Protokół terapii immunosupresyjnej w transplantologii. Co to jest immunosupresja

Leki immunosupresyjne, zwane w niektórych podręcznikach medycznych środkami immunosupresyjnymi lub immunosupresyjnymi, są przepisywane w celu tłumienia odpowiedzi immunologicznej organizmu (sztuczna immunosupresja). Głównymi obszarami zastosowania leków z tej grupy farmakologicznej są transplantologia i leczenie patologii autoimmunologicznych.

Leki immunosupresyjne hamują odpowiedź immunologiczną organizmu. W niektórych przypadkach mechanizmy odpornościowe, które odgrywają ogromną rolę w ochronie organizmu przed różnymi szkodliwymi czynnikami, mogą powodować niepożądane reakcje. Takie objawy są zwykle obserwowane przy odrzuceniu niekompatybilnych immunologicznie przeszczepionych narządów i tkanek. W tym przypadku dochodzi do produkcji przeciwciał przeciwko komórkom niezgodnej (obcej) tkanki, w wyniku czego dochodzi do jej uszkodzenia, śmierci i odrzucenia.

Innym przykładem niepożądanej reakcji immunologicznej są ogólnoustrojowe choroby autoimmunologiczne: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, guzkowe zapalenie tętnic itp. Ta grupa chorób charakteryzuje się procesami autoimmunologicznymi zachodzącymi w wyniku uwolnienia określonych antygenów zawartych w ciała, które w normalnych warunkach są w stanie związanym i nie wywołują reakcji immunopatologicznych. W rezultacie na komórkach własnego ciała zachodzi reakcja immunologiczna.

Ta strona zawiera krótką listę leków immunosupresyjnych i ich opisy.

Klasyfikacja leków immunosupresyjnych w farmakologii

Klasyfikując leki immunosupresyjne, leki z tej grupy dzielą się na następujące grupy:

• Leki, które ogólnie tłumią odpowiedź immunologiczną (cytostatyki itp.);
• Leki o specyficznym działaniu immunosupresyjnym (surowica antylimfocytowa itp.);
• Leki eliminujące reakcje towarzyszące procesom odpornościowym;
• Leki o działaniu przeciwzapalnym i tylko częściowo immunosupresyjnym (glikokortykosteroidy).

Najbardziej wyraźny efekt immunosupresyjny w cytostatykach. Są to środki przeciwnowotworowe, we współczesnej farmakologii te immunosupresanty dzielą się na: antymetabolity (azatiopryna, chlorambucyl, cyklofosfamid, tiotepa itp.), leki alkilujące (fluorouracyl, merkaptopuryna itp.) oraz niektóre antybiotyki (daktynomycyna itp.).

Wszystkie leki z grupy leków immunosupresyjnych, gdy są stosowane, mają ogromną liczbę skutków ubocznych, często trudnych do zniesienia przez pacjentów. Powinny być stosowane ściśle według zaleceń lekarza i pod jego starannym nadzorem.

Leki immunosupresyjne Azatiopryna i Cyklosporyna

Azatiopryna

Efekt farmakologiczny: działa immunosupresyjnie, zaburza biosyntezę nukleotydów i hamuje proliferację tkanek.

Wskazania: śmierć i odrzucenie przeszczepu nerki, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, choroba Leśniowskiego-Crohna, niedokrwistość hemolityczna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, miastenia, pęcherzyca, choroba Reitera, popromienne zapalenie skóry, łuszczyca itp.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, niedokrwistość hipoplastyczna i aplastyczna, leukopenia, limfocytopenia, małopłytkowość, choroba wątroby z zaburzeniami czynności. Ten lek immunosupresyjny nie jest przepisywany w czasie ciąży, karmienia piersią, a także w dzieciństwie.

Skutki uboczne: zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi poniżej normy, wtórne infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, pierwotniakowe), nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zaburzenia czynności wątroby (podwyższony poziom bilirubiny, transaminaz) we krwi, bóle stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, gorączka, łysienie (łysienie), reakcje alergiczne.

Sposób stosowania: z chorobami autoimmunologicznymi - 1,5-2 mg/kg doustnie w 2-4 dawkach. Czas trwania terapii ustala indywidualnie lekarz prowadzący.

Do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów - 1-2,5 mg/kg doustnie w 1-2 dawkach. Przebieg leczenia wynosi co najmniej 12 tygodni. Dawka podtrzymująca - 0,5 mg / kg doustnie 1 raz dziennie. W łuszczycy ten lek z listy leków immunosupresyjnych jest przepisywany 0,05 g 3-4 razy dziennie. Przebieg leczenia wynosi 14-48 dni.

Formularz zwolnienia: tabletki 0,05 g

Cyklosporyna.

Efekt farmakologiczny: silny środek immunosupresyjny, który ma selektywny wpływ na limfocyty T.

Wskazania: w transplantologii do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu w przeszczepach nerki, serca, wątroby, płuc i szpiku kostnego; choroby autoimmunologiczne (łuszczyca, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, ostre niezakaźne zapalenie błony naczyniowej oka, reumatoidalne zapalenie stawów). Ponadto ten lek immunosupresyjny jest skuteczny w ciężkich postaciach atopowego zapalenia skóry.

Przeciwwskazania: indywidualna nietolerancja leku, nowotwory złośliwe, przedrakowe choroby skóry, ciężkie choroby zakaźne, ospa wietrzna, opryszczka (istnieje ryzyko uogólnienia procesu), ciężkie naruszenia nerek i wątroby, niewydolność nerek; hiperkaliemia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciąża, okres laktacji.

Skutki uboczne: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, biegunka, zaburzenia czynności wątroby, przerost dziąseł, zapalenie trzustki, łysienie, zapalenie skóry, miopatia, drgawki, encefalopatia, bóle głowy, drżenie, zaburzenia snu, zaburzenia widzenia, nadciśnienie tętnicze, zaostrzenie choroby wieńcowej, odwracalne bolesne miesiączkowanie oraz brak miesiączki, małopłytkowość, leukopenia i wiele innych.

Przyjmowanie leku: dawki i sposób stosowania tego leku immunosupresyjnego są ustalane indywidualnie przez lekarza prowadzącego.

Formularz zwolnienia: kapsułki 25, 50 i 100 mg, roztwór doustny 100 mg w 1 ml, 5% koncentrat do infuzji 1 i 5 ml, w fiolkach.

Warunki wydawania z aptek: na receptę.

Leki immunosupresyjne Chlorochina i Metotreksat

Chlorochina.

Efekt farmakologiczny: posiada działanie immunosupresyjne, amebicydowe, przeciwmalaryczne, antyarytmiczne.

Wskazania: do leczenia wszystkich rodzajów malarii, pełzakowicy pozajelitowej, kolagenozy układowej (reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry, fotodermatoza itp.), skurcze dodatkowe. Ponadto ten środek immunosupresyjny jest skuteczny w napadowych postaciach migotania przedsionków.

Przeciwwskazania: indywidualna nietolerancja leku, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, choroby układu nerwowego i krwi, choroby siatkówki i rogówki oka, dysfunkcja wątroby, nerek, ciąża, laktacja.

Skutki uboczne: bóle głowy, utrata słuchu, nudności, wymioty, skurcze brzucha, biegunka, obniżone ciśnienie krwi, łysienie, siwienie, zaburzenia układu nerwowego i psychiki, niewyraźne widzenie, zmętnienie rogówki, odwracalna keratopatia i skleropatia; duże dawki leku mogą powodować uszkodzenie wątroby; w przypadku przedawkowania możliwy jest śmiertelny wynik w wyniku depresji oddechowej.

Sposób stosowania: wewnątrz (po jedzeniu), domięśniowo, dożylnie (kroplówka). W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów przepisuje się 500 mg dziennie w 2 dawkach przez 7 dni, a następnie jako terapię podstawową przez 12 miesięcy 250 mg dziennie. Jako środek przeciwarytmiczny jest czasami przepisywany doustnie w dawce 250 mg 2-3 razy dziennie, stopniowo zmniejszając dawkę do 250 mg 1 raz dziennie. Podawany dożylnie w celu zatrzymania arytmii w dawce 500 mg (przy wielokrotnym podaniu 250 mg). We wszystkich przypadkach dawkę i schemat tego leku immunosupresyjnego przepisuje i kontroluje lekarz prowadzący.

Formularz zwolnienia: tabletki po 0,25 g, proszek w granulkach po 5 ml, 5% roztwór do wstrzykiwań.

Warunki wydawania z aptek: na receptę.

Metotreksat.

Efekt farmakologiczny: ma działanie immunosupresyjne, cytostatyczne; hamuje mitozę komórek, proliferację tkanek (w tym szpiku kostnego), hamuje wzrost nowotworów złośliwych.

Wskazania: jako część terapii skojarzonej do leczenia białaczki; rak piersi, jajnika, płuc; mięsak osteogenny, guz Ewinga i inne choroby onkologiczne; w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy; Angioreticulosis Kaposiego, mycosis fungoides i niektóre inne dermatozy.

Przeciwwskazania: indywidualna nietolerancja, ciąża, uszkodzenie szpiku kostnego, ciężkie patologie wątroby i nerek.

Skutki uboczne: nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, łysienie, wrzodziejące zmiany błony śluzowej jamy ustnej z krwawieniem, niedokrwistość, małopłytkowość, toksyczne uszkodzenia wątroby i nerek, rozwój wtórnych procesów zakaźnych itp.

Sposób stosowania: w leczeniu białaczki i innych złośliwych patologii dawkę leku i schemat leczenia przepisuje lekarz prowadzący. Obserwuje się uważne monitorowanie stanu pacjenta i danych laboratoryjnych. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lek stosuje się doustnie (doustnie) lub pozajelitowo w dawkach 5,0-15,0 mg, częstość podawania wynosi 1 raz w tygodniu (lub ta dawka jest podzielona na 3 wstrzyknięcia w odstępach 12-24 godzin ). Czas trwania leczenia wynosi do 18 miesięcy.

W leczeniu łuszczycy przepisuje się 2,5-5,0 mg doustnie, częstość przyjmowania wynosi 2-3 razy dziennie, 1 raz w tygodniu; w niektórych przypadkach jest przepisywany w dawce 2,5 mg 3-4 razy dziennie w cyklach (5-7 dni z 3-dniowymi przerwami. Ponadto ten lek z listy leków immunosupresyjnych jest stosowany w złożonej terapii łuszczyca w połączeniu z pirogenną.

Formularz zwolnienia: tabletki 0,0025 g; roztwór w ampułkach (do wstrzykiwań) w 0,005; 0,05 i 0,1 g.

Warunki wydawania z aptek: na receptę.

Merkaptopuryna immunosupresyjna: wskazania i sposób podawania

Efekt farmakologiczny: ma działanie immunosupresyjne, cytostatyczne (antymetabolitowe), narusza biosyntezę nukleotydów. Również ten lek z listy immunosupresorów hamuje proliferację tkanek.

Wskazania: leczenie ostrej i podostrej białaczki, nabłoniaka kosmówkowego macicy, łuszczycy, chorób autoimmunologicznych (przewlekłe zapalenie wątroby, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie nerek z toczniem rumieniowatym układowym itp.).

Leki immunosupresyjne ( immunosupresanty) to leki z różnych grup farmakologicznych i chemicznych, które hamują reakcje immunologiczne organizmu. Jest przepisywany do leczenia ciężkich chorób autoimmunologicznych i tłumienia odrzucenia przeszczepu, a także do osłabienia procesów zapalnych o niejasnej etiologii. Niektóre leki immunosupresyjne znajdują się w arsenale leków przeciwnowotworowych.

Klasyfikacja leków immunosupresyjnych:

1. Antymetabolity: merkaptopuryna, azatiopryna, metotreksat, brekwinar, mykofenolan mofetylu, allopurynol itp.;

2. Związki alkilujące: cyklofosfamid, chlorbutyna itp.

3. Antybiotyki cyklosporyna A, takrolimus (FK 506), chloramfenikol, przeciwnowotworowy (aktynomycyna: daktynomycyna) itp.;

4. Alkaloidy: winkrystyna, winblastyna;

5. GCS: hydrokortyzon, prednizolon, deksametazon itp.;

6. Przeciwciała: globulina antylimfocytowa (ALG), globulina antytymocytowa (ATG), przeciwciała monoklonalne (OKT-3, Simulect, Zenapax) itp.;

7. Pochodne różnych grup NLPZ (kwas acetylosalicylowy, paracetamol, diklofenak sodu, naproksen, kwas mefenamowy itp.), preparaty enzymatyczne (asparaginaza), pochodne 4-aminochinoliny (delagil), heparyna, kwas aminokapronowy, preparaty złota, penicylamina, itp.

Wśród nowoczesnych metod immunosupresji (przepisywanie specyficznych antygenów i przeciwciał, surowica antylimfocytowa i antymonocytowa, napromienianie rentgenowskie, usuwanie tkanki limfoidalnej) preferowane jest wyznaczanie leków immunosupresyjnych zarówno w formie terapii ruchowej, jak i w połączeniu z innymi lekami.

Farmakodynamika. Działanie immunosupresantów na komórki układu immunokompetentnego jest niespecyficzne. Ich oddziaływanie skierowane jest na podstawowe mechanizmy podziału komórek i kluczowe etapy biosyntezy białek w różnych komórkach, w tym immunokompetentnych. Pomimo uniwersalnych właściwości cytostatycznych, immunosupresanty różnią się kierunkiem działania na poszczególnych etapach immunogenezy, co należy wziąć pod uwagę przy wyborze leku odpowiedniego do konkretnej sytuacji (ryc. 15.1). Farmakologia poszczególnych grup podana jest w ust. „Środki przeciwnowotworowe”.

Wszystkie obecnie znane immunosupresanty wykazują różną aktywność. NLPZ, heparyna, preparaty złota, penicylamina, chlorochina i niektóre inne mają łagodne działanie immunosupresyjne, dlatego często nazywane są „małymi” immunosupresantami. Średnie dawki kortykosteroidów wykazują umiarkowany efekt immunosupresyjny. Istnieją silne cytostatyki (leki stosowane jako leki przeciwnowotworowe), w szczególności antymetabolity i związki alkilujące, przeciwciała, antybiotyki itp., które uważane są za prawdziwe immunosupresanty lub „duże” immunosupresanty.

Ryż. 15.1. Punkty podania leków immunosupresyjnych

Wskazania. Przy wyborze leków immunosupresyjnych ogólną wytyczną może być klasyfikacja, w której wyróżnia się 3 główne grupy:

grupuję łączy związki, które wykazują najsilniejsze działanie immunosupresyjne podawane przed stymulacją antygenową lub jednocześnie z nią. Możliwymi punktami ich oddziaływania są mechanizmy rozpoznawania, przetwarzania AG i przekazywania informacji. Ta grupa obejmuje niektóre związki alkilujące, GCS itp.

II grupa leki działają immunosupresyjnie, gdy są podawane 1-2 dni po stymulacji antygenowej, ponieważ w tym czasie następuje zahamowanie proliferacyjnej fazy odpowiedzi immunologicznej. Gdy zostaną wprowadzone do organizmu w nadciśnieniu lub dłużej niż tydzień po nim, efekt immunosupresyjny nie rozwija się. Do tej grupy należą antymetabolity, alkaloidy, aktynomycyna i większość związków alkilujących.

III grupa zawiera związki, które są skuteczne zarówno przed, jak i po ekspozycji na antygeny. Zwykle są one wieloma punktami zastosowania w łańcuchu odpowiedzi immunologicznej. Do tej grupy należą np. ALG, ATG, cyklofosfamid, asparaginaza.

Zgodnie z tą klasyfikacją leki z grupy I powinny być przepisywane do przeszczepiania narządów, gdy konieczne jest uzyskanie immunotolerancji w celu zapobiegania rozwojowi choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. W chorobach autoimmunologicznych, gdy konieczne jest spowolnienie procesów proliferacyjnych, w przypadku przedłużonego uczulenia antygenem typu „reakcji łańcuchowej” wskazane jest stosowanie leków z grupy II lub IN.

Spektrum stosowanych leków i schematy dawkowania zależą od konkretnych schorzeń. Tabela 15.3 podsumowuje niektóre aspekty klinicznego zastosowania środków immunosupresyjnych.

Tabela 15.3

Wskazania do powołania leków immunosupresyjnych

Praktyczne doświadczenie pokazuje, że immunosupresanty łatwo tłumią pierwotną odpowiedź immunologiczną, trudniej - wtórną. W związku z tym zaleca się przepisywanie leków immunosupresyjnych na samym początku choroby. Ponieważ większość prawdziwych immunosupresorów ma ograniczony wpływ na mechanizmy efektorowe odpowiedzi immunologicznej, jednocześnie stosuje się z nimi glikokortykosteroidy lub NLPZ, które zmniejszają intensywność reakcji efektorowych.

Należy zauważyć, że chociaż niektóre leki stosowane w chemioterapii nowotworów są również wykorzystywane do immunosupresji, leczenie tych kategorii pacjentów opiera się na innych zasadach. Różnica w naturze i kinetyce proliferacji komórek nowotworowych i odpornościowych umożliwia zapewnienie większej selektywności działania toksycznego leku w stosunku do niepożądanego klonu immunologicznego w chorobach autoimmunologicznych niż w leczeniu nowotworu. W immunosupresji cytostatyki stosuje się codziennie w małych dawkach. Te same leki do chemioterapii raka są przepisywane z przerwami w dużych dawkach, powodując przywrócenie odporności między kursami „wstrząsu”.

Przepisując leki immunosupresyjne należy pamiętać, że szereg leków (np. azatiopryna, merkaptopuryna, daktynomycyna, cyklofosfamid itp.) w dawce mniejszej niż dawka terapeutyczna może stymulować poszczególne części układu odpornościowego, a tym samym zamiast działanie immunosupresyjne, wywołują efekt immunostymulujący (efekt „ wahadło").Dlatego leki immunosupresyjne należy przepisywać w dawce, która zapewnia wyraźne hamowanie odporności (proliferacja). Leczenie z reguły trwa od kilku tygodni do roku lub dłużej. W związku z odstawieniem leku możliwe są nawroty lub pogorszenie choroby.Po osiągnięciu efektu terapeutycznego należy przestawić się na dawkę podtrzymującą, która jest 2-3 razy mniejsza.

Chociaż niemożliwe jest wpływanie na izolowane grupy komórek i przeprowadzanie selektywnej immunoterapii, dlatego łączne stosowanie środków immunosupresyjnych często daje największy efekt terapeutyczny. Leczenie skojarzone pozwala na 2-4 krotne zmniejszenie dawek wybranych leków w stosunku do zwykłych i uzyskanie nie tylko lepszego efektu, ale także lepszej tolerancji leków.

Efekt uboczny. Leki immunosupresyjne są bardzo toksyczne. Jeśli więc zastosowanie leków immunosupresyjnych w transplantacji narządów jest niezbędne, to kwestia celowości przepisywania ich w leczeniu chorób autoimmunologicznych powinna być każdorazowo rozstrzygana indywidualnie. Powołanie leków immunosupresyjnych powinno nastąpić dopiero po wyczerpaniu możliwości innej terapii, a szanse powodzenia przewyższają ryzyko immunosupresji.

Powikłania wywołane lekami immunosupresyjnymi są niezwykle niebezpieczne i powinny być brane pod uwagę przy każdej decyzji o celowości terapii immunosupresyjnej. Działania niepożądane mogą wystąpić wcześnie i późno po wyznaczeniu terapii immunosupresyjnej.

We wczesnych stadiach te komplikacje są częstsze.

1. Dysfunkcja szpiku kostnego. Powikłanie to wynika z niskiej selektywności leków immunosupresyjnych, które wpływają na wszystkie komórki o wysokiej aktywności mitotycznej. Szpik kostny dotyczy prawie wszystkich pacjentów z długotrwałą terapią z wyznaczeniem wysokich dawek. Zaburzenia hematopoetyczne są szczególnie powszechne podczas leczenia metotreksatem i związkami alkilującymi. Przy stosowaniu średnich dawek azatiopryny i aktynomycyny obserwuje się je rzadko.

2. Dysfunkcja przewodu pokarmowego. Podczas stosowania leków immunosupresyjnych często obserwuje się nudności, wymioty, biegunkę. Czasami te zaburzenia znikają samoistnie nawet przy długotrwałym leczeniu. W niektórych przypadkach dochodzi do krwawienia z przewodu pokarmowego, zwłaszcza w przypadku metotreksatu. Aby usunąć lub zmniejszyć te skutki uboczne, zaleca się podawanie leków pozajelitowo.

3. Skłonność do infekcji. Największe niebezpieczeństwo wystąpienia infekcji obserwuje się przy łączeniu leków immunosupresyjnych z kortykosteroidami. Należy zauważyć, że czasami nawet na tym tle mogą wystąpić ciężkie choroby grzybicze i bakteryjne. Podczas wykonywania szczepień zapobiegawczych terapia immunosupresyjna jest anulowana.

4. Reakcje alergiczne. Najczęściej pojawiają się po wprowadzeniu leków immunosupresyjnych z grupy przeciwciał i objawiają się zmianami skórnymi, gorączką polekową i eozynofilią.

Naruszenia, które ujawniają się na późniejszych etapach, nie zostały jeszcze wystarczająco zbadane. należy je odróżniać zarówno od objawów samej choroby, jak i od zaburzeń wynikających ze stosowania leków immunosupresyjnych:

1. Działanie rakotwórcze. Leki cytostatyczne mogą mieć działanie onkogenne, ponieważ prowadzą do zmian w DNA, a tym samym w kodzie genetycznym. Jednocześnie może zostać zablokowana kontrola immunologiczna nad indukcją i wzrostem komórek nowotworowych. Nowotwory złośliwe (chłoniakomięsaki) u pacjentów poddanych immunosupresji w celu stłumienia reakcji odrzucania przeszczepu występują 100 razy częściej niż w pozostałej części populacji.

2. Wpływ na funkcje rozrodcze i działanie teratogenne. Terapia immunosupresyjna może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn. Ta komplikacja występuje w 10 do 70% przypadków. Dane dotyczące działania teratogennego leków nie są jednoznaczne. Przynajmniej zaleca się unikanie ciąży przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

3. Leki immunosupresyjne powodują zahamowanie wzrostu u dzieci.

4. Inne powikłania (zwłóknienie płuc, zespół przebarwień, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, łysienie). Podczas stosowania antymetabolitów dochodzi do naruszenia wątroby. Alkaloidy Vinca mają działanie neurotoksyczne.

Racjonalne leczenie immunosupresyjne jest możliwe tylko pod warunkiem kontroli immunologicznej i stałego nadzoru lekarskiego.

Przeciwwskazania. Ponieważ choroby immunologiczne bardzo często mają niekorzystne rokowanie, przeciwwskazania do leczenia immunosupresyjnego są względne. Szczególną ostrożność należy zachować w takich sytuacjach: obecność infekcji, niedostateczna czynność szpiku kostnego, osłabiona czynność nerek (zagrożenie kumulacją), ciąża, upośledzona czynność wątroby i nerek, zaburzenia organiczne układu odpornościowego, nowotwory. Należy rozważyć wyznaczenie leków immunosupresyjnych u dzieci i młodzieży.

• Wcześniej używano terminów „immunosupresja”, „immunosupresanty”, jednak obecnie powszechnie akceptowana jest definicja „immunosupresji” jako „immunosupresja” („immunosupresanty”).
• Leki wskazane w tym punkcie nie mają niezależnego znaczenia klinicznego, są przepisywane w złożonej terapii immunosupresyjnej w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi należącymi do grup 1-5.

Terapia immunosupresyjna prowadzona jest u wszystkich pacjentów przed i po przeszczepie. Wyjątkiem są przypadki, w których dawca i biorca są bliźniakami jednojajowymi. Obecne podejścia do terapii immunosupresyjnej obejmują jednoczesne stosowanie kilku leków immunosupresyjnych i ich podawanie przed i po przeszczepie w celu zapobiegania i leczenia odrzucenia przeszczepu. Obecnie jako leki immunosupresyjne stosuje się kortykosteroidy, azatioprynę, cyklosporynę, przeciwciała mono- i poliklonalne. Leki te zapobiegają aktywacji odpowiedzi immunologicznej lub blokują efektorowe mechanizmy odporności.

ALE. Cyklosporyna- jeden z nowych, ale już szeroko stosowanych leków immunosupresyjnych. Jest przepisywany przed, w trakcie i po przeszczepie. Lek hamuje syntezę interleukiny-2, hamując w ten sposób proliferację cytotoksycznych limfocytów T. W dużych dawkach cyklosporyna ma działanie nefrotoksyczne, a przy długotrwałym stosowaniu powoduje pneumosklerozę. Mimo to, w porównaniu z kombinacją prednizonu i azatiopryny, cyklosporyna zmniejszyła odrzucenie przeszczepionej nerki w pierwszym roku o 10-15%. Odrzucenie przeszczepu w pierwszym roku przy użyciu cyklosporyny wynosi 10-20%. Cyklosporyna nie wpływa na późniejsze odrzucenie przeszczepu.

B. takrolimus mechanizm działania jest podobny do cyklosporyny, ale różni się od niej budową chemiczną. Takrolimus hamuje aktywację i proliferację cytotoksycznych limfocytów T poprzez hamowanie wytwarzania interleukiny-2 i interferonu gamma. Lek jest skuteczny w niższych dawkach niż cyklosporyna, ale ma również działanie nefrotoksyczne, więc nie został jeszcze rozpowszechniony. Obecnie lek przechodzi badania kliniczne w przeszczepach nerek, wątroby i serca. Wstępne wyniki wskazują, że takrolimus jest wysoce skuteczny w ostrym i przewlekłym odrzuceniu po przeszczepieniu wątroby. Takrolimus w większym stopniu niż cyklosporyna opóźnia odrzucanie przeszczepu i zwiększa przeżycie pacjentów. Ponadto wyznaczenie takrolimusu pozwala zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, a czasem całkowicie je anulować.

W. Muromonab-CD3 jest preparatem mysich przeciwciał monoklonalnych przeciwko CD3, które są ściśle związane z receptorem rozpoznającym antygen ludzkich limfocytów T. Po związaniu z przeciwciałem CD3 czasowo znika z powierzchni limfocytów T, co uniemożliwia ich aktywację. Po pewnym czasie CD3 pojawia się ponownie na powierzchni limfocytów T, ale pozostaje zablokowany przez muromonab-CD3. Lek stosuje się do odrzucania przeszczepu w przypadkach, gdy kortykosteroidy są nieskuteczne. Wykazano, że znacznie zmniejsza liczbę limfocytów CD3 we krwi i hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu. Muromonab-CD3 stosuje się zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu odrzucenia przeszczepu. Lek ma poważne skutki uboczne: może powodować obrzęk płuc i zaburzenia neurologiczne. U części pacjentów w surowicy pojawiają się przeciwciała przeciwko muromonabowi-CD3, które ją inaktywują. Aby ocenić skuteczność leczenia, mierzy się liczbę limfocytów CD3 we krwi. Jeśli przeszczep zostanie ponownie odrzucony, ponowne uruchomienie muromonabu-CD3 następuje tylko w przypadku braku oznak immunizacji, co wymaga specjalnych badań.

G. Przeciwciała poliklonalne przeciwko limfocytom, takie jak immunoglobulina antylimfocytowa i immunoglobulina antytymocytarna, uzyskuje się z surowic królików i innych zwierząt po immunizacji ludzkimi limfocytami lub komórkami grasicy. Mechanizm działania przeciwciał poliklonalnych polega na zniszczeniu limfocytów i zmniejszeniu ich liczby we krwi. Leki te są stosowane zarówno w celach profilaktycznych, jak i terapeutycznych. Immunoglobuliny antylimfocytowe i antytymocytowe zwiększają ryzyko infekcji. Możliwe są również inne powikłania, takie jak małopłytkowość, związana z obecnością w preparatach przeciwciał o różnej specyficzności. Leczenie tymi lekami może spowodować fałszywie dodatni wynik testu limfocytotoksycznego. Ponieważ przeciwciała egzogenne utrudniają wykrycie własnych przeciwciał biorcy przeciwko antygenom dawcy, badanie to nie jest przeprowadzane podczas leczenia immunoglobuliną antylimfocytarną. Aktywność immunoglobuliny antylimfocytarnej, podobnie jak innych leków pochodzenia biologicznego, jest niestabilna.

Jest wykonywany u wszystkich pacjentów przed i po przeszczepie. Wyjątkiem są przypadki, w których dawca i biorca są bliźniakami jednojajowymi. Obecne podejścia do terapii immunosupresyjnej obejmują jednoczesne stosowanie kilku leków immunosupresyjnych i ich podawanie przed i po przeszczepie w celu zapobiegania i leczenia odrzucenia przeszczepu. Obecnie jako leki immunosupresyjne stosuje się kortykosteroidy, azatioprynę, cyklosporynę, przeciwciała mono- i poliklonalne. Leki te zapobiegają aktywacji odpowiedzi immunologicznej lub blokują efektorowe mechanizmy odporności.

ALE. Cyklosporyna jest jednym z nowych, ale już szeroko stosowanych leków immunosupresyjnych. Jest przepisywany przed, w trakcie i po przeszczepie. Lek hamuje syntezę interleukiny-2, hamując w ten sposób proliferację cytotoksycznych limfocytów T. W dużych dawkach cyklosporyna ma działanie nefrotoksyczne, a przy długotrwałym stosowaniu powoduje pneumosklerozę. Mimo to, w porównaniu z kombinacją prednizonu i azatiopryny, cyklosporyna zmniejszyła odrzucenie przeszczepionej nerki w ciągu pierwszego roku o 10-15%. Odrzucenie przeszczepów w ciągu 1 roku z użyciem cyklosporyny wynosi 10-20%. Cyklosporyna nie wpływa na późniejsze odrzucenie przeszczepu.

B. Takrolimus ma podobny mechanizm działania do cyklosporyny, ale różni się od niego budową chemiczną. Takrolimus hamuje aktywację i proliferację cytotoksycznych limfocytów T poprzez hamowanie wytwarzania interleukiny-2 i interferonu gamma. Lek jest skuteczny w niższych dawkach niż cyklosporyna, ale ma również działanie nefrotoksyczne, więc nie został jeszcze rozpowszechniony. Obecnie lek przechodzi badania kliniczne w przeszczepach nerek, wątroby i serca. Wstępne wyniki wskazują, że takrolimus jest wysoce skuteczny w ostrym i przewlekłym odrzuceniu po przeszczepieniu wątroby. Takrolimus w większym stopniu niż cyklosporyna opóźnia odrzucanie przeszczepu i zwiększa przeżycie pacjentów. Ponadto wyznaczenie takrolimusu pozwala zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, a czasem całkowicie je anulować.

W. Muromonab-CD3 to mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko CD3, które jest ściśle związane z receptorem rozpoznającym antygen na ludzkich limfocytach T. Po związaniu z przeciwciałem CD3 czasowo znika z powierzchni limfocytów T, co uniemożliwia ich aktywację. Po pewnym czasie CD3 pojawia się ponownie na powierzchni limfocytów T, ale pozostaje zablokowany przez muromonab-CD3. Lek stosuje się do odrzucania przeszczepu w przypadkach, gdy kortykosteroidy są nieskuteczne. Wykazano, że znacznie zmniejsza liczbę limfocytów CD3 we krwi i hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu. Muromonab-CD3 stosuje się zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu odrzucenia przeszczepu. Lek ma poważne skutki uboczne: może powodować obrzęk płuc i zaburzenia neurologiczne. U części pacjentów w surowicy pojawiają się przeciwciała przeciwko muromonabowi-CD3, które ją inaktywują. Aby ocenić skuteczność leczenia, mierzy się liczbę limfocytów CD3 we krwi. Jeśli przeszczep zostanie ponownie odrzucony, stosowanie muromonabu-CD3 można wznowić tylko w przypadku braku oznak immunizacji, co wymaga specjalnych badań (patrz rozdział 17, IV.B).

G. poliklonalne przeciwciała do limfocyty, takie jak immunoglobulina antylimfocytowa i immunoglobulina antytymocytowa są otrzymywane z surowic królików i innych zwierząt po immunizacji ludzkimi limfocytami lub komórkami grasicy. Mechanizm działania przeciwciał poliklonalnych polega na zniszczeniu limfocytów i zmniejszeniu ich liczby we krwi. Leki te są stosowane zarówno w celach profilaktycznych, jak i terapeutycznych. Immunoglobuliny antylimfocytowe i antytymocytowe zwiększają ryzyko infekcji. Możliwe są również inne powikłania, takie jak małopłytkowość, związana z obecnością w preparatach przeciwciał o różnej specyficzności. Leczenie tymi lekami może spowodować fałszywie dodatni wynik testu limfocytotoksycznego. Ponieważ przeciwciała egzogenne utrudniają wykrycie własnych przeciwciał biorcy przeciwko antygenom dawcy, tego badania nie przeprowadza się podczas leczenia immunoglobuliną antylimfocytarną. Aktywność immunoglobuliny antylimfocytarnej, podobnie jak innych leków pochodzenia biologicznego, jest niestabilna.

IV. Immunologiczny Badania po przeszczepy

ALE. Diagnostyka odmowa przeszczep wykonywane regularnie u wszystkich pacjentów po przeszczepie. Nie ma wiarygodnych metod immunologicznej diagnostyki odrzucenia przeszczepu. Tak więc badanie wskaźników aktywacji odpowiedzi immunologicznej, na przykład oznaczanie cytokin, nie jest zbyt pouczające, ponieważ zmieniają się one w wielu chorobach, w szczególności w zakażeniach. Zmiana stosunku limfocytów CD4 i CD8 również nie odzwierciedla aktywności odpowiedzi immunologicznej na przeszczep. Szereg badań wykazało, że receptory dla interleukiny-2 pojawiają się w surowicy biorcy podczas odrzucania przeszczepu, ale związek między ich poziomem a częstością odrzucania przeszczepu nie został jeszcze ustalony. Obecnie jedyną wiarygodną metodą diagnozowania odrzucenia przeszczepu pozostaje jego biopsja.

B. Definicja absolutny liczby Limfocyty T w krew-- najlepszy sposób oceny skuteczności immunoglobulin muromonab-CD3, antytymocytowych i antylimfocytarnych. Liczbę limfocytów T we krwi określa się metodą cytometrii przepływowej przy użyciu znakowanych przeciwciał przeciwko CD3. Ponieważ różne preparaty tych przeciwciał są skierowane na różne regiony cząsteczki CD3, wyniki badań z użyciem preparatów różnych firm mogą się różnić. Oznaczenie liczby limfocytów T we krwi pozwala dobrać dawkę i ustalić czas stosowania przeciwciał mono- i poliklonalnych.

W. W surowicy biorców otrzymujących muromonab-CD3 mogą pojawić się przeciwciała, które go inaktywują. Jeżeli liczba limfocytów CD3 nie zmniejsza się wraz z wprowadzeniem dużych dawek muromonabu-CD3, określa się zawartość przeciwciał przeciwko lekowi. Poziom przeciwciał przeciwko muromonab-CD3 mierzy się za pomocą cytometrii przepływowej zgodnie z następującą metodą: 1) mikrosfery opłaszczone muromonab-CD3 traktuje się surowicą biorcy; 2) dodać przeciwciała do ludzkich immunoglobulin znakowanych znacznikiem fluorescencyjnym. W celu wykluczenia wcześniejszej immunizacji przeciwciałami mysimi, przed leczeniem określa się poziom przeciwciał w surowicy biorcy. W razie potrzeby poziom przeciwciał przeciwko muromonab-CD3 określa się podczas pierwszego cyklu leczenia i zawsze przed ponownym podaniem leku. Istnieją komercyjne zestawy do oznaczania poziomu muromonabu-CD3 i przeciwciał przeciwko niemu.

v. Kontrola za wszczepienie przeszczep kość mózg

ALE. Wszczepienie przeszczepu szpiku kostnego jest monitorowane poprzez wykrywanie komórek z antygenami HLA dawcy we krwi biorcy. Takie badanie jest możliwe tylko w przypadku, gdy dawca i biorca różnią się pod względem HLA, co jest rzadkością, ponieważ zwykle podczas przeszczepu szpiku wybierany jest dawca całkowicie identyczny z biorcą pod względem antygenów HLA. Różnice w antygenach HLA obserwuje się, gdy biorcą jest dziecko, a dawcą szpiku kostnego jest jeden z rodziców. W tym przypadku biorca i dawca mają ten sam haplotyp HLA. Taki przeszczep szpiku kostnego jest możliwy tylko w przypadku ciężkiego złożonego niedoboru odporności, ponieważ w tej chorobie reaktywność immunologiczna jest zmniejszona lub nieobecna. Limfocyty dawcy we krwi biorcy są wykrywane za pomocą testu limfocytotoksycznego. Jest to możliwe, jeśli stanowią co najmniej 20% całkowitej liczby limfocytów we krwi biorcy. Jeżeli dawca różni się od biorcy antygenami HLA klasy II, do ich identyfikacji stosuje się molekularne metody genetyczne (patrz rozdział 17, paragraf II.A.2). Są bardziej czułe niż test limfocytotoksyczny. Zatem analiza polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych ujawnia limfocyty dawcy, jeśli ich zawartość we krwi biorcy wynosi 5%, a określenie określonych sekwencji oligonukleotydowych - jeśli ich zawartość nie przekracza 0,1%.

B. W przypadku przeszczepu szpiku kostnego w pełni dopasowanego pod względem HLA, komórki dawcy można odróżnić od komórek biorcy na podstawie genów innych niż HLA. Sondy oligonukleotydowe zostały zsyntetyzowane dla genów nieuwzględnionych w HLA, jak również dla pewnych tandemowych sekwencji nukleotydowych. Typowanie genetyczne dawcy i biorcy tych genów i sekwencji tandemowych przeprowadza się przed przeszczepem. Zgodnie ze zidentyfikowanymi różnicami genetycznymi komórki dawcy są następnie określane we krwi biorcy.

W. Jeśli biorca i dawca są różnej płci, wszczepienie przeszczepu można monitorować poprzez identyfikację chromosomów płci. Komórki męskie i żeńskie można odróżnić od siebie przez wprowadzenie znakowanych fluorescencyjnie sond oligonukleotydowych komplementarnych do specyficznych sekwencji DNA chromosomów X i Y do izolowanych jąder komórkowych. Ta metoda pozwala zidentyfikować komórki dawcy we krwi biorcy, ale nie określić ich liczby. Cytometria przepływowa służy do zliczania komórek zawierających chromosomy X i Y, a także inne chromosomy ludzkie.

A. S. Nikonenko, członek korespondent Narodowej Akademii Nauk Ukrainy,
Doktor nauk medycznych, profesor, Narodowy Instytut Chirurgii i Transplantologii
ich. A. A. Shalimova NAMS Ukrainy, Kijów

Przeszczepianie narządów stało się wiodącym sposobem leczenia wielu chorób przewlekłych na całym świecie. Każdego roku na świecie wykonuje się dziesiątki tysięcy przeszczepów różnych narządów. Maksymalna długość życia po przeszczepie wynosi ponad 25 lat. Po przeszczepieniu narządów pacjent przeszedł pełną rehabilitację, co potwierdza nie tylko powrót do aktywności zawodowej, ale także udział osób przeszczepionych w igrzyskach olimpijskich. Co roku w tych wydarzeniach sportowych biorą udział dziesiątki tysięcy pacjentów, którzy otrzymali narządy od dawców.

Współczesną transplantologię można traktować zarówno jako wskaźnik poziomu opieki zdrowotnej w danym kraju, jak i jako wskaźnik cywilizowanego społeczeństwa. Biorąc pod uwagę fakt, że transplantacja jest nie tylko jedną z najbardziej zaawansowanych technologicznie, ale także jedną z najdroższych dziedzin, która również niesie ze sobą złożone problemy etyczne, społeczne i inne obiektywne, dla jej pomyślnego rozwoju musi być spełniony szereg warunków . Przede wszystkim potrzebne są skuteczne ramy prawne i prawne, odpowiednie finansowanie ze strony państwa oraz pełne zrozumienie społeczeństwa. Taką sytuację obserwuje się dziś w wielu krajach rozwiniętych, gdzie przeszczepy stały się standardową terapią kliniczną wielu chorób. Wiele faktów dotyczących transplantacji świadczy o wysokiej skuteczności i pełnej rehabilitacji biorców (ryc. 1).

W krajach rozwiniętych przeszczepianie narządów jest standardowym leczeniem wielu chorób nerek, serca, wątroby, płuc i jelit.

W ciągu ostatnich 10 lat nastąpiły znaczące zmiany w stosowaniu leków immunosupresyjnych. W szczególności wraz ze stosowaniem cyklosporyny coraz szerzej zaczęto stosować takrolimus, azatioprynę stopniowo zastępowano z praktyki mykofenolanem mofetylu (MMF). Coraz częściej protokoły immunosupresji obejmują terapię indukcyjną daklizumabem lub bazyliksymabem, globuliną antytymocytową. Głównym kierunkiem rozwoju nowoczesnych protokołów immunosupresji jest zwiększenie długoterminowej przeżywalności przeszczepów.

Terapia immunosupresyjna jest obowiązkowym działem transplantacji klinicznej, co wiąże się z postępem tego działu medycyny. Przeszczepienie narządów w obrębie tego samego gatunku stymuluje odpowiedź immunologiczną inicjowaną przez rozpoznanie antygenu przez limfocyty T, czego końcowym efektem jest odrzucenie narządu. Długotrwałe funkcjonowanie przeszczepu jest możliwe tylko w warunkach dożywotniej terapii immunosupresyjnej.

Przeszczep nerki jest najbardziej pożądanym i uzasadnionym ekonomicznie. Przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej metod terapii zastępczej (dializy i transplantacji) niewydolność nerek w 100% prowadziła do zgonu pacjentów. Od czasu pierwszego udanego przeszczepu nerki w 1954 r. zdobyto znaczne doświadczenie w zakresie poprawy techniki chirurgicznej, zachowania narządów, poprawy i optymalizacji protokołów immunosupresyjnych oraz postępowania pooperacyjnego z pacjentami. Przeszczep nerki jest leczeniem z wyboru w leczeniu schyłkowej przewlekłej niewydolności nerek (CRF). Ryzyko zgonu pacjentów po przeszczepie nerki jest 2 razy mniejsze niż ryzyko zgonu pacjentów dializowanych.

Jednak nawet po udanym przeszczepieniu narządu nie wyklucza się ryzyka odrzucenia przeszczepu w różnym czasie po operacji. W tym celu opracowano protokoły terapii immunosupresyjnej. Podczas przeprowadzania immunosupresji główną uwagę należy zwrócić na terminową diagnozę reakcji odrzucenia, zapobieganie i korygowanie skutków ubocznych. Należy pamiętać, że przedawkowanie leków immunosupresyjnych może prowadzić do powikłań infekcyjnych, zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, a cyklosporyna ma wyraźną nefrotoksyczność.

Do chwili obecnej nie ma idealnego, znacznie mniej standardowego schematu immunosupresji po przeszczepieniu nerki. Potwierdza to stosowanie wielu kombinacji znanych już i nowych leków immunosupresyjnych w różnych ośrodkach transplantacyjnych. Należy jednak dążyć do przestrzegania protokołu opartego na wynikach dużych badań klinicznych i aktualnych wytycznych. Jednocześnie zawsze istnieje możliwość odejścia od protokołu i wyboru niestandardowego podejścia w leczeniu, aby zminimalizować niepożądane reakcje niepożądane u konkretnego pacjenta. Stosowanie indywidualnego podejścia w niektórych kategoriach biorców powinno opierać się na ogólnie przyjętych zaleceniach międzynarodowych oraz na własnym doświadczeniu ośrodka transplantacyjnego.

Wszyscy biorcy różnią się ryzykiem odrzucenia lub utraty przeszczepu, dlatego dawkowanie leków immunosupresyjnych powinno być zindywidualizowane. Dzieci i młodzież, biorcy jednoczesnego przeszczepu nerki i trzustki lub biorcy z wysokim poziomem wcześniej istniejących przeciwciał (a także ci, którzy przeszli w przeszłości nieudane przeszczepy) wymagają intensywniejszej immunosupresji, a biorcy przeszczepu od dobrze dobranych dawców nieżyjących lub od żyjących dawców spokrewnionych potrzebują znacznie mniej agresywnej immunosupresji.

Głównym celem immunosupresji jest zapobieganie ostremu odrzuceniu. To ostatnie występuje naturalnie w ciągu pierwszego roku i uważa się, że epizod odrzucenia miał miejsce wraz z jego morfologicznym potwierdzeniem. Ciężkość ostrego odrzucenia ocenia się na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Banffa. Subkliniczne odrzucenie wykryte podczas biopsji protokołu osiąga 9% po 6 miesiącach. po przeszczepie.

Jednym z obiektywnych wskaźników adekwatności immunosupresji jest stężenie inhibitorów kalcyneuryny (CNI) we krwi. Niskiemu stężeniu towarzyszy wzrost częstości ostrego odrzucenia, wysokie nieuchronnie prowadzi do rozwoju nefrotoksyczności, jest częstą przyczyną dysfunkcji przeszczepu nerki w późniejszych stadiach i ma wyraźne cechy morfologiczne (ryc. 5).

Ze względu na to, że odpowiedź immunologiczna jest maksymalnie wyrażana w kolejnym okresie potransplantacyjnym, a następnie zwykle słabnie, cały okres po przeszczepieniu dowolnego narządu można podzielić na etapy immunosupresji, każdemu etapowi odpowiada specjalny zestaw leków immunosupresyjnych (tab. 1). Przykłady schematów immunosupresji przedstawiono w Tabeli 2.

Terapia indukcyjna (przed i podczas przeszczepu) ma na celu zmniejszenie lub modulację odpowiedzi komórek T podczas prezentacji antygenu. Do terapii indukcyjnej zastosuj:

• Czynniki biologiczne – przeciwciała przeciwko receptorom interleukiny-2 (IL-2) – daklizumab lub bazyliksymab, które wiążą antygen CD25 na powierzchni aktywowanych limfocytów T i tym samym hamują aktywację limfocytów, która jest decydującą fazą komórkowej reakcji immunologicznej odrzucenia przeszczepu.
• Indukcja przeciwciałami zubożającymi (globulina antytymocytowa) jest bezwzględnie wskazana u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym lub u pacjentów, u których istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia opóźnionej czynności przeszczepu (dawcy o rozszerzonych kryteriach, dawcy suboptymalni), ale należy pamiętać, że w porównaniu z daklizumabem lub bazyliksymabem ryzyko zakażeń globuliną antytymocytową i nowotworami złośliwymi powyżej.

Czynniki wysokiego ryzyka immunologicznego obejmują:

• niezgodność HLA-DR;
• młody wiek odbiorcy;
• obecność przeciwciał swoistych dla dawcy;
• opóźniona funkcja przeszczepu;
• czas zimnego niedokrwienia >24 godz.

Wstępna terapia podstawowa obejmuje pierwsze 3 miesiące. po przeszczepie, które charakteryzują się niestabilną funkcją przeszczepu i dużym prawdopodobieństwem kryzysów odrzucenia. Celem immunosupresji na tym etapie jest zapobieganie i leczenie ostrego odrzucenia. Jednocześnie taktyka terapii immunosupresyjnej powinna obejmować zmniejszenie ryzyka powikłań ubocznych, przede wszystkim infekcyjnych.

Wybór protokołu do wstępnej terapii immunosupresyjnej opiera się na ocenie stanu immunologicznego biorcy i cech przeszczepu nerki. Strategie terapeutyczne początkowej immunosupresji obejmują kombinację leków immunosupresyjnych z kilku grup: CNI, lek antyproliferacyjny, kortykosteroidy.

CNIs (takrolimus lub cyklosporyna A) należy rozpocząć przed lub w czasie przeszczepu. W początkowym okresie pożądane jest szybkie osiągnięcie wymaganego stężenia leków immunosupresyjnych we krwi biorcy. Im szybciej zostanie osiągnięty terapeutyczny poziom CNI we krwi, tym skuteczniejsze będzie zapobieganie ostremu odrzuceniu. Zaleca się stosowanie takrolimusu jako podstawowego CNI. W porównaniu z cyklosporyną takrolimus w większym stopniu zmniejsza ryzyko ostrego odrzucenia i wydłuża czas funkcjonowania przeszczepu.

Kortykosteroidy są tradycyjnie uważane za podstawę terapii immunosupresyjnej. Jednak działania niepożądane kortykosteroidów doprowadziły do ​​poszukiwania opcji podtrzymującej terapii immunosupresyjnej, które wykluczają lub minimalizują ich stosowanie.

Minimalizacja dawki kortykosteroidów lub ich całkowite odstawienie jest zalecane tylko w następujących warunkach: całkowita indukcja globuliną antytymocytarną, niskie ryzyko immunologiczne, dobra funkcja przeszczepu, zastosowanie takrolimusu jako podstawowego środka immunosupresyjnego oraz brak wczesnych epizodów odrzucenia podczas pierwsze 3 miesiące. po przeszczepie.

Jednym z ważnych etapów terapii immunosupresyjnej jest wprowadzenie do praktyki klinicznej transplantacji MMF - estru etylowego kwasu mykofenolowego (MPA), który jest produktem enzymatycznym grzyba Penicillium. IFC zostało otwarte w latach 60. XX wieku. i początkowo był badany jako lek przeciwbakteryjny, przeciwnowotworowy i przeciwłuszczycowy, później był stosowany w transplantacji jako lek immunosupresyjny.

MMF selektywnie i odwracalnie hamuje dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), główny enzym w syntezie nukleotydów zawierających zasadę purynową guaninę, blokując w ten sposób proliferację limfocytów T i B, wytwarzanie przeciwciał oraz wytwarzanie cytotoksycznych T- komórki. W ten sposób MMF ma wpływ na odporność komórkową i humoralną. Komórki innych typów, np. neutrofile, mogą syntetyzować puryny w alternatywny sposób, więc na ich proliferację w mniejszym stopniu wpływa MMF, co determinuje wysoką selektywność działania i niższą cytotoksyczność MMF.

Po podaniu doustnym MMF jest całkowicie adsorbowany z przewodu pokarmowego i dalej metabolizowany podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, tworząc aktywny metabolit MPA. Wyniki wielu badań wykazały wysoką skuteczność MMF w połączeniu z cyklosporyną lub takrolimusem i kortykosteroidami w zapobieganiu ostremu odrzuceniu.

Utrzymująca się immunosupresja

Utrzymująca się immunosupresja powinna zapewnić maksymalną długość życia biorcy z funkcjonującym przeszczepem, o czym decyduje z jednej strony adekwatność tłumienia odpowiedzi immunologicznej, a z drugiej minimalizacja ryzyka działań niepożądanych leków immunosupresyjnych.

Immunosupresję podtrzymującą można podzielić na dwa okresy. Pierwszy (do 1 roku) to okres wczesnej terapii podtrzymującej, kiedy dawki leków immunosupresyjnych są stopniowo zmniejszane zgodnie z planem. Drugi, trwający przez całe życie przeszczepionej nerki, to okres immunosupresji podtrzymującej, kiedy poziom immunosupresji jest względnie stabilny i wystarczający do zapobiegania odrzuceniu przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka powikłań.

Praktycznie wszystkie nowoczesne protokoły terapii immunosupresyjnej wykorzystują mykofenolany. W porównaniu z azatiopryną mykofenolany zmniejszają ryzyko ostrego odrzucenia i zwiększają długoterminowe przeżycie przeszczepu. Istnieją dwie formy oryginalnych preparatów MFC: mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu w powłoce dojelitowej, które zapewniają odpowiedni poziom immunosupresji i mają podobną częstość występowania działań niepożądanych.

Tak więc w badaniu G. Ciancio i in. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania pierwszego epizodu ostrego odrzucania przeszczepu, jak również w przeżyciu pacjentów i przeżyciu przeszczepu w pierwszych 4 latach po przeszczepie, w zależności od postaci MFC. Ponadto nie stwierdzono różnicy w częstości występowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych w ciągu 4 lat po przeszczepie.

Żołądkowo-jelitowe skutki uboczne związane ze stosowaniem MMF i dojelitowego mykofenolanu sodu są związane zarówno z ogólnoustrojowym, jak i miejscowym działaniem MPA i jego metabolitów. Zmiany histologiczne w zapaleniu okrężnicy MFC są podobne dla obu leków. W zaleceniach klinicznych wielu krajów, a także w łącznych zaleceniach międzynarodowych i europejskich dotyczących przeszczepiania nerki, brak jest wskazań na preferencje stosowania któregokolwiek z preparatów MFC. Czynniki ryzyka biegunki u biorców przeszczepu nerki obejmują płeć żeńską, cukrzycę, długotrwałą terapię nerkozastępczą z hemodializą, predyspozycje genetyczne i ukrytą celiakię.

Standardową praktyką jest indywidualny dobór leków immunosupresyjnych w oparciu o profil ryzyka konkretnego pacjenta (ryzyko ostrego odrzucenia, skutki uboczne). Odstawienie lub zastąpienie poszczególnych leków jest standardowym rozwiązaniem, jeśli korzyści (zmniejszenie objawów) mogą przewyższyć szkody (ostre odrzucenie). Przypadki cukrzycy potransplantacyjnej mogą być powodowane lub zaostrzane przez kortykosteroidy, takrolimus i, w mniejszym stopniu, cyklosporynę. U pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub w przypadku cukrzycy potransplantacyjnej wskazane jest zmniejszenie dawki lub zaprzestanie przyjmowania sterydów. Jeśli to nie wystarczy, należy rozważyć zamianę takrolimusu na mikroemulsję cyklosporyny A.

Dyslipidemię mogą powodować kortykosteroidy, cyklosporyna. W związku z tym kontrola dyslipidemii jest obowiązkowa, a także stosowanie statyn. Nadciśnienie tętnicze może być wywołane przez kortykosteroidy, cyklosporynę oraz w mniejszym stopniu takrolimus. U pacjentów z nadciśnieniem, pomimo wystarczającej terapii przeciwnadciśnieniowej, uzasadnione jest zmniejszenie lub odstawienie sterydów lub CNI. Mielosupresja może wystąpić w przypadku MMF, azatiopryny, przy czym zmniejszenie dawki MMF lub azatiopryny jest pierwszą linią działania sugerowaną w przypadku niedokrwistości lub leukopenii. Żaden ze stosowanych schematów immunosupresji nie wyklucza rozwoju odrzucenia, którego prawdopodobieństwo jest największe w ciągu pierwszych 3 miesięcy. po przeszczepie.

Główną przyczyną utraty przeszczepu allogenicznego w długim okresie po przeszczepie jest postępująca przewlekła dysfunkcja przeszczepu (CDT). Przewlekła nefropatia przeszczepu/zwłóknienie śródmiąższowe i atrofia kanalików (przewlekła nefropatia alloprzeszczepowa/włóknienie śródmiąższowe i atrofia kanalików – CAN/IF) objawiają się klinicznie nasileniem białkomoczu, osłabieniem funkcji przeszczepu z końcowym stadium przewlekłej niewydolności nerek. W celu szybkiej diagnozy i weryfikacji przyczyn dysfunkcji przeszczepu nerki konieczne jest monitorowanie morfologiczne, ponieważ tylko specjalne metody morfologiczne dostarczają pełnych informacji o stanie przeszczepu (ryc. 2–5). Ocena stopnia uszkodzenia przeszczepu oparta jest na klasyfikacji Banff-2005.

Biopsję przeszczepu nerki wykonuje się z określonych wskazań klinicznych lub jako część programu kontrolnego (biopsja protokolarna zaplanowana w ustalonych odstępach czasu po przeszczepie, niezależnie od funkcji nerek). Wiele badań wykazało, że biopsja protokołu może wykryć klinicznie nieoczywiste (subkliniczne) ostre odrzucenie, toksyczność CNI, przewlekłe uszkodzenie przeszczepu (ryc. 2-5).

Leczenie ostrego odrzucenia przeszczepu

Ostre odrzucenie jest wynikiem odpowiedzi immunologicznej biorcy na antygeny dawcy. Stan ten należy podejrzewać w przypadku gwałtownego wzrostu poziomu kreatyniny (o 20–25% poziomu wyjściowego) w połączeniu ze spadkiem oddawania moczu, stwardnieniem i tkliwością przeszczepu oraz gorączką.

Przedstawione objawy kliniczne mają niską czułość i swoistość oraz były charakterystyczne dla wcześniej stosowanych schematów immunosupresyjnych. Z tego powodu w pierwszym etapie należy wykluczyć inne przyczyny dysfunkcji przeszczepu nerki (naczyniowe, urologiczne), a w celu potwierdzenia ostrego odrzucenia konieczna jest biopsja. Należy zauważyć, że w idealnym przypadku biopsja powinna zawsze poprzedzać leczenie, ponieważ pozwala to uniknąć nadmiernej diagnozy ostrego odrzucenia.

Leczenie pierwszego epizodu odrzucenia

Pierwszy epizod ostrego odrzucenia w większości przypadków ma charakter ostrego odrzucenia komórkowego wrażliwego na glikokortykoidy. Większość protokołów sugeruje terapię pulsacyjną glikokortykosteroidami jako pierwszą linię leczenia ostrego odrzucenia.

Terapia pulsacyjna z dożylnymi glikokortykosteroidami pozwala w większości przypadków zatrzymać kryzys odrzucenia. W tym celu stosuje się metyloprednizolon w dawce 500-1000 mg we wlewie dożylnym trwającym 30-60 minut. (Trzy dni). Dawka podtrzymująca glikokortykosteroidów może być utrzymywana na tym samym poziomie po zakończeniu terapii pulsacyjnej. Skuteczność terapii pulsacyjnej ocenia się w 2-3 dniu leczenia na podstawie dynamiki powrotu poziomu kreatyniny. Uważa się, że w 5. dniu po rozpoczęciu leczenia wskaźnik kreatyniny powinien powrócić do wyjściowego poziomu lub nawet stać się niższy niż w momencie wystąpienia epizodu ostrego odrzucenia. Równolegle z trwającą terapią konieczne jest upewnienie się, że stężenie CNI mieści się w zakresie terapeutycznym. Dawka mykofenolanów nie powinna być mniejsza niż zalecana. Wraz z rozwojem epizodu ostrego odrzucenia na tle odpowiedniego stężenia cyklosporyny można rozważyć konwersję do takrolimusu.

Leczenie nawracającego i steroidoopornego odrzucenia

Wielokrotna terapia pulsacyjna z glikokortykosteroidami może być skuteczna w leczeniu ostrego odrzucenia, ale nie należy podawać więcej niż dwóch cykli terapii pulsacyjnej przed podaniem przeciwciał. Nawracający epizod ostrego odrzucenia jest zwykle ciężkim, opornym na steroidy ostrym odrzuceniem komórkowym, wymagającym podania preparatów przeciwciał poliklonalnych.

Zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie leczenia przeciwciałami, jeśli nie ma natychmiastowej odpowiedzi na terapię pulsową, inne protokoły sugerują odczekanie kilku dni. Jeśli czynność przeszczepu ulega gwałtownemu pogorszeniu pomimo terapii pulsacyjnej, należy natychmiast rozpocząć leczenie immunoglobuliną antytymocytową.

Dawki, w jakich stosuje się globulinę antytymocytową w leczeniu odrzucenia, mogą być wyższe niż dawki indukcyjne, a czas leczenia powinien wynosić co najmniej 5–7 dni. W trakcie kursu konieczna jest kontrola parametrów hematologicznych oraz profilaktyczne stosowanie gancyklowiru przez 2-3 tygodnie.

Leczenie humoralnego (za pośrednictwem przeciwciał) odrzucenia

Termin „odrzucenie oporne” jest używany do określenia odrzucenia, które trwa pomimo leczenia glikokortykoidami i przeciwciałami. Najczęściej ma charakter humorystyczny.

Powtarzane cykle leczenia przeciwciałami zubożającymi mogą zachować funkcję przeszczepu u 40-50% biorców. Kiedy zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu drugiego cyklu terapii przeciwciałami, należy dokładnie rozważyć dotkliwość i potencjalną odwracalność odrzucenia biopsji, ponieważ ryzyko powikłań infekcyjnych jest znacznie zwiększone przez masową terapię antykryzysową, zwłaszcza jeśli podawane są dwa kursy z krótką przerwą.

Następujące alternatywy (z kortykosteroidami lub bez) są również stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia za pośrednictwem przeciwciał:

• plazmafereza;
• dożylne podawanie immunoglobulin;
• przeciwciała przeciwko CD20 - limfocytom B (rytuksymab);
• przeciwciała niszczące limfocyty.

W przypadku pacjentów, u których występują epizody odrzucenia, należy dodać mykofenolan, jeśli pacjent go nie otrzymuje.

Leczenie przewlekłego uszkodzenia przeszczepu

Biorcy przeszczepu nerki z postępującym pogorszeniem funkcji związanych z włóknieniem śródmiąższowym i atrofią kanalików są klasyfikowani jako cierpiący na przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego lub przewlekłą nefropatię przeszczepu allogenicznego. Jednak CDT może wystąpić w wyniku przyczyn niezależnych od antygenu, takich jak cukrzyca, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje, toksyczność CNI itp.

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nieznanej etiologii wskazane jest wykonanie biopsji przeszczepu nerki w celu zidentyfikowania potencjalnie odwracalnych przyczyn. W przypadku rozwoju CDT i histologicznych objawów toksyczności CNI konieczne jest zmniejszenie, anulowanie lub zastąpienie tych leków. Zastąpienie CNI MPA jest bezpieczną opcją terapeutyczną, zwłaszcza w przypadku leczenia pacjentów w ciągu pierwszych 3 lat po przeszczepie. W przypadku białkomoczu wyznaczenie inhibitora konwertazy angiotensyny lub blokera receptora angiotensyny II może spowolnić postęp niewydolności nerek. Inne niezbędne (wspomagające) działania to korekta ciśnienia krwi, lipidemia, glikemia, anemia, kwasica oraz leczenie schorzeń układu kostnego.

Tak więc dobre długoterminowe wyniki po przeszczepieniu nerki można uzyskać tylko przy racjonalnym wykorzystaniu nowoczesnych możliwości terapii immunosupresyjnej, złożonej terapii lekowej, terminowej diagnozie przyczyn dysfunkcji przeszczepu allogenicznego i leczeniu uzasadnionego patogenetycznie. Przeszczep nerki jest leczeniem z wyboru w leczeniu schyłkowej niewydolności nerek, ponieważ wiąże się z niższymi kosztami ekonomicznymi, lepszymi wynikami leczenia i wyższą jakością życia pacjentów w porównaniu z dializami.

Lista odniesień znajduje się w redakcji
„Zdrowie Ukrainy”, numer tematyczny „Urologia”, czerwiec 2015