Фактор на раст на васкуларниот ендотелија. Васкуларен ендотелен фактор на раст (човечки VEGF)

Фактор на васкуларен ендотелијален раст (VEGF)

Семејство на фактори на раст слични по структура и функција. VEGF-A, првиот од неговите идентификувани претставници, беше означен како „васкулотропин“ (VAS) или фактор на васкуларна пропустливост (VPF). Подоцна, откриени се VEGF-B, -C, -D и PIGF (Плацента раст фактор).

VEGF се полипептиди специфични за ендотелот, секретирани митогени кои го забрзуваат васкуларниот раст, пролиферацијата и пропустливоста. Експресијата на VEGF е стимулирана од голем број стимули, особено високи дози на гликоза. VEGF играат патогенетска улога во микроциркулаторната дисфункција предизвикана од хипергликемија. Механизмот на трансдукција на пост-рецепторните одговори на VEGF вклучува активирање на фосфолипаза C; сепак, постојат можни начини да се реализира ефектот преку ДАГ, без оглед на синтезата на производите од арахидонска киселина.

раст на садот на ендотелниот полипептид

ФАКТОРИ ЗА РАСТ НА ЕНДОТЕЛИЈАЛНИТЕ САДОВИ. Изоформи. (Васкуларни ендотелијални фактори на раст, VEGF-A, -B, -C, -D)

Структура. Општи карактеристики.

VEGF-A. Четири изоформи се формираат од заеднички ген, кои се разликуваат по бројот на вклучени остатоци од амино киселини: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF со MV од 14 до 42 kDa.

Изоформите имаат слични биолошки активности, но се разликуваат во нивниот афинитет за хепарин. Тие ја реализираат својата активност при интеракција со рецепторите VEGFR-1, VEGF-2 (СЛ.).

VEGF-A има активност на фактор на раст на васкуларните ендотелијални клетки со плеиотропни функции: зголемена миграција, пролиферација, формирање на тубуларни клеточни структури. Благодарение на неговите уникатни функции, VEGF-A ја реализира корелацијата на процесите на пропустливост, воспаление и ангиогенеза. Експресијата на VEGF-A mRNA беше забележана во васкуларните региони и во јајниците во сите фази на ембриогенезата, првенствено во клетките кои се предмет на капиларизација. Очигледно, факторот не се синтетизира директно во ендотелот и неговото влијание има паракрин карактер. Изразувањето на VEGF-A е индуцирано во макрофагите, Т-клетките, астроцитите, мазните мускулни клетки, кардиомиоцитите, ендотелот и кератиноцитите. Факторот се изразува со голем број тумори. Хипоксија е една од главните причини за активирање на VEGF-A.

VEGF-B. Изразено претежно во мозокот, скелетните мускули и бубрезите. Кога се коекспресирани со VEGF-A, може да се формираат A/B хетеродимери. За разлика од првото, VEGF-B изразувањето не е индуцирано од хипоксија. Забележано е учество на VEGF-B во васкуларизацијата на возрасните коронарни садови. Ја регулира активноста на плазминоген во ендотелијалните клетки. Анализата на полуживотот на VEGF-B mRNA сугерира хроничен, а не акутен тип на регулација. VEGF-B се врзува само за VEGFR-1 рецепторот.

VEGF-C (или фактор поврзан со VEGF, VRF или VEGF-2). Изразено во возрасни клетки на срцето, плацентата, белите дробови, бубрезите, тенкото црево и јајниците. За време на ембрионалниот развој, беше забележано неговото присуство во мезенхимот на мозокот; игра улога во развојот на венскиот и лимфниот васкуларен систем. Остварува активност преку интеракција со VEGFR-2 и - VEGFR-3 рецепторите. Изразувањето на VEGF-C и flt-4 рецепторот е поврзано со примарниот карцином на желудникот (Liu et al. 2004). Антителата на факторот може да се користат за ангиогенско тестирање на антитуморна терапија in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (или c-fos-индуциран фактор на раст, FIGF). Изразено во белите дробови, срцето и тенкото црево на возрасен организам; има умерена митогена активност против ендотелијалните клетки. Сепак, целосните функции на формата VEGF-D остануваат непознати. Активноста на факторот се остварува првенствено преку интеракција со VEGFR-2 и - VEGFR-3 рецепторите.

VEGFs рецептори. Три рецептори посредуваат во ефектите на семејството VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Секој од нив припаѓа на тирозин кинази на рецептори од класа III, кои во својата структура содржат екстрацелуларни мотиви слични на IgG и интрацелуларен домен на тирозин киназа. VEGFR-1 и VEGFR-2 се изразуваат во ендотелијалните клетки, кои учествуваат во ангиогенезата. VEGFR-2 се смета како маркер на хематопоетските клетки. VEGFR-3 е специфичен маркер на ембрионски прелимфатични садови; идентификувани кај некои тумори.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

ФИЗИОЛОШКИ РЕАКЦИИ

• Индукција на tPA uPA протеази
• Морфогенеза на крвните садови
• Зголемена васкуларна пропустливост
• Хемотакса на моноцити и макрофаги
• Диференцијација на васкуларните ендотелијални клетки
• Митогенеза: формирање на микротубули
• Означување на хематопоетски матични клетки
• Морфогенеза на лимфните садови
• Диференцијација на лимфните ендотелијални клетки
• Хемотакса на ендотелијалните клетки

Нови информации за биолошките и медицинските аспекти на VEGFs.

• · Ангиогенезата и неврогенезата во мозокот во развој се регулирани со VEGF и рецептори широко присутни во невроните и васкуларниот ендотел (Emmanueli et al. 2003). Рецепторите од типот flt-1 се откриени во хипокампусот, агрануларниот кортекс и стриатумот; Flk-1 рецепторите се сеприсутни во неонаталните мозочни структури (Yang et al. 2003).
• · Кога VEGF и flt-1 и flk-1 рецепторите се исфрлени, висока смртност на животните е откриена во ембрионскиот период; Врз основа на овие податоци, невропротективните функции на VEGF се постулирани, независно од васкуларната компонента, играјќи ја улогата на регулатор на неврогенезата кај возрасните (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Неврогенезата на хипокампалните клетки кај стаорци предизвикана од вежбање и мнестичките функции се тесно поврзани со изразувањето на VEGF (Fabel et al. 2003).
• · VEGF ја зголемува ангиогенезата во исхемичните области на мозокот и ги намалува невролошките дефицити; блокадата на VEGF од специфични антитела во акутната фаза на исхемичен мозочен удар ја намалува пропустливоста на крвно-мозочната бариера и го зголемува ризикот од хеморагична трансформација (Zhang et al. 2000). Хроничната хипоперфузија на мозочното ткиво на стаорец индуцира долготрајна експресија на VEGF mRNA и самиот пептид, што е во корелација со стимулираната ангиогенеза (Hai et al. 2003).
• · Краткорочната глобална церебрална исхемија доведува до зголемување на нивото на VEGF и VEGF mRNA кај возрасни стаорци во текот на првиот ден. Слично на тоа, хипоксичната исхемија на мозокот на стаорци стари 10 дена доведува до брзо зголемување на VEGF во невроните. Изразувањето на VEGF во двата случаи е поврзано со активирањето на факторот HIF-1алфа (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF ја стимулира пролиферацијата на васкуларните ендотелијални клетки при механичка повреда на 'рбетниот мозок; овие ефекти се посредувани од експресијата на рецепторите Flk-1 и Ftl-1. Микроинјекциите на простагландин Е2 ја стимулираат активноста на VEGF (Skold et al. 2000). Астроцитозата, активирана со оштетување на мозочните клетки и последователните процеси на поправка се придружени со изразување на глијален фибриларен киселински протеин (GFAP); реактивната астроцитоза и стимулираната експресија на VEFG ги сочинуваат секвенцијалните чекори на репаративната ангиогенеза (Salhina et al. 2000).
• · Се чини дека VEGF е еден од факторите во промените во пропустливоста на крвно-мозочната бариера и развојот на церебрален едем по повреда на мозокот. Раната инвазија на неутрофилите што секретираат VEGF во паренхимот на повредената област е во корелација со фазично нарушување на пропустливоста на крвно-мозочната бариера што му претходи на развојот на едемот (Chodobski et al. 2003). Во првите 3 часа по контузијата, VEGF експресија е забележана кај некои астроцити и активирање на рецепторот KDD/fik-1 во ендотелијалните васкуларни клетки во оштетеното ткиво; овие процеси, поврзани со зголемена капиларна пропустливост, доведуваат до едем (Suzuki et al. 2003). Средствата кои можат да ја блокираат активноста на VEGF и нивните рецептори се од интерес за третман на церебрален едем (за преглед, видете Josko & Knefel, 2003).
• · Утврдено е дека VEGF се синтетизира во допаминергичните неврони на стриатумот на стаорец. Еднократно болус инјектирање на VEGF во стриатумот на возрасни стаорци го стимулира васкуларниот развој; трансплантација на 14-дневни вентрален мезенцефалон клетки во VEGF претходно третирана област на стриатумот резултираше со хомогено никнување на малите крвни садови. Резултатите добиени во модел на Паркинсонова патологија укажуваат на можноста за користење на трансплантации кои изразуваат VEGF за да се подобри функцијата на мозокот (Pitzer et al. 2003).
• · Способноста на VEGF да влијае на ангиогенезата ја објаснува неговата вклученост во развојот на туморот и метастазите.

Заедно со другите невротрофични фактори на раст (TGF-алфа, основен FGF, PD-ECGF), VEGF е поврзан со генезата на неколку типови на карцином (Hong et al. 2000) и тумори на простата (Kollerman & Helpap, 2001). Зголемените серумски нивоа на VEGF може да послужат како маркер за раст на туморот кај некои форми на карцином (Hayes et al. 2004). Молекуларниот механизам на функционирање на VEGF е поврзан со стимулација на bcl-2 протеинот и инхибиција на апоптотичниот процес во клетките на аденокарцином кај глувците и луѓето (Pidgeon et al.2001).

ФАКТОР НА ПЛАЦЕНТАЛЕН РАСТ (Фактор за раст на плацентата, PIGF)

МВ 29 kDa. Прво изолиран од култура на глиомски клетки. Изразено во плацентата, автокрино влијае на трофобластите, а во помала мера во срцето, белите дробови и тироидната жлезда. Хипоксијата не го стимулира формирањето на PIGF; сепак, за време на хипоксија, PIGF/VEGF-A хетеродимерите може да се коекспресираат. Зголемените нивоа на PIGF и flt-1 рецепторот се предиктори за прееклампсија кај бремени жени (Levine et al. 2004) Изоформата PIGF-2 (MB 38 kDa) служи како лиганд за VEGFR-1 рецепторот; за разлика од PIGF-1, тој содржи домен што врзува хепарин.

Содржина

1. Регулирање на неоангиогенезата

2. Туморска ангиогенеза

Фактор на раст на васкулоендотелија

. Фактор на раст на васкулоендотелија Ц

. Фактор на раст на васкулоендотелија Д

. VEGF рецептори

. Фактор на раст на фибробластите

. Фактор на епидермален раст

. Трансформирачки фактор на раст α

. Трансформирачки фактор на раст β

. Фактор на раст добиен од тромбоцити

. Фактор на раст на плацентата

. Фактор на раст на хепатоцитите

. Ангиогенин

. Ангиопоетини-1 и -2

. Пигментен фактор од епително потекло

. Азотен оксид

. Матрикс металопротеинази

. Ендостатин

. Фактор на матични клетки

. Инхибиторен фактор на леукемични клетки

. Невротропен фактор добиен од мозокот

Кратенки на делот

EGF - фактор на раст на епидермисот

FGF - фактор на раст на фибробластите

HGF - фактор на раст на хепатоцитите

ИГФ - фактори на раст слични на инсулин

ММПС - матрикс металопротеинази

PDGF - фактор на раст добиен од тромбоцити

PLGF - фактор на раст на плацентата

TGF - трансформирачки фактори на раст

TIMP инхибитори

MMP SCF - фактор на матични клетки

VEGF - васкулоендотелијален фактор на раст

Фактори на раст се полипептиди со молекуларна тежина од 5-50 kDa, комбинирани во група на трофични регулаторни супстанции. Како и хормоните, овие фактори имаат широк опсег на биолошки ефекти врз многу клетки - тие ја стимулираат или инхибираат митогенезата, хемотаксата и диференцијацијата. За разлика од хормоните, факторите на раст обично се произведуваат од неспецијализирани клетки кои се наоѓаат во сите ткива и имаат ендокрини, паракрини и автокрини ефекти. Ендокрините фактори се произведуваат и транспортираат до далечните целни клетки преку крвотокот. Постигнувајќи ја својата „цел“, тие комуницираат со специјализирани рецептори со висок афинитет на целните клетки. Паракрините фактори се разликуваат по тоа што се шират со дифузија. Рецепторите на целните клетки обично се наоѓаат во близина на клетките-производители. Автокрините фактори влијаат на клетките кои се директен извор на овие фактори. Повеќето полипептидни фактори на раст дејствуваат на паракрин или автокрин начин. Сепак, одредени фактори, како што е факторот на раст сличен на инсулин (IGF), може да имаат ендокрини ефекти.

Регулирање на неоангиогенезата

Нормалното функционирање на ткивата зависи од редовното доставување на кислород преку крвните садови. Разбирањето како се формираат крвните садови го фокусираше голем дел од истражувачките напори во последната деценија. Васкулогенезата кај ембрионите е процес со кој крвните садови се формираат de novo од прекурсори на ендотелијалните клетки. Ангиогенезата е процес на формирање на нови крвни садови од веќе постоечки васкуларен систем. Тој игра важна улога во развојот, нормалниот раст на ткивото, заздравувањето на раните, репродуктивниот циклус кај жените (развој на плацентата и жолтото тело, овулација) и исто така игра голема улога кај разни болести. Посебен интерес е насочен кон растот на туморот. Тоа е формирање на ново снабдување со крв што му овозможува на туморот да расте. Овој процес, опишан како туморска ангиогенеза, е исто така составен во ширењето на клетките на туморот и растот на метастазите. Процесот на неоангиогенеза е неопходен за долгорочна адаптација на ткивата во услови на оштетување. Во овој случај, се јавува делумно ослободување на факторите на раст во крвта, што има дијагностичко значење.

Се разликуваат следните фази на неоангиогенеза:

1. зголемена ендотелијална пропустливост и уништување на базалната мембрана;

2. миграција на ендотелијалните клетки;

3. пролиферација на ендотелијални клетки;

4. „созревање“ на ендотелните клетки и васкуларно ремоделирање.

Главниот механизам за регулирање на процесите на неоангиогенезата е ослободување на ангиогени фактори, чии извори можат да бидат ендотелијални и мастоцити, макрофаги итн. Под влијание на ангиогените фактори, ендотелните клетки се активираат (главно во посткапиларните венули) и мигрираат надвор од базална мембрана со формирање на гранки на главните садови. Се претпоставува дека активирањето на експресијата на ендотелијалните адхезивни молекули, на пример, Е-селектин, е од големо значење во механизмот на миграција на ендотелијалните клетки. Во стабилна состојба, ендотелните клетки не се размножуваат и само повремено (еднаш на 7-10 години) се делат. Под влијание на ангиогените фактори на раст и цитокините, се активира пролиферацијата на ендотелните клетки, која завршува со ремоделирање на садот, по што новоформираниот сад добива стабилна состојба.

Растот на новите крвни садови се одредува според рамнотежата помеѓу неговите стимулатори и инхибитори. При низок сооднос на стимуланси и инхибитори на васкуларното формирање, неоангиогенезата е блокирана или со низок интензитет; напротив, при високи соодноси, неоангиогенезата активно се активира.

Стимулатори на неоангиогенезата: васкулоендотелијален фактор на раст (VEGF), фактор на раст на фибробластите (FGF), ангиогенин, епидермален фактор на раст (EGF), фактор на раст добиен од тромбоцити (PDGF), трансформирачки фактори на раст α (TGF-α) и β (TGF- β), фактор на раст сличен на инсулин 1 (IGF-1), NO, интерлеукин-8 и неспецифични фактори како што се матрикс металопротеинази (MMPs).

Инхибитори на неоангиогенезата: ендостатин, растворливи VEGF рецептори (sVEGFR), тромбоспондин, ангиостатин (плазминоген фрагмент), вазостатин, рестин, инхибитори на MMP (TIMP-1, TIMP-2).

Туморска ангиогенеза

За разлика од нормалната, нормална васкулатура, која брзо созрева и се стабилизира, крвните садови на туморот имаат структурни и функционални абнормалности. Тие не содржат перицити - клетки функционално поврзани со васкуларниот ендотел и исклучително важни за стабилизација и созревање на васкуларните структури. Покрај тоа, васкуларни1. 2. 3. 4. Оваа туморска мрежа има хаотична организација, со тортуозност и зголемена васкуларна пропустливост, а нејзиниот опстанок и пролиферација зависат од факторите на раст. Овие васкуларни абнормалности, кои во голема мера се должат на прекумерното производство на фактори на раст, создаваат услови поволни за раст на туморот.

Клетките на ракот се карактеризираат со зголемување на нивото на стимулатори на неоангиогенезата. Во отсуство на снабдување со крв, туморите добиваат кислород и хранливи материи со дифузија и обично не растат повеќе од 1-2 mm во дијаметар. Почетокот на ангиогенезата доведува до формирање на ново снабдување со крв и го олеснува брзиот раст и метастазирањето на туморот кој со тоа станал активен. Иако многу фактори на раст се вклучени во ангиогенезата на туморот, се покажа дека VEGF е најмоќниот и доминантен од нив. Нарушувањето на снабдувањето со крв на туморот може да го потисне неговиот последователен раст. Се претпоставува дека блокирањето на растот на туморот е можно со потиснување на формирањето и активноста на факторите на раст на ангиогенезата или со директно влијание на новоформираните, незрели крвни садови. Овој метод на влијание врз туморот не предизвикува искоренување, туку само го ограничува неговиот раст, трансформирајќи ја болеста во слаб хроничен процес. Терапијата со анти-VEGF го потиснува растот на нови туморски садови и предизвикува промена на новоформираните васкуларни корита.

Фактор на раст на васкулоендотелија (VEGF, VEGF A)

VEGF е хетеродимерен гликопротеински фактор на раст произведен од различни типови на клетки. Идентификувани се најмалку 5 варијанти на VEGF-A: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Други VEGF варијанти се означени VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 е доминантна форма во повеќето ткива. Капошиевиот сарком изразува VEGF 121 и VEGF 165. VEGF 121 и VEGF 165 се растворливи форми, додека VEGF 189 и VEGF 206 се врзани за мембранските протеогликани што содржат хепарин. За разлика од другите митогени на ендотелните клетки како што се bFGF (главната форма) и PDGF, VEGF се синтетизира како претходник на 226 аминокиселини.

VEGF е потенцијален митоген за васкуларните епителни клетки. Има силно влијание врз васкуларната пропустливост, е моќен ангиоген протеин во различни експериментални системи и учествува во процесите на неоваскуларизација во патолошки ситуации. Постои синергетски ефект помеѓу VEGF и bFGF врз индукцијата на ангиогенезата. Способноста на VEGF да влијае на васкуларната пропустливост подразбира можност за вклучување на овој фактор на раст во менувањето на функциите на крвно-мозочната бариера при субнормални и патолошки состојби. VEGF-A, исто така, предизвикува вазодилатација преку патеката на NO синтетаза во ендотелијалните клетки и може да ја активира миграцијата на моноцитите.

VEGF-A може да се открие во плазмата и серумот на пациентите, но неговото ниво во серумот е значително повисоко. Екстремно високи нивоа може да се најдат во содржината на цистите формирани кај пациенти со тумори на мозокот или во асцитната течност. Тромбоцитите ослободуваат VEGFA при агрегација и може да бидат уште еден главен извор за клетките на туморот. Различни студии покажаа дека поврзаноста на високите серумски нивоа на VEGF-A со лоша прогноза кај пациенти со малигни тумори може да биде во корелација со зголемен број на тромбоцити. Туморите можат да лачат цитокини и фактори на раст кои го стимулираат производството на мегакариоцити во коскената срцевина и го зголемуваат бројот на тромбоцити. Ова, пак, може да доведе до друго, индиректно зголемување на испораката на VEGF-A до туморот. Покрај тоа, VEGF-A е вклучен во многу други патолошки процеси поврзани со зголемена ангиогенеза или зголемена васкуларна пропустливост. Примери каде VEGF-A игра важна улога вклучуваат псоријаза и ревматоиден артритис, како и синдром на хиперстимулација на јајниците. Дијабетичната ретинопатија е исто така поврзана со високи интраокуларни нивоа на VEGF-A, а инхибицијата на VEGFA функцијата може да доведе до неплодност поради блокирање на функцијата на жолтото тело. Важноста на VEGF-A за растот на туморот е јасно докажана со користење на VEGF рецептори за блокирање на пролиферацијата in vivo, како и блокирање на антителата на VEGF или еден од VEGF рецепторите. Како последица на тоа, интерференцијата со функцијата VEGF-A стана главна област на интерес за развој на лекови насочени кон блокирање на ангиогенезата и метастазите. Во моментов, повеќе од 110 фармацевтски компании ширум светот се вклучени во развојот на такви антагонисти. Нивните пристапи вклучуваат антагонисти на VEGF-A или неговите рецептори, селективни инхибитори на тирозин киназа. Целната сигнализација на VEGF може да има многу важни терапевтски импликации за многу болести и да послужи како основа за развој на идни (анти)ангиогени терапии.

Фактор на раст на васкулоендотелија C (VEGF-C)

VEGF-C припаѓа на семејството VEGF. Се покажа дека има ангиогени и лимфангиогени својства. Фамилијата VEGF и нивните рецептори се вклучени во развојот и растот на васкуларниот ендотел. Два протеини од оваа фамилија, VEGF-C и -D, вршат регулаторно дејство врз ендотелните клетки на лимфните садови преку рецепторот VEGFR3, делувајќи како митогени.

Изразувањето на VEGF-C е поврзано со онкохематолошки заболувања. Изразувањето на VEGF-C заедно со рецепторите го промовира опстанокот и пролиферацијата на клетките на туморот. Зголемена експресија на VEGF-C е прикажана кај малигнитети на гастроинтестиналниот тракт, каде што корелира со инвазијата, метастазите во лимфните јазли и намаленото преживување.

Фактор на раст на васкулоендотелија D (VEGF-D)

VEGF-D (исто така познат како c-fos-индуцирачки фактор, или FIGF) е многу сличен на VEGF-C. Има структурна хомологија и специфичност на рецепторот слична на VEGF-C, така што се верува дека VEGF-D и VEGF-C може да се класифицираат во подфамилијата VEGF. VEGF-D првично се синтетизира како прекурсорски протеин кој содржи уникатни N- и C-терминални пропептиди како додаток на централниот хомолошки домен за врзување на рецепторот VEGF (VHD). N- и C-терминалните пропептиди не се пронајдени кај другите членови на семејството VEGF. Овие пропептиди протеолитички се расцепуваат за време на биосинтезата, што резултира со формирање на зрела, секретирана форма која се состои од едновалентни VHD димери.

Како VEGF-C, VEGF-D се врзува на клеточната површина со тирозин киназа VEGF рецепторот 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) и VEGFR3. Овие рецептори се локализирани на васкуларните и лимфните ендотелијални клетки и се одговорни за ангиогенезата и лимфогенезата. Зрелата форма на VEGFD се врзува за овие рецептори со поголем афинитет од оригиналната про-форма на VEGF-D. Прикажана е експресијата на VEGF-D генот во ембриони во развој, особено во пулмоналниот мезенхим. VEGF-D е исто така локализиран во клетките на туморот. Во ткивата на возрасните, VEGF-D mRNA се изразува во срцето, белите дробови, скелетните мускули и тенкото црево.

VEGF рецептори (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Многу цитокински рецептори постојат во растворлива форма по протеолитичко расцепување и одвојување од површината на клетката. Овие растворливи рецептори се способни да ги врзуваат и неутрализираат цитокините во циркулацијата. Постојат три рецептори за VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) и -3 (Flt-4). Сите тие содржат седум повторувања слични на Ig во екстрацелуларните домени. VEGFR1-R3 главно се изразува во пролиферирачки ендотел на васкуларната обвивка и/или инфилтрирачки цврсти тумори. VEGFR2, сепак, е пошироко застапен од VEGFR1 и се изразува во сите ендотелијални клетки од васкуларно потекло. VEGFR2 е исто така присутен во ендотелијалните и периваскуларните капиларни клетки во ламина семиноформните тубули, клетките на Лајдиг и клетките на Сертоли. VEGFR2 ги врзува VEGF-A, -C и -D. За разлика од VEGFR1, кој ги врзува и PlGF и VEGF со висок афинитет, VEGFR2 ги врзува само VEGF, а не PlGF со висок афинитет.

Овие рецептори играат важна улога во ангиогенезата. sVEGFR-1 е инхибитор на овој процес. Со врзување за VEGF, го спречува VEGF да комуницира со целните клетки. Функционална инактивација на VEGFR2 од антитела може да го наруши процесот на ангиогенеза и да спречи инвазија на клетките на туморот. Во васкуларните ендотелијални клетки, ангиогенезата индуцирана од ХИВ-1 Тат протеинот е посредувана од VEGFR2. Tat специфично го врзува и активира VEGFR2. Ангиогенезата индуцирана од Tat е инхибирана од средства кои можат да го блокираат VEGFR2.

Фактор на раст на фибробластите (FGF)

Семејството FGF моментално вклучува 19 различни протеини. Првично беа карактеризирани две форми: кисели (aFGF) и базни (bFGF).

a и bFGF се производи од различни гени и имаат до 53% хомологија. Молекулата aFGF е претставена со едноставен полипептиден синџир со m.m. 16,8 kDa. мм. различните форми на bFGF се движат од 16,8 до 25 kDa. Не беа пронајдени функционални разлики помеѓу формите на bFGF.

Биолошките активности на FGF се разновидни. Тие се митогени за различни клетки од невроектодермално и мезенхимално потекло, потенцијални митогени и стимулатори на ангиогенезата, ја поддржуваат и стимулираат диференцијацијата на клетките од различни невронски типови in vivo и in vitro. Покрај a и bFGF, семејството ги вклучува онкопротеините int-2 (FGF-3) и hst (FGF-4), FGF-5, факторот на раст на кератиноцитите и васкуларниот ендотелен фактор на раст. FGF-3 и -4 се тесно поврзани со bFGF, кој сам по себе веројатно е потенцијален онкоген. Клиничките податоци ја поддржуваат улогата на bFGF во туморската неоангиогенеза. Така, зголемувањето на нивото на овој фактор е во корелација со степенот на агресивност на процесот кај многу цврсти тумори, леукемија, лимфоми кај деца и возрасни и може да послужи како прогностички фактор за агресивноста на туморскиот процес. bFGF е неопходен за развој и одржување на васкуларниот систем за време на ембриогенезата; исто така е главниот ангиоген фактор во рано закрепнување и кардиоваскуларни заболувања.

Фактор на епидермален раст (EGF)

EGF е топчест протеин со m.m. 6,4 kDa, кој се состои од 53 остатоци од аминокиселини, кој делува како моќен митоген на различни клетки од ендодермално, ектодермално и мезодермално потекло. EGF се наоѓа во крвта, цереброспиналната течност, млекото, плунката, гастричните и панкреасните сокови. Факторот на раст во урината познат како урогастрон е исто така идентичен со EGF. Главното место на синтеза на EGF се плунковните жлезди. EGF ја контролира и стимулира пролиферацијата на епидермалните и епителните клетки, вклучувајќи ги фибробластите, бубрежниот епител, глијалните клетки, гранулозните клетки на јајниците и клетките на тироидната жлезда ин витро. EGF исто така ја стимулира пролиферацијата на ембрионските клетки и зголеменото ослободување на калциум од коскеното ткиво. Ја промовира ресорпцијата на коските и е силен хемоатрактант за фибробластите и епителните клетки. EGF сам и во комбинација со други цитокини е најважниот фактор кој посредува во процесите на заздравување на раните и ангиогенезата. Делува и како инхибитор на секрецијата на желудечната киселина. Високите нивоа на EGF се присутни во одредени телесни течности, како што се плунката, урината, гастричниот сок, семената течност и млекото.

EGF игра важна улога во канцерогенезата. Под одредени услови, може да предизвика малигнитет на клетките. EGF ги индуцира прото-онкогените c-fos и c-myc. Биолошките ефекти на имунореактивниот EGF се слични на оние на TGF-α. Важно е да се напомене дека и двата фактори се врзуваат за истите рецептори. Сепак, ефективноста на EGF е 50% повисока од TGF-α.

Трансформирачки фактор на раст α (TGF-α)

Главниот извор на TGF-α се карциномите. Макрофагите и кератиноцитите (можеби и други епителни клетки) исто така лачат TGF-α. TGF-α ги стимулира фибробластите и развојот на ендотелијата. Тоа е ангиоген фактор. Како и EGF, TGF-α е вклучен во регулирањето на клеточната пролиферација, како и во регулирањето на растот на клетките на туморот.

Трансформирачки фактор на раст β (TGF-β)

Фамилијата TGF-β вклучува група на хомологни хетеродимерни протеини TGFβ-1, -2, -3 и -4. Главната изоформа што ја лачат клетките на имунолошкиот систем е TGF-β1. Сите TGF-β се состојат од 112 остатоци од аминокиселини. Структурата на TGF-β2 има 50% хомологија со TGF-β1 во однос на првите 20 амино киселински остатоци и 85% за фрагментот 21-36. Не беа пронајдени разлики во функционалната активност помеѓу TGF-β1 и -β2. TGF-β се произведува од многу типови на клетки и ткива: активирани Т-лимфоцити и макрофаги, тромбоцити, бубрези, плацентата.

Факторот се произведува во неактивна форма, која содржи, заедно со главниот димер, фрагменти од дополнителни синџири на молекулата на претходникот. Активирањето се јавува во форма на расцепување на овие фрагменти со помош на протеинази (плазмин, катепсин, итн.). TGF-β, исто така, цели на различни клетки бидејќи експресијата на неговиот рецептор со висок афинитет е широко распространета. Кога TGFβ делува на имунолошкиот систем, преовладуваат инхибиторни ефекти. Факторот ја потиснува хематопоезата, синтезата на воспалителни цитокини, одговорот на лимфоцитите на IL-2, -4 и -7 и формирањето на цитотоксични NK и Т-клетки. Во исто време, ја подобрува синтезата на протеините на меѓуклеточната матрица, го промовира заздравувањето на раните и има анаболен ефект.

Во однос на полиморфонуклеарните леукоцити, TGF-β делува како антагонист на инфламаторните цитокини. Исклучувањето на генот TGF-β доведува до развој на фатална генерализирана воспалителна патологија, која се заснова на автоимун процес. Така, тој е елемент на повратната регулација на имунолошкиот одговор и, пред сè, на инфламаторниот одговор. Во исто време, TGF-β е исто така важен за развојот на хуморалниот одговор: ја префрла биосинтезата на имуноглобулините на изотипот IgA. Ја стимулира ангиогенезата. Нивоата на TGF-β во плазмата позитивно корелираат со васкуларизацијата на туморот.

Фактор на раст добиен од тромбоцити (PDGF)

PDGF е еден од потенцијалните митогени полипептиди кои се наоѓаат во човечката крв. Се состои од два синџири: А и Б, поврзани во изоформите АА-, ББ- и АБ. Овие три изоформи се разликуваат и по функционалните својства и по начинот на секреција. Додека формите АА и АБ брзо се секретираат од клетката производител, формата ББ останува главно поврзана со клетката што произведува. Само димерните форми на PDGF можат да се врзат за рецепторите. Идентификувани се два различни типа на рецептори. α рецепторот се врзува или A или B полипептид, додека β рецепторот се врзува само B полипептид. Целиот спектар на биолошки ефекти се должи на овие три PDGF молекули и два рецептори, нивната диференцијална експресија и сложените интрацелуларни механизми кои ја регулираат нивната активност. Изворот на PDGF во серумот се тромбоцитните α-гранули, иако макрофагите и ендотелните клетки исто така можат да го произведат овој фактор. Во одредени фази, плацентарните клетки и мазните мускулни клетки на новородената аорта исто така служат како извор на PDGF.

АА изоформата преференцијално се лачи од фибробласти, васкуларни мазни мускулни клетки, остеобласти, астроцити, COLO (карцином на дебелото црево) и WLM (Вилмовиот тумор). Синтезата на ББ е поврзана со макрофагите, островските клетки на Лангерханс, неангиоген епител и SW (карцином на тироидната жлезда) клеточна линија. Клетките кои ги произведуваат двата синџири (А и Б) вклучуваат неврони, бубрежни мезангијални клетки, клеточни линии на глиом и мезотелиом и тромбоцити. Првичните податоци сугерираат дека човечките тромбоцити содржеле приближно 70% PDGF-AB и 30% -BB. Сепак, поновите студии покажаа дека може да биде присутен до 70% PDGF-AA, а претходните наоди се артефакт. Типот на секретираниот PDGF димер зависи од произведената mRNA и може да биде под влијание на ефикасноста на транслацијата, секрецијата и интрацелуларната деградација.

Структурниот идентитет на синџирот Б и прото-онкогенот c-sis сугерира дека PDGF може да игра улога во малигната трансформација на инфицираните клетки предизвикана од вирусот. PDGF е вклучен во регулирањето на акутно воспаление, заздравувањето на раните и формирањето на лузни. PDGF ослободен од алвеоларните макрофаги е вклучен во развојот на белодробна фиброза. Исто така, утврдено е дека PDGF е поврзан со развој на атеросклероза, гломерулонефритис, миелофиброза и формирање на келоиди. Како и EGF, PDGF индуцира изразување на прото-онкогени како што се fos, myc и jun. PDGF е исто така сеприсутно присутен во невроните на ЦНС, каде што се смета дека игра важна улога во преживувањето и регенерацијата на клетките, посредувајќи ја пролиферацијата и диференцијацијата на глијалните клетки

Фактор на раст на плацентата (PlGF)

PlGF - гликопротеин со м.м. 46-50 kDa, кои припаѓаат на семејството VEGF (42% хомологија со VEGF). PlGF е исто така хомологен, иако подалеку, со семејството на фактори на раст PDGF. Постојат две изоформи на PlGF: -1 и -2, кои се разликуваат во присуство на домен што врзува хепарин во PlGF-2. PlGF посредува во пролиферацијата на екстравилозен трофобласт. Како што имплицира неговото име, PlGF за прв пат беше идентификуван во нормални услови во човечката плацента. Се изразува во други ткива како што се капиларите и ендотелот на папочната вена, коскената срцевина, матката, NK клетките и кератиноцитите. PlGF е исто така зголемен при различни патолошки состојби, вклучително и заздравување на раните и формирање на тумор. Во споредба со VEGF, улогата на PlGF во неоваскуларизацијата е помалку јасна. Може да го зголеми животниот век, растот и миграцијата на ендотелијалните клетки ин витро и да промовира васкуларно формирање кај некои in vivo модели. Активноста на PlGF може да се појави преку директна интеракција на факторот со VEGFR1. Предложено е дека VEGFR1 делува како резервоар за VEGF и дека PlGF се врзува за рецепторот, поместувајќи го VEGF, ослободувајќи го за да го активира VEGFR2. PlGF може синергистички да ја подобри ангиогенезата и васкуларната пропустливост индуцирана од VEGF. Концентрацијата на PlGF се зголемува 4 пати од крајот на првиот до крајот на вториот триместар од физиолошката бременост.

Фактор на раст на хепатоцитите (HGF)

HGF, исто така наречен фактор на расејување (SF), се состои од две подединици поврзани со дисулфидна врска: α (69 kDa) и β (34 kDa). HGF е мултифункционален цитокин кој делува како митоген, кој е поврзан со неговата функција во органогенезата и поправка на ткивото. Има способност да го стимулира формирањето на крвните садови и клеточната пролиферација, што укажува на негово учество во малигниот раст и метастази во белите дробови, дојките, панкреасот, аденокарцином, мултипен миелом и хепатоцелуларен карцином. Во клетките на туморот на дојката, HGF силно индуцира експресија на bcl-x и на тој начин ја инхибира апоптозата. HGF континуирано се произведува од стромалните клетки на коскената срцевина и ја стимулира хематопоезата.

Ангиогенин (ANG)

ANG е негликолизиран полипептид со еден синџир со m.m. 14 kDa, која припаѓа на семејството на рибонуклеази RISBASE (рибонуклеази со посебни биолошки функции). Молекулите од ова семејство покажуваат не само активност на рибонуклеаза, туку имаат и посебни биолошки ефекти. ANG има 35% идентитет на секвенца со панкреасната рибонуклеаза. Се покажа дека на ниво на аминокиселини, човечкиот ангиогенин е 75% идентичен со ANG на глувчето и „работи“ во системи на глувци. ANG се изразува со ендотелијални клетки, мазни мускулни клетки, фибробласти, колонообразен цревен епител, лимфоцити, примарни клетки на аденокарцином и некои туморски клеточни линии. Ангиогенинскиот рецептор е непознат. Се верува дека актинот, како рецептор или врзувачка молекула, е потребен за дејството на ангиогенинот.

Функционално, ANG најчесто се поврзува со процесот на ангиогенеза. Се смета дека првично се врзува за актин, проследено со дисоцијација на комплексот актин-ANG проследено со активирање на ткивниот плазминоген активатор. Како резултат на тоа, се формира плазмин, кој промовира деградација на компонентите на базалната мембрана како што се ламинин и фибронектин. Уништувањето на базалната мембрана е неопходен предуслов за миграција на ендотелните клетки за време на неоваскуларизацијата. Иако се чини дека ANG делува примарно екстраваскуларно или периваскуларно, циркулирачкиот ANG е откриен во нормалниот серум во концентрации од редот на ng/mL. Во патолошки процеси, покачени нивоа на ANG беа откриени кај пациенти кои страдаат од рак на панкреасот и артериска оклузија.

Ангиопоетини-1 и -2 (Анг)

Ang-1 и -2 се гликопротеини кои припаѓаат на семејството на фактори на раст кои го регулираат развојот на васкуларното ткиво. Ang-1 се состои од 498 амино киселински остатоци, Ang-2 - од 467. АК секвенците на Ang-1 и -2 се 60% идентични. Двата Ang комуницираат со рецепторот тирозин киназа-2 (Tie-2), кој е присутен претежно на ендотелните клетки. Сепак, постојат најмалку три алтернативни варијанти на спојување на Ang-1, при што две алтернативни форми не успеваат да го активираат Tie-2. Така, тие дејствуваат како ендогени супресори на главната активна форма на Ang-1. Покрај тоа, Ang-1 и -2 делуваат како конкуренти за интеракција со рецепторот Tie-2, така што Ang-2, во зависност од типот на клетката, делува или како супресор или како активатор на рецепторот Tie-2.

Ang-1 и -2 се високо изразени во ембрионот за време на брзиот развој на васкуларното ткиво. Бришењето на генот Ang-1 доведува до смртоносни последици кај ембрионот поради сериозни дефекти во развојот на срцето и крвните садови. Иако Ang-2 не игра толку значајна улога како Ang-1 во формирањето на васкуларниот систем на ембрионот, во негово отсуство васкуларизацијата е исто така нарушена, што предизвикува рана смрт. Кај возрасен организам, Ang-1 се синтетизира претежно од ендотелни клетки, мегакариоцити и тромбоцити, а Ang-2 се изразува локално: преку јајниците, матката и плацентата. Ang-1 го регулира развојот и ремоделирањето на крвните садови и го зголемува преживувањето на ендотелните клетки. Преживувањето на ендотелните клетки за време на интеракцијата на Ang-1 со Tie-2 го вклучува механизмот PI3K/AKT, а миграцијата на клетките за време на истата интеракција (лиганд/рецептор) се јавува со учество на неколку кинази (PI3K, PAK, FAK). Спротивно на тоа, Ang-2, дејствувајќи сам, иницира смрт на ендотелијалните клетки и регресија на крвните садови, иако синергистички со VEGF може да промовира формирање на нови крвни садови. Ако Ang-1 делува синергетски со VEGF, неговата хиперпродукција доведува до зголемена ткивна васкуларизација. Така, Ang-1 и -2, по правило, делуваат како антагонисти кои заеднички го регулираат васкуларниот раст.

Дејството на ангиопоетините не е ограничено само на васкуларниот ендотел на крвотокот - тие можат да учествуваат во формирањето на садовите на лимфоидниот систем. Ang-1 има и други биолошки ефекти, на пример, ја подобрува адхезијата и миграцијата на неутрофилите и еозинофилите и ја регулира пропустливоста на васкуларниот ѕид. Ang-1, исто така, може да предизвика раст и опстанок на нервните клетки и да ја регулира организацијата на дендритичните клетки. Зголемените нивоа на Ang-1 и -2 ја подобруваат ангиогенезата на малигнитет. Високите концентрации на циркулирачкиот Ang-1 се поврзани со хипертензија и патологии на рак.

Фактор добиен од пигментен епител (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, припаѓа на семејството на серпини) првпат беше идентификуван како фактор што се секретира од ретиналните епителни клетки и го промовира невронското преживување in vitro и in vivo. Од друга страна, се покажа дека PEDF има својство да индуцира апоптоза на капиларните ендотелијални клетки, со што ја одржува аваскуларната природа на мрежницата. Кај многу офталмолошки заболувања кои се карактеризираат со дисрегулација на ретиналната инервација и микроваскулатурата, PEDF е важен регулатор кај очните болести. Дополнително, се покажа дека PEDF има мултифункционална антитуморна активност кај експерименталниот невробластом, бидејќи PEDF произведен од клетките на Шван индуцира диференциран, помалку малигнен фенотип во клетките на невробластом, промовира понатамошен раст и преживување на клетките на Шван и ја инхибира ангиогенезата.

Азотен оксид (NO)

Биолошките ефекти на NO се широко признати по неговото идентификување како релаксирачки фактор зависен од ендотелот (EDRF), одговорен за неговите моќни вазодилататорни својства. Оттогаш, NO е идентификуван како плеиотропен биолошки медијатор кој ги регулира функциите кои се движат од нервната активност до регулација на имунолошкиот систем. Тоа е слободен радикал со краток ин виво полуживот од околу неколку секунди. Во овој поглед, нивото на постабилни метаболити на NO, нитрити (NO 2-) и нитрати (NO 3-) се користи за индиректно определување на NO во биолошките течности. Примерите вклучуваат изменети нивоа поврзани со сепса, репродукција, инфекции, хипертензија, вежбање, дијабетес тип 2, хипоксија и рак.

NO се формира со оксидација на L-аргинин со учество на NADPH. Оксидацијата се јавува со учество на една од трите изоформи на ензими од семејството на NO синтаза (NOS) со формирање на цитрулин. Членовите на семејството NOS вклучуваат невронски (nNOS/NOS1), ендотелијални (eNOS/NOS3) и индуцирани (iNOS/NOS2) NO синтази. Како што сугерира неговото име, nNOS изобилно се изразува од невроните на ЦНС и ПНС и исто така се наоѓа во клетките на други ткива, вклучувајќи ги миоцитите на скелетните мускули, епителните клетки на белите дробови и мастоцитите на кожата; eNOS се изразува преку ендотелот и може да се открие и во невроните, кожните фибробласти, кератиноцитите, фоликуларните клетки на тироидната жлезда, хепатоцитите и мазните мускулни клетки. iNOS се изразува во различни ткива, вклучувајќи хондроцити, епителни клетки, хепатоцити, глијално ткиво и различни типови на клетки на имунолошкиот систем. Општо земено, експресијата на eNOS и nNOS се јавува континуирано и е регулирана со калмодулин зависен од Ca2+, додека синтезата на iNOS е индуцирана од ендотоксин и воспалителни цитокини и е релативно нечувствителна на Ca2+.

Поради фактот што NO е растворлив во липиди, тој не се складира, туку се синтетизира de novo и слободно се дифузира низ мембраните. Ефектите на NO врз целните клетки се посредувани преку различни механизми. На пример, активирањето со посредство на NO на ензимот гванилил циклаза (GC) го катализира формирањето на вториот гласник 3',5'-цикличен гванозин монофосфат (cGMP). cGMP е вклучен во голем број биолошки функции, како што се регулирање на контракцијата на мазните мускули, животниот век на клетките, пролиферацијата, аксоналната функција, синаптичката пластичност, воспалението, ангиогенезата и активноста на цикличните нуклеотидни канали. NO е исто така антитуморно и антимикробно средство преку механизми на конверзија во пероксинитрит (ONOO-), формирање на S-нитрозотиоли и намалување на резервите на аргинин. Друга наводна улога на NO е инхибиција на митохондријалното дишење преку инхибиција на цитохром оксидаза. NO, исто така, може да ја модифицира протеинската активност преку пост-транслациска нитрозилација преку прикачување преку тиол групата на остатоци од цистеин.

Матрикс металопротеинази (MMPs)

Човечките ММП се фамилија на ензими кои ја разградуваат матрицата. MMPs имаат способност да ги разградуваат речиси сите компоненти на екстрацелуларната матрица кои се наоѓаат во сврзните ткива (колаген, фибронектин, ламинин, протеогликани итн.). Покрај сличностите на ниво на аминокиселинска секвенца, сите ММР се формираат од неактивни прекурсори кои се претвораат во активни протеинази кои го разградуваат супстратот под влијание на екстрацелуларните фактори. Изворите на формирање на ММП се фибробластите, макрофагите, мазните мускулни клетки на васкуларниот ѕид и неутрофилите. Секој тумор е моќен поттикнувач на формирање на ММП во стромалните клетки. Иако промовираат инвазија на растот на туморот и метастазите, MMPs се истовремено моќни стимулатори на неоангиогенезата. Ендогени и синтетички инхибитори на MMPs се користат како потенцијални антитуморни агенси, чија главна цел е да ја потиснат неоангиогенезата.

Ендостатин

Биолошки активен C-терминален фрагмент од колаген VIII со m.m. 20 kDa. Припаѓа на семејството на протеини слични на колаген. Со цел да се избегне прекумерен васкуларен раст во нормални услови, процесите на формирање на нови и ремоделирање на оригиналните садови се контролираат со соодветни фактори на раст. За време на ангиогенезата на туморот, се забележува пенетрација на крвните садови во растечката туморска маса. Ендостатин специфично ја инхибира пролиферацијата на ендотелните клетки. Според тоа, ја инхибира ангиогенезата и растот на туморот. Терапијата со ендостатин моментално е во фаза 1 на клинички испитувања.

Други дијагностички значајни фактори на раст

Фактор на матични клетки (SCF)

Производителите на SCF се стромалните клетки на коскената срцевина, фибробластите, ендотелните клетки и клетките на Сертоли. Нејзини главни целни клетки се хематопоетски матични клетки, рано извршени прекурсори на клетки од различни хематопоетски лоза и мастоцити. SCF ја активира диференцијацијата на мултипотентните прогениторни клетки синергистички со IL-3, GM-CSF и IL-7 и еритропоетин. Тој е вклучен во одржувањето на пролиферацијата на најмладите форми на прекурсори на Т-лимфоцитите во тимусот. Во однос на мастоцитите, тој е главен фактор на раст и хемотактичко средство.

SCF има важно клиничко значење како индуктор на диференцијација на лимфоцитните и еритроцитните прекурсори. Одредувањето на SCF е од значаен интерес во третманот на миелодиспластичен синдром и по трансплантација на коскена срцевина.

Инхибиторен фактор на леукемијата (LIF)

LIF ја подобрува пролиферацијата на прекурсори на хематопоетски клетки. Се покажа дека LIF предизвикува развој на синдром на кахексија кај пациенти со рак. Компонентата на LIF рецепторот gp130 (CD130) е дел од рецепторите за IL-6 и -11.

Невротрофичен фактор добиен од мозокот (BDNF)

1 Државна образовна установа за високо стручно образование „Саратов државен медицински универзитет по име. ВО И. Разумовски Министерство за здравство и социјален развој на Русија“, Саратов

Врз основа на анализата на домашната и странската литература посветена на проучувањето на васкуларниот ендотелен фактор на раст (VEGF), неговата водечка улога во процесите на регулирање на ангиогенезата, менувањето на рамнотежата на ангиогените и антиангиогените фактори на хипоксија и „вклучувањето“ на е прикажана ангиогенеза кај различни болести. Изразувањето на VEGF се јавува кај малигните неоплазми и е вклучено во биологијата на ткивата трансформирани од тумор. Зголемувањето на експресијата на VEGF во туморското ткиво е придружено со зголемување на нивото на протеини во крвниот серум кај пациенти со рак на бубрези и неинвазивен карцином на мочниот меур, што може да се препорача како прогностички маркер за откривање на релапс на болеста.

васкуларен ендотелен фактор на раст

ангиогенеза

малигни неоплазми

рак на бубрезите

не-мускулен инвазивен карцином на мочниот меур

1. Алексеев Б.Ја., Калпински А.С. Нови можности за насочена терапија на метастатски рак на бубрег // Онкурологија. – 2009. – бр.3. – стр. 8–12.

2. Андреева Ју.Ју. Морфолошки и молекуларни биолошки фактори за прогноза на рак на мочниот меур: апстрактно. дис. ... д-р. мед. Sci. – М., 2009. – 45 стр.

3. Данилченко Д.И. Клиничка евалуација и имплементација на нови минимално инвазивни методи за дијагностицирање на рак на мочниот меур: апстрактно. дис. ...Д-р мед. Наука: 14.00.40 часот. – Санкт Петербург, 2008. – 38 стр.

4. Кадагиџе З.Г., Шелепова В.М. Туморски маркери во современата клиничка пракса // Вест. Москва Онкол. Општо – 2007. – бр.1. – стр. 56–9.

5. Карјакин О.Б., Попов А.М. Ефикасноста на сунитиниб кај пациенти со дисеминиран карцином на бубрежни клетки // Онкурологија. – 2008. – бр.1. – стр. 25–28.

6. Кушлински Н.Е., Герштајн Е.С. Биолошки маркери на тумори во клиниката - достигнувања, проблеми, перспективи // Молекуларна медицина. – 2008. – бр.3. – стр. 48–55.

7. Кушлински Н.Е., Герштејн Е.С., Љубимова Н.В. Биолошки маркери на тумори: методолошки аспекти и клиничка примена // Билтен на Московското онколошко друштво. – 2007. – бр.1. – стр. 5–7.

8. Молекуларни генетски нарушувања во генот VHL и метилација на некои супресорни гени во спорадични бубрежни карциноми на бистри клетки / Д.С. Михајленко, М.В. Григориева, В.В. Земљакова и други // Онкурологија. – 2010. – бр.2. – стр. 32–36.

9. Михаиленко Д.С. Немцова М.В. Молекуларни генетски маркери на рак на бубрезите // Руски весник за онкологија. – 2007. – бр.4. – стр. 48–51.

10. Регулирање на ангиогенезата кај малигните неоплазми на бубрезите и мочниот меур / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усинин и сор. // Сибирски весник за онкологија. – 2008. – бр.4. – стр. 65–70.

11. Степанова Е.В., Баришников А.Ју., Личинитсер М.Р. Проценка на ангиогенезата на човечки тумори // Напредокот во модерната биологија. – 2000. – T. 120(6). – стр. 599–604.

12. Трапезникова М.Ф., Глибин П.А., Морозов А.П. Ангиогени фактори во карцином на бубрежни клетки // Онкурологија. – 2008. – бр.5. – стр. 82–87.

13. Васкуларен ендотелијален фактор на раст и неговиот тип 2 рецептор во крвниот серум, туморот и бубрежниот паренхим кај пациенти со рак на бубрежни клетки / М.Ф. Трапезникова, П.В. Глибин, В.Г. Туманјан и сор. // Урологија. – 2010. – бр.4. – стр. 3–7.

14. Филченков А.А. Терапевтски потенцијал на инхибитори на ангиогенезата // Онкологија. – 2007. – бр.9. – стр. 321–328.

15. Шахпазјан Н.К. Важноста на туморските маркери, факторите на раст, ангиогенезата и апоптозата во дијагнозата на површен рак на мочниот меур: апстрактно. дис. ...сметка. мед. Sci. – Саратов, 2010. – 20 стр.

16. Ангиогенеза и други маркери за предвидување на преживување кај метастатски карцином на бубрежни клетки / F.I. Аламдари, Т. Расмусон, К. Гранквист и сор. // Сканд Ј Урол Нефрол. – 2007. – Ред. 41 (1). – стр. 5–9.

17. Молекуларен механизам на васкуларизација на туморот / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Крит. Св. Онкол. Хематол. – 2005. – Ред. 54 (1). – стр. 53–61.

18. Висок степен на јасни клеточни бубрежни клеточни карциноми има повисока ангиогена активност од карцином на бубрежни клетки со низок степен врз основа на хистоморфолошка квантификација и профил на изразување на mRNA на qRT-PCR / M.M. Baldewijns, V.L. Тијсен, Г.Г. Ван ден Ејнден и сор. // Br J Cancer – 2007. – Vol. 96 (12). – P. 1888–95.

19. Тековни стратегии во третманот на метастатски карцином на бубрежни клетки: ажурирање на агенсите за молекуларно таргетирање / Ј. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. – 2007. – Ред. 99. – стр. 274–280.

20. Серумските нивоа на васкуларниот ендотелен фактор на раст како прогностички фактор кај ракот на мочниот меур / С. Бернардини, С. Фауконнет, Е. Шабанс и сор. // Ј. Урол. – 2001. – Ред. 166. – P. 1275–1279.

21. Бикнел Р., Харис А.Л. Нови ангиогени сигнални патишта и васкуларни цели // Annu. Св. Фармакол. Токсикол. – 2004. – Ред. 44. – стр. 219–238.

22. Предвидување на повторување и прогресија на неинвазивниот папиларен карцином на мочниот меур при почетната презентација врз основа на квантитативните профили на изразување на гени / M. Birkhahn, A.P. Митра, А.Ј. Вилијамс и сор. // Еур Урол. – 2010. – Ред. 57. – стр. 12–20.

23. Cao Y. Туморска ангиогенеза и терапија // Biomed. Фармакотер. – 2005. – Ред. 59. – стр. 340–343.

24. Carmeliet P. Ангиогенеза во животот, болеста и медицината // Природа. – 2005. – Ред. 438. – стр. 932–936.

25. Carmeliet P. Механизми на ангиогенеза и артериогенеза // Природна медицина. – 2000. – Ред. 6. – стр. 389–395.

26. Кармелиет П., Џаин Р.К. Ангиогенеза кај рак и други болести. //Природа. – 2000. – Ред. 407. – стр. 249–257.

27. Клинички фактори поврзани со исходот кај пациенти со метастатски чистоцелуларен карцином на бубрежни клетки третирани со васкуларна ендотелијална терапија насочена кон фактор на раст / Т.К. Чуеири, Ј.А. Гарсија, П. Елсон и сор. //Рак. – 2007. – Ред. 110. – стр. 543–50.

28. Улогата на цитокератините, протеините на нуклеарната матрица, антигенот на Луис и рецепторот на епидермален фактор на раст кај туморите на човечкиот мочен меур / А. Ди Карло, Д. Терачиано, А. Маријано и сор. //Инт. Ј. Онкол. – 2003. – Ред. 23 (3). – стр. 757–762.

29. Прогностичко значење на експресијата на васкуларниот ендотелен фактор на раст во чистоклеточен бубрежен карцином / Г. Ѓорѓевиќ, В. Мозетиќ, Д.В. Мозетич и сор. // Pathol Res Pract. – 2007. – Ред. 203 (2). – стр. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Инхибитори на ендогени ангиогенеза како терапевтски агенси: историски перспективи и идна насока // Неодамнешни пациенти антиканцерогени лекови Discov. – 2006. – Ред. 1 (2). – стр. 223–236.

31. Дор Ј., Порат Р., Кешет Е. Фактор на раст на васкуларниот ендотелија и васкуларни прилагодувања на пертурбациите во хомеостазата на кислородот // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Ред. 280 (6). – стр. 1367–74.

32. Дворжак Х.Ф. Тумори: рани кои не зараснуваат. Сличности помеѓу создавањето на туморска строма и заздравувањето на раните // N Engl J Med 1986. Vol. 315. P. 1650-9.

33. Дворжак Х.Ф. Фактор на васкуларна пропустливост/фактор на васкуларен ендотелијален раст: критичен цитокин во ангиогенезата на туморот и потенцијална цел за дијагноза и терапија // J. Clin. Онкол. – 2002. – Ред. 20. – P. 4368–80.

34. Ангиогенеза кај ракот: молекуларен механизам, клиничко влијание / М.Е. Ајнхорн, А. Клеспис, М.К. Ангеле и сор. // Лангенбекс Арх. Surg. – 2007. – Ред. 392 (2). – стр. 371–379.

35. Фаза III испитување на бевацизумаб плус интерферон алфа-2а кај пациенти со метастатски карцином на бубрежни клетки (AVOREN): Конечна анализа на целокупното преживување / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // Џ Клин Онкол. – 2010. – Ред. 28. – P. 2144–50.

36. Рапамицин го инхибира ин витро растот и ослободувањето на ангиогенетските фактори кај ракот на човечкиот мочен меур / Г. Фехнер, К. Класен, Д. Шмит и сор. // Урологија. – 2009. – Ред. 73 (3). – стр. 665–668.

37. Ferrara N. Улогата на васкуларниот ендотелен фактор на раст во регулирањето на физиолошката ангиогенеза // Am. J. Физиол. Cell Physiol. – 2001. – Ред. 280. – P. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Биологијата на VEGF и неговите рецептори // Nat Med. – 2003. – Ред. 9. - стр. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Фактор на раст на васкуларниот ендотелија: основна биологија и клинички импликации // EXS. – 1997. – Ред. 79. – стр. 209–32.

40. Фиг В.Д., Фолкман Џ.Е. Ангиогенеза: Интегративен пристап од наука до медицина. Изменето од Њујорк, „Random House“. – 2008. – стр. 601.

41. Folkman J. Нова врска во ангиогенезата на ракот на јајниците: лизофосфатидна киселина и експресија на васкуларниот ендотелен фактор на раст // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Ред. 93 (10). – стр. 734–735.

42. Фолкмен Ј. Ангиогенеза кај рак, васкуларни, ревматоидни и други болести // Нат Мед. – 1995. – Ред. 1 (1). – стр. 27–31.

43. Фолкмен Ј. Анти-ангиогенеза: нов концепт за терапија на цврсти тумори // Ен. Surg. – 1972. – Ред. 175 (3). – стр. 409–416.

44. Folkman J. Клинички апликации на истражување на ангиогенезата // New England Journal of Medicine. – 1995. – Ред. 333 (26). – P. 1757–1763.

45. Folkman J. Улога на ангиогенезата во растот и метастазите на туморот // Семин. Онкол. – 2002. – Ред. 29. – стр. 15–18.

46. ​​Фолкмен Ј. Туморска ангиогенеза: терапевтски импликации // Н. Енгл. J. Med. – 1971. – Ред. 285. – P. 1182–1186.

47. Folkman J. Кои се доказите дека туморите се зависни од ангиогенезата? Изменето од © Oxford University Press. – 1990. – стр. 4–7.

48. Фолкмен Ј., Клагсбурн М. Ангиогени фактори // Наука. – 1987. – Ред. 235. – стр. 442–7.

49. Фурхт Л.Т. Критични фактори кои ја контролираат ангиогенезата: клеточни производи, клеточна матрица и фактори на раст // Lab Invest. – 1986. – Ред. 55 (5). – стр. 505–9.

50. Грожан Ј, Киријакидис С, Рајли К и сор. Васкуларниот ендотелен фактор на раст сигнализира во преживување на ендотелијалните клетки: улога за NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Ред. 340. – стр. 984–994.

51. Хана С.Ц., Хиткот С.А., Ким В.Ј. mTOR патека во карцином на бубрежни клетки // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Ред. 8. – стр. 283–92.

52. Харпер Ј., Мозес М.А. Молекуларна регулација на ангиогенезата на туморот: механизам и терапевтска импликација // EXS. – 2006. – Ред. 96. – стр. 223–268.

53. Копирање на садови, регресија и раст кај туморите со посредство на ангиопоетини и VEGF / Ј. Холаш, П.Ц. Maisonpierre, D. Compton et al. // Наука. – 1999. – Ред. 284. – P. 1994–8.

54. Концентрација на васкуларниот ендотелен фактор на раст (VEGF) во серумот на пациенти со малигни коскени тумори / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – R. 601–4.

55. Прогностичката вредност на изразувањето на факторот ангиогенеза за предвидување на повторување и метастази на рак на мочниот меур по неоадјувантна хемотерапија и радикална цистектомија / K. Inoue, J.W. Слатон, Т. Карашима и сор. // Клин. Рак. Рез. – 2000. – Ред. 6. – P. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Убиквитин-зависна регулација на сигнализацијата на TGF-β кај ракот // Неопалазија. – 2006. – Ред. 8. – стр. 677–688.

57. Различни модели на изоформи за васкуларниот ендотелен фактор на раст помеѓу чистоклеточниот и папиларниот карцином на бубрежните клетки / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. ал. //Бр. Ј. Урол. Инт. – 2006. – Ред. 97 (5). – стр. 1102–1108.

58. Активации на HIF-α убиквитинација од реконституиран комплекс на туморски супресор на von Hippel-Lindau (VHL) / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Натл. акад. Sci USA. – 2000. – Ред. 97. – P. 10430–10435.

59. Каја М., Вада Т., Акацука Т. и сор. Експресијата на васкуларниот ендотелен фактор на раст кај нетретираниот остеосарком е предвидлива за белодробна метастаза и лоша прогноза // Clin Cancer Res. – 2000. – Ред. 6. – стр. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Клинички превод на инхибитори на ангиогенезата // Nat Rev Cancer. – 2002. – Ред. 2. – стр. 727–739.

61. Користење на туморски маркери за предвидување на преживувањето на пациентите со метастатски карцином на бубрежни клетки / H.L. Ким, Д. Селигсон, Х. Лиу и сор. // Ј. Урол. – 2005. – Ред. 173. – P. 1496–1501.

62. Кирштајн М.Н., Мур М.М., Дудек А.З. Преглед на избрани пациенти за терапија за рак насочена кон ангиогенеза на туморот // Неодамнешни пациенти антиканцероген лек Discov. – 2006. – Ред. 1 (2). – стр. 153–161.

63. Карцином на бубрежни клетки: нови граници во стадиум, прогностика и насочена молекуларна терапија / Ј.С. Лам, О. Швартс, Ј.Т. Леперт и сор. // Ј Урол. – 2005. – Ред. 173. – P. 1853–62.

64. Регулирање на Notch 1 и Dll4 со васкуларен ендотелен фактор на раст во артериски ендотелијални клетки: импликации за модулирање на артериогенезата и ангиогенезата / Z.L. Лиу, Т. Ширакава, Ј. Ли и сор. // Мол. Ќелија. Биол. – 2003. – Ред. 23. – стр. 14–25.

65. Максвел P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Активирање на патеката HIF кај рак // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Ред. 11. – стр. 293–9.

66. McMahon G. Сигнализирање на рецепторот VEGF во ангиогенезата на туморот // Онколог. – 2000. – Ред. 5 (11). – стр. 3–10.

67. Прогностичка улога на степенот на Fuhrman и васкуларниот ендотелен фактор на раст кај pT1a чист клеточен карцином во примероци од парцијална нефректомија / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // Ј Урологија. – 2005. – Ред. 174 (4). – стр. 1208–12.

68. Експресија на циклооксогеназа-2 во карцином на бубрежни клетки: корелација со пролиферација на туморските клетки, апоптоза, ангиогенеза, изразување на матрикс металопротеиназа-2 и преживување / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Клин. Cancer Res. – 2003. – Ред. 9. – P. 1741–1749.

69. Промена на васкуларниот ендотелен фактор на раст и патеките на ангиопоетините-1 и -2 кај преодните клеточни карциноми на уринарниот мочен меур поврзани со прогресијата на туморот / Т. Квентин, Т. Шлот, М. Корабиовска и сор. // Anticancer Res. – 2004. – Ред. 24 (5А). – стр. 2745–56.

70. Папети М., Херман И.М. Механизми на нормална и ангиогенеза добиена од тумор / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Ред. 282 (5). – стр. 947–70.

71. Изразување на васкуларниот ендотелен фактор на раст кај карциноми на бубрежни клетки / V. Paradis, N.B. Лага, Л. Зеимоура и сор. //Virchows Arch. – 2000. – Ред. 436 (4). mP. 351-6.

72. Партон М., Гор М., Ајзен Т. Улогата на терапијата со цитокини во 2006 година и понатаму за метастатски карцином на бубрежни клетки // Ј Клин Онкол. – 2006. – Ред. 24. – P. 5584–92.

73. Пател П.Х., Чадалавада Р.С.В., Чаганти Р.С.К. et al. Таргетирање на патеката на фон Хипел-Линдау кај карцином на бубрежни клетки // Клин. Cancer Res. – 2006. – Ред. 12 (24). – стр. 7215–7220.

74. VEGF и VEGFR-1 се коекспресирани од епителните и стромалните клетки на бубрежниот карцином / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. //Рак. – 2008. – Ред. 112 (2). Стр. 433–42.

75. Отпечаток од прсти на уринарна матрикс металопротеиназа специфичен за тумор: идентификација на видови металопротеиназа на уринарна матрикс со висока молекуларна тежина / R. Roy, G. Louis, K.R. Лофлин и сор. // Клиничко истражување на ракот. – 2008. – Ред. 14 (20). – стр. 6610–6617.

76. Зголемени серумски нивоа на васкуларниот ендотелен фактор на раст кај пациенти со карцином на бубрежни клетки / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Ред. 90 (8). – стр. 874–879.

77. Серумски нивоа на васкуларниот ендотелен фактор на раст (VEGF) и ендостатин кај пациенти со карцином на бубрежни клетки во споредба со контролната група / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. //Евра. Урол. – 2007. – Ред. 51 (1). – стр. 168–173.

78. Тунг-Пинг Пун Р., Шеунг-Тат Ф., Вонг Ј. Клинички импликации на циркулирачките ангиогени фактори кај пациенти со рак // Ј Клин Еден. – 2001. – Ред. 4. – P. 1207–1225.

78. Ангиогенеза во карцином на бубрежни клетки: Евалуација на густината на микросадот, васкуларниот ендотелен фактор на раст и матрикс металопротеинази / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. – 2002. – Ред. 9 (9). – стр. 509–14.

Во последниве години, во литературата се појавија бројни студии за проучување на васкуларниот ендотелен фактор на раст (VEGF) во дијагнозата на различни болести. ФРЕС -
димер, протеин што врзува хепарин, со молекуларна тежина од 34-42 kDa. VEGF беше изолиран од Наполеон Ферара во 1989 година и сега е идентификуван генот одговорен за синтезата на овој протеин. VEGF, во интеракција со два структурно слични мембрански рецептори на тирозин киназа (VEGF-1 и VEGF-2 рецептори), ги активира и предизвикува сигнална каскада од процеси кои го стимулираат растот и пролиферацијата на ендотелните клетки.

Во текот на изминатите 10 години, започна активно проучување на улогата на ангиогенезата во развојот на голем број болести. Ангиогенезата е класифицирана како типичен процес што води до формирање на нови крвни садови од постоечката васкулатура. Неопходно е за нормален раст на ембрионалните и постнаталните ткива, пролиферацијата на ендометриумот, созревањето на фоликулот и жолтото тело во јајниците, заздравувањето на раните и формирањето на колатерални садови стимулирани од исхемија. Формирањето на крвните садови се одредува со два процеса: васкулогенеза и ангиогенеза. Васкулогенезата се однесува на диференцијација на ангиобластите (прекурсори на ендотелијалните клетки) во ембрионите во крвни острови кои, по фузијата, го формираат кардиоваскуларниот систем или ги васкуларизираат ендодермалните органи. Ангиогенезата вклучува пролиферација и миграција на ендотелните клетки во примарните васкуларни структури и ја промовира васкуларизацијата на ектодермалните и мезенхималните органи и реконструкцијата на капиларната мрежа. За време на процесот на ангиогенеза, ендотелните клетки почнуваат да се делат (стапката на удвојување на нивната популација се зголемува речиси 100 пати), формирајќи ендотелен пупка, кој ја пробива базалната мембрана и продира во сврзното ткиво. Активирањето на ендотелните клетки го обезбедуваат факторите на раст кои се формираат во самите ендотелијални клетки, како и компонентите на екстрацелуларната матрица. Престанокот на дејството на овие фактори ги враќа ендотелијалните клетки во состојба на мирување.

Главниот стимул за активирање на ангиогенезата под физиолошки и патолошки услови е недостаток на кислород. Познато е дека хипоксија промовира акумулација на хипоксија-индуцирани фактори - HIF (HIF-1α и HIF-1β). Овие фактори влегуваат во клеточното јадро, се врзуваат за соодветното место кое реагира на HIF и ја менуваат транскрипцијата на многу гени, вклучително и гените на васкуларниот ендотелен фактор на раст. Резултатот е зголемување на експресијата на проангиогените фактори, вклучувајќи ги VEGF и факторите на раст на фибробластите. Постојат голем број на клетки способни да ги зголемат нивоата на VEGF „ин витро“ за време на хипоксија. Тие вклучуваат фибробласти, мазни и напречни мускулни миоцити, ретинален пигментен епител, астроцити и ендотелијални клетки, како и некои туморски клетки. Во моментот кога ефектот на про-ангиогените фактори го надминува ефектот на анти-ангиогените, ендотелијалните клетки преминуваат од вообичаената неактивна состојба во активна и „ангиогенезата е вклучена“.

Во моментов, идентификувани се и активатори и инхибитори на ангиогенезата, кои директно или индиректно ја активираат и потиснуваат пролиферацијата на ендотелните клетки и васкуларниот раст. Регулирањето на ангиогенезата е динамичен процес на интеракција помеѓу инхибиторите и активаторите.

Важно по „вклучувањето на ангиогенезата“ е руптурата на базалните мембрани и екстрацелуларниот матрикс, главно како резултат на зголемената активност на матрикс металопротеиназите (MMPs).

MMPs играат важна улога во процесот на ангиогенеза. Тие припаѓаат на фамилијата на ендопептидази зависни од Zn 2 + - и Ca 2 + вклучени во ремоделирањето на сврзното ткиво преку уништување на неговите органски компоненти при физиолошки pH вредности. ММП го добија своето име поради нивната способност конкретно да ги хидролизираат главните протеини на меѓуклеточната матрица.

Овие промени на матриксот промовираат миграција на ендотелијалните клетки во екстраваскуларниот простор и активна протеолиза на екстрацелуларниот матрикс. Како резултат на тоа, ендотелните клетки се организираат во цевки со лумен и се формира нова капиларна мрежа. Процесот на раст на капиларите продолжува додека не се постигне доволна близина до клетката. Ангиогенезата потоа влегува во фаза на одмор (со исклучок на ангиогените циклуси во женскиот репродуктивен систем). Секое зголемување на масата на ткивото е придружено со неоваскуларизација, која одржува соодветна васкуларна густина.

За време на развојот на малигните неоплазми, откако формирањето на туморот ќе достигне дијаметар од 2-4 mm, неговиот понатамошен раст бара формирање на мрежа од капилари од ендотелијалните клетки што ги обложуваат малите венули. туморските клетки можат да останат во неактивна состојба подолг временски период. Растот на туморот започнува како резултат на доминација на активноста на факторите на ангиогенеза. Капиларната мрежа формирана за време на растот на туморот е значително различна од нормалната по морфолошка структура. Формирањето на крвните садови во туморите се јавува наспроти позадината на перверзната митогена стимулација и изменета екстрацелуларна матрица. Ова доведува до развој на неисправни садови, претежно од капиларен тип, кои често имаат дисконтинуирана базална мембрана и оштетена ендотелна обвивка. Ендотелот може да се замени со туморски клетки, а понекогаш и целосно отсутен. Првично, васкуларната мрежа се појавува во ткивата во непосредна близина на туморот, што последователно обезбедува нивна замена со клетките на туморот.

Низа експериментални и клинички студии утврдија дека кога се активира растот на туморот, се зголемува експресијата на VEGF и други фактори на раст (фактор на раст на фибробластите, фактор на раст на епидермисот, трансформирачки фактор на раст-α). Ова обезбедува развој и формирање на васкуларното корито на туморот, што придонесува за неговата метастаза.

Во моментов се започнати истражувања за концентрацијата на факторите на раст во крвниот серум кај различни болести. Во последната деценија е утврдено дека активирањето на ангиогенезата придружува низа болести: ревматоиден артритис, атеросклеротични лезии на васкуларното корито итн. Од најголем интерес е проценката на квантитативната содржина на главниот од нив, VEGF, во крвниот серум кај малигните неоплазми. Се верува дека определувањето на VEGF во крвниот серум на пациентите со рак може да се користи за да се процени ефективноста на тековната терапија, првенствено насочена терапија, во динамиката на третманот, за да се обезбедат прогностички информации, како дополнителна студија што се користи во диференцијалната дијагноза.

Така, во последниве години, беа спроведени голем број студии за проучување на експресијата на VEGF во клетките на туморското ткиво и во крвниот серум на пациенти со рак на дојка, бели дробови, простата и остеосаркуларен карцином.
кома

Важен чекор во разбирањето на патеките на развој на рак на бубрег (РК) беше препознавањето на VEGF како главен регулатор на туморската ангиогенеза. Бубрежните тумори се хетерогени по состав и се претставени со неколку видови на наследни форми на бубрежно клеточен карцином. Тие вклучуваат јасни клеточни бубрежни клеточни карцином (синдром на фон Хипел-Линдау), наследен папиларен бубрежен карцином, хромофобен карцином на бубрежни клетки (синдром Бирт-Хог-Дубе). Во канцерогенезата на чистоклеточните карциноми, најкарактеристичен настан е инактивација на генот VHL (синдром на фон Хипел-Линдау), што резултира со абнормално производство на многу фактори на раст, вклучително и молекули кои промовираат зголемена ангиогенеза. Протеинот VHL е дел од Е3-убиквитин лигазата, која, во нормални услови на оксигенација, промовира приврзаност на убиквитин со транскриптомични фактори (фактор индуциран од хипоксија -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α). Под хипоксични услови, комплексот VHL како дел од Е3 убиквитин лигазата не се врзува за транскриптомските фактори. Според тоа, факторите HIF-1α и HIF-1β се акумулираат во клетките. И овој комплекс влегува во јадрото, се врзува за соодветното место кое реагира на HIF и ја менува транскрипцијата на многу гени, вклучувајќи го и генот одговорен за изразување на VEGF-A и други фактори на ангиогенеза. Така, мутација во генот VHL доведува до акумулација на фактори кои ја стимулираат ангиогенезата.

Познато е дека VEGF не се открива во здравото бубрежно ткиво, но зголемена протеинска експресија се јавува кај сите видови бубрежни тумори. Микроваскуларната густина, заедно со нивото на изразување на матрикс металопротеиназа-2, укажува на големи тумори поголеми од 7 см.

Утврдено е дека кај пациенти со РП има значително зголемување на содржината на VEGF во крвниот серум во споредба со практично здрави индивидуи. Нивото на VEGF во серумот добиен од вените на бубрезите погодени од туморот беше значително различно од нивото на VEGF во серумот добиен од контралатералните бубрези. Дополнително, серумските нивоа на VEGF значително се променија по нефректомија. Серумските нивоа на VEGF беа поврзани со волуменот на бубрежниот тумор и присуството на метастази. Исто така, утврдено е дека кога нивото на серумскиот VEGF е над 100 pg/ml, чувствителноста на овој тест за RP е 80%, а специфичноста е 72,7%, затоа, определувањето на серумскиот VEGF може да се смета како можно маркер на РП. Голем број на студии покажаа дека промените во нивоата на VEGF не можат да се користат како независен прогностички маркер во РП. Исто така, утврдено е дека одредувањето на нивото на VEGF во крвниот серум може да има дијагностичка вредност при идентификување на пациенти со брза прогресија на болеста. Во делата на М.Ф. Трапезникова, П.В. Глибина, Н.Е. Кушлински и сор. Во исто време, нивото на VEGF во туморот значително се зголеми со намалување на степенот на диференцијација на ракот и зголемување на стадиумот на болеста.

Истражувањата за клиничкото и дијагностичкото значење на промените во серумските нивоа на VEGF кај пациенти со РП продолжуваат поради појавата на нови методи на насочена терапија.

Молекуларните генетски студии идентификуваа потенцијални цели за антитуморни ефекти поврзани со инактивација на генот VHL, хиперпродукција на HIF или активирање на сигналниот пат P3IK-AKT-mTOR, кои ги регулираат процесите на неоангиогенеза во туморското ткиво: VEGF, фактор на раст на тромбоцитите (TGF ), рецепторите на тирозин киназа до факторите на раст (VEGR, TFRR), како и сигналниот протеин mTOR. Ефективноста на 6 таргетирани агенси кои делуваат на овие цели е докажана за тумори на бубрежните клетки: моноклонални антитела на VEGF (бевацизумаб), инхибитори на VEFR (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), инхибитори на mTOR (темзиролимус, еверолимус). Секој лек има свои лековити својства.
ниша

Сепак, до денес, оптималниот режим за насочена терапија за напредна РП не е одреден. Покрај тоа, првите резултати од употребата во клиничката пракса на оваа фундаментално различна група на лекови во третманот на пациенти со РП доведоа до појава на нови применети проблеми. Така, карактеристиките на целната терапија за пациенти со цел-рефрактерни тумори и „несоодветни“ пациенти кои не биле вклучени во клиничките испитувања не се утврдени. Индикациите за палијативна нефректомија и насочен третман и главните маркери за ефективноста на третманот не се утврдени.

Развојот на рак на мочниот меур (BC) е исто така поврзан со идентификација на голем број генетски фактори на ризик кај пациентите. Утврдено е дека за да започне развојот на ракот на мочниот меур, неопходно е присуство на генетска мутација која ја одредува можноста за неконтролирана поделба на уротелијалните клетки. Мутации специфични за ракот на дојката се: активирање на онкогенот HRAS1, инактивација на супресорниот ген RB1, оштетување на гените кои ја регулираат пролиферацијата (CDKN2A и INK4B), оштетување на антионкогенот p53, инактивација на генот за несовпаѓање на поправка на ДНК, бришење на p16 ген, микросателитска нестабилност на локусот 9p, бришење на генот TP53, мутација во 7-от егзон на генот FGFR3. Потврда за распространето мислење дека ракот на мочниот меур е болест на целата слузница е високата фреквенција на појава на многу од горенаведените мутации кај ист пациент, не само во туморското ткиво, туку и во нормалниот уротел.

Во моментов, идентификувани се најзначајните фактори на ангиогенеза кај ракот на мочниот меур, за кои се идентификувани корелации со клиничките и морфолошките знаци на болеста и нејзиниот исход. Тие вклучуваат микроваскуларна густина, фактори предизвикани од хипоксија (VEGF и други). Главниот фактор во активирањето на туморската ангиогенеза кај ракот на мочниот меур исто така се смета VEGF. Во студијата Шахпазјан Н.К. (2010) откриле дека кај пациенти со не-мускулно-инвазивен карцином на мочниот меур (NMBC), зголемувањето на нивото на VEGF во крвниот серум е поврзано со активирање на процесот на раст на туморот. Препорачливо е да се проучува нивото на VEGF кај пациенти со рак на мочниот меур, бидејќи неговото ниво е во корелација со густината на микросадовите во туморското ткиво. VEGF се смета за прогностички фактор за рак на мочниот меур. Како што се зголемува васкуларната пропустливост, а со тоа и инвазивноста и способноста за метастазирање на туморот, нивото на VEGF значително се зголемува во крвниот серум кај пациенти со инвазивен карцином на мочниот меур. Одредувањето на неговото ниво во крвниот серум во предоперативната фаза може да биде прогностички маркер за проценка на ризикот од релапс кај инвазивен карцином на мочниот меур по цистектомија. Квантитативното определување на нивоата на VEGF, исто така, помага да се дијагностицираат туморските метастази (при концентрации во крвта > 400 pg/ml).

И покрај големиот број на студии, клиничката и дијагностичката вредност на проучувањето на VEGF во крвниот серум кај пациенти со туморски заболувања на бубрезите и мочниот меур не е утврдена.

Во студиите спроведени од 2009 година за содржината на VEGF во крвниот серум во лабораторијата на Централната научно-истражувачка лабораторија на Државната образовна институција за високо стручно образование „Саратов државен медицински универзитет именуван по. ВО И. Разумовски Министерството за здравство и социјален развој на Русија“ покажува дека студиите за содржината на VEGF во крвниот серум може да се предложат како лабораториски предвидувачи и критериуми за предвидување на почетните фази на формирање на атеросклеротични лезии на васкуларното корито, како и кај пациенти со онколошки заболувања (RP и NMIBC) за да се процени активноста на растот на туморот и во дијагнозата на релапс.

Презентираната анализа на домашна и странска литература и нашите сопствени резултати од истражувањето се основа за широка употреба на квантитативно определување на VEGF во крвниот серум во практиката на клиничките дијагностички лаборатории. Овој индикатор може да се смета за еден од главните биомаркери кои ги карактеризираат процесите на активирање на „ангиогенезата“ кај различни болести. Кај пациенти со RP и NMIBC, зголемувањето на нивото на VEGF во крвниот серум може да се смета за потврден индикатор за релапс на болеста.

Рецензенти:

Карјакина Е.В., доктор на медицински науки, професор, водечки истражувач Одделот за лабораториска и функционална дијагностика на Федералната државна институција „СарНИИТО“ на Министерството за здравство и социјален развој на Русија, Саратов;

Конопатскова О.М., доктор на медицински науки, професор на Катедрата за Факултетска хирургија и онкологија по име. С.Р. Миртворцев Државна образовна институција за високо професионално образование на Саратовскиот државен медицински универзитет именуван по. ВО И. Разумовски Министерство за здравство за развој на Русија, Саратов.

Делото е примено од уредникот на 26.08.2011 година.

Библиографска врска

Веќе 30 години се сугерираше дека ангиогенезата, процесот на формирање на нови крвни садови, може да стане важна цел за антиканцерогена терапија. И дури неодамна оваа можност беше реализирана. Клиничките податоци покажаа дека хуманизираниот лек за моноклонални антитела бевацизумаб, кој ја таргетира клучната проангиогена молекула, васкуларниот ендотелијален фактор на раст (VEGF), може да го продолжи животот на пациентите со метастатски колоректален карцином кога се администрира како терапија од прва линија во комбинација со лекови за хемотерапија. Овде разговараме за функциите и значењето на VECF за да покажеме дека VEGF е разумна цел за антиканцерогена терапија.

Што е VEGF?

VEGF е еден од членовите на семејството на структурно поврзани протеини кои се лиганди за семејството на рецепторите на VEGF. VEGF влијае на развојот на нови крвни садови (ангиогенеза) и на опстанокот на незрели крвни садови (васкуларна поддршка) со врзување и активирање на два тесно поврзани мембрански рецептори на тирозин киназа (VEGF рецептор-1 и VEGF рецептор-2). Овие рецептори се изразуваат преку ендотелијалните клетки во ѕидот на крвните садови (Табела 1). Врзувањето на VEGF за овие рецептори иницира сигнална каскада која на крајот го стимулира растот, преживувањето и пролиферацијата на васкуларните ендотелијални клетки. Ендотелните клетки се вклучени во такви различни процеси како што се вазоконстрикција и вазодилатација, презентација на антиген, а исто така служат како многу важни елементи на сите крвни садови - и капилари и вени или артерии. Така, преку стимулирање на ендотелните клетки, VEGF игра централна улога во процесот на ангиогенеза.

Зошто е важно да се прави васкуларен ендотелен фактор на раст (човечки VEGF)?

VEGF е исклучително важен за формирање на адекватно функционален васкуларен систем за време на ембриогенезата и во раниот постнатален период, но кај возрасните неговата физиолошка активност е ограничена. Експериментите на глувци го покажаа следново:

• Целното оштетување на еден или два алели на генот VEGF доведува до смрт на ембрионот
• Инактивирањето на VEGF за време на раниот постнатален развој е исто така фатално
• Оштетувањето на VEGF кај возрасни глувци не е придружено со никакви очигледни абнормалности бидејќи неговата улога е ограничена на развојот на фоликулите, заздравувањето на раните и репродуктивниот циклус кај женките.

Ограниченото значење на ангиогенезата кај возрасните значи дека инхибицијата на активноста на VEGF претставува изводлива терапевтска цел.

Веќе во јули на пазарот може да се појави првиот руски лек за генска терапија за третман на васкуларна исхемија на нозете. Минатиот септември, неоваскулген (како што се нарекува) беше регистриран во Roszdravnadzor. Можно е наскоро да се понуди и за државна набавка. Биотехнолошката компанија што го создаде лекот, Институтот за човечки матични клетки, кој развива и се обидува да промовира лекови и услуги „засновани на клеточни, генски и постгеномски технологии“, зборува за новиот производ како пробив во науката. Сепак, многу експерти поинаку гледаат на новиот лек, тврдејќи дека всушност станува збор за „конфузија на пациентите“.

Во својот говор на 3 јуни, медицинскиот директор на Институтот за човечки матични клетки (HSCI), Роман Деев, истакна дека во моментов во светот се регистрирани само три лекови за генска терапија, од кои еден е неоваскулген, а во Европа ова е генерално првиот лек за генска терапија. „Од 1.500 клинички испитувања во областа на генската терапија, околу 20 се насочени кон лекување на пациенти со васкуларна патологија, а неоваскулгенот веќе ја покажа својата ефикасност, додека некои лекови се откажани“, нагласи Деев. Се чини дека домашните производители на лекови имаат со што да се гордеат! Но, дали новиот лек навистина е ефикасен и безбеден и колку ќе ги чини пациентите неговата употреба?

Здружението на специјалисти по медицина заснована на докази привлекува внимание на фактот дека Институтот за човечки матични клетки не е научна институција, туку комерцијална организација.

Цената на две инјекции е околу 100 илјади рубли. „Механизмот на дејство на неоваскулгенот се заснова на принципот на терапевтска ангиогенеза“, објасни директорот на HSCI Артур Исаев. – Лекот е кружна молекула на ДНК која содржи регион одговорен за синтеза на васкуларниот ендотелен фактор на раст. Локалната администрација на лекот го стимулира растот и развојот на нови крвни садови“. Истражувачите се уверени дека за многу пациенти лекот може да стане алтернатива на ампутација. Процентот на „успех“ на терапијата, според професорот Р.Е. Калинин (Рјазански медицински државен универзитет), изнесува 93,6%.

Во Русија, системот на ангиопластика и васкуларен третман на крвните садови не е воспоставен. Она што се смета за „грижа за висока технологија“ за спречување на ампутации стана рутинска практика во повеќето земји пред многу години.

Работите се лоши и во Русија со лековите. Виш истражувач на Институтот за хирургија по име. Вишневски Леонид Блатун вели дека и покрај достапноста на напредни масти и лекови, пациентите во клиниките на Руската Федерација „навистина имаат пристап само до најзастарените средства“, бидејќи современите средства не се вклучени во стандардите за лекување.

Колку е безбеден неоваскулгенот? Мора да се нагласи дека кога ќе се воведе нов ген во човечка клетка, пациентот може да доживее ризик од рак. Ова е причината зошто лековите со овој начин на делување не добиле претходно одобрение. „Теоријата дека истражувачот може да дејствува на факторот на раст на клетките, да го стимулира со воведување автоген што ќе произведе раст на протеини, е генерално точна“, вели Валентин Власов, директор на Институтот за хемиска биологија и фундаментална медицина, академик на Руската Федерација. Академија на науките. – Односно, со помош на генетска технологија се зема вирус и тој го доставува саканиот ген во клетката.

На оваа тема

Агенциите за спроведување на законот не покренаа кривична постапка против житеничката на Москва, Елена Богољубова, која нарачала лек нерегистриран во Русија по пошта за нејзиниот смртно болен син.

„Запознаен сум со проектот на Институтот за матични клетки и лекот неоваскулген“, вели Валентин Власов. – Во овој случај не станува збор за вирусен вектор. Не исклучувам дека за многу кратко време по инјектирањето, со помош на овој производ доаѓа до синтеза на протеини и се чини дека не му носи ништо лошо на пациентот, туку дали носи нешто добро, за да се потврди ова , потребна е многу сериозна база на докази“

Експертот истакна дека е доста тешко да се извлече таков заклучок од дадените фотографии: „Како да се погледнат, со каква резолуција се направени рендгенските снимки, како се развиени - сето тоа е на совеста на истражувачите. Се чини дека малите садови се разгрануваат. Извештајот за лекот беше помпезен, но можам да кажам дека ако постои таков ефект, тој е многу краток временски, може да трае само неколку дена. И нема причина да се очекува чудесен ефект од лекот“. Според академик Власов, научниците треба да постигнат долгорочно производство на протеини, а тоа може да се постигне само со „вметнување“ на саканиот ген во клетка, но истражувачите сè уште не успеале да го направат тоа безбедно за пациентот.

Дури и списанието во кое беа објавени резултатите од студијата за лекот неоваскулген изгледа како да припаѓа на истата компанија. Според експертите, прашањата произлегуваат од брзањето во спроведувањето на клиничките испитувања и недостатокот на рандомизација во нив (посебен алгоритам за нивно спроведување што го исклучува интересот за резултатите). Местото на администрација на лекот и неговиот опис – „плазмидна конструкција“ – покренаа сомнежи.

Како резултат на тоа, експертите дојдоа до заклучок дека ова може да биде случај на „конфузија на потрошувачите“, бидејќи големите садови во кои нема проток на крв не се обновени. Истражувачите ветуваа придобивки за пациентите две години, но испитувањето всушност траеше само шест месеци. Сомнително е и отсуството на декларирани несакани ефекти од таков лек.Желбата на научниците да најдат нови опции за третман не е спорна. Но, сето ова бара долгогодишно истражување и значајни докази пред примена.

Пациентите со критична исхемија на долните екстремитети во 20-50% од случаите доживуваат таканаречени примарни ампутации, но само малку повеќе од половина од оперираните ги задржуваат двете нозе по една година. Секој петти умира, а во секој четврти случај се врши „голема ампутација“. Очигледно, многу пациенти буквално ќе застанат во ред за чудотворно лекување. Меѓу нив ќе има огромен број на дијабетичари.

Во Русија, бројот на пациенти со дијабетес мелитус комплициран од синдром на дијабетско стапало е околу 4 милиони луѓе. Ваквата компликација во половина од случаите е главен индикатор за ампутација. Кај речиси половина од пациентите, третманот за оваа компликација започнува доцна. Во исто време, во споредба со европските земји, во Русија се вршат многу малку ниско-трауматски ендоваскуларни операции на садовите на нозете. Според рускиот државен медицински универзитет. Н.И. Пирогов, во земјите на ЕУ 8% од компликациите на периферните садови на нозете завршуваат со ампутација, додека во Русија оваа бројка е значително повисока и кај дијабетес мелитус достигнува повеќе од 50%. Според претседателот на Руската академија на медицински науки, директор на Ендокринолошкиот истражувачки центар на Министерството за здравство и социјален развој Иван Дедов, околу 8-10% од пациентите со дијабетес се погодени од синдром на дијабетско стапало, а до 50% од нив може да се класифицираат како ризични. По ампутации, стапката на смртност на пациентите се удвојува, но доколку таквите пациенти не се оперираат, во рок од две години ќе умрат од гангрена.