Louis bar ay unang pumirma pagkatapos ng 4 na taon. Louis Bar syndrome: sintomas, diagnostic na pamamaraan at therapy

782 0

Ang sakit ay unang inilarawan bilang "progressive familial choreoathetosis" (Syllaba, Henneg, 1926; Louis Bar, 1941; Wells, Shy, 1957).

Ito ay minana sa isang autosomal recessive na paraan.

Ang dalas ng sakit ay nag-iiba sa iba't ibang populasyon mula 1 bawat 40 libo hanggang 1 bawat 100-300 libo ng populasyon.

Ang dalas ng mga heterozygous carrier ay maaaring mula sa 0.7 hanggang 7.7%, na ang pinakamalamang na halaga ay 2.8%. Ang average na dalas ng mutant allele ay 0.007 (Swift et al., 1987).

Ang Louis-Bar syndrome ay nagpapakita ng sarili mula sa maagang pagkabata na may progresibong cerebellar ataxia sa mga unang pagtatangka sa paglalakad. Sa hinaharap, ang mga sugat ng striopalliary system sa anyo ng hypokinesia, choreatetoid hyperkinesis sa mga kalamnan ng mukha at mga kamay ay sumali, sinasadyang panginginig at pagtaas ng discoordination, ang mga karamdaman sa pagsasalita ay lumilitaw sa anyo ng dysarthria na may mabagal na pagbigkas ng mga salita.

Ang mga pasyente ay may mga sintomas ng diencephalic disorder, pati na rin ang mga sintomas ng dahan-dahang progresibong mental retardation sa malaking lawak. Hindi gaanong karaniwan, ang Parkinson-like syndrome ay nabubuo nang may katigasan at hypomimia. Sa 3-6 taong gulang, lumilitaw ang telangiectasias, una sa conjunctiva ng eyeballs (Larawan 94), at sa paglaon sa eyelids, mukha, auricles, sa mauhog lamad ng oral cavity, malambot at matigas na panlasa, limbs.

kanin. 94. Teleangiectasias sa conjunctiva ng eyeballs sa Louis-Bar syndrome

Sa balat ay may mga spot ng kulay ng "kape", solong angiomas, mga lugar ng hyper- at hypopigmentation, keratosis, scleroderma ay nabanggit. Ang kakayahang lumipat nang nakapag-iisa ay nawawala sa pamamagitan ng 10-15 taon. Ang isa sa mga pinaka makabuluhang sintomas ng sakit ay isang estado ng immunodeficiency, na ipinakita sa pamamagitan ng isang pagtaas ng pagkahilig sa mga sakit sa paghinga, sinusitis, pneumonia na may pag-unlad ng bronchiectasis at pneumosclerosis laban sa background ng hypogammaglobulinemia at thymus dysplasia, pati na rin ang pagkaantala sa pisikal na pag-unlad.

Ang mga extraneural na pagpapakita ng Louis-Bar syndrome ay kinabibilangan ng mga endocrine disorder tulad ng hypogenitalism, hypoplasia ng matris at ovaries, at sa mga lalaki - mga paglabag sa spermatogenesis, ang pagbuo ng isang mataas na boses. Ang mga pagbabago sa skeletal system ay hindi kasama. Ang isang tampok ng sakit na ito ay maagang mga pagbabago sa progeric: pag-abo ng buhok, pagkasayang ng balat, pagkawala ng subcutaneous fat sa mukha, talamak na seborrheic blepharitis at dermatitis, senile keratosis.

Sa serum ng dugo ng mga pasyente, mayroong isang mataas na konsentrasyon ng embryonic liver protein - alpha-fetoprotein. Ang pathological anatomical na pagsusuri ay nagpapakita ng pagkasayang at gliosis ng cerebellum, globus pallidus, substantia nigra, maramihang telangiectasias sa sangkap ng utak, pati na rin ang aplasia ng thymus gland, hindi pag-unlad ng adenohypophysis, bronchiectasis.

Ang mga pasyente ay nailalarawan sa pamamagitan ng mas mataas na pagkamaramdamin sa mga malignant na neoplasma, mas madalas sa lymphoid tissue. Ang mga babaeng may ataxia-telangiectasia ay may makabuluhang pagtaas ng saklaw ng kanser sa suso. Ang mga heterozygous carrier ng sakit ay maaaring may mga pagbabago sa balat, isang estado ng immunodeficiency, at isang makabuluhang pagtaas sa saklaw ng mga malignant neoplasms.

Sa isang retrospective analysis ng dalawang grupo ng mga paksa - mga kamag-anak sa dugo ng may sapat na gulang ng mga pasyente (1599 katao) at kanilang mga asawa (821 katao), na isinagawa sa 131 mga pamilya na may ataxia-telangiectasia - ipinakita na ang saklaw ng kanser ay makabuluhang mas mataas sa unang pangkat (Swift et al., 1991). Ang isang partikular na mataas na saklaw ng malignant neoplasms ay naobserbahan sa isang subgroup ng mga kamag-anak na mapagkakatiwalaang kilala bilang mga heterozygous carrier ng ATM gene (294 katao).

Sa mga male carrier ng ATM gene, ang panganib na magkaroon ng cancer ng anumang localization ay nadagdagan ng 3.8 beses kumpara sa mga hindi carrier, at sa mga babaeng carrier - ng 3.5 beses, at ang posibilidad na magkaroon ng breast cancer sa mga babaeng ito ay nadagdagan ng 5.1 beses. Ang dalas ng pagkamatay mula sa anumang dahilan sa pangkat ng mga kamag-anak ng dugo ng mga pasyente, kapwa lalaki at babae, ay nadagdagan din ng 3 at 2.6 beses, ayon sa pagkakabanggit, at ito ay lalo na kapansin-pansin sa panahon ng edad mula 20 hanggang 59 taon.

Ang Ataxia-telangiectasia ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang progresibong kurso. Ang pinakakaraniwang sanhi ng kamatayan ay mga sakit sa oncological: iba't ibang anyo ng malignant lymphomas, medulloblastoma, astrocytoma, kanser sa suso, balat, bato, ovary, pati na rin ang mga intercurrent na sakit. Ang mahahalagang pagbabala ay hindi kanais-nais. Karaniwang namamatay ang mga pasyente sa ikalawa o unang bahagi ng ikatlong dekada ng buhay.

Ang isang bilang ng mga tampok ay nagpapakilala sa mga kulturang selula ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia. Mayroon silang mas maikling habang-buhay, nangangailangan ng pagkakaroon ng mas maraming serum growth factor, at madaling kapitan ng mga depekto sa cytoskeletal. Bilang karagdagan, mayroong isang pagtaas ng saklaw ng mga chromosomal break, pagbabago ng istruktura, at mga mutasyon ng punto sa mga somatic na tisyu sa vivo at sa mga kulturang selula ng pasyente.

Ang mga pasyenteng may ataxia-telangiectasia at ang mga kulturang cell line na nagmula sa kanila ay lubhang sensitibo sa ionizing radiation at radiomimic na mga gamot, tulad ng mga selula ng mga pasyenteng may xeroderma pigmentosa na sensitibo sa ultraviolet radiation. Ang mga selula ng mga pasyente na may Louis-Bar syndrome ay abnormal na lumalaban sa nagbabawal na epekto ng ionizing radiation sa synthesis deoxyribonucleic acid (DNA) at pag-unlad sa pamamagitan ng cell cycle, na nagmumungkahi ng pagkakaroon ng mga depekto sa checkpoint ng paglipat mula sa G1- hanggang sa 02-phase ng cell cycle.

Ang huling tampok na ito ay ginagamit upang makilala ang mga pangkat ng pandagdag sa klasikal na anyo ng sakit (Jaspers et al., 1988). Ang pamamaraan para sa pagtukoy ng mga pangkat ng komplementasyon ay batay sa pagsusuri ng sensitivity ng radiation ng mga heterodikaryon na nakuha sa pamamagitan ng pagsasanib ng mga kulturang fibroblast mula sa mga hindi nauugnay na pasyente. Ang mga pasyente ay itinalaga sa iba't ibang grupo ng komplementasyon kung ang radiosensitivity ng mga hybrid na selula na nabuo sa panahon ng naturang pagsasanib ay na-normalize.

Ang ganitong diagnosis ay ginagawang posible na hatiin ang mga pasyente na may ataxia-telangiectasia sa hindi bababa sa apat na mga grupo ng pandagdag - A, C, D at E, ang mga frequency kung saan sa mga pasyente ay 55%, 28%, 14% at 3%, ayon sa pagkakabanggit (Jaspers et al., 1989). Ang mismong pag-iral ng naturang mga pangkat ng komplementasyon ay itinuturing na isang kadahilanan ng klinikal at, posibleng, genetic heterogeneity. Gayunpaman, hindi malinaw kung ang mga pangkat na ito ay kumakatawan sa mga mutant na variant ng apat na magkakaibang mga gene o mga alleles ng isang solong gene na may kakayahang interallelic complementation.

Ang mga heterozygous carrier ng mutations sa ataxia-telangiectasia gene ay hindi maaaring masuri sa klinika, bagaman mayroon silang mas mataas na panganib na magkaroon ng neoplasia at tumaas ang radiosensitivity. Malinaw, ang pagkilala sa mga heterozygous carrier ng recessive mutations na nauugnay sa malubhang monogenic na sakit ng tao ay isang mahalagang praktikal na gawain na nag-aambag sa pag-iwas sa mga naturang sakit.

Ang isang medyo kamakailang binuo na pamamaraan para sa pagsusuri ng profile ng expression ng gene, batay sa paggamit ng modernong microarray na teknolohiya, ay ginagawang posible na mapagkakatiwalaan na makita ang mga heterozygous carrier ng mutations sa ataxia-telangiectasia gene (Watts et al., 2002). Ito ay naka-out na sa kultura ng lymphoblasts ng heterozygotes may mga katangian ng mga pagbabago sa mga antas ng pagpapahayag ng maraming mga gene, na kung saan ay lalo na maliwanag kapag ang mga cell ay irradiated. Kaya, ang mga heterozygous carrier ng mutations sa ataxia-telangiectasia gene ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang tiyak na "expression phenotype", ang pagsusuri kung saan ginagawang posible hindi lamang upang masuri ang mga naturang pasyente, kundi pati na rin upang siyasatin ang molekular na kalikasan ng tumaas na radiosensitivity ng heterozygous cells .

Ang isa sa pinakamabilis na diagnostic na pagsusuri para sa ataxia-telangiectasia ay batay sa hypersensitivity ng mga kulturang lymphocytes ng pasyente sa gamma irradiation. Ipinakita na ang pagsusulit na ito, na isinagawa sa isang kultura ng mga selula ng chorion ng pangsanggol, ay maaaring epektibong magamit para sa prenatal diagnosis ng sakit na nasa unang trimester ng pagbubuntis (Uerena et al., 1989).

Sa isang pathomorphological na pag-aaral, ang mga degenerative na pagbabago ay sinusunod sa cerebellar cortex, at ang vermis ay mas apektado kaysa sa hemispheres, pati na rin sa dentate nucleus, inferior olives, subcortical ganglia, posterior columns ng spinal cord, spinocerebellar at hemispheric tracts, at peripheral nerves. Sa labas ng sistema ng nerbiyos, ang mga malignant na tumor ng iba't ibang lokalisasyon ay maaari ding masuri.

Naobserbahan namin ang 14 na mga pasyente na may Louis-Bar syndrome, walang mga kaso ng pamilya ang nakarehistro. Sa pag-aaral ng karyotype sa isang kaso, ang ilang mga cell line na may chromosomal imbalance ay nakilala, na nagpapahiwatig ng kawalang-tatag ng genome - 48, XX, +6, +8, t(7;14) (q36;q11)/46 , XX, t(7; 14)/48, XX+6+8/46, XX/47, XX+8.

Ang kawalang-tatag ng genetic sa ataxia-telangiectasia

Ang Chromosome 14 at lalo na ang 14q12 na rehiyon ay kadalasang kasangkot sa muling pagsasaayos. Ang isang tiyak na muling pagsasaayos ng t(14;14)(q12;q32) ay matatagpuan sa mga T cells sa 10% ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia. Ang mga pericentric inversions ng chromosome 7 ay mga katangiang disorder din. Sa ataxia-telangiectasia, isang bagong uri ng rearrangement sa pagitan ng chromosome 7 at isang 14-telomeric-centromeric translocation (tct) kasunod ng double duplication ay inilarawan (Aurias et al., 1988).

Ang mga site ng chromosome break sa panahon ng muling pagsasaayos -7q14, 7q35,14q12,14qter, 2p11, 2p12 at 2q11-q12 ay kadalasang tumutugma sa mga site ng lokalisasyon ng mga miyembro ng immunoglobulin superfamily ng mga gene: IGK, IGH, IGL, TCRATCRG, TCRB (Gatti et al., 1985; Aurias et al., 1986). Ang kadahilanan na nagdudulot ng mga muling pagsasaayos ng chromosomal sa ataxia-telangiectasia ay isang natutunaw na peptide na may timbang na molekular na 500 hanggang 1000 kD (Shaham at Becker, 1981). Ito ay naroroon sa plasma ng mga pasyente at sa medium ng kultura ng mga fibroblast ng mga pasyente, ngunit wala sa katas ng mga fibroblast mismo.

Ang mga telomeric chromosome fusion ay madalas na sinusunod sa mga kulturang T-lymphocytes mula sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia (Kojis et al., 1989). Ang ganitong mga pagsasanib ay itinataguyod sa pamamagitan ng pagpapaikli ng telomeres, na natural na nangyayari sa proseso ng ontogeny at, alinsunod sa mga modernong konsepto, ay itinuturing na isa sa mga salik ng pagtanda ng tao. Ang rate ng pag-ikli ng telomere ay ipinakita na tumaas sa edad sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia (Metkalfe et al., 1996).

Ang dalas ng intrachromosomal recombination sa mga kulturang fibroblast mula sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia ay 30-200 beses na mas mataas kaysa sa mga control line (Meup, 1993). Kasabay nito, ang mga frequency ng interchromosomal recombination ay malapit sa normal. Ang pagtaas ng dalas ng recombination ay isa pang kadahilanan ng genetic instability, na, tila, ay maaaring mag-ambag sa isang pagtaas sa dalas ng malignant neoplasms sa ataxia-telangiectasia.

Ang lahat ng mga tampok ng ataxia-telangiectasia na nakalista sa itaas ay nagmumungkahi na ang pangunahing depekto sa sakit na ito ay nauugnay sa isang sistema ng negatibong regulasyon ng cell cycle na naglalayong mapanatili ang katatagan ng genetic.

ATM gene mapping

Ang karagdagang pagsusuri gamit ang isang panel ng 10 marker ay naging posible upang ma-localize ang ATM gene sa 11q23 na rehiyon, at ang mga gene ng apat na pangkat ng mga pandagdag - A, C, D at E, na kumakatawan sa halos 97% ng lahat ng mga pamilya na may ataxia-telangiectasia, ay nakamapa sa parehong cytogenetic na rehiyon.

Ang pagtatasa ng linkage ng ATM gene na may mga DNA marker ng rehiyong ito, na isinagawa sa higit sa 180 pamilya na may ataxia-telangiectasia na naninirahan sa iba't ibang bahagi ng mundo, ay hindi nagpahayag ng anumang genetic heterogeneity ng sakit (Gatti et al., 1993). ). Sa lahat ng pamilya, maliban sa dalawa, ang mutant gene ay na-map sa rehiyon 11 q22.3 sa isang lugar na 6 cm ang haba.

Ang pagsusuri ng linkage ng ATM gene na may variable na microsatellite repeats, na isinagawa batay sa isang interlaboratory consortium sa 176 na pamilya mula sa USA, Great Britain, Turkey, Italy, at Israel, limitado ang localization area ng candidate gene sa mga marker na matatagpuan sa layo na humigit-kumulang 500 kb mula sa isa't isa. Ang maximum na linkage ay ipinakita para sa D11S535 locus.

Pagkilala sa gene ng ATM

Ang paghahanap para sa mga na-transcribe na pagkakasunud-sunod ay isinagawa sa pamamagitan ng dalawang pamamaraan: (1) hybridization ng genomic DNA immobilized sa isang solid matrix, na nakahiwalay sa cosmid at YAC clones, na may isang set pantulong na deoxyribonucleic acid (cDNA) mula sa iba't ibang mga library ng gene na partikular sa tissue at (2) exon amplification. Gamit ang radiation hybrid technique, ang mga napiling cDNA fragment at amplified exon ay muling na-map sa 11q22-q23 na rehiyon.

Kaya, ang isang detalyadong mapa ng pagpapahayag ng rehiyong ito ay itinayo. Ang mga pool ng magkadikit na mga fragment at exon ng cDNA, na malamang na kumakatawan sa parehong mga transcriptional unit, ay ginamit upang i-rescreen ang mga library ng cDNA na partikular sa tissue. Ito ay lumabas na ang isang kumpol ng limang mga fragment ng cDNA at tatlong exon na malapit na naka-link sa marker ng D11S535 ay naisalokal sa isang 5.9 kb cDNA clone na nakahiwalay mula sa fibroblast gene library.

Bilang karagdagan, 10 iba pang mga clone ng cDNA ay nahiwalay mula sa iba't ibang mga aklatan, na nag-hybrid sa mga nakahiwalay na pagkakasunud-sunod ng expression at naglalaman ng mga magkakapatong na mas maliit na mga fragment ng cDNA. Ang 5.9 kb cDNA ay naglalaman ng isang open reading frame na binubuo ng 5124 nucleotides at kabilang ang isang stop codon, 538 nucleotides ng 3'-untranslated region na may poly(A) signal, at 259 nucleotides ng 5'-untranslated region, na isang fragment ng intron.

Ang paghahambing ng cDNA na ito sa isang pisikal na mapa ng genomic na rehiyon ay nagpakita na ang kaukulang gene ay na-transcribe sa direksyon mula sa centromere hanggang sa telomere. Ang evolutionarily conserved gene na ito ay ipinahayag sa lahat ng pinag-aralan na mga uri ng cell at tissue. Ang laki ng pangunahing RNA transcript ay 12 kb. Bilang karagdagan, ang ilang mga tisyu ay natagpuan na may menor de edad matrix ribonucleic acid (mRNA) na may iba't ibang haba, posibleng kumakatawan sa mga produkto ng alternatibong splicing.

Ang sistematikong pag-screen para sa mga mutasyon sa natukoy na gene sa mga linya ng cell ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia at sa mga pamilya ng iba't ibang etnikong pinagmulan ay natagpuan ang maliliit na pagtanggal o pagsingit, na kadalasang sinasamahan ng isang frameshift o nagreresulta sa pagkawala ng 1-3 amino acid sa mga conserved na rehiyon ng ang protina (Savitsky et al., 1995a; Vorechovsky et al., 1998). Kaya, napatunayan na ang partikular na gene na ito, na tinatawag na ATM (ataxia-telangiectasia mutated), ay responsable para sa Louis Bar syndrome. Ang mga mutasyon sa bagong gene ay natagpuan sa mga pasyente na may iba't ibang mga pantulong na anyo ng ataxia-telangiectasia, na katibayan ng kanilang allelic na kalikasan.

Ang bahagi ng coding ng ATM gene ay binubuo ng 68 maliliit na exon na ipinamahagi sa isang lugar na 150 kb ng genomic DNA (Uziel et al., 1996; Rasio et al., 1995). Ang unang dalawang exon ng gene 1a at 1b ay kahalili na pinagdugtong. Ang ATM gene ay isa sa mga miyembro ng pamilya ng mga gene na nauugnay sa ATM na kasangkot sa regulasyon ng cell cycle, sa kontrol ng haba ng telomere at/o bilang tugon sa pinsala sa flHK (Zakian V.A. 1995).

Ang isang kandidatong gene para sa ataxia-telangiectasia (pinangalanang ATDC ng mga may-akda) ay independiyenteng kinilala ng isa pang pangkat ng pananaliksik (Brzoska et al., 1995). Ang paglahok nito sa pag-unlad ng sakit ay napatunayan sa pamamagitan ng pag-aaral ng kakayahang pigilan ang sensitivity sa radioionizing radiation sa mga pangunahing kultura ng fibroblast na nakuha mula sa mga pasyente na may complementation group D ataxia-telangiectasia.

Pangunahing biochemical na depekto. Dalawang grupo ng mga obserbasyon ang nag-ambag sa isang mas mahusay na pag-unawa sa molekular na batayan ng pathogenesis ng ataxia-telangiectasia: (1) ang pangunahing sanhi ng pagkamatay ng mga irradiated cultured cells ng mga pasyente ay ang hindi pangkaraniwang katangian ng p63-mediated apoptosis, (2) ang ATM gene ay kabilang sa isang pamilya ng mga gene na lubos na pinangalagaan na ang mga produkto ay kinakailangan para makapasa sa cycle ng mga checkpoint.

Upang ipaliwanag ang pleiotropic phenotype na naobserbahan sa ataxia-telangiectasia, isang modelo ang binuo kung saan ang produkto ng ATM gene (Atm) ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa isang network ng signal transduction na nagpapagana ng maraming cellular function bilang tugon sa pagkasira ng DNA (Meup, 1995). Ayon sa modelong ito, ang pangunahing depekto sa ataxia-telangiectasia ay hindi direktang nauugnay sa sistema ng pag-aayos ng DNA. Ang protina ng Atm ay nag-a-activate ng hindi bababa sa limang cellular function kapag nasira ang DNA: pinipigilan ang p53-mediated apoptosis, ina-activate ang function ng p53 upang himukin ang DNA repair system at ipasa ang G1-S checkpoint, ididirekta ang pagpasa ng S phase at ang G2-M checkpoint.

Ang isang functional na depekto sa ATM gene ay nagreresulta sa kawalan ng kakayahan na (1) pigilan ang mga checkpoint kapag nasira ang DNA, (2) i-activate ang DNA repair system kapag nasira ang DNA, at (3) maiwasan ang paglipat sa apoptosis sa spontaneous o induced DNA damage. Bilang resulta, maaaring magkaroon ng mga kaguluhan sa normal na proseso ng ontogenetic rearrangement ng immunoglobulin genes, na humahantong sa genetic instability at carcinogenesis. Ang pagkagambala sa apoptotic system ay responsable para sa tumaas na radiosensitivity ng mga homozygotes at tiyak na pagkamatay ng cell sa mga pasyente na humahantong sa cerebellar ataxia, thymic atrophy, lymphocytopenia, at kakulangan ng germ cell.

Ang buong-haba na cDNA ng ATM gene ay nag-encode ng ubiquitously na ipinahayag na Atm protein, na binubuo ng 3058 amino acid na may molekular na timbang na humigit-kumulang 350 kDa (Savitsky et al., 1995b; Byrd et al., 1996). Sa mga kulturang fibroblast, pati na rin sa iba pang mga cell sa vivo, ang protina na ito ay higit na naka-localize sa nucleus, bagaman sa mga lymphoid tissue ay naroroon ito sa parehong nuclear at microsomal fractions (Brown et al., 1997). Sa lahat ng mga yugto ng cell cycle, ang antas at lokalisasyon nito ay nananatiling pare-pareho. Ang pag-iilaw ng gamma ng mga normal na selula o ang kanilang paggamot sa mga radiomimic na gamot (sa partikular, neocarzinostatin) ay hindi nakakaapekto sa antas ng Atm, sa kaibahan sa p53, ang nilalaman nito ay tumataas nang husto sa ilalim ng mga epektong ito.

Ang protina ng Atm ay may makabuluhang pagkakatulad sa pamilya ng mga eukaryotic signal transduction mediator na kasangkot sa regulasyon ng cell cycle checkpoint transition (Rotman at Shiloh, 1998). Sa mga pangunahing kultura ng mga cell na nakuha mula sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, ang sistema ng paglipat na ito ay nabalisa (Painter et al., 1982). Ang enzymatic na kontrol sa pag-unlad ng cell cycle, recombination, at pagtugon ng cell sa pagkasira ng DNA ay isinasagawa ng mataas na molekular na timbang na protina na kabilang sa pamilya. phosphotidylinositol-3"-kinases (PI3"K).

Ang nasabing mga kinase para sa G1 phase ng cell cycle ay TOR1 at TOR2 sa yeast at ang kanilang mga mammalian homologue na tinutukoy bilang mTOR o RAFT sa mga daga at FRAP sa mga tao. Ang pinakamataas na pagkakapareho sa pagitan ng Atm at yeast proteins, na umaabot sa 32-42%, ay sinusunod sa rehiyon ng C-terminal, na binubuo ng 400 residue ng amino acid. Ang rehiyon na ito ay halos kapareho sa domain ng lipid kinase ng p110 catalytic subunit, isang tagapamagitan ng PI3K-type na signal transduction sa mga mammalian cells. Gayunpaman, ang Atm ay walang aktibidad ng lipid kinase, ngunit isang partikular na serine/threonine kinase.

Ang pinaka-functional na makabuluhang target ng Atm catalytic na aktibidad ay ang p53 suppressor protein. Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang mga antas ng p53 ay tumataas ng 3-5 beses sa panahon ng pag-iilaw ng gamma, ngunit ang naturang induction ay hindi nangyayari sa mga selula ng mga pasyente. Kaugnay nito, iminungkahi na ang produkto ng ataxia-telangiectasia gene ay kumikilos sa mas maagang yugto kaysa sa p53 sa metabolic pathway na humahantong sa pag-activate ng mga paglipat ng G1-S at G2-M (Kastan et al., 1992).

Ang protina ng Atm, na mayroong aktibidad na endogenous kinase, ay nag-phosphorylates ng p53 sa 15 na posisyon na serine (Banin et al., 1998; Canman et al., 1998). Ang pakikipag-ugnayan ng Bo sa p53 ay nagsasangkot ng dalawang rehiyon ng Atm, ang isa sa mga ito, na matatagpuan sa C-terminus, ay tumutugma sa domain ng PI3'-kinase (Khanna et al., 1998). hanggang sa p53 ay mabilis na tumataas.

Bilang tugon sa genotoxic stress, tumataas ang affinity ng p53 para sa mga partikular na sequence ng DNA. Sa vitro, ang prosesong ito ay kinokontrol ng mga p53 C-terminal na pagkakasunud-sunod na naglalaman ng dalawang serine phosphorylation site. Sa mga unirradiated na cell, ang mga serine sa mga posisyon 376 at 378 ay phosphorylated. Sa ilalim ng ionizing radiation, ang ser378 ay dephosphorylated, na kinakailangan upang lumikha ng isang consensus binding site para sa mga protina 14-3-3, pagkatapos kung saan ang affinity ng p53 para sa mga tiyak na pagkakasunud-sunod ng DNA ay tumataas (Waterman et al., 1998).

Kapag ang mga cell na mutated sa ATM gene ay na-irradiated, ang ser376 sa p53 na protina ay nananatiling phosphorylated, at ang p53 ay hindi nagbubuklod sa mga protina 14-3-3. Ang Phosphorylation ng p53 ng Atm kinase ay humahantong sa paglitaw ng aktibidad ng transkripsyon ng p21, na sinusundan ng pag-aresto sa cell cycle. Sa mga cell na may depekto sa ATM gene, ang prosesong ito ay bumagal nang husto.

Ang ectopic expression ng ATM gene sa mutant cells ay nagpapanumbalik ng p53 phosphorylation na dulot ng ionizing radiation, habang ang aktibidad na ito ay pinipigilan kapag ang mga antisense ATM mRNA ay ipinakilala sa mga normal na cell. Kaya, ang isa sa pinakamahalagang function ng Atm ay ang activation at stabilization ng p53. Ang mga mutasyon sa gene ng ATM ay seryosong nakakapinsala sa paggana ng p53-mediated cell cycle arrest system bilang tugon sa pagkasira ng DNA.

Sa mga cell na may depekto sa ATM, ang tamang tugon sa oxidative stress ay may kapansanan (Shackelford et al., 2001). Ang mga mutant fibroblast ay nagpapakita ng mas mataas na sensitivity sa t-butylhydropyroxide, dahil sa kawalan ng kakayahang mag-udyok ng mga function ng p53 na kinakailangan para sa tamang regulasyon ng pagpasa ng mga yugto ng G1-G2 ng cell cycle.

Ang isa pang kinahinatnan ng may sira na pagpasa ng G1-S checkpoint sa panahon ng ionizing radiation ay "radioresistant DNA synthesis" - isang kababalaghan na sinusunod sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, madaling kapitan ng pag-unlad ng mga tumor. Ang pagsisimula ng pagtitiklop ng DNA ay nangangailangan ng hitsura ng cyclin-dependent kinase 2 (Cdk2), na isinaaktibo ng Cdc25a phosphatase sa pamamagitan ng dephosphorylation ng Cdk2. Kapag nasira ang DNA o huminto ang replikasyon, nagiging hindi aktibo ang Cdc25a.

Nakamit ito sa pamamagitan ng phosphorylation ng Chk2 signal molecule ng Atm-kinase at kasunod na phosphorylation ng Cdc25a phosphatase ng C11k2-kinase sa posisyon 123 ng serine - Fig. 95 (Falck et al., 2001). Bilang resulta, pansamantalang itinigil ang pagtitiklop ng DNA. Kaya, pinipigilan ng Atm-Chk2-Cdc25a-Cdk2 signaling pathway ang "radioresistant DNA synthesis". Ang pang-eksperimentong hindi aktibo ng Chk2 signaling kinase function sa human cell culture ay ipinakita na nagreresulta sa bahagyang "radioresistant DNA synthesis" (Falck et al., 2002).

Ang overexpression ng full-length cDNA ng ATM gene sa mga cell na na-mutate sa ATM gene ay nagwawasto ng maraming mga depekto na tumutukoy sa pagtaas ng radiosensitivity (Zhang et al., 1997). Kaya, ang survival rate ng transduced cells pagkatapos ng radio irradiation ay tumataas, ang bilang ng chromosomal aberrations na dulot ng radiation ay bumababa, ang "radioresistant DNA synthesis" ay bumababa, ang pagpasa ng mga cell cycle checkpoints ay bahagyang naitama, at ang aktibidad ng kinase na dulot ng stress ay naibalik. Ang mga resultang ito ay nagpapatunay sa maramihang katangian ng effector function ng Atm kinase at ang batayan para sa pagbuo ng mga promising approach sa gene therapy ng ataxia-telangiectasia.

kanin. 95. Modelo ng pagpasa ng S-phase ng cell cycle na dulot ng ionizing radiation: A) normal; B) sa mga cell na may depekto sa ATM

Ang gitnang bahagi ng protina ng Atm (sa pagitan ng mga residue ng amino acid 95-1080) ay nagbabahagi ng homology sa yeast Rad3 na protina na kinakailangan para sa checkpoint ng G2-M ng cell cycle. Ang mga mutasyon sa Rad3 gene sa yeast ay sinamahan ng pagtaas ng sensitivity sa gamma at ultraviolet irradiation. Ang Atm ay may mataas na porsyento ng homology na may hindi bababa sa dalawang iba pang yeast protein: na may Esr1/Mec1, isang protina na sabay-sabay na kasangkot sa pag-aayos ng DNA at meiotic recombination, at kasama ang YBL088 peptide sequence na naka-encode ng tell gene (Greenwell et al., 1995) .

Ang med gene ay nakilala bilang isang yeast homologue ng ATM gene (Paulovich at Hartwell, 1995). Ang pangunahing tungkulin ng tell gene ay upang mapanatili ang normal na haba ng telomeres, na tumutukoy sa katatagan ng mga linear na eukaryotic chromosome. Ang mga mutasyon sa gene na ito sa yeast ay humantong sa isang matalim na pagbawas sa bilang ng mga telomeric na pag-uulit. Ang hindi pangkaraniwang malaking tell gene product (322 kD) ay may mga motif na nasa PI3' kinases.

Ang mga dobleng mutants ng Schizosaccharomyces pombe sa mga gen at rad3 (teh-; rad3-) ay nawawala ang mga telomeric na pagkakasunud-sunod ng lahat ng tatlong chromosome na may mataas na dalas (Naito et al., 1998). Dahil sa kawalang-tatag ng mga chromosome, hindi sila lumalaki nang maayos, na bumubuo ng mga kolonya ng isang hindi pangkaraniwang hugis. Gayunpaman, sa panahon ng pangmatagalang paglilinang, ang mga kolonya na may normal na morpolohiya ay lumilitaw sa mataas na dalas. Ang lahat ng tatlong yeast chromosome sa mga kolonya na ito ay pabilog at walang mga telomeric na pagkakasunud-sunod.

Ito ang unang halimbawa ng mga eukaryotic cell kung saan ang lahat ng chromosome ay pabilog. Ang mga derivatives ng mga cell na ito ay bumubuo ng napakakaunting mga mabubuhay na spores, na nagpapahiwatig ng isang malubhang paglabag sa proseso ng meiotic sa mga cell na may mga pabilog na chromosome na walang mga telomere. Ito ay lumabas na ang mga teh at med genes ay may kaugnayan sa pagganap, at ang produkto ng ATM gene ay magagawang sabay-sabay na gumanap ang mga pag-andar ng bawat isa sa dalawang yeast homologue na ito (Morrow et al., 1995). Kaya, ang pakikilahok ng Atm sa pagpapanatili ng mga telomeric na rehiyon ng mga chromosome ay walang pag-aalinlangan.

Sa mga unirradiated na cell, ang Atm ay nasa estado ng mga dimer o multimer, habang ang kinase domain nito ay nauugnay sa rehiyon na nakapalibot sa serye sa posisyong 1981 (Bakkenist at Kastan, 2003). Ang pag-iilaw ng mga cell ay nagpapahiwatig ng intermolecular autophosphorylation sa serl 981, na nagreresulta sa dissociation ng mga dimer at pag-activate ng Atm-kinase - Fig. 96.

kanin. 96. Modelo ng pag-activate ng Atm-kinase sa pag-iilaw

Karamihan sa mga molekula ng Atm sa cell ay mabilis na na-phosphorylated kahit na sa mababang dosis ng radiation, at ang kanilang pagbubuklod sa mga phosphospecific antibodies ay nakita pagkatapos ng pagpapakilala ng ilang molekula lamang ng DNA na may double-strand na break sa cell.

Ang mga pagbabago sa istruktura ng chromatin na dulot ng mga double-strand break ay nag-udyok sa autosporylation sa ser1981 at paghihiwalay ng mga dimer ng Atm. Ang mga aktibong monomer ng Atm ay malayang lumilipat at ang mga substrate ng phosphorylate tulad ng p53 at ang protina ng Nbs1 na kinakailangan para sa pagbuo ng Brca1 repair complex. Kaya, ang pag-activate ng Atm kinase ay tila ang paunang kaganapan sa tugon ng cell sa pag-iilaw, at ang prosesong ito ay hindi nakasalalay sa direktang protina na nagbubuklod sa mga sirang DNA strands, ngunit sa halip ay ang resulta ng mga pagbabago sa istraktura ng chromatin.

Kabilang sa malaking bilang ng mga substrate na isinaaktibo ng Atm bilang tugon sa pag-iilaw ng cell na may mababang dosis ng ionizing radiation, ang histone H2AX at p53-binding protein 53BP1 ay maaaring makilala (Fernandez-Capetillo et al., 2002). Ang 53BP1 ay isa sa mga kalahok sa tugon ng cell sa pagkasira ng DNA. Ang protina na ito ay kabilang sa pamilya ng mga protina na nauugnay sa Brca1 na may partikular na pag-uulit ng C-terminal, tulad ng yeast Rad9 protein at ang mammalian protein na Bardl, Nbs1, at Brcal mismo. Ang 53BP1 ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pag-regulate ng pagpasa ng S- at O2-checkpoints sa ilalim ng pagkilos ng ionizing radiation o iba pang mga genotoxic agent.

Pagkatapos ng cell irradiation, ang protina na ito ay matatagpuan sa nuclei malapit sa double-strand break, kung saan ito ay na-colocalize gamit ang activated H2AX token. Ang isang katulad na pag-aayos ng dalawang protina na ito ay nagtataguyod ng samahan ng mga site ng pinsala sa DNA at pinapadali ang pag-access ng serine protein kinase Atm sa mga tiyak na substrate - Fig. 97 (Abraham, 2002; DiTullio et al., 2002).

kanin. 97. 53BP1-dependent na landas ng regulasyon ng cell cycle checkpoints sa ilalim ng pagkilos ng ionizing radiation

Ito ay lumabas na ang H2AX histone activation ay kinakailangan para sa akumulasyon ng 53BP1 na protina at ilang iba pang mga kadahilanan sa istraktura ng chromatin sa layo na hindi lalampas sa ilang megabases mula sa double break. Ang lokal na konsentrasyon ng mga signal transduction complex sa lugar na ito ay humahantong sa pagpapalakas ng paunang signal, na pumipigil sa cell na pumasok sa 62-phase ng mitosis - Fig. 98.

kanin. 98. Modelo ng ATM/H2AX/53BP1-mediated na regulasyon ng pagpasa sa G2-M checkpoint

Sa mga cell ng tumor na nagpapahayag ng mutant p53, 53BP1 ay permanenteng naisalokal sa gitna ng nucleus, at ang landas na umaasa sa ATM ng regulasyon ng cell cycle checkpoint ay constitutively activated (Femandez-Capetillo et al., 2002).

Ang aktibidad ng kinase ng Atm ay kinakailangan din para sa phosphorylation ng HrCA 1, na nangyayari bilang tugon sa pag-iilaw ng cell (Cortez et al., 1999). Ipinakita na ang dalawang protina na ito ay nakakabuo ng isang kumplikado sa vivo at in vitro, pagkatapos kung saan ang Brca1 ay phosphorylated sa rehiyon na naglalaman ng mga kumpol ng serine-glutamine residues. Hindi bababa sa 4 na serine ang phosphorylated sa rehiyong ito - serl 189, serl457, serl 524, ser1542. Ang isang cell line na kulang sa 2 phosphorylation site sa kaukulang protina (ser1423 at ser1524) bilang resulta ng isang mutation sa BRCA1 gene ay nailalarawan sa pamamagitan ng hypersensitivity sa radiation.

Kaya, ang Brca1 phosphorylation ng Atm kinase ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa tamang tugon ng cell sa mga double-strand break ng DNA. Kapag ang mga cell ay na-irradiated, ang Brca1 na nauugnay sa CtIP na protina ay hyperphosphorylated din sa dalawang site (ser664 at ser745), at ang prosesong ito ay nangangailangan din ng pagkakaroon ng Atm-kinase (Li et al., 2000). Pagkatapos ng phosphorylation, nangyayari ang dissociation ng CtlP-Brca1 complex - fig. 99.

kanin. 99. Modelo ng regulasyon ng aktibidad ng transkripsyon ng Brca1 ng Atm-kinase

Ang mga mutasyon sa gene ng CTIP na nakakaapekto sa mga site ng phosphorylation ay nakakagambala sa paglabas ng Brca1 mula sa complex. Sa kasong ito, nangyayari ang isang matatag na pagsupil sa Brcal-dependent induction ng Gadd45, na karaniwang nangyayari sa panahon ng ionizing irradiation ng mga cell. Ang pag-activate ng GADD45 gene sa pamamagitan ng ionizing radiation ay nakasalalay sa pagkakaroon ng p53, at ang sistemang ito ay naaabala din sa mga cell na na-mutate sa ATM gene.

Naniniwala ang mga may-akda na maaaring baguhin ng Atm ang Brcal-mediated regulation ng GADD45 gene, na nangyayari sa pagkasira ng DNA. Tila, ang mga mekanismong molekular na ito ang sumasailalim sa predisposisyon sa kanser sa suso sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia at heterozygous carrier ng mutations sa ATM gene. Sa fig. 100 ay nagbubuod sa kasalukuyang pag-unawa sa mga signaling pathway na na-activate ng ATM kinase bilang tugon sa ionizing radiation.

kanin. 100. Mga modernong konsepto ng mga daanan ng senyas na dulot ng ionizing radiation na pinapamagitan ng Atm-kinase

Ang pakikipag-ugnayan ng Atm sa dalawa pang protina ay ipinakita: ang intermediate filament protein vimentin, na isang substrate para sa protina kinase C, at gayundin sa isang inhibitor ng protina kinase C, na naka-encode ng RCSI gene (Brzoska et al., 1995) . Ang mga may-akda ay nag-hypothesize na ang mga Atm at protein kinase C inhibitor ay mga kasosyo sa isang signaling pathway na sapilitan ng ionizing radiation at pinamagitan ng protina kinase C.

Gamit ang isang 2-hybrid yeast system, ipinakita na ang Atm ay nakikipag-ugnayan sa vitro sa beta-adaptin, isa sa mga bahagi ng cytoplasmic vesicle adapter complex na kasangkot sa clathrin-mediated receptor endocytosis (Lim et al., 1998). Nakikipag-ugnayan din ang Atm sa neuronal homologue ng beta-adaptin, p-NAP, na nakilala bilang isang autoantigen sa mga pasyente na may cerebellar degeneration. Tila, ang produkto ng ATM gene ay maaaring makilahok sa intracellular transport ng mga vesicle at/o mga protina, at ito ay isa pa sa mga function nito.

Mga mutasyon sa gene ng ATM

Ang mga katulad na pagtanggal ay natagpuan dati sa 5 hindi nauugnay na mga pasyente; bumubuo sila ng halos 8% ng lahat ng mutasyon na natukoy sa gene ng ATM. Sa isang katulad na pagsusuri na isinagawa sa 55 pamilya na may ataxia-telangiectasia, 44 na mutasyon ang natukoy, 39 kung saan (89%) ay ganap na hindi aktibo ang mga pag-andar ng Atm (Gilad et al., 1996a). Karamihan sa mga pasyente ay compound heterozygotes.

Sinuri ng isa sa mga papeles sa pagsusuri ang higit sa 100 mutasyon na natukoy noong panahong iyon sa gene ng ATM (Concannon at Gatti, 1997). Humigit-kumulang 70% ng mga mutasyon ang humahantong sa napaaga na pagwawakas ng pagsasalin at pagbuo ng isang pinutol na protina. Marami sa kanila ang nakakagambala sa proseso ng pag-splice, na nagreresulta sa maling pagtanggal ng higit sa kalahati ng coding na bahagi ng gene.

Sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, homozygous para sa mga mutasyon na humahantong sa napaaga na pagwawakas ng pagsasalin, bilang panuntunan, ang mga pinutol na anyo ng Atm ay hindi nakita. Ang malaking sukat ng gene ng ATM, ang random na katangian ng intragenic na pamamahagi ng mga mutasyon, at ang kanilang pagkakaiba-iba ay nagpapahirap sa paggamit ng mga molecular na pamamaraan ng pagsusuri para sa mga layuning diagnostic o bilang isang paraan upang makilala ang mga heterozygous carrier. Hindi ito nalalapat sa mga populasyon kung saan posibleng masubaybayan ang epekto ng tagapagtatag. Halimbawa, sa mga Hudyo na pinanggalingan sa Hilagang Aprika, isang solong uri ng walang kapararakan na mutation 103C-T ang natagpuan, ang pag-screen kung saan maaaring maging napaka-epektibo sa pangkat etniko na ito (Gilard et al., 1996b).

Ang isa pang pag-aaral ay nagpakita na ang tungkol sa kalahati (48%) ng mga mutasyon sa ATM gene ay sinamahan ng abnormal na splicing na sinusundan ng pagbuo ng isang pinutol na protina (Tegaoka et al., 1999). Wala pang kalahati ng splicing mutations ang nakaapekto sa canonical splicing sites: acceptor - AG at donor - GT.

Ang iba pang mga mutasyon ay naganap sa hindi gaanong natipid na mga splicing site, kabilang ang huling nucleotide ng mga exon, o lumikha ng mga bagong splicing site sa mga intron o exon. Sa wala sa mga linya ng cell na may natukoy na splicing mutations, posible na makita ang mga immunological na anyo ng Atm. Sa ilang mga kaso, nabigo ang mga may-akda na makahanap ng genomic mutations na humantong sa maling pagtanggal ng mga exon.

Ang isang malawak na hanay ng mga mutasyon, 25% nito ay mga missense mutations at maliit na frameshift na pagtanggal, ay natagpuan sa mga pasyente ng UK na may ataxia-telangiectasia na nauugnay sa leukemia, lymphomas, o T-cell preleukemic proliferation (Stankovic et al., 1998). Sa dalawang pamilya, ang mga pasyente na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng hindi gaanong binibigkas na cerebellar degeneration, ang parehong uri ng missense mutation 7271T-G ay natagpuan. Ang homo- at heterozygous na karwahe ng mutation na ito ay makabuluhang nauugnay sa mas mataas na panganib ng kanser sa suso.

Suppressor role ng ATM gene

Ang lahat ng ito ay nagpapahiwatig na ang ATM ay isa sa mga tumor suppressor genes. Ang mga malignant neoplasms ay bubuo sa 30% ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, iyon ay, ang panganib ng pagbuo ng mga tumor ay nadagdagan ng higit sa 100 beses. Lumilitaw na hindi nagkataon na ang mga lymphoid tumor ay ang pinakakaraniwan sa ataxia-telangiectasia, gayundin sa p53-deficient mutant line ng mga daga. Karaniwan, ang DNA strand break ay nangyayari sa mga lymphoid cells sa panahon ng muling pagsasaayos ng mga immunoglobulin genes. Upang maalis ang mga error sa prosesong ito, ang normal na paggana ng G1 checkpoint transition system kung sakaling masira ang DNA ay kinakailangan.

Bilang karagdagan, ang mga heterozygotes para sa mutasyon sa gene ng ATM, na bumubuo ng halos isang porsyento ng kabuuang populasyon, ay may 3-5 beses na mas mataas na panganib na magkaroon ng kanser. Alalahanin na ang isang pagtaas ng saklaw ng neoplasia, sa partikular na kanser sa suso, ay sinusunod sa mga heterozygous carrier ng mutations sa p53 gene - nangingibabaw na Li-Fraumeni syndrome (Swift et al., 1987; 1991).

Mga sakit sa oncological sa mga carrier ng mutations sa ATM gene debut sa medyo maagang edad. Ayon sa teoretikal na mga modelo batay sa pagtatasa ng dalas ng kanser sa suso sa malapit na kamag-anak (ina, kapatid na babae) ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, mga 8% ng mga kababaihan na nagkakaroon ng sakit bago ang edad na 40 ay nagdadala ng mga mutasyon sa gene ng ATM. Sa pangkat ng mga pasyente ng kanser sa suso na may edad 40 hanggang 59 taon, ang proporsyon ng mga heterozygous carrier ng mutations sa ATM gene ay nabawasan sa 2% (Easton, 1994).

Upang subukan ang hypothesis na ito, ang isang direktang pagtatasa ng dalas ng heterozygous carriage ng mga mutasyon sa ATM gene ay isinagawa sa isang sample ng 400 kababaihan na may maagang pagsisimula ng kanser sa suso (FitzGerald et al., 1997). Ang survey ay isinagawa gamit ang nasa itaas truncated protein test (PTT), na humahantong sa pagbuo ng hanggang 70% ng lahat ng mutasyon sa gene ng ATM. Dalawang mutasyon ang natagpuan sa parehong pag-aaral at sa control group, na binubuo ng 200 kababaihan sa parehong edad na walang kanser sa suso. Kaya, ang mga frequency ng mutations sa ATM gene na humahantong sa pagbuo ng isang pinutol na protina sa pangkat ng mga kababaihan na may maagang pagsisimula ng kanser sa suso ay maihahambing sa pangkalahatang mga halaga ng populasyon at hindi lalampas sa 1%.

Ang mga datos na ito ay sumasalungat sa mga resulta ng isang pag-aaral na isinagawa sa mga pamilya ng mga pasyente na may ataxia-telangiectasia (Athma et al., 1996). Sa mga kamag-anak ng mga pasyente, isang grupo ng mga kababaihan na nagkaroon ng kanser sa suso ang napili. Gamit ang mga marker ng DNA na nasa gilid ng ATM gene, isang pagsusuri ang ginawa sa pagdadala ng mga mutasyon sa ATM gene sa bawat isa sa mga kinatawan ng pangkat na ito. Ito ay lumabas na ang kamag-anak na panganib na magkaroon ng kanser sa suso sa mga carrier ng mutations sa ATM gene ay 3.8 kumpara sa mga kamag-anak na walang ganoong mutasyon. Ang pagtatasa na ito ng panganib ng kanser sa suso sa heterozygous carriage ng mutations sa ATM gene ay malapit sa nakuha nang mas maaga (Easton, 1994).

Ang paglalarawan ng mga pamilya na may maraming mga kanser kung saan ang mga pasyente ay heterozygous carrier ng mutations sa ATM gene ay nagpapatunay din sa suppressor role ng ATM gene. Sa isa sa mga pamilyang ito, ang isang mutation sa ATM gene na nagreresulta sa isang maling pagtanggal ng exon 61 ay nakilala sa dalawang kapatid na babae na nagkaroon ng kanser sa suso sa edad na 39 at 44 na taon, ayon sa pagkakabanggit, at gayundin sa kanilang ina, na sa edad na ng 67 ay nasuri na may kanser sa bato (Bay et al., 1999). Sa mga tisyu ng tumor ng isa sa mga kapatid na babae, ang pagkawala ng heterozygosity ay natagpuan sa lugar ng lokalisasyon ng tatlong mga gene - ATM, BRCA1 at BRCA2.

Ang isang mataas na dalas ng mga heterozygous carrier ng mutations sa ATM gene ay natagpuan sa mga pasyenteng Danish na may mga sporadic forms ng breast cancer (Broeks et al., 2000). Sa 82 mga pasyente sa obserbasyon na ito, ang kanser sa suso ay nabuo bago ang edad na 45 taon. Sa 7 (8.5%) kababaihan, natagpuan ang heterozygous mutations sa ATM gene, at tatlo sa kanila ay mga carrier ng parehong uri ng splicing mutation - IVS10-6T-G. Ayon sa mga may-akda, ang mga heterozygous carrier ng mutations sa ATM gene ay may 9-tiklop na pagtaas ng panganib na magkaroon ng kanser sa suso sa medyo maagang edad.

Upang ipaliwanag ang magkasalungat na katangian ng epidemiological data na inilarawan sa itaas at ang mga resulta ng direktang pag-aaral ng screening ng mga mutasyon batay sa truncated protein test, ito ay hypothesized na bihirang missense mutations sa ATM gene, pati na rin ang malawakang polymorphic variant ng gene na ito.

Upang masuri ang pagganap na kahalagahan ng naturang mga mutasyon, ang mga linya ng cell na nagpapahayag ng iba't ibang mga pathogenic missense mutations at neutral polymorphism ng ATM gene ay itinayo (Scott et al., 2002). Ang dalawang pinag-aralan na grupo ng mga pagpapalit ng nucleotide sa una ay naiiba sa kanilang kakayahang iwasto ang radiosensitive phenotype ng ATM-defective na mga cell.

Ito ay naka-out na lamang kapag nagpapahayag ng isang missense mutation, ngunit hindi neutral polymorphism, ang mga control cell ay nawalan ng kakayahang mag-udyok sa aktibidad ng Atm kinase sa ilalim ng pagkilos ng ionizing radiation, na nagresulta sa kawalang-tatag ng chromosomal at pagbawas sa pangkalahatang posibilidad ng cell. Kasabay nito, ang mga antas ng expression ng mutant at endogenous Atm sa mga transduced na cell ay maihahambing.

Tila, ang mutant at normal na mga variant ng protina ay nakikipagkumpitensya sa isa't isa sa panahon ng multimerization ng Atm. Ang mga resulta ng mga eksperimentong ito ay nagpapakita na ang mga missense mutations sa heterozygous na estado ay maaari ding magkaroon ng isang nagbabawal na epekto sa paggana ng Atm, kaya ang kanilang kaugnayan sa predisposition sa kanser sa suso at iba pang mga oncological na sakit ay hindi maibubukod.

Ang mga mutasyon sa ATM gene ay natagpuan sa mga pasyente na may sporadic T-cell prolymphotic leukemia, isang bihirang clonal malignant neoplasia na kahawig ng mature na T-cell leukemia, na kadalasang nabubuo sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia (Vorechovsky et al., 1997). Dalawa sa 17 na natukoy na mutasyon ay dati nang inilarawan sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia.

Ang isa sa mga ito ay ang paulit-ulit na pagtanggal ng 9 na nucleotides na binanggit sa itaas, ang isa pa ay isang bihirang missense mutation na nakita sa isang pasyente na may hindi tipikal na anyo ng ataxia-telangiectasia. Kapansin-pansin na, sa kaibahan sa ataxia-telangiectasia, bukod sa iba pang mga genetic na depekto na natagpuan sa prolymphotic leukemia, mayroong isang mataas na porsyento ng mga missense mutations na naka-cluster sa rehiyon na naaayon sa Atm kinase domain. Ang mga missense mutations sa ATM gene ay natagpuan din sa mga pasyente na may non-Hodgkin B-cell lymphomas (Vorechovsky et al., 1997).

Ang hindi aktibo ng Atm function ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa pathogenesis ng karamihan ng mga kaso mantle cell lymphoma (MCL), na ang cytogenetic marker ay ang t(11;14) translocation. Sa pagsasaling ito, ang isang 1 mb DNA sequence na matatagpuan sa break point ng chromosome 11 sa 11q22-q23 na rehiyon, kasama ang ATM locus, ay madalas na natanggal (Stilgenbauer et al., 1999).

Kaugnay nito, ang isang mutational analysis ng ATM gene ay isinagawa sa 12 mga pasyente na may MCL, pito sa kanila ay nagkaroon ng pagtanggal ng isa sa mga kopya ng ATM gene (Schaffner et al., 2000). Sa lahat ng pitong kaso, ang inactivating point mutations ay natagpuan sa natitirang allele ng ATM gene. Bilang karagdagan, ang dalawang pasyente na walang mga pagtanggal sa rehiyon ng 11q ay mayroon ding mga homozygous mutations sa ATM gene. Sa 3 kaso, ang mga mutasyon sa ATM gene ay natagpuan lamang sa mga selulang tumor.

Mga Pang-eksperimentong Modelo

Ang mga null mutants sa Atm gene, gayundin sa p53 gene, ay pangunahing bumubuo ng T-cell lymphomas. Malinaw, ang parehong mga gene na ito ay may katulad na epekto sa pagbuo ng mga thymocytes. Ang rate ng pagbuo ng T-cell lymphomas ay mabilis na tumataas sa dobleng null mutants para sa Atm at p53 genes, na nagpapahiwatig ng pantulong na katangian ng kanilang anti-oncogenic na papel (Westphal et al., 1997). Ang pagkawala ng function ng Atm ay nagreresulta sa bahagyang pagtutol lamang ng mga thymocytes sa radiation-induced apoptosis, at ang paglaban na ito ay nagiging kumpleto sa karagdagang pagkawala ng p53 function.

Sa ilalim ng pagkilos ng ionizing radiation sa thymus, ang p53 na protina ay phosphorylated ng Atm-kinase at ang cell cycle control signaling system ay isinaaktibo bilang tugon sa pagkasira ng DNA. Sa kawalan ng Atm kinase, hindi gumagana ang signaling pathway na ito, na maaaring magresulta sa immunodeficiency, abnormal na pagtugon ng cellular sa radiation, at kawalan ng katabaan bilang resulta ng depektong pag-unlad ng cell cycle sa meiosis na may kasunod na pagkabulok ng mga cell ng mikrobyo.

Ang lahat ng mga sintomas na ito ay sinusunod sa mga pasyente na may ataxia-telangiectasia, at ang mga katulad na tampok na phenotypic ay katangian ng mga daga na na-mutate sa Atm gene. Ang mga kaguluhan sa pakikipag-ugnayan ng protina ng Atm na may beta-adaptin sa cytoplasm ay maaaring makaapekto sa axonal transport at ang paggalaw ng mga vesicle sa central nervous system, at ito ay maaaring ipaliwanag ang neuronal dysfunction at neurodegenerative na mga proseso na kadalasang kasama ng ataxia-telangiectasia. Ang pleiotropy ng sakit ay maaaring dahil sa ang katunayan na ang iba't ibang mga target ng Atm ay ipinahayag sa iba't ibang mga tisyu at, marahil, ang iba't ibang mga miyembro ng pamilya ng protina ng Atm ay ipinahayag, ang mga pag-andar nito ay maaaring mag-overlap, madagdagan, at bahagyang palitan ang mga pag-andar ng Atm (Brown et al., 1999).

Ang functional homologue ng Atm kinase sa Drosophila melanogaster ay ang mei-41 gene product, na kabilang sa pamilya ng mga protina na naglalaman ng P13K. Sa linyang mei-41 - Drosophila melanogaster, ang mga depekto sa paglipat ng mga checkpoint na G1-S at G2-M ay sinusunod (Hari et al., 1995). Ang Mei-41 (-/-) mutant homozygotes ay may nagambalang proseso ng meiotic recombination, at samakatuwid sila ay lubos na sensitibo sa pagkilos ng ionizing radiation at iba't ibang kemikal na mutagens. Sa mga somatic cell ng naturang mga langaw, ang dalas ng mga chromosome break at rearrangements ay nadagdagan. Ang porsyento ng mga naturang karamdaman ay tumataas nang husto sa X-irradiation, upang pagkatapos ng pag-iilaw sa isang dosis na 220 R, ang bawat cell na dumaan sa metaphase ng dibisyon ay naglalaman ng hindi bababa sa isang chromosomal defect.

Mga namamana na sakit na nauugnay sa mga molekular na depekto sa mga landas ng senyas na kinokontrol ng Atm-kinase.

NBS syndrome

Sa 8q21 na rehiyon, ang NBS1 gene na responsable para sa sakit na ito ay nakilala. Ang gene na ito, na naglalaman ng 16 na exon na ipinamamahagi sa isang rehiyon na higit sa 50 kb ng genomic DNA, ay aktibong ipinahayag sa lahat ng pinag-aralan na mga tisyu na may pagbuo ng dalawang mRNA transcript na 2.4 at 4.4 kb ang laki (Carney et al., 1998). Sa karamihan ng mga pasyente na may NBS-syndrome, ang parehong uri ng pagtanggal ng limang nucleotides ay matatagpuan sa NBS1 gene, na humahantong sa isang pagbabago sa frame ng pagbabasa. Ang iba pang mga mutasyon ay inilarawan din, na sinamahan din ng napaaga na pagwawakas ng pagsasalin.

Ang protina na naka-encode ng NBS1 gene ay tinatawag na nibrin o Nbs1. Binubuo ito ng 754 amino acid at naglalaman ng apat na domain. Dalawa sa kanila ay homologous sa mga domain na naroroon sa mga protina na kumokontrol sa mga checkpoint ng cell cycle. Ang isang domain ay kasangkot sa pakikipag-ugnayan sa DNA at ang huli ay may homology sa C-terminal domain ng Brcal.

Ang pangunahing pag-andar ng nibrin ay ang regulasyon ng DNA double-strand break repair. Ito ay lumabas na ang nibrin ay magkapareho sa p95 protein ng repair complex, na kinabibilangan ng limang protina: p95, p200, p400, Mre11, at Rad50 (Varon et al., 1998). Ang pang-eksperimentong hindi aktibo ng nibrin-Mr11 function (pati na rin ang Chk2 signaling kinase) sa human cell culture ay ipinakita na magreresulta sa bahagyang "radioresistant DNA synthesis" (Falck et al., 2002).

Ang klinikal na pagkakapareho ng NBS syndrome at ataxia-telangiectasia ay ang batayan para sa pagsusuri ng mga functional na relasyon sa pagitan ng mga produktong protina ng NBS1 at ATM genes (Lim et al., 2000; Zhao et al., 2000; Wu et al., 2000). Napag-alaman na ang Atm at nibrin ay mga kalahok sa isang karaniwang landas ng senyas na namamagitan sa normal na tugon ng cell sa ionizing radiation - Fig. isang daan.

Sa loob ng isang oras pagkatapos ng pag-iilaw ng mga normal na selula, ang nibrin ay phosphorylated sa ilang mga serine site, kabilang ang ser278, ser343, ser397, at ser615. Ang reaksyong ito ay kinakailangan upang mapanatili ang radioresistance ng mga cell. Ang mga cell mutant sa serine site ng nibrin phosphorylation ay hypersensitive sa irradiation. Parehong sa mga irradiated at intact na mga cell sa in vitro at in vivo system, ang Atm ay bumubuo ng isang kumplikadong may nibrin, at ang radiation-activated Atm kinase phosphorylates ang protina na ito sa mga site na nabanggit sa itaas (Gatei et al., 2000).

Ang Phosphorylation ng nibrin ng Atm-kinase ay kinakailangan para sa pag-activate ng S-phase checkpoint, sa pagbuo ng nuclear repair complex: nibrin-Mre11-Rad50, at sa pagpapatupad ng cellular response sa radiation-induced DNA damage. Kaya, ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng Atm at nibrin ay namamagitan sa ugnayan sa pagitan ng pag-activate ng mga checkpoint sa panahon ng pagkasira ng DNA at pagkumpuni nito. Ang ganitong reaksyon ay hindi sinusunod sa mga cell na may depekto sa ATM o nagdadala ng S343A mutation sa NBS1 gene, na nakakaapekto sa isa sa mga phosphorylation site. Ang mga biochemical abnormalities na ito ay sumasailalim sa mga klinikal na pagkakatulad sa pagitan ng dalawang kaugnay na sakit.

Ataxia-telangiectasia-like na sakit

Seckel's syndrome

Ang paggamot sa mga cell na may mga genotoxic agent ay karaniwang nagreresulta sa Atm/Atr-dependent phosphorylation ng Rad17 protein sa dalawang site na ser635 at ser645. Ang mga missense mutations na nagreresulta sa pagpapalit ng serine para sa alanine sa alinman sa mga site na ito ay nakakagambala sa induction ng G2 checkpoint bilang tugon sa pagkasira ng DNA, na humahantong sa isang matinding pagtaas sa cell sensitivity sa genotoxic stress.

Sa kasalukuyan, napatunayan na ang pagkakaroon ng dalawang parallel pathway na isinaaktibo ng proximal kinases Atm at Atr sa iba't ibang uri ng pinsala sa DNA - fig. 101.

kanin. 101. Atm/Atr-signal chain na aktibo sa iba't ibang uri ng pinsala sa DNA

Ang Atm-dependent signaling pathway ay responsable para sa pag-aayos ng DNA double-strand break, at maaari itong i-activate sa lahat ng mga yugto ng cell cycle. Ang Atm-dependent signaling pathway ay maaaring may kasamang maraming bahagi ng Atr-dependent signaling pathway, na responsable din sa pag-aayos ng double-strand break, ngunit ang pag-activate nito ay mas mabagal. Ang pangunahing function ng Atr-dependent signaling pathway ay upang itama ang mga depekto sa pagtitiklop na maaaring mangyari sa ilalim ng pagkilos ng UV irradiation o ilang genotoxic agent.

Kaya, ang mga compound ng DNA-alkylating ay maaaring buhayin ang parehong mga daanan ng senyas. Ang pag-activate ng Atr-kinase at ang Atrip partner protein na nakikipag-ugnayan dito, pati na rin ang kanilang diskarte sa may sira na site, ay isinasagawa gamit ang replication protein A (Rpa), na may kakayahang mag-binding sa single-stranded DNA. Ang kinahinatnan nito ay ang pag-activate ng key kinase Chk1, na pumipigil sa Cdc25 at inaaresto ang cell cycle bilang tugon sa pagkasira ng DNA.

Ang isang splicing mutation sa ATR gene ay natuklasan kamakailan sa mga pasyente mula sa dalawang pamilyang Pakistani na may Seckel syndrome (O "Driscoll et al., 2003). Ito ay isang bihirang autosomal recessive na sakit, na unang inilarawan ni Virchow at pinag-aralan nang mas detalyado ni Szekel sa 1960. Ang Seckel's syndrome ay may mga klinikal na katangian na karaniwan sa NBS-syndrome.

Ang Microcephaly, isang makitid na mukha na may hugis-tuka na ilong, malalaking mata, kalat-kalat na buhok, deformed low-lying auricles ay tiyak. Ang mga anomalya ng balangkas ay kinabibilangan ng clinodactyly V at hypoplasia ng unang daliri, ang kawalan ng ilang mga epiphyses ng phalanges, isang pagbawas sa proximal na bahagi ng radius, congenital dislocation ng femur, mga ulo ng radial bone, sandal fissure, at mamaya. ang pagbuo ng kyphosis, scoliosis, at flat feet. Posible ang bahagyang adontia at enamel defects. Sa mga lalaki, ang hypoplasia ng panlabas na genitalia, ang cryptorchidism ay madalas na sinusunod. Ang pag-unlad ng psychomotor sa isang maagang edad ay normal, ngunit sa paglaon ay mayroong isang makabuluhang pagkaantala at pagkaantala sa pag-iisip ng iba't ibang kalubhaan.

LIG4 syndrome

Bloom's syndrome (nanism na may mga sugat sa balat; congenital telangiectatic erythema na may growth retardation). Ang Bloom's syndrome ay isa pang autosomal recessive disorder na nailalarawan ng chromosomal instability na nauugnay sa growth retardation, sun sensitivity, telangiectasia, hyper- at hypopigmentation ng balat, at isang predisposition sa malignancy.

Ang Bloom's syndrome ay unang inilarawan ni D.BIoom noong 1954; mayroon itong autosomal recessive mode of inheritance (German et al., 1994, Ellis et al., 1994). Klinikal na nailalarawan sa pamamagitan ng mababang timbang ng kapanganakan laban sa background ng full-term na pagbubuntis, micro- at dolichocephaly. Ang mukha ay makitid, na may isang napakalaking ilong, hypoplasia ng zygomatic bones, telangiectatic erythema sa anyo ng isang butterfly.

Ang paglabag sa pigmentation ng balat ay kinakatawan ng mga pigment spot ng uri ng "kape na may gatas", pati na rin ang mga depigmented na lugar ng balat, mga pagbabago sa ichthyosiform. Ang mga pasyente ng maikling tangkad na may proporsyonal na istraktura ng katawan, isang mataas na timbre ng boses ay napanatili. Ang mga karamdaman ng sekswal na pag-unlad ay katangian: hypogenitalism na may hypospadias at cryptorchidism sa mga lalaki; menstrual dysfunction sa mga batang babae. Mayroong sindrom ng "maagang pagtanda".

Ayon sa immunological na pag-aaral, mayroong isang kakulangan ng IgA at IgG, na nag-aambag sa isang predisposisyon sa mga nakakahawang sakit ng gitnang tainga, itaas na respiratory tract, at pagkatapos ng 30 taon, ang paglitaw ng mga malignant na tumor ng mga lymphoreticular na organo, ang gastrointestinal tract. . Ang malaking halaga ng diagnostic ay ang pagtaas sa dalas ng mga palitan sa pagitan ng mga kapatid na chromatids sa kultura ng mga lymphocytes at fibroblast.

Sa ilalim ng aming pangangasiwa ay isang pamilya na may dalawang anak na may diagnosis sa itaas. Ang pagbubuntis ko ay natapos sa isang patay na panganganak, isang proband ay ipinanganak mula sa II, ang mga pagbubuntis III-VIII ay natapos sa maagang pagkakuha, isang may sakit na batang babae ay ipinanganak mula sa pagbubuntis IX. Ang ipinakita na kaso ng Bloom's syndrome ay nanatiling walang pagkakaiba sa loob ng mahabang panahon, na nauugnay sa phenotypic na pagkakapareho ng isang bilang ng mga genetically heterogenous na sakit.

Ang BLM gene na responsable para sa pag-unlad ng sakit ay nakamapa sa 15q26.1 na rehiyon. Nagcode siya RecQ-like protein 3 (RecQI3), na bahagi ng protina complex para sa pagkumpuni ng DNA double-strand break sa pamamagitan ng homologous recombination at direktang kasangkot sa pagpapapanatag ng mga enzyme ng DNA replication at repair. Ang isang direktang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga protina ng Atm at RecQI3 ay ipinakita (Beamish et al., 2002). Ang RecQI3 binding region, na matatagpuan sa pagitan ng 82nd at 89th amino acid residues ng Atm, ay ganap na tumutugma sa mga rehiyon ng Atm na nagbubuklod sa p53 at Brcal.

Ang hyperphosphorylation na nauugnay sa mitosis ng RecQI3 ay nakasalalay sa bahagi sa aktibidad ng Atm kinase, dahil ang Atm phosphorylates thr99 at thrl 22 sa rehiyon ng N-terminal ng RecQI3. Ang ionizing irradiation ng mga normal na cell ay nag-uudyok sa dose-dependent phosphorylation ng RecQI3 sa thr99, at hindi ito nangyayari sa mga cell na kulang sa ATM. Kaya, ang tamang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng Atm at RecQI3 ay kinakailangan upang mapanatili ang normal na katayuan ng radiosensitivity ng cell.

Anemia Fanconi

Ipinakita na ang activated protein na FancD2 ay na-colocalize sa Brcal sa mga complex ng protina na sapilitan ng ionizing radiation, pati na rin sa mga synaptonemal complex ng meiotic chromosome. Ito ay lumabas na sa panahon ng pag-iilaw ng cell, ang FancD2 ay phosphorylated sa pamamagitan ng activated Atm kinase sa ser222 (Taniguchi et al., 2002). Ang hakbang na ito ay kinakailangan upang mahikayat ang pagpasa ng S-phase checkpoint.

Natukoy ng mga may-akda na ang FancD2 phosphorylation sa ser222 at monoubiquitination sa Iys561 ay independiyenteng mga pagbabago sa post-translational na kumokontrol sa iba't ibang mga landas ng pagbibigay ng senyas. Ang homozygous inactivating mutations sa FANCD2 gene ay sabay-sabay na nagpapataas ng sensitivity ng mga cell sa mitomycin C at sa ionizing radiation.

V.N. Gorbunova, E.N. Imyanitov, T.A. Ledashcheva, D.E. Matsko, B.M. Nikiforov

Sa unang pagkakataon, napansin at inilarawan ang Louis Bar syndrome sa France noong 1941. Simula noon, ang dalas ng paglitaw nito ay tumaas nang husto at nagsimulang matagpuan sa buong mundo.

Sinasabi ng mga istatistika na sa modernong lipunan, 1 tao sa 40 libo ng populasyon ay may pagkakataong magkaroon ng sindrom na ito.

Ang kakanyahan nito ay nakasalalay sa likas na maling estado ng immune ng katawan, na partikular na nakakaapekto sa T-link at nagsisimulang magpakita mismo sa mga abnormal na pagbabago sa buong katawan.

Ang mga taong nagdurusa sa sindrom ay madaling kapitan ng madalas na mga nakakahawang sakit, at mayroon ding mataas na pagkakataon na magkaroon ng mga malignant na tumor sa buong katawan.

Kadalasan, kung ang Louis-Bar syndrome ay nagsisimulang magpakita mismo sa mga bata sa kapanganakan, kung gayon ito ay puno ng isang nakamamatay na kinalabasan, kahit na walang pagkakataon na tama at napapanahong masuri ang naturang pasyente.

Ang sakit sa parehong proporsyon ay nakakaapekto sa kapwa lalaki at babae, sinisira ang kanilang nervous system at mga integument ng balat sa lalong madaling panahon.

Mga sanhi

Ang sindrom ay maaaring mangyari sa antas ng genetic, na may kaunting pagkabigo o paglihis mula sa pamantayan.

Ang ganitong kabiguan ay puno ng neuroectodermal dysplasia, na congenital sa gayong mga tao.

Ang patolohiya ay inuri bilang isang autosomal recessive na sakit, na maaaring magpakita mismo kung ang mga gene disorder ay naroroon nang sabay-sabay sa parehong mga magulang.

Ang sakit ay may posibilidad na ganap na baguhin at sirain ang mga tisyu ng cerebellum, kahit na maabot ang nucleus nito.

Ang ganitong mga sitwasyon ay humantong sa mga degenerative na pagbabago sa cerebral cortex, pati na rin ang spinal tract.

Ang Louis Bar syndrome ay madalas na pinagsama sa iba pang mga genetic na sakit at maingat na itinatago ang mga palatandaan nito sa likod ng mga ito.

Posibleng ipakita lamang ito pagkatapos ng mahaba at mahirap na paggamot ng mga nakakahawang sakit, na hindi nagbibigay ng nais na resulta.

Ang mga malubhang sakit sa immune ay humahantong sa pagbuo ng mga malignant na tumor na nagmumula sa lymphoreticular system.

Sintomas ng sindrom

Sa modernong gamot, ang patolohiya ay medyo bihira, ngunit ang mga doktor ay natatakot sa isang posibleng pag-unlad mga sakit.

Dahil ang genetic na sakit na ito ay bahagyang o ganap na sumisira sa cellular immunity, ay pathological sa kalikasan at hindi maaaring gamutin. Ang isang kasiya-siyang buhay ay halos imposible.

Maaaring hindi agad maipahayag ang mga sintomas ng sakit sa pagtanda.

Kadalasan, ito ay napansin ng isang unti-unting pagkasira sa paggana ng mga panloob na organo, pinsala sa immune system, kumpleto o bahagyang kawalan ng thymus.

Kung ang Louis Bar syndrome ay nabuo sa utero, na nakakaapekto sa cerebellum at cerebral cortex ng bata, kung gayon ang isang bagong panganak mula sa mismong kapanganakan ay may mga degenerative na pagbabago at isang diagnosis na tiyak na mapapahamak.

Kung sa kapanganakan ang mga unang palatandaan ng sakit ay hindi napapansin sa sanggol, kung gayon sa edad na 3-24 na buwan ang sindrom ay magsisimulang magpakita mismo nang mabilis.

Kadalasan, ito ay ipinahayag sa isang kumpletong kakulangan ng paggalaw, mahinang koordinasyon, pagwawalang-kilos ng kaisipan at panlabas na mga palatandaan ng pag-unlad ng mukha at paa.

Maaaring ito ay:

• hypotension ng kalamnan;
• strabismus;
• kakulangan ng reflexes at functionality ng mga kalamnan at mata.

Ang Louis-Bar syndrome ay madalas na nagpapakita ng sarili sa patuloy na mga nakakahawang sakit na nakakaapekto sa respiratory tract at tainga.

Maaari itong maging otitis, pharyngitis, brongkitis, sinusitis at iba pang sakit.

Ang pulmonya at pulmonya ay halos hindi nakikita. Ang bawat kasunod na sakit ay may mas matinding anyo at mga komplikasyon na hindi magagamot.

Kadalasan ito ay dahil sa pagpapalawak ng mga capillary, gayunpaman, kung mayroon lamang sintomas na ito, kailangan mong maghanap ng iba pang mga opsyon para sa mga posibleng sakit.

Kung tungkol sa panlabas na hitsura ng mukha at mata, dito, una sa lahat, ang telangiectasia sa eyeball ay nagsisimulang lumitaw.

Ito ay puno ng permanenteng conjunctivitis, ang mga visual na palatandaan na maaaring lumitaw hindi lamang sa mga mata, kundi pati na rin sa leeg, pisngi, tainga, talukap ng mata, at maging sa mga palad.

Bilang karagdagan sa code na ito, ang buong katawan ay nagiging tuyo at patumpik-tumpik, ang linya ng buhok ay nahuhulog nang husto.

Sa pinaka-advanced na mga sitwasyon, ang sindrom ay maaaring makapukaw ng mga malignant na tumor, leukemia at lymphoma.

Ano ang ginagawa para sa diagnosis?

Sa mga unang senyales o hinala ng ganitong uri ng sakit, ang sinumang doktor ay gumagawa ng appointment at referral sa isang doktor ng mas makitid na espesyalisasyon.

Kadalasan, ang mga naturang pasyente ay sabay na sinusunod ng ilang mga doktor na nagrereseta ng paggamot sa pamamagitan ng magkasanib na konsultasyon.

Maaari itong maging isang immunologist, dermatologist, ophthalmologist, neurologist, oncologist at otolaryngologist. Ang kanilang magkasanib na konsultasyon lamang ang makakapag-iiba ng sintomas na ito mula sa iba pang bihira at mapanganib na mga uri ng sakit.

Ang pangwakas na pagsusuri para sa naturang sakit ay palaging ginagawa lamang ng isang neurologist, kung mayroon siyang lahat ng mga resulta ng mga klinikal na pagsusuri at mga pagsubok sa laboratoryo sa kanyang mga kamay.

Kadalasan, ang ilang mga tagapagpahiwatig na hindi tumutugma sa pamantayan ay tumutulong upang maitaguyod ang diagnosis. Sa partikular, ang mga lymphocyte ay maaaring ganap na wala sa dugo, at ang antas ng immunoglobulin ay magiging mas mababa kaysa sa normal.

Kasabay nito, ang anumang mga antibodies upang labanan ang mga impeksyon sa viral at sakit ay ganap na mawawala.

Bilang karagdagan, ang isang ultrasound scan, MRI at radiography ay maaaring magsabi tungkol sa pagkakaroon ng sindrom, kung saan ang laki at ang mismong presensya ng thymus, cerebellum at foci ng mga malignant na tumor ay makikita.

Kapag ang pangwakas na pagsusuri ay nasa kamay ng isang neurologist, kung gayon ang isang tiyak na kurso at regimen ng paggamot ay maaaring inireseta para sa naturang pasyente.

Paano pahabain ang buhay ng pasyente?

Sa kasalukuyan, sa kasamaang-palad, ang antas ng gamot ay hindi pa umabot sa antas upang makahanap ng mabisa at mabilis na paraan ng pagharap sa genetic na sakit na ito.

Ang mga pamamaraan ng paggamot ay paksa pa rin ng pananaliksik at pag-aaral ng maraming mga siyentipiko. Gayunpaman, upang mapanatili ang suporta sa buhay ng mga naturang pasyente, kaugalian na gumamit ng palliative symptomatic na paggamot.

Upang pahabain ang buhay ng mga naturang pasyente, inireseta ang espesyal na immune therapy, na maaaring magsama ng iba't ibang mga dosis ng paghahanda ng T-activin at gamma globulin.

Kasabay nito, ang patuloy na mataas na dosis ng mga paghahanda ng bitamina ay ipinag-uutos, na pinangangasiwaan sa isang kumplikadong upang mapanatili ang wastong paggana ng buong organismo.

Kung sa parehong oras ang isang pasyente na may Louis-Bar syndrome ay may ilang uri ng nakakahawang sakit, kung gayon siya ay ginagamot lalo na sa masinsinang therapy upang simulan ang proseso ng pagpapanatili ng katawan sa tamang antas nang walang labis na bakterya at mga virus.

Depende sa mga karamdaman na naobserbahan sa katawan, ang mga gamot at ang kanilang mga dosis ay maaaring mag-iba nang malaki. Kadalasan, ang kurso ng therapy ay pupunan ng mga antifungal at antiviral na gamot, pati na rin ang malakas na antibiotics.

Mga Tunay na Hula

Dahil ang Louis-Bar syndrome ay medyo bago at ganap na hindi ginalugad, imposibleng pag-usapan ang tungkol sa mataas na pagkakataon para sa paggamot, at higit pa para sa pagbawi ng pasyente.

Ang patolohiya ay may hindi kanais-nais na pagbabala, na, depende sa iba't ibang mga kadahilanan, ay maaaring parehong magpatuloy sa parehong antas sa loob ng maraming taon, o mabilis na gumulong pababa.

Kadalasan, ang isang sintomas ay napansin sa maagang pagkabata o sa pagsilang ng isang bata. Ang average na edad ng buhay ng naturang mga bata ay mga 3 taon.

Kung ang mga sintomas ay lumitaw sa ibang pagkakataon, ang mga naturang pasyente ay nabubuhay hanggang sa maximum na 20 taong gulang.

Kadalasan, ang sanhi ng kanilang pagkamatay ay hindi ang sakit na Louis Bar mismo, ngunit ang kumpletong pagkasira ng kaligtasan sa sakit at ang mabilis na pag-unlad ng mga oncological formations sa buong katawan.

Ang predisposisyon ng katawan sa madalas na mga nakakahawang sakit, malignant o benign neoplasms ay tinatawag na Louis Bar syndrome. Ang isang medyo bihira, ngunit sa parehong oras ay napaka-mapanganib na sakit, ay minana at nangyayari isang beses sa 40 libong mga tao. Gayunpaman, ang figure na ito ay sa halip arbitrary, dahil ang sakit ay hindi laging posible upang masuri. Kaya, sa maagang pagkabata, ang sanggol ay maaaring mamatay mula sa sakit na ito, ngunit ang dahilan ay mananatiling hindi maliwanag.

Ang sakit na ito ay unang nasuri noong 1941 ng Pranses na manggagamot na si Louis Bar. Ang sakit ay autosomal recessive sakit.

autosomal recessive- nangangahulugan na ipinahayag sa pagkakaroon ng sakit sa parehong mga magulang.

Ang Louis Barr syndrome ay binubuo sa pagkatalo ng T-link ng immune system, na sa huli ay humahantong sa maling pagbuo nito. Ang resulta ay ang madalas na paglitaw ng mga nakakahawang sakit sa isang bata, at sa bawat bagong sakit, tumataas ang kalubhaan nito, na nakakaapekto sa mga kahihinatnan at pangkalahatang kondisyon ng sanggol. Sa hinaharap (kung minsan ay kahanay ng mga impeksyon), ang mga neoplasma (kadalasang malignant) ay maaaring lumaki sa isang sanggol.

Bilang isang patakaran, ang isang may sakit na bata ay makikita, dahil sa panahon ng sakit ang pasyente ay nagkakaroon ng mga sakit sa balat, hindi pantay na lakad (bilang resulta ng pinsala sa cerebellum), at pagkaantala sa pag-unlad.

Mga dahilan para sa pag-unlad ng sakit

Gaya ng nabanggit kanina, ang Bar's syndrome ay isang namamana na sakit at naililipat lamang sa pamamagitan ng mana. Kung isa lamang sa mga magulang ang may chromosomal disorder, ang bata ay magkakaroon ng sakit na ito na may 50% na posibilidad, ngunit kung ang parehong mga magulang, kung gayon ang posibilidad ng sakit ng sanggol ay 100%.

Sa kasalukuyan, ang antas ng diagnosis ay medyo mataas at nagbibigay-daan sa iyo upang matukoy ang mga posibleng problema kahit na sa yugto ng pagbuo ng embryo, gayunpaman, ang sindrom na ito ay mapanlinlang at madalas na ang doktor ay gumagawa lamang ng isang palagay na ang bata ay makakakuha at nagbibigay ng isang tinatayang porsyento, na kung saan ay nakapagpapatibay para sa umaasam na ina.

Mga pagpapakita ng mata

Upang hindi pahirapan ang iyong sarili sa gayong mga karanasan, sapat na malaman kung aling mga kadahilanan ang may negatibong epekto sa pag-unlad ng sindrom, kabilang ang:

• masamang gawi sa panahon ng pagbubuntis (paninigarilyo, pag-abuso sa alkohol);
• madalas na stress ng umaasam na ina;
• panlabas na impluwensya (mga nakakalason na sangkap, radioactive radiation).

Sintomas ng sakit

Tulad ng anumang iba pang sakit, ang Louis Bar syndrome ay may sariling natatanging katangian, kaya ang mga pasyente ay maaaring makaranas ng mga sumusunod na sintomas:

• cerebellar ataxia;
• telangiectasia;
• nakakahawang predisposisyon;
• mga neoplasma.

Cerebellar ataxia

Ang sintomas na ito ay nagpapakita mismo halos mula sa mga unang buwan ng buhay, ngunit nagiging kapansin-pansin sa mata sa panahon kung kailan ang sanggol ay nagsisimulang matutong maglakad. Sa kurso ng pinsala sa cerebellum, ang bata ay nagkakaroon ng hindi matatag na lakad. Sa mas malubhang anyo, ang sanggol ay hindi maaaring gumalaw nang nakapag-iisa o kahit na tumayo.

Mga pagpapakita sa mukha

Bilang karagdagan, ang pasyente ay maaaring bumuo ng strabismus, mga problema sa oculomotor, nystagmus, ang pasyente ay maaaring mawala o bawasan ang mga tendon reflexes. Bilang karagdagan, bilang isang resulta ng sakit, ang cerebellar dysarthria ay maaaring umunlad, na nagpapakita ng sarili sa anyo ng slurred speech.

Dysarthria - paghihigpit ng kadaliang mapakilos ng mga organo ng pagsasalita (palate, dila, labi).

Telangiectasia

Ang sintomas na ito ay hindi gaanong mapanganib kaysa sa nauna, ngunit maaaring magdulot ng ilang abala sa sanggol. Telangiectasia - nangangahulugan ng pagkakaroon ng mga dilat na capillary sa balat, na mukhang kulay rosas o pulang bituin o gagamba. Bilang isang patakaran, ang mga asterisk mula sa mga capillary ng dugo ay nagsisimulang mabuo sa edad na 3-6 na taon ng buhay ng isang sanggol.

Ang pinakakaraniwang mga lugar ng pagbuo:

• eyeball;
• conjunctiva ng mga mata (mucosa ng mata sa likod ng mas mababang takipmata);
• dorsal ibabaw ng mga paa;
• mga lugar ng fold (mga lukab ng siko, mga lukab ng tuhod, mga kilikili).

Sa pinakadulo simula, lumilitaw ang telangiectasia sa conjunctiva ng mga mata, pagkatapos nito ang balat ng mukha ay nagdurusa at unti-unting bumababa sa katawan. May mga kaso ng pagbuo ng naturang "mga bituin" sa malambot na palad.

Kabilang sa iba pang mga bagay, ang mga pantal sa balat na may Louis Bar syndrome ay kinabibilangan ng mga pekas, tuyong balat, maagang kulay-abo na buhok (sa kaso ng maliliit na bata, ito ay lalong kapansin-pansin).

Nakakahawang predisposisyon

Ang sinumang bata ay nagkakasakit, ngunit, para sa Louis Bar syndrome, ito ay madalas na nangyayari at sa bawat oras na ang kalubhaan ng mga sakit na ito ay tumataas, ngunit ang anumang impeksiyon ay maaaring maging sanhi ng pagkamatay ng pasyente.

Mga pagpapakita ng balat

Bilang isang patakaran, ang sakit ay nagiging sanhi ng paglitaw lamang ng mga impeksyon sa paghinga at tainga (rhinitis, pharyngitis, brongkitis, otitis media, sinusitis).
Kapansin-pansin na ang mga naturang impeksyon ay maaaring gamutin nang mas masahol kaysa sa mga ordinaryong sakit, na humahantong sa isang medyo mahabang proseso ng pagpapagaling.

Mga neoplasma

Bilang isang patakaran, sa pagkakaroon ng Bar's syndrome, ang pasyente ay 1000 beses na mas malamang na bumuo ng mga oncological neoplasms ng isang malignant na uri. Ang pinakakaraniwan sa mga ito ay leukemia at lymphoma.

Ang pangunahing kahirapan na nauugnay sa paggamot ng mga naturang pasyente ay ang kawalan ng kakayahan na gumamit ng radiation therapy, dahil sa hypersensitivity mga pasyente sa ionizing radiation.

Mga diagnostic

Ang mga klinikal na pagpapakita ay hindi sapat upang makagawa ng pagsusuri, dahil marami sa mga sintomas ng sakit na ito ay katangian din ng iba.

mga karamdaman. Bilang isang tuntunin, ang isang konsultasyon ng mga doktor ay kinakailangan, sa na kinabibilangan ng:

• dermatologist;
  
• otolaryngologist;
  
• ophthalmologist;
  
• immunologist;
  
• pulmonologist;
  
• oncologist;
  
• neurologist.
  

Kabilang sa iba pang mga bagay, ang pasyente ay inireseta ng mga sumusunod na pagsusuri:

Kasama sa mga instrumental na diagnostic ang:

• ultrasound (ultrasound) ng thymus;
  

Thymus - o thymus gland, ang organ kung saan mature ang immune T-cells

• magnetic resonance tomography (MRI);
• pharyngoscopy;
• rhinoscopy;
• radiography ng baga.

Kapag nagde-decipher ng mga pagsusuri sa dugo, posible ang isang mababang bilang ng mga lymphocytes. Sa pag-aaral ng immunoglobulin, kadalasang napapansin ang pagbaba sa IgA at IgE.

IgA at IgE - ang mga titer ng antibody ng antas A ay responsable para sa lokal na kaligtasan sa sakit, at E para sa mga reaksiyong alerdyi.

Bilang karagdagan, posibleng makita ang mga autoantibodies sa mitochondria, thyroglobulin at immunoglobulin sa dugo.

Autoantibodies - agresibo, umaatake sa sarili

Mitochondria - ay kasangkot sa proseso ng pagbuo ng enerhiya

Ang thyroglobulin ay isang protina, isang precursor ng thyroid hormone, na matatagpuan sa dugo ng karamihan sa malusog na tao.

Paggamot

Ang paggamot sa Louis Bar syndrome ay kasalukuyang isang bukas na tanong at walang epektibong paraan upang maalis ang sakit na ito. Ang batayan ng therapy ay ang pag-aalis ng mga umuusbong na sintomas at ang pagpapahaba ng buhay para sa mga pasyente.

Kaya, sa paggamot na ginamit:

1. Mga gamot na antiviral.
2. Malawak na antibiotic.
3. Mga ahente ng antifungal.
4. Glucocorticosteroids.

Dahil ang mga nakakahawang sakit ay mahirap gamutin, ang pasyente ay ipinapakita ang paggamit ng isang kumplikadong mga bitamina sa isang malaking dosis upang pasiglahin ang kanilang sariling mga reserbang immune.

Pagtataya

Dahil sa kakulangan ng epektibong paggamot, ang maximum na tagal ng buhay ng mga pasyente na na-diagnose na may Louis Bar syndrome ay hindi lalampas sa 20 taon. Gayunpaman, kahit na sa edad na ito, iilan lamang ang nabubuhay. Ang mga malignant neoplasms, malubhang nakakahawang sakit ay pumapatay ng mga pasyente nang mas maaga.

Kaya, habang hindi natutunan ng mga doktor kung paano gamutin ang mga bihirang at mapanganib na sakit, lahat ay may panganib na magkasakit. Buweno, ang mga batang ina ay may pananagutan para sa kanilang hindi pa isinisilang na mga anak, at ang pamumuno sa isang hindi malusog na pamumuhay sa panahon ng pagbubuntis ay isang krimen. Alagaan ang iyong sarili at ang iyong mga anak.

Sa bihirang anyo ng phakomatosis na ito, ang mga sintomas ng neurological, ang mga pagpapakita ng balat sa anyo ng paglaganap ng arachnoid ng mga daluyan ng dugo (telangiectasia), at isang pagbawas sa immunological reactivity ng katawan ay sinusunod. Ang sakit ay genetically tinutukoy at ito ay minana sa isang autosomal recessive na paraan.

Ang pathological anatomical na pagsusuri ay nagpapakita ng pagbaba sa bilang ng mga nerve cell at paglaganap ng mga daluyan ng dugo sa cerebellum.

Ang mga unang palatandaan ng sakit ay lumilitaw sa pagitan ng edad na 1 at 4 na taon. Ang lakad ay nagiging hindi matatag, ang awkwardness ng mga paggalaw ay lumilitaw, ang kinis ng pagsasalita ay nabalisa (scan na pagsasalita). Ang pag-unlad ng mga cerebellar disorder ay unti-unting humahantong sa katotohanan na ang mga pasyente ay huminto sa paglalakad nang nakapag-iisa. Kadalasan mayroong mga hindi sinasadyang paggalaw ng mga limbs, mahinang ekspresyon ng mukha. Ang pananalita ay monotonous at bahagyang modulated.

Ang isa pang katangian na sintomas ng sakit ay ang mga pagbabago sa vascular sa anyo ng telangiectasia, na matatagpuan sa mauhog lamad ng mga mata, bibig, malambot at matigas na panlasa, at ang balat ng mga paa't kamay. Karaniwang sinusundan ng Telangiectasias ang ataxia, ngunit maaaring ito rin ang unang sintomas ng sakit.

Ang mga batang may Louis-Bar syndrome ay kadalasang dumaranas ng sipon, pamamaga ng paranasal sinuses, at pulmonya. Ang mga sakit na ito ay madalas na umuulit at tumatagal ng talamak na kurso. Ang mga ito ay sanhi ng pagbawas sa mga proteksiyon na immunological na katangian ng dugo, ang kawalan ng mga tiyak na antibodies.

Laban sa background ng pag-unlad ng sakit, ang intelektwal na kapansanan ay tumindi, ang atensyon at memorya ay nababagabag, at ang kakayahang mag-abstract ay nabawasan. Ang mga bata ay mabilis na nauubos. Ang mga pagbabago sa mood ay napansin. Ang pagluha, inis ay napalitan ng euphoria, kalokohan. Minsan ang mga pasyente ay agresibo. Wala silang kritikal na saloobin sa kanilang sariling depekto.

Sa paggamot ng Louis-Bar syndrome, ang mga pangkalahatang pagpapalakas ng ahente ay ginagamit, mga gamot na nagpapabuti sa pag-andar ng nervous system. Sinusubukang palitan ang nawawalang immunological blood fraction sa pamamagitan ng paglipat ng thymus gland na kinuha mula sa isang namatay na bagong panganak at pagbibigay ng thymosin thymosin extract.

Ang mga aktibidad na panterapeutiko at pang-edukasyon ay napakalimitado dahil sa madalas na sipon at ang tuluy-tuloy na pag-unlad ng proseso, na humahantong sa malubhang kapansanan sa intelektwal.

tuberous sclerosis

Ang tuberous sclerosis ay isang bihirang sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng mga kakaibang pagbabago sa balat, mga seizure, at dementia. Ang tuberous sclerosis ay nangyayari na may dalas na 1:30,000. Sa mga institusyon para sa mga may kapansanan sa pag-iisip, ang mga naturang pasyente ay bumubuo ng 0.3%. Ang sakit ay genetically tinutukoy at ito ay minana sa isang autosomal dominant na paraan.

Ang pagsusuri sa patolohiya ay nagpapakita ng madilaw na mga nodule ng iba't ibang laki at siksik na pagkakapare-pareho sa tisyu ng utak. Ang mga plake na ito ay pangunahing matatagpuan sa cerebral cortex, puting bagay, at mga dingding ng ventricles. Ang mga plake ay isang labis na paglaki ng connective tissue na may akumulasyon ng mga partikular na selula na matatagpuan lamang sa sakit na ito. Bilang karagdagan sa pinsala sa utak, ang mga tumor sa bato ay madalas na matatagpuan, mas madalas - mga tumor ng puso (rhabdomyomas), baga, atay, pali, pancreas at iba pang mga organo. Ang ganitong sistematikong sugat ay dahil sa isang paglabag sa pag-unlad ng mga pangunahing layer ng mikrobyo.

Ang sakit ay nagsisimula sa maagang pagkabata, madalas sa unang taon ng buhay. Ang mga unang sintomas ay mga seizure. Ang parehong pasyente ay maaaring makaranas ng mga seizure ng iba't ibang anyo, tagal at dalas (maliit, malaki, psychomotor, focal, atbp.). Ang mga maliliit na seizure sa anyo ng mga nods, salaam convulsions ay mas tipikal para sa mga bata sa unang taon ng buhay. Pagkatapos ang mga seizure na ito ay nagbibigay-daan sa malalaking convulsive paroxysms, na maaaring pagsamahin sa mga maliliit na seizure sa anyo ng mga pagliban, pagkupas, "pecking", atbp. Minsan mayroong isang mahabang non-convulsive interval (higit sa isang taon). Habang lumalaki ang sakit, nagiging mas maliit ang mga pagitan ng "liwanag" na ito.

Ang isa pang sintomas ng tuberous sclerosis ay dementia. Sa ilang mga kaso, ang mga senyales ng mental retardation ay nakita na sa murang edad. Ang mga bata ay nagsisimulang magsalita nang huli, hindi emosyonal, nahihirapang matuto ng mga kasanayan sa paglilingkod sa sarili, bagong impormasyon. Ang pag-iisip ay konkreto. May mga paglihis sa pag-uugali. Sa mga unang taon ng kanilang Buhay, ang mga pasyente ay sumusulong pa rin sa pag-unlad ng kaisipan, bagaman sila ay nahuhuli sa kanilang mga kapantay. Sa pagdating ng mga convulsive seizure, at kung minsan ay walang koneksyon sa mga convulsions, ang isang regression ng mental function ay sinusunod: ang pagsasalita at pag-uugali ay nabalisa, ang nakuha na mga kasanayan ay nawala. Ang psyche ay unti-unting nawasak nang buo. Sa karamihan ng mga pasyente, mayroong isang pagbawas sa katalinuhan sa antas ng idiocy, mas madalas - malalim na kamangmangan. Sa ibang mga kaso, ang mga bata ay lumalaki nang normal sa mga unang taon ng buhay. Sa pagdating ng mga convulsive seizure, at kung minsan kahit na bago ang mga ito, ang mga pagbabago sa karakter at pag-uugali ay nabanggit. Ang mga bata ay nagsisimulang makaranas ng mga paghihirap sa proseso ng pag-aaral, maging agresibo at mabisyo, ang pagsasalita ay halos ganap na nabalisa at ang mga kasanayan ay nawala.

Sa edad na 2-6 na taon, lumilitaw ang mga pagbabago sa balat. Sa mukha sa lugar ng pisngi, marami o solong adenomas ng sebaceous glands ang naisalokal, na mukhang pink o maliwanag na pula na nakausli na mga pormasyon na kahawig ng juvenile acne. Maaaring lumitaw ang mga pigmented o depigmented spot at warty tumor sa trunk at limbs; isang kakaibang pagkamagaspang ng balat ("shagreen na balat") ay nabanggit. Minsan may mga pagbabago sa mga kuko, ang hitsura ng mga hibla ng kulay-abo na buhok.

Ang diagnosis ng tuberous sclerosis ay nakumpirma sa pamamagitan ng pagsusuri sa fundus, na nagpapakita ng mga katangian ng paglago ng isang kulay-abo-dilaw na kulay, na kahawig ng isang mulberry. Ang isang x-ray ng bungo ay nagpapakita ng maraming maliliit na calcified formations na matatagpuan sa rehiyon ng ventricles ng utak, sa cerebral cortex, at ng cerebellum. Ang Electroencephalography ay nagpapakita ng mas matinding kaguluhan ng bioelectrical na aktibidad ng utak kaysa sa epilepsy.

Ang sakit ay mabilis na umuunlad, ang mga pasyente ay bihirang mabuhay nang higit sa 20 - 25 taon. Ang kamatayan ay nangyayari sa panahon ng walang tigil na kombulsyon dahil sa cerebral edema.

Sa paggamot ng tuberous sclerosis, ginagamit ang mga anticonvulsant, sedative, mga gamot na nagpapababa ng intracranial pressure. Kung minsan ay isinasagawa ang surgical treatment at radiotherapy.

Dahil sa matinding demensya, ang mga pasyente ay nangangailangan ng patuloy na pangangalaga at pangangasiwa. Sila ay karaniwang hindi sinanay at matatagpuan sa mga institusyong pangkapakanan.

Ang nilalaman ng artikulo

Ang sakit ay unang inilarawan ng isang babaeng Pranses louis bar noong 1941. Ang Ataxia-telangiectasia ay isang namamana na sindrom na ipinadala sa isang autosomal recessive na paraan, na binubuo ng progresibong cerebellar ataxia, telangiectasias na nangyayari sa balat at conjunctiva ng mga mata, at isang mas mataas na pagkamaramdamin sa mga nakakahawang sakit.

Pathological anatomy ng Louis Bar syndrome

Klinika ng Louis Bar syndrome

Paggamot ng Louis Bar syndrome