Penyakit Eritremia Vaquez. Polisitemia sejati

Membaca 8 menit. Tampilan 144

Eritremia adalah penyakit yang bersifat tumor, di mana terjadi peningkatan progresif kandungan sel darah merah dalam darah. Penderita penyakit ini membutuhkan pengobatan yang tepat waktu, karena kekurangannya dapat menyebabkan kematian.

Penyebab dan klasifikasi

Penyebab pasti penyakit Wakez belum ditetapkan. Namun, ada sejumlah faktor yang meningkatkan risiko mengembangkannya. Ini termasuk:

• kecenderungan genetik. Penyakit eritremia darah sering ditemukan pada orang dengan kelainan genetik seperti Down syndrome, Klinefelter syndrome, Marfan syndrome, Bloom syndrome.
• Paparan zat beracun. Racun mampu menembus ke dalam darah dan menyebabkan perkembangan mutasi. Mutagen kimia termasuk agen antibakteri (kloramfenikol), sitostatika, benzena.
• radiasi pengion. Radiasi radiasi sebagian diserap oleh sel-sel tubuh manusia, menyebabkan segala macam gangguan. Beresiko adalah penduduk daerah yang tidak menguntungkan (dari sudut pandang lingkungan) dan pasien yang menjalani radioterapi karena adanya neoplasma ganas.

Patologi adalah jenis leukemia. Klasifikasi penyakit ini didasarkan pada faktor-faktor berikut:

• bentuk kebocoran: akut, kronis;
• jenis perkembangan: benar, relatif (salah);
• mekanisme generasi: primer, sekunder.

Tahapan dan gejalanya

Pada tahap awal perkembangan, penyakit ini tidak mendeteksi dirinya sendiri dengan cara apa pun, sehingga orang tersebut tidak mengetahui keberadaannya. Seiring perkembangannya, gejala pertama eritremia terjadi.

Awal

Gejala penyakit pada stadium 1 :

Seberapa sering Anda melakukan tes darah?

Opsi Poll terbatas karena JavaScript dinonaktifkan di browser Anda.

Hanya dengan resep dokter yang hadir 30%, 949 suara

Sekali setahun dan saya pikir itu cukup 18%, 554 Pilih

Setidaknya dua kali setahun 15%, 460 suara

Lebih dari dua kali setahun tetapi kurang dari enam kali 11%, 344 Pilih

Saya memantau kesehatan saya dan meminumnya sebulan sekali 6%, 197 suara

Saya takut dengan prosedur ini dan mencoba untuk tidak melewati 4%, 135 suara

21.10.2019

• Kemerahan pada kulit, selaput lendir. Penyebab hiperemia terletak pada peningkatan konsentrasi sel darah merah dalam darah. Kulit menjadi merah muda pucat atau merah, apalagi di seluruh bagian tubuh.
• Sensasi tidak menyenangkan di jari, anggota badan. Adanya nyeri pada eritremia disebabkan karena gangguan sirkulasi darah pada pembuluh darah kecil.

Beberapa pasien mungkin mengalami sakit kepala.

eritema

Dengan perkembangan penyakit, tahap eritremia selanjutnya dimulai, gejalanya lebih terasa. Ini termasuk:

• Kemerosotan kesejahteraan umum. Proses patologis yang terjadi dalam tubuh menyebabkan kelemahan, pusing, kelelahan, tinitus dan gejala tidak menyenangkan lainnya.
• Eritromelalgia. Disertai dengan munculnya bintik-bintik ungu dan rasa sakit yang membakar, terlokalisasi di ujung jari tangan dan kaki.
• Splenomegali dan hepatomegali (pembesaran limpa dan hati).
• Peningkatan hiperemia pada kulit dan selaput lendir, munculnya pembuluh darah yang bengkak.
• Penyakit pada saluran pencernaan. Proses trofik mengganggu aliran normal darah ke jaringan, yang mengarah pada perkembangan tukak duodenum dan tukak lambung.
• Pendarahan (termasuk gusi berdarah yang meningkat).
• Kulit gatal (terutama setelah kontak dengan air).
• Nyeri sendi yang parah.
• Peningkatan tekanan darah.

anemia

Saat penyakit Wakez berkembang, gejalanya memburuk. Pasien dihadapkan pada kondisi patologis berikut:

• Pendarahan berat. Terjadi secara spontan atau dengan latar belakang cedera. Dalam beberapa kasus, pendarahan tidak dapat dihentikan selama beberapa jam.
• Anemia. Kekurangan zat besi disertai dengan memucatnya kulit, penurunan kesejahteraan umum, munculnya kelemahan dan pusing.
• pembentukan trombus. Pembentukan plak trombotik menyebabkan gangguan peredaran darah di pembuluh otak, ekstremitas bawah, dll. Dalam kasus seperti itu, kemungkinan kematian meningkat tajam.

Diagnostik

Diagnosis penyakit Wakez rumit. Untuk menetapkan fakta adanya patologi, kegiatan berikut dilakukan:

• tes darah umum dan biokimia;
• ultrasonografi;
• tusukan sumsum tulang;
• dopplerografi.

Tes darah

Studi pertama yang dilakukan pada pasien dengan suspek eritremia adalah hitung darah lengkap. Bahan biologis diambil dengan perut kosong, di ruang terpisah. Perawat menyeka ujung jari dengan alkohol, lalu membuat tusukan dan mengambil beberapa mililiter darah.

Jika seseorang menderita suatu penyakit, hal ini dideteksi dengan adanya perubahan beberapa indikator. Pada tahap awal eritremia, terjadi peningkatan hemoglobin, kandungan eritrosit, trombosit dan leukosit. Tahap akhir ditandai dengan penurunan kinerja karena perkembangan anemia.

Biokimia darah

Tes darah biokimia digunakan untuk menentukan indikator berikut:

• tingkat bilirubin (tergantung pada intensitas);
• jumlah zat besi dalam darah;
• kandungan asam urat;
• tingkat tes hati (tergantung pada intensitas penghancuran sel hati).

Dengan kursus yang ramah. Patologi ditandai dengan peningkatan konsentrasi sel darah merah dalam aliran darah, yang menyebabkan banyak gejala negatif. Pengobatan penyakitnya cukup rumit, terdiri dari menormalkan fungsi sumsum tulang merah, memperbaiki komposisi darah. Tanpa terapi yang tepat, pasien mengalami komplikasi parah, seringkali tidak sesuai dengan kehidupan.

Mekanisme pengembangan

Selama eritremia dalam tubuh, ada peningkatan produksi sel darah merah - eritrosit, masing-masing, jumlah hemoglobin meningkat. Eritrosit disintesis oleh jaringan sumsum tulang merah. Kondisi yang diperlukan untuk proses ini adalah partisipasi hormon eritropoietin, yang diproduksi oleh sel-sel ginjal dan hati. Polisitemia primer atau sejati adalah konsekuensi dari pelanggaran produksi hormon ini, sangat jarang pada pasien. Dalam hal ini, tumor jinak terbentuk di sumsum tulang, di mana katalis utama adalah penggandaan cepat sel darah merah yang belum matang.

Berbeda dengan bentuk primer, eritremia sekunder disebabkan oleh berbagai patologi pada manusia yang ditandai dengan penebalan darah.

Penyebab penyakit

Penyakit Wakez sejati adalah spesies langka yang dapat ditularkan dalam pola pewarisan autosomal resesif. Artinya, pelanggaran produksi sel darah merah terjadi dengan syarat bahwa anak ditransmisikan satu gen resesif dari ibu dan ayah. Pada saat yang sama, pertumbuhan tumor dikaitkan dengan produksi sel-sel yang ukuran dan bentuknya tidak sesuai dengan eritrosit normal. Inilah yang disebut sel progenitor.

Polisitemia sekunder terjadi di bawah pengaruh faktor-faktor pemicu seperti:

• dehidrasi tubuh, yang disebabkan oleh muntah parah, diare, dan kondisi lainnya;
• kekurangan oksigen. Ini terjadi pada suhu tubuh tinggi, iklim panas, berada di pegunungan;
• penyakit paru-paru (bronkitis, pneumonia, emfisema);
• peningkatan resistensi paru;
• gagal jantung;
• sindrom apnea;
• gangguan suplai darah ke ginjal;
• neoplasma di rahim, ginjal, kelenjar adrenal, hati.

Kurangnya oksigen dan air memaksa tubuh untuk menebus kekurangan ini dengan meningkatkan sintesis sel darah merah. Pada saat yang sama, eritrosit terus menjalankan fungsinya sepenuhnya, ukuran dan bentuknya sesuai dengan norma. Penyebab peningkatan produksi hormon eritropoietin juga termasuk kista di ginjal, merokok berkepanjangan dan beberapa faktor lainnya.

Penyakit paru-paru dan jantung menjadi penyebab umum eritremia sekunder

Penting! Penyakit Wakez adalah penyakit tumor jaringan hematopoietik yang berkembang pada tingkat sel induk eritropoiesis.

Tahapan perkembangan

Tanda-tanda polisitemia tidak segera muncul. Manifestasi di atas dapat berkembang selama bertahun-tahun. Ada tiga tahap patologi.

Tahap pertama

Seringkali pada tahap ini, pasien bahkan tidak menyadari perkembangan penyakitnya. Kesehatan umum normal. Gejalanya ringan atau tidak ada. Seringkali, pelanggaran komposisi darah terdeteksi secara kebetulan selama pemeriksaan medis pencegahan atau ketika pergi ke rumah sakit karena alasan lain. Total durasi tahap ini adalah sekitar 5 tahun.

Periode eksaserbasi semua gejala

Periode ini berlangsung dalam dua tahap. Pada yang pertama, metaplasia myeloid limpa tidak ada, tetapi gambaran klinis penyakit Wakez terlihat jelas. Durasinya dari 10 hingga 15 tahun.

Tahap kedua ditandai dengan metaplasia myeloid yang diucapkan pada limpa, yang ukurannya sangat meningkat. Selain itu, ada peningkatan hati, eksaserbasi semua gejala eritremia.

tahap terminal

Ada manifestasi dari perjalanan patologi ganas. Seseorang mengeluh sakit dan ketidaknyamanan di seluruh tubuh. Leukemia berkembang setelah hilangnya kemampuan sel untuk berdiferensiasi, akibatnya eritremia berubah menjadi leukemia akut.

Tahap ini sangat sulit. Ada pelanggaran seperti itu:

• pendarahan hebat;
• proses infeksi dan inflamasi yang serius;
• pecahnya limpa;
• gagal hati dan lain-lain.

Karena penurunan pertahanan kekebalan yang kuat, pengobatan penyakit yang berkembang menjadi sulit atau tidak mungkin. Paling sering, polisitemia berakibat fatal.

Eritremia pada bayi baru lahir

Penyakit Wakez pada bayi baru lahir paling sering dikaitkan dengan hipoksia, sedangkan kekurangan oksigen dapat terjadi baik di dalam rahim maupun setelah lahir. Kita berbicara tentang hipoksia intrauterin dengan perkembangan kondisi seperti itu:

• insufisiensi fetoplasenta;
• patologi vaskular plasenta;
• tuberkulosis;
• merokok selama kehamilan;
• cacat jantung pada wanita hamil;
• ligasi tali pusat yang terlambat, yang menyebabkan hipervolemia pada anak.

Patologi sering bawaan

Setelah bayi lahir, kasus polisitemia dapat dicatat karena gangguan pada jantung dan pembuluh darah, alat paru, dan penyakit pada ginjal dan hati.

Penting! Terkadang penyebab penyakit pada bayi masih belum jelas. Dalam kasus seperti itu, pengobatan ditujukan untuk memulihkan fungsi sumsum tulang merah dan meningkatkan pembentukan darah.

Onkologi atau tidak

Eritremia adalah kondisi yang agak jarang yang mempengaruhi pria terutama yang lebih tua, didiagnosis pada pasien dari berbagai kelompok umur dan bahkan pada bayi baru lahir. Lebih sering kita berbicara tentang bentuk patologi sekunder, dipicu oleh berbagai alasan.

Ketika mereka mendengar diagnosis leukemia, kebanyakan pasien memahaminya sebagai kanker darah. Apakah begitu? Faktanya adalah bahwa polisitemia memiliki perjalanan yang jinak, dan hanya selama bertahun-tahun menjadi ganas, tetapi bukan itu saja. Penyakit kanker menyiratkan neoplasma dari jaringan epitel, dan eritremia adalah tumor jaringan hematopoietik.

Perkembangan kondisi selalu tergantung pada pengobatan yang diberikan dan karakteristik individu organisme.

Bagaimana patologi berlanjut?

Penyakit Wakez ditandai dengan gejala utama seperti "sindrom kebanyakan". Konsep ini menyiratkan suatu kondisi di mana jumlah semua elemen yang terbentuk dalam darah meningkat. Akibatnya, pasien memiliki gejala berikut:

• sakit kepala bergantian dengan pusing;
• gatal-gatal pada kulit yang terjadi karena peningkatan sintesis histamin dan prostaglandin yang dihasilkan oleh sel mast. Terkadang gatal sangat kuat, cukup sulit untuk menahannya, muncul goresan di tubuh, dan infeksi bakteri sering menyertai. Seringkali, gatal meningkat saat kontak dengan air atau iritan lainnya;
• eritromelalgia - nyeri akut yang membakar di area ujung jari, disertai dengan kemerahan parah pada tangan atau birunya, bengkak;
• rasa sakit di lengan dan kaki;
• ruam periodik pada tubuh dalam bentuk urtikaria.

Selain itu, seseorang menderita kelelahan kronis, penurunan kualitas tidur, peningkatan keringat, penurunan konsentrasi memori dan perhatian, gangguan pendengaran dan penglihatan.

Dengan perkembangan patologi lebih lanjut, perkembangan tanda-tanda baru dicatat. Karena perluasan kapiler, kemerahan pada kulit wajah dan selaput lendir mulut muncul. Seringkali ada sensasi nyeri di daerah jantung, yang mirip dengan gejala angina pektoris. Ini terjadi karena peningkatan ukuran limpa karena peningkatan beban pada organ. Bagaimanapun, dialah yang melakukan fungsi depot untuk trombosit dan eritrosit. Selain limpa, ada peningkatan ukuran hati.

Kulit gatal adalah gejala umum polisitemia.

Gejala khas lainnya adalah kesulitan buang air kecil dan nyeri di daerah pinggang. Ini dijelaskan oleh perkembangan diatesis urolitik, yang terjadi karena pelanggaran komposisi darah.

Karena pertumbuhan sumsum tulang, pasien sering mengeluh nyeri sendi, asam urat didiagnosis. Manifestasi penyakit ini juga termasuk pendarahan usus dan hidung.

Dari sisi pembuluh ada kecenderungan trombosis, varises, tromboflebitis. Yang kurang umum adalah trombosis arteri koroner dan komplikasi berat seperti infark miokard.

Pada hampir 50% kasus, hipertensi arteri persisten dicatat. Pasien sering menderita infeksi virus dan bakteri, yang dijelaskan oleh penekanan reaksi imunologis oleh eritrosit, yang mulai berperilaku sebagai penekan.

Penting! Bahaya utama eritremia adalah pelanggaran sirkulasi serebral, yang sering menyebabkan stroke.

Diagnostik

Polisitemia sejati didiagnosis di laboratorium menggunakan berbagai tes. Ini termasuk:

• analisis darah umum. Pada saat yang sama, peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi eritrosit dan hemoglobin ditemukan. Terkadang jumlah sel darah merah mencapai 500-1000 x 10 9 / l. Tingkat sedimentasi eritrosit dalam bentuk patologi yang sebenarnya selalu diturunkan, seringkali dikurangi menjadi nol;
• kimia darah. Studi ini memungkinkan Anda untuk menentukan kadar asam urat dan fosfatase. Penyakit Wakez ditandai dengan peningkatan asam urat, yang menunjukkan perkembangan asam urat, yang berkembang sebagai komplikasi eritremia;
• metode pemeriksaan radiologi. Teknik ini menggunakan kromium radioaktif untuk mendeteksi peningkatan jumlah sel darah merah yang bersirkulasi;
• trepanobiopsi atau evaluasi histologis bahan ilium. Metode ini ditandai dengan konten informasi yang baik, dialah yang sering mengkonfirmasi diagnosis polisitemia;
• tusukan sternum. Analisis ini dilakukan dengan memeriksa sumsum tulang dari tulang dada. Pada saat yang sama, hiperplasia semua kuman terdeteksi, megakariositik dan merah menang.

Tes darah membantu menegakkan diagnosis.

Selama diagnosis, ukuran normal sel darah merah sering ditemukan, yaitu tidak berubah bentuk dan ukurannya. Tingkat keparahan patologi ditentukan oleh konsentrasi trombosit dalam darah. Diyakini bahwa semakin banyak, semakin parah penyakitnya.

Penting! Selain pemeriksaan laboratorium darah dan sumsum tulang, pasien harus menjalani pemeriksaan ultrasonografi organ perut untuk menegakkan diagnosis, di mana subjek penelitiannya adalah adanya pembesaran hati dan limpa.

Metode Perawatan

Untuk memilih taktik terapi eritremia, perlu ditentukan dengan tepat penyakit mana yang menjadi penyebab utama. Selain itu, penting untuk mengetahui apakah polisitemia primer atau sekunder. Untuk ini, tes laboratorium yang diperlukan dilakukan.

Eritremia sejati membutuhkan pengobatan tumor di sumsum tulang, dan tipe sekunder membutuhkan menyingkirkan akar penyebabnya, yaitu penyakit yang memicu pelanggaran komposisi darah.

Dengan eritremia sejati, pengobatan memerlukan banyak upaya oleh dokter, yang meliputi penghapusan neoplasma di sumsum tulang dan pencegahan kemunculannya kembali. Di sini peran penting dimainkan oleh usia pasien, karakteristik individunya, patologi yang menyertainya. Untuk orang tua, tidak semua obat diperbolehkan, yang sangat mempersulit proses terapi.

Metode pengobatan yang efektif adalah pertumpahan darah. Selama sesi, volume darah berkurang sekitar 500 ml. Ini memungkinkan Anda untuk mengurangi konsentrasi trombosit, mengencerkan darah.

Cytopheresis sering digunakan untuk pengobatan. Metode ini memungkinkan Anda untuk menyaring darah. Pasien disuntik dengan 2 kateter ke satu dan lengan lainnya, melalui satu darah memasuki alat khusus, dan melalui yang kedua kembali dalam keadaan murni. Sesi diadakan setiap hari.

Metode pengobatan dipilih dengan mempertimbangkan jenis penyakit dan tingkat keparahannya.

Penyakit Wakez sekunder diobati dengan menghilangkan patologi yang menyebabkan polisitemia. Ini, sebagai suatu peraturan, merupakan pelanggaran terhadap fungsi paru-paru, jantung, dehidrasi, dan sebagainya.

Peran diet

Normalisasi aktivitas motorik dan diet merupakan aspek penting selama pengobatan penyakit sumsum tulang. Pasien harus melepaskan aktivitas fisik yang intens, menyediakan istirahat dan tidur yang berkualitas untuk dirinya sendiri.

Pada tahap awal, pasien diberi resep diet yang mengecualikan produk yang mempromosikan hematopoiesis. Ini termasuk:

• hati;
• ikan laut dari varietas berlemak;
• Brokoli;
• jeruk;
• apel;
• bit;
• Batu delima;
• alpukat;
• gila.

Dengan perkembangan penyakit lebih lanjut, dokter biasanya meresepkan tabel nomor 6 kepada pasien. Diet ini terdiri dari penolakan total terhadap ikan, daging, kacang-kacangan, dan hidangan yang mengandung asam oksalat. Biasanya tabel ini diindikasikan untuk asam urat dan beberapa penyakit lainnya.

Penting! Setelah menjalani terapi di rumah sakit, seseorang harus mengikuti instruksi dari spesialis dan di rumah, secara teratur menjalani pemeriksaan medis.

Pencegahan

Pencegahan tidak mempengaruhi perkembangan eritremia sejati, karena patologinya bawaan. Untuk mencegah jenis penyakit sekunder, langkah-langkah berikut harus diikuti:

• untuk menolak dari kebiasaan buruk;
• minum banyak cairan untuk mencegah dehidrasi tubuh;
• mengobati penyakit akut dan kronis tepat waktu;
• kendalikan berat badan, hindari kelebihan berat badan;
• mencurahkan cukup waktu untuk aktivitas fisik, yang akan memastikan proses metabolisme normal;
• minum obat hanya seperti yang ditentukan oleh spesialis;
• makan dengan benar, hindari junk food.

Pencegahan terbaik adalah gaya hidup sehat

Aturan sederhana ini akan membantu menjaga tubuh dalam kondisi yang baik, mencegah banyak komplikasi berbahaya dan perkembangan penyakit Wakez.

Apakah pengobatan tradisional membantu?

Banyak pasien polisitemia tertarik dengan pertanyaan apakah mungkin untuk memperbaiki komposisi darah menggunakan resep tradisional? Faktanya adalah bahwa penyakit Wakez adalah patologi yang parah, dan tanpa perawatan medis yang tepat waktu, metode alternatif tidak akan efektif sama sekali. Tujuan utama dari terapi obat adalah untuk memaksimalkan masa remisi dan menunda transisi eritremia ke tahap ketiga.

Bahkan jika ada jeda, pasien harus ingat bahwa patologi dapat berlanjut kapan saja dan melakukan segala upaya untuk mencegah proses ini. Sepanjang hidupnya, ia wajib berada di bawah pengawasan medis, mendiskusikan kondisinya dengan dokter yang merawat, dan lulus semua tes yang diperlukan.

Dalam pengobatan tradisional, memang ada banyak resep yang dirancang untuk memperbaiki komposisi darah, tetapi tidak boleh digunakan untuk meningkatkan hemoglobin dan mengencerkan darah. Obat herbal yang bisa memperlambat jalannya patologi belum ditemukan hingga saat ini. Karena itu, Anda tidak boleh mengambil risiko kesehatan dan pengobatan sendiri.

Prognosis untuk pasien

Penyakit Wakez adalah penyakit yang kompleks, dan untuk mengembalikan fungsi sumsum tulang merah, perlu memiliki pengetahuan tertentu yang hanya dimiliki dokter. Penting untuk mempengaruhi sistem hematopoietik secara kompeten, hanya dengan bantuan pilihan obat yang tepat. Dengan semua aturan dan perawatan tepat waktu, prognosis untuk pasien cukup baik, dan tahap ketiga dapat ditunda selama bertahun-tahun.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Lembaga Anggaran Negara Federal "Institut Penelitian Rusia untuk Hematologi dan Transfusiologi dari Badan Medis dan Biologi Federal", St. Petersburg

KONSEP MODERN TENTANG DIAGNOSIS DAN PENGOBATAN POLYCYTHEMIA VERA

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Lembaga Penelitian Hematologi dan Transfusiologi Rusia, St-Petersburg, Federasi Rusia

KONSEP MODERN DIAGNOSIS DAN PENGOBATAN POLYCYTHEMIA VERA

Polisitemia vera (PV) adalah penyakit langka, jumlah kasus baru yang didiagnosis per tahun adalah sekitar 1 per 100.000 penduduk. Sinonim yang sebelumnya digunakan untuk menggambarkan penyakit ini: eritremia sejati, eritremia merah, penyakit Wakez, dll.

Patogenesis PV didasarkan pada defek pada sel punca hematopoietik, diikuti oleh mutasi somatik pada gen reseptor sitokin janus kinase, yang menyebabkan proliferasi kuman hematopoietik myeloid, lebih banyak eritrosit dengan risiko pengembangan trombosis vaskular dan tromboemboli. Proliferasi sel hematopoietik yang berkepanjangan menyebabkan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat kolagen - pengembangan myelofibrosis postpolycythemic sekunder. Pada beberapa pasien, perkembangan penyakit lebih lanjut ke fase transformasi blast dapat terjadi.

Berkat keberhasilan yang dicapai dalam beberapa tahun terakhir dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler PV, diagnostik telah ditingkatkan secara signifikan dan kelas obat baru dengan efek patogenetik telah dibuat.

Artikel ini menyajikan algoritma sistematis untuk pengelolaan pasien polisitemia vera, dengan mempertimbangkan informasi terkini tentang kemajuan diagnosis dan pengobatan, dengan deskripsi semua tahap diagnosis dan terapi.

KATA KUNCI: polisitemia vera, algoritma, skala prediksi risiko trombosis, ruxolitinib.

Polisitemia vera (PV) - penyakit langka dengan kejadian sekitar 1 per 100.000 penduduk setiap tahun. Sinonim yang pernah digunakan untuk PV sebelumnya adalah Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez disease dll.

Patogenesis PV berdasarkan defek sel punca dengan mutasi somatik berikutnya pada gen Janus kinase dari reseptor sitokin yang menyebabkan proliferasi sel myeloid, terutama eritroid, dengan risiko komplikasi trombotik vaskular dan tromboemboli. Ptoliferasi sel induk jangka panjang menyebabkan fibrosis dan substitusi sumsum tulang dengan serat kolagen - myelofibrosis postpolycythemic. Beberapa pasien bisa mendapatkan perkembangan penyakit dengan transformasi blastik.

Melalui keberhasilan baru-baru ini dalam dekripsi mekanisme PV molekuler-genetik, diagnostik PV telah ditingkatkan secara signifikan; juga kelas baru obat dengan aksi patogen telah dikembangkan.

Artikel tersebut berisi algoritme manajemen PV menyeluruh yang telah disistematisasikan dengan informasi kemajuan terbaru dalam diagnostik dan perawatan PV.

KATA KUNCI: polisitemia vera, algoritma, skala risiko trombosis, ruxolitinib.

PENGANTAR

Polisitemia vera (PV) adalah neoplasma mieloproliferatif kronis yang ditandai dengan kerusakan sel induk. Penyakit ini disertai dengan mutasi somatik pada gen Janus kinase (JAK2) dari reseptor sitokin dan dimanifestasikan oleh proliferasi kuman hematopoietik myeloid dengan kemungkinan pengembangan hematopoiesis ekstrameduler, komplikasi trombotik dan hasil pada myelofibrosis postpolycythemic atau transformasi blast.

Sinonim yang sebelumnya digunakan untuk menggambarkan penyakit ini: eritremia sejati, eritremia merah, penyakit Wakez, dll. Nama yang paling umum adalah polisitemia vera (PV), yang menunjukkan perlunya diagnosis banding dengan eritrositosis sekunder.

Untuk pertama kalinya, sebagai penyakit independen, PV dijelaskan oleh Louis Henri Vaquez pada tahun 1892, yang, saat mempelajari penyakit jantung, menggambarkan bentuk sianosis dengan eritrositosis konstan. Pada tahun 1903, William Osler mengemukakan bahwa penyebab penyakit pada kelompok pasien yang dijelaskan olehnya adalah peningkatan aktivitas sumsum tulang. Pada tahun 1951, William Dameshek memilih sekelompok penyakit mieloproliferatif dengan patogenesis yang sama, termasuk PV, dan mengkarakterisasi perjalanan klasik PV dengan hasil pada mielofibrosis. Sejak 1967, Polycythemia Vera Research Group (PVSG) telah diselenggarakan, yang merupakan pusat metodologis internasional untuk pengembangan kriteria diagnostik dan sistematisasi hasil pengobatan. Akumulasi data menyebabkan penyempurnaan kriteria diagnosis PV oleh kelompok ahli Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pada tahun 2000 dan 2008. Penemuan pada tahun 2005 tentang peran mutasi JAK2V617F dalam patogenesis neoplasma mieloproliferatif telah menyebabkan kemajuan yang signifikan dalam memahami mekanisme perkembangan penyakit dan pembuatan obat yang ditargetkan yang telah terbukti efektivitas dan keamanannya dalam uji klinis.

PV adalah penyakit langka (yatim piatu). Data epidemiologi populasi domestik tentang insiden dan prevalensi tidak tersedia. Data literatur tentang

morbiditas menurut pendaftar asing adalah sekitar 1-1,9: 100.000 penduduk. Gagasan klasik tentang usia rata-rata pada permulaan penyakit 60-70 tahun saat ini sedang direvisi. Penemuan keterlibatan kerusakan genetik molekuler (mutasi pada gen JAK2) dalam patogenesis penyakit telah secara signifikan meningkatkan kualitas diagnosis dan memungkinkan untuk mendeteksi penyakit pada pasien muda.

Secara tradisional, ide kejadian PV lebih sering di antara pria dibandingkan dengan wanita (1,5-2,0: 1).

Ketika menganalisis dinamika kejadian sepuluh tahun, kejadian primer tahunan PV di St. Petersburg berkisar antara 0,5 hingga 1,15 dan rata-rata 0,83 per 100.000 penduduk per tahun; usia rata-rata saat diagnosis adalah 59 tahun (20 hingga 86 tahun); rasio jenis kelamin adalah 145 perempuan dan 107 laki-laki (1,4:1).

Secara patogenetik, PV adalah proses mieloproliferatif klonal yang berkembang sebagai hasil transformasi maligna pada progenitor hematopoietik awal yang diikuti oleh mutasi somatik pada gen reseptor sitokin janus kinase. Peningkatan proliferasi kecambah myeloid hematopoiesis, sebagian besar eritrosit, secara bertahap mengarah pada pengembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler (splenomegali), risiko trombosis vaskular dan tromboemboli. Proliferasi sel hematopoietik patologis yang berkepanjangan disertai dengan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat kolagen - perkembangan myelofibrosis pasca polisitemia sekunder. Pada beberapa pasien, akumulasi kerusakan pada genom dan perkembangan penyakit lebih lanjut berakhir dengan fase transformasi blast.

Faktor penentu dalam PV adalah deteksi mutasi titik pada gen Januskinase dari reseptor eritropoietin JAK2V617F atau kelainan genetik lainnya pada jalur pensinyalan 1AK-8TAT (ekson 12 dari gen JAK2, gen LIK, gen BOS, dll. ).

Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan untuk PV rata-rata sekitar 20 tahun, sehingga tidak menyebabkan batasan yang signifikan dalam harapan hidup pada kebanyakan pasien. Pada pasien muda (dengan timbulnya penyakit)

berusia kurang dari 50 tahun) dengan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan 23 tahun, harapan hidup secara keseluruhan berkurang karena perkembangan trombosis, perkembangan menjadi mielofibrosis dan transformasi ledakan. Alasan utama yang menyebabkan kecacatan dan penurunan harapan hidup pasien dengan PV adalah kecenderungan trombosis dan tromboemboli. Probabilitas pengembangan trombosis yang signifikan secara klinis terjadi pada 1,8% - 10,9% pasien per tahun, tergantung pada faktor risiko. Selain itu, bahkan pada pasien muda, risiko kumulatif mengembangkan trombosis adalah 14% dengan durasi IP sepuluh tahun. Dengan perjalanan penyakit yang panjang, mielofibrosis sekunder pasca polisitemia berkembang sekitar 0,5% per tahun. Probabilitas perkembangan penyakit ke fase transformasi blast adalah 0,34% per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, meningkat menjadi 1,1% per tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun.

Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler pengembangan PV, yang memungkinkan untuk membuat kelas obat baru - inhibitor Janus kinase, yang memiliki efek patogenetik yang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang baik dalam klinis. uji coba.

Tujuan terapi PV modern saat ini adalah pencegahan kecelakaan vaskular, penahanan perkembangan penyakit dan menghilangkan gejalanya dengan peningkatan kualitas hidup pasien.

Diagnosis yang akurat dan tepat waktu serta pemantauan pengobatan secara teratur menggunakan metode penelitian genetik klinis, morfologis dan molekuler adalah syarat untuk prediksi yang benar dari perjalanan penyakit dan pencapaian efisiensi terapi maksimum.

Saat menulis karya ini, digunakan hasil penelitian oleh penulis dalam dan luar negeri. Kami merangkum pengalaman kami sendiri dalam diagnosis dan pengobatan 252 pasien dengan polisitemia vera yang diamati di Institut Penelitian Hematologi dan Transfusiologi Rusia.

Karya ini menyajikan algoritme untuk diagnosis dan pengobatan pasien dengan PV, berdasarkan pengalaman kami selama bertahun-tahun dalam mengelola pasien dengan PV, rekomendasi terbaru dari WHO dan Organisasi Eropa untuk Pengobatan Leukemia (ELN) . Hal ini juga menyoroti isu-isu yang berkaitan dengan penggunaan yang memadai dari berbagai metode pengobatan PV untuk meningkatkan kualitas hidup pasien, meningkatkan harapan hidup, dan rehabilitasi sosial dan tenaga kerja mereka.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Penyebab PI saat ini tidak diketahui. Yang paling mungkin adalah asal usul penyakit yang kompleks, ketika kecenderungan penyakit diwujudkan di bawah pengaruh faktor eksternal yang mempengaruhi genom utuh dan menyebabkan keganasan sel. Predisposisi herediter terhadap penyakit ini dapat terjadi di hadapan kerabat pasien dengan neoplasma mieloproliferatif kronis (CMN). Risiko relatif berkembangnya PV pada kerabat pasien dengan CKD adalah 5,7 (95% CI 3,5-9,1) dan mungkin terkait dengan pembawa 46/1 ha-plotipe gen JAK2. Salah satu momen kunci dalam patogenesis PV dianggap sebagai aktivasi jalur pensinyalan 1AK-8TAT, karena adanya mutasi pada gen reseptor sitokin JAK2 janus kinase pada posisi 617, yang menyebabkan penggantian fenilalanin oleh valin - JAK2V617F

Atau, lebih jarang, di ekson 12 JAK2, bahkan lebih jarang, aktivasi jalur pensinyalan JAKSTAT diamati, terkait dengan hilangnya penghambatan fosforilasi janus kinase karena mutasi pada gen LNK dari protein SH2B3, antara kodon 208 dan 234, atau mutasi pada gen dari keluarga penekan sinyal sitokin SOC, paling sering SOC3 atau hipermetilasi daerah CpG pada gen SOC1 dan SOC3. Selanjutnya, mutasi pada gen lain juga dapat bergabung: EZH2 dan TET2, yang mencakup mekanisme epigenetik.

Saat ini, tidak ada penjelasan yang jelas untuk perkembangan berbagai bentuk nosologis pada aktivasi jalur pensinyalan JAK-STAT yang sama: polisitemia vera (PV), mielofibrosis primer (PMF), atau trombositemia esensial (ET). Untuk menjelaskan fenomena ini, beberapa hipotesis patogenetik telah diajukan:

Pembawa mutasi - berbagai sel induk pada berbagai penyakit;

Tingkat aktivitas yang berbeda dari mutan JAK2V617F menentukan fenotipe penyakit khusus - teori beban mutasi;

Genotipe spesifik pasien adalah kecenderungan turun-temurun;

Peristiwa molekuler sebelum terjadinya mutasi pada gen 1AK2;

Kontribusi faktor non-mutasi - mekanisme epigenetik, ekspresi miRNA patologis, dll. .

Kerusakan genomik primer yang mengarah ke keganasan pada PV tidak diketahui, meskipun sebagian besar (95%) pasien dengan PV memiliki mutasi titik JAK2V617F pada gen signal transducer kinase (JAK2) dari reseptor sitokin atau lebih jarang pada ekson 12 JAK2 (4 %) . Mutasi ini, meskipun spesifik untuk PV, memiliki genesis sekunder dalam rantai peristiwa genetik.

Nam-kinase adalah anggota dari keluarga tirosin kinase non-reseptor. Mutasi tersebut menyebabkan substitusi 1849 nukleotida O^T, yang

Untuk pertama kalinya dalam istilah evolusi, kinase muncul dalam chordata primitif. Pada mamalia, keluarga kinase kinase diwakili oleh empat protein: 1AK1, 1AK2, 1AK3, dan TYK2. Saat ini, mutasi JAK2V617F telah dijelaskan tidak hanya pada PV, tetapi juga pada neoplasma myeloid lainnya. Namun, dia tidak pernah

pada gilirannya, mengarah pada penggantian fenilalanin di ekson 14 gen JAK2 dengan valin pada kodon 617. Molekulnya mengandung sekitar 1100 asam amino dengan massa total 120-140 kDa (Gbr. 1). Secara struktural, mereka terdiri dari tujuh wilayah homolog yang membentuk empat domain: kinase (JH1), pseudokinase (JH2), domain homologi Sarc oncoprotein (SH2), domain FERM. Domain pertama (JH1) dari ujung karbohidrat molekul adalah tipikal tirosin kinase dengan aktivitas katalitik dan sangat mirip dengan domain katalitik faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase, domain berikutnya (JH2) secara struktural mirip dengan domain tirosin kinase , tetapi tidak memiliki aktivitas katalitik dan melakukan fungsi regulasi aktivitas. Fitur dalam bentuk dua bagian yang mirip ini memberi nama untuk seluruh keluarga, yang didedikasikan untuk dewa Romawi kuno Janus, yang memiliki dua wajah. Domain SH2 memfasilitasi pengikatan protein lain ke JAK, domain FERM, yang terletak di ujung asam amino molekul, berinteraksi dengan protein reseptor transmembran untuk beberapa sitokin, mengatur aktivitas JAK kinase.

Terminal karboksil

tidak ditentukan pada pasien dengan tumor jaringan limfatik, tumor epitel dan sarkoma. Lokalisasi gen yang mengkode protein yang sesuai dan partisipasi dalam jalur pensinyalan sitokin spesifik ditunjukkan pada Tabel. satu.

Gambar 1. Struktur JAK2 dan lokasi mutasi titik yang menyebabkan aktivasi gen independennya.

Tabel 1.

Lokalisasi gen dan jalur pensinyalan sitokin yang melibatkan Janus kinase

Nama Janus kinase Lokalisasi gen (kromosom/lengan/situs) Sitokin berinteraksi dengan Janus kinase

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatin M, faktor penghambat leukemia (LIF), faktor neutrotrofik silia ( CNF), G-CSF, interferon

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, oncostatin M, leukemia inhibitory factor (LIF), ciliary neutrotrophic factor (CNF), interferon-gamma hormone-like cytokines (erythropoietin, growth hormone, prolactin, thrombopoietin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, lipopolisakarida bakteri

Pada tingkat sel, kinase kinase terletak di sitosol dan terlokalisasi di dekat endosom dan membran sel di dekat reseptor sitokin. Protein dari keluarga linn-kinase terlibat dalam pengaturan banyak proses. Salah satu yang paling signifikan adalah transmisi sinyal sitokin ke nukleus untuk merangsang proliferasi melalui jalur pensinyalan 1AK-8TAT, yang secara skematis ditunjukkan pada Gambar. 2. Ketika reseptor sitokin diaktifkan, struktur konformasinya berubah, yang menyebabkan auto- dan/atau transfosforilasi dua kinase 1AK. Pada gilirannya, kinase kinase memfosforilasi bagian intraseluler dari reseptor sitokin. Protein 8TAT mengikat bagian reseptor sitokin yang terfosforilasi, dan juga difosforilasi oleh kinase kinase. Pengikatan protein 8TAT ke fosfor memungkinkan mereka untuk membentuk dimer aktif, yang menembus ke dalam nukleus, mengatur ekspresi gen. Diasumsikan bahwa jalur inilah yang mendasari transduksi sinyal dari reseptor sitokin melalui 1AK2-kinase dalam sel prekursor mielopoiesis dan menentukan patogenesis umum neoplasma mieloproliferatif kronis. Salah satu momen kunci patogenesis sering terjadinya mutasi titik pada posisi 1849 gen JAK2 berupa penggantian guanin dengan timin, sehingga terjadi transformasi fenilalanin menjadi valin pada kodon 617 dari domain regulasi III2. -pseudokinase dari protein IAK2. Hal ini menyebabkan aktivasi independen Janus kinase dan fosforilasi second messenger tanpa adanya stimulasi reseptor. Perubahan ini mengarah pada aktivasi

Jalur pensinyalan 1AK-8TAT dan peningkatan proliferasi myeloid.

Mutasi JAK2V617F ditemukan pada sel punca pluripoten, yang merupakan prekursor umum myelo- dan limfopoiesis; namun, aktivasi proliferasi melalui jalur pensinyalan 1AK-8TAT memerlukan ekspresi bersama dengan reseptor sitokin tipe I: eritropoietin, faktor perangsang koloni granulosit, dan trombopoietin. Fakta ini menjelaskan fakta bahwa dengan adanya JAK2V617F, hiperplasia myeloid terisolasi terjadi tanpa adanya perubahan pada limfopoiesis, meskipun terdapat mutasi gen JAK2 yang sama pada sel limfoid.

Ketika membandingkan karakteristik klon mutan JAK2V617F pada pasien dengan polisitemia vera (PV), myelofibrosis primer (PMF) dan ET, ditemukan bahwa frekuensi pembawa homozigot mutasi JAK2V617F adalah 30% pada PV dan PMF dibandingkan dengan 2-4 % di ET. Pada saat yang sama, frekuensi heterozigot untuk JAK2V617F, menurut penelitian lain, adalah 67,8% di IP dan 57,6% di ET. Saat mempelajari beban alelik JAK2V617F secara real-time kuantitatif PCR pada kelompok pasien dengan neoplasma mieloproliferatif kronis (CMN), ternyata beban tertinggi pada pasien dengan PV (48±26%), menengah di PMF (72± 24%), terendah di ET (26 ±15%) . Hasil yang diperoleh membentuk dasar teori "beban mutasi" dalam perkembangan CKD: perbedaan fenotipe varian nosologis CKD: PI, PMF atau ET disebabkan oleh tingkat alelik yang berbeda.

memuat JAK2V617F dan, sebagai hasilnya, aktivasi berbeda dari jalur pensinyalan 1AK-8TAT.

Mutasi pada gen EZH2 (gen untuk unit katalitik histone methyltransferase) dan TET2 (enzim TET terlibat dalam konversi 5-methylcytosine menjadi 5-hydroxymethylcytosine), menyertai mutasi JAK2 pada PV pada 3% dan 16% kasus , masing-masing, memperkenalkan gangguan epigenetik dalam regulasi transkripsi . Penambahan mutasi ini dan mutasi lainnya (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, dll.) yang mengubah perjalanan penyakit dapat menyebabkan transformasi blast (Gbr. 5). Substrat morfologi penyakit (blas) dalam berbagai varian krisis ledakan setelah transformasi mungkin atau mungkin tidak mengandung mutasi gen JAK2. Hiperplasia hematopoiesis pada PV dapat disertai dengan produksi sitokin yang abnormal, yang menyebabkan inflamasi sekunder dan perubahan pada stroma tulang.

otak kaki. Sitokin yang terlibat dalam mekanisme ini adalah transforming growth factor myeloid progenitor beta (TGF-P), platelet-derived growth factor (PDGFR), dan endothelial vascular growth factor (VEGF), yang dapat menyebabkan perkembangan myelofibrosis sekunder, osteosklerosis, dan angiogenesis. Produksi patologis dari sitokin, kemokin, dan metaloproteinase mungkin terlibat dalam interaksi interseluler yang merugikan dari neutrofil, monosit, dan megakariosit, yang menyebabkan pelepasan prekursor myeloid CD34+ dan sel endotel ke dalam darah perifer dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler, terutama metaplasia myeloid limpa. Hasil dari pengaruh jangka panjang dari perubahan ini mungkin merupakan transisi penyakit ke fase myelofibrosis pasca polisitemia.

Gambar 2. Skema jalur pensinyalan JAK-STAT.

Gambar 3. Patogenesis genetik molekuler CKD (disesuaikan dengan PI).

Peristiwa genetik molekuler dalam IP menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan JAK-STAT, terlepas dari pengaruh rangsangan eksternal, dimanifestasikan oleh proliferasi garis keturunan myeloid (eritrosit, granulositik, megakariositik). Hasilnya adalah peningkatan jumlah eritrosit, granulosit, trombosit, kadar hemoglobin dalam darah tepi, yang menyebabkan penebalan darah dan meningkatkan risiko trombosis dan perdarahan. Faktor paling signifikan dalam patogenesis trombosis pada PV adalah sebagai berikut: eritrositosis, trombositosis, pelanggaran struktur dan fungsi trombosit, aktivasi leukosit.

Hubungan antara eritrositosis dan peningkatan hematokrit dengan risiko trombosis tidak begitu jelas. Dalam kondisi in vitro, hematokrit telah terbukti menjadi penentu utama viskositas darah. Namun, in vivo, kecepatan aliran darah dan saturasi oksigen arteri sangat penting. Dengan peningkatan hematokrit, seperti yang diharapkan, kecepatan aliran darah di pembuluh otak berkurang; dengan IP, ini terkait tidak hanya dengan peningkatan viskositas darah, tetapi juga dengan penurunan kecepatan aliran darah pembuluh otak, sesuai dengan peningkatan ketegangan oksigen. Misalnya, pada penyakit paru dan hipoksia, pembuluh darah melebar karena hiperkapnia dan, akibatnya, aliran darah otak kurang berkurang dibandingkan dengan PI. bergerak

eritrosit di pembuluh darah terjadi di sepanjang sumbu aliran darah dengan perpindahan trombosit ke zona parietal plasma dengan efek maksimum tekanan hemodinamik lateral. Dengan peningkatan hematokrit, zona aliran darah plasma menyempit, yang menyebabkan lebih banyak interaksi trombosit dengan endotelium dan sel darah lainnya. Tekanan hemodinamik lateral terbesar, sebanding dengan tekanan aksial, diamati pada arteriol dan kapiler, sedangkan pada sistem vena jauh lebih rendah. Pada tekanan lateral yang tinggi, reseptor trombosit berubah, yang menyebabkan peningkatan pengikatan reseptor glikoprotein Ib ke faktor von Willebrand dan, setelah aktivasi trombosit, ke reseptor glikoprotein IIb / IIIA. Dengan hematokrit tinggi dan ukuran kecil dari zona plasma, peningkatan interaksi trombosit teraktivasi satu sama lain menyebabkan trombosis dengan latar belakang patologi vaskular sebelumnya.

Jumlah trombosit itu sendiri tidak memiliki korelasi langsung yang signifikan secara statistik dengan kejadian trombosis.

Namun, pada pasien dengan risiko tinggi, penurunan kadar trombosit di bawah 400 x 109/L dengan terapi obat dapat menyebabkan penurunan kejadian trombosis. Namun, masih belum jelas apakah ini hanya karena penurunan kadar trombosit atau myelosupresi.

Untuk menilai perubahan kualitatif dan struktural trombosit pada PV, studi agregasi trombosit paling sering dilakukan dalam praktik klinis rutin. Sayangnya, meskipun sering terjadi penyimpangan dari hasil penelitian ini (penurunan atau peningkatan agregasi), korelasi klinis dari hasil ini dengan risiko trombosis atau perdarahan tidak signifikan. Paling sering, ada penurunan agregasi primer atau sekunder dengan adrenalin dan / atau ADP, respons yang berkurang terhadap kolagen, meskipun agregasi dengan asam arakidonat tetap utuh. Agregasi trombosit spontan juga dapat diamati. Defisiensi granula akumulasi merupakan ciri khas trombosit pada semua CKD. Perbedaan defisiensi herediter adalah bahwa penyebab defisiensi bukan karena penurunan produksi, tetapi karena peningkatan konsumsi - degranulasi akibat aktivasi trombosit yang konstan. Tanda-tanda aktivasi trombosit pada PGK adalah peningkatan konsentrasi metabolit asam arakidonat dalam plasma dan urin, protein alfa-granula dan penanda aktivasi pada membran trombosit (p-selectin, thrombospondin, reseptor untuk fibrinogen, glikoprotein IIb/IIIa). Gangguan metabolisme asam arakidonat pada CKD menyebabkan peningkatan konstan konsentrasi tromboksan A2, yang merupakan vasokonstriktor kuat dan stimulator agregasi trombosit. Ini dikonfirmasi oleh efektivitas penggunaan asam asetilsalisilat dosis kecil, yang mengurangi manifestasi klinis gangguan mikrosirkulasi dan risiko trombosis pada PV. Dengan MPN kronis, beberapa gangguan dalam ekspresi protein dan reseptor pada membran trombosit juga diamati: penurunan jumlah reseptor adrenergik, glikoprotein Ib dan IIb / IIIa, sedangkan ekspresi glikoprotein IV meningkat, terutama pada pasien yang telah mengalami trombosis.

Peran aktivasi klon leukosit abnormal dalam patogenesis trombosis pada PV telah terbukti secara empiris dapat menurunkan risiko trombosis.

ketika menggunakan agen mielosupresif. Penelitian telah menunjukkan seringnya aktivasi neutrofil pada PV, dibuktikan dengan tingginya tingkat penanda cedera endotel dan aktivasi pembekuan. Juga, dengan IP, ditemukan lebih banyak agregat sirkulasi leukosit dan trombosit dibandingkan dengan kontrol. Jumlah agregat ini berkorelasi dengan tingkat trombosit, persentase trombosit positif p-selektin dan trombospondin, dan ekspresi glikoprotein IV. Adanya gangguan mikrosirkulasi atau trombosis juga dikaitkan dengan jumlah agregat leukosit-trombosit yang lebih tinggi.

Dalam patogenesis perdarahan pada PV, ada kombinasi penyebab: pelanggaran struktur dan fungsi trombosit dan sindrom von Willebrand sekunder yang didapat. Gangguan dalam struktur dan fungsi trombosit, yang disebabkan oleh proliferasi klon patologis sel yang ditransformasikan dalam PV, paling sering memanifestasikan dirinya dalam perubahan jumlah absolut dan rasio relatif ekspresi protein dan reseptor pada membran, serta sebagai defisiensi granula akumulasi yang terkait dengan penipisannya dengan latar belakang aktivasi trombosit permanen. Penyebab sindrom von Willebrand sekunder adalah penurunan konsentrasi faktor von Willebrand, karena ikatannya dengan jumlah trombosit yang berlebihan. Hubungan telah dibuat antara kadar trombosit dan penurunan multimer faktor von Willebrand besar, yang merupakan indikator yang lebih akurat daripada pengukuran antigennya atau tingkat faktor kedelapan.

Meskipun penyebabnya berbeda, manifestasi klinis sindrom sekunder serupa dengan penyakit von Willebrand. Sindrom von Willebrand sekunder juga terlihat pada hipertrombositosis reaktif.

Peran utama hipertrombositosis dalam patogenesis sindrom von Willebrand sekunder, baik pada CKD maupun dalam keadaan reaktif, dikonfirmasi oleh hilangnya manifestasinya selama terapi sitoreduktif.

MANIFESTASI KLINIS

Beberapa pasien, terutama pada tahap awal penyakit, mungkin tidak memiliki keluhan. Gejala utama PV berhubungan dengan manifestasi kebanyakan (kebanyakan) dan gangguan

sirkulasi darah (gangguan mikrosirkulasi dan trombosis). Keluhan paling umum dari 252 pasien yang diamati di RosNI-IGT diberikan pada Tabel. 2.

Meja 2

Manifestasi klinis polisitemia vera pada saat diagnosis penyakit

Frekuensi Gejala, % dari total jumlah pasien (n) (n=252)

Sebagian besar 85% (215)

Sakit kepala 60% (151)

Kelemahan 27%(68)

Kulit gatal 21% (55)

Nyeri sendi 7% (18)

Eritromelalgia 5% (13)

Trombosis 11%(28)

Tanpa gejala 3% (8)

Gejala penyakit yang paling umum:

Perluasan vena safena dan perubahan warna kulit. Warna khas kulit dan selaput lendir terjadi karena meluapnya pembuluh superfisial dengan darah dan perlambatan laju alirannya. Akibatnya, sebagian besar hemoglobin memiliki waktu untuk berubah menjadi bentuk tereduksi. Pada kulit pasien, terutama di leher, vena bengkak yang menonjol dan melebar terlihat jelas. Dengan polisitemia, kulit memiliki warna merah-ceri, terutama diucapkan pada bagian tubuh yang terbuka - di wajah, leher, tangan. Lidah dan bibir berwarna merah kebiruan, mata seperti merah darah (konjungtiva mata hiperemis). Mengubah warna langit-langit lunak dengan tetap mempertahankan warna normal dari langit-langit keras (gejala Kuperman).

Sakit kepala, gangguan konsentrasi, pusing, lemas merupakan manifestasi dari gangguan mikrosirkulasi pada pembuluh darah serebrovaskular. Memburuknya peredaran darah pada organ-organ menyebabkan keluhan pasien tentang kelelahan, sakit kepala, pusing, tinitus, pembilasan darah ke kepala, kelelahan, sesak napas, lalat di depan mata, penglihatan kabur. Pasien mungkin melihat peningkatan mereka dalam cuaca panas, selama aktivitas fisik - kondisi yang menyebabkan dehidrasi. Efek positif dicatat ketika minum air (yang sering dibawa oleh pasien), asam asetilsalisilat.

Peningkatan tekanan darah merupakan reaksi kompensasi dari vascular bed

untuk meningkatkan kekentalan darah. Ada manifestasi atau perburukan perjalanan patologi jantung sebelumnya (hipertensi, penyakit jantung koroner). Tingkat perkembangan gagal jantung dan kardiosklerosis meningkat.

Kulit gatal. Gatal pada kulit diamati pada sebagian besar pasien dan merupakan ciri khas PV. Gatal lebih parah setelah mandi air hangat, yang diduga terkait dengan pelepasan histamin, serotonin, dan prostaglandin.

Erythromelalgia - nyeri terbakar yang tak tertahankan di ujung jari tangan dan kaki, disertai dengan kemerahan pada kulit dan munculnya bintik-bintik sianotik ungu. Terjadinya erythromelagia dijelaskan oleh pelanggaran mikrosirkulasi dengan latar belakang peningkatan hematokrit dan jumlah trombosit dan, sebagai akibatnya, munculnya mikrotrombus di kapiler. Asumsi ini dikonfirmasi oleh efek yang baik dari penggunaan asam asetilsalisilat.

Arthralgia - hingga 20% pasien mengeluh nyeri yang terus-menerus pada persendian. Nyeri sendi mungkin karena gangguan mikrosirkulasi karena peningkatan kekentalan darah, tetapi juga bisa menjadi gejala asam urat sekunder. Peningkatan kadar asam urat dalam IP terjadi sebagai akibat dari penghancuran jumlah massa sel yang berlebihan, dan sebagai akibatnya, peningkatan pertukaran basa purin - produk degradasi DNA.

Hiperurisemia yang dihasilkan dapat memanifestasikan gambaran klinis khas gout - nyeri sendi dengan radang sendi, urolitiasis, pengendapan asam urat ekstra-artikular (tophi).

Nyeri pada tungkai bawah. Pasien dengan PV mungkin mengeluhkan rasa sakit yang persisten di kaki, yang penyebabnya adalah insufisiensi vaskular dengan latar belakang peningkatan viskositas darah dan penurunan kecepatan aliran darah, memperburuk perjalanan penyakit vaskular bersamaan pada ekstremitas bawah (varises vena, endarteritis yang melenyapkan, dll.) dengan latar belakang PV.

Splenomegali dan hepatomegali, dimanifestasikan oleh berat di hipokondrium, cepat kenyang setelah makan, adalah gejala umum PV. Berbeda dengan penyakit hati, limpa pada PV secara signifikan lebih membesar daripada hati. Pada fase awal penyakit, peningkatan hati dan limpa disebabkan oleh suplai darah yang berlebihan. Selanjutnya, dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler (metaplasia myeloid), keparahan splenomegali semakin meningkat.

Perkembangan borok di duodenum dan lambung. Pada 10-15% pasien, ulkus duodenum, lebih jarang pada lambung, dapat diamati, yang berhubungan dengan trombosis pembuluh darah kecil dan gangguan trofik pada selaput lendir, yang menyebabkan penurunan kekuatan penghalang lendir. dan penetrasi Helicobacter pylori.

Terjadinya pembekuan darah pada pembuluh darah. Selama tahun-tahun pertama penyakit, risiko utama PV adalah trombosis dan tromboemboli dengan latar belakang patologi kardiovaskular dan aterosklerosis yang ada. Sebelumnya, trombosis vaskular dan emboli adalah penyebab utama kematian pada PV. Pasien memiliki kecenderungan untuk membentuk bekuan darah karena peningkatan

viskositas darah, trombositosis dan perubahan dinding pembuluh darah. Hal ini menyebabkan gangguan peredaran darah di pembuluh darah ekstremitas bawah, pembuluh darah otak, koroner dan limpa. Leukositosis dan trombositosis dapat menyebabkan gangguan mikrosirkulasi dan perkembangan trombosis. Terjadinya trombosis pada PV selalu merupakan hasil interaksi manifestasi penyakit dan berbagai faktor risiko trombosis (Gbr. 4). Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan trombosis dapat dibagi menjadi dua kelompok:

Faktor penyebab penyakit: trombositosis, leukositosis, aktivasi leukosit dan trombosit, interaksi antara leukosit dan trombosit, kelainan biokimia dan fungsional trombosit, aktivasi faktor pembekuan darah, adanya mutasi JAK2V617F dan beban alelik yang tinggi;

Faktor individu pasien: usia, riwayat trombosis, risiko komplikasi kardiovaskular, faktor genetik herediter (trombofilia).

Meskipun penurunan aktivitas agregasi trombosit terstimulasi dalam IP, ada peningkatan yang signifikan dalam jumlah mereka, yang menyebabkan interaksi ganda mereka satu sama lain dan leukosit, yang mengarah pada agregasi spontan. Ketika diagnosis ditegakkan, adanya trombosis dicatat pada 12-39% pasien dengan PV. Selanjutnya, dengan latar belakang perjalanan PV, trombosis berkembang pada 10,3% -25% pasien lainnya. Probabilitas pengembangan trombosis yang signifikan secara klinis berkisar antara 1,8% hingga 10,9% pasien per tahun, tergantung pada faktor risiko. Selain itu, bahkan pada pasien muda, risiko kumulatif trombosis adalah 14% dengan durasi IP sepuluh tahun. Pada saat yang sama, proporsi kematian pada pasien dengan PV dengan trombosis berkisar antara 11% hingga 70%.

Gambar 4. Faktor risiko trombosis pada PV.

Pada PV, trombosis arteri terjadi lebih sering daripada trombosis vena. Dibandingkan dengan trombositemia esensial (ET), trombosis pada PV lebih sering terjadi pada sistem serebrovaskular, pembuluh koroner atau perut, sedangkan gangguan mikrosirkulasi lebih sering terjadi pada ET. Trombosis pembuluh darah besar, yang merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, didistribusikan menurut penurunan frekuensi kejadian sebagai berikut: gangguan yang paling umum terjadi pada sistem serebrovaskular (stroke dan serangan iskemik transien), kemudian infark miokard dan oklusi arteri perifer. Sebagian besar trombosis vena pada PV terjadi pada sistem vena ekstremitas bawah atau paru-paru. Juga, dibandingkan dengan populasi dengan PV, dalam struktur trombosis vena, trombosis pembuluh darah perut (portal dan vena hepatik) terjadi lebih sering (hingga 10%), gejalanya sulit didiagnosis, terutama ketika ini trombosis adalah manifestasi klinis pertama dari PV yang tidak terdiagnosis.

Pada kelompok pasien dengan trombosis portal dan vena hepatik tanpa penyebab sebelumnya yang jelas, CKD sebagai penyebab trombosis terdeteksi pada 31-53% pasien, sedangkan ini lebih sering terjadi pada pasien muda. Dengan tidak adanya penyebab yang jelas (karsinoma atau sirosis hati) dari trombosis vena perut, tes skrining untuk mutasi JAK2V617F diperlukan.

Usia merupakan faktor risiko yang terbukti untuk trombosis. Frekuensi waktu

trombosis pada pasien dengan PV yang lebih muda dari 40 tahun adalah 1,8% per tahun, pada usia di atas 70 tahun meningkat menjadi 5,1% per tahun, 6 kali lebih tinggi dibandingkan pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun. Adanya riwayat trombosis merupakan faktor prognostik independen untuk perkembangan kekambuhan trombosis dan, bersama dengan usia, menentukan indikasi untuk memulai terapi sitoreduktif. Pada pasien dengan PV yang memiliki riwayat trombosis, kekambuhan terjadi pada 26,5% kasus, sedangkan untuk pertama kali trombosis hanya terjadi pada 17,3% pasien. Kombinasi riwayat trombosis dan usia di atas 60 tahun meningkatkan risiko terjadinya trombosis menjadi 17,3.

Kehadiran faktor risiko penyakit kardiovaskular (merokok, diabetes, tanda-tanda gagal jantung) juga memiliki efek yang signifikan secara statistik pada kemungkinan trombosis pada PV. Kondisi trombofilik herediter dan didapat sebagai faktor risiko trombosis pada PV telah dipelajari secara ekstensif dalam beberapa tahun terakhir. Pengaruh antikoagulan alami (antitrombin, protein C, protein 8) dipelajari; polimorfisme dalam gen faktor V, protrombin, metilenatetrahidrofolat reduktase; kondisi yang didapat (antibodi anti-kardiolipin (antikoagulan lupus), homosistein, dll.). Ditunjukkan bahwa pada pasien dengan trombosis vena, mutasi faktor V Leiden terdeteksi secara signifikan lebih sering (pada 16%) dibandingkan pada pasien tanpa trombosis (pada 3%). Frekuensi membawa mutasi ini juga berkorelasi dengan jumlah trombosis: 3,6% pada pasien tanpa trombosis, 6,9% pada pasien dengan satu episode trombosis, dan 18,1% pada pasien dengan trombosis berulang. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan CKD memiliki peningkatan kadar homosistein. Namun, hubungan antara trombosis arteri dan peningkatan homosistein hanya ditunjukkan dalam satu penelitian.

Berdarah. Seiring dengan peningkatan pembekuan darah dan trombosis pada PV, 1,7-20% pasien mungkin mengalami pendarahan dari gusi dan pelebaran pembuluh darah di esofagus. Sindrom hemoragik dapat menjadi penyebab kematian dari 3,1 hingga 11% kematian pada PV. Pada saat yang sama, jika selama beberapa tahun terakhir, karena perluasan pilihan terapi, kematian pada PV dari trombosis telah secara bertahap

tetapi menurun, maka mortalitas yang berhubungan dengan perdarahan tetap stabil. Probabilitas perdarahan masif dan kematian masing-masing adalah 0,8% dan 0,15% per tahun. Sindrom hemoragik pada IP terutama mempengaruhi kulit dan selaput lendir dan dapat memanifestasikan dirinya dalam bentuk ekimosis, perdarahan hidung dan gingiva, menoragia. Pendarahan gastrointestinal sering dikaitkan dengan asupan asam asetilsalisilat, terjadi lebih jarang, tetapi masif dan memerlukan rawat inap dan transfusi komponen darah. Jenis perdarahan ini dikaitkan dengan cacat kuantitatif atau kualitatif pada trombosit sebagai akibat dari proliferasi klon yang rusak dan / atau sindrom von Willebrand sekunder. Meskipun sindrom hemoragik pada PV diamati dengan hipertrombositosis yang signifikan, korelasi langsung

antara jumlah trombosit dan risiko perdarahan tidak ada. Dalam beberapa kasus, perdarahan pada PV dikaitkan dengan komplikasi trombotik, varises pada hipertensi portal. Selain itu, sindrom hemoragik juga dapat disebabkan oleh penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan.

Manifestasi klinis yang paling umum pada 252 pasien dengan PV yang didiagnosis di RosNIIGT adalah: kebanyakan (85%), sakit kepala dan pusing (60%), kelemahan (27%), pruritus (21%), nyeri sendi (7%), eritromelalgia ( 5%) (Tabel 2). Komplikasi trombotik pada kelompok studi pasien tercatat pada 11,1% pasien (16 arteri dan 13 trombosis vena). Infark miokard diamati pada 3,6% pasien dan kecelakaan serebrovaskular akut pada 5,2% pasien. Pendarahan dari berbagai intensitas diamati pada 2,4% pasien.

MANIFESTASI MORFOLOGI DAN LABORATORIUM

Pada awal penyakit dalam analisis klinis darah, jumlah eritrosit dan kadar hemoglobin meningkat secara moderat dengan kadar leukosit dan trombosit yang normal. Ketika menganalisis pengalaman kami sendiri, eritrositosis terisolasi diamati pada 19,0% pasien dengan PV. Tingkat hemoglobin pada permulaan PI, lebih sering pada wanita, mungkin tetap dalam kisaran normal, ditutupi oleh defisiensi besi yang menyertainya. Kami mengamati situasi ini pada 3,2% pasien dengan PV.

Di masa depan, massa eritrosit yang bersirkulasi semakin meningkat (jumlah eritrosit, kadar hemoglobin dan hematokrit meningkat). Dalam darah, karena peningkatan jumlah leukosit, konsentrasi transcobalamin-1 yang terkandung di dalamnya, terkait dengan vitamin B12, meningkat. Di sumsum tulang, terjadi perubahan rasio sumsum tulang aktif dan lemak terhadap perluasan semua kecambah hematopoiesis myeloid. Saat mempelajari kemampuan pembentukan koloni myelokariosit, pertumbuhan spontan koloni sel dalam medium tanpa penambahan faktor pertumbuhan diamati - implementasi aktivasi independen jalur pensinyalan JAK-STAT dari proliferasi sel. Pada pemeriksaan sitokimia, tingkat aktivitas alkaline phosphatase neutrofil normal. Parameter fase akut (fibrinogen,

Protein C-reaktif, dll.) dan LDH, sebagai aturan, tetap dalam nilai normal. Indikator koagulogram sering dapat menunjukkan hipokoagulasi plasma - penurunan fibrinogen, tingkat faktor von Willebrand, yang dapat bersifat kompensasi dan disebabkan oleh penyerapan faktor koagulasi plasma pada trombosit di tempat tidur vaskular. Metode penelitian instrumental (USG doppler, pencitraan resonansi magnetik dan terkomputasi, skintigrafi) dapat menunjukkan konsekuensi dari trombosis dan tromboemboli masa lalu, beberapa di antaranya mungkin terjadi secara subklinis. Dengan perkembangan penyakit selanjutnya dalam darah tepi, jumlah leukosit meningkat karena neutrofil dengan pergeseran yang meningkat secara bertahap ke kiri, trombositosis meningkat, LED melambat. Di sumsum tulang, hiperplasia tiga pertumbuhan total adalah panmyelosis. Ukuran limpa dan hati meningkat, awalnya karena akumulasi massa sel berlebih, dan kemudian karena metaplasia myeloid mereka.

Dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler, sel-sel imatur dari seri granulositik, eritroblas muncul dalam darah perifer; sel-sel CD34-positif terdeteksi selama imunofenotipe.

Perkembangan fibrosis retikulin dan kolagen sumsum tulang mengarah pada transisi penyakit ke tahap myelofibrosis postpolycythemic. Dalam tes darah, kadar hemoglobin turun menjadi normal, dan kemudian anemia berkembang. Kadar leukosit dapat meningkat atau sebaliknya menurun, sedangkan pada rumus leukosit, pergeseran ke kiri meningkat hingga muncul bentuk blas. Jumlah trombosit juga dapat meningkat, tetapi kemudian menurun seiring dengan perkembangan trombositopenia dan risiko komplikasi hemoragik. Tingkat LDH meningkat sebagai penanda perkembangan tumor. Perubahan profil sekresi sitokin menyebabkan peningkatan fraksi pro-inflamasi mereka (faktor nekrosis tumor alfa, interleukin-6, dll.) Dengan munculnya gejala keracunan tumor. Tingkat keparahan hepatosplenomegali meningkat dengan pembentukan hipertensi portal dengan manifestasi klinis dan laboratoriumnya - insufisiensi hepatorenal.

Pada PV, tidak ditemukan penanda sitogenetik spesifik, kelainan kromosom terdeteksi pada sebagian kecil pasien. Penghapusan paling sering terdeteksi dari lengan panjang kromosom 20, trisomi 9 kromosom. Dengan transisi IP ke tahap myelofibrosis postpolycythemic, frekuensi penyimpangan kariotipe meningkat - trisomi sebagian atau lengkap dari lengan panjang kromosom 1 terdeteksi pada 70% pasien, sementara materi genetik dapat membentuknya 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 dan kromosom Y. Diasumsikan bahwa perubahan ini terkait dengan efek leukemia dari paparan sitostatika jangka panjang.

Penanda genetik molekuler sangat spesifik untuk PV: mutasi JAK2V617F terdeteksi pada 95% pasien dengan PV, lebih jarang (4%) ada mutasi pada ekson 12

gen JAK2. Dalam kasus yang jarang terjadi, mutasi pada gen LNK dari protein 8H2B3, antara kodon 208 dan 234, atau mutasi pada gen dari keluarga penekan sinyal sitokin BOS, paling sering BOS3 atau hipermetilasi daerah CpG pada gen BOS1 dan BOS3, diamati . Dengan perkembangan penyakit dan pembentukan myelofibrosis postpolycythemic, mutasi pada gen lain mungkin muncul: EZH2 pada 3% dan TET2 pada 16% pasien, termasuk mekanisme epigenetik.

Gambaran histologis khas sumsum tulang pada PV adalah proliferasi ketiga garis myeloid dengan peningkatan jumlah megakariosit yang signifikan. Pewarnaan imunohistokimia mengungkapkan sel-sel neutropoiesis yang diwarnai asidofilik, prekursor eritropoiesis berinti basofilik, dan kelompok megakariosit yang tersebar dengan berbagai ukuran. Dengan perkembangan myelofibrosis postpolycythemic, terjadi penurunan seluleritas dengan beberapa pulau eritropoiesis yang tersebar, megakariosit patologis, dan perluasan struktur stroma sumsum tulang yang signifikan. Pewarnaan spesifik menunjukkan pembentukan berkas kolagen dan retikulin dengan pembentukan osteosklerosis dan megakariosit tersebar tunggal (Gbr. 5).

Salah satu metode utama untuk mendiagnosis CKD adalah penilaian histologis derajat fibrosis di sumsum tulang menurut skala standar Konsensus Ahli Patologi Eropa untuk menilai seluleritas dan fibrosis sumsum tulang. Mikrograf sumsum tulang yang sesuai dengan derajat skala yang berbeda ditunjukkan pada Gambar. 6. Pada fase kronis PV, berbeda dengan postpolycythemic myelofibrosis dan PMF, derajat fibrosis tidak boleh melebihi MB-1.

Gambar 5 Mikrograf sumsum tulang pada polisitemia vera (A, B—fase kronis PV; C, D—myelofibrosis pasca polisitemia).

Serat retikulin jarang MF-0 tanpa persimpangan, sesuai dengan sumsum tulang normal;

Jaringan retikulin longgar MF-1 dengan banyak persimpangan, terutama di zona perivaskular;

Peningkatan difus MF-2 dalam kepadatan retikulin dengan persimpangan yang berlebihan

Gambar 6. Mikrograf sumsum tulang, konsensus Eropa (A - N¥-0; B

kadang-kadang dengan formasi kolagen fokal dan / atau osteosklerosis fokal;

MF-3 Peningkatan kepadatan retikulin difus dengan persilangan berlebihan dengan bundel kolagen, sering dikaitkan dengan osteosklerosis yang signifikan.

sesuai dengan berbagai derajat skala > - W-1; B - Sh-2; G - Sh-3).

KLASIFIKASI POLYCYTHEMIA VERIS

Dalam hematologi domestik, ada empat tahap klinis perkembangan PV yang terkait dengan patogenesis penyakit.

Saya tahap - inisial. Pada tahap ini, hiperplasia sumsum tulang terjadi tanpa adanya tanda-tanda fibrosis, di darah tepi terutama terjadi peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi. Manifestasi klinis - kebanyakan, akrosianosis, eritromelalgia, gatal-gatal pada kulit setelah prosedur air (mencuci tangan, mandi, mandi). Peningkatan viskositas darah menyebabkan peningkatan tekanan darah - memburuknya perjalanan hipertensi dengan penurunan efektivitas obat antihipertensi atau terjadinya hipertensi arteri simtomatik. Perjalanan penyakit jantung koroner, penyakit serebrovaskular dan kondisi patologis lainnya yang terkait dengan gangguan mikrosirkulasi juga diperparah. Alasan pemeriksaan oleh ahli hematologi pada tahap ini seringkali adalah peningkatan kadar hemoglobin dan jumlah sel darah merah dalam tes darah klinis yang dilakukan untuk penyakit lain, atau pemeriksaan pencegahan.

Tahap 11A - erythremic (dikerahkan) tanpa metaplasia myeloid pada limpa. Dalam darah perifer, selain eritrositosis, neutrofilia signifikan diamati, kadang-kadang dengan pergeseran leukoformula menjadi mielosit tunggal, basofilia, dan trombositosis. Di sumsum tulang, ada hiperplasia total dari ketiga kecambah myeloid dengan megakariositosis yang jelas; mungkin ada fibrosis retikulin awal. Pada tahap ini, tidak ada fokus hematopoiesis ekstrameduler, dan hepatosplenomegali disebabkan oleh sekuestrasi massa sel yang berlebihan. Karena penyimpangan parameter darah yang lebih jelas, frekuensi trombosis lebih besar, dan sifatnya lebih parah dibandingkan dengan tahap sebelumnya. Seringkali, diagnosis PV pada tahap ini ditegakkan setelah komplikasi trombotik terjadi.

Tahap II B - erythremic (dikerahkan) dengan metaplasia myeloid limpa. Pada tahap ini, fokus hematopoiesis ekstrameduler muncul di hati dan limpa, peningkatan progresif mereka terjadi dengan latar belakang parameter darah perifer yang stabil atau bahkan sedikit penurunan jumlah.

eritrosit dan trombosit akibat hipersplenisme sekunder. Dalam formula leukosit, pergeseran ke kiri secara bertahap meningkat dan proporsi sel imatur dari seri granulosit meningkat. Di sumsum tulang, fibrosis tumbuh menjadi retikulin dan fokus fibrosis kolagen. Penurunan jumlah darah secara bertahap, terlepas dari pengaruh obat-obatan, menunjukkan transisi ke tahap III PV.

Tahap III - myelofibrosis postpolycythemic (anemia). Di sumsum tulang, fibrosis kolagen meningkat seiring dengan perkembangan osteosklerosis. Depresi myelopoiesis menyebabkan penurunan progresif hemoglobin, leukopenia, dan trombositopenia. Gambaran klinis didominasi oleh anemia, sindrom hemoragik, komplikasi infeksi, gejala keracunan tumor ditambahkan.

Pilihan lain untuk hasil PV adalah transformasi ledakan penyakit dan pengembangan krisis ledakan. Penggunaan obat kemoterapi sebagai terapi penahan, menurut beberapa penulis, dapat meningkatkan risiko transformasi ini. Krisis ledakan pada PV dapat berkembang secara de novo atau setelah perkembangan sindrom myelodysplastic sekunder.

Dengan perjalanan penyakit yang panjang, hasil dapat terjadi pada mielofibrosis sekunder pasca polisitemia. Probabilitas perkembangan penyakit ke fase transformasi blast adalah 0,34% per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, meningkat menjadi 1,1% per tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun. Pada pasien dengan PV yang diamati di RosNIIGT, kejadian myelofibrosis postpolycythemic adalah 5,7% selama 10 tahun.

DIAGNOSA POLISITEMIA VERA

Diagnosis PV didasarkan pada adanya:

Keluhan perubahan warna kulit dan selaput lendir, pelebaran vena saphena, rasa terbakar, parestesia pada jari tangan dan kaki, kulit gatal setelah minum air, sakit kepala, peningkatan tekanan darah, nyeri pada persendian dan ekstremitas bawah, perasaan berat di hipokondria kiri dan kanan , perdarahan dengan trauma minimal, pencabutan gigi;

Data anamnesis: peningkatan bertahap tingkat eritrosit dan hemoglobin, leukosit, trombosit dalam tes darah selama beberapa tahun, trombosis masa lalu, terutama lokalisasi yang tidak biasa pada orang muda, tukak lambung berulang, sindrom hemoragik dengan intervensi bedah minimal atau ekstraksi gigi;

Hasil studi klinis dan laboratorium: eritrositosis persisten, leukositosis, trombositosis, perluasan kuman myeloid dengan hiperplasia megakariosit pada myelogram dan pemeriksaan histologis sumsum tulang, deteksi mutasi titik JAK2V617F atau

etin, tidak adanya penyebab eritrositosis sekunder.

Diagnosis penyakit yang andal hanya dapat ditegakkan dengan pemeriksaan lengkap, yang parameternya disajikan di bawah ini. Kesulitan khusus adalah diagnosis banding antara polisitemia sejati dan tahap prefibrotik mielofibrosis primer, eritrositosis sekunder pada penyakit lain dan kondisi herediter (keluarga).

Penelitian yang Diperlukan:

Penunjukan primer-pemeriksaan ahli hematologi dengan pengumpulan keluhan, anamnesis (gejala keracunan tumor), pemeriksaan status objektif pasien dengan penentuan wajib ukuran hati dan limpa;

Tes darah umum (klinis), diperluas dengan pemeriksaan visual apusan untuk karakteristik morfologi kuman myeloid (gangguan pematangan neutrofil dengan pergeseran formula ke kiri, patologi ukuran dan bentuk trombosit, eritrosit, adanya inklusi intraseluler, normoblas);

Penanda darah biokimia: bilirubin total, AST, ALT, LDH, asam urat

lota, urea, kreatinin, protein total, albumin, LDH, alkaline phosphatase, elektrolit (kalium, natrium, kalsium, fosfor), besi serum, feritin, trans-ferin, vitamin B12, eritropoietin;

Saturasi oksigen darah arteri (pada oksimeter denyut atau dengan mengukur tegangan parsial oksigen pada penganalisis gas);

Pungsi sternum dengan jumlah myelogram, penentuan rasio kuman myeloid dan eritroid, karakteristik kuantitatif dan kualitatif myelokariosit;

Studi sitogenetik sel sumsum tulang;

Studi genetik molekuler darah tepi: PCR kualitatif untuk keberadaan mutasi JAK2V617F; dengan hasil positif, penentuan beban alelik tipe JAK2V617F mutan dan "liar" gen JAK2 dengan PCR waktu nyata;

Trepanobiopsi sumsum tulang dengan penentuan seluleritas, pewarnaan tiga warna (van Gieson, impregnasi perak, Perls), penilaian tingkat fibrosis sesuai dengan skala standar;

Ultrasonografi organ perut (ukuran dan kepadatan hati dan limpa, diameter vena portal);

Penelitian indikasi:

Penentuan mutasi pada ekson 12 gen JAK2, LNK, CALR, MPL gen (W515L; W515K) pada pasien negatif JAK2V617F;

Penentuan mutasi pada gen CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - dengan PV pada tahap myelofibrosis postpolycythemic;

Koagulogram (waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), waktu trombin (TV), rasio normalisasi internasional (INR), fibrinogen) pada risiko komplikasi trombotik atau hemoragik;

Skrining genetik molekuler dari penanda trombofilia herediter, homosistein, konsultasi ahli bedah vaskular dengan adanya trombosis dan tromboemboli sebelumnya untuk menentukan indikasi dan volume terapi antikoagulan;

Penentuan aktivitas alkaline phosphatase neutrofil;

Sitokimia (mieloperoksidase, lipid, reaksi PA8, alpha-naphthylesterase) dan studi imunofenotipik sel blas (dalam fase krisis blas);

Penentuan golongan darah (AB0, faktor Rh) jika perlu, terapi hemokomponen (dalam fase myelofibrosis postpolycythemic dan blast crisis);

Tes darah untuk HBsAg, antibodi terhadap NSU ^b, HIV 1 dan 2 jenis reaksi Wasserman;

Tes Rehberg dengan tanda-tanda patologi ginjal;

Fibrogastroduodenoscopy untuk mengecualikan trombositosis sekunder dengan latar belakang patologi saluran pencernaan dan dengan tanda-tanda hipertensi portal untuk mengecualikan varises kerongkongan dan perut pada fase myelofibrosis pasca-trombosit;

Standar EKG dalam 12 sadapan dengan adanya patologi jantung;

X-ray tulang tubular untuk penilaian tidak langsung osteosklerosis ketika pasien menolak trepanobiopsi (pada myelofibrosis fase-pasca polisitemia);

X-ray organ dada untuk mengecualikan trombositosis sekunder dengan latar belakang penyakit kronis dan neoplasma paru-paru;

Konsultasi dokter spesialis (ahli saraf, ahli jantung, dokter mata, ahli endokrin, ginekolog, gastroenterologi, dll) dengan adanya komplikasi dan penyakit penyerta untuk mengoptimalkan terapi.

KRITERIA DIAGNOSTIK DAN DIAGNOSTIK BANDING POLYCYTHEMIA VERA

Untuk memverifikasi diagnosis, kelompok kerja internasional untuk diagnosis dan pengobatan PV mengembangkan kriteria diagnostik, yang kemudian diadopsi oleh WHO pada tahun 2001. Karena akumulasi data pada dasar genetik molekuler dari patogenesis PV, terutama informasi tentang peran mutasi JAK2V617F, kriteria diagnostik direvisi pada tahun 2007. Mereka secara signifikan disederhanakan dengan peningkatan sensitivitas dan spesifisitas, yang memungkinkan dalam 2008 untuk merekomendasikannya kepada WHO untuk digunakan dalam praktik klinis.

Kriteria dibagi menjadi dua kelompok: besar dan kecil.

Kriteria Besar:

Kadar hemoglobin lebih dari 185 g/l pada pria dan 165 g/l pada wanita atau tanda lain dari peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi1;

Penentuan mutasi JAK2V617F atau mutasi lain yang serupa secara fungsional, misalnya pada ekson ke-12 gen JAK2.

Kriteria Kecil:

Trilinear (eritroid, granulositik, kecambah megakariositik) hiperplasia sumsum tulang menurut data trepanobiopsi;

Tingkat eritropoietin di bawah batas atas normal;

Pertumbuhan spontan koloni eritroid sel hemopoietik dalam media tanpa penambahan faktor pertumbuhan.

Diagnosis PV dapat diandalkan jika terdapat dua kriteria mayor dan satu kriteria minor, atau kriteria mayor pertama dan dua kriteria minor.

Versi baru dari kriteria tersebut, yang dikembangkan pada tahun 2014, kini telah dikirim ke WHO untuk dipertimbangkan. Juga, seperti pada versi sebelumnya, kriteria dibagi menjadi besar dan kecil.

Kriteria Besar:

Kadar hemoglobin lebih dari 165 g/l pada pria dan 160 g/l pada wanita atau hematokrit lebih dari 49% pada pria dan lebih dari 48% pada wanita;

Deteksi mutasi JAK2V617F atau mutasi lain yang serupa secara fungsional, misalnya, pada ekson ke-12 gen JAK2^;

Trilinear (eritroid, granulositik, kecambah megakariosit) hiperplasia sumsum tulang dengan megakariosit pleomorfik menurut biopsi trephine.

Kriteria Kecil:

Tingkat eritropoietin di bawah batas atas normal.

Perbedaan dari edisi sebelumnya adalah: pemindahan fitur histologis ke kelompok kriteria besar dan pengecualian dari daftar pertumbuhan koloni spontan. Diagnosis PV dalam varian ini diverifikasi dengan adanya tiga kriteria mayor atau dua kriteria mayor dan minor pertama.

Dalam diagnosis PV, seringkali perlu membuat diagnosis banding dengan banyak kondisi yang ditandai dengan eritrositosis, baik yang diturunkan maupun yang didapat. Beberapa bantuan dalam hal ini dapat diberikan dengan menggunakan algoritma diagnostik yang ditunjukkan pada Gambar. 7. Penyebab paling umum dari eritrositosis sekunder tercantum dalam Tabel. 3 .

Hemoglobin atau hematokrit lebih besar dari persentil ke-99 atau lebih besar dari normal untuk usia, jenis kelamin, ketinggian atau lebih dari 25% peningkatan jumlah sel darah merah atau hemoglobin lebih besar dari 170 g/l pada pria dan 150 g/l pada wanita jika disertai dengan peningkatan kadar hemoglobin lebih dari 20 g/l dibandingkan dengan data anamnestik dan tidak terkait dengan koreksi defisiensi besi.

Gambar 7. Algoritma untuk diagnosis banding dengan peningkatan jumlah eritrosit dan/atau kadar hemoglobin.

Penyebab eritrositosis sekunder

Tabel 3

Penurunan volume plasma (eritrositosis relatif) Akut - Muntah atau diare berkepanjangan - Luka bakar parah - Demam berkepanjangan - Ketoasidosis diabetik kronis - Penggunaan diuretik yang tidak memadai dalam waktu lama - Sindrom Geisbeck (hematokrit yang cukup tinggi tanpa eritrositosis pada perokok pria gemuk setengah baya dengan hipertensi)

PENENTUAN PREDIKSI KOMPLIKASI TROMBOTIK (GROUP RISIKO THROMBOSIS)

Mekanisme terjadinya Negara

Peningkatan reaktif kadar eritropoietin Penyakit paru obstruktif kronis Penyakit kardiovaskular dengan kegagalan peredaran darah Merokok Tinggal di tempat yang tinggi Sleep apnea Obesitas dikombinasikan dengan sleep apnea Efek samping obat (androgen dan kortikosteroid) Doping (pemberian obat erythropoietin) Aktivitas profesional atau aktivitas olahraga pada hipoksia kondisi (personel penerbangan, penyelam, penyelam scuba, penyelam, pendaki, pemain ski, stoker, personel cryobank, dll.)

Peningkatan patologis kadar eritropoietin Karsinoma ginjal Penyakit non-neoplastik pada ginjal (kista, hidronefrosis, stenosis arteri ginjal berat) Karsinoma hepatoseluler Fibromioma uteri Meningioma Hemangioblastoma serebelum Tumor lain (tumor Wilms, kanker ovarium, karsinoid, adenoma hipofisis)

Secara tradisional, usia dan riwayat trombosis diidentifikasi sebagai faktor risiko perkembangan trombosis pada PV. Juga, informasi kini telah terakumulasi tentang dampak pada kejadian trombosis pada pasien dengan PV nilai beban alel JAK2V617F, leukositosis lebih dari 15 x 109/l, jenis kelamin perempuan, faktor risiko penyakit kardiovaskular (diabetes mellitus, arteri hipertensi, merokok), dan peningkatan inflamasi penanda fase akut, aktivasi leukosit dan trombosit,

resistensi terhadap protein C, mikropartikel yang bersirkulasi.

Dalam praktik klinis, skala prediksi risiko trombosis yang dikembangkan oleh Marchioli R. et al sederhana dan mudah digunakan. dalam studi prospektif multisenter internasional tentang kejadian kardiovaskular pada 1638 pasien dengan PV. Skala tersebut mencakup dua faktor yang signifikan secara statistik: usia di atas 65 tahun dan riwayat trombosis, yang menentukan risiko trombosis dari 2,5% menjadi 10,9% per tahun (Tabel 4).

Tabel 4

Skala Prediktif Risiko Trombosis di PV

Faktor Risiko perkembangan trombosis Frekuensi perkembangan trombosis, % per tahun

Usia lebih muda dari 65 Tidak ada riwayat trombosis Rendah 2,S %

Usia 65 tahun ke atas Tidak ada riwayat trombosis sedang 4,9%

Usia di bawah 65 tahun Riwayat trombosis S,0 %

Usia 65 tahun ke atas Riwayat trombosis tinggi 10,9%

Penggunaan skala ini memungkinkan untuk memilih strategi yang memadai untuk pencegahan komplikasi trombotik, yang merupakan risiko utama kecacatan dan kematian pada PV.

Menurut hasil pemeriksaan 252 pasien dengan PV selama pemeriksaan awal, semua pasien mengalami peningkatan hematokrit dan eritrositosis secara simultan, tingkat leukosit lebih dari 9,0 x 109/l terdaftar pada 66% (166) pasien, trombositosis di atas 400 x 109/l terdeteksi pada 61,1% (154) pasien. Pemeriksaan histologis sumsum tulang tidak menunjukkan tanda-tanda fibrosis (MF-0) pada 91,4% pasien, reticulin fibrosis derajat pertama (MF-1) ditentukan pada saat diagnosis pada 2,9% pasien dan derajat kedua dari reticulin fibrosis (MF-2) pada 5,7% pasien.

Studi sitogenetik sel sumsum tulang dilakukan pada 18 pasien. Penyimpangan kromosom tidak terdeteksi pada pasien mana pun.

Mutasi JAK2V617F terdeteksi pada 97,7% pasien, mutasi JAK2 pada ekson 12 ditemukan pada 2,3% pasien.

Proporsi pasien yang mengalami trombosis adalah 11,1%, termasuk infark miokard 3,6%, kecelakaan serebrovaskular akut 5,2%. Frekuensi trombosis secara statistik signifikan (p=0,0004) berbeda pada kelompok risiko menurut skala prognosis trombosis pada PV: pada kelompok risiko rendah 2,6% (2/78), risiko menengah 7,8% (6/77) dan 20, 6 % (20/97) dengan risiko tinggi trombosis (Tabel 5).

Tabel 5

Insiden trombosis pada polisitemia vera

Frekuensi Trombosis Kelompok Risiko (p = 0,0004)

rendah menengah tinggi

Trombosis, insiden keseluruhan 2,6% 7,8% 20,6%

Tingkat kelangsungan hidup sepuluh tahun keseluruhan untuk pasien dengan PV adalah 77,7%, perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 20,2 tahun (Gbr. 8). Pada kelompok yang dianalisis, 56 pasien telah terdaftar

kami memiliki hasil yang mematikan. Perkembangan ke fase myelofibrosis sekunder terjadi pada 12 (5,0%) pasien.

Kelangsungan hidup keseluruhan - 77,7% Perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata - 20,2 tahun

% Perkembangan ke fase mielofibrosis sekunder 5,0%

HIDUP mati

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

durasi pengamatan, pet

Gambar 8. Kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan PV.

TERAPI POLYCYTHEMIA BENAR

Tujuan terapi PI saat ini adalah pencegahan komplikasi trombotik penyakit dan menghilangkan gejalanya untuk meningkatkan kualitas hidup. Kemungkinan membatasi perkembangan penyakit dengan terapi standar belum terbukti. Hasil penggunaan obat yang ditargetkan untuk tujuan ini - penghambat Janus kinase akan menjadi jelas setelah uji klinis selesai.

Terapi IP terutama bertujuan untuk mengurangi risiko gangguan mikrosirkulasi, di mana agen angioplatelet dan obat vaskular digunakan. Komponen penting lainnya dari pencegahan trombosis adalah pengendalian faktor risiko: perjalanan penyakit penyerta (hipertensi, diabetes), normalisasi berat badan, berhenti merokok.

Terapi sitoreduktif diresepkan untuk penyimpangan indikator yang signifikan secara klinis

darah, menyebabkan risiko komplikasi trombotik. Tidak ada level pasti yang harus dikoreksi. Biasanya, disarankan untuk mengoreksi jumlah darah dengan peningkatan hematokrit lebih dari 50% (telah terbukti penurunan risiko komplikasi kardiovaskular dengan tingkat hematokrit kurang dari 45%), leukosit lebih dari 15 x 109 / l , trombosit lebih dari 1000 x 109 / l. Sitoreduksi obat pada PV dilakukan dalam bentuk monokemoterapi, terapi interferon, atau penggunaan gabungannya. Pada beberapa pasien, paling sering pada usia muda dengan risiko komplikasi vaskular yang rendah, koreksi parameter darah dapat dilakukan dengan bantuan pengangkatan fisik kelebihan massa sel (hemoeksfusi, eritrositferesis). Pada fase blast transformation (BC), pengobatan dapat dilakukan sesuai dengan program pengobatan leukemia akut, dengan mempertimbangkan usia dan penyakit penyerta pasien.

PENGERTIAN TAKTIK TERAPI

Untuk menentukan taktik terapeutik, disarankan untuk mengumpulkan informasi berikut tentang berbagai faktor yang menentukan ri-

ski dan memungkinkan untuk mengindividualisasikan taktik terapi, yang disajikan dalam Tabel. 6.

Tabel 6

Faktor individu menentukan taktik pengobatan

Gejala penyakit Gejala intoksikasi tumor (konstitusional) Keringat malam yang banyak Penurunan berat badan lebih dari 10% Demam demam tanpa sebab Gatal pada kulit (lokasi, lama kejadian, hasil pengobatan) Gejala vasomotor (sakit kepala, pusing, telinga berdenging, integumen dan selaput lendir, masalah perhatian) Mialgia, artralgia, nyeri tulang Ketidaknyamanan perut, cepat kenyang Kelelahan, kelemahan, dampaknya pada aktivitas sehari-hari

Riwayat hidup Patologi penyerta (hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, hiperurisemia / asam urat) Penyakit sebelumnya Intervensi bedah Episode kardiovaskular sebelumnya dan perdarahan Adanya dan ciri siklus menstruasi pada wanita Ketinggian tempat tinggal di atas permukaan laut

Riwayat hidup Merokok Kebiasaan makan Sleep apnea Aktivitas fisik Bahaya pekerjaan Kesediaan untuk melakukan perubahan gaya hidup sesuai anjuran

Obat-obatan Obat antihipertensi, termasuk diuretik Androgen Hormon glukokortikoid Agen antiplatelet atau antikoagulan Kontrasepsi Kepatuhan terhadap terapi yang ditentukan

Kehamilan Kehamilan sebelumnya, aborsi dan/atau keguguran Rencana kehamilan di masa depan

Riwayat keluarga Kerabat dengan diagnosis neoplasma mieloproliferatif, dengan penyakit lain pada sistem darah Kerabat dengan eritrositosis etiologi yang tidak diketahui Kerabat dengan trombosis pada lokasi yang tidak biasa dan / atau pada usia muda

Selama pemeriksaan, sampai diagnosis akhir ditegakkan, pasien menjalani terapi simtomatik yang bertujuan untuk mengendalikan gejala yang paling menonjol, mencegah trombosis dengan bantuan angioaggregants dan menghentikan manifestasi penyakit penyerta (normalisasi tekanan darah, kadar glukosa darah, dll. ). Jika ada tanda-tanda klinis gangguan mikrosirkulasi (ensefalopati, penurunan penglihatan, gagal ginjal, kegagalan sirkulasi ekstremitas), untuk tujuan simtomatik, pengangkatan massa eritrosit berlebih secara mekanis (hemoexfusion, erythrocytapheresis) dapat dilakukan sampai tingkat hematokrit menjadi normal.

Untuk mengoreksi eritrositosis tinggi, leukositosis dan trombositosis selama periode pemeriksaan sampai konfirmasi akhir diagnosis PV, Hydroxyurea (Hydroxycarbamide) dapat diresepkan.

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) pada dosis awal 15 mg/kg/hari dengan penyesuaian selanjutnya tergantung pada dinamika kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit.

Setelah memastikan diagnosis, taktik terapi lebih lanjut harus ditentukan dan pertanyaan tentang kebutuhan dan jenis terapi sitoreduktif harus diselesaikan. Penggunaan taktik terapeutik yang disesuaikan dengan risiko tampaknya masuk akal.

Faktor utama yang mempengaruhi pilihan pilihan pengobatan adalah sebagai berikut:

Kehadiran dan keparahan gejala penyakit;

usia pasien;

Risiko mengembangkan trombosis;

Penyakit penyerta dan kebutuhan untuk terapi berkelanjutan mereka;

Gaya hidup dll.

KARAKTERISTIK DAN PRINSIP MEMILIH METODE PENGOBATAN

Metode Terapi PI

Terlepas dari berbagai metode yang saat ini digunakan untuk pengobatan PV, semuanya dapat dibagi menjadi beberapa kelompok:

Pencegahan komplikasi trombotik;

Pengangkatan massa sel berlebih secara mekanis (hemoeksfusi, feresis eritrosit);

terapi obat sitoreduktif;

Terapi yang ditargetkan;

Pengobatan komplikasi penyakit (trombosis, tromboemboli);

Pencegahan komplikasi trombotik

Upaya untuk mencegah trombosis dan tromboemboli pada PV harus ditujukan terutama untuk mengurangi signifikansi risiko kardiovaskular: hipertensi arteri, diabetes mellitus, merokok, hiperkolesterolemia.

lesterolemia, obesitas, normalisasi gaya hidup, aktivitas fisik, dll. Penggunaan obat hipokolesterolemia yang sangat efektif dapat secara signifikan mengurangi manifestasi aterosklerosis, yang merupakan salah satu faktor utama trombosis.

Penurunan aktivitas agregasi trombosit pada kebanyakan pasien secara tradisional dilakukan dengan bantuan asupan terus menerus dari kaskade asam arakidonat - obat antiinflamasi nonsteroid. Obat yang paling umum digunakan untuk tujuan ini adalah asam asetilsalisilat dalam dosis kecil. Saat ini, banyak obat-obatan di pasaran farmasi dengan berbagai nama dagang dan dalam berbagai bentuk, termasuk enterik, untuk meminimalkan efek samping penggunaan jangka panjang. Dosis obat yang optimal untuk mencapai efek antiplatelet berada pada kisaran 75-100 mg/hari. Dosis yang lebih rendah tidak cukup efektif, dan dosis yang lebih tinggi disertai dengan efek samping yang signifikan (perkembangan tukak lambung dan duodenum, penghambatan sintesis prostasiklin, dll.). Penggunaan asam asetilsalisilat dalam PV telah terbukti efektif dalam uji klinis acak multisenter, terkontrol plasebo, (ECLAP), baik secara signifikan mengurangi kejadian trombosis (rasio bahaya 0,4 dibandingkan dengan plasebo) dan mengurangi kematian secara keseluruhan (sebesar 46 % ) dan kematian akibat penyakit kardiovaskular (59%), juga penggunaan asam asetilsalisilat menyebabkan pengurangan gejala eritromelalgia dan vasomotor. Dengan adanya kontraindikasi atau intoleransi terhadap asam asetilsalisilat, terapi antiplatelet dapat dilakukan dengan menggunakan penggantinya - clopidogrel (75 mg / hari) dan tiklopidin (500-750 mg / hari). Masalah tertentu, terutama dengan hipertrombositosis lebih dari 1000 x 109 / l, dapat menjadi risiko perdarahan karena sindrom von Willebrand yang didapat. Dalam prakteknya, risiko perdarahan dapat dinilai dengan mempelajari aktivitas ristocetin, dengan nilai lebih dari 30%, penggunaan asam asetilsalisilat aman.

Penghapusan mekanis kelebihan massa sel

Pengurangan dan pemeliharaan hematokrit dalam kisaran normal mudah dicapai melalui penggunaan hemoeksfusi dan eritrositferesis. Prosedur-prosedur ini dapat digunakan sebagai metode pengobatan utama pada pasien dengan PV risiko rendah, terutama pada usia muda, atau dalam kombinasi dengan terapi sitoreduktif pada semua pasien dengan PV. Penurunan hematokrit dari 60% menjadi normal mengurangi insiden komplikasi kardiovaskular hingga 38 kali. Dalam studi Cy1;o-RU, terbukti bahwa pada pasien dengan PV, yang hematokritnya dipertahankan dalam kisaran normal, frekuensi trombosis secara signifikan lebih rendah. Keuntungan utama hemoeksfusi dan eritrositferesis adalah penurunan hematokrit yang cepat dan menghilangkan gangguan mikrosirkulasi. Kerugiannya adalah stimulasi sistem koagulasi selama prosedur, yang meningkatkan risiko komplikasi dan kehilangan vaskular bersama dengan massa eritrosit plasma darah dengan protein dan komponen lainnya. Apalagi sisi negatif ini diekspresikan selama manual, dan bahkan lebih banyak eritrositferesis perangkat keras, yang memungkinkannya digunakan secara luas pada pasien rawat jalan.

Teknik yang paling umum untuk hemoeksfusi adalah sebagai berikut: dengan latar belakang penggunaan obat antiplatelet (asam asetilsalisilat, clopidogrel), segera sebelum pertumpahan darah, 400 ml larutan rheopolyglucin atau saline disuntikkan, serta 5000 U heparin secara intravena, setelah yang hingga 500 ml dikeluarkan (250 ml selama prosedur pertama) darah. Volume pertumpahan darah dan frekuensinya dipilih secara individual tergantung pada usia pasien, komorbiditas dan tolerabilitas prosedur. Dalam kasus erythrocytapheresis, aturan yang sama diikuti. Paling sering, 2-3 sesi per minggu dilakukan. Setelah satu prosedur, hematokrit berkurang 3-5%. Tingkat target penurunan hematokrit adalah normal (di bawah 45% untuk pria dan 42% untuk wanita). Sebagai aturan, satu kali hemoexfusion atau erythrocytapheresis cukup untuk menormalkan hematokrit selama 2-3 bulan. Hemoexfusions dan erythrocytapheresis yang sering menyebabkan hipertrombositosis refleks, untuk memperbaikinya, mungkin berguna untuk meresepkan

anagrelide atau hidroksiurea. Efek samping lain adalah keadaan kekurangan zat besi, yang koreksinya dengan bantuan preparat zat besi hanya diperlukan dengan adanya sindrom sideropenic - defisiensi zat besi jaringan, dimanifestasikan dalam bentuk kelemahan otot, trofisme kulit, rambut, selaput lendir , penyimpangan rasa, gangguan menelan.

Terapi sitoreduktif

Obat-obatan saat ini merupakan cara utama untuk mengurangi kelebihan massa sel pada PV. Terapi ini tidak mengarah pada kesembuhan, tetapi dengan pendekatan yang tepat dapat menghentikan gejala dan menjaga kualitas hidup pasien. Obat tradisional yang digunakan untuk tujuan sitoreduksi adalah sebagai berikut:

Sitostatika: Hydroxyurea (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Sitarabin (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Mercaptopurine (Mercaptopurine, Puri-Netol®) digunakan, sebagai aturan, sebagai monokemoterapi dalam dosis rendah (Hydroxyurea 10-30 mg / kg / hari; Mercaptopurine 1-2 mg / kg / hari; Cytarabine 10-20 mg / m2 / hari 10-14 hari setiap bulan). Tujuan penggunaan sitostatika adalah untuk menahan proliferasi tumor dan mengontrol parameter darah untuk mencegah komplikasi. Tidak ada skema standar aplikasi yang diterima secara umum. Lebih disukai adalah pemberian harian konstan atau intermiten (dalam kasus sitarabin) dalam dosis yang dipilih dengan mempertimbangkan toleransi individu, yang memungkinkan pemantauan jumlah darah. Perawatan yang paling umum digunakan untuk PV adalah hidroksikarbamid (hidroksiurea, hydrea). Hidroksiurea adalah obat yang sangat efektif untuk pencegahan trombosis pada semua pasien dengan PV, terutama pada kelompok risiko tinggi. Efek antitrombotik hydrea dikaitkan dengan normalisasi tidak hanya hematokrit, tetapi juga tingkat leukosit dan trombosit. Ketika membandingkan monoterapi hidroksiurea dengan pengobatan hemoeksfusi selama 15 tahun (studi RU8v-01), efektivitas pencegahan trombosis kira-kira sama. Perbedaan diamati pada frekuensi yang lebih tinggi dari transformasi ledakan (9,8% untuk hydrea dan 3,7% untuk hemoexfusions), frekuensi yang lebih rendah

myelofibrosis pasca polisitemia (7,8% untuk pengobatan hidrea dan 12,7% untuk hemoeksfusi) dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih baik (60,8% untuk hidrea dan 44,8% untuk hemoeksfusi). Sebuah studi komparatif acak dari pipobroman dan hidroksiurea selama 17 tahun juga menunjukkan bahwa hydrea sangat efektif dalam mencegah trombosis dan mempertahankan tingkat kelangsungan hidup yang tidak kalah dengan pipobroman. Dosis awal hidroksiurea adalah 15-20 mg / kg / hari (1000-1500 mg / hari) dengan peningkatan bertahap ke dosis yang memungkinkan Anda mencapai tingkat hematokrit normal dan tingkat leukosit lebih dari 3,0 x 109 / l atau maksimum yang ditoleransi. Kontrol jumlah leukosit dan indikator hemogram lainnya (hemoglobin + trombosit + hitung darah) saat menggunakan hidroksikarbamid harus dilakukan setiap minggu selama 1-2 bulan pertama pengobatan, kemudian setiap bulan. Untuk mencegah komplikasi yang terkait dengan sindrom lisis tumor selama sitoreduksi, wajib untuk meresepkan volume cairan yang memadai (hingga 2-2,5 l / m2 per hari tanpa adanya gagal jantung), allopurinol dengan dosis 300-600 mg / hari karena cukup sering berkembang pada awal terapi dengan hiperurisemia, maka disarankan juga untuk memantau kadar asam urat dalam darah secara berkala. Efek samping yang paling umum dari hidroksiurea adalah leukopenia dan trombositopenia, kontrol mereka dicapai dengan pemilihan dosis individu di bawah kendali parameter darah. Lebih jarang, tetapi lebih sulit untuk memperbaiki efek samping - borok pada kaki dan mulut, perubahan kulit, pulmonitis.

Interferon-alpha (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) menghambat proliferasi sel progenitor myeloid di IP, juga memiliki efek penghambatan langsung pada fibroblas sumsum tulang dan merupakan antagonis sitokin (faktor pertumbuhan yang diproduksi oleh trombosit; mengubah faktor pertumbuhan B, dll) yang terlibat dalam pembentukan mielofibrosis. Penggunaan IFN-a dalam PV memiliki sejarah lebih dari dua puluh tahun dan telah dipelajari dengan baik di beberapa studi klinis. IFN-a memungkinkan untuk mencapai kontrol parameter darah tanpa menggunakan hemoeksfusi pada 50% pasien, pada 77% pasien terjadi penurunan ukuran limpa

dan 75% mengalami penurunan keparahan pruritus. Pada beberapa pasien dengan PV, penggunaan IFN-a menyebabkan penurunan beban alel JAK2V617F. Penggunaan IFN-a paling dibenarkan pada pasien yang lebih muda dari 40-50 tahun, di mana kemungkinan efek leukemogenik dari penggunaan hidroksiurea jangka panjang harus diperhitungkan. Juga, penggunaan IFN-a relevan, terutama pada wanita usia subur yang merencanakan kehamilan atau yang tidak ingin menggunakan metode kontrasepsi yang memadai. Interferon dikontraindikasikan pada penyakit kelenjar tiroid dan penyakit mental. Dosis awal adalah 1 juta IU 3 kali seminggu dengan peningkatan dengan toleransi yang memuaskan menjadi 3 juta IU 3 kali seminggu atau setiap hari. Ketika kontrol hematokrit tercapai dalam batas normal, dosis dapat dikurangi secara bertahap ke dosis terendah yang memungkinkan Anda untuk mempertahankan kontrol atas hematokrit. Interferon PEGylated jauh lebih baik ditoleransi daripada IFN-a biasa dan belum menerima persetujuan resmi untuk digunakan dalam PV. Namun, tindakan mereka telah dipelajari dalam uji klinis. Dosis awal pasak-IFN adalah 0,5 mcg/kg per minggu, jika perlu ditingkatkan menjadi 0,5 mcg/kg per minggu. Respon hematologis lengkap menggunakan pegIFN diamati pada 76% pasien, dan 13% juga mencapai respons molekuler lengkap (tidak ada mutasi JAK2Y617F). Keuntungan IFN-a adalah tidak adanya efek leukemogenik dan teratogenik dan kemungkinan mendapatkan respon molekuler. Kerugian terbesar adalah efek samping penggunaannya: sindrom seperti flu, kelemahan, nyeri otot, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi, gangguan gastrointestinal dan kardiovaskular, yang penampilannya terpaksa membatalkan terapi pada sepertiga pasien. Dengan kemanjuran yang tidak mencukupi atau tolerabilitas yang buruk, penunjukan gabungan IFN-a dengan hidroksiurea dimungkinkan. Kombinasi ini dapat meningkatkan kemanjuran dan memungkinkan pengurangan dosis setiap obat dengan tolerabilitas yang lebih baik.

Anagrelide adalah obat spesifik yang menyebabkan penurunan jumlah trombosit yang bergantung pada dosis dan reversibel dalam darah perifer. Mekanisme aksinya tidak sepenuhnya dipahami. Studi-studi ini menunjukkan bahwa anagrelide menghambat hipermaturasi megakariosit dengan cara yang bergantung pada dosis. Aplikasi

anagrelide tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam parameter seperti waktu pembekuan darah dan harapan hidup trombosit, sementara morfologi sumsum tulang tidak berubah. Obat ini tidak secara signifikan mempengaruhi tingkat hemoglobin dan leukosit, tetapi secara signifikan mengurangi trombosit. Pada PV, anagrelide adalah pilihan yang baik untuk pengobatan kombinasi dengan hemoeksfusi atau hidroksiurea ketika kontrol trombositosis tidak dapat dicapai dengan monoterapi. Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 0,5 mg 4 kali sehari atau 1,0 mg 2 kali sehari. Dosis tunggal maksimum adalah 2,5 mg, dosis harian adalah 10 mg. Pada dosis optimal, jumlah trombosit mulai menurun setelah 7-14 hari. Dosis efektif terendah harus digunakan yang cukup untuk mempertahankan jumlah trombosit di bawah 600.000/mcL dan idealnya ke tingkat normal. Pada kebanyakan pasien, respons yang memadai dicapai dengan penggunaan anagrelide dengan dosis 1,5-5,0 mg / hari. Sebagian besar efek samping bergantung pada dosis, ringan dan sementara dan tidak memerlukan tindakan terapeutik untuk menghilangkannya. Efek samping yang paling umum adalah vasodilatasi dan efek inotropik positif, sakit kepala, diare, retensi cairan, gagal jantung, aritmia. Frekuensi dan keparahan reaksi merugikan berkurang dengan terapi lanjutan.

Inhibitor januskinase adalah obat yang memblokir aktivitas 1AK2-kinase, obat pertama dengan tindakan yang ditargetkan yang ditujukan pada tautan kunci dalam patogenesis PV - jalur pensinyalan 1AK-8TAT. Harus diperhitungkan bahwa obat ini mempengaruhi kinase 1AK mutan (JAK2V617F) dan tipe liar, oleh karena itu, obat ini dapat efektif dalam pengobatan pasien yang negatif terhadap adanya mutasi JAK2Y617F. Obat-obatan berikut saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 dan LY2784544. Nama dagang dan persetujuan untuk digunakan dalam PV saat ini hanya diterima oleh obat SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), pabrikan No-vartis pharma AG, Swiss) . Saat ini, ruxolitinib diindikasikan pada pasien dengan PV yang gagal merespons atau tidak toleran terhadap hidroksiurea. Maksimum ditoleransi

dosis obat adalah 25 mg dua kali sehari, dosis terapeutik untuk PV adalah 10 hingga 25 mg dua kali sehari. Dalam studi RESPON yang membandingkan ruxolitinib dengan terapi standar pada 222 pasien yang resisten terhadap pengobatan atau tidak toleran terhadap hidroksiurea, ruxolitinib menunjukkan keunggulan yang signifikan baik dalam efikasi maupun tolerabilitas. Kontrol hematokrit dengan pengobatan ruxolitinib dicapai pada 97% pasien pada 48 minggu dan pada 86% pada 80 minggu. Juga, pada kebanyakan pasien, pengurangan limpa tercapai. Akibatnya, 84% pasien dalam kelompok terapi standar dialihkan ke ruxolitinib. Tingkat keparahan gejala PV, terutama pruritus, kelemahan dan berkeringat, menurun 49%-100% dengan pengobatan ruxolitinib, sementara tidak ada perubahan gejala dengan terapi standar (-2%-4%). Efek samping ruxolitinib pada PI dapat ditoleransi dengan baik dan mudah dikendalikan dengan modifikasi dosis. Ruxolitinib menghasilkan penurunan yang signifikan dalam beban alel JAK2V617F sebesar 8% pada 48 minggu, 14% pada 96 minggu, dan 22% pada 144 minggu pengobatan. Untuk mencapai respons molekuler yang lebih dalam, tampaknya menarik untuk menyelidiki efektivitas terapi kombinasi dengan ruxolitinib dan interferon.

Inhibitor telomerase adalah obat yang menjanjikan yang memblokir aktivitas enzim yang memperpendek panjang telomer - bagian akhir kromosom, sehingga menormalkan proliferasi prekursor myeloid. Saat ini, hanya ada satu perwakilan dari kelas baru ini - obat Imetelstat (GRN163L), yang sedang menjalani studi fase II untuk digunakan dalam PV. Karena hepatotoksisitas, penelitian dihentikan sementara, tetapi pada November 2014, pembatasan dicabut.

Sebagian besar dari 252 pasien dengan PV yang diperiksa dan dirawat di lembaga kami diobati dengan hidroksiurea dan analognya - 205 pasien (81,8%), dosis rata-rata adalah 0,7 g/hari. Preparat interferon digunakan pada 43 pasien (17,1%), dosis rata-rata adalah 8,5 juta/minggu; merkaptopurin dalam 25 (10,1%). Erythrocytapheresis dilakukan pada 221 pasien (88,9%) pasien, dengan frekuensi rata-rata 1 hingga 8 prosedur per tahun (rata-rata - 2,84). Perawatan bedah digunakan

1 pasien menjalani splenektomi karena infark limpa. Sebagai hasil terapi, 7,5% mencapai respons lengkap; 72,6% memiliki respons parsial dan 19,8% tidak memiliki respons terhadap pengobatan.

Prinsip untuk memilih metode pengobatan

Dasar untuk memilih metode pengobatan adalah usia pasien dan adanya penyakit kardiovaskular, yang menentukan risiko pengembangan trombosis, harapan hidup pasien dan kemungkinan kecacatan.

Pasien di bawah usia 50 tahun. Paling sering, pasien ini memiliki risiko trombosis yang rendah. Seringkali pasien tersebut tidak memiliki gejala klinis yang parah dan dirujuk ke ahli hematologi berdasarkan hasil analisis klinis yang dilakukan selama pemeriksaan medis atau pemeriksaan penyakit lain. Pasien dengan PV dalam kelompok ini paling mungkin untuk mempertahankan harapan hidup, mencegah perkembangan trombosis dan mempertahankan kualitas hidup. Penggunaan terapi sitoreduktif pada pasien tersebut dikaitkan dengan risiko lebih besar mengembangkan efek samping jangka panjang daripada risiko perkembangan penyakit. Pada kelompok ini, terutama pada pasien di bawah usia 40 tahun, sering dibenarkan untuk hanya menggunakan metode penghilangan massa sel berlebih secara mekanis (hemoeksfusi, eritrositferesis) dan pencegahan komplikasi vaskular dengan menggunakan agen antiplatelet. Terapi sitoreduktif harus dimulai jika pasien memiliki riwayat patologi kardiovaskular atau trombosis, serta dengan efek yang tidak mencukupi atau toleransi yang buruk terhadap hemoeksfusi/eritrositferesis, dengan munculnya gejala komplikasi vaskular (iskemia sementara, tromboflebitis vena ekstremitas bawah). , dll.), peningkatan kadar trombosit yang signifikan (sampai tingkat lebih dari 1.000 x 109/l atau lebih dari 300 x 109/l selama tiga bulan). Jika perlu untuk meresepkan terapi sitoreduktif pada usia hingga 50 tahun sebagai terapi lini pertama, dengan mempertimbangkan kemungkinan efek leukemia sitostatika selama penggunaan jangka panjang, disarankan untuk menggunakan preparat IFN-a. Untuk memperbaiki hipertrombositosis pada pasien tersebut, penunjukan anagrelide diindikasikan, yang jarang disertai dengan efek samping yang parah pada pasien muda. Pada kelompok pasien ini, pertanyaan tentang perencanaan kehamilan sering muncul, yang juga

membuat pilihan obat IFN-a lebih masuk akal. Dalam kasus resistensi dan/atau intoleransi terhadap preparat IFN-a, disarankan untuk menggunakan hidroksiurea sebagai terapi lini kedua. Dalam kasus kemanjuran yang tidak mencukupi dan / atau tolerabilitas hidroksiurea yang buruk, terapi dengan inhibitor Januskinase (ruxolitinib) tampaknya memadai. Prospek untuk penelitian klinis, dengan mempertimbangkan harapan hidup dan perjalanan panjang PV, pencegahan perkembangan transformasi blast dan myelofibrosis postpolycythemic, mungkin menggunakan obat terapi yang ditargetkan, terutama inhibitor Januskinase (ruxolitinib, dll.).

Pasien berusia 50-70 tahun. Pasien dalam kelompok ini paling sering memiliki risiko menengah atau tinggi untuk mengembangkan trombosis, yang karenanya menentukan pilihan untuk meresepkan terapi sitoreduktif permanen, paling sering hidroksiurea, yang ditoleransi lebih baik dibandingkan dengan obat IFN-a. Dengan tidak adanya patologi kardiovaskular dan riwayat trombosis, terapi obat dapat dikombinasikan dengan hemoeksfusi/tapheresis eritrosit. Pada pasien dengan patologi jantung dan/atau yang telah mengalami trombosis, pengangkatan massa sel berlebih secara mekanis dapat dikaitkan dengan risiko komplikasi trombotik. Dengan perlawanan dan /

atau intoleransi terhadap hidroksiurea, obat IFN-a atau inhibitor Januskinase (ruxolitinib) dapat digunakan.

Pasien berusia di atas 70 tahun. Pasien dalam kelompok ini paling sering memiliki risiko tinggi terkena trombosis. Harapan hidup pasien dalam kelompok ini dapat dibatasi baik oleh adanya PV dan frekuensi tinggi trombosis berulang yang terkait dengannya, dan oleh konsekuensi residual dari trombosis masa lalu (gagal jantung kronis setelah serangan jantung, ensefalopati setelah stroke, dll. .). Sangat penting, dengan mempertimbangkan aterosklerosis pembuluh darah pada usia ini, adalah kontrol parameter darah (hematokrit, leukosit, trombosit) dalam kisaran normal (kurang dari 400 x 109/l) dengan bantuan obat sitoreduktif. Pilihan pengobatan yang paling disukai adalah penggunaan hidroksiurea. Dengan efek yang tidak mencukupi atau toleransi yang buruk, obat yang ditargetkan (ruxolitinib) dapat diresepkan. Hidroksiurea juga dapat dikombinasikan atau diganti dengan sitostatika lain (mercaptopurine, busulfan, cytosar). Pada pasien tertentu, kemungkinan memasukkan fosfor radioaktif atau penggunaan preparat IFN-a dosis rendah dapat dipertimbangkan. Dalam bentuk grafik, algoritma yang direkomendasikan untuk pengobatan pasien dengan PV, tergantung pada usia dan komorbiditas, ditunjukkan pada Gambar. 9.

Gambar 9. Algoritma taktik pengobatan pada PV.

PEMANTAUAN DAN EVALUASI EFEKTIFITAS PENGOBATAN

Untuk koreksi terapi yang memadai dan tepat waktu untuk mencapai efisiensi maksimum dan mengendalikan toksisitas, perlu dilakukan pemantauan tepat waktu terhadap parameter hematologi dan biokimia, dan, jika perlu, parameter genetik sitogenetik dan molekuler.

Evaluasi tepat waktu terhadap efektivitas terapi menggunakan metode standar memungkinkan Anda untuk memperoleh data yang akurat tentang hasil penggunaan berbagai metode pengobatan dan mensistematisasikan taktik terapi untuk mengindividualisasikannya.

adanya komplikasi, dll), frekuensi pemantauan klinis dan laboratorium mungkin lebih intensif. Hasil terapi pada pasien dengan PV dievaluasi berdasarkan penilaian klinis, studi hematologi dan genetik molekuler. Saat ini, metode yang menjanjikan sedang diusulkan untuk mengevaluasi efek pengobatan PV dalam uji klinis, termasuk penilaian gejala pasien dan metode histologis. Bergantung pada metode penilaian dan tingkat penekanan klon tumor, berbagai jenis respons dibedakan: klinis-hematologis, sitogenetik, dan histologis.

Tabel 7

Frekuensi pemeriksaan dinamis pasien dengan PV

Studi Frekuensi pemantauan

Lengkapi tes darah umum (klinis) Pada saat diagnosis, maka setidaknya sekali setiap tiga bulan atau lebih sering, tergantung pada jumlah darah

Parameter biokimia (bilirubin, AST, ALT, LDH, asam urat) Pada saat diagnosis, maka setidaknya setiap tiga bulan sekali dengan terapi sitoreduktif

Koagulogram (APTT, TT, INR, fibrinogen) Pada saat diagnosis, adanya trombosis dan terapi antikoagulan setidaknya 1 kali dalam tiga bulan

Ultrasonografi rongga perut dengan penentuan ukuran hati, limpa, penilaian aliran darah portal Pada saat diagnosis, maka setidaknya 1 kali per tahun

Pungsi sternal dengan hitung myelogram dan pemeriksaan sitogenetik Biopsi trephine sumsum tulang dengan pemeriksaan histologis dan penilaian derajat fibrosis Setelah diagnosis, kemudian dengan perkembangan leukositosis, pergeseran leukoformula, sitopenia

Respon klinis dan hematologi dinilai dari tingkat hematokrit, ada tidaknya gejala gagal sirkulasi, iskemia, splenomegali, dan hitung darah. Ini mungkin lengkap atau sebagian, atau tidak ada. Kriteria untuk menentukan respon klinis dan hematologi diberikan dalam tabel. 8. Respons klinis dan hematologis lengkap ditentukan dengan normalisasi lengkap parameter darah (hematokrit, leukosit, trombosit), ukuran limpa normal dan tidak adanya gejala klinis penyakit.

niya. Respon parsial ditetapkan ketika kriteria untuk respons lengkap tidak sepenuhnya terpenuhi, tetapi baik normalisasi hematokrit tanpa memerlukan hemoeksfusi (eritrositoferesis) atau adanya tiga atau lebih kriteria (normalisasi leukosit, trombosit), tidak adanya splenomegali dan gejala PV lainnya diperlukan. Kurangnya respons terhadap pengobatan dinyatakan ketika penilaian tidak sesuai dengan respons klinis dan hematologis yang lengkap atau sebagian.

BULETIN HEMATOLOGI, jilid XI, No. 1, 2015

Tabel 8

Kriteria respons klinis dan hematologis dalam pengobatan PV

Definisi Jenis Tanggapan

Jawaban lengkap Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Respon parsial Tidak memenuhi kriteria respons lengkap Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Tidak ada tanggapan Setiap tanggapan yang tidak cocok dengan tanggapan sebagian

*Gangguan mikrosirkulasi, pruritus, sakit kepala

Respon molekuler dinilai selama studi genetik molekuler darah perifer dalam dinamika. Tingkat respons bisa

menjadi besar dan kecil. Kriteria untuk respon molekuler diberikan dalam tabel. 9 .

Tabel 9

Evaluasi respon molekuler dalam pengobatan PV

Definisi Jenis Tanggapan

Respons lengkap Penurunan muatan alelik penanda molekuler (JAK2V617F dll.) ke tingkat yang tidak terdeteksi

Respon parsial* >50% pengurangan dari baseline pada pasien dengan beban alelik< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% dari tingkat dasar pada pasien dengan >50% beban alel pada awal

Tidak ada tanggapan Setiap tanggapan yang tidak sesuai dengan tanggapan penuh atau sebagian

*hanya dapat digunakan untuk pasien dengan tingkat beban alel > 10% pada studi awal

Trepanobiopsi dengan pemeriksaan histologis sumsum tulang memungkinkan untuk mengevaluasi respons histologis, yang pencapaiannya dimungkinkan dengan penggunaan metode pengobatan baru dengan obat bertarget IP. Adanya respon histologis dinyatakan dengan tidak adanya hiperplasia sumsum tulang trilinear dan selularitas sesuai dengan usia pasien.

Hidroksiurea adalah obat yang paling banyak digunakan untuk pengobatan PV. Pada saat yang sama, seperti yang ditunjukkan oleh data literatur dan pengalaman kami sendiri, terapi hidroksiurea yang jarang (7-10%) memungkinkan untuk mencapai hasil klinis dan hematologis yang lengkap.

veta. Alternatif yang efektif dalam kasus kemanjuran yang tidak mencukupi dan / atau intoleransi terhadap hidroksiurea adalah inhibitor Januskinase (ruxolitinib), yang memungkinkan pencapaian kemandirian dari hemoeksfusi pada sebagian besar pasien. Untuk menentukan indikasi kebutuhan untuk mentransfer pasien dengan PV dari hidroksiurea ke terapi dengan inhibitor Januskinase, Organisasi Eropa untuk Diagnosis dan Pengobatan Leukemia (ELN) mengembangkan kriteria untuk menentukan ketidakefektifan (resistensi) dan intoleransi hidroksiurea pada pasien. dengan PV, disajikan pada Tabel. 10 .

Tabel 10

Kriteria ketidakefektifan (resistensi) dan intoleransi terhadap hidroksiurea pada pasien dengan PV

Tidak. Definisi

1. Perlunya hemoeksfusi (eritrositferesis) untuk mempertahankan kadar hematokrit< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Mieloproliferasi yang tidak terkontrol (trombosit > 400 x 109/l, leukosit > 10 x 109/l) setelah 3 bulan terapi dengan hidroksiurea dengan dosis minimal 2 g/hari ATAU

3. Kegagalan untuk mengurangi splenomegali masif lebih dari 50% pada palpasi ATAU kegagalan untuk sepenuhnya mengatasi gejala yang berhubungan dengan splenomegali setelah 3 bulan terapi dengan hidroksiurea dengan dosis minimal 2 g/hari ATAU

4. Jumlah neutrofil absolut< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Adanya ulkus kaki atau toksisitas non-hematologis lain yang tidak dapat diterima yang terkait dengan hidroksiurea, seperti lesi kulit dan mukosa, gejala gastrointestinal, pneumonitis, atau demam pada dosis hidroksiurea berapa pun

KOMPLIKASI PADA POLYCYTHEMIA VERA DAN TAKTIK TERAPINYA

Perjalanan PV dapat diperumit oleh: perkembangan trombosis dan tromboemboli, perdarahan, mielofibrosis pasca polisitemia sekunder,

TROMBOS DAN TROMBOEMBOLIAS

Risiko utama PV terkait dengan akumulasi massa sel darah berlebih, yang mengarah pada peningkatan risiko trombosis dan manifestasi patologi jantung yang signifikan. Trombosis yang signifikan secara klinis berkembang pada 1,8% -10,9% pasien dengan PV setiap tahun. Faktor risiko yang signifikan secara statistik untuk trombosis pada PV adalah peningkatan kadar hematokrit dan leukosit, usia di atas 60 tahun, dan riwayat trombosis. Pencegahan trombosis dengan meresepkan agen antiplatelet - asam asetilsalisilat atau analognya diindikasikan untuk semua pasien dengan PV dengan adanya setidaknya satu faktor risiko. Cara efektif untuk mengurangi risiko trombosis pada PV adalah penggunaan inhibitor Januskinase, khususnya ruxolitinib. Dalam studi RESPONSE, ruxolitinib mengurangi kemungkinan trombosis besar dan kematian akibat kejadian kardiovaskular sebesar 45% dibandingkan dengan praktik klinis biasa. Pencegahan sekunder setelah trombosis telah terjadi dikurangi menjadi normalisasi jumlah darah dengan bantuan

terapi sitoreduktif dan peresepan, sesuai indikasi, terapi antikoagulan dengan antikoagulan langsung dan tidak langsung dengan pencapaian indikator target sistem koagulasi. Sebagai aturan, pada periode akut komplikasi trombotik, heparin dengan berat molekul rendah diresepkan, yang selanjutnya dapat digantikan oleh warfarin dalam kombinasi dengan agen antiplatelet sambil mempertahankan tingkat terapeutik INR dalam 2,0-3,0.

Trombosis vena perut. Perkembangan trombosis di tempat yang tidak biasa, khususnya vena perut, seringkali dapat menjadi manifestasi pertama dari PV, yang memerlukan studi skrining untuk menyingkirkan CKD pada pasien tersebut. Trombosis ini dapat menyebabkan konsekuensi serius, termasuk perkembangan oklusi vena hepatik dengan sindrom Bud-Chiari dan ikterus subhepatik. Terapi darurat mungkin termasuk penerapan shunt vaskular portosistemik transjugular, angioplasti dengan stenting, penerapan anastomosis vaskular porto-caval, dalam kasus luar biasa transplantasi

tasi hati. Di hadapan trombosis perut pada fase akut, penunjukan heparin atau analog dengan berat molekul rendah diperlukan. Selanjutnya, terapi seumur hidup diindikasikan

antikoagulan dalam kombinasi dengan sitoreduksi dengan hidroksiurea sambil mempertahankan tingkat hematokrit target dalam kisaran normal dan trombosit kurang dari 400 x 109/l.

BERDARAH

Sindrom hemoragik dapat mempersulit perjalanan PV dengan trombositosis berat, lebih sering dengan lebih dari 1500 x 109/l, dan mungkin disebabkan oleh sindrom von Willebrand sekunder. Fenomena ini disebabkan oleh konsumsi multimer faktor von Willebrand karena penyerapannya pada jumlah trombosit yang berlebihan. Ketika tingkat trombosit dinormalisasi, konsentrasi faktor bebas dipulihkan dan sindrom hemoragik berkurang. Pendarahan pada pasien dengan PV dengan hipertrombositosis mungkin lebih jelas saat menggunakan antiagregan dan/atau antikoagulan. Jika pasien dengan PV memiliki riwayat perdarahan atau kondisi dengan risiko sindrom hemoragik (tukak peptik pada lambung dan duodenum, varises esofagus) untuk pencegahan hemoragik

sindrom, disarankan untuk menahan diri dari meresepkan agen antiplatelet dan antikoagulan dengan latar belakang trombositosis dan untuk mencapai pengurangan risiko trombosis dan perdarahan dengan menormalkan parameter darah menggunakan terapi sitoreduktif. Pengobatan episode hemoragik pada PV terutama terdiri dari menghentikan obat antiplatelet dan antikoagulan dan menurunkan trombosit, paling sering dengan hidroksiurea. Sebagai hemostatik, dimungkinkan untuk meresepkan asam traneksamat (1 g setiap 6-8 jam) dan desmopresin (0,3 g / kg / hari). Untuk mengkompensasi defisiensi fungsional faktor von Willebrand, transfusi hemokomponen dengan isinya (kriopresipitat, plasma beku segar) atau faktor koagulasi sintetis (faktor von Willebrand dalam kombinasi dengan faktor VII, dll.) dilakukan.

GATAL KULIT

Kulit gatal yang memburuk setelah kontak kulit dengan air adalah gejala khas PV. Pada beberapa pasien, keparahan gatal sangat menyiksa, menyebabkan kekhawatiran serius, mengurangi kualitas hidup. Patogenesis pruritus tidak sepenuhnya jelas, diyakini bahwa kejadiannya terkait dengan aktivasi dan pelepasan mediator inflamasi oleh basofil jaringan kulit. Penatalaksanaan pruritus pada PV sering kali menantang. Untuk tujuan simtomatik, antihistamin digunakan.

obat penenang seperti siproheptadin (Peritol®) atau hidroksizin (Atarax®), antidepresan (paroxetine-Rexetin®) atau psoralen dengan penyinaran ultraviolet pada kulit. Sediaan IFN-a, termasuk yang pegilasi, dapat memiliki efek patogenetik pada pruritus. Penurunan yang signifikan dalam keparahan pruritus di hampir semua (97%) pasien diamati dengan penggunaan ruk-solitinib dalam studi RESPONSE.

MYLOFIBROSIS PASCAPOLISITEMI SEKUNDER

Proliferasi sel hematopoietik yang berkepanjangan pada PV setelah hiperplasia sumsum tulang total menyebabkan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat retikulin dan kolagen, dan selanjutnya menjadi osteosklerosis - perkembangan mielofibrosis pasca polisitemia sekunder. Probabilitas hasil pada myelofibrosis pasca polisitemia adalah sekitar 0,5% per tahun. Dengan perkembangan

myelofibrosis sekunder, penambahan sindrom baru dapat diamati: keracunan tumor, proliferasi ekstrameduler, anemia, komplikasi infeksi, sindrom hemoragik.

Intoksikasi tumor. Gejala keracunan tumor (demam, keringat berat dan penurunan berat badan) menyebabkan pembatasan dalam kehidupan sehari-hari dan memburuk

meningkatkan kualitas hidup pasien. Terapi tradisional, dalam bentuk hidroksiurea, sebagai suatu peraturan, menyebabkan beberapa penurunan keparahan keracunan tumor, tetapi tidak sepenuhnya menghentikannya. Penggunaan glukokortikoid dan imunomodulator, serta kombinasinya, yang pada sebagian besar pasien menyebabkan penurunan gangguan sekresi sitokin dan peningkatan kondisi mereka, memiliki efek yang besar. Saat ini, obat yang paling efektif yang mempengaruhi tingkat sitokin pro-inflamasi adalah inhibitor Januskinase, yang dikonfirmasi oleh studi COMFORT-II, yang membandingkan efek pengobatan dengan ruxolitinib dan terapi standar. Pada kelompok ruxolitinib, penurunan yang signifikan secara statistik dalam keparahan gejala keracunan dan peningkatan kualitas hidup indikator diperoleh, sedangkan terapi standar tidak secara signifikan mempengaruhi indikator ini.

proliferasi ekstrameduler. Dengan myelofibrosis, fokus hematopoiesis dapat berkembang di luar organ hematopoiesis. Selain hati dan limpa, fokus hematopoiesis ekstrameduler dapat muncul di peritoneum dengan perkembangan asites, paru-paru dengan pembentukan hipertensi pulmonal dan pleuritis eksudatif, kelenjar getah bening dengan pembesaran dan kompresi organ dan pembuluh di bawahnya, toraks dan lumbar tulang belakang dengan kemungkinan kompresi sumsum tulang belakang, anggota badan dengan batang saraf kompresi dan nyeri neuropatik. Munculnya area hematopoiesis ekstra-meduler disertai dengan kerusakan struktur organ dan pelanggaran aliran darah vaskular (hipertensi portal, pleuritis eksudatif, dan asites). Kehadiran fokus asimtomatik hematopoiesis ekstrameduler tidak memerlukan penambahan terapi sistemik. Cara yang paling efektif untuk pencegahan dan terapi patogenetik dari komplikasi ini mungkin imunomodulator dalam kombinasi dengan glukokortikoid dan inhibitor Januskinase. Adanya gejala klinis lokal yang berhubungan dengan lesi ekstrameduler merupakan indikasi untuk terapi radiasi lokal pada dosis rendah (dalam dosis tunggal 1 Gy, dosis kursus 10 Gy). Dengan akumulasi cairan di rongga, dimungkinkan untuk menggunakan tusukan pleura dan parasentesis dengan pleurodesis. Pembesaran limpa karena hematopoiesis ekstrameduler

merupakan salah satu manifestasi mielofibrosis yang paling sering dan dapat menjadi masalah yang signifikan dalam pengobatan pasien. Selain gejala fisik berupa peningkatan dan kembung, cepat kenyang, dan sakit perut, splenomegali dapat menyebabkan perkembangan infark limpa, kompresi organ perut, dan hipertensi portal. Sindrom hipersplenisme karena penyerapan sejumlah besar darah, perkembangan autoimunisasi menyebabkan peningkatan keparahan sitopenia. Splenomegali dapat diobati dengan obat-obatan atau pembedahan. Yang paling umum digunakan adalah hidroksiurea, yang dapat menyebabkan penurunan ukuran limpa, tetapi penggunaan penghambat Januskinase (ruxolitinib) jauh lebih efektif, menyebabkan penurunan splenomegali yang signifikan dan persisten di hampir semua pasien. Splenektomi adalah alternatif pengobatan medis ketika terapi obat tidak efektif atau ditoleransi dengan buruk. Indikasi pengangkatan limpa adalah splenomegali masif, cachexia, hipertensi portal dengan adanya varises kerongkongan dan lambung, anemia dengan ketergantungan transfusi. Namun, limpa yang membesar, adanya hipertensi portal, sitopenia bersamaan dan gangguan hemostasis menyebabkan kesulitan yang signifikan dalam melakukan operasi dan pada 3050% pasien menyebabkan komplikasi pasca operasi, dan pada 5-10% kematian. Terapi radiasi pada area limpa dapat secara moderat mengurangi gejala klinis dan ukuran limpa pada pasien dan digunakan ketika terapi obat tidak efektif dan splenektomi tidak mungkin atau ditolak. Efek terapeutik dari terapi radiasi tidak mengarah pada penghapusan lengkap gejala patologis, tidak stabil dan hanya berlangsung beberapa bulan. Iradiasi, sebagai suatu peraturan, menyebabkan peningkatan sitopenia, yang menyebabkan kematian pada sekitar 10-15% pasien. Pada saat yang sama, terapi radiasi mengarah pada pengembangan fibrosis lokal dan pembentukan perlengketan dengan peritoneum dan organ yang berdekatan, yang kemudian membuat splenektomi menjadi sangat sulit secara teknis.

Anemia. Salah satu komplikasi mielofibrosis yang paling sering adalah anemia, yang sering diamati pada awal penyakit dan menjadi alasan bagi pasien untuk mengunjungi ahli hematologi dan mendiagnosis PMF. Untuk memperbaiki anemia

untuk menggantikan defisiensi dan mencegah kondisi yang mengancam jiwa, seringkali perlu dilakukan transfusi sel darah merah. Anemia pada PMF dapat bersifat polietiologis dan, antara lain, akibat kekurangan vitamin dan elemen mikro, serta patologi yang menyertainya. Untuk memperbaiki anemia, perlu dilakukan pemeriksaan komprehensif dan koreksi defisiensi zat besi, vitamin, pengenalan preparat eritropoietin jika produksinya tidak mencukupi. Di hadapan splenomegali dan sindrom hipersplenisme, peningkatan moderat hemoglobin dapat diamati setelah splenektomi.

komplikasi infeksi. Leukopenia dan neutropenia, yang terkadang merupakan manifestasi dari mielofibrosis sekunder, menyebabkan peningkatan insiden komplikasi infeksi. Proses infeksi pada pasien dengan myelofibrosis disebabkan oleh defisiensi imun sekunder dan sering berlangsung secara atipikal. Diagnosis komplikasi infeksi didasarkan pada anamnesis menyeluruh dengan identifikasi kemungkinan fokus infeksi dengan studi topikal menyeluruh, termasuk visualisasi (metode diagnosis radiasi dan endoskopi) struktur organ dan pengumpulan bahan untuk mengidentifikasi patogen (pencucian, pemeriksaan cairan biologis, dll.). Sebelum identifikasi patogen, pasien, karena seringnya terjadi defisiensi imun gabungan, harus diberi resep terapi antibiotik empiris menggunakan antibiotik yang mencakup seluruh spektrum patogen infeksi pada dosis maksimum. Jika efeknya tidak mencukupi, perlu meresepkan antibiotik lain atau kombinasinya, dengan mempertimbangkan data klinis dan hasil studi mikroflora tentang sensitivitas terhadap antibiotik. Setelah mengidentifikasi patogen dan menentukan sensitivitas individu, terapi antibiotik harus dirasionalisasikan dengan memilih obat yang paling efektif.

Dengan komplikasi infeksi yang muncul dengan latar belakang neutropenia, dimungkinkan untuk menggunakan

pemberian G-CSF 5 mcg/kg/hari, serta human immunoglobulin dengan dosis 0,2-0,5 g/kg selama 3-5 hari, dan plasmapheresis untuk detoksifikasi dan meningkatkan sensitivitas obat.

Trombositopenia dan sindrom hemoragik. Trombositopenia pada mielofibrosis pasca-trombosit dapat terjadi dengan adanya fibrosis sumsum tulang yang parah dan penipisan hematopoiesis. Kontribusi tertentu terhadap perkembangan perdarahan juga dibuat oleh koagulopati sekunder yang terkait dengan gangguan produksi faktor koagulasi oleh hati karena kerusakan parenkim oleh fokus hematopoiesis ekstrameduler dan hipertensi portal. Taktik terapeutik untuk trombositopenia harus ditujukan untuk menghilangkan penyebab trombositopenia dan mencegah sindrom hemoragik. Penyebab trombositopenia mungkin adalah penurunan produksi trombosit dan peningkatan penghancurannya. Pencegahan komplikasi harus ditujukan untuk memperbaiki kondisi dinding pembuluh darah dengan meresepkan vitamin C, rutin, natrium etamsilat dan menghilangkan faktor risiko - menormalkan tekanan vena (mengurangi hipertensi portal dengan beta-blocker, calcium channel blocker, bypass vaskular), mencegah mukosa kerusakan (melembabkan mukosa hidung, secretolytics untuk pencegahan pembentukan ulkus, terapi lokal nodus vena hemoroid). Transfusi konsentrat trombosit memiliki efek jangka pendek dan dianjurkan hanya dengan adanya sindrom hemoragik atau pada risiko tinggi perdarahan, apalagi, dengan beberapa transfusi, resistensi terhadap transfusi dapat berkembang karena autoimunisasi. Untuk mengoreksi DIC dan gangguan hubungan plasma hemostasis, transfusi plasma beku segar dalam dosis yang memadai dan pengenalan faktor koagulasi rekombinan juga digunakan.

TRANSFORMASI CEPAT

Proliferasi jangka panjang dari klon tumor IP dengan ketidakstabilan genetik dapat menyebabkan akumulasi mutasi tambahan dan pengembangan tahap terminal penyakit - transformasi ledakan. Progresif

Perkembangan penyakit ke fase transformasi blast diamati dengan probabilitas 0,34% dari total jumlah pasien per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, dengan peningkatan hingga 1,1% setiap tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun.

Waktu dari awal penyakit hingga perkembangan transformasi menjadi krisis ledakan dapat bervariasi secara signifikan dari beberapa hingga beberapa dekade. Perbedaan waktu perkembangan transformasi blas disebabkan oleh heterogenitas penyakit, serta ketidaktepatan dalam menetapkan waktu timbulnya penyakit. Cara yang terbukti untuk mencegah krisis ledakan penyakit, karena kurangnya pengetahuan tentang mekanisme terjadinya, belum dikembangkan. Ruxolitinib, yang telah menunjukkan efek ini dalam studi dalam pengobatan PMF, mungkin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengurangi laju transformasi ledakan.

Dengan perkembangan transformasi ledakan, prognosisnya tidak baik, kelangsungan hidup rata-rata adalah beberapa bulan. Taktik terapi ditentukan oleh usia pasien dan seiring

patologi yang ada. Pada pasien dengan status somatik umum yang dipertahankan, upaya dapat dilakukan untuk melakukan kemoterapi kursus sesuai dengan rejimen pengobatan untuk leukemia akut, yang membawa efek sementara pada sebagian kecil pasien. Ketika efek kemoterapi induksi tercapai untuk meningkatkan harapan hidup, dimungkinkan untuk melakukan allo-TKM. Untuk pasien usia lanjut dengan komorbiditas yang signifikan dan komplikasi trombotik PV, disarankan untuk melakukan monokemoterapi paliatif yang menahan dan meresepkan glukokortikoid dosis rendah. Langkah-langkah ini ditujukan untuk menghambat pertumbuhan tumor dan menghilangkan komplikasi (transfusi hemokomponen, pengobatan komplikasi infeksi, dll.), untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.

SITUASI KLINIS TERPILIH DI IP

KEHAMILAN

Pengenalan penentuan penanda genetik molekuler (JAK2V611F) ke dalam praktek luas telah memungkinkan untuk mengidentifikasi proporsi yang signifikan dari pasien muda dengan PV. Pelanggaran reologi darah pada PV menyebabkan patologi mikrosirkulasi aliran darah plasenta dan mempersulit jalannya kehamilan. Kehamilan pada pasien PV sering diperumit dengan keguguran, keguguran dini, insufisiensi plasenta, keterlambatan perkembangan, preeklamsia, dan trombosis vena juga dapat diamati, terutama pada periode postpartum, lebih sering pada pasien dengan riwayat trombosis. Risiko mengembangkan trombosis selama kehamilan adalah 3-5%. Selama kehamilan pada pasien dengan PV, pertama-tama perlu untuk menentukan risiko komplikasi kehamilan, berdasarkan ada tidaknya riwayat trombosis, keguguran pada kehamilan sebelumnya.

Penggunaan asam asetilsalisilat pada wanita hamil dengan risiko preeklamsia dianalisis dalam studi multisenter besar dan terbukti aman dan direkomendasikan untuk pencegahannya. Penggunaan heparin dalam bentuk tidak terfraksi dan berat molekul rendah

log memiliki pengalaman penggunaan yang positif dan sangat direkomendasikan selama minggu-minggu terakhir kehamilan dan dalam 4-6 minggu setelah melahirkan. Untuk mencegah peningkatan kehilangan darah selama persalinan, dianjurkan untuk menghentikan pemberian heparin 12 jam sebelum kelahiran yang diharapkan dan dilanjutkan keesokan harinya setelah kelahiran.

Hemoexfusion (erythrocytapheresis) dan terapi cytoreductive direkomendasikan jika ada riwayat trombosis, serta pada keguguran berulang dan retardasi pertumbuhan janin. Penggunaan hidroksiurea selama kehamilan tidak dianjurkan karena adanya efek teratogenik yang terbukti. Anagrelide dapat melewati plasenta, pengaruhnya terhadap perkembangan janin tidak diketahui, sehingga penggunaannya selama kehamilan tidak dapat direkomendasikan. Pilihan obat teraman untuk sitoreduksi pada PI hamil adalah preparat IFN-a. Penggunaannya telah dilaporkan dalam sejumlah kecil kasus untuk mengurangi risiko komplikasi PV dan komplikasi kehamilan. Secara umum, rekomendasi manajemen kehamilan pada pasien dengan CKD diberikan pada Tabel. sebelas .

Tabel 11

Strategi manajemen kehamilan pada pasien dengan CKD

Risiko Terapi Kehamilan

Risiko rendah Mempertahankan hematokrit kurang dari 45% atau pada hematokrit trimester ke-2; agen antiplatelet (asam asetilsalisilat dosis rendah atau obat lain untuk intoleransi); heparin dengan berat molekul rendah setelah melahirkan selama 6 minggu

Risiko tinggi* Intervensi risiko rendah, dilengkapi: Jika ada riwayat trombosis serius atau komplikasi kehamilan yang parah: heparin dengan berat molekul rendah selama kehamilan. Jika kadar trombosit lebih dari 1500 x 109/l, penunjukan interferon alfa. Jika ada riwayat perdarahan: gunakan interferon, hindari meresepkan asam asetilsalisilat.

*tanda-tanda kehamilan berisiko tinggi: riwayat trombosis vena atau arteri, perdarahan yang berhubungan dengan CKD, komplikasi kehamilan sebelumnya (keguguran dini berulang, retardasi pertumbuhan intrauterin, disfungsi plasenta, keguguran, kelahiran prematur, preeklamsia berat, kelahiran berat atau darah postpartum kehilangan), hipertrombositosis lebih dari 1500 x 109/l

INTERVENSI BEDAH PADA PASIEN DENGAN PV

Kehadiran PV meningkatkan risiko komplikasi selama intervensi bedah: kematian akibat trombosis adalah 7,7%, kematian karena perdarahan 7,3% dan kematian bedah 1,6%. Saat merencanakan intervensi bedah pada semua pasien dengan PV, disarankan untuk melakukan pranormalisasi hematokrit dan jumlah trombosit menggunakan hemoeksfusi (eritrositoferesis dan trombositpheresis) dan/atau terapi sitoreduktif. 7-10 hari sebelum operasi, direncanakan pembatalan agen antiplatelet dan obat sitoreduktif. Untuk semua pasien dengan PV lebih dari 12

jam sebelum operasi dan pada periode pasca operasi, pemberian profilaksis heparin berat molekul rendah dianjurkan. Mengingat bahwa PV meningkatkan risiko komplikasi trombotik dan hemoragik, agen antiplatelet dan terapi sitoreduktif dilanjutkan sesegera mungkin dengan hemostasis stabil dan setelah penyembuhan luka bedah. Untuk menghilangkan risiko dan koreksi tepat waktu komplikasi pada periode pasca operasi, disarankan untuk mengamati pasien rawat inap dengan pemantauan harian jumlah darah.

KESIMPULAN

Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler patogenesis PV, dan peran jalur pensinyalan JAK-STAT telah ditetapkan. Kualitas diagnostik telah meningkat secara signifikan, kriteria diagnostik baru untuk penyakit, pemantauan dan evaluasi respons terhadap pengobatan telah dibuat. Saat ini, target molekuler untuk terapi patogenetik terarah telah diidentifikasi dan bukti telah diperoleh.

Bukti kemanjuran dan keamanan kelas baru obat yang ditargetkan untuk pengobatan PV.

Perjalanan penyakit yang khas dikaitkan dengan timbulnya gejala gangguan mikrosirkulasi. Identifikasi penyakit terjadi ketika merujuk ke ahli hematologi tentang penyimpangan dalam analisis klinis darah selama pemeriksaan pencegahan atau setelah trombosis dan tromboemboli.

Diagnosis PV ditegakkan berdasarkan kombinasi data klinis dan hasil studi laboratorium dan instrumental. Menguraikan patogenesis genetik molekuler penyakit dan menerapkan penentuan mutasi pada gen JAK2 telah meningkatkan akurasi diagnosis secara signifikan. Untuk memverifikasi diagnosis, kelompok kerja internasional untuk diagnosis dan pengobatan PV telah mengembangkan kriteria diagnostik baru untuk persetujuan WHO.

Dengan diagnosis tepat waktu dan perawatan yang memadai dengan pencegahan komplikasi vaskular dan hematokrit, manifestasi penyakit ini mungkin tidak mengganggu pasien selama bertahun-tahun. Faktor risiko utama trombosis adalah usia dan riwayat trombosis. Dengan perjalanan penyakit yang panjang, beberapa pasien mungkin mengalami hasil akhir berupa mielofibrosis pasca polisitemia sekunder atau perkembangan ke fase transformasi blas.

Tujuan terapi PI saat ini adalah untuk menahan perkembangan penyakit dan meredakan gejalanya untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Dengan pendekatan yang tepat untuk pengobatan dan pemantauan hasilnya, harapan hidup pasien dengan PV tidak boleh berbeda dari populasi. Perawatan pasien dengan PV harus dilakukan di bawah pengawasan ahli hematologi dengan pemantauan hasilnya sesuai dengan kriteria standar untuk mengevaluasi respons. Pilihan metode pengobatan harus didasarkan pada penilaian kemungkinan manfaat dan risiko efek samping terapi untuk pasien tertentu.

Data baru yang diperoleh tentang patogenesis PV berfungsi sebagai dasar untuk pengembangan dan pengenalan ke dalam praktik pengobatan kelas obat baru (inhibitor Janus kinase), yang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang tinggi bahkan dengan resistensi terhadap pengobatan sebelumnya.

LITERATUR

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Kriteria diagnostik dan metode modern pengobatan myelofibrosis primer.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Pengaruh erythrocytapheresis pada keadaan jantung kiri pada pasien dengan polisitemia vera menurut ekokardiografi // Kedokteran Klinis.- 1995.- No. 4.- P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurov V. I. Eritremia dan eritrositosis sekunder - St. Petersburg: Rumah penerbitan SPbMAPO, 2001. - 228 hal.

5. Rekomendasi Pedoman Praktik ASCO 2006 Pembaruan untuk Penggunaan Faktor Pertumbuhan Sel Darah Putih: Ringkasan Pedoman // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, No. 4.- Hal. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [sumber daya elektronik] (diakses 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. dkk. Genotipe trombofilik, antikoagulan alami, dan homosistein plasma pada gangguan mieloproliferatif: Hubungan dengan trombosis vena splanknikus dan penyakit arteri // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, No. 2.- Hal. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Kelainan kariotipik pada mielofibrosis setelah polisitemia vera // Genetika Kanker dan Sitogenetika.- Vol. 140, N 2.- Hal. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotipe dan studi sitogenetik molekuler pada polisitemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- Hal. 224-229.

10. Kemarahan B., Haug U., Seidler R. et al. Polisitemia vera. Sebuah studi klinis dari 141 pasien // Blut.- 1989.- Vol. 59, No. 6.- Hal. 493-500.

11. Kemarahan B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Sindrom Budd-chiari dan trombosis pembuluh darah perut lainnya pada penyakit mieloproliferatif kronis // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, No. 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Tren kejadian polisitemia vera di antara olmsted county, penduduk Minnesota, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, No. 2.- Hal. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. dkk. Agen antiplatelet untuk pencegahan pre-eklampsia: meta-analisis data pasien individu // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- Hal. 1791-1798.

14. Agen Antimikroba Profilaksis Baden L. R. dan Pentingnya Kebugaran // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat Dengan Cepat Menginduksi dan Mempertahankan Respons Hematologi dan Molekuler Substansial pada Pasien dengan Trombositemia Esensial (ET) yang Refrakter atau Tidak Toleran terhadap Terapi Sebelumnya: Hasil Fase II Awal // Abstrak Pertemuan Tahunan ASH.- 2012.- Vol. 120, No. 21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. dkk. Philadelphia-Negatif Neoplasma Myeloproliferatif Klasik: Konsep Kritis dan Rekomendasi Manajemen Dari European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, No. 6.- Hal. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. dkk. Peradangan dan trombosis pada trombositemia esensial dan polisitemia vera: peran berbeda dari protein C-reaktif dan pentraxin 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- Hal. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Komplikasi trombohemoragik pada 101 kasus kelainan mieloproliferatif: Hubungan dengan jumlah dan fungsi trombosit // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, No. 11.- Hal. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikasi untuk terapi sitoreduktif pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // Hematologi.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. dkk. Kriteria respons untuk trombositemia esensial dan polisitemia vera: hasil konferensi konsensus European LeukemiaNet // Blood.- 2009.- Vol. 113, No. 20.- Hal. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. dkk. Kriteria respons yang direvisi untuk polisitemia vera dan trombositemia esensial: proyek konsensus ELN dan IWG-MRT // Blood.- 2013.- Vol. 121, No. 23.- Hal. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Mutasi didapat dari tirosin kinase JAK2 pada gangguan mieloproliferatif manusia // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- Hal. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. dkk. Trombositemia esensial. Data evolusioner dan biologis klinis // Cancer.- 1986.- Vol. 58, No. 11.- Hal. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Peningkatan Insiden Leukemia Akut pada Polisitemia Vera Terkait dengan Terapi Klorambusil // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, No. 8.- Hal. 441-447.

25. Berlin N. Diagnosis dan klasifikasi polisitemia // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- Hal. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Komplikasi vaskular utama pada trombositemia esensial: studi faktor prediktif dalam serangkaian 148 pasien // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- Hal. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Pembersihan Cepat Beban Alel JAK2 V617F Pada Pasien Dengan Polisitemia Vera Lanjut (PV) Selama Terapi Kombinasi Dengan Ruxolitinib dan Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Terapi kombinasi dengan interferon dan inhibitor JAK1-2 layak dilakukan: Bukti konsep dengan pengurangan cepat beban alel JAK2V617F pada polisitemia vera // Laporan Penelitian Leukemia.- 2014.- Vol. 3, N 2.- Hal. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Penyakit von Willebrand yang Didapat pada Pasien dengan Jumlah Trombosit Tinggi // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 05.- Hal. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Peningkatan jumlah trombosit sebagai penyebab distribusi multimer faktor von Willebrand abnormal dalam plasma // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- Hal. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. dkk. Trombosis vena ekstrahepatik "idiopatik" dewasa // Penyakit dan Ilmu Pencernaan.- 1992.- Vol. 37, N 3.- Hal. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Harapan hidup dan faktor prognostik dalam gangguan mieloproliferatif BCR// ABL-negatif klasik // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, No. 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. et al. Temuan khasiat, keamanan, dan kelangsungan hidup tiga tahun dari COMFORT-II, studi fase 3 yang membandingkan ruxolitinib dengan terapi terbaik yang tersedia untuk myelofibrosis // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 25.- Hal. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Pembaruan pada inhibitor JAK2 pada neoplasma myeloproliferatif // Kemajuan Terapi dalam Hematologi.- 2011.- Vol. 2, N2.-P.61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. dkk. Pengaruh Pemrosesan CXCL12 pada Migrasi Sel CD34+ pada Neoplasma Myeloproliferatif // Penelitian Kanker.- 2010.- Vol. 70, N 8.- Hal. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Komplikasi trombotik dan hemoragik pada trombositemia esensial. Sebuah studi retrospektif dari 103 pasien // Cancer.- 1991.- Vol. 67, No. 11.- Hal. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Organisasi genom JAK2 manusia dan analisis mutasi domain JH2-nya pada leukemia // Penelitian Sitogenetik dan Genom.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- Hal. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroksiurea untuk Pasien dengan Trombositemia Esensial dan Risiko Tinggi Trombosis // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, No. 17.- Hal. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Beberapa Spekulasi tentang Sindrom Myeloproliferative // ​​Blood.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutasi pada TET2 pada Kanker Myeloid // Jurnal Kedokteran New England.- 2009.- Vol. 360, N22.-P.2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Penyebab trombosis vena portal atau hepatik pada orang dewasa: Peran beberapa faktor bersamaan // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- Hal. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Trombosis dan perdarahan pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // British Journal of Hematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- Hal. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Skor J. et al. Menonaktifkan mutasi gen histone methyltransferase EZH2 pada gangguan myeloid // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, No. 8.- Hal. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. dkk. Aktivasi leukosit polimorfonuklear dan hemostasis pada pasien dengan trombositemia esensial dan polisitemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- Hal. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Prevalensi tinggi hiperhomosisteinemia akibat defisiensi marginal kobalamin atau folat pada gangguan mieloproliferatif kronis // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- Hal. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Fosforilasi Tirosin Jak2 di Domain JH2 Menghambat Sinyal Sitokin // Biologi Molekuler dan Seluler.- 2004.- Vol. 24, No. 11.- Hal. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Bagaimana saya merawat pasien dengan polisitemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, No. 12.- Hal. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. Dari kemanjuran hingga keamanan: laporan kelompok Studi Polisitemia Vera tentang hidroksiurea pada pasien dengan polisitemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- Hal. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelide: analisis kemanjuran jangka panjang, keamanan dan potensi leukemogenik pada gangguan mieloproliferatif // Penelitian Leukemia.- Vol. 29, No. 5.- Hal. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Kadar homosistein pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // British Journal of Hematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- Hal. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Heparin dengan berat molekul rendah untuk tromboprofilaksis dan pengobatan tromboemboli vena pada kehamilan: tinjauan sistematis keamanan dan kemanjuran // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- Hal. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Manajemen gangguan mieloproliferatif kronis negatif Philadelphia pada kehamilan // Ulasan Darah.- Vol. 22, No. 5.- Hal. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: Sejarah Alam dari 1213 Pasien Diikuti Selama 20 Tahun // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, No. 9.- Hal. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. dkk. Ekspresi Disregulasi MicroRNA-16 Berkontribusi pada Eritropoiesis Abnormal pada Pasien dengan Polisitemia Vera // Abstrak Pertemuan Tahunan ASH ke-50.- 2010.- P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematologi. Prinsip dan Praktek Dasar, dalam Hematologi. Prinsip dan Praktik Dasar / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editor // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Kinetika agregasi dan disagregasi trombosit darah manusia: Bagian III. Disagregasi di bawah tegangan geser agregat trombosit // Jurnal Biofisika.- Vol. 65, N 1.- Hal. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofilaksis dengan heparin berat molekul rendah dosis menengah yang tidak dipantau pada kehamilan dengan kejadian trombotik arteri atau vena sebelumnya // Koagulasi Darah & Fibrinolisis.- 2003.- Vol. 14, No. 8.- Hal. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Pengaruh Clopidogrel pada Agregasi Trombosit dan Konsentrasi Plasma Fibrinogen pada Subyek dengan Penyakit Aterosklerotik Serebral atau Koroner // Trombosis Klinis dan Terapan/Hemostasis.- 2002.- Vol. 8, No. 2.- Hal. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Trombositosis yang tidak terkontrol pada gangguan mieloproliferatif kronis // Jurnal hematologi Inggris.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Sel mast kulit pada polisitemia vera hubungannya dengan patogenesis dan pengobatan pruritus // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Mutasi klonal JAK2 yang unik yang mengarah pada pensinyalan konstitutif menyebabkan polisitemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, No. 7037.- Hal. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Peningkatan agregat trombosit-leukosit yang bersirkulasi pada gangguan mieloproliferatif berkorelasi dengan trombosis sebelumnya, aktivasi trombosit dan jumlah trombosit // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- Hal. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Peningkatan aktivasi trombosit dan kandungan glikoprotein membran abnormal dan redistribusi pada gangguan mieloproliferatif // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. Haplotipe JAK2 merupakan faktor risiko utama untuk perkembangan neoplasma mieloproliferatif // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.-P.446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. dkk. Terjadinya mutasi JAK2 V617F secara luas pada gangguan mieloproliferatif kronis // Blood.- 2005.- Vol. 106, No. 6.- P. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Perubahan epigenetik melengkapi mutasi tirosin kinase JAK2 pada pasien dengan gangguan mieloproliferatif BCR//ABL-negatif. // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N3.-P.505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditas dan mortalitas splenektomi insidental // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- Hal. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. dkk. Insiden Jangka Panjang Evolusi Hematologi dalam Tiga Studi Prospektif Prancis Hydroxyurea dan Pipobroman di Polycythemia Vera dan Essential Thrombocythemia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, No. 04.- Hal. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. dkk. Hematopoiesis Extramedullary Nonhepatosplenic: Penyakit Terkait, Patologi, Perjalanan Klinis, dan Pengobatan // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, No. 10.- Hal. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Ekspresi gen yang berubah pada gangguan mieloproliferatif berkorelasi dengan aktivasi pensinyalan oleh mutasi V617F dari Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- Hal. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Peningkatan risiko polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis di antara 24.577 kerabat tingkat pertama dari 11.039 pasien dengan neoplasma mieloproliferatif di Swedia // Blood.- 2008.- Vol. 112, No. 6.- Hal. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Trombosis dan perdarahan pada polisitemia vera dan trombositemia esensial: Mekanisme dan pencegahan patogenetik // Praktik Terbaik & Penelitian Hematologi Klinis.- Vol. 19, N 3.- Hal. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukositosis sebagai faktor risiko trombotik utama pada pasien dengan polisitemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- Hal. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Kolaborasi Eropa pada Aspirin Dosis Rendah di Polycythemia Vera (ECLAP): Percobaan Acak // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05.-P.473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Khasiat dan Keamanan Aspirin Dosis Rendah di Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Pendarahan dan trombosis pada gangguan mieloproliferatif:

mekanisme dan pengobatan // Tinjauan Kritis dalam Onkologi / Hematologi.- Vol. 20, No. 3.- Hal. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Peningkatan biosintesis tromboksan pada pasien dengan polisitemia vera: bukti aktivasi trombosit yang dapat disupresi aspirin in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, No. 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutasi di JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, No. 12.- Hal. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a dalam pengobatan polisitemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- Hal. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Mengaktifkan mutasi pada tirosin kinase JAK2 pada polisitemia vera, trombositemia esensial, dan metaplasia mieloid dengan mielofibrosis // Sel Kanker.- Vol. 7, No. 4.- Hal. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Laporan Panel Pakar NTP-CERHR tentang toksisitas reproduksi dan perkembangan hidroksiurea. Penelitian Cacat Lahir Bagian B // Perkembangan dan Reproduksi.- Toksikologi.- 2007.- Vol. 80, No. 4.- Hal. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Ekspresi reseptor sitokin tipe I homodimer diperlukan untuk transformasi yang dimediasi JAK2V617F // Prosiding National Academy of Sciences Amerika Serikat.- 2005.- Vol. 102, No. 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombosis dan perdarahan dalam trombositosis: evaluasi kohort besar pasien (357 kasus) // Journal of medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- Hal. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Risiko Vaskular dan Neoplastik dalam Kelompok Besar Pasien Dengan Polisitemia Vera // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, No. 10.- Hal. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kejadian Kardiovaskular dan Intensitas Perawatan di Polycythemia Vera // Jurnal Kedokteran New England.- 2013.- Vol. 368, N 1.- Hal. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. dkk. CD34+, CD133+, dan Reseptor Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular yang Beredar Sel Progenitor Endotel Positif 2-Positif pada Myelofibrosis Dengan Metaplasia Myeloid // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, N24.-P.5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. dkk. Risiko leukemogenik terapi hidroksiurea sebagai agen tunggal pada polisitemia vera dan trombositemia esensial: Mutasi N- dan K-ras dan ketidakstabilan mikrosatelit pada kromosom 5 dan 7 pada 69 pasien // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- Hal. 394-400.

88. Martyre M. C. Tinjauan kritis mekanisme patogenetik pada mielofibrosis dengan metaplasia mieloid // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- Hal. 257-263.

89. Mesa R. A. Bagaimana saya mengobati splenomegali simtomatik pada pasien dengan myelofibrosis // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- Hal. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Acquired von Willebrand syndromes: gambaran klinis, etiologi, patofisiologi, klasifikasi dan manajemen // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- Hal. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Pengobatan Polisitemia Vera: Penggunaan Hidroksiurea dan Pipobroman pada 292 Pasien Di Bawah Usia 65 Tahun // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Leukemia akut dan mielodisplasia pada pasien dengan kelainan mieloproliferatif kronis negatif kromosom Philadelphia yang diobati dengan hidroksiurea saja atau dengan hidroksiurea setelah busulphan // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- Hal. 26-31.

93. Osler W. Sianosis kronis, dengan polisitemia dan pembesaran limpa: entitas klinis baru // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Bagaimana cara mengobati polisitemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120.- Hal. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Gambaran molekuler dan klinis neoplasma mieloproliferatif terkait dengan mutasi JAK2 ekson 12 // Blood.- 2011.- Vol. 117.- Hal. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polisitemia vera pada pasien muda: studi tentang risiko jangka panjang trombosis, mielofibrosis, dan leukemia // Blood.- 2003.- Vol. 88.- Hal. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman adalah pengobatan yang aman dan efektif untuk pasien dengan trombositemia esensial dengan risiko tinggi trombosis // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, No. 4.- Hal. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. dkk. Harapan hidup dan faktor prognostik untuk bertahan hidup pada pasien dengan polisitemia vera dan trombositemia esensial // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, No. 10.- P. 755-761.

99. Pertimbangan Hemorheologi Pearson T. C. dalam Patogenesis Kejadian Oklusi Vaskular di Polisitemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 05.- Hal. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. Mutasi JAK2V617 menginduksi aktivasi konstitutif dan hipersensitivitas agonis pada basofil dari pasien dengan polisitemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, No. 11.- Hal. 1537-1545.

101. Pengobatan Polisitemia. Diskusi Panel // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- Hal. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Analisis molekuler pasien dengan polisitemia vera atau trombositemia esensial yang menerima interferon pegilasi a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 6.- Hal. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Terapi Interferon Pegilasi untuk Pasien dengan Gangguan Mieloproliferatif Kromosom-Negatif Philadelphia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, No. 04.- Hal. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Deflasi limpa dan seterusnya: Pro dan kontra terapi inhibitor Janus kinase 2 untuk pasien dengan neoplasma mieloproliferatif // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- Hal. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Faktor risiko trombosis vena: prevalensi, risiko, dan interaksi // Seminar dalam hematologi.- 1997.- Vol. 34, N 3.- Hal. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Efek samping dari terapi trombosit anti agregasi dalam pengobatan polisitemia vera // Seminar dalam hematologi.- 1986.- Vol. 23, N 3.- Hal. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Pembawa mutasi Leiden dan tromboemboli vena pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- Hal. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. dkk. Hasil pascaoperasi pada pasien dengan polisitemia vera dan trombositemia esensial: survei retrospektif // Blood.- 2007.- Vol. 111, No. 2. Hal. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera terkait pruritus dan manajemennya // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, No. 9.- Hal. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 Inhibitor: Apakah Mereka Solusinya? // Limfoma Klinis Myeloma dan Leukemia.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Pendarahan dan trombosis pada gangguan mieloproliferatif // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- Hal. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Interaksi patologis antara megakariosit dan leukosit polimorfonuklear pada mielofibrosis // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutasi pada Polisitemia Vera dan Eritrositosis Idiopatik // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, No. 5.- Hal. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Analisis Hasil Diagnostik dan Pengobatan Tingkat Populasi // Pertemuan ELN Frontiers 16-19 Oktober 2014, Berlin, Jerman.- 2014.- Hal. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Pensinyalan nuklir yang diinduksi interferon oleh protein tirosin kinase Jak // Nature.- 1993.- Vol. 366, No. 6455. Hal. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Efek anagrelide pada megakariositopoiesis manusia // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Komplikasi Gender dan Pembuluh Darah pada Neoplasma Mieloproliferatif Positif JAK2 V617F // Trombosis.- 2011.- Hal. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polisitemia rubra vera dan pruritus yang diinduksi air: kadar histamin darah dan aktivitas fibrinolitik kulit sebelum dan sesudah tantangan air // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- Hal. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Penggunaan anagrelide jangka panjang pada pasien muda dengan trombositemia esensial // Blood.- 2001.- Vol. 97, No. 4.- Hal. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. Sebuah mutan SOCS3 SH2 (SOCS3F136L) terkait polisitemia vera baru tidak dapat mengatur respons eritropoietin // British Journal of Hematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- Hal. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. dkk. Peran eritrosit dan trombosit dalam status hiperkoagulasi pada polisitemia vera melalui paparan fosfatidilserin dan pembentukan mikropartikel // Trombosis dan Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- Hal. 1025-1032.

122. Tefferi A. Mutasi baru dan relevansi fungsional dan klinisnya pada neoplasma mieloproliferatif: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH dan IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, No. 6.- Hal. 11281138.

123. Tefferi A. Patogenesis Myelofibrosis Dengan Metaplasia Myeloid // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, No. 33.- Hal. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polisitemia vera dan trombositemia esensial: Pembaruan 2013 tentang diagnosis, stratifikasi risiko, dan manajemen // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, No. 6.- Hal. 507-516.

125. Tefferi A. Myelofibrosis primer: Pembaruan 2013 tentang diagnosis, stratifikasi risiko, dan manajemen // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- Hal. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. Mutasi TET2 dan korelasi klinisnya pada polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, No. 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposal dan alasan untuk revisi kriteria diagnostik Organisasi Kesehatan Dunia untuk polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis primer: rekomendasi dari panel pakar internasional ad hoc // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- Hal. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Tinjauan tentang mutasi CALR dan CSF3R dan proposal untuk revisi kriteria diagnostik WHO untuk neoplasma myeloproliferatif // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, No. 7.- Hal. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Klasifikasi dan diagnosis neoplasma mieloproliferatif: Kriteria Organisasi Kesehatan Dunia 2008 dan algoritme diagnostik titik perawatan // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- Hal. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Penilaian ulang kritis terhadap klasifikasi WHO untuk gangguan mieloproliferatif kronis // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Konsensus Eropa dalam menilai fibrosis sumsum tulang dan penilaian seluleritas // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, No. 8.- Hal. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Neoplasma mieloproliferatif 5 tahun setelah penemuan JAK2V617F: apa dampak terapi inhibitor JAK2? // Leukemia & Limfoma.- 2011.- Vol. 52, No. 7.- Hal. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Lesi gastroduodenal pada polisitemia vera: frekuensi dan peran Helicobacter pylori // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 117, N1.-P.198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Keterlibatan trombosit dan sel darah merah dalam trombogenesis mural // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Vol. 416, N 1.- Hal. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Evaluasi Laboratorium Hiperkoagulabilitas Dengan Trombosis Vena atau Arteri // Arsip Patologi & Kedokteran Laboratorium.-2002.- Vol. 126, No. 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: Komplikasi Trombotik Mikrovaskuler Patognomonik pada Trombositemia Esensial dan Polisitemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 04.- Hal. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Bagaimana saya mengobati polisitemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, No. 22.- Hal. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Manajemen Myelofibrosis // Buku Program Pendidikan ASH 2011.- 2011.- Hal. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Identifikasi calon pasien polisitemia vera risiko tinggi berdasarkan beban alel JAK2V617F // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, No. 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Korelasi klinis dari kehadiran JAK2V617F atau beban alel pada neoplasma mieloproliferatif: penilaian ulang kritis // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, No. 7.- Hal. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Patofisiologi molekuler gangguan mieloproliferatif negatif Philadelphia: di luar mutasi JAK2 dan MPL // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, No. 7.- Hal. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Terapi epigenetik pada neoplasma mieloproliferatif: bukti dan perspektif // Jurnal Kedokteran Seluler dan Molekuler.- 2009.- Vol. 13, No.8a.- H.1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Profil klinis mutasi JAK2V617F homozigot pada pasien dengan polisitemia vera atau trombositemia esensial // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- Hal. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie berlebihan et persisten // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) klasifikasi neoplasma myeloid.- 2002.- Vol. 100.- Hal. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Revisi 2008 klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) neoplasma myeloid dan leukemia akut: alasan dan perubahan penting // Blood.- 2009.- Vol. 114, No. 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Khasiat Ruxolitinib Dengan Kontrol Hematokrit pada Pasien Polisitemia Vera: Analisis Uji Coba RESPON // Blood.- 2014.- Vol. 124, No. 21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Studi fase 2 ruxolitinib, inhibitor JAK1 dan JAK2 oral, pada pasien dengan polisitemia vera lanjut yang refrakter atau tidak toleran terhadap hidroksiurea // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- Hal. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Hasil studi prospektif, acak, label terbuka fase 3 ruxolitinib (RUX) pada pasien polisitemia vera (PV) yang resisten atau tidak toleran terhadap hydroxyurea (HU): percobaan RESPON // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstrak. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Aliran darah serebral dan viskositas darah pada pasien dengan polisitemia sekunder akibat penyakit paru hipoksia // BMJ - 1981.- Vol. 283, No. 6293.- Hal. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. et al. Sebuah studi prospektif parameter hemostatik dalam kaitannya dengan perjalanan klinis gangguan mieloproliferatif // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, No. 4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogenitas dalam defisiensi kolam penyimpanan: studi tentang zat terikat granula pada 18 pasien termasuk varian yang kekurangan granula alfa, faktor trombosit 4, beta-tromboglobulin, dan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit // Blood.-1979.- Vol. 54.- Hal. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Manajemen Jangka Panjang Pasien dengan Myelofibrosis dan Arah Masa Depan dalam Pengobatan Neoplasma Myeloproliferatif // Laporan Keganasan Hematologi Saat Ini.- 2014.- Vol. 9, No. 4.- Hal. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. Janus kinase (Jaks) // Biologi Genom.- 2004.- Vol. 5, No. 12.- Hal. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et al. Efek Tak Terduga Mutasi Domain FERM pada Aktivitas Katalitik Jak3 // Sel Molekuler.- 2002.- Vol. 8, No. 5.- Hal. 959-969.

Polisitemia adalah penyakit kronis di mana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah atau sel darah merah dalam darah. Penyakit ini mempengaruhi orang-orang berusia pertengahan dan lebih tua - pria terkena beberapa kali lebih sering daripada wanita. Lebih dari separuh orang mengalami peningkatan jumlah trombosit dan leukosit.

Terjadinya suatu penyakit dapat disebabkan oleh beberapa alasan yang spesiesnya dibagi. Polisitemia primer atau sejati terutama disebabkan oleh kelainan genetik atau tumor sumsum tulang, sedangkan polisitemia sekunder disebabkan oleh faktor eksternal atau internal. Tanpa perawatan yang tepat, ini menyebabkan komplikasi parah, yang prognosisnya tidak selalu menyenangkan. Jadi, bentuk primer, jika terapi tidak dimulai tepat waktu, bisa berakibat fatal selama beberapa tahun perkembangan, dan hasil sekunder tergantung pada penyebab kemunculannya.

Gejala utama penyakit ini adalah serangan pusing parah dan tinitus, tampaknya seseorang kehilangan kesadaran. Pertumpahan darah dan kemoterapi digunakan untuk pengobatan.

Ciri khas dari gangguan ini adalah tidak dapat menghilang secara spontan dan juga tidak mungkin untuk pulih sepenuhnya. Seseorang perlu melakukan tes darah secara teratur dan berada di bawah pengawasan dokter sampai akhir hayatnya.

Etiologi

Penyebab penyakit tergantung pada bentuknya dan dapat disebabkan oleh berbagai faktor. Polisitemia sejati terbentuk ketika:

• kecenderungan turun-temurun terhadap pelanggaran produksi;
• kegagalan genetik;
• neoplasma ganas di sumsum tulang;
• paparan hipoksia (kekurangan oksigen) pada sel darah merah.

Polisitemia sekunder disebabkan oleh:

• gagal jantung kronis;
• suplai darah dan oksigen yang tidak mencukupi ke ginjal;
• kondisi iklim. Yang paling terpengaruh adalah orang-orang yang tinggal di daerah pegunungan tinggi;
• tumor onkologis organ dalam;
• berbagai penyakit menular yang menyebabkan keracunan tubuh;
• kondisi kerja yang berbahaya, misalnya, di tambang atau di ketinggian;
• tinggal di kota yang tercemar atau di dekat pabrik;
• penyalahgunaan nikotin jangka panjang;
• bangsa. Menurut statistik, polisitemia memanifestasikan dirinya pada orang-orang asal Yahudi, ini karena genetika.

Penyakit itu sendiri jarang terjadi, tetapi polisitemia bahkan lebih jarang terjadi pada bayi baru lahir. Cara utama penyakit ini ditularkan adalah melalui plasenta ibu. Tempat anak tidak memberikan suplai oksigen yang cukup untuk janin (peredaran darah tidak lancar).

Varietas

Seperti disebutkan di atas, penyakit ini dibagi menjadi beberapa jenis, yang secara langsung tergantung pada penyebab terjadinya:

• polisitemia primer atau sejati - disebabkan oleh patologi darah;
• polisitemia sekunder, yang bisa disebut relatif - karena patogen eksternal dan internal.

Polisitemia sejati, pada gilirannya, dapat terjadi dalam beberapa tahap:

• awal, yang ditandai dengan sedikit manifestasi gejala atau tidak adanya sama sekali. Bisa memakan waktu hingga lima tahun
• dikerahkan. Ini dibagi menjadi dua bentuk - tanpa efek ganas pada limpa dan dengan kehadirannya. Panggung berlangsung satu atau dua dekade;
• parah - diamati, pembentukan tumor kanker pada organ dalam, termasuk hati dan limpa, lesi darah ganas.

Polisitemia relatif adalah:

• stres - berdasarkan namanya, menjadi jelas bahwa itu terjadi ketika tubuh dipengaruhi oleh tegangan berlebih yang berkepanjangan, kondisi kerja yang merugikan, dan gaya hidup yang tidak sehat;
• palsu - di mana tingkat eritrosit, dan dalam darah berada dalam kisaran normal.

Prognosis polisitemia vera dianggap tidak menguntungkan, harapan hidup dengan penyakit ini tidak melebihi dua tahun, tetapi peluang umur panjang meningkat ketika digunakan dalam pengobatan pertumpahan darah. Dalam hal ini, seseorang dapat hidup lima belas tahun atau lebih. Prognosis polisitemia sekunder sepenuhnya tergantung pada perjalanan penyakit yang memicu proses peningkatan jumlah sel darah merah dalam darah.

Gejala

Pada tahap awal, polisitemia terjadi dengan sedikit atau tanpa gejala. Biasanya ditemukan selama pemeriksaan acak atau selama tes darah pencegahan. Gejala pertama mungkin disalahartikan sebagai flu biasa atau menunjukkan kondisi normal pada orang tua. Ini termasuk:

• penurunan ketajaman visual;
• pusing parah dan serangan sakit kepala;
• kebisingan di telinga;
• gangguan tidur;
• ujung jari dingin.

Pada stadium lanjut, gejala berikut dapat diamati:

• nyeri otot dan tulang;
• peningkatan ukuran limpa, volume hati berubah sedikit lebih jarang;
• gusi berdarah;
• pendarahan terus menerus untuk waktu yang cukup lama setelah pencabutan gigi;
• munculnya memar pada kulit, yang sifatnya tidak dapat dijelaskan oleh seseorang.

Selain itu, gejala spesifik penyakit ini adalah:

• gatal parah pada kulit, yang ditandai dengan peningkatan intensitas setelah mandi atau mandi;
• sensasi terbakar yang menyakitkan pada ujung jari tangan dan kaki;
• manifestasi vena yang sebelumnya tidak terlihat;
• kulit leher, tangan dan wajah berwarna merah cerah;
• bibir dan lidah menjadi kebiruan;
• bagian putih mata dipenuhi darah;
• kelemahan umum tubuh pasien.

Pada bayi baru lahir, terutama bayi kembar, gejala polisitemia mulai terlihat seminggu setelah lahir. Ini termasuk:

• kemerahan pada kulit remah-remah. Anak mulai menangis dan menjerit saat disentuh;
• penurunan berat badan yang signifikan;
• sejumlah besar eritrosit, leukosit dan trombosit ditemukan dalam darah;
• pembesaran hati dan limpa.

Tanda-tanda ini dapat menyebabkan kematian bayi.

Komplikasi

Konsekuensi dari perawatan yang tidak efektif atau tidak tepat waktu dapat berupa:

• ekskresi asam urat dalam jumlah besar. Urine menjadi pekat dan menghasilkan bau yang tidak sedap;
• pendidikan ;
• kronis;
• terjadinya dan ;
• gangguan peredaran darah, yang menyebabkan borok trofik pada kulit;
• perdarahan di berbagai tempat lokalisasi, misalnya, hidung, gusi, saluran pencernaan, dll.

Dan mereka dianggap sebagai penyebab paling umum kematian pasien dengan penyakit seperti itu.

Diagnostik

Polisitemia sangat sering ditemukan secara kebetulan selama tes darah untuk alasan yang sama sekali berbeda. Saat mendiagnosis, dokter harus:

• hati-hati membaca riwayat medis pasien dan keluarga dekatnya;
• melakukan pemeriksaan lengkap terhadap pasien;
• mengetahui penyebab penyakitnya.

Pasien, pada gilirannya, harus menjalani pemeriksaan berikut:

Perawatan penyakit primer adalah proses yang agak melelahkan, yang mencakup dampak pada tumor dan pencegahan aktivitasnya. Dalam terapi obat, usia pasien memainkan peran penting, karena zat-zat yang akan membantu orang di bawah lima puluh akan dilarang keras untuk perawatan pasien di atas tujuh puluh.

Dengan kandungan sel darah merah yang tinggi dalam darah, pengobatan terbaik adalah pertumpahan darah - selama satu prosedur, volume darah berkurang sekitar 500 mililiter. Cytopheresis dianggap sebagai metode yang lebih modern untuk mengobati polisitemia. Prosedurnya adalah menyaring darah. Untuk melakukan ini, kateter dimasukkan ke dalam pembuluh darah kedua lengan pasien, melalui satu darah memasuki alat, dan setelah penyaringan, darah murni kembali ke pembuluh darah lainnya. Prosedur ini harus dilakukan setiap hari.

Untuk polisitemia sekunder, pengobatan akan tergantung pada penyakit yang mendasari dan tingkat keparahan gejalanya.

Pencegahan

Sebagian besar penyebab polisitemia tidak dapat dicegah, tetapi meskipun demikian, ada beberapa tindakan pencegahan:

• berhenti merokok sepenuhnya;
• pindah tempat kerja atau tempat tinggal;
• mengobati penyakit yang dapat menyebabkan gangguan ini tepat waktu;
• secara teratur menjalani pemeriksaan pencegahan di klinik dan melakukan tes darah.

Polisitemia vera (eritremia, penyakit Wakez atau polisitemia primer) adalah penyakit ganas progresif yang termasuk dalam kelompok leukemia, yang dikaitkan dengan hiperplasia elemen seluler sumsum tulang (mieloproliferasi). Proses patologis terutama mempengaruhi kuman eritroblastik, oleh karena itu, kelebihan jumlah sel darah merah terdeteksi dalam darah. Ada juga peningkatan jumlah leukosit neutrofilik dan trombosit.

Peningkatan jumlah sel darah merah meningkatkan viskositas darah, meningkatkan massanya, menyebabkan perlambatan aliran darah di pembuluh darah dan pembentukan bekuan darah. Akibatnya, pasien mengalami gangguan suplai darah dan hipoksia.

Informasi Umum

Polisitemia sejati pertama kali dijelaskan pada tahun 1892 oleh French dan Vaquez. Vakez menyarankan bahwa hepatosplenomegali dan eritrositosis yang terungkap pada pasiennya muncul sebagai akibat dari peningkatan proliferasi sel hematopoietik, dan eritremia dipilih sebagai bentuk nosologis yang terpisah.

Pada tahun 1903, W. Osler menggunakan istilah "penyakit Vakez" untuk menggambarkan pasien dengan splenomegali (pembesaran limpa) dan eritrositosis parah dan memberikan penjelasan rinci tentang penyakit tersebut.

Turk (W. Turk) pada tahun 1902-1904 mengemukakan bahwa pada penyakit ini, pelanggaran hematopoiesis bersifat hiperplastik, dan disebut penyakit eritremia dengan analogi dengan leukemia.

Sifat neoplastik klonal mieloproliferasi, yang diamati pada polisitemia, dibuktikan pada tahun 1980 oleh P. J. Fialkov. Ia menemukan dalam eritrosit, granulosit dan trombosit salah satu jenis enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Selain itu, kedua jenis enzim ini terdeteksi dalam limfosit dari dua pasien heterozigot untuk enzim ini. Berkat penelitian Fialkov, menjadi jelas bahwa target proses neoplastik adalah sel prekursor myelopoiesis.

Pada tahun 1980, sejumlah peneliti berhasil memisahkan klon neoplastik dari sel normal. Telah dibuktikan secara eksperimental bahwa di polisitemia, populasi prekursor berkomitmen eritroid terbentuk, yang memiliki sensitivitas tinggi secara patologis bahkan terhadap sejumlah kecil eritropoietin (hormon ginjal). Menurut para ilmuwan, ini berkontribusi pada peningkatan produksi sel darah merah di polisitemia vera.

Pada tahun 1981, L. D. Sidorova dan rekan penulis melakukan penelitian yang memungkinkan untuk mendeteksi perubahan kualitatif dan kuantitatif dalam hubungan trombosit hemostasis, yang memainkan peran utama dalam pengembangan komplikasi hemoragik dan trombotik pada polisitemia.

Polisitemia vera terjadi terutama pada orang tua, tetapi juga dapat terjadi pada orang muda dan anak-anak. Pada orang muda, penyakit ini lebih parah. Usia rata-rata pasien bervariasi dari 50 hingga 70 tahun. Usia rata-rata mereka yang jatuh sakit untuk pertama kalinya secara bertahap meningkat (pada tahun 1912 adalah 44 tahun, dan pada tahun 1964 - 60 tahun). Jumlah pasien di bawah 40 tahun adalah sekitar 5%, dan eritremia pada anak-anak dan pasien di bawah 20 tahun terdeteksi pada 0,1% dari semua kasus penyakit.

Eritremia agak kurang umum pada wanita dibandingkan pada pria (1: 1.2-1.5).

Ini adalah penyakit yang paling umum dalam kelompok penyakit mieloproliferatif kronis. Sangat jarang - menurut berbagai sumber, dari 5 hingga 29 kasus per 100.000 penduduk.

Ada data sporadis tentang pengaruh faktor rasial (di atas rata-rata di antara orang Yahudi dan di bawah rata-rata di antara perwakilan ras Negroid), tetapi saat ini asumsi ini belum dikonfirmasi.

Formulir

Polisitemia sejati dibagi menjadi:

• Primer (bukan akibat penyakit lain).
• Sekunder. Hal ini dapat dipicu oleh penyakit paru-paru kronis, hidronefrosis, adanya tumor (fibroid rahim, dll), adanya hemoglobin abnormal, dan faktor lain yang terkait dengan hipoksia jaringan.

Peningkatan absolut dalam massa eritrosit diamati pada semua pasien, tetapi hanya pada 2/3 jumlah leukosit dan trombosit juga meningkat.

Alasan untuk pengembangan

Penyebab polisitemia vera belum diketahui secara pasti. Saat ini, tidak ada teori tunggal yang akan menjelaskan terjadinya hemoblastosis (tumor darah), yang termasuk penyakit ini.

Berdasarkan pengamatan epidemiologi, sebuah teori dikemukakan tentang hubungan eritremia dengan transformasi sel punca, yang terjadi di bawah pengaruh mutasi gen.

Telah ditetapkan bahwa sebagian besar pasien memiliki mutasi enzim tirosin kinase Janus kinase yang disintesis di hati, yang terlibat dalam transkripsi gen tertentu melalui fosforilasi banyak tirosin di bagian sitoplasma reseptor.

Mutasi yang paling umum ditemukan pada tahun 2005 adalah pada ekson 14 JAK2V617F (terdeteksi pada 96% dari semua kasus penyakit). Dalam 2% kasus, mutasi mempengaruhi ekson 12 dari gen JAK2.

Pasien dengan polisitemia vera juga memiliki:

• Dalam beberapa kasus, mutasi pada gen reseptor trombopoietin MPL. Mutasi ini berasal dari sekunder dan tidak spesifik untuk penyakit ini. Mereka terdeteksi pada orang tua (terutama pada wanita) dengan kadar hemoglobin dan trombosit yang rendah.
• Hilangnya fungsi gen LNK dari protein SH2B3, yang mengurangi aktivitas gen JAK2.

Pasien lanjut usia dengan beban alel JAK2V617F yang tinggi ditandai dengan peningkatan kadar hemoglobin, leukositosis, dan trombositopenia.

Ketika gen JAK2 bermutasi di ekson 12, eritremia disertai dengan tingkat serum hormon eritropoietin yang di bawah normal. Pasien dengan mutasi ini lebih muda.
Pada polisitemia vera, mutasi pada TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A, dan lainnya sering juga terdeteksi, tetapi signifikansi patogenetiknya belum dipelajari.

Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup pasien dengan berbagai jenis mutasi.

Sebagai akibat dari kelainan genetik molekuler, jalur pensinyalan JAK-STAT diaktifkan, yang dimanifestasikan oleh proliferasi (produksi sel) kuman myeloid. Pada saat yang sama, proliferasi dan peningkatan jumlah eritrosit dalam darah tepi meningkat (peningkatan jumlah leukosit dan trombosit juga dimungkinkan).

Mutasi yang diidentifikasi diwariskan secara resesif autosomal.

Ada juga hipotesis yang menyatakan bahwa virus dapat menjadi penyebab eritremia (15 jenis virus tersebut telah diidentifikasi), yang, dengan adanya faktor predisposisi dan kekebalan yang melemah, menembus sel sumsum tulang yang belum matang atau kelenjar getah bening. Alih-alih pematangan, sel-sel yang terkena virus mulai aktif membelah, sehingga memulai proses patologis.

Faktor penyebab penyakit antara lain:

• paparan sinar-x, radiasi pengion;
• cat, pernis dan zat beracun lainnya yang menembus tubuh manusia;
• penggunaan jangka panjang untuk tujuan pengobatan obat-obatan tertentu (garam emas untuk rheumatoid arthritis, dll.);
• infeksi virus dan usus, tuberkulosis;
• intervensi bedah;
• situasi stres.

Erythremia sekunder berkembang di bawah pengaruh faktor-faktor yang menguntungkan dengan:

• afinitas bawaan yang tinggi dari hemoglobin untuk oksigen;
• kadar 2,3-difosfogliserat yang rendah;
• produksi eritropoietin secara otonom;
• hipoksemia arteri yang bersifat fisiologis dan patologis (cacat jantung "biru", merokok, adaptasi terhadap kondisi ketinggian tinggi dan penyakit paru-paru kronis);
• penyakit ginjal (lesi kistik, hidronefrosis, stenosis arteri ginjal dan penyakit difus pada parenkim ginjal);
• adanya tumor (mungkin dipengaruhi oleh karsinoma bronkial, hemangioblastoma serebelar, fibroid rahim);
• penyakit endokrin yang terkait dengan tumor kelenjar adrenal;
• penyakit hati (sirosis, hepatitis, hepatoma, sindrom Budd-Chiari);
• tuberkulosis.

Patogenesis

Patogenesis polisitemia vera dikaitkan dengan pelanggaran proses hematopoiesis (hematopoiesis) pada tingkat sel progenitor. Hemopoiesis memperoleh proliferasi tak terbatas dari karakteristik sel progenitor tumor, keturunan yang membentuk fenotipe khusus di semua garis keturunan hematopoietik.

Polisitemia vera ditandai dengan pembentukan koloni eritrosit tanpa adanya eritropoietin eksogen (penampakan koloni endogen yang tidak bergantung pada eritropoietin merupakan tanda yang membedakan eritremia dari eritrositosis sekunder).

Pembentukan koloni eritroid menunjukkan pelanggaran implementasi sinyal regulasi yang diterima sel myeloid dari lingkungan eksternal.

Dasar patogenesis polisitemia sejati adalah cacat pada gen yang mengkode protein yang bertanggung jawab untuk mempertahankan mielopoiesis dalam kisaran normal.

Penurunan konsentrasi oksigen dalam darah menyebabkan reaksi sel interstisial ginjal yang mensintesis eritropoietin. Proses yang terjadi di sel interstisial menyangkut kerja banyak gen. Regulasi utama dari proses ini dilakukan oleh faktor-1 (HIF-1), yang merupakan protein heterodimerik yang terdiri dari dua subunit (HIF-1alpha dan HIF-1beta).

Jika konsentrasi oksigen dalam darah berada dalam kisaran normal, residu prolin (asam amino heterosiklik dari molekul HIF-1 yang ada bebas) dihidroksilasi di bawah pengaruh enzim pengatur PHD2 (sensor oksigen molekuler). Karena hidroksilasi, subunit HIF-1 memperoleh kemampuan untuk mengikat protein VHL, yang memberikan pencegahan tumor.

Protein VHL membentuk kompleks dengan sejumlah protein ligase ubiquitin E3, yang, setelah pembentukan ikatan kovalen dengan protein lain, diarahkan ke proteasom dan terdegradasi di sana.

Di bawah hipoksia, hidroksilasi molekul HIF-1 tidak terjadi, subunit protein ini bergabung dan membentuk protein HIF-1 heterodimer, yang diarahkan dari sitoplasma ke nukleus. Protein yang telah memasuki nukleus mengikat di daerah promotor gen dengan urutan DNA khusus (konversi gen menjadi protein atau RNA diinduksi oleh hipoksia). Sebagai hasil dari transformasi ini, eritropoietin dilepaskan ke dalam aliran darah oleh sel-sel interstisial ginjal.

Sel prekursor myelopoiesis menjalankan program genetiknya sebagai hasil dari efek stimulasi sitokin (molekul kontrol (sinyal) peptida kecil ini berikatan dengan reseptor yang sesuai pada permukaan sel prekursor).

Ketika eritropoietin berikatan dengan reseptor eritropoietin EPO-R, reseptor ini mengalami dimerisasi, yang mengaktifkan kinase yang terkait dengan domain EPO-R intraseluler Jak2.

Jak2 kinase bertanggung jawab untuk transduksi sinyal dari eritropoietin, trombopoietin dan G-CSF (ini adalah faktor perangsang koloni granulosit).

Aktivasi Jak2 kinase menghasilkan fosforilasi sejumlah protein target sitoplasma, yang meliputi protein adaptor dari keluarga STAT.

Eritremia terdeteksi pada 30% pasien dengan aktivasi konstitutif gen STAT3.

Juga, dengan eritremia, dalam beberapa kasus, tingkat ekspresi reseptor trombopoietin MPL yang berkurang, yang bersifat kompensasi, terdeteksi. Penurunan ekspresi MPL bersifat sekunder dan disebabkan oleh defek genetik yang bertanggung jawab terhadap perkembangan polisitemia vera.

Penurunan degradasi dan peningkatan tingkat faktor HIF-1 disebabkan oleh cacat pada gen VHL (dengan demikian, perwakilan populasi Chuvashia dicirikan oleh mutasi homozigot 598C>T dari gen ini).

Polisitemia vera dapat disebabkan oleh kelainan kromosom 9, tetapi yang paling umum adalah delesi lengan panjang kromosom 20.

Pada tahun 2005, mutasi titik ekson 14 gen Jak2 kinase (mutasi JAK2V617F) diidentifikasi, yang menyebabkan penggantian asam amino valin oleh fenilalanin dalam domain pseudokinase JH2 dari protein JAK2 pada posisi 617.

Mutasi JAK2V617F dalam sel prekursor hematopoietik pada eritremia disajikan dalam bentuk homozigot (pembentukan bentuk homozigot dipengaruhi oleh rekombinasi mitosis dan duplikasi alel mutan).

Dengan aktivitas JAK2V617F dan STAT5, tingkat spesies oksigen reaktif meningkat, menghasilkan transisi siklus sel dari fase G1 ke fase S. fase G1 di S. Akibatnya, proliferasi sel eritroid yang membawa bentuk mutan dari gen JAK2 ditingkatkan.

Pada pasien positif JAK2V617F, mutasi ini terdeteksi pada sel myeloid, pada limfosit B dan T, dan sel pembunuh alami, yang membuktikan keunggulan proliferasi sel yang rusak dibandingkan dengan normal.

Polisitemia vera dalam banyak kasus ditandai dengan rasio alel mutan dan normal yang agak rendah dalam sel myeloid matang dan prekursor awal. Dengan adanya dominasi klonal, pasien memiliki gambaran klinis yang lebih parah dibandingkan dengan pasien tanpa cacat ini.

Gejala

Gejala polisitemia vera berhubungan dengan kelebihan produksi sel darah merah, yang meningkatkan kekentalan darah. Pada kebanyakan pasien, tingkat trombosit juga meningkat, yang menyebabkan trombosis vaskular.

Penyakit ini berkembang sangat lambat dan tidak menunjukkan gejala pada tahap awal.
Pada tahap selanjutnya, polisitemia vera memanifestasikan dirinya:

• sindrom pletorik, yang berhubungan dengan peningkatan suplai darah ke organ;
• sindrom myeloproliferative, yang terjadi ketika ada peningkatan produksi sel darah merah, trombosit dan sel darah putih.

Sindrom pletorik disertai dengan:

• Sakit kepala.
• Perasaan berat di kepala;
• Vertigo.
• Serangan menekan, meremas rasa sakit di belakang tulang dada, yang terjadi selama aktivitas fisik.
• Erythrocyanosis (kemerahan pada kulit menjadi warna ceri dan warna kebiruan pada lidah dan bibir).
• Kemerahan mata, yang terjadi sebagai akibat dari perluasan pembuluh darah di dalamnya.
• Perasaan berat di perut bagian atas (kiri) karena limpa yang membesar.
• Gatal pada kulit, yang diamati pada 40% pasien (tanda spesifik penyakit). Ini meningkat setelah prosedur air dan terjadi sebagai akibat iritasi oleh produk pemecahan eritrosit ujung saraf.
• Peningkatan tekanan darah, yang berkurang dengan baik dengan pertumpahan darah dan sedikit berkurang dengan pengobatan standar.
• Erythromelalgia (nyeri yang tajam dan membakar di ujung jari yang membaik dengan obat pengencer darah, atau pembengkakan yang menyakitkan dan kemerahan pada kaki atau sepertiga bagian bawah kaki).

Sindrom myeloproliferative memanifestasikan dirinya:

• nyeri pada tulang pipih dan nyeri sendi;
• perasaan berat di perut kanan atas akibat pembesaran hati;
• kelemahan umum dan peningkatan kelelahan;
• peningkatan suhu tubuh.

Ada juga vena yang melebar, terutama terlihat di leher, gejala Cooperman (perubahan warna pada langit-langit lunak dengan warna normal pada langit-langit keras), ulkus duodenum dan dalam beberapa kasus perut, pendarahan pada gusi dan kerongkongan, peningkatan kadar asam urat. . Mungkin perkembangan gagal jantung dan kardiosklerosis.

Tahapan penyakit

Polisitemia vera ditandai oleh tiga tahap perkembangan:

• Awal, tahap I, yang berlangsung sekitar 5 tahun (periode yang lebih lama dimungkinkan). Ini ditandai dengan manifestasi moderat dari sindrom pletorik, ukuran limpa tidak melebihi norma. Tes darah umum mengungkapkan peningkatan moderat dalam jumlah sel darah merah, peningkatan pembentukan sel darah merah diamati di sumsum tulang (peningkatan jumlah semua sel darah, dengan pengecualian limfosit, juga dimungkinkan) . Pada tahap ini, komplikasi praktis tidak muncul.
• Tahap kedua, yang dapat polisitemia (II A) dan polisitemia dengan metaplasia myeloid limpa (II B). Bentuk II A, berlangsung dari 5 hingga 15 tahun, disertai dengan sindrom pletorik yang jelas, pembesaran hati dan limpa, adanya trombosis, dan perdarahan. Pertumbuhan tumor di limpa tidak terdeteksi. Kemungkinan kekurangan zat besi karena sering berdarah. Tes darah umum mengungkapkan peningkatan jumlah eritrosit, trombosit dan leukosit. Ada perubahan sikatrikal di sumsum tulang. Bentuk II B ditandai dengan pembesaran progresif hati dan limpa, adanya pertumbuhan tumor di limpa, trombosis, kelelahan umum, dan perdarahan. Hitung darah lengkap dapat mendeteksi peningkatan jumlah semua sel darah, kecuali limfosit. Eritrosit memperoleh ukuran dan bentuk yang berbeda, sel darah yang belum matang muncul. Perubahan sikatrikal di sumsum tulang meningkat secara bertahap.
• Anemia, stadium III, yang berkembang 15-20 tahun setelah timbulnya penyakit dan disertai dengan peningkatan nyata pada hati dan limpa, perubahan sikatrik yang luas pada sumsum tulang, gangguan peredaran darah, penurunan jumlah sel darah merah , trombosit dan sel darah putih. Transformasi menjadi leukemia akut atau kronis adalah mungkin.

Diagnostik

Eritremia didiagnosis berdasarkan:

• Analisis keluhan, anamnesis penyakit dan riwayat keluarga, di mana dokter mengklarifikasi kapan gejala penyakit muncul, penyakit kronis apa yang diderita pasien, apakah ada kontak dengan zat beracun, dll.
• Data pemeriksaan fisik, di mana perhatian tertuju pada warna kulit. Dalam proses palpasi dan dengan bantuan perkusi (ketukan), ukuran hati dan limpa ditentukan, denyut nadi dan tekanan darah juga diukur (mungkin meningkat).
• Tes darah, yang menentukan jumlah eritrosit (normal 4,0-5,5x109 g / l), leukosit (mungkin normal, meningkat atau menurun), trombosit (pada tahap awal tidak menyimpang dari norma, maka ada peningkatan level, dan kemudian penurunan ), level hemoglobin, indikator warna (biasanya norma terdeteksi - 0,86-1,05). ESR (tingkat sedimentasi eritrosit) dalam banyak kasus berkurang.
• Urinalisis, yang memungkinkan Anda mengidentifikasi penyakit yang menyertai atau adanya perdarahan ginjal.
• Tes darah biokimia, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi peningkatan kadar asam urat, karakteristik dari banyak kasus penyakit. Untuk mendeteksi kerusakan organ bersamaan, tingkat kolesterol, glukosa, dll juga ditentukan.
• Data dari studi sumsum tulang, yang dilakukan menggunakan tusukan di tulang dada dan mengungkapkan peningkatan produksi sel darah merah, trombosit dan sel darah putih, serta pembentukan jaringan parut di sumsum tulang.
• Data trepanobiopsi, yang paling sepenuhnya mencerminkan keadaan sumsum tulang. Untuk pemeriksaan, menggunakan alat trephine khusus, kolom sumsum tulang diambil dari sayap iliaka bersama dengan tulang dan periosteum.

Koagulogram, studi metabolisme zat besi juga dilakukan, dan tingkat eritropoietin dalam serum darah ditentukan.

Karena eritremia kronis disertai dengan peningkatan hati dan limpa, USG organ internal dilakukan. Dengan bantuan ultrasound, adanya perdarahan juga terdeteksi.

Untuk menilai prevalensi proses tumor, CT (spiral computed tomography) dan MRI (magnetic resonance imaging) dilakukan.

Untuk mengidentifikasi kelainan genetik, studi genetik molekuler darah tepi dilakukan.

Perlakuan

Tujuan pengobatan polisitemia vera adalah:

• pencegahan dan terapi komplikasi trombohemoragik;
• penghapusan gejala penyakit;
• mengurangi risiko komplikasi dan perkembangan leukemia akut.

Eritremia diobati dengan:

• Pertumpahan darah, di mana 200-400 ml darah dikeluarkan untuk mengurangi kekentalan darah pada orang muda dan 100 ml darah pada penyakit jantung yang menyertai atau pada orang tua. Kursus ini terdiri dari 3 prosedur, yang dilakukan dengan interval 2-3 hari. Sebelum prosedur, pasien minum obat yang mengurangi pembekuan darah. Pertumpahan darah tidak dilakukan dengan adanya trombosis baru-baru ini.
• Metode pengobatan perangkat keras (eritrositferesis), dengan bantuan kelebihan sel darah merah dan trombosit dihilangkan. Prosedur ini dilakukan dengan interval 5-7 hari.
• Kemoterapi, yang digunakan pada tahap II B, dengan adanya peningkatan jumlah semua sel darah, toleransi yang buruk terhadap pengeluaran darah, atau adanya komplikasi dari organ dalam atau pembuluh darah. Kemoterapi dilakukan sesuai dengan skema khusus.
• Terapi simtomatik, termasuk obat antihipertensi untuk tekanan darah tinggi (biasanya diresepkan ACE inhibitor), antihistamin untuk mengurangi gatal pada kulit, agen antiplatelet yang mengurangi pembekuan darah, obat hemostatik untuk perdarahan.

Untuk pencegahan trombosis, antikoagulan digunakan (biasanya asam asetilsalisilat diresepkan pada 40-325 mg / hari).

Nutrisi untuk eritremia harus sesuai dengan persyaratan tabel perawatan menurut Pevzner No. 6 (jumlah produk protein dikurangi, buah dan sayuran berwarna merah dan produk yang mengandung pewarna tidak termasuk).

versi cetak