlGF sikrer spredning av ekstravilløse trofoblaster. Som navnet tilsier, ble PlGF først identifisert under normale forhold i den menneskelige placenta. Det kommer også til uttrykk i andre vev som kapillærer og endotel, benmarg, livmor, NK-celler og keratinocytter. PlGF er også forhøyet ved forskjellige patologiske tilstander, inkludert sårheling og tumordannelse. Sammenlignet med VEGF er rollen til PlGF i neovaskularisering mindre godt forstått. Det kan øke levetid, vekst og migrasjon av endotelceller in vitro, og fremme vaskularisering i noen in vivo-modeller. PlGF-aktivitet kan manifesteres ved direkte interaksjon av faktoren med VEGFR1. Det har blitt foreslått at VEGFR1 fungerer som et reservoar for VEGF og at PlGF, ved å binde seg til reseptoren, erstatter VEGF, og frigjør det for å aktivere VEGFR2. PlGF kan synergistisk forbedre VEGF-indusert angiogenese og vaskulær permeabilitet. Konsentrasjonen av PlGF øker 4 ganger fra slutten av første til slutten av andre trimester av en fysiologisk forløpende graviditet.

Hepatocytt vekstfaktor (HGF)

HGF, også kalt spredningsfaktor (SF), består av to underenheter koblet med en disulfidbinding: α (69 kDa) og β (34 kDa). HGF er et multifunksjonelt cytokin som fungerer som et mitogen, som er assosiert med dets funksjon i organogenese og vevsreparasjon. Den har evnen til å stimulere blodkardannelse og celleproliferasjon, noe som tyder på at den er involvert i ondartet vekst og metastaser i lunge, bryst, bukspyttkjertel, adenokarsinom, multippelt myelom og hepatocellulært karsinom. I brystkrefttumorceller induserer HGF sterkt bcl-x-ekspresjon og hemmer dermed apoptose. HGF produseres kontinuerlig av benmargsstromaceller og stimulerer hematopoiesis.

Angiogenin (ANG)

ANG er et enkeltkjedet ikke-glykosylert polypeptid med m.m. 14 kDa, som tilhører RISBASE-familien av ribonukleaser (ribonukleaser med spesielle biologiske funksjoner). Molekyler av denne familien viser ikke bare ribonukleaseaktivitet, men har også spesielle biologiske effekter. Sekvensen til ANG er 35 % identisk med bukspyttkjertelribonuklease. Humant angiogenin har vist seg å være 75 % identisk med mus ANG på aminosyrenivå og "virker" i musesystemer. ANG uttrykkes av endotelceller, glatte muskelceller, fibroblaster, kolonneformet tarmepitel, lymfocytter, primære adenokarsinomceller og noen tumorcellelinjer. Angiogeninreseptoren er ukjent. Det antas at aktin, som en reseptor eller bindende molekyl, er nødvendig for manifestasjonen av virkningene til angiogenin.

Funksjonelt er ANG oftest assosiert med prosessen med angiogenese. Det antas at det først binder seg til aktin, og deretter oppstår dissosiasjon av aktin-ANG-komplekset, etterfulgt av aktivering av vevsplasminogenaktivatoren. Som et resultat dannes plasmin, som fremmer nedbrytningen av basalmembrankomponenter som laminin og fibronektin. Basalmembranødeleggelse er en forutsetning for endotelcellemigrasjon under neovaskularisering. Selv om ANG ser ut til å virke overveiende ekstravaskulært eller perivaskulært, har sirkulerende ANG blitt påvist i normalt serum ved konsentrasjoner i størrelsesorden ng/ml. I patologiske prosesser ble forhøyede nivåer av ANG funnet hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og arteriell okklusjon.

Angiopoietiner-1 og -2 (Ang)

Ang-1 og -2 er glykoproteiner som tilhører familien av vekstfaktorer som regulerer utviklingen av vaskulært vev. Ang-1 består av 498 aminosyrerester, Ang-2 - av 467. AA-sekvensene til Ang-1 og -2 er 60 % identiske. Begge Angs interagerer med tyrosinkinase-2 (Tie-2) reseptoren, som hovedsakelig er tilstede på endotelceller. Imidlertid er det minst tre alternative skjøtevarianter av Ang-1, med to alternative former som ikke kan aktivere Tie-2. Dermed fungerer de som endogene suppressorer av den viktigste aktive formen av Ang-1. I tillegg fungerer Ang-1 og -2 som konkurrenter i samspill med Tie-2-reseptoren; derfor fungerer Ang-2, avhengig av celletype, enten som en suppressor eller en aktivator av Tie-2-reseptoren.

Ang-1 og -2 uttrykkes aktivt i embryoet, med rask utvikling av vaskulært vev. Sletting av Ang-1-genet fører til dødelige konsekvenser i embryoet på grunn av alvorlige misdannelser i utviklingen av hjerte og blodårer. Selv om Ang-2 ikke spiller en så betydelig rolle som Ang-1 i dannelsen av det vaskulære systemet til embryoet, men i fraværet er vaskularisering også svekket, noe som forårsaker tidlig død. I en voksen organisme syntetiseres Ang-1 hovedsakelig av endotelceller, megakaryocytter og blodplater, mens Ang-2 uttrykkes lokalt: av eggstokkene, livmoren og placenta. Ang-1 regulerer utvikling og ombygging av blodkar, øker overlevelsen av endotelceller. Overlevelse av endotelceller under interaksjonen av Ang-1 med Tie-2 inkluderer PI3K/AKT-mekanismen, og cellemigrasjon under samme interaksjon (ligand/reseptor) skjer med deltakelse av flere kinaser (PI3K, PAK, FAK). Tvert imot, Ang-2, som virker alene, initierer endotelcelledød og karregresjon, selv om det synergistisk med VEGF kan fremme dannelsen av nye kar. Hvis Ang-1 virker synergistisk med VEGF, fører overproduksjonen til økt vevvaskularisering. Dermed har Ang-1 og -2 en tendens til å fungere som antagonister som samregulerer vaskulær vekst.

Virkningen av angiopoietiner er ikke begrenset til det vaskulære endotelet i blodet - de kan delta i dannelsen av kar i lymfesystemet. Ang-1 har andre biologiske effekter, for eksempel forbedrer adhesjon og migrering av nøytrofiler og eosinofiler, regulerer permeabiliteten til vaskulærveggen. Dessuten kan Ang-1 forårsake vekst og overlevelse av nerveceller, regulerer organiseringen av dendrittiske celler. Forhøyede nivåer av Ang-1 og -2 øker kreftangiogenese. Høye konsentrasjoner av sirkulerende Ang-1 er assosiert med hypertensjon og kreft.

Pigmentfaktor av epitelial opprinnelse (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, tilhører serpinfamilien) ble først identifisert som en faktor utskilt av retinale epitelceller og fremmer nevronal overlevelse in vitro og in vivo. På den annen side har PEDF vist seg å ha egenskapen til å indusere apoptose av kapillære endotelceller, og dermed opprettholde den avaskulære naturen til netthinnen. Ved mange oftalmiske sykdommer preget av dysregulering av innervasjonen og mikrovaskulaturen i netthinnen, er PEDF en viktig regulator ved øyesykdommer. I tillegg har PEDF vist seg å ha multifunksjonell antitumoraktivitet i eksperimentell nevroblastom, ettersom PEDF produsert av Schwann-celler induserer en differensiert, mindre ondartet fenotype i nevroblastomceller, fremmer ytterligere vekst og overlevelse av Schwann-celler, og hemmer angiogenese.

Nitrogenoksid (NO)

Den biologiske effekten av NO har blitt generelt anerkjent siden det ble identifisert som en endotelavhengig avslappende faktor (EDRF) som er ansvarlig for kraftige vasodilatoriske egenskaper. Siden den gang har NO blitt identifisert som en pleiotrop biologisk mediator som regulerer funksjoner som spenner fra nerveaktivitet til immunsystemregulering. Det er en fri radikal med en kort in vivo halveringstid på omtrent noen få sekunder. I denne forbindelse brukes nivået av mer stabile NO-metabolitter, nitritt (NO 2-) og nitrat (NO 3-) til indirekte å bestemme NO i biologiske væsker. Eksempler inkluderer endrede nivåer assosiert med sepsis, reproduksjon, infeksjoner, hypertensjon, trening, type 2 diabetes, hypoksi og kreft.

NO dannes under oksidasjonen av L-arginin med deltakelse av NADPH. Oksidasjon skjer med deltakelse av en av de tre isoformene av enzymer fra NO-syntase (NOS) familien med dannelse av citrullin. Medlemmer av NOS-familien inkluderer nevronale (nNOS/NOS1), endoteliale (eNOS/NOS3) og induserbare (iNOS/NOS2) NO-syntaser. Som navnet antyder, er nNOS sterkt uttrykt i CNS- og PNS-neuroner og finnes også i andre vevsceller, inkludert skjelettmuskelmyocytter, lungeepitelceller og hudmastceller; eNOS uttrykkes i endotelet og kan også påvises i nevroner, hudfibroblaster, keratinocytter, follikulære celler i skjoldbruskkjertelen, hepatocytter og glatte muskelceller. iNOS uttrykkes i ulike vev, inkludert kondrocytter, epitelceller, hepatocytter, gliavev og i ulike celletyper i immunsystemet. Generelt er uttrykk for eNOS og nNOS kontinuerlig og regulert av Ca2+-avhengig kalmodulin, mens iNOS-syntese induseres av endotoksin og inflammatoriske cytokiner og er relativt ufølsom for Ca2+-virkning.

På grunn av det faktum at NO er ​​lipidløselig, blir det ikke lagret, men syntetisert de novo og diffunderer fritt gjennom membraner. Effektene av NO i målceller medieres gjennom ulike mekanismer. For eksempel katalyserer NO-mediert aktivering av enzymet guanylylcyklase (GC) dannelsen av den andre budbringeren 3',5'-cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP er involvert i en rekke biologiske funksjoner som regulering av glattmuskelsammentrekning, cellelevetid, proliferasjon, aksonal funksjon, synaptisk plastisitet, betennelse, angiogenese og syklisk nukleotid-styrt kanalaktivitet. NO er ​​også et antitumor- og antimikrobielt middel gjennom mekanismene for omdannelse til peroksynitritt (ONOO-), dannelse av S-nitrosothioler og utarming av argininlagre. En annen foreslått rolle for NO er ​​hemming av mitokondriell respirasjon gjennom hemming av cytokromoksidase. NO kan også modifisere aktiviteten til et protein gjennom post-translasjonell nitrosylering via dets tilsetning via tiolgruppen av cysteinrester.

Matrise metalloproteinaser (MMPs)

Humane MMP-er er en familie av matrise-nedbrytende enzymer. MMP-er har en nedbrytende evne med hensyn til nesten alle komponenter i den ekstracellulære matrisen som finnes i bindevev (kollagen, fibronektin, laminin, proteoglykaner, etc.). I tillegg til likheten på aminosyresekvensnivå, dannes alle MMPer fra inaktive forløpere som omdannes til aktive substratnedbrytende proteinaser under påvirkning av ekstracellulære faktorer. Kildene til MMP-dannelse er fibroblaster, makrofager, glatte muskelceller i vaskulærveggen og nøytrofiler. Enhver svulst er en kraftig induser av MMP-dannelse i stromale celler. Mens de fremmer invasjon av tumorvekst og metastase, er MMPer samtidig kraftige stimulatorer av neoangiogenese. Endogene og syntetiske hemmere av MMP-er brukes som potensielle antitumormidler, hvis hovedformål er undertrykkelse av neoangiogenese.

Endostatin

Biologisk aktivt C-terminalt fragment av kollagen VIII c m.m. 20 kDa. Tilhører familien av kollagenlignende proteiner. For å unngå overdreven vekst av blodkar under normale forhold, er prosessene med dannelse av nye og ombygging av de originale karene under kontroll av de tilsvarende vekstfaktorene. Under tumorangiogenese observeres penetrering av kar inn i den voksende tumormassen. Endostatin hemmer spesifikt endotelcelleproliferasjon. Følgelig hemmer det angiogenese og tumorvekst. Endostatinbehandling er for tiden i fase I kliniske studier.

Andre diagnostiske vekstfaktorer

Stamcellefaktor (SCF)

SCF-produsenter er benmargsstromaceller, fibroblaster, endotelceller, Sertoli-celler. Dens viktigste målceller er hematopoietiske stamceller, tidlige forpliktende stamceller til forskjellige hematopoietiske avstamninger og mastceller. SCF aktiverer differensieringen av multipotente progenitorceller synergistisk med IL-3, GM-CSF og IL-7 og erytropoietin. Det er involvert i å opprettholde spredningen av de yngste formene for T-lymfocyttforløpere i thymus. I forhold til mastceller er det en viktig vekstfaktor og kjemotaktisk middel.

SCF har viktig klinisk betydning som en induser av differensiering av lymfocytt- og erytrocyttforløpere. Definisjonen av SCF er av betydelig interesse i behandlingen av myelodysplastisk syndrom og etter benmargstransplantasjon.

Leukemisk cellehemmende faktor (LIF)

LIF øker spredningen av hematopoietiske stamceller. LIF har vist seg å forårsake kakeksisyndrom hos kreftpasienter. LIF-reseptorkomponenten gp130 (CD130) er en del av reseptorene for IL-6 og -11.

Hjerneavledet nevrotropisk faktor (BDNF)

1 State Educational Institution of Higher Professional Education "Saratov State Medical University oppkalt etter A.I. I OG. Razumovsky departementet for helse og sosial utvikling i Russland, Saratov

Basert på analysen av innenlandsk og utenlandsk litteratur viet til studiet av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), dens ledende rolle i reguleringen av angiogenese, endringer i balansen mellom angiogene og antiangiogene faktorer av hypoksi, og "slå på" angiogenese i ulike sykdommer vises. VEGF-ekspresjon forekommer i ondartede neoplasmer og er involvert i biologien til tumortransformerte vev. En økning i VEGF-ekspresjon i tumorvev er ledsaget av en økning i nivået av protein i blodserumet hos pasienter med nyrekreft og ikke-muskelinvasiv blærekreft, som kan anbefales som en prognostisk markør for å oppdage tilbakefall av sykdom.

vaskulær endotelial vekstfaktor

angiogenese

ondartede neoplasmer

nyrekreft

ikke-muskelinvasiv blærekreft

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Nye muligheter for målrettet behandling av metastatisk nyrekreft Oncourology. - 2009. - Nr. 3. – S. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morfologiske og molekylærbiologiske faktorer i prognosen for blærekreft: Ph.D. dis. … dr. honning. Vitenskaper. - M., 2009. - 45 s.

3. Danilchenko D.I. Klinisk evaluering og implementering av nye minimalt invasive metoder for diagnostisering av blærekreft: Ph.D. dis. … Dr. med. Naturfag: 14.00.40. - St. Petersburg, 2008. - 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Tumormarkører i moderne klinisk praksis // Vest. Moskva Oncol. Til T. - 2007. - Nr. 1. – S. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Effekten av sunitinib hos pasienter med disseminert nyrecellekarsinom Oncourology. - 2008. - Nr. 1. – S. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Biologiske markører for svulster i klinikken - prestasjoner, problemer, prospekter // Molecular Medicine. - 2008. - Nr. 3. – S. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Biologiske markører for svulster: metodiske aspekter og klinisk anvendelse // Bulletin of the Moscow Oncological Society. - 2007. - Nr. 1. – S. 5–7.

8. Molekylærgenetiske forstyrrelser i VHL-genet og metylering av noen suppressorgener i sporadiske klarcellekarsinomer i nyrene / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakova og andre // Oncourology. - 2010. - Nr. 2. – S. 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Molekylærgenetiske markører for nyrekreft // Russian journal of oncology. - 2007. - Nr. 4. – S. 48–51.

10. Regulering av angiogenese i ondartede neoplasmer i nyre og blære / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Sibirsk tidsskrift for onkologi. - 2008. - Nr. 4. – S. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Evaluering av angiogenese av humane svulster // Fremskritt i moderne biologi. - 2000. - T. 120 (6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogene faktorer ved nyrecellekarsinom // Oncourology. - 2008. - Nr. 5. – S. 82–87.

13. Vaskulær endotelial vekstfaktor og dens type 2-reseptor i blodserum, tumor og nyreparenkym hos pasienter med nyrecellekarsinom / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan og andre // Urologi. - 2010. - Nr. 4. – S. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Terapeutisk potensial for angiogenesehemmere // Onkologi. - 2007. - Nr. 9. - S. 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. Betydning av tumormarkører, vekstfaktorer, angiogenese og apoptose ved diagnostisering av overfladisk blærekreft: Ph.D. dis. … cand. honning. Vitenskaper. - Saratov, 2010. - 20 s.

16. Angiogenese og andre markører for prediksjon av overlevelse ved metastatisk nyrecellekarsinom / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Scand J Urol Nephrol. - 2007. - Vol. 41(1). – S. 5–9.

17. Molekylær mekanisme for tumorvaskularisering / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Crit. Rev. oncol. Hematol. - 2005. - Vol. 54(1). – S. 53–61.

18. Høygradig klarcellet nyrecellekarsinom har høyere angiogen aktivitet enn lavgradig nyrecellekarsinom basert på histomorfologisk kvantifisering og qRT-PCR mRNA-ekspresjonsprofil / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Kreft - 2007. - Vol. 96(12). – S. 1888–95.

19. Nåværende strategier for behandling av metastatisk nyrecellekarsinom: en oppdatering om molekylære målrettingsmidler /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. - 2007. - Vol. 99. – S. 274–280.

20. Serumnivåer av vaskulær endotelial vekstfaktor som en prognostisk faktor ved blærekreft / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - S. 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Nye angiogene signalveier og vaskulære mål // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. – S. 219–238.

22. Forutsi tilbakefall og progresjon av ikke-invasiv papillær blærekreft ved første presentasjon basert på kvantitative genekspresjonsprofiler / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // EUR Urol. - 2010. - Vol. 57. – S. 12–20.

23. Cao Y. Tumorangiogenese og terapi // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Vol. 59. – S. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenese i liv, sykdom og medisin // Nature. - 2005. - Vol. 438. – S. 932–936.

25. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Naturmedisin. - 2000. - Vol. 6. – S. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenese ved kreft og andre sykdommer. // Natur. - 2000. - Vol. 407. – S. 249–257.

27. Kliniske faktorer assosiert med utfall hos pasienter med metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom behandlet med vaskulær endotelial vekstfaktor-målrettet terapi / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et al. // Kreft. - 2007. - Vol. 110. – S. 543–50.

28. Rollen til cytokeratiner, kjernematriseproteiner, Lewis-antigen og epidermal vekstfaktorreseptor i humane blæretumorer / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 23(3). – S. 757–762.

29. Prognostisk betydning av vaskulær endotelial vekstfaktorekspresjon i klarcellet nyrecellekarsinom / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Practice. - 2007. - Vol. 203(2). – S. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogene angiogenese-hemmere som terapeutiske midler: historiske perspektiver og fremtidig retning // Nylige pasienter Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1(2). - S. 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vaskulær endotelial vekstfaktor og vaskulære justeringer av forstyrrelser i oksygenhomeostase // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280(6). - S. 1367-74.

32. Dvorak H.F. Svulster: sår som ikke gror. Likheter mellom generering av tumorstroma og sårheling // N Engl J Med 1986. Vol. 315. S. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vaskulær permeabilitetsfaktor/vaskulær endotelial vekstfaktor: et kritisk cytokin i tumorangiogenese og et potensielt mål for diagnose og terapi // J. Clin. oncol. - 2002. - Vol. 20. – S. 4368–80.

34. Angiogenese i kreft: molekylær mekanisme, klinisk påvirkning / M.E. Einchhorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Langenbecks Arch. Surg. - 2007. - Vol. 392(2). - S. 371-379.

35. Fase III-studie av bevacizumab pluss interferon alfa–2a hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom (AVOREN): Endelig analyse av total overlevelse / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. – S. 2144–50.

36. Rapamycin hemmer in vitro vekst og frigjøring av angiogenetiske faktorer i human blærekreft / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urologi. - 2009. - Vol. 73(3). – S. 665–668.

37. Ferrara N. Rolle til vaskulær endotelial vekstfaktor i regulering av fysiologisk angiogenese // Am. J Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - S. 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Biologien til VEGF og dets reseptorer // Nat Med. - 2003. - Vol. 9.-S. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vaskulær endotelial vekstfaktor: grunnleggende biologi og kliniske implikasjoner // EXS. - 1997. - Vol. 79. – S. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenese: En integrerende tilnærming fra vitenskap til medisin. Redigert av New York, Random House. - 2008. - S. 601.

41. Folkman J. En ny kobling i eggstokkreft angiogenese: lysofosfatidinsyre og vaskulær endotelial vekstfaktorekspresjon // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93(10). – S. 734–735.

42. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, reumatoid and other disease // Nat Med. - 1995. - Vol. 1(1). – S. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenese: nytt konsept for terapi av solide svulster // Ann. Surg. - 1972. - Vol. 175(3). - S. 409-416.

44. Folkman J. Kliniske anvendelser av forskning på angiogenese // New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333(26). - S. 1757-1763.

45. Folkman J. Rolle av angiogenese i tumorvekst og metastaser // Semin. oncol. - 2002. - Vol. 29. – S. 15–18.

46. ​​Folkman J. Tumorangiogenese: terapeutiske implikasjoner // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285. - S. 1182-1186.

47. Folkman J. Hva er beviset for at svulster er angiogeneseavhengige? Redigert av © Oxford University Press. - 1990. - S. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogene faktorer // Vitenskap. - 1987. - Vol. 235. – S. 442–7.

49 Furcht L.T. Kritiske faktorer som kontrollerer angiogenese: celleprodukter, cellematrise og vekstfaktorer // Lab Invest. - 1986. - Vol. 55(5). – S. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et al. Vaskulær endotelial vekstfaktorsignalering i endotelcelleoverlevelse: en rolle for NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 340. – S. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR pathway in renal cell carcinoma // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - Vol. 8. – S. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Molekylær regulering av tumorangiogenese: mekanisme og terapeutisk implikasjon // EXS. - 2006. - Vol. 96. – S. 223–268.

53. Karkoopsjon, regresjon og vekst i svulster mediert av angiopoietiner og VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Vitenskap. - 1999. - Vol. 284. – S. 1994–8.

54. Konsentrasjon av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) i serumet til pasienter med ondartede beinsvulster / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatric Oncol. - 2001. - R. 601-4.

55. Den prognostiske verdien av angiogenesefaktoruttrykk for å forutsi residiv og metastasering av blærekreft etter neoadjuvant kjemoterapi og radikal cystektomi / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // klinikk. kreft. Res. - 2000. - Vol. 6. – S. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitin-avhengig regulering av TGF-β-signalering ved kreft // Neopalasia. - 2006. - Vol. 8. – S. 677–688.

57. Ulike isoformmønstre for vaskulær endotelial vekstfaktor mellom klarcellet og papillært nyrecellekarsinom / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Vol. 97(5). - S. 1102-1108.

58. Aktiveringer av HIF-α ubiquitinering av et rekonstituert von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorkompleks / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Acad. Vitenskap USA. - 2000. - Vol. 97. – S. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Vaskulær endotelial vekstfaktoruttrykk i ubehandlet osteosarkom er prediktiv for lungemetastaser og dårlig prognose // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. – S. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Klinisk oversettelse av angiogenesehemmere // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. – S. 727–739.

61. Bruk av tumormarkører for å forutsi overlevelse av pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. - 2005. - Vol. 173. - S. 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Gjennomgang av utvalgte pasienter for kreftterapi rettet mot tumorangiogenese // Nylige pasienter Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1(2). - S. 153-161.

63. Nyrecellekarsinom: nye grenser innen iscenesettelse, prognose og målrettet molekylær terapi / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 173. - S. 1853-62.

64. Regulering av Notch 1 og Dll4 ved vaskulær endotelial vekstfaktor i arterielle endotelceller: implikasjoner for modulering av arteriogenese og angiogenese / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. celle. Biol. - 2003. - Vol. 23. – S. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Aktivering av HIF-veien i kreft // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Vol. 11. – S. 293–9.

66. McMahon G. VEGF-reseptorsignalering i tumorangiogenese // Onkologen. - 2000. - Vol. 5(11). – S. 3–10.

67. Prognostisk rolle av Fuhrman-grad og vaskulær endotelial vekstfaktor i pT1a klarcellekarsinom i partielle nefrektomiprøver / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologi. - 2005. - Vol. 174(4). - S. 1208-12.

68. Ekspresjon av cyklooksogenase -2 i nyrecellekarsinom: korrelasjon med tumorcelleproliferasjon, apoptose, angiogenese, ekspresjon av matrisemetalloproteinase-2 og overlevelse / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // klinikk. Kreft Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 1741-1749.

69. Endring av den vaskulære endoteliale vekstfaktoren og angiopoietiner-1 og -2-veier i overgangscellekarsinomer i urinblæren assosiert med tumorprogresjon / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24(5A). - S. 2745-56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mekanismer for normal og tumoravledet angiogenese / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Vol. 282(5). – S. 947–70.

71. Uttrykk av vaskulær endotelial vekstfaktor i nyrecellekarsinomer / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. //Virchows Arch. - 2000. - Vol. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Rollen til cytokinterapi i 2006 og utover for metastatisk nyrecellekreft // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. – S. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma // Clin. Kreft Res. - 2006. - Vol. 12(24). – S. 7215–7220.

74. VEGF og VEGFR-1 uttrykkes samtidig av epitel- og stromale celler av nyrecellekarsinom / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Kreft. - 2008. - Vol. 112(2). S. 433–42.

75. Tumorspesifikk urinmatrisemetalloproteinase-fingeravtrykk: identifikasjon av urinmatrisemetalloproteinase-arter med høy molekylvekt / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Klinisk kreftforskning. - 2008. - Vol. 14(20). - P. 6610-6617.

76. Økte serumnivåer av vaskulær endotelial vekstfaktor hos pasienter med nyrecellekarsinom / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. - 1999. - Vol. 90(8). - S. 874-879.

77. Serumnivåer av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og endostatin hos nyrecellekarsinompasienter sammenlignet med en kontrollgruppe / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // EUR. Urol. - 2007. - Vol. 51(1). - S. 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Kliniske implikasjoner av sirkulerende angiogene faktorer hos kreftpasienter // J Clin One. - 2001. - Vol. 4. - S. 1207-1225.

78. Angiogenese i nyrecellekarsinom: Evaluering av mikrokar-tetthet, vaskulær endotelial vekstfaktor og matrisemetalloproteinaser / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - Vol. 9(9). - S. 509-14.

De siste årene har det dukket opp en rekke studier i litteraturen om studiet av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) ved diagnostisering av ulike sykdommer. FRES -
dimer, et heparinbindende protein, med en molekylvekt på 34-42 kDa. VEGF ble isolert i 1989 av Napoleon Ferrara og genet som er ansvarlig for syntesen av dette proteinet er nå identifisert. VEGF, som interagerer med to strukturelt like membrantyrosinkinasereseptorer (VEGF-1- og VEGF-2-reseptorer), aktiverer dem og utløser en signalkaskade av prosesser som stimulerer veksten og spredningen av endotelceller.

I løpet av de siste 10 årene har en aktiv studie av rollen til angiogenese i utviklingen av en rekke sykdommer begynt. Angiogenese er klassifisert som en typisk prosess som fører til dannelse av nye blodkar fra en eksisterende vaskulatur. Det er nødvendig for normal vekst av embryonalt og postnatalt vev, endometrial proliferasjon, modning av follikkelen og corpus luteum i eggstokken, sårheling og dannelse av kollaterale kar stimulert av iskemi. Dannelsen av blodkar bestemmes av to prosesser: vaskulogenese og angiogenese. Vaskulogenese refererer til differensiering av angioblaster (forløpere til endotelceller) i embryonale blodøyer, som etter fusjon danner det kardiovaskulære systemet eller vaskulariserer endodermale organer. Angiogenese involverer spredning og migrering av endotelceller i primære vaskulære strukturer og fremmer vaskularisering av ektodermale og mesenkymale organer, og rekonstruksjon av kapillærnettverket. I prosessen med angiogenese begynner endotelceller å dele seg (doblingshastigheten av befolkningen øker med nesten 100 ganger), og danner en endotelnyre, som bryter gjennom basalmembranen og trenger inn i bindevevet. Aktivering av endotelceller leveres av vekstfaktorer som dannes i selve endotelcellene, samt komponenter i den ekstracellulære matrisen. Avslutning av disse faktorene returnerer endotelceller til en hviletilstand.

Den viktigste stimulansen for aktivering av angiogenese under fysiologiske og patologiske forhold er mangel på oksygen. Det er kjent at hypoksi bidrar til akkumulering av hypoksi-induserte faktorer - HIF (HIF-1α og HIF-1β). Disse faktorene går inn i cellekjernen, binder seg til det tilsvarende HIF-ansvarlige stedet og endrer transkripsjonen av mange gener, inkludert gener for vaskulær endotelvekstfaktor. Som et resultat er det en økning i uttrykket av pro-angiogene faktorer, inkludert VEGF og fibroblastvekstfaktorer. Det er en rekke celler som kan øke nivået av VEGF "in vitro" under hypoksi. Disse inkluderer fibroblaster, myocytter i glatt og tverrstripet muskel, retinal pigmentepitel, astrocytter og endotelceller, og noen tumorceller. I øyeblikket når virkningen av pro-angiogene faktorer overstiger virkningen av anti-angiogene faktorer, går endotelceller fra sin vanlige hviletilstand til en aktiv og "angiogenese er slått på".

For tiden har både aktivatorer og inhibitorer av angiogenese blitt identifisert som direkte eller indirekte aktiverer og hemmer endotelcelleproliferasjon og vaskulær vekst. Reguleringen av angiogenese er en dynamisk prosess med interaksjon mellom inhibitorer og aktivatorer.

Brudd på basalmembranene og den ekstracellulære matrisen er viktig etter "slå på angiogenese", hovedsakelig som et resultat av en økning i aktiviteten til matrisemetalloproteinaser (MMP).

MMP spiller en viktig rolle i prosessen med angiogenese. De tilhører familien av Zn 2 + - og Ca 2 + -avhengige endopeptidaser involvert i remodellering av bindevev gjennom ødeleggelse av dets organiske komponenter ved fysiologiske pH-verdier. MMP-er har fått navnet sitt for deres evne til spesifikt å hydrolysere hovedproteinene i den ekstracellulære matrisen.

Disse matriseendringene fremmer migrering av endotelceller inn i det ekstravaskulære rommet og aktiv proteolyse av den ekstracellulære matrisen. Som et resultat blir endotelceller organisert i rør med et lumen og et nytt kapillærnettverk dannes. Prosessen med kapillærvekst fortsetter til tilstrekkelig nærhet til cellen er nådd. Angiogenese går deretter inn i en hvilefase (med unntak av angiogene sykluser i det kvinnelige reproduksjonssystemet). Hver økning i vevsmasse er ledsaget av neovaskularisering, som opprettholder tilstrekkelig vaskulær tetthet.

Under utviklingen av ondartede neoplasmer, etter at svulstdannelsen når en diameter på 2–4 mm, krever dens videre vekst dannelse av et nettverk av kapillærer fra endotelceller som fletter små venoler. Hvis det er en stabil balanse mellom angiogene og antiangiogene faktorer, tumorceller kan forbli i en inaktiv tilstand i lang tid. Tumorvekst begynner som et resultat av overvekt av aktiviteten til angiogenesefaktorer. Kapillærnettverket som dannes i prosessen med tumorvekst, skiller seg markant fra det normale i morfologisk struktur. Dannelsen av kar i svulster skjer mot bakgrunnen av pervertert mitogen stimulering og endret ekstracellulær matrise. Dette fører til utvikling av defekte kar, overveiende av kapillærtypen, som ofte har en diskontinuerlig basalmembran og en forstyrret endotelforing. Endotelet kan erstattes av tumorceller, og noen ganger helt fraværende. Til å begynne med oppstår vaskulaturen i vevene ved siden av svulsten, som deretter sikrer at de erstattes av tumorceller.

I en serie eksperimentelle og kliniske studier ble det funnet at aktivering av tumorvekst øker uttrykket av VEGF og andre vekstfaktorer (fibroblastvekstfaktor, epidermal vekstfaktor, transformerende vekstfaktor-α). Dette sikrer utviklingen og dannelsen av svulstens vaskulære seng, som bidrar til metastasen.

For tiden er det startet en studie på konsentrasjonen av vekstfaktorer i blodserumet ved ulike sykdommer. I det siste tiåret har det blitt fastslått at aktivering av angiogenese følger med en rekke sykdommer: revmatoid artritt, aterosklerotiske lesjoner i vaskulærsengen, etc. Av størst interesse er vurderingen av det kvantitative innholdet av hoveddelen av dem, VEGF, i blodserumet i ondartede neoplasmer. Det antas at bestemmelsen av VEGF i blodserumet hos kreftpasienter kan brukes til å vurdere effektiviteten av pågående terapi, primært målrettet, i dynamikken i behandlingen, for å gi prognostisk informasjon, som en tilleggsstudie brukt i differensialdiagnose.

De siste årene er det derfor utført en rekke studier for å studere uttrykket av VEGF i tumorvevsceller og i blodserum hos pasienter med brystkreft, lunge, prostata, osteosar-
koma.

Et viktig skritt i å forstå utviklingen av nyrekreft (RC) var anerkjennelsen av VEGF som hovedregulatoren for tumorangiogenese. Svulster i nyrene er heterogene i sammensetning og er representert av flere typer arvelige former for nyrecellekarsinomer. Disse inkluderer klarcellet nyrecellekarsinom (von Hippel-Lindau syndrom), arvelig papillær nyrecellekarsinom, kromofobe nyrecellekarsinom (Birt-Hogg-Dube syndrom). Ved karsinogenesen av klare cellekarsinomer er den mest karakteristiske hendelsen inaktiveringen av VHL-genet (von Hippel-Lindau syndrom), noe som resulterer i unormal produksjon av mange vekstfaktorer, inkludert molekyler som fremmer økt angiogenese. VHL-proteinet er en del av E3 ubiquitin-ligasen, som under forhold med normal oksygenering fremmer bindingen av ubiquitin til transkriptomfaktorer (hipoksi-induserbar faktor -
HIF-la, HIF-2a, HIF-3a). Under hypoksiske forhold binder ikke VHL-komplekset i E3 ubiquitin-ligasen seg til transkriptomfaktorer. Følgelig akkumuleres faktorene HIF-1α og HIF-1β i cellene. Og dette komplekset går inn i kjernen, binder seg til det tilsvarende HIF-ansvarlige stedet og endrer transkripsjonen av mange gener, inkludert genet som er ansvarlig for ekspresjonen av VEGF-A og andre angiogenesefaktorer. Dermed fører en mutasjon i VHL-genet til akkumulering av faktorer som stimulerer angiogenese.

Det er kjent at VEGF ikke påvises i sunt nyrevev, men økt proteinekspresjon forekommer i alle typer nyretumorer. Tettheten av mikrokar, sammen med ekspresjonsnivået av matriksmetalloproteinase-2, indikerer store svulster på mer enn 7 cm.

Det ble funnet at hos pasienter med RP er det en signifikant økning i innholdet av VEGF i blodserum sammenlignet med praktisk talt friske individer. Nivået av VEGF-serum oppnådd fra venene i nyrene påvirket av svulsten var signifikant forskjellig fra nivået av VEGF-serum oppnådd fra de kontralaterale nyrene. I tillegg endret serum VEGF-nivåer seg betydelig etter nefrektomi. Serum VEGF-nivåer var assosiert med nyretumorvolum og tilstedeværelsen av metastaser. Det ble også funnet at ved et serum-VEGF-nivå over 100 pg/ml, er sensitiviteten til denne testen for RP 80 %, og spesifisiteten er 72,7 %, så bestemmelsen av serum-VEGF kan betraktes som en mulig markør for RP. En rekke studier har vist at endringen i nivået av VEGF ikke kan brukes som en uavhengig prognostisk markør ved RP. Det ble også funnet at bestemmelse av nivået av VEGF i blodserum kan være av diagnostisk verdi for å identifisere pasienter med rask progresjon av sykdommen. I verkene til M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Kushlinsky et al. (2009) bemerket at høyere nivåer av VEGF er tilstede i tumorvev i RP sammenlignet med uendret nyrevev. Samtidig økte nivået av VEGF i svulsten betydelig med en reduksjon i graden av kreftdifferensiering og en økning i sykdomsstadiet.

Studier av den kliniske og diagnostiske betydningen av endringer i nivået av VEGF i blodserumet hos pasienter med RP fortsetter på grunn av fremveksten av nye metoder for målrettet terapi.

I løpet av molekylærgenetiske studier har potensielle mål for antitumoreffekter assosiert med inaktivering av VHL-genet, hyperproduksjon av HIF eller aktivering av P3IK-AKT-mTOR-signalveien, som regulerer prosessene med neoangiogenese i tumorvev, blitt identifisert. : VEGF, blodplatevekstfaktor (TGF), tyrosinkinasereseptorer til vekstfaktorer (VEGFR, TFRR), samt signalproteinet mTOR. Effektivitet i nyrecelletumorer av 6 målrettede midler som virker på disse målene er bevist: monoklonale antistoffer mot VEGF (bevacizumab), VEGF-hemmere (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR-hemmere (temsirolimus, everolimus). Hvert medikament er tildelt sitt eget legemiddel
nisje.

Imidlertid er det optimale regimet for målrettet behandling av avansert RP ennå ikke bestemt. Dessuten førte de første resultatene av bruken av denne fundamentalt forskjellige gruppen medikamenter i klinisk praksis i behandlingen av pasienter med RP til fremveksten av nye anvendte problemer. Det er således ikke etablert trekk ved målrettet terapi hos pasienter med målrefraktære svulster og «uegnede» pasienter som ikke var inkludert i kliniske studier. Indikasjonene for palliativ nefrektomi og målrettet behandling, de viktigste markørene for effektiviteten av behandlingen, er ikke fastslått.

Utviklingen av blærekreft (BC) er også assosiert med identifisering av en rekke genetiske risikofaktorer hos pasienter. Det er fastslått at tilstedeværelsen av en genetisk mutasjon som bestemmer muligheten for ukontrollert deling av urotelceller er nødvendig for utvikling av en kreftsvulst i blæren. Mutasjoner spesifikke for blærekreft er: aktivering av HRAS1-onkogenet, inaktivering av RB1-suppressorgenet, skade på gener som regulerer spredning (CDKN2A og INK4B), skade på p53-anti-onkogenet, inaktivering av mismatch-genet for DNA-reparasjon, sletting av p16-genet, mikrosatellitt-ustabilitet av 9p-lokuset, delesjon av TP53-genet, mutasjon i det 7. eksonet til FGFR3-genet. Bekreftelse av den utbredte oppfatningen om at blærekreft er en sykdom i hele slimhinnen er den høye frekvensen av forekomst av mange av de ovennevnte mutasjonene hos samme pasient, ikke bare i svulstvevet, men også i det normale urothelium.

For tiden er de viktigste faktorene for angiogenese ved blærekreft identifisert, for hvilke korrelasjoner med de kliniske og morfologiske tegnene på sykdommen og dens utfall er identifisert. Disse inkluderer tettheten til mikrokar, faktorer indusert av hypoksi (VEGF og andre). VEGF anses også å være hovedfaktoren i aktiveringen av tumorangiogenese i BC. I studien til Shakhpazyan N.K. (2010) fant at hos pasienter med ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC), er en økning i nivået av VEGF i blodserum assosiert med aktivering av prosessen med tumorvekst. Studiet av nivået av VEGF hos pasienter med blærekreft er hensiktsmessig, siden nivået korrelerer med tettheten av mikrokar i tumorvevet. VEGF anses å være en prognostisk faktor i RMP. Ettersom den vaskulære permeabiliteten øker, og følgelig invasiviteten og evnen til å metastasere tumoren øker, øker nivået av VEGF betydelig i blodserumet til pasienter med invasiv blærekreft. Bestemmelse av nivået i blodserumet på preoperativt stadium kan være en prognostisk markør for å vurdere risikoen for residiv ved invasiv blærekreft etter cystektomi. VEGF-kvantifisering hjelper også med å diagnostisere tumormetastaser (blodnivåer > 400 pg/ml).

Til tross for det store antallet rene studier, er den kliniske og diagnostiske betydningen av studien av VEGF i blodserumet til pasienter med tumorsykdommer i nyrene og blæren ikke fastslått.

I studiene av innholdet av VEGF i blodserum utført siden 2009 i laboratoriet til Central Scientific Research Laboratory ved Statens utdanningsinstitusjon for høyere profesjonsutdanning "Saratov State Medical University oppkalt etter I.I. I OG. Razumovsky fra departementet for helse og sosial utvikling i Russland" viser at studier av VEGF-innholdet i blodserum kan foreslås som laboratorieprediktorer og kriterier for å forutsi de innledende stadiene av dannelsen av aterosklerotiske lesjoner i vaskulærsengen, så vel som i pasienter med onkurologiske sykdommer (UR og NMIBC) for å vurdere aktiviteten til tumorvekst og i tilbakefallsdiagnose.

Den presenterte analysen av innenlandsk og utenlandsk litteratur, våre egne resultater av studien er grunnlaget for den utbredte bruken av kvantitativ bestemmelse av VEGF i blodserum i praksis av kliniske diagnostiske laboratorier. Denne indikatoren kan tilskrives de viktigste biomarkørene som karakteriserer prosessene for å slå på "angiogenese" i forskjellige sykdommer. Hos pasienter med RP og NMIBC kan en økning i nivået av VEGF i blodserum betraktes som en bekreftende indikator på tilbakefall av sykdommen.

Anmeldere:

Karyakina E.V., doktor i medisinske vitenskaper, professor, ledende forsker Institutt for laboratorie- og funksjonsdiagnostikk ved den føderale statsinstitusjonen "SarNIITO" ved departementet for helse og sosial utvikling i Russland, Saratov;

Konopatskova O.M., doktor i medisinske vitenskaper, professor ved Institutt for fakultet for kirurgi og onkologi oppkalt etter A.I. S.R. Mirtvortseva State Educational Institution of Higher Professional Education ved Saratov State Medical University. I OG. Razumovsky helsedepartementet i Russland, Saratov.

Verket ble mottatt av redaksjonen 26. august 2011.

Bibliografisk lenke

I 30 år har det vært antydet at angiogenese - prosessen med dannelse av nye blodkar - kan bli et viktig mål for kreftbehandling. Og først nylig har denne muligheten blitt realisert. Kliniske data har vist at et humanisert monoklonalt antistoff, bevacizumab, som retter seg mot et nøkkelpro-angiogent molekyl, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), kan øke forventet levealder hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft når det gis som førstelinjebehandling i kombinasjon med kjemoterapi. narkotika. Her diskuterer vi funksjonene og betydningen av VECF for å vise at VEGF er et gyldig handlingspunkt for kreftbehandling.

Hva er VEGF?

VEGF er ett medlem av en familie av strukturelt beslektede proteiner som er ligander for VEGF-reseptorfamilien. VEGF påvirker utviklingen av nye blodkar (angiogenese) og overlevelsen av umodne blodkar (vaskulær støtte) ved å binde seg til og aktivere to nært beslektede membrantyrosinkinasereseptorer (VEGF-reseptor-1 og VEGF-reseptor-2). Disse reseptorene uttrykkes av endotelcellene i blodåreveggen (tabell 1). Binding av VEGF til disse reseptorene utløser en signalkaskade som til slutt stimulerer vaskulær endotelcellevekst, overlevelse og spredning. Endotelceller er involvert i så forskjellige prosesser som vasokonstriksjon og vasodilatasjon, antigenpresentasjon, og fungerer også som svært viktige elementer i alle blodkar - både kapillærer og vener eller arterier. Ved å stimulere endotelceller spiller VEGF en sentral rolle i prosessen med angiogenese.

Hvorfor er det viktig å gjøre vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF human)?

VEGF er ekstremt viktig for dannelsen av et tilstrekkelig fungerende vaskulært system under embryogenese og i den tidlige postnatale perioden, men dens fysiologiske aktivitet er begrenset hos voksne. Eksperimenter på mus viste følgende:

• Målrettet skade på en eller to alleler av VEGF-genet fører til at embryoet dør
• VEGF-inaktivering under tidlig postnatal utvikling fører også til døden
• Skader på VEGF hos voksne mus er ikke ledsaget av noen åpenbare abnormiteter, da dens rolle er begrenset til follikulær utvikling, sårheling og reproduksjonssyklusen hos hunner.

Den begrensede verdien av angiogenese hos voksne betyr at undertrykkelse av VEGF-aktivitet er et mulig terapeutisk mål.

Allerede i juli kan det første russiske genterapimedikamentet for behandling av iskemi i benkar dukke opp på markedet. I september i fjor ble neovasculgen (som det heter) registrert hos Roszdravnadzor. Det er mulig at det snart vil bli tilbudt for offentlige anskaffelser. Human stamcelle-instituttet, et bioteknologiselskap som skapte stoffet, som utvikler og prøver å markedsføre medisiner og tjenester «basert på cellulære, gen- og post-genomiske teknologier», beskriver det nye produktet som et vitenskapelig gjennombrudd. Mange eksperter vurderer imidlertid det nye stoffet annerledes, og hevder at det faktisk handler om å «forvirre pasienter».

I sin tale 3. juni bemerket den medisinske direktøren for Human Stem Cell Institute (HSCI) Roman Deev at det for tiden bare er registrert tre genterapimedisiner i verden, hvorav ett er neovasculgen, og i Europa er dette den første genterapien. narkotika generelt. "Av 1500 kliniske studier innen genterapi er omtrent 20 i retning av å behandle pasienter med vaskulær patologi, og neovasculgen har allerede vist sin effektivitet, mens noen medikamenter har gått langt," understreket Deev. Det ser ut til at innenlandske legemiddelprodusenter har noe å være stolte av! Men er det nye stoffet virkelig effektivt og trygt, og hvor mye vil bruken av det koste pasienter?

Society of Evidence-Based Medicine Specialists gjør oppmerksom på at Human Stem Cell Institute ikke er en vitenskapelig institusjon, men en kommersiell organisasjon.

Kostnaden for to injeksjoner er omtrent 100 tusen rubler. "Virkningsmekanismen til neovasculgen er basert på prinsippet om terapeutisk angiogenese," forklarte Artur Isaev, direktør for HSCI. – Legemidlet er et sirkulært DNA-molekyl som inneholder et sted som er ansvarlig for syntesen av vaskulær endotelial vekstfaktor. Lokal administrering av stoffet stimulerer veksten og utviklingen av nye kar. Forskerne er sikre på at stoffet for mange pasienter kan være et alternativ til amputasjon. Prosentandelen av "suksess" av terapi, ifølge professor R.E. Kalinin (Ryazan State Medical University), utgjorde 93,6%.

I Russland har systemet for angioplastikk og vaskulær behandling av kar ikke blitt feilsøkt. Hva som anses som "høyteknologisk omsorg" for å forhindre amputasjoner har vært en daglig praksis i de fleste land i mange år.

Situasjonen i Russland er også dårlig med medisiner. Seniorforsker, Institutt for kirurgi. Vishnevsky, Leonid Blatun sier at i nærvær av perfekte salver og medisiner, har pasienter i klinikkene i den russiske føderasjonen "virkelig tilgang til bare de mest utdaterte medisinene", siden moderne medisiner ikke er inkludert i behandlingsstandardene.

Hvor trygt er neovasculgen? Det bør understrekes at når et nytt gen introduseres i en menneskelig celle, kan pasienten oppleve onkologisk risiko. Derfor har ikke legemidler med denne virkemåten vært godkjent tidligere. "Teorien om at en forsker kan handle på en cellevekstfaktor, stimulere den ved å introdusere et autogen som vil produsere proteinvekst, er generelt korrekt," sier akademiker Valentin Vlasov, direktør ved Institutt for kjemisk biologi og grunnleggende medisin. – Det vil si at ved hjelp av genteknologi tas et virus, og det leverer det ønskede genet inn i cellen.

Om dette emnet

Rettshåndhevende byråer startet ikke en straffesak mot Elena Bogolyubova, bosatt i Moskva, som bestilte et stoff som ikke er registrert i Russland per post for sin dødssyke sønn.

"Jeg er kjent med Stem Cell Institute-prosjektet og neovasculgen-medisinen," sier Valentin Vlasov. – I dette tilfellet er det ikke snakk om en virusvektor. Jeg utelukker ikke at det i løpet av veldig kort tid etter injeksjonen skjer proteinsyntese ved hjelp av dette produktet, og det ser ut til at det ikke bringer noe dårlig til pasienten, men om det bringer noe godt, for å hevde Dette er et veldig seriøst bevisgrunnlag nødvendig.

Eksperten bemerket at det er ganske vanskelig å trekke en slik konklusjon basert på bildene som er gitt: "Hvordan se på dem, med hvilken oppløsning røntgenbildene ble tatt, hvordan de ble utviklet - dette er alt på samvittigheten til forskere. Det ser ut til å være en forgrening av små kar. Rapporten om stoffet var pompøs, men jeg kan si at hvis det er en slik effekt, så er den veldig kort i tid, den kan vare bare noen få dager. Og det er ingen grunn til å forvente en mirakuløs effekt av stoffet. Ifølge akademiker Vlasov må forskere oppnå prosessen med langsiktig proteinproduksjon, og dette kan bare oppnås ved å "sette inn" det ønskede genet i cellen, men forskerne har ennå ikke vært i stand til å gjøre dette trygt for pasienten.

Til og med tidsskriftet som publiserte resultatene av Neovasculgen-studien ser ut som det tilhører samme selskap. Ifølge eksperter forårsaker spørsmålene hastverk med å gjennomføre kliniske studier, mangelen på randomisering i dem (en spesiell algoritme for gjennomføring, unntatt interesse for resultatene). Injeksjonsstedet for stoffet ble satt i tvil, beskrivelsen er "plasmidkonstruksjon".

Som et resultat kom ekspertene til den konklusjon at vi kan snakke om å "forvirre forbrukeren", siden store kar der det ikke er blodstrøm, blir aldri gjenopprettet. Forskerne lover fordeler til pasientene i to år, men selve forsøket varte bare i seks måneder. Mangelen på rapporterte bivirkninger av et slikt medikament er også mistenkelig.Forskernes ønske om å finne nye muligheter for terapi er ikke bestridt. Men alt dette krever mange års forskning og sterke bevis før bruk.

Pasienter med kritisk iskemi i underekstremitetene overlever i 20–50 % av tilfellene de såkalte primæramputasjonene, men bare litt over halvparten av de opererte beholder begge bena ett år senere. Hver femte person dør, og i hvert fjerde tilfelle er det allerede utført en "stor amputasjon". Det er åpenbart at mange pasienter bokstavelig talt vil stå i kø for en mirakelkur. Det vil være et stort antall diabetikere blant dem.

I Russland er antallet pasienter med diabetes mellitus komplisert av diabetisk fotsyndrom omtrent 4 millioner mennesker. En slik komplikasjon i halvparten av tilfellene er hovedindikatoren for amputasjon. Hos nesten halvparten av pasientene begynner behandlingen av denne komplikasjonen sent. Samtidig, sammenlignet med europeiske land, utføres svært få lavtraumatiske endovaskulære operasjoner på benas kar i Russland. I følge det russiske statlige medisinske universitetet. N.I. Pirogov, i EU-landene, ender 8% av komplikasjoner av perifere kar i bena i amputasjon, mens i Russland er dette tallet betydelig høyere og når mer enn 50% ved diabetes mellitus. I følge presidenten for det russiske akademiet for medisinske vitenskaper, direktør for det endokrinologiske forskningssenteret ved departementet for helse og sosial utvikling Ivan Dedov, er omtrent 8-10 % av diabetespasientene rammet av diabetisk fotsyndrom, og opptil 50 % av de kan klassifiseres som i faresonen. Etter amputasjoner dobles dødeligheten til pasienter, men dersom slike pasienter ikke blir operert, vil de innen to år dø av koldbrann.