Immunosupressiivse ravi protokoll transplantoloogias. Mis on immunosupressioon

Immunosupressandid, mida mõnes meditsiinilises teatmeteoses nimetatakse immunosupressiivseteks aineteks või immunosupressantideks, on ette nähtud organismi immuunvastuse pärssimiseks (kunstlik immuunsupressioon). Selle farmakoloogilise rühma ravimite peamised kasutusvaldkonnad on transplantoloogia ja autoimmuunpatoloogiate ravi.

Immunosupressiivsed ravimid pärsivad organismi immuunvastust. Mõnel juhul võivad immuunmehhanismid, mis mängivad tohutut rolli keha kaitsmisel erinevate kahjulike tegurite eest, põhjustada soovimatuid reaktsioone. Selliseid ilminguid täheldatakse tavaliselt immunoloogiliselt kokkusobimatute siirdatud elundite ja kudede äratõukereaktsioonis. Sel juhul tekivad kokkusobimatute (võõrast) koe rakkudele antikehad ja selle tulemusena tekib nende kahjustus, surm ja äratõukereaktsioon.

Teiseks soovimatu immuunreaktsiooni näiteks on autoimmuunsed süsteemsed haigused: süsteemne erütematoosluupus, reumatoidartriit, haavandiline koliit, nodoosne periarteriit jne. Seda haiguste rühma iseloomustavad autoimmuunprotsessid, mis tekivad organismis sisalduvate spetsiifiliste antigeenide vabanemise tulemusena. mis normaalsetes tingimustes on seotud olekus ega põhjusta immunopatoloogilisi reaktsioone. Selle tulemusena tekib inimese enda keha rakkudel immunoloogiline reaktsioon.

Sellel lehel on lühike loetelu immunosupressantidest ja nende kirjeldustest.

Immunosupressantide klassifikatsioon farmakoloogias

Immunosupressantide klassifitseerimisel jagatakse selle rühma ravimid järgmistesse rühmadesse:

• Immuunvastust üldiselt pärssivad ravimid (tsütostaatikumid jne);
• Ravimid, millel on spetsiifiline immunosupressiivne toime (antilümfotsüütide seerum jne);
• Ravimid, mis kõrvaldavad immuunprotsessidega kaasnevad reaktsioonid;
• Ravimid, millel on põletikuvastane ja ainult osaliselt immunosupressiivne toime (glükokortikosteroidid).

Tsütostaatikumide kõige väljendunud immunosupressiivne toime. Need on kasvajavastased ained, tänapäevases farmakoloogias jagunevad need immunosupressandid: antimetaboliidid (asatiopriin, kloorambutsiil, tsüklofosfamiid, tiotepa jt), alküülivad ravimid (fluorouratsiil, merkaptopuriin jt) ja mõned antibiootikumid (daktinomütsiin jt).

Kõigil immunosupressantide rühma kuuluvatel ravimitel on kasutamisel tohutult palju kõrvaltoimeid, mida patsientidel on sageli raske taluda. Neid tuleb kasutada rangelt vastavalt arsti ettekirjutusele ja tema hoolika järelevalve all.

Immunosupressiivsed ravimid asatiopriin ja tsüklosporiin

Asatiopriin

Farmakoloogiline toime: omab immunosupressiivset toimet, häirib nukleotiidide biosünteesi ja pärsib kudede proliferatsiooni.

Näidustused: neerusiirdamise surm ja äratõukereaktsioon, reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus, Crohni tõbi, hemolüütiline aneemia, haavandiline koliit, myasthenia gravis, pemfigus, Reiteri tõbi, kiiritusdermatiit, psoriaas jne.

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, hüpoplastiline ja aplastiline aneemia, leukopeenia, lümfotsütopeenia, trombotsütopeenia, maksahaigus koos funktsioonihäiretega. Seda immunosupressiivset ravimit ei määrata raseduse, rinnaga toitmise ja ka lapsepõlves.

Kõrvalmõjud: leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine alla normi, sekundaarsed infektsioonid (bakteriaalsed, viiruslikud, seenhaigused, algloomad), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, maksafunktsiooni häired (bilirubiini, transaminaaside taseme tõus veres), artralgia, panuveiit, palavik, alopeetsia (kiilaspäisus), allergilised reaktsioonid.

Kasutusviis: autoimmuunhaigustega - 1,5-2 mg / kg suu kaudu 2-4 annusena. Ravi kestuse määrab raviarst individuaalselt.

Reumatoidartriidi raviks - 1-2,5 mg / kg suu kaudu 1-2 annusena. Ravikuur on vähemalt 12 nädalat. Säilitusannus - 0,5 mg / kg suu kaudu 1 kord päevas. Psoriaasi korral määratakse see ravim immunosupressantide loendist 0,05 g 3-4 korda päevas. Ravikuur on 14-48 päeva.

Väljalaske vorm: tabletid 0,05 g

Tsüklosporiin.

Farmakoloogiline toime: tugev immunosupressant, millel on selektiivne toime T-lümfotsüütidele.

Näidustused: transplantoloogias transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamiseks neeru-, südame-, maksa-, kopsu- ja luuüdi siirdamisel; autoimmuunhaigused (psoriaas, membraanne glomerulonefriit, äge mitteinfektsioosne uveiit, reumatoidartriit). Samuti on see immunosupressiivne ravim efektiivne atoopilise dermatiidi raskete vormide korral.

Vastunäidustused: individuaalne talumatus ravimi suhtes, pahaloomulised kasvajad, vähieelsed nahahaigused, rasked nakkushaigused, tuulerõuged, herpes (on oht protsessi üldistamiseks), neerude ja maksa rasked häired, neerupuudulikkus; hüperkaleemia, kontrollimatu arteriaalne hüpertensioon, rasedus, imetamine.

Kõrvalmõjud: iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, kõhulahtisus, maksafunktsiooni häired, igemete hüperplaasia, pankreatiit, alopeetsia, dermatiit, müopaatia, krambid, entsefalopaatia, peavalud, treemor, unehäired, nägemishäired, arteriaalne hüpertensioon, südame isheemiatõve ägenemine, korduva arteriaalse hüpertensiooni ägenemine ja amenorröa, trombotsütopeenia, leukopeenia ja paljud teised.

Ravimi võtmine: selle immunosupressandi annused ja manustamisviisi määrab raviarst individuaalselt.

Väljalaske vorm: kapslid 25, 50 ja 100 mg, suukaudne lahus 100 mg 1 ml-s, 5% kontsentraat infusioonide jaoks 1 ja 5 ml, viaalides.

Apteegist väljastamise tingimused: retsepti alusel.

Immunosupressiivsed ained klorokviin ja metotreksaat

Klorokviin.

Farmakoloogiline toime: omab immunosupressiivset, amebitsiidset, malaariavastast, antiarütmilist toimet.

Näidustused: igat tüüpi malaaria, soolevälise amööbiaasi, süsteemsete kollagenooside (reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus, sklerodermia, fotodermatoos jne), ekstrasüstoolide raviks. Samuti on see immunosupressiivne aine efektiivne kodade virvendusarütmia paroksüsmaalsete vormide korral.

Vastunäidustused: individuaalne talumatus ravimi suhtes, raske müokardi kahjustus, närvisüsteemi ja verehaigused, silma võrkkesta ja sarvkesta haigused, maksa-, neerude, raseduse, imetamise häired.

Kõrvalmõjud: peavalud, kuulmislangus, iiveldus, oksendamine, kõhukrambid, kõhulahtisus, vererõhu langus, alopeetsia, halliks muutumine, närvisüsteemi ja psüühika häired, nägemise hägustumine, sarvkesta hägustumine, pöörduv keratopaatia ja skleropaatia; ravimi suured annused võivad põhjustada maksakahjustusi; üleannustamise korral on hingamisdepressiooni tagajärjel võimalik surmav tulemus.

Kasutusviis: sees (pärast söömist), intramuskulaarselt, intravenoosselt (tilguti). Reumatoidartriidi ravis määratakse 500 mg päevas 2 annusena 7 päeva jooksul ja seejärel põhiravina 12 kuu jooksul 250 mg päevas. Antiarütmilise ainena määratakse mõnikord suukaudselt 250 mg 2-3 korda päevas, vähendades annust järk-järgult 250 mg-ni 1 kord päevas. Intravenoosselt manustatuna arütmia peatamiseks annuses 500 mg (korduva manustamisega 250 mg). Kõigil juhtudel määrab ja kontrollib selle immunosupressiivse ravimi annust ja raviskeemi raviarst.

Väljalaske vorm: tabletid 0,25 g, pulber graanulites 5 ml, 5% süstelahus.

Apteegist väljastamise tingimused: retsepti alusel.

Metotreksaat.

Farmakoloogiline toime: on immunosupressiivse, tsütostaatilise toimega; pärsib rakkude mitoosi, kudede (sh luuüdi) proliferatsiooni, pärsib pahaloomuliste kasvajate kasvu.

Näidustused: kombineeritud ravi osana leukeemia raviks; rinna-, munasarja-, kopsuvähk; osteogeenne sarkoom, Ewingi kasvaja ja muud onkoloogilised haigused; reumatoidartriidi, psoriaasi ravis; Kaposi angioretikuloos, mükoos fungoides ja mõned muud dermatoosid.

Vastunäidustused: individuaalne talumatus, rasedus, luuüdi kahjustus, maksa ja neerude rasked patoloogiad.

Kõrvalmõjud: iiveldus, stomatiit, kõhulahtisus, alopeetsia, suu limaskesta haavandilised kahjustused koos verejooksuga, aneemia, trombotsütopeenia, maksa ja neerude toksilised kahjustused, sekundaarsete nakkusprotsesside areng jne.

Kasutusviis: leukeemia ja teiste pahaloomuliste patoloogiate ravis määrab ravimi annuse ja raviskeemi raviarst. Täheldatakse patsiendi seisundi ja laboratoorsete andmete hoolikat jälgimist. Reumatoidartriidi raviks kasutatakse ravimit suukaudselt (suukaudselt) või parenteraalselt annustes 5,0-15,0 mg, manustamissagedus on 1 kord nädalas (või jagatakse see annus 3 süstiks 12-24-tunniste intervallidega ). Ravi kestus on kuni 18 kuud.

Psoriaasi ravis määratakse suu kaudu 2,5-5,0 mg, vastuvõtu sagedus on 2-3 korda päevas, 1 kord nädalas; mõnel juhul määratakse seda annuses 2,5 mg 3-4 korda päevas kuuridena (5-7 päeva 3-päevaste intervallidega. Lisaks kasutatakse seda immunosupressantide nimekirjas olevat ravimit kompleksravis psoriaas kombinatsioonis pürogenaaliga.

Väljalaske vorm: tabletid 0,0025 g; lahus ampullides (süstimiseks) 0,005; 0,05 ja 0,1 g.

Apteegist väljastamise tingimused: retsepti alusel.

Merkaptopuriini immunosupressant: näidustused ja manustamisviis

Farmakoloogiline toime: on immunosupressiivse, tsütostaatilise (antimetaboliit) toimega, rikub nukleotiidide biosünteesi. Samuti pärsib see immunosupressorite loendist pärit ravim kudede proliferatsiooni.

Näidustused: ägeda ja alaägeda leukeemia, emaka koorionepitelioomi, psoriaasi, autoimmuunhaiguste (krooniline hepatiit, reumatoidartriit, nefriit süsteemse erütematoosluupusega jne) ravi.

Immunosupressandid (immunosupressandid) on mitmesuguste farmakoloogiliste ja keemiliste rühmade ravimid, mis pärsivad organismi immunoloogilisi reaktsioone. See on ette nähtud raskete autoimmuunhaiguste raviks ja transplantaadi äratõukereaktsiooni pärssimiseks, samuti ebaselge etioloogiaga põletikuliste protsesside nõrgendamiseks. Mõned immunosupressandid kuuluvad vähivastaste ravimite arsenali.

Immunosupressiivsete ravimite klassifikatsioon:

1. Antimetaboliidid: merkaptopuriin, asatiopriin, metotreksaat, brekvinar, mükofenolaatmofetiil, allopurinool jne;

2. Alküleerivad ühendid: tsüklofosfamiid, kloorbutiin jne.

3. Antibiootikumid tsüklosporiin A, takroliimus (FK 506), klooramfenikool, kasvajavastane (aktinomütsiin: daktinomütsiin) jne;

4. Alkaloidid: vinkristiin, vinblastiin;

5. GCS: hüdrokortisoon, prednisoloon, deksametasoon jne;

6. Antikehad: antilümfotsüütide globuliin (ALG), antitymocyte globuliin (ATG), monoklonaalsed antikehad (OKT-3, Simulect, Zenapax) jne;

7. MSPVA-de erinevate rühmade (atsetüülsalitsüülhape, paratsetamool, naatriumdiklofenak, naprokseen, mefenaamhape jt) derivaadid, ensüümpreparaadid (asparaginaas), 4-aminokinoliini derivaadid (delagiil), hepariin, aminokaproonhape, kullapreparaadid, penitsillamiin, jne.

Kaasaegsetest immuunsupressioonimeetoditest (spetsiifiliste antigeenide ja antikehade, anti-lümfotsüütide ja monotsüütide vastaste seerumite määramine, röntgenkiirgus, lümfoidkoe eemaldamine) eelistatakse immunosupressantide määramist nii mototeraapia kui ka teraapia vormis. kombinatsioonis teiste ravimitega.

Farmakodünaamika. Immunosupressantide toime immuunsüsteemi rakkudele on mittespetsiifiline. Nende mõju on suunatud rakkude jagunemise põhimehhanismidele ja valkude biosünteesi põhietappidele erinevates rakkudes, sealhulgas immunokompetentsetes rakkudes. Vaatamata universaalsetele tsütostaatilistele omadustele erinevad immunosupressandid toimesuuna poolest immunogeneesi teatud etappides, mida on oluline arvestada iga konkreetse olukorra jaoks sobiva ravimi valimisel (joonis 15.1). Üksikute rühmade farmakoloogia on antud sek. "Antineoplastilised ained".

Kõik praegu teadaolevad immunosupressandid näitavad erinevat aktiivsust. MSPVA-d, hepariin, kullapreparaadid, penitsillamiin, klorokviin ja mõned teised on nõrga immunosupressiivse toimega, mistõttu neid sageli nimetatakse "väikesteks" immunosupressantideks. Mõõdukat immunosupressiivset toimet näitavad kortikosteroidide keskmised annused. On olemas võimsad tsütostaatikumid (kasvajavastaste ravimitena kasutatavad ravimid), eelkõige antimetaboliidid ja alküülivad ühendid, antikehad, antibiootikumid jne, mida peetakse tõelisteks immunosupressantideks ehk "suurteks" immunosupressantideks.

Riis. 15.1. Immunosupressantide rakenduspunktid

Näidustused. Immunosupressantide valikul võib üldiseks juhiseks olla klassifikatsioon, milles eristatakse 3 põhirühma:

I grupp ühendab ühendeid, millel on enne antigeenset stimulatsiooni või sellega samaaegselt manustatuna kõige tugevam immunosupressiivne toime. Nende võimalikud mõjupunktid on AG äratundmise, töötlemise ja info edastamise mehhanismid. Sellesse rühma kuuluvad mõned alküülivad ühendid, GCS jne.

II rühm ravimitel on immunosupressiivne toime, kui neid manustada 1-2 päeva pärast antigeenset stimulatsiooni, kuna sel ajal on immuunvastuse proliferatiivne faas pärsitud. Kui need viiakse kehasse hüpertensiooniga või rohkem kui nädal pärast seda, ei arene immunosupressiivne toime. Sellesse rühma kuuluvad antimetaboliidid, alkaloidid, aktinomütsiin ja enamik alküülivaid ühendeid.

III rühm sisaldab ühendeid, mis on tõhusad nii enne kui ka pärast antigeenset kokkupuudet. Need kipuvad olema immuunvastuse ahelas mitu rakenduspunkti. Sellesse rühma kuuluvad näiteks ALG, ATG, tsüklofosfamiid, asparaginaas.

Selle klassifikatsiooni järgi tuleks I rühma ravimid määrata elundisiirdamiseks, kui on vaja saavutada immunotolerantsus, et vältida transplantaat-peremeeshaiguse teket. Autoimmuunhaiguste korral, kui on vaja aeglustada proliferatiivseid protsesse, "ahelreaktsiooni" tüüpi antigeeniga pikaajalise sensibiliseerimise korral on soovitatav kasutada II või IN rühma ravimeid.

Kasutatavate ravimite spekter ja annustamisrežiimid sõltuvad konkreetsetest häiretest. Tabelis 15.3 on kokku võetud mõned immunosupressiivsete ainete kliinilise kasutamise aspektid.

Tabel 15.3

Näidustused immunosupressantide määramiseks

Praktiline kogemus näitab, et immunosupressandid pärsivad kergesti esmast immuunvastust, raskemini sekundaarset. Sellega seoses soovitatakse immunosupressandid välja kirjutada haiguse alguses. Kuna enamikul tõelistel immunosupressoritel on immuunvastuse efektormehhanismidele piiratud mõju, kasutatakse nendega samaaegselt glükokortikosteroide või MSPVA-sid, mis vähendavad efektorreaktsioonide intensiivsust.

Tuleb märkida, et kuigi mõningaid vähi keemiaravis kasutatavaid ravimeid kasutatakse ka immunosupressiooniks, põhineb nende patsientide kategooriate ravi erinevatel põhimõtetel. Kasvaja- ja immuunrakkude proliferatsiooni olemuse ja kineetika erinevus võimaldab tagada ravimi toksilise toime suurema selektiivsuse soovimatu immuunklooni suhtes autoimmuunhaiguste korral kui kasvaja ravis. Immunosupressiooniks kasutatakse tsütostaatikume iga päev väikestes annustes. Samad ravimid vähi keemiaravi jaoks määratakse perioodiliselt suurtes annustes, mis põhjustab immuunsuse taastamise "šoki" kursuste vahel.

Immunosupressantide väljakirjutamisel tuleb meeles pidada, et mitmed ravimid (näiteks asatiopriin, merkaptopuriin, daktinomütsiin, tsüklofosfamiid jne) võivad terapeutilisest annusest väiksemates annustes stimuleerida immuunsüsteemi üksikuid osi ja seega mitte. immunosupressiivset toimet, tekitada immunostimuleerivat toimet (efekt "pendli"). Seetõttu tuleb immunosupressandid välja kirjutada annuses, mis tagab tugeva immuunsuse (proliferatsiooni) pärssimise. Ravi kestab reeglina mitu nädalat kuni aasta või rohkem. Ravimi ärajätmise tõttu on võimalikud retsidiivid või haiguse ägenemine Kui raviefekt on saavutatud, tuleb üle minna säilitusannusele, mis on 2-3 korda väiksem.

Kuigi isoleeritud rakurühmi on võimatu mõjutada ja selektiivset immunoteraapiat läbi viia, annab immunosupressiivsete ainete kombineeritud kasutamine sageli suurima terapeutilise efekti. Kombineeritud ravi võimaldab vähendada valitud ravimite annuseid 2-4 korda võrreldes tavaliste ravimitega ja mitte ainult saavutada paremat toimet, vaid ka ravimite paremat talutavust.

Kõrvalmõju. Immunosupressandid on väga mürgised. Seega, kui immunosupressiivsete ainete kasutamine elundisiirdamisel on ülioluline, tuleks nende väljakirjutamise otstarbekuse küsimus autoimmuunhaiguste raviks otsustada iga kord individuaalselt. Immunosupressantide määramine peaks toimuma alles siis, kui muu ravi võimalused on ammendatud ja eduvõimalused kaaluvad üles immunosupressiooni riski.

Immunosupressantidest põhjustatud tüsistused on äärmiselt ohtlikud ja neid tuleks arvesse võtta iga immunosupressiivse ravi otstarbekuse üle otsustamisel. Kõrvaltoimed võivad ilmneda varakult ja hilja pärast immunosupressiivse ravi määramist.

Algstaadiumis need tüsistused on sagedasemad.

1. Luuüdi talitlushäired. See tüsistus on tingitud immunosupressantide vähesest selektiivsusest, mis mõjutavad kõiki kõrge mitootilise aktiivsusega rakke. Luuüdi on kahjustatud peaaegu kõigil patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi suurte annuste määramisega. Hematopoeetilised häired on eriti levinud metotreksaadi ja alküülivate ühenditega ravi ajal. Asatiopriini ja aktinomütsiini keskmiste annuste kasutamisel täheldatakse neid harva.

2. Seedetrakti talitlushäired. Immunosupressiivsete ravimite kasutamisel täheldatakse sageli iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust. Mõnikord kaovad need häired iseenesest isegi pikaajalise ravi korral. Mõnel juhul tekib seedetrakti verejooks, eriti metotreksaadi kasutamisel. Nende kõrvaltoimete kõrvaldamiseks või vähendamiseks on soovitatav ravimeid manustada parenteraalselt.

3. Kalduvus infektsioonidele. Suurim oht ​​infektsioonide tekkeks on immunosupressantide kombineerimisel kortikosteroididega. Tuleb märkida, et mõnikord võivad isegi sellel taustal tekkida rasked seen- ja bakteriaalsed haigused. Ennetavate vaktsineerimiste läbiviimisel katkestatakse immunosupressiivne ravi.

4. Allergilised reaktsioonid. Enamasti tekivad need antikehade rühma immunosupressantide sissetoomisel ja avalduvad nahakahjustuste, ravimitest põhjustatud palaviku ja eosinofiilia kujul.

Hilisemates etappides avalduvaid rikkumisi pole veel piisavalt uuritud. neid tuleks eristada nii haiguse enda ilmingutest kui ka immunosupressiivsete ravimite kasutamisest tulenevatest häiretest:

1. Kantserogeenne toime. Tsütostaatilistel ravimitel võib olla onkogeenne toime, kuna need põhjustavad muutusi DNA-s ja samal ajal ka geneetilises koodis. Samal ajal saab blokeerida immunoloogilist kontrolli kasvajarakkude esilekutsumise ja kasvu üle. Pahaloomulised kasvajad (lümfosarkoomid) esinevad siiriku äratõukereaktsiooni pärssimiseks immunosupressiooni all kannatavatel patsientidel 100 korda sagedamini kui ülejäänud elanikkonnal.

2. Mõju reproduktiivfunktsioonile ja teratogeensele toimele. Immunosupressiivne ravi võib naistel ja meestel põhjustada viljatust. See tüsistus esineb 10–70% juhtudest. Andmed ravimite teratogeense toime kohta ei ole ühemõttelised. Soovitatav on vältida rasedust vähemalt 6 kuud pärast ravikuuri lõppu.

3. Immunosupressandid põhjustavad lastel kasvupeetust.

4. Muud tüsistused (kopsufibroos, hüperpigmentatsiooni sündroom, hemorraagiline tsüstiit, alopeetsia). Antimetaboliitide kasutamisel esineb maksafunktsiooni häireid. Vinca alkaloididel on neurotoksiline toime.

Ratsionaalne immunosupressiivne ravi on võimalik ainult immunoloogilise kontrolli ja pideva meditsiinilise järelevalve all.

Vastunäidustused. Kuna immuunhaigused on väga sageli ebasoodsa prognoosiga, on immunosupressiivse ravi vastunäidustused suhtelised. Eriti ettevaatlik tuleb olla sellistes olukordades: infektsiooni esinemine, luuüdi ebapiisav funktsioon, neerufunktsiooni langus (kumulatsioonioht), rasedus, maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus, immuunsüsteemi orgaanilised häired, vähk. Kaaluda tuleb immunosupressantide määramist lastele ja noorukitele.

• Varem kasutati termineid "immunosupressioon", "immunosupressandid", kuid tänapäeval on üldiselt aktsepteeritud mõiste "immuunsupressioon" kui "immunosupressioon" ("immunosupressandid").
• Selles jaotises näidatud ravimid ei oma iseseisvat kliinilist tähtsust, neid määratakse kompleksses immunosupressiivses ravis kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, mis kuuluvad rühmadesse 1-5.

Immunosupressiivne ravi viiakse läbi kõikidele patsientidele enne ja pärast siirdamist. Erandiks on juhtumid, kus doonor ja retsipient on identsed kaksikud. Immunosupressiivse ravi praegused lähenemisviisid hõlmavad mitme immunosupressiivse ravimi samaaegset kasutamist ja nende manustamist enne ja pärast siirdamist, et vältida ja ravida transplantaadi äratõukereaktsiooni. Praegu kasutatakse immunosupressantidena kortikosteroide, asatiopriini, tsüklosporiini, mono- ja polüklonaalseid antikehi. Need ravimid takistavad immuunvastuse aktiveerimist või blokeerivad immuunsuse efektormehhanisme.

AGA. Tsüklosporiin- üks uutest, kuid juba laialdaselt kasutatavatest immunosupressantidest. See on ette nähtud enne siirdamist, selle ajal ja pärast seda. Ravim inhibeerib interleukiin-2 sünteesi, pärssides seega tsütotoksiliste T-lümfotsüütide proliferatsiooni. Suurtes annustes on tsüklosporiinil nefrotoksiline toime ja pikaajalisel kasutamisel põhjustab see pneumoskleroosi. Vaatamata sellele, võrreldes prednisooni ja asatiopriini kombinatsiooniga, vähendas tsüklosporiin siirdatud neeru äratõukereaktsiooni esimesel aastal 10-15%. Siiriku äratõukereaktsioon esimesel aastal tsüklosporiini kasutamisel on 10-20%. Tsüklosporiin ei mõjuta hilisemat transplantaadi äratõukereaktsiooni.

B. takroliimus toimemehhanism on sarnane tsüklosporiiniga, kuid erineb sellest keemilise struktuuri poolest. Takroliimus pärsib tsütotoksiliste T-lümfotsüütide aktivatsiooni ja proliferatsiooni, pärssides interleukiin-2 ja gamma-interferooni tootmist. Ravim on efektiivne väiksemates annustes kui tsüklosporiin, kuid sellel on ka nefrotoksiline toime, mistõttu pole see veel laialt levinud. Praegu läbivad ravimi kliinilised uuringud neeru-, maksa- ja südamesiirdamise alal. Esialgsed tulemused näitavad, et takroliimus on pärast maksa siirdamist väga efektiivne ägeda ja kroonilise äratõukereaktsiooni korral. Takroliimus aeglustab suuremal määral kui tsüklosporiin siirdamise äratõukereaktsiooni ja suurendab patsiendi elulemust. Lisaks võimaldab takroliimuse määramine vähendada kortikosteroidide annust ja mõnikord need täielikult tühistada.

AT. Muromonab-CD3 on hiire monoklonaalsete antikehade preparaat CD3 vastu, mis on tihedalt seotud inimese T-lümfotsüütide antigeeni ära tundva retseptoriga. Pärast antikehaga seondumist kaob CD3 ajutiselt T-lümfotsüütide pinnalt, mis muudab nende aktiveerimise võimatuks. Mõne aja pärast ilmub CD3 uuesti T-lümfotsüütide pinnale, kuid jääb muromonab-CD3 poolt blokeerituks. Ravimit kasutatakse siirdamise äratõukereaktsiooni korral, kui kortikosteroidid on ebaefektiivsed. On näidatud, et see vähendab oluliselt CD3 lümfotsüütide arvu veres ja pärsib transplantaadi äratõukereaktsiooni. Muromonab-CD3 kasutatakse nii transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamiseks kui ka raviks. Ravimil on tõsised kõrvaltoimed: see võib põhjustada kopsuturset ja neuroloogilisi häireid. Mõnedel patsientidel ilmuvad seerumis muromonab-CD3 vastased antikehad, mis inaktiveerivad selle. Ravi efektiivsuse hindamiseks mõõdetakse CD3 lümfotsüütide arvu veres. Kui transplantaat lükatakse uuesti tagasi, taaskäivitatakse muromonab-CD3 ainult immuniseerimisnähtude puudumisel, mille jaoks on vaja eriuuringuid.

G. Lümfotsüütide vastaseid polüklonaalseid antikehi, nagu lümfotsüütide vastane immunoglobuliin ja tümotsüütide vastane immunoglobuliin, saadakse küülikute ja teiste loomade seerumitest pärast immuniseerimist inimese lümfotsüütide või harknääre rakkudega. Polüklonaalsete antikehade toimemehhanism on lümfotsüütide hävitamine ja nende arvu vähendamine veres. Neid ravimeid kasutatakse nii profülaktilistel kui ka terapeutilistel eesmärkidel. Antilümfotsüütide ja antitümotsüütide immunoglobuliinid suurendavad infektsioonide riski. Võimalikud on ka muud tüsistused, nagu trombotsütopeenia, mis on seotud erineva spetsiifilisusega antikehade esinemisega preparaatides. Ravi nende ravimitega võib põhjustada lümfotsütotoksilise testi valepositiivse tulemuse. Kuna eksogeensed antikehad raskendavad retsipiendi enda antikehade tuvastamist doonori antigeenide vastu, siis seda uuringut antilümfotsüütide immunoglobuliiniga ravi ajal ei teostata. Lümfotsüütide vastaste immunoglobuliinide aktiivsus, nagu ka teised bioloogilist päritolu ravimid, on ebastabiilne.

Seda tehakse kõikidele patsientidele enne ja pärast siirdamist. Erandiks on juhtumid, kus doonor ja retsipient on identsed kaksikud. Immunosupressiivse ravi praegused lähenemisviisid hõlmavad mitme immunosupressiivse ravimi samaaegset kasutamist ja nende manustamist enne ja pärast siirdamist, et vältida ja ravida transplantaadi äratõukereaktsiooni. Praegu kasutatakse immunosupressantidena kortikosteroide, asatiopriini, tsüklosporiini, mono- ja polüklonaalseid antikehi. Need ravimid takistavad immuunvastuse aktiveerimist või blokeerivad immuunsuse efektormehhanisme.

AGA. Tsüklosporiin on üks uusi, kuid juba laialdaselt kasutatavaid immunosupressante. See on ette nähtud enne siirdamist, selle ajal ja pärast seda. Ravim inhibeerib interleukiin-2 sünteesi, pärssides seega tsütotoksiliste T-lümfotsüütide proliferatsiooni. Suurtes annustes on tsüklosporiinil nefrotoksiline toime ja pikaajalisel kasutamisel põhjustab see pneumoskleroosi. Vaatamata sellele, võrreldes prednisooni ja asatiopriini kombinatsiooniga, vähendas tsüklosporiin siirdatud neeru äratõukereaktsiooni esimesel aastal 10–15%. Siirdamiste äratõukereaktsioon esimesel aastal tsüklosporiini kasutamisel on 10-20%. Tsüklosporiin ei mõjuta hilisemat transplantaadi äratõukereaktsiooni.

B. Takroliimus on toimemehhanismi poolest sarnane tsüklosporiiniga, kuid erineb sellest keemilise struktuuri poolest. Takroliimus pärsib tsütotoksiliste T-lümfotsüütide aktivatsiooni ja proliferatsiooni, pärssides interleukiin-2 ja gamma-interferooni tootmist. Ravim on efektiivne väiksemates annustes kui tsüklosporiin, kuid sellel on ka nefrotoksiline toime, mistõttu pole see veel laialt levinud. Praegu läbivad ravimi kliinilised uuringud neeru-, maksa- ja südamesiirdamise alal. Esialgsed tulemused näitavad, et takroliimus on pärast maksa siirdamist väga efektiivne ägeda ja kroonilise äratõukereaktsiooni korral. Takroliimus aeglustab suuremal määral kui tsüklosporiin siirdamise äratõukereaktsiooni ja suurendab patsiendi elulemust. Lisaks võimaldab takroliimuse määramine vähendada kortikosteroidide annust ja mõnikord need täielikult tühistada.

AT. Muromonab-CD3 on hiire CD3 vastane monoklonaalne antikeha, mis on tihedalt seotud inimese T-lümfotsüütide antigeeni äratundmise retseptoriga. Pärast antikehaga seondumist kaob CD3 ajutiselt T-lümfotsüütide pinnalt, mis muudab nende aktiveerimise võimatuks. Mõne aja pärast ilmub CD3 uuesti T-lümfotsüütide pinnale, kuid jääb muromonab-CD3 poolt blokeerituks. Ravimit kasutatakse siirdamise äratõukereaktsiooni korral, kui kortikosteroidid on ebaefektiivsed. On näidatud, et see vähendab oluliselt CD3 lümfotsüütide arvu veres ja pärsib transplantaadi äratõukereaktsiooni. Muromonab-CD3 kasutatakse nii transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamiseks kui ka raviks. Ravimil on tõsised kõrvaltoimed: see võib põhjustada kopsuturset ja neuroloogilisi häireid. Mõnedel patsientidel ilmuvad seerumis muromonab-CD3 vastased antikehad, mis inaktiveerivad selle. Ravi efektiivsuse hindamiseks mõõdetakse CD3 lümfotsüütide arvu veres. Kui transplantaat lükatakse uuesti tagasi, jätkatakse muromonab-CD3 kasutamist ainult immuniseerimisnähtude puudumisel, mille jaoks on vaja eriuuringuid (vt ptk 17, IV.B).

G. Polüklonaalne antikehad juurde lümfotsüüdid, nagu lümfotsüütide vastane immunoglobuliin ja tümotsüütide vastane immunoglobuliin, saadakse küülikute ja teiste loomade seerumitest pärast immuniseerimist inimese lümfotsüütide või harknääre rakkudega. Polüklonaalsete antikehade toimemehhanism on lümfotsüütide hävitamine ja nende arvu vähendamine veres. Neid ravimeid kasutatakse nii profülaktilistel kui ka terapeutilistel eesmärkidel. Antilümfotsüütide ja antitümotsüütide immunoglobuliinid suurendavad infektsioonide riski. Võimalikud on ka muud tüsistused, nagu trombotsütopeenia, mis on seotud erineva spetsiifilisusega antikehade esinemisega preparaatides. Ravi nende ravimitega võib põhjustada lümfotsütotoksilise testi valepositiivse tulemuse. Kuna eksogeensed antikehad raskendavad retsipiendi enda antikehade tuvastamist doonori antigeenide vastu, siis seda uuringut antilümfotsüütide immunoglobuliiniga ravi ajal ei teostata. Lümfotsüütide vastaste immunoglobuliinide aktiivsus, nagu ka teised bioloogilist päritolu ravimid, on ebastabiilne.

IV. Immunoloogiline uurimine pärast siirdamised

AGA. Diagnostika tagasilükkamine siirdamine teostatakse regulaarselt kõigil siirdatud patsientidel. Transplantaadi äratõukereaktsiooni immunoloogiliseks diagnoosimiseks puuduvad usaldusväärsed meetodid. Seega ei ole immuunvastuse aktiveerimise näitajate, näiteks tsütokiinide määramise, uurimine väga informatiivne, kuna need muutuvad paljude haiguste, eriti infektsioonide korral. CD4 ja CD8 lümfotsüütide vahekorra muutus ei peegelda ka immuunvastuse aktiivsust transplantaadile. Mitmed uuringud on näidanud, et interleukiin-2 retseptorid ilmuvad retsipiendi seerumis transplantaadi äratõukereaktsiooni ajal, kuid seost nende taseme ja transplantaadi äratõukereaktsiooni määra vahel pole veel kindlaks tehtud. Ainus usaldusväärne meetod transplantaadi äratõukereaktsiooni diagnoosimiseks on tänapäeval selle biopsia.

B. Definitsioon absoluutne numbrid T-lümfotsüüdid sisse veri-- parim viis muromonab-CD3, antitümotsüütide ja antilümfotsüütide immunoglobuliinide efektiivsuse hindamiseks. T-lümfotsüütide arv veres määratakse voolutsütomeetria abil, kasutades märgistatud CD3 antikehi. Kuna nende antikehade erinevad preparaadid on suunatud CD3 molekuli erinevatesse piirkondadesse, võivad erinevate ettevõtete preparaate kasutavate uuringute tulemused varieeruda. T-lümfotsüütide arvu määramine veres võimaldab valida annuse ja määrata mono- ja polüklonaalsete antikehade kasutamise kestuse.

AT. Muromonab-CD3 saavate retsipientide seerumis võivad ilmneda antikehad, mis seda inaktiveerivad. Kui muromonab-CD3 suurte annuste manustamisel CD3 lümfotsüütide arv ei vähene, määratakse ravimi antikehade sisaldus. Muromonab-CD3 vastaste antikehade taset mõõdetakse voolutsütomeetria abil vastavalt järgmisele meetodile: 1) muromonab-CD3-ga kaetud mikrosfääre töödeldakse retsipiendi seerumiga; 2) lisada fluorestsentsmärgisega märgistatud inimese immunoglobuliinidele antikehi. Et välistada eelnev immuniseerimine hiire antikehadega, määratakse enne ravi antikehade tase retsipiendi seerumis. Vajadusel määratakse muromonab-CD3 antikehade tase esimese ravikuuri ajal ja alati enne ravimi uuesti manustamist. Muromonab-CD3 ja selle vastaste antikehade taseme määramiseks on müügil komplektid.

v. Juhtimine taga siirdamine siirdamine luu aju

AGA. Luuüdi siirdamist jälgitakse, tuvastades retsipiendi veres doonori HLA antigeenidega rakke. Selline uuring on võimalik ainult juhul, kui doonor ja retsipient erinevad HLA-s, mis on haruldane, kuna tavaliselt valitakse luuüdi siirdamise ajal doonor, kes on HLA antigeenide osas retsipiendiga täiesti identne. HLA antigeenide erinevusi täheldatakse siis, kui retsipient on laps ja luuüdi doonor on üks vanematest. Sel juhul kannavad retsipient ja doonor sama HLA haplotüüpi. Selline luuüdi siirdamine on võimalik ainult raske kombineeritud immuunpuudulikkuse korral, kuna selle haiguse korral on immuunreaktiivsus vähenenud või puudub. Doonorlümfotsüüdid retsipiendi veres tuvastatakse lümfotsütotoksilise testi abil. See on võimalik, kui need moodustavad vähemalt 20% lümfotsüütide koguarvust retsipiendi veres. Kui doonor erineb retsipiendist HLA klassi II antigeenide poolest, kasutatakse nende tuvastamiseks molekulaargeneetilisi meetodeid (vt 17. peatüki lõik II.A.2). Need on tundlikumad kui lümfotsütotoksiline test. Seega tuvastatakse restriktsioonifragmendi pikkuse polümorfismi analüüsiga doonorlümfotsüüdid, kui nende sisaldus retsipiendi veres on 5%, ja spetsiifiliste oligonukleotiidjärjestuste määramine - kui nende sisaldus ei ületa 0,1%.

B. Täielikult HLA-ga sobitatud luuüdi siirdamisel saab doonorrakke eristada retsipientrakkudest mitte-HLA geenide järgi. Oligonukleotiidsonde on sünteesitud geenide jaoks, mis ei sisaldu HLA-s, aga ka teatud tandemnukleotiidjärjestuste jaoks. Enne siirdamist tehakse nende geenide ja tandemjärjestuste jaoks doonori ja retsipiendi geneetiline tüpiseerimine. Vastavalt tuvastatud geneetilistele erinevustele määratakse doonorrakud seejärel retsipiendi veres.

AT. Kui retsipient ja doonor on erinevast soost, saab siiriku siirdumist jälgida sugukromosoomide tuvastamise teel. Isas- ja emasrakke saab üksteisest eristada, sisestades eraldatud raku tuumadesse fluorestseeruvalt märgistatud oligonukleotiidsonde, mis on komplementaarsed spetsiifiliste X- ja Y-kromosoomi DNA järjestustega. See meetod võimaldab tuvastada doonorrakke retsipiendi veres, kuid mitte määrata nende arvu. Voolutsütomeetriat kasutatakse X- ja Y-kromosoome sisaldavate rakkude, aga ka teiste inimese kromosoomide loendamiseks.

A. S. Nikonenko, Ukraina riikliku teaduste akadeemia korrespondentliige,
Meditsiiniteaduste doktor, Riikliku Kirurgia ja Transplantoloogia Instituudi professor
neid. A. A. Šalimova Ukraina NAMS, Kiiev

Elundite siirdamisest on saanud maailmas paljude krooniliste haiguste juhtiv ravimeetod. Igal aastal tehakse maailmas kümneid tuhandeid erinevate elundite siirdamist. Maksimaalne eluiga pärast siirdamist on üle 25 aasta. Pärast elundisiirdamist taastus patsient täielikult, mida kinnitab mitte ainult tema ametialase tegevuse taastamine, vaid ka siirdatud isikute osalemine olümpiamängudel. Igal aastal osaleb neil spordiüritustel kümneid tuhandeid doonorelundeid saanud patsiente.

Kaasaegset transplantoloogiat võib käsitleda nii konkreetse riigi tervishoiutaseme näitajana kui ka tsiviliseeritud ühiskonna näitajana. Võttes arvesse asjaolu, et siirdamine pole mitte ainult üks kõrgtehnoloogilisemaid, vaid ka üks kallimaid valdkondi, mis kannab endas ka keerulisi eetilisi, sotsiaalseid ja muid objektiivseid probleeme, peavad selle edukaks arenguks olema täidetud mitmed tingimused. . Eelkõige on vaja tõhusat seadusandlikku ja õiguslikku raamistikku, piisavat riiklikku rahastamist ja täielikku ühiskonna mõistmist. Sellist olukorda täheldatakse tänapäeval paljudes arenenud riikides, kus siirdamisest on saanud paljude haiguste standardne kliiniline ravi. Paljud siirdamise kohta käivad faktid annavad tunnistust retsipientide kõrgest efektiivsusest ja täielikust rehabilitatsioonist (joonis 1).

Arenenud riikides on elundisiirdamine tavapärane ravi paljude neeru-, südame-, maksa-, kopsu- ja sooltehaiguste korral.

Viimase 10 aasta jooksul on immunosupressiivsete ainete kasutamises toimunud olulisi muutusi. Eelkõige hakati koos tsüklosporiini kasutamisega laialdasemalt kasutama takroliimust, asatiopriini hakati järk-järgult asendama mükofenolaatmofetiiliga (MMF). Üha enam hõlmavad immunosupressiooniprotokollid induktsioonravi daklitsumabi või basiliksimabiga, antitümotsüütide globuliiniga. Kaasaegsete immunosupressiooniprotokollide väljatöötamise põhisuund on siirikute pikaajalise ellujäämise suurendamine.

Immunosupressiivne ravi on kliinilise siirdamise kohustuslik osa, mis on seotud selle meditsiiniosa edenemisega. Elundite siirdamine sama liigi sees stimuleerib immuunvastust, mille käivitab antigeeni äratundmine T-lümfotsüütide poolt, mille lõpptulemuseks on elundi äratõukereaktsioon. Siiriku pikaajaline toimimine on võimalik ainult eluaegse immunosupressiivse ravi tingimustes.

Neeru siirdamine on kõige nõudlikum ja majanduslikult põhjendatum. Enne asendusravi meetodite (dialüüs ja siirdamine) kasutuselevõttu kliinilises praktikas põhjustas neerupuudulikkus 100% juhtudest patsientide surma. Alates esimesest edukast neerusiirdamisest 1954. aastal on saadud märkimisväärseid kogemusi kirurgilise tehnika täiustamise, elundite säilitamise, immunosupressiooniprotokollide täiustamise ja optimeerimise ning patsientide operatsioonijärgse ravi osas. Neeru siirdamine on lõppstaadiumis kroonilise neerupuudulikkuse (CRF) ravi valikravi. Neerutransplantaadiga patsientide surmaoht on 2 korda väiksem kui dialüüsi saavate patsientide surmaoht.

Kuid isegi pärast edukat elundisiirdamist ei ole välistatud siiriku äratõukereaktsiooni oht erinevatel aegadel pärast operatsiooni. Selleks on välja töötatud immunosupressiivse ravi protokollid. Immunosupressiooni läbiviimisel tuleb põhitähelepanu pöörata äratõukereaktsioonide õigeaegsele diagnoosimisele, kõrvaltoimete ennetamisele ja korrigeerimisele. Tuleb meeles pidada, et immunosupressiivsete ravimite üleannustamine võib põhjustada nakkuslikke tüsistusi, suurendab pahaloomuliste kasvajate tekke riski ja tsüklosporiinil on väljendunud nefrotoksilisus.

Siiani ei ole ideaalset, veel vähem standardset immuunsupressiooni režiimi pärast neerusiirdamist. Seda kinnitab paljude juba tuntud ja uute immunosupressantide kombinatsioonide kasutamine erinevates siirdamiskeskustes. Siiski tuleks järgida suurte kliiniliste uuringute tulemustel ja kehtivatel juhistel põhinevat protokolli. Samas on alati võimalus protokollist kõrvale kalduda ja valida mittestandardne raviviis, et minimeerida konkreetse patsiendi soovimatud kõrvaltoimed. Individuaalse lähenemisviisi kasutamine teatud retsipientide kategooriates peaks põhinema üldtunnustatud rahvusvahelistel soovitustel ja siirdamiskeskuse enda kogemustel.

Kõik retsipiendid erinevad siiriku äratõukereaktsiooni või kaotuse riski poolest, seetõttu tuleb immunosupressiivsete ravimite annus määrata individuaalselt. Lapsed ja noorukid, samaaegse neeru- ja kõhunäärmesiirdamise saajad või need, kellel on kõrge antikehade tase (samuti need, kes on varem läbinud ebaõnnestunud siirdamise), vajavad intensiivsemat immunosupressiooni ning siirdatud retsipiendid, kes on pärit hästi sobivatelt surnudoonoritelt või elusad doonorid vajavad oluliselt vähem agressiivset immunosupressiooni.

Immunosupressiooni peamine eesmärk on ägeda äratõukereaktsiooni ennetamine. Viimane esineb loomulikult esimesel aastal ja tagasilükkamise episood loetakse toimunuks koos selle morfoloogilise kinnitusega. Ägeda äratõukereaktsiooni raskusastet hinnatakse muudetud Banffi kriteeriumide alusel. Protokolli biopsiate käigus tuvastatud subkliiniline äratõukereaktsioon jõuab 6 kuu jooksul 9% -ni. pärast siirdamist.

Üks immuunsupressiooni piisavuse objektiivseid näitajaid on kaltsineuriini inhibiitorite (CNI) kontsentratsioon veres. Madala kontsentratsiooniga kaasneb ägeda äratõukereaktsiooni sageduse suurenemine, kõrge põhjustab paratamatult nefrotoksilisuse arengut, on neerutransplantaadi düsfunktsiooni sagedane põhjus hilisemates staadiumides ja sellel on selged morfoloogilised tunnused (joonis 5).

Tulenevalt asjaolust, et immunoloogiline vastus avaldub maksimaalselt järgmisel siirdamisjärgsel perioodil ja seejärel tavaliselt nõrgeneb, võib kogu perioodi pärast mis tahes organi siirdamist jagada immunosupressiooni etappideks, iga etapp vastab spetsiaalsele immunosupressantide komplektile (tabel). 1). Immunosupressioonirežiimide näited on toodud tabelis 2.

Induktsioonteraapia (enne ja siirdamise ajal) on kavandatud vähendama või moduleerima T-raku vastust antigeeni esitlemise ajal. Induktsioonravi jaoks kasutage:

• Bioloogilised ained - interleukiin-2 (IL-2) retseptorite vastased antikehad - daklizumab või basiliksimab, mis seovad CD25 antigeeni aktiveeritud T-lümfotsüütide pinnal ja pärsivad seeläbi lümfotsüütide aktivatsiooni, mis on rakulise immuunreaktsiooni otsustav faas siirdamise äratõukereaktsioonist.
• Indutseerimine kahanevate antikehadega (antitümotsüütide globuliin) on absoluutselt näidustatud kõrge immunoloogilise riskiga patsientidele või patsientidele, kellel on tõenäoline, et transplantaadi funktsioon on hiline (laiendatud kriteeriumidega doonorid, suboptimaalsed doonorid), kuid pidage meeles, et võrreldes daklizumabi või basiliksimabiga on risk antitümotsüütide globuliini ja pahaloomuliste kasvajate põhjustatud infektsioonidest.

Kõrge immunoloogilise riskitegurite hulka kuuluvad:

• HLA-DR kokkusobimatus;
• saaja noor vanus;
• doonorispetsiifiliste antikehade olemasolu;
• hilinenud siiriku funktsioon;
• külma isheemia aeg >24 h.

Esmane põhiteraapia hõlmab esimesed 3 kuud. pärast siirdamist, mida iseloomustab siiriku ebastabiilne funktsioon ja suur äratõukereaktsiooni kriiside tõenäosus. Immunosupressiooni eesmärk selles etapis on ägeda äratõukereaktsiooni ennetamine ja ravi. Samal ajal peaks immunosupressiivse ravi taktika hõlmama kõrvaltüsistuste, peamiselt nakkuslike, riski vähendamist.

Esialgse immunosupressiivse ravi protokolli valik põhineb retsipiendi immunoloogilise seisundi ja siirdatud neeru omaduste hindamisel. Esialgse immunosupressiooni terapeutilised strateegiad hõlmavad immunosupressiivsete ravimite kombinatsiooni mitmest rühmast: CNI, antiproliferatiivne aine, kortikosteroidid.

CNI-de (takroliimus või tsüklosporiin A) kasutamist tuleb alustada enne siirdamist või selle ajal. Esialgsel perioodil on soovitav kiiresti saavutada vajalik immunosupressiivsete ravimite kontsentratsioon retsipiendi veres. Mida varem saavutatakse CNI terapeutiline tase veres, seda tõhusam on ägeda äratõukereaktsiooni ennetamine. Eelistatav on kasutada takroliimust esmase CNI-na. Võrreldes tsüklosporiiniga vähendab takroliimus suuremal määral ägeda äratõukereaktsiooni riski ja pikendab transplantaadi toimimise kestust.

Kortikosteroide on traditsiooniliselt peetud immunosupressiivse ravi alustalaks. Kortikosteroidide kõrvaltoimed on aga viinud immuunsupressiivse säilitusravi võimaluste otsimiseni, mis välistavad või vähendavad nende kasutamist.

Kortikosteroidide annuse minimeerimine või nende täielik tühistamine on soovitatav ainult järgmistel tingimustel: täielik induktsioon antitümotsüütide globuliiniga, madal immunoloogiline risk, hea transplantaadi funktsioon, takroliimuse kasutamine põhilise immunosupressandina ja varajaste äratõukereaktsioonide puudumine esimesed 3 kuud. pärast siirdamist.

Immunosupressiivse ravi üheks oluliseks etapiks on MMF-i – mükofenoolhappe morfolinoetüülestri (MPA), mis on Penicillium seente ensümaatiline saadus – kasutuselevõtt kliinilise siirdamise praktikasse. IFC avati 1960. aastatel. ja seda uuriti algselt antibakteriaalse, kasvajavastase ja psoriaasivastase ravimina, hiljem kasutati siirdamisel immunosupressandina.

MMF inhibeerib selektiivselt ja pöörduvalt inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi (IMPDH), mis on peamine ensüüm puriini alust guaniini sisaldavate nukleotiidide sünteesis, blokeerides seeläbi T- ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni, antikehade tootmist ja tsütotoksiliste T-de teket. rakud. Seega mõjutab MMF rakulist ja humoraalset immuunsust. Teist tüüpi rakud, näiteks neutrofiilid, võivad puriine sünteesida alternatiivsel viisil, mistõttu MMF mõjutab nende proliferatsiooni vähemal määral, mis määrab MMF-i toime kõrge selektiivsuse ja madalama tsütotoksilisuse.

Pärast suukaudset manustamist adsorbeerub MMF täielikult seedetraktist ja metaboliseerub edasi esimesel läbimisel maksas, moodustades selle aktiivse metaboliidi MPA. Paljude uuringute tulemused on näidanud MMF-i kõrget efektiivsust kombinatsioonis tsüklosporiini või takroliimuse ja kortikosteroididega ägeda äratõukereaktsiooni ärahoidmisel.

Immuunsupressiooni säilitamine

Säilitusimmunosupressioon peaks tagama toimiva transplantaadiga retsipiendi maksimaalse eluea, mille määrab ühelt poolt immuunvastuse pärssimise adekvaatsus ja teiselt poolt immunosupressantide kõrvaltoimete riski minimeerimine.

Säilitusimmunosupressiooni võib jagada kaheks perioodiks. Esimene (kuni 1 aasta) on varajase säilitusravi periood, mil immunosupressantide annuseid vähendatakse järk-järgult plaanipäraselt. Teine, mis kestab kogu siirdatud neeru eluea jooksul, on immuunsupressiooni säilitamise periood, mil immuunsupressiooni tase on suhteliselt stabiilne ja piisav äratõukereaktsiooni vältimiseks, minimeerides samal ajal tüsistuste riski.

Peaaegu kõik kaasaegsed immunosupressiivse ravi protokollid kasutavad mükofenolaate. Võrreldes asatiopriiniga vähendavad mükofenolaadid ägeda äratõukereaktsiooni riski ja suurendavad siiriku pikaajalist elulemust. MFC originaalpreparaate on kahte tüüpi: mükofenolaatmofetiil ja enterokattega naatriummükofenolaat, mis mõlemad tagavad piisava immunosupressiooni taseme ja neil on sarnane kõrvaltoimete esinemissagedus.

Niisiis, G. Ciancio jt uuringus. Sõltuvalt MFC vormist ei leitud erinevusi siiriku ägeda äratõukereaktsiooni esimese episoodi esinemissageduses, samuti patsiendi elulemuse ja siiriku elulemuse tasemes esimese 4 aasta jooksul pärast siirdamist. Lisaks ei leitud 4 aasta jooksul pärast siirdamist erinevust seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduses.

MMF-i ja enterokattega naatriummükofenolaatnaatriumi kasutamisega seotud seedetrakti kõrvaltoimed on seotud MPA ja selle metaboliitide nii süsteemse kui ka lokaalse toimega. MFC-koliidi histoloogilised muutused on mõlema ravimi puhul sarnased. Paljude riikide kliinilistes soovitustes, aga ka rahvusvahelistes ja Euroopa kombineeritud neerusiirdamise soovitustes ei ole ühtegi viidet ühegi MFC preparaadi kasutamise eelistamisele. Neerutransplantaadi retsipientide kõhulahtisuse riskitegurid on naissugu, diabeet, pikaajaline hemodialüüsiga neeruasendusravi, geneetiline eelsoodumus ja varjatud tsöliaakia.

Immunosupressiivsete ravimite individuaalset valikut, mis põhinevad konkreetse patsiendi riskiprofiilil (ägeda äratõukereaktsiooni oht, kõrvaltoimed), peetakse tavapraktikaks. Üksikute ravimite ärajätmine või asendamine on standardlahendus, kui kasu (sümptomite vähenemine) kaalub üles kahju (äge äratõukereaktsioon). Siirdamisjärgse diabeedi juhtumeid võivad põhjustada või süvendada kortikosteroidid, takroliimus ja vähemal määral tsüklosporiin. Glükoositaluvuse häirega patsientidel või siirdamisjärgse diabeedi korral on soovitatav annust vähendada või steroidide võtmine lõpetada. Kui sellest ei piisa, tuleb kaaluda üleminekut takroliimuselt tsüklosporiin A mikroemulsioonile.

Düslipideemiat võivad põhjustada kortikosteroidid, tsüklosporiin. Sellega seoses on kohustuslik düslipideemia kontroll, samuti statiinide kasutamine. Arteriaalset hüpertensiooni võivad põhjustada kortikosteroidid, tsüklosporiin ja vähemal määral ka takroliimus. Hüpertensiivsetel patsientidel on piisavast antihüpertensiivsest ravist hoolimata mõistlik steroidide või CNI-de vähendamine või ärajätmine. MMF-i, asatiopriini kasutamisel võib tekkida müelosupressioon, kusjuures aneemia või leukopeenia korral on esimeseks soovituslikuks meetmeks MMF-i või asatiopriini annuse vähendamine. Ükski kasutatud immunosupressiooni režiim ei välista äratõukereaktsiooni teket, mille tõenäosus on suurim esimesel 3 kuul. pärast siirdamist.

Peamine allotransplantaadi kadumise põhjus pikas perspektiivis pärast siirdamist on progresseeruv krooniline transplantaadi düsfunktsioon (CDT). Krooniline transplantaadi nefropaatia/interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia (krooniline allotransplantaadi nefropaatia/interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia – CAN/IF) avalduvad kliiniliselt proteinuuria suurenemises, transplantaadi funktsiooni vähenemises, mille tulemuseks on kroonilise neerupuudulikkuse lõppstaadium. Neerutransplantaadi düsfunktsiooni põhjuste õigeaegseks diagnoosimiseks ja kontrollimiseks on vajalik morfoloogiline jälgimine, kuna ainult spetsiaalsed morfoloogilised meetodid annavad täielikku teavet allografti seisundi kohta (joonis 2–5). Siiriku kahjustuse astme hindamine põhineb Banffi klassifikatsioonil-2005.

Neerutransplantaadi biopsia tehakse konkreetsete kliiniliste näidustuste korral või osana järelkontrolliprogrammist (protokollbiopsia, mis on planeeritud etteantud ajavahemike järel pärast siirdamist, sõltumata neerufunktsioonist). Mitmed uuringud on näidanud, et protokolli biopsia abil saab tuvastada kliiniliselt mitteilmne (subkliiniline) akuutne äratõukereaktsioon, CNI toksilisus ja krooniline transplantaadi kahjustus (joonis 2-5).

Transplantaadi ägeda äratõukereaktsiooni ravi

Äge äratõukereaktsioon on retsipiendi immuunvastuse tulemus doonori antigeenidele. Seda seisundit tuleks kahtlustada, kui kreatiniini tase tõuseb järsult (20–25% esialgsest tasemest) koos urineerimise vähenemise, siiriku kõvastumise ja helluse ning palavikuga.

Esitatud kliinilised sümptomid on madala tundlikkuse ja spetsiifilisusega ning olid iseloomulikud varem kasutatud immunosupressioonirežiimidele. Sel põhjusel tuleb esimeses etapis välistada muud neerutransplantaadi düsfunktsiooni põhjused (vaskulaarsed, uroloogilised) ning ägeda äratõukereaktsiooni kinnitamiseks on biopsia kohustuslik. Tuleb märkida, et ideaaljuhul peaks biopsia alati eelnema ravile, kuna see väldib ägeda äratõukereaktsiooni ülediagnoosimist.

Esimese äratõukepisoodi ravi

Esimesel ägeda äratõukereaktsiooni episoodil on enamikul juhtudel äge rakkude äratõukereaktsioon, mis on tundlik glükokortikoidide suhtes. Enamik protokolle soovitab ägeda äratõukereaktsiooni esimese ravivalikuna kasutada pulseerivat glükokortikoidravi.

Impulssravi glükokortikoididega intravenoosselt võimaldab enamikul juhtudel äratõukereaktsiooni kriisi peatada. Selleks kasutatakse metüülprednisolooni annuses 500–1000 mg intravenoosse infusioonina 30–60 minuti jooksul. (3 päeva). Glükokortikoidide säilitusannuse võib pärast pulssravi lõppu hoida samal tasemel. Pulssravi efektiivsust hinnatakse 2.-3. ravipäeval vastavalt kreatiniinitaseme taastumise dünaamikale. Arvatakse, et 5. päeval pärast ravi algust peaks kreatiniini indeks taastuma esialgsele tasemele või isegi muutuma madalamaks kui see, mis registreeriti ägeda äratõukereaktsiooni alguses. Samaaegselt käimasoleva raviga on vaja tagada, et CNI kontsentratsioon oleks terapeutilises vahemikus. Mükofenolaatide annus ei tohi olla soovitatust väiksem. Kui tsüklosporiini piisava kontsentratsiooni taustal tekib ägeda äratõukereaktsiooni episood, võib kaaluda üleminekut takroliimuseks.

Korduva ja steroidresistentse äratõukereaktsiooni ravi

Korduv pulssravi glükokortikoididega võib olla efektiivne ägedate äratõukereaktsioonide ravis, kuid enne antikehade manustamist ei tohi teha rohkem kui kahte pulssravi kuuri. Ägeda äratõukereaktsiooni korduv episood on tavaliselt raske steroidiresistentne äge rakuline äratõukereaktsioon, mis nõuab polüklonaalsete antikehade preparaatide manustamist.

Antikeharavi on soovitatav alustada kohe, kui pulssravile kohe vastust ei tule, teised protokollid soovitavad oodata mitu päeva. Kui transplantaadi funktsioon halveneb kiiresti hoolimata pulssravist, tuleb kohe alustada ravi antitümotsüütide immunoglobuliiniga.

Doosid, milles antitümotsüütide globuliini kasutatakse äratõukereaktsiooni ravis, võivad olla suuremad kui induktsioonannused ja ravi kestus peab olema vähemalt 5–7 päeva. Kursuse ajal on vaja kontrollida hematoloogilisi parameetreid ja gantsükloviiri profülaktilist kasutamist 2-3 nädala jooksul.

Humoraalse (antikehade poolt vahendatud) äratõukereaktsiooni ravi

Mõistet "refraktaarne äratõukereaktsioon" kasutatakse äratõukereaktsiooni määratlemiseks, mis jätkub hoolimata ravist glükokortikoidide ja antikehadega. Enamasti on sellel humoraalne iseloom.

Korduvad ravikuurid kahanevate antikehadega võivad säilitada siiriku funktsiooni 40–50% retsipientidel. Kui tehakse otsus alustada teist antikeharavi kuuri, tuleb hoolikalt hinnata biopsia äratõukereaktsiooni raskust ja võimalikku pöörduvust, kuna ulatuslik kriisivastane ravi suurendab oluliselt nakkuslike tüsistuste riski, eriti kui koostatakse kaks ravikuuri. lühike vaheaeg.

Antikehade poolt vahendatud ägeda äratõukereaktsiooni raviks kasutatakse ka järgmisi alternatiive (koos kortikosteroididega või ilma):

• plasmaferees;
• immunoglobuliinide intravenoosne manustamine;
• CD20 - B-lümfotsüütide vastased antikehad (rituksimab);
• lümfotsüüte hävitavad antikehad.

Äratõukereaktsiooni episoodidega patsientidele tuleb lisada mükofenolaati, kui patsient seda ei saa.

Kroonilise siirikukahjustuse ravi

Neerutransplantaadi retsipiendid, kellel on interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofiaga seotud järk-järgult vähenev funktsioon, klassifitseeritakse kroonilise allografti äratõukereaktsiooni või kroonilise allografti nefropaatiaga. Kuid CDT võib tekkida antigeenist sõltumatute põhjuste tõttu, nagu suhkurtõbi, hüperlipideemia, arteriaalne hüpertensioon, infektsioonid, CNI toksilisus jne.

Kõigil teadmata etioloogiaga neerufunktsiooni langusega patsientidel on potentsiaalselt pöörduvate põhjuste väljaselgitamiseks soovitatav teha neeru allotransplantaadi biopsia. CDT ja CNI toksilisuse histoloogiliste nähtude tekkimisel on vaja neid ravimeid vähendada, tühistada või asendada. CNI-de asendamine MPA-dega on ohutu ravivõimalus, eriti patsientide ravimisel esimese 3 aasta jooksul pärast siirdamist. Proteinuuria korral võib angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatori määramine aidata aeglustada neerupuudulikkuse progresseerumist. Muude vajalike (toetavate) meetmete hulka kuuluvad vererõhu, lipideemia, glükeemia, aneemia, atsidoosi korrigeerimine ja luusüsteemi haiguste ravi.

Seega on häid pikaajalisi tulemusi pärast neerusiirdamist võimalik saada vaid immunosupressiivse ravi kaasaegsete võimaluste, kompleksse ravimteraapia, allografti düsfunktsiooni põhjuste õigeaegse diagnoosimise ja patogeneetiliselt põhjendatud ravi ratsionaalsel kasutamisel. Neerusiirdamine on lõppstaadiumis neeruhaiguse ravi valikravim, kuna seda seostatakse dialüüsiga võrreldes madalamate majanduslike kulude, paremate ravitulemuste ja patsientide kõrgema elukvaliteediga.

Viidete loetelu on juhtkirjas
"Ukraina tervis", temaatiline number "Uroloogia", juuni 2015