مرض الإريثريميا فاكيز. كثرة الحمر الحقيقية

مدة القراءة: 8 دقائق. المشاهدات 144

حمامي الدم هو مرض ذو طبيعة ورمية، حيث توجد زيادة تدريجية في محتوى خلايا الدم الحمراء في الدم. يحتاج المرضى الذين يعانون من هذا المرض إلى العلاج في الوقت المناسب، لأن عدم وجوده يمكن أن يؤدي إلى الوفاة.

الأسباب والتصنيف

لم يتم بعد تحديد الأسباب الدقيقة لمرض فاكيز. ومع ذلك، هناك عدد من العوامل التي تزيد من خطر تطوره. وتشمل هذه:

• الاستعداد الوراثي. غالبًا ما يوجد مرض كريات الدم الحمراء في الأشخاص الذين يعانون من أمراض وراثية مثل متلازمة داون ومتلازمة كلاينفلتر ومتلازمة مارفان ومتلازمة بلوم.
• التعرض للمواد السامة. يمكن أن تخترق السموم الدم وتسبب تطور الطفرات. تشمل المطفرات الكيميائية العوامل المضادة للبكتيريا (الكلورامفينيكول)، ومثبطات الخلايا، والبنزين.
• إشعاعات أيونية. تمتص خلايا الجسم البشري الإشعاع جزئيًا، مما يسبب جميع أنواع الاضطرابات. في خطر سكان المناطق غير المواتية (من وجهة نظر بيئية) والمرضى الذين خضعوا للعلاج الإشعاعي بسبب وجود الأورام الخبيثة.

علم الأمراض هو نوع من سرطان الدم. يعتمد تصنيف المرض على العوامل التالية:

• شكل الحدوث: حاد ومزمن.
• نوع التطوير: صحيح، نسبي (خطأ)؛
• آلية التوليد: الابتدائي والثانوي.

مراحلها وأعراضها

في المراحل الأولى من التطور، لا يكشف المرض عن نفسه بأي شكل من الأشكال، وبالتالي لا يكون الشخص على علم بوجوده. ومع تقدم المرض، تظهر الأعراض الأولى لاحمرار الدم.

أولي

علامات المرض في المرحلة 1:

كم مرة تقوم بفحص دمك؟

خيارات الاستطلاع محدودة لأن JavaScript معطل في متصفحك.

فقط حسب وصفة الطبيب المعالج 30%، 949 الأصوات

مرة واحدة في السنة وأعتقد أن هذا يكفي 18%، 554 تصويت

على الأقل مرتين في السنة 15%، 460 الأصوات

أكثر من مرتين في السنة ولكن أقل من ستة مرات 11% 344 تصويت

أعتني بصحتي وأتبرع مرة واحدة في الشهر 6%، 197 الأصوات

أنا خائف من هذا الإجراء وأحاول ألا أتجاوز 4%، 135 الأصوات

21.10.2019

• احمرار الجلد والأغشية المخاطية. سبب احتقان الدم يكمن في زيادة تركيز خلايا الدم الحمراء في الدم. يصبح الجلد وردياً شاحباً أو أحمر اللون، وفي جميع أنحاء الجسم.
• أحاسيس غير سارة في الأصابع والأطراف. يرجع وجود الألم في الإحمرار إلى ضعف الدورة الدموية في الأوعية الصغيرة.

قد يعاني بعض المرضى من الصداع.

حمامي

مع تطور المرض، تحدث المرحلة التالية من الإحمرار، وأعراضها أكثر وضوحا. وتشمل هذه:

• تدهور في الصحة العامة. العمليات المرضية التي تحدث في الجسم تسبب الضعف والدوخة وزيادة التعب وطنين الأذن وغيرها من الأعراض غير السارة.
• ألم الحمر. يصاحبه ظهور بقع أرجوانية وألم حارق موضعي في أطراف أصابع اليدين والقدمين.
• تضخم الطحال وتضخم الكبد (تضخم الطحال والكبد).
• زيادة احتقان الجلد والأغشية المخاطية، وظهور الأوردة المنتفخة.
• أمراض الجهاز الهضمي. تمنع العمليات الغذائية التدفق الطبيعي للدم إلى الأنسجة، مما يؤدي إلى تطور قرحة الاثني عشر والمعدة.
• النزيف (بما في ذلك زيادة نزيف اللثة).
• حكة في الجلد (خاصة بعد ملامسة الماء).
• آلام شديدة في المفاصل.
• ضغط دم مرتفع.

فقر الدم

مع تقدم مرض فاكيز، تتفاقم الأعراض. يواجه المريض الحالات المرضية التالية:

• نزيف شديد. تحدث بشكل عفوي أو نتيجة للإصابات. في بعض الحالات، لا يمكن إيقاف النزيف خلال عدة ساعات.
• فقر دم. ويصاحب نقص الحديد شحوب الجلد وتدهور الصحة العامة والضعف والدوخة.
• تجلط الدم. يؤدي تكوين لويحات التخثر إلى ضعف الدورة الدموية في أوعية الدماغ والأطراف السفلية وما إلى ذلك. وفي مثل هذه الحالات، يزداد احتمال الوفاة بشكل حاد.

التشخيص

تشخيص مرض فاكيز معقد. لإثبات وجود علم الأمراض، يتم تنفيذ الأنشطة التالية:

• اختبار الدم العام والكيميائي الحيوي.
• التصوير بالموجات فوق الصوتية.
• ثقب نخاع العظم.
• تصوير دوبلر.

تحليل الدم

الاختبار الأول الذي يتم إجراؤه على المرضى الذين يشتبه في إصابتهم باحمرار الدم هو تعداد الدم الكامل. يتم جمع المواد البيولوجية على معدة فارغة، في غرفة منفصلة. تمسح الممرضة طرف إصبعها بالكحول، ثم تقوم بثقبه وتسحب بضعة ملليلترات من الدم.

إذا كان الشخص يعاني من مرض ما، يتم اكتشاف ذلك من خلال التغيرات في عدة مؤشرات. في المراحل الأولى من الإحمرار، هناك زيادة في الهيموجلوبين، ومحتوى خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء. تتميز المراحل المتأخرة بانخفاض المؤشرات بسبب تطور فقر الدم.

الكيمياء الحيوية في الدم

يتم استخدام اختبار الدم البيوكيميائي لتحديد المؤشرات التالية:

• مستوى البيليروبين (حسب الشدة) ؛
• كمية الحديد في الدم.
• محتوى حمض اليوريك.
• مستوى اختبارات الكبد (يعتمد على شدة تدمير خلايا الكبد).

مع دورة حميدة. يتميز علم الأمراض بزيادة تركيز خلايا الدم الحمراء في مجرى الدم، مما يسبب العديد من الأعراض السلبية. علاج المرض معقد للغاية، فهو يتكون من تطبيع وظيفة نخاع العظم الأحمر وتحسين تكوين الدم. بدون العلاج المناسب، يصاب المريض بمضاعفات خطيرة، غالبًا ما تكون غير متوافقة مع الحياة.

آلية التطوير

أثناء حمام الدم، ينتج الجسم زيادة في إنتاج خلايا الدم الحمراء - كريات الدم الحمراء، وبالتالي تزداد كمية الهيموجلوبين. يتم تصنيع خلايا الدم الحمراء بواسطة أنسجة نخاع العظم الأحمر. الشرط الضروري لهذه العملية هو مشاركة هرمون الإريثروبويتين الذي تنتجه خلايا الكلى والكبد. كثرة الحمر الأولية أو الحقيقية هي نتيجة لضعف إنتاج هذا الهرمون وهي نادرة جدًا عند المرضى. في هذه الحالة، يتشكل ورم حميد في نخاع العظم، حيث يكون المحفز الرئيسي هو التكاثر السريع لخلايا الدم الحمراء غير الناضجة.

على عكس الشكل الأولي، يحدث الإحمرار الثانوي بسبب أمراض مختلفة لدى البشر، والتي تتميز بسماكة الدم.

أسباب المرض

مرض فاكيز الحقيقي هو نوع نادر يمكن أن ينتقل عن طريق الوراثة الجسدية المتنحية. أي أن انتهاك إنتاج خلايا الدم الحمراء يحدث عندما ينتقل جين متنحي إلى الطفل من الأم والأب. في هذه الحالة، يرتبط نمو الورم بإنتاج خلايا لا تتوافق في الحجم والشكل مع خلايا الدم الحمراء الطبيعية. هذه هي ما يسمى بالخلايا السلفية.

تحدث كثرة الحمر الثانوية تحت تأثير العوامل المثيرة التالية:

• جفاف الجسم الناتج عن القيء الشديد والإسهال وغيرها من الحالات.
• نقص الأكسجين. ويحدث ذلك عند ارتفاع درجة حرارة الجسم، والمناخ الحار، والتواجد في الجبال؛
• أمراض الرئة (التهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي وانتفاخ الرئة) ؛
• زيادة المقاومة الرئوية.
• سكتة قلبية؛
• متلازمة انقطاع النفس.
• ضعف تدفق الدم إلى الكلى.
• الأورام في الرحم والكلى والغدد الكظرية والكبد.

نقص الأكسجين والماء يجبر الجسم على تعويض هذا النقص من خلال زيادة تخليق خلايا الدم الحمراء. في الوقت نفسه، تستمر خلايا الدم الحمراء في أداء وظائفها بالكامل، وحجمها وشكلها يتوافق مع القاعدة. تشمل أسباب زيادة إنتاج هرمون الإريثروبويتين أيضًا تكيسات الكلى والتدخين على المدى الطويل وبعض العوامل الأخرى.

أصبحت أمراض الرئة والقلب من الأسباب الشائعة لاحمرار الدم الثانوي

مهم! مرض فاكيز هو مرض ورم يصيب الأنسجة المكونة للدم ويتطور على مستوى الخلايا الجذعية المكونة للكريات الحمر.

مراحل التنمية

لا تظهر علامات كثرة الحمر على الفور. قد تستغرق المظاهر الموصوفة أعلاه سنوات لتتطور. هناك ثلاث مراحل من علم الأمراض.

المرحلة الأولى

في كثير من الأحيان في هذه المرحلة لا يشك المريض حتى في إصابته بالمرض. الصحة العامة طبيعية. الأعراض خفيفة أو غائبة. وفي كثير من الأحيان، يتم اكتشاف اضطراب في الدم عن طريق الصدفة أثناء الفحوصات الطبية الوقائية أو عند الذهاب إلى المستشفى لسبب آخر. وتبلغ المدة الإجمالية لهذه المرحلة حوالي 5 سنوات.

فترة تفاقم جميع الأعراض

تحدث هذه الفترة على مرحلتين. في الحالة الأولى، يكون الحؤول النخاعي للطحال غائبا، ولكن الصورة السريرية لمرض فاكيز واضحة للعيان. تتراوح المدة من 10 إلى 15 سنة.

تتميز المرحلة الثانية بحؤول نقوي واضح في الطحال، والذي يزداد حجمه بشكل كبير. بالإضافة إلى ذلك هناك تضخم في الكبد وتفاقم جميع أعراض الإحمرار.

المرحلة النهائية

هنا توجد مظاهر المسار الخبيث لعلم الأمراض. يشكو الشخص من الألم وعدم الراحة في جميع أنحاء الجسم. يتطور سرطان الدم بعد أن تفقد الخلايا قدرتها على التمايز، مما يؤدي إلى تطور حمامي الدم إلى سرطان الدم الحاد.

مسار هذه المرحلة معقد للغاية. الانتهاكات التالية موجودة:

• نزيف شديد؛
• العمليات المعدية والالتهابية الخطيرة.
• تمزق الطحال
• فشل الكبد وغيرها.

بسبب الانخفاض الشديد في الدفاع المناعي، يصبح علاج الأمراض النامية صعبا أو مستحيلا. في أغلب الأحيان، تكون كثرة الحمر قاتلة.

إحمرار الدم عند الأطفال حديثي الولادة

غالبًا ما يرتبط مرض فاكيز عند الأطفال حديثي الولادة بنقص الأكسجة، ويمكن أن يحدث نقص الأكسجين في الرحم وبعد الولادة. نتحدث عن نقص الأكسجة داخل الرحم عندما تتطور الحالات التالية:

• قصور المشيمة الجنينية.
• أمراض الأوعية المشيمية.
• المتضررة من مرض السل.
• التدخين أثناء الحمل.
• عيوب القلب لدى المرأة الحامل.
• تأخر ربط الحبل السري مما يؤدي إلى فرط حجم الدم لدى الطفل.

علم الأمراض غالبا ما يكون خلقيا

بعد ولادة الطفل، قد يتم تسجيل حالات تطور كثرة الحمر بسبب خلل في القلب والأوعية الدموية والجهاز الرئوي وأمراض الكلى والكبد.

مهم! في بعض الأحيان تظل أسباب المرض عند الرضع غير واضحة. في مثل هذه الحالات، يهدف العلاج إلى استعادة عمل نخاع العظم الأحمر وتحسين تكون الدم.

الأورام أم لا

الاحمرار هو حالة نادرة إلى حد ما تؤثر بشكل رئيسي على كبار السن من الرجال، ويتم تشخيصها لدى المرضى من مختلف الفئات العمرية وحتى عند الأطفال حديثي الولادة. في كثير من الأحيان نتحدث عن نوع ثانوي من الأمراض الناجمة عن أسباب مختلفة.

عندما يسمع معظم المرضى تشخيص سرطان الدم، فإنهم يفهمون أنه سرطان دم. هو كذلك؟ والحقيقة هي أن كثرة الحمر لها مسار حميد، وفقط على مر السنين تتحول إلى ورم خبيث، ولكن هذا ليس كل شيء. تشمل السرطانات أورام الأنسجة الظهارية، والاحمرار هو ورم في الأنسجة المكونة للدم.

يعتمد تطور الحالة دائمًا على العلاج المقدم والخصائص الفردية للجسم.

كيف يستمر علم الأمراض؟

يتميز مرض فاكيز بأعراض رئيسية مثل "متلازمة العدد الكبير". يتضمن هذا المفهوم حالة تزداد فيها كمية جميع العناصر المشكلة في الدم. ونتيجة لذلك يعاني المريض من الأعراض التالية:

• الصداع بالتناوب مع الدوخة.
• حكة في الجلد تحدث بسبب زيادة تخليق الهستامين والبروستاجلاندين التي تنتجها الخلايا البدينة. في بعض الأحيان تكون الحكة قوية جدًا، ومن الصعب جدًا تحملها، وتظهر الخدوش على الجسم، وغالبًا ما ترتبط العدوى البكتيرية. في كثير من الأحيان، تشتد الحكة عند ملامسة الماء أو المهيجات الأخرى.
• ألم الاحمرار - ألم حاد حارق في منطقة أطراف الأصابع، مصحوبًا باحمرار شديد في اليدين أو زرقة، وتورم.
• وجع في الذراعين والساقين.
• طفح جلدي دوري على الجسم على شكل شرى.

بالإضافة إلى ذلك، يعاني الإنسان من التعب المزمن، وانخفاض نوعية النوم، وزيادة التعرق، وانخفاض تركيز الذاكرة والانتباه، واضطرابات السمع والبصر.

مع مزيد من التطوير لعلم الأمراض، لوحظ تطور علامات جديدة. بسبب توسع الشعيرات الدموية يظهر احمرار في جلد الوجه والأغشية المخاطية للفم. غالبًا ما تكون هناك أحاسيس مؤلمة في منطقة القلب تشبه أعراض الذبحة الصدرية. يحدث هذا بسبب زيادة حجم الطحال بسبب زيادة الحمل على العضو. بعد كل شيء، فهو بمثابة مستودع للصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء. بالإضافة إلى الطحال، هناك زيادة في حجم الكبد.

حكة الجلد هي أحد الأعراض الشائعة لكثرة الحمر.

من الأعراض المميزة الأخرى صعوبة التبول والألم في منطقة أسفل الظهر. ويفسر ذلك تطور تحص بولي، والذي يحدث نتيجة لانتهاك تكوين الدم.

بسبب تكاثر نخاع العظام، غالبا ما يشكو المرضى من آلام المفاصل، ويتم تشخيص النقرس. وتشمل مظاهر المرض أيضًا نزيفًا معويًا ونزيفًا في الأنف.

من جانب الأوعية الدموية هناك ميل إلى تجلط الدم والدوالي والتهاب الوريد الخثاري. أقل شيوعًا هو تجلط الدم في الشرايين التاجية ومضاعفات خطيرة مثل احتشاء عضلة القلب.

في ما يقرب من 50٪ من الحالات، لوحظ ارتفاع ضغط الدم الشرياني المستمر. يعاني المريض من التهابات فيروسية وبكتيرية متكررة، وهو ما يفسره قمع التفاعلات المناعية بواسطة خلايا الدم الحمراء، التي تبدأ في التصرف كمثبطات.

مهم! الخطر الرئيسي لاحمرار الدم هو انتهاك الدورة الدموية الدماغية، الأمر الذي غالبا ما يؤدي إلى السكتات الدماغية.

التشخيص

يتم تشخيص كثرة الحمر الحقيقية في المختبر باستخدام اختبارات مختلفة. وتشمل هذه:

• تحليل الدم العام. في هذه الحالة تم الكشف عن زيادة كبيرة في تركيز خلايا الدم الحمراء والهيموجلوبين. في بعض الأحيان يصل عدد خلايا الدم الحمراء إلى 500-1000×109/لتر. يتم دائمًا تقليل معدل ترسيب كرات الدم الحمراء في الشكل الحقيقي لعلم الأمراض، وغالبًا ما يتم تقليله إلى الصفر؛
• كيمياء الدم. يتيح لك هذا الاختبار تحديد مستوى حمض اليوريك والفوسفاتيز. يتميز مرض فاكيز بزيادة حمض البوليك، مما يدل على تطور النقرس، الذي يتطور كمضاعفات لاحمرار الدم.
• طريقة الفحص الشعاعي. تستخدم هذه التقنية الكروم المشع للكشف عن الزيادة في عدد خلايا الدم الحمراء المنتشرة؛
• trepanobiopsy أو التقييم النسيجي للمادة الحرقفية. هذه الطريقة غنية بالمعلومات وغالباً ما تؤكد تشخيص كثرة الحمر.
• ثقب القصية. يتم هذا الاختبار عن طريق فحص نخاع العظم من عظمة الصدر. في هذه الحالة، تم الكشف عن تضخم جميع الجراثيم، وتهيمن الخلايا الكبيرة والحمراء.

اختبار الدم يمكن أن يساعد في التشخيص.

أثناء التشخيص، غالباً ما يتم اكتشاف الحجم الطبيعي لخلايا الدم الحمراء، أي أنها لا تتغير في شكلها وحجمها. يتم تحديد شدة المرض من خلال تركيز الصفائح الدموية في الدم. ويعتقد أنه كلما زاد عددهم، كلما كان المرض أكثر خطورة.

مهم! بالإضافة إلى الفحوصات المخبرية للدم ونخاع العظام، لإجراء التشخيص يجب أن يخضع المريض لفحص بالموجات فوق الصوتية لأعضاء البطن، حيث يكون موضوع الدراسة وجود تضخم في الكبد والطحال.

طرق العلاج

لاختيار استراتيجية علاج لاحمرار الدم، من الضروري أن تحدد بدقة المرض الذي كان بمثابة السبب الجذري. بالإضافة إلى ذلك، من المهم معرفة ما إذا كانت كثرة الحمر هي أولية أم ثانوية. ولهذا الغرض يتم إجراء الفحوصات المخبرية اللازمة.

يتطلب الإحمرار الحقيقي علاج الأورام في نخاع العظم، والنوع الثانوي يتطلب التخلص من السبب الجذري، أي المرض الذي أثار انتهاكا لتكوين الدم.

في حالة الإصابة باحمرار الدم الحقيقي، يتطلب العلاج الكثير من الجهد من قبل الأطباء، والذي يتضمن إزالة الأورام في نخاع العظم ومنع ظهورها مرة أخرى. هنا يلعب عمر المريض وخصائصه الفردية والأمراض المصاحبة دورًا مهمًا. لا تتم الموافقة على جميع الأدوية لكبار السن، مما يعقد عملية العلاج بشكل كبير.

يعتبر سفك الدماء وسيلة فعالة للعلاج. خلال الجلسة ينخفض ​​حجم الدم بحوالي 500 مل. هذا يسمح لك بتقليل تركيز الصفائح الدموية وتخفيف الدم.

غالبًا ما يستخدم الفصادة الخلوية للعلاج. هذه الطريقة تسمح لك بتصفية الدم. يعطى المريض قسطرتين في الذراع الأولى والأخرى، من خلال أحدهما يدخل الدم إلى جهاز خاص، ومن خلال الثاني يعود في حالة نقية. تعقد الجلسات كل يوم.

يتم اختيار طريقة العلاج مع الأخذ في الاعتبار نوع المرض وشدة مساره.

يتم علاج مرض فاكيز الثانوي عن طريق التخلص من الأمراض التي تسبب كثرة الحمر. وهذا عادة ما يكون انتهاكًا لعمل الرئتين والقلب والجفاف وما إلى ذلك.

دور النظام الغذائي

يعد تطبيع النشاط البدني والنظام الغذائي من الجوانب المهمة أثناء علاج مرض نخاع العظام. يجب على المريض التخلي عن النشاط البدني المكثف وضمان الراحة والنوم الجيد.

في المرحلة الأولية، يوصف للمريض نظام غذائي يستبعد الأطعمة التي تعزز تكون الدم. وتشمل هذه:

• الكبد؛
• الأسماك البحرية من الأصناف الدهنية.
• بروكلي؛
• الحمضيات.
• تفاح؛
• البنجر؛
• رمان؛
• أفوكادو؛
• المكسرات.

مع زيادة تطور المرض، يصف الطبيب عادة للمريض الجدول رقم 6. يتكون هذا النظام الغذائي من الامتناع التام عن تناول الأسماك واللحوم والبقوليات والأطباق التي تحتوي على حمض الأكساليك. عادة ما يشار إلى هذا الجدول لمرض النقرس وبعض الأمراض الأخرى.

مهم! بعد الخضوع للعلاج في المستشفى، يجب على الشخص اتباع تعليمات الأخصائي في المنزل وإجراء فحوصات طبية منتظمة.

وقاية

الوقاية لا تؤثر على تطور الإحمرار الحقيقي، لأن علم الأمراض خلقي. للوقاية من النوع الثانوي من المرض، يجب عليك الالتزام بالإجراءات التالية:

• رفض العادات السيئة.
• شرب الكثير من السوائل لمنع الجفاف.
• العلاج الفوري للأمراض الحادة والمزمنة؛
• السيطرة على وزن الجسم وتجنب الوزن الزائد.
• تخصيص وقت كافٍ للنشاط البدني، مما يضمن عمليات التمثيل الغذائي الطبيعية؛
• تناول الأدوية فقط على النحو الذي يحدده الطبيب المختص؛
• تناول الطعام بشكل صحيح، وتجنب الوجبات السريعة.

أفضل الوقاية هو أسلوب حياة صحي

ستساعد هذه القواعد البسيطة في الحفاظ على الجسم في حالة جيدة، ومنع العديد من المضاعفات الخطيرة وتطور مرض فاكيز.

هل العلاج الشعبي يساعد؟

يهتم العديد من المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر بمسألة ما إذا كان من الممكن تحسين تكوين الدم باستخدام الوصفات الشعبية؟ والحقيقة هي أن مرض فاكيز هو مرض خطير، وبدون العلاج الدوائي في الوقت المناسب، فإن الأساليب التقليدية ستكون غير فعالة على الإطلاق. الهدف الرئيسي من العلاج الدوائي هو تعظيم فترة المغفرة وتأخير انتقال الإحمرار إلى المرحلة الثالثة.

حتى لو كان هناك هدوء، يجب على المريض أن يتذكر أن علم الأمراض يمكن أن يتكرر في أي وقت ويبذل كل جهد ممكن لمنع هذه العملية. ويجب أن يكون طوال حياته تحت الإشراف الطبي، ويناقش حالته مع طبيبه المعالج، ويخضع لجميع الفحوصات اللازمة.

في الطب الشعبي، في الواقع، هناك الكثير من الوصفات المصممة لتحسين تكوين الدم، لكن لا ينبغي استخدامها لزيادة الهيموجلوبين وتخفيف الدم. حتى الآن، لم يتم العثور على الأعشاب الطبية التي يمكن أن تبطئ تطور المرض. لذلك، لا ينبغي أن تخاطر بصحتك والعلاج الذاتي.

التكهن للمريض

مرض فاكيز هو مرض معقد، ومن أجل استعادة وظيفة نخاع العظم الأحمر، من الضروري أن تكون لديك معرفة معينة لا يمتلكها سوى الأطباء. من الضروري التأثير بكفاءة على نظام المكونة للدم، فقط بمساعدة الاختيار الصحيح للأدوية. إذا تم اتباع جميع القواعد والعلاج في الوقت المناسب، فإن تشخيص المريض مناسب للغاية، ويمكن تأجيل المرحلة الثالثة لسنوات عديدة.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

المؤسسة الفيدرالية لميزانية الدولة "معهد الأبحاث الروسي لأمراض الدم ونقل الدم التابع للوكالة الطبية والبيولوجية الفيدرالية"، سانت بطرسبرغ

المفاهيم الحديثة حول تشخيص وعلاج كثرة الحمر الحقيقية

عبد القادروف ك. م.، شوفاييف في. إيه.، مارتينكيفيتش آي. إس.، شيخبابيفا دي. آي.

معهد الأبحاث الروسي لأمراض الدم ونقل الدم، سانت بطرسبرغ، الاتحاد الروسي

المفاهيم الحديثة لتشخيص وعلاج كثرة الحمر الحقيقية

كثرة الحمر الحقيقية (PV) هو مرض نادر، ويبلغ عدد المرضى الذين يتم تشخيصهم حديثا سنويا حوالي 1 لكل 100،000 نسمة. المرادفات المستخدمة سابقًا لوصف هذا المرض: حمامي الدم الحقيقي، حمام الدم الأحمر، مرض فاكيز، إلخ.

يعتمد التسبب في مرض IP على خلل في الخلايا الجذعية المكونة للدم يتبعه طفرة جسدية في جين يانوس كيناز لمستقبلات السيتوكينات، مما يؤدي إلى تكاثر سلالات المكونة للدم النخاعي، ومعظمها كريات الدم الحمراء، مع خطر الإصابة بتجلط الأوعية الدموية والجلطات الدموية. يؤدي تكاثر الخلايا المكونة للدم على المدى الطويل إلى التليف واستبدال نخاع العظم النشط بألياف الكولاجين - تطور التليف النقوي الثانوي بعد كثرة الحمر. في بعض المرضى، قد يحدث المزيد من تطور المرض إلى مرحلة التحول الانفجاري.

بفضل التقدم المحرز في السنوات الأخيرة في فك رموز الآليات الوراثية الجزيئية للملكية الفكرية، تحسنت عمليات التشخيص بشكل ملحوظ وتم إنشاء فئة جديدة من الأدوية ذات التأثيرات المسببة للأمراض.

تقدم المقالة خوارزمية منظمة لإدارة المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية، مع الأخذ في الاعتبار أحدث المعلومات حول التقدم في التشخيص والعلاج، مع وصف لجميع مراحل التشخيص والعلاج.

الكلمات الرئيسية: كثرة الحمر الحقيقية، الخوارزمية، درجة التنبؤ بمخاطر التخثر، روكسوليتينيب.

كثرة الحمر الحقيقية (PV) - مرض نادر يصيب حوالي 1 لكل 100.000 ساكن سنويًا. المرادفات التي تم استخدامها لـ PV سابقًا هي Erythremia vera و Red erythremia ومرض Vaquez وما إلى ذلك.

تعتمد التسبب في الخلايا الكهروضوئية على خلل في الخلايا الجذعية مع طفرة جسدية لاحقة في جين جانوس كيناز لمستقبل السيتوكينات مما أدى إلى تكاثر خط الخلايا النخاعية، وخاصة كرات الدم الحمراء، مع خطر حدوث مضاعفات التخثر والانصمام الخثاري الوعائي. يؤدي تكاثر الخلايا الجذعية على المدى الطويل إلى التليف واستبدال نخاع العظم بألياف الكولاجين - التليف النقوي بعد كثرة الحمر. قد يصاب بعض المرضى بتطور المرض من خلال التحول الأرومي.

ومن خلال النجاح الأخير في فك تشفير الآليات الكهروضوئية الجزيئية الوراثية، تم تحسين التشخيص الكهروضوئي بشكل كبير؛ كما تم تطوير فئة جديدة من الأدوية ذات التأثير المرضي.

تحتوي المقالة على خوارزمية شاملة لإدارة الطاقة الكهروضوئية والتي تم تنظيمها بمعلومات عن أحدث التطورات في تشخيص وعلاج الطاقة الكهروضوئية.

الكلمات المفتاحية: كثرة الحمر الحقيقية، الخوارزمية، مقياس خطر تجلط الدم، روكسوليتينيب.

مقدمة

كثرة الحمر الحقيقية (PV) هي ورم تكاثر نقوي مزمن يتميز بتلف الخلايا الجذعية. يصاحب المرض طفرة جسدية في جين يانوس كيناز (JAK2) لمستقبلات السيتوكينات ويتجلى في تكاثر سلالة المكونة للدم النخاعي مع احتمال تطور تكون الدم خارج النخاع ومضاعفات التخثر والنتيجة في تليف نقوي ما بعد كثرة الكريات الحمر أو تحول الانفجار.

المرادفات المستخدمة سابقًا لوصف هذا المرض: حمامي الدم الحقيقي، حمام الدم الأحمر، مرض فاكيز، إلخ. الاسم الأكثر شيوعًا هو كثرة الحمر الحقيقية (PV)، مما يشير إلى الحاجة إلى التشخيص التفريقي مع كريات الدم الحمراء الثانوية.

تم وصف مرض IP لأول مرة على أنه مرض مستقل من قبل لويس هنري فاكيز في عام 1892، الذي وصف، أثناء دراسته لأمراض القلب، شكلاً من أشكال زرقة مع كثرة كريات الدم الحمراء المستمرة. في عام 1903، اقترح ويليام أوسلر أن سبب المرض لدى مجموعة المرضى الذين وصفهم هو زيادة نشاط نخاع العظم. في عام 1951، حدد ويليام دامشيك مجموعة من أمراض تكاثر النخاع الشوكي ذات آلية إمراضية مماثلة، بما في ذلك التهاب نخاع العظم، وميز المسار الكلاسيكي لمرض تكاثر نخاع العظم مع النتيجة في التليف النقوي. منذ عام 1967، تم تنظيم مجموعة دراسة كثرة الحمر فيرا (PVSG)، وهي مركز منهجي دولي لتطوير معايير التشخيص وتنظيم نتائج العلاج. أدى تراكم البيانات إلى توضيح معايير تشخيص الملكية الفكرية من قبل فريق خبراء تابع لمنظمة الصحة العالمية في عامي 2000 و2008. أدى اكتشاف دور طفرة JAK2V617F في عام 2005 في التسبب في الأورام التكاثرية النقوية إلى تقدم كبير في فهم آليات تطور المرض وإنشاء أدوية مستهدفة أثبتت بالفعل فعاليتها وسلامتها في التجارب السريرية.

IP هو مرض نادر (يتيم). لا توجد بيانات وبائية للسكان المحليين حول معدل الإصابة وانتشار المرض. بيانات أدبية عن

معدلات الإصابة المبلغ عنها من السجلات الأجنبية هي حوالي 1-1.9: 100000 نسمة. تتم حاليًا مراجعة الأفكار الكلاسيكية حول متوسط ​​العمر عند بداية المرض وهو 60-70 عامًا. إن اكتشاف تورط العيوب الوراثية الجزيئية في التسبب في المرض (الطفرات في جينات JAK2) قد أدى إلى تحسين جودة التشخيص بشكل كبير ويجعل من الممكن التعرف على المرض لدى المرضى الصغار.

تقليديا، يكون معدل الإصابة بالـ PV أكثر تواترا بين الرجال مقارنة بالنساء (1.5-2.0: 1).

عند تحليل ديناميكيات الإصابة لمدة عشر سنوات، تراوح معدل الإصابة الأولي السنوي للملكية الفكرية في سانت بطرسبرغ من 0.5 إلى 1.15 وبلغ متوسطه 0.83 لكل 100.000 نسمة سنويًا؛ كان متوسط ​​العمر عند التشخيص 59 عامًا (يتراوح من 20 إلى 86 عامًا)؛ وكانت النسبة بين الجنسين 145 امرأة و107 رجال (1.4:1).

من الناحية المرضية، IP عبارة عن عملية تكاثر نقوي نسيلي تتطور نتيجة للتحول الخبيث في سلائف المكونة للدم المبكرة تليها طفرة جسدية في جين جانوس كيناز لمستقبلات السيتوكين. زيادة تكاثر السلالات المكونة للدم النخاعي، ومعظمها من كريات الدم الحمراء، يؤدي تدريجيا إلى تطور بؤر تكون الدم خارج النخاع (تضخم الطحال)، وخطر الإصابة بتجلط الأوعية الدموية والجلطات الدموية. يترافق التكاثر طويل الأمد للخلايا المكونة للدم المرضية مع التليف واستبدال نخاع العظم النشط بألياف الكولاجين - تطور التليف النقوي الثانوي بعد كثرة الحمر. في بعض المرضى، ينتهي تراكم الضرر في الجينوم وتطور المرض في مرحلة التحول الانفجاري.

العامل المحدد لـ PV هو اكتشاف طفرة نقطية في جين Janus kinase لمستقبل الإريثروبويتين JAK2V617F أو الاضطرابات الوراثية الأخرى في مسار الإشارة 1AK-8TAT (إكسون 12 من جين JAK2، وجين JIK، وجينات BOS، وما إلى ذلك). ).

يبلغ متوسط ​​البقاء الإجمالي للخلايا الكهروضوئية حوالي 20 عامًا، وبالتالي لا يؤدي إلى تقييد كبير في متوسط ​​العمر المتوقع لدى معظم المرضى. في المرضى الصغار (مع بداية المرض

أقل من 50 عامًا) مع متوسط ​​إجمالي للبقاء على قيد الحياة يبلغ 23 عامًا، ينخفض ​​متوسط ​​العمر المتوقع الإجمالي بسبب تطور تجلط الدم والتطور إلى التليف النقوي والتحول الأرومي. السبب الرئيسي الذي يؤدي إلى الإعاقة وانخفاض متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من IP هو الميل إلى تجلط الدم والجلطات الدموية. يحدث احتمال الإصابة بتجلط الدم بشكل ملحوظ سريريًا لدى 1.8% - 10.9% من المرضى سنويًا، اعتمادًا على عوامل الخطر. علاوة على ذلك، حتى في المرضى الصغار، يبلغ الخطر التراكمي للإصابة بتجلط الدم 14٪ مع مدة PV تبلغ عشر سنوات. مع مسار طويل من المرض، يتطور تليف نقوي ما بعد كثرة الحمر الثانوي بحوالي 0.5٪ سنويًا. تبلغ احتمالية تطور المرض إلى مرحلة الانفجار 0.34% سنوياً خلال الخمس سنوات الأولى من المرض، وترتفع إلى 1.1% سنوياً إذا استمر المرض أكثر من 10 سنوات.

في السنوات الأخيرة، تم إحراز تقدم كبير في فك رموز الآليات الوراثية الجزيئية لتطوير الملكية الفكرية، مما جعل من الممكن إنشاء فئة جديدة من الأدوية - مثبطات يانوس كيناز، التي لها تأثير إمراضي أظهر فعالية وسلامة جيدة في الدراسات السريرية.

الهدف من العلاج الحديث للـ IP حاليًا هو الوقاية من حوادث الأوعية الدموية، والحد من تطور المرض وتخفيف أعراضه من خلال تحسين نوعية حياة المرضى.

يعد التشخيص الدقيق وفي الوقت المناسب والمراقبة المنتظمة للعلاج باستخدام طرق البحث الجيني السريرية والمورفولوجية والجزيئية شرطًا للتنبؤ بشكل صحيح بمسار المرض وتحقيق أقصى قدر من الفعالية للعلاج.

عند كتابة هذا العمل، تم استخدام نتائج الأبحاث التي أجراها مؤلفون محليون وأجانب. قمنا بتلخيص تجربتنا الخاصة في تشخيص وعلاج 252 مريضًا يعانون من كثرة الحمر الحقيقية الذين تمت ملاحظتهم في معهد الأبحاث الروسي لأمراض الدم ونقل الدم.

يقدم هذا العمل خوارزمية لتشخيص وعلاج المرضى الذين يعانون من IP، استنادًا إلى سنوات خبرتنا العديدة في إدارة المرضى الذين يعانون من IP، وأحدث توصيات منظمة الصحة العالمية والمنظمة الأوروبية لعلاج سرطان الدم (ELN). ويغطي أيضًا القضايا المتعلقة بالاستخدام المناسب لمختلف طرق علاج الملكية الفكرية من أجل تحسين نوعية حياة المرضى وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع وإعادة تأهيلهم اجتماعيًا وعمليًا.

المسببات المرضية

لا يزال سبب IP غير معروف حاليًا. إن التكوين المعقد الأكثر احتمالا للمرض هو عندما يتحقق الاستعداد للمرض تحت تأثير العوامل الخارجية التي تؤثر على الجينوم السليم وتؤدي إلى ورم خبيث في الخلية. قد يحدث الاستعداد الوراثي للمرض في وجود أقارب المرضى الذين يعانون من الأورام التكاثرية النقوية المزمنة (CMPN). الخطر النسبي لتطوير PV لدى أقارب المرضى الذين يعانون من CMPN هو 5.7 (95٪ CI 3.5-9.1) ويمكن أن يرتبط بنقل النمط 46/1 هكتار من جين JAK2. تعتبر إحدى النقاط الرئيسية في التسبب في IP هي تنشيط مسار الإشارة 1AK-8TAT، الناجم عن وجود طفرة في جين Janus kinase لمستقبلات السيتوكين JAK2 في الموضع 617، مما يؤدي إلى استبدال الفينيل ألانين. مع فالين - JAK2V617F

أو نادرًا في إكسون 12 من JAK2، وفي حالات نادرة، يتم ملاحظة تنشيط مسار إشارات JAKSTAT، المرتبط بفقدان تثبيط فسفرة كيناز يانوس بسبب طفرة في بروتين SH2B3 لجين LNK، بين الكودونات 208 و234، أو الطفرات في جينات عائلة SOC من مثبطات إشارة السيتوكينات، في أغلب الأحيان SOC3 أو فرط ميثيل مواقع CpG في جينات SOC1 وSOC3. وفي وقت لاحق، قد تحدث طفرات في جينات أخرى: EZH2 وTET2، بما في ذلك الآليات اللاجينية.

حاليًا، لا يوجد تفسير واضح لتطور أشكال تصنيفية مختلفة عند تنشيط نفس مسار إشارات JAK-STAT: كثرة الحمر الحقيقية (PV)، أو التليف النقوي الأولي (PMF) أو كثرة الصفيحات الأساسية (ET). تم اقتراح العديد من الفرضيات المرضية لتفسير هذه الظاهرة:

حاملات الطفرات هي خلايا جذعية مختلفة لأمراض مختلفة؛

تحدد المستويات المختلفة لنشاط JAK2V617F المتحول نمطًا ظاهريًا خاصًا للمرض - نظرية الحمل الطفري؛

النمط الجيني المحدد للمريض هو الاستعداد الوراثي.

الأحداث الجزيئية التي تسبق حدوث طفرة في الجين 1AK2؛

مساهمة العوامل غير الطفرية هي الآليات اللاجينية، والتعبير المرضي للmicroRNAs، وما إلى ذلك.

الضرر الجينومي الأولي الذي يؤدي إلى الأورام الخبيثة في الخلايا الكهروضوئية غير معروف، على الرغم من أن الغالبية العظمى (95٪) من المرضى الذين يعانون من الخلايا الكهروضوئية لديهم طفرة نقطة JAK2V617F في جين كيناز محول الإشارة (JAK2) مع مستقبلات السيتوكين أو، في حالات أكثر ندرة، في إكسون 12 من جاك 2 (4%) . هذه الطفرات، على الرغم من أنها خاصة بالملكية الفكرية، إلا أنها لها نشأة ثانوية في سلسلة الأحداث الجينية.

1أفين كيناز هو عضو في عائلة كينازات التيروزين غير المستقبلة. تؤدي الطفرة إلى استبدال 1849 نيوكليوتيد O^T، والذي

لأول مرة من الناحية التطورية، تظهر كينازات إيانهين في الحبليات البدائية. في الثدييات، يتم تمثيل عائلة كيناز 1AK بأربعة بروتينات: 1AK1، 1AK2، 1AK3، وTYK2. حاليًا، تم وصف طفرة JAK2V617F ليس فقط في الخلايا الكهروضوئية، ولكن أيضًا في الأورام النخاعية الأخرى. ومع ذلك، فهي أبدا

يؤدي بدوره إلى استبدال الفينيل ألانين بفالين في إكسون 14 من جين JAK2 عند الكودون 617. تحتوي الجزيئات على حوالي 1100 حمض أميني بكتلة إجمالية تبلغ 120-140 كيلو دالتون (الشكل 1). من الناحية الهيكلية، فهي تتكون من سبع مناطق متجانسة تشكل أربعة مجالات: الكيناز (JH1)، والمجال الكاذب (JH2)، والمجال مع تماثل البروتين الورمي Sarc (SH2)، ومجال FERM. المجال الأول (JH1) من نهاية الكربوهيدرات للجزيء هو تيروزين كيناز نموذجي ذو نشاط تحفيزي ويشبه إلى حد كبير المجال التحفيزي لعامل نمو البشرة التيروزين كيناز، المجال التالي (JH2) يشبه هيكليًا مجال التيروزين كيناز ، لكنه يفتقر إلى النشاط التحفيزي ويؤدي وظائف تنظيمية للنشاط. هذه الميزة على شكل منطقتين متشابهتين أعطت الاسم للعائلة بأكملها، وهي مخصصة للإله الروماني القديم يانوس، الذي كان له وجهان. يسهل مجال SH2 ربط البروتينات الأخرى بـ JAK، ويقع مجال FERM في نهاية الحمض الأميني للجزيء ويتفاعل مع بروتينات الغشاء - مستقبلات بعض السيتوكينات، التي تنظم نشاط JAK كيناز.

نهاية الكربوكسيل

لم يتم تحديده في المرضى الذين يعانون من أورام الأنسجة اللمفاوية والأورام الظهارية والأورام اللحمية. يوضح الجدول توطين الجينات التي تشفر البروتينات المقابلة ومشاركة السيتوكينات المحددة في مسارات الإشارة. 1.

الشكل 1. هيكل JAK2 وموقع الطفرات النقطية التي تسبب تنشيط الجينات المستقلة.

الجدول 1.

توطين الجينات ومسارات إشارات السيتوكينات التي تنطوي على كيناز يانوس

اسم يانوس كيناز توطين الجينات (كروموسوم/ذراع/منطقة) السيتوكينات المتفاعلة مع يانوس كيناز

JAK1 1p31.3 IL-1، IL-4، IL-6، IL-7، IL-9، IL-11، IL-15، IL-21، oncostatin M، عامل تثبيط سرطان الدم (LIF)، عامل التغذية الهدبية ( CNF)، G-CSF، الإنترفيرون

JAK2 9p24 IL-3، IL-6، IL-11، أونكوستاتين M، عامل تثبيط سرطان الدم (LIF)، عامل التغذية الهدبية (CNF)، السيتوكينات الشبيهة بهرمون إنترفيرون جاما (الإريثروبويتين، هرمون النمو، البرولاكتين، الثرومبوبويتين)

JAK3 19p13.1 إيل-1، إيل-4، إيل-7، إيل-9، إيل-15، إيل-21

TYK2 19p13.2 IL-12، عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية

على المستوى الخلوي، توجد كينازات 1amsh في العصارة الخلوية وتتمركز بالقرب من الإندوسومات وغشاء الخلية بالقرب من مستقبلات السيتوكينات. تشارك بروتينات عائلة كيناز IR في تنظيم العديد من العمليات. أحد أهمها هو نقل إشارة السيتوكين إلى النواة من أجل تحفيز الانتشار من خلال مسار الإشارة 1AK-8TAT، الموضح بشكل تخطيطي في الشكل 1. 2. عندما يتم تنشيط مستقبل السيتوكين، يحدث تغيير في بنيته التوافقية، مما يؤدي إلى التحول التلقائي و/أو الفسفرة الفسفورية لاثنين من كينازات 1AA. وفي المقابل، تقوم إنزيمات ألفا كيناز بتفسفر الجزء داخل الخلايا من مستقبل السيتوكين. ترتبط بروتينات 8TAT بالأجزاء المفسفرة من مستقبلات السيتوكينات ويتم فسفرتها أيضًا بواسطة كينازات 1Am. إن ربط بروتينات 8TAT بالفوسفور يسمح لها بتكوين ثنائيات نشطة، والتي تخترق النواة وتنظم التعبير الجيني. من المفترض أن هذا المسار بالتحديد هو الذي يكمن وراء انتقال الإشارة من مستقبلات السيتوكينات عبر 1AK2-كيناز في الخلايا السليفة لتكوين النخاع الشوكي ويحدد التسبب العام في الأورام التكاثرية النقوية المزمنة. غالبًا ما تكون إحدى اللحظات الرئيسية للتسبب في المرض هي حدوث طفرة نقطية في الموضع 1849 لجين JAK2 على شكل استبدال الجوانين بالثايمين، مما يؤدي إلى تحول الفينيل ألانين إلى فالين في الكودون 617 للمجال التنظيمي للبروتين. III2-بروتين السودوكيناز 1AK2. وينتج عن هذا تنشيط مستقل لجانوس كيناز وفسفرة الرسل الثاني في غياب تحفيز المستقبلات. هذه التغييرات تؤدي إلى التنشيط

مسار إشارات 1AK-8TAT وزيادة تكاثر سلالات النخاع الشوكي.

تم العثور على طفرة JAK2V617F في الخلايا الجذعية متعددة القدرات - السلائف الشائعة للنخاع النخاعي واللمفاوي، ومع ذلك، لتنشيط الانتشار من خلال مسار الإشارة 1AK-8TAT، يلزم التعبير المشترك مع مستقبلات السيتوكينات من النوع الأول: الإريثروبويتين، وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة و ثرومبوبويتين. تشرح هذه الحقيقة أنه في وجود JAK2V617F، يحدث تضخم معزول لسلسلة النخاع الشوكي في غياب التغيرات في تكون اللمفاويات، على الرغم من وجود نفس الطفرة الجينية JAK2 في الخلايا اللمفاوية.

عند مقارنة خصائص الحيوانات المستنسخة المتحولة JAK2V617F في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية (PV) والتليف النقوي الأولي (PMF) وET، وجد أن تكرار النقل المتماثل لطفرات JAK2V617F كان 30٪ في PV وPMF مقارنة بـ 2-4 % في إت. علاوة على ذلك، فإن تواتر الزيجوت المتغايرة في JAK2V617F، وفقًا لدراسة أخرى، هو 67.8% في الكهروضوئية و57.6% في ET. عند دراسة الحمل الأليلي لـ JAK2V617F باستخدام PCR الكمي في الوقت الحقيقي في مجموعة من المرضى الذين يعانون من الأورام التكاثرية النقوية المزمنة (CMPN)، اتضح أن الحمل الأعلى كان في المرضى الذين يعانون من PV (48 ± 26٪)، متوسط ​​في PMF (72 ±24%)، وهو الأدنى في ET (26 ±15%). شكلت النتائج التي تم الحصول عليها الأساس لنظرية "الحمل الطفري" لتطوير CMPN: يتم تحديد الأنماط الظاهرية المختلفة للمتغير الأنفي لـ CMPN: PV أو PMF أو ET بدرجات متفاوتة من الأليلية.

تحميل JAK2V617F، ونتيجة لذلك، تنشيط مختلف لمسار الإشارة 1AK-8TAT.

طفرات في الجينات EZH2 (جين الوحدة التحفيزية لهيستون ميثيل ترانسفيراز) وTET2 (يشارك إنزيم TET في تحويل 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين)، المصاحبة لطفرات JAK2 في PV في 3% و16% من الحالات، على التوالي. إدخال اضطرابات جينية في تنظيم النسخ. يمكن أن تؤدي إضافة هذه الطفرات وغيرها (ASXL1، CBL، GON1/2، IKZF1، وما إلى ذلك) التي تحول المرض إلى تحول الانفجار (الشكل 5). قد تحتوي أو لا تحتوي الركيزة المورفولوجية للمرض (الانفجارات) في أنواع مختلفة من أزمة الانفجار بعد التحول على طفرات في جين JAK2. قد يكون تضخم الدم في الخلايا الكهروضوئية مصحوبًا بإنتاج مرضي للسيتوكينات، مما يؤدي إلى التهاب ثانوي وتغيرات في سدى العظام.

لا دماغ. تقوم السيتوكينات المشاركة في هذه الآلية بتحويل أسلاف عامل النمو النخاعي بيتا (TGF-P)، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR)، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، مما قد يؤدي إلى تطور التليف النقوي الثانوي، وتصلب العظام وتولد الأوعية. يمكن أن يشارك الإنتاج المرضي للسيتوكينات والكيماويات والبروتينات المعدنية في التفاعل بين الخلايا الضارة للعدلات والخلايا الوحيدة والخلايا كبيرة النواة، مما يؤدي إلى إطلاق سلائف النخاع الشوكي CD34+ والخلايا البطانية في الدم المحيطي مع تطور بؤر تكون الدم خارج النخاع، وفي المقام الأول الحؤول النخاعي. الطحال. قد تكون نتيجة التأثير طويل المدى لهذه التغييرات هي انتقال المرض إلى مرحلة تليف نقوي ما بعد كثرة الحمر.

الشكل 2. رسم تخطيطي لمسار إشارات JAK-STAT.

الشكل 3. التسبب في الجينات الجزيئية للCMPN (تتكيف مع الكهروضوئية).

تؤدي الأحداث الوراثية الجزيئية في الكهروضوئية إلى تنشيط مسار إشارات JAK-STAT، بشكل مستقل عن تأثير المحفزات الخارجية، والذي يتجلى في تكاثر سلالات النخاع الشوكي (كريات الدم الحمراء، الخلايا المحببة، خلية النواء الكبيرة). وينتج عن ذلك زيادة في عدد خلايا الدم الحمراء والخلايا المحببة والصفائح الدموية ومستويات الهيموجلوبين في الدم المحيطي، مما يؤدي إلى زيادة سماكة الدم وزيادة خطر الإصابة بالتخثر والنزيف. العوامل الأكثر أهمية في التسبب في تجلط الدم في الكهروضوئية هي ما يلي: كثرة الكريات الحمر، كثرة الصفيحات، واضطرابات في بنية ووظيفة الصفائح الدموية، وتفعيل كريات الدم البيضاء.

العلاقة بين كثرة كريات الدم الحمراء وزيادة الهيماتوكريت وخطر تجلط الدم ليست واضحة تمامًا. لقد ثبت في المختبر أن مستوى الهيماتوكريت هو المحدد الرئيسي لزوجة الدم. ومع ذلك، في الجسم الحي، فإن سرعة تدفق الدم وتشبع الأكسجين الشرياني لهما أهمية كبيرة. مع زيادة الهيماتوكريت، كما هو متوقع، تنخفض سرعة تدفق الدم في الأوعية الدماغية؛ في الكهروضوئية، لا يرتبط هذا فقط بزيادة لزوجة الدم، ولكن أيضًا مع انخفاض سرعة تدفق الدم في الأوعية الدماغية، وفقًا لـ زيادة توتر الأكسجين. على سبيل المثال، في أمراض الرئة ونقص الأكسجة، تتوسع الأوعية الدموية بسبب فرط ثنائي أكسيد الكربون في الدم، ونتيجة لذلك، يقل تدفق الدم في الدماغ بشكل أقل مما هو عليه في الكهروضوئية. متحرك

تحدث خلايا الدم الحمراء في الوعاء على طول محور تدفق الدم مع إزاحة الصفائح الدموية إلى منطقة جدار البلازما مع أقصى تأثير للضغط الديناميكي الدموي الجانبي. مع زيادة الهيماتوكريت، تضيق منطقة البلازما لتدفق الدم، مما يؤدي إلى المزيد من تفاعلات الصفائح الدموية مع كل من البطانة وخلايا الدم الأخرى. لوحظ أعلى ضغط ديناميكي جانبي، مقارنة بالضغط المحوري، في الشرايين والشعيرات الدموية، بينما في الجهاز الوريدي يكون أقل بكثير. عند الضغط الجانبي العالي، تتغير مستقبلات الصفائح الدموية، مما يؤدي إلى زيادة ارتباط مستقبلات البروتين السكري Ib بعامل فون ويلبراند، وبعد تنشيط الصفائح الدموية، بمستقبل البروتين السكري IIb/IIIA. مع ارتفاع الهيماتوكريت وصغر حجم منطقة البلازما، يؤدي التفاعل المتزايد للصفائح الدموية المنشطة مع بعضها البعض إلى تجلط الدم على خلفية أمراض الأوعية الدموية السابقة.

ليس لمستوى الصفائح الدموية في حد ذاته علاقة مباشرة ذات دلالة إحصائية مع حدوث تجلط الدم.

ومع ذلك، في المرضى المعرضين لمخاطر عالية، قد يؤدي تقليل مستويات الصفائح الدموية إلى أقل من 400 × 109/لتر مع العلاج الدوائي إلى انخفاض حدوث تجلط الدم. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هذا يرجع فقط إلى انخفاض مستويات الصفائح الدموية أو إلى كبت نقي العظم.

لتقييم التغيرات النوعية والهيكلية في الصفائح الدموية في الكهروضوئية، غالبا ما يتم إجراء دراسات تراكم الصفائح الدموية في الممارسة السريرية الروتينية. لسوء الحظ، على الرغم من النتائج غير الطبيعية المتكررة لهذه الدراسات (انخفاض أو زيادة التجميع)، فإن الارتباط السريري لهذه النتائج مع خطر تجلط الدم أو النزيف لا يكاد يذكر. في أغلب الأحيان، يُلاحظ انخفاض في التجمع الأولي أو الثانوي مع الأدرينالين و/أو ADP وانخفاض الاستجابة للكولاجين، على الرغم من أن التجميع مع حمض الأراكيدونيك يظل سليمًا. ويمكن أيضًا ملاحظة تراكم الصفائح الدموية التلقائي. يعد نقص حبيبات التخزين سمة مميزة للصفائح الدموية في جميع CIPN. الفرق مع النقص الوراثي هو أن سبب النقص لا يرجع إلى انخفاض الإنتاج، ولكن بسبب زيادة الاستهلاك - تحلل التحبب نتيجة التنشيط المستمر للصفائح الدموية. علامات تنشيط الصفائح الدموية في CIPN هي زيادة في تركيز مستقلبات حمض الأراكيدونيك في البلازما والبول، وبروتينات حبيبات ألفا وعلامات التنشيط على غشاء الصفائح الدموية (p-selectin، الثرومبوسبوندين، مستقبلات الفيبرينوجين، البروتين السكري IIb/IIIa). يؤدي ضعف استقلاب حمض الأراكيدونيك في CIPN إلى زيادة مستمرة في تركيز الثرومبوكسان A2، وهو مضيق قوي للأوعية ومحفز لتراكم الصفائح الدموية. وهذا ما تؤكده فعالية استخدام جرعات صغيرة من حمض أسيتيل الساليسيليك، مما يقلل من المظاهر السريرية لاضطرابات دوران الأوعية الدقيقة وخطر تجلط الدم في الكهروضوئية. في CMPN، لوحظت اضطرابات متعددة في التعبير عن البروتينات والمستقبلات على غشاء الصفائح الدموية: انخفاض في عدد المستقبلات الأدرينالية والبروتينات السكرية Ib وIIb/IIIa، في حين يزداد التعبير عن البروتين السكري IV، خاصة في المرضى الذين عانوا تجلط الدم.

لقد ثبت تجريبيًا أن دور تنشيط استنساخ كريات الدم البيضاء المرضية في التسبب في تجلط الدم في الكهروضوئية يقلل من خطر تجلط الدم

عند استخدام العوامل المثبطة للنخاع. أظهرت الدراسات تنشيطًا متكررًا للعدلات في الخلايا الكهروضوئية، كما يتضح من المستويات العالية لعلامات تلف بطانة الأوعية الدموية وتنشيط التخثر. أيضًا، في الكهروضوئية، تم العثور على عدد أكبر من كريات الدم البيضاء ومجموعات الصفائح الدموية المتداولة مقارنة بالضوابط. يرتبط عدد هذه المجاميع بمستويات الصفائح الدموية، والنسبة المئوية للصفائح الدموية الإيجابية لـ p-selectin والثرومبوسبوندين، وتعبير البروتين السكري الرابع. يرتبط وجود اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة أو تجلط الدم أيضًا بعدد أكبر من مجاميع الكريات البيض والصفائح الدموية.

تتضمن التسبب في النزيف في PV مجموعة من الأسباب: اضطرابات في بنية ووظيفة الصفائح الدموية ومتلازمة فون ويلبراند الثانوية المكتسبة. الاضطرابات في بنية ووظيفة الصفائح الدموية، الناجمة عن انتشار استنساخ مرضي للخلايا المحولة في الكهروضوئية، غالبا ما تتجلى في التغيرات في الكمية المطلقة والنسبة النسبية للتعبير عن البروتينات والمستقبلات على الغشاء، وكذلك نقص حبيبات التخزين المرتبطة بنفادها على خلفية التنشيط الدائم للصفائح الدموية. أسباب متلازمة فون ويلبراند الثانوية هي انخفاض في تركيز عامل فون ويلبراند، الناجم عن ارتباطه بعدد زائد من الصفائح الدموية. تم العثور على علاقة بين مستويات الصفائح الدموية والانخفاض في المتعددات الكبيرة لعامل فون ويلبراند، وهو مؤشر أكثر دقة من قياس مستضده أو مستوى العامل الثامن

على الرغم من اختلاف الأسباب، فإن المظاهر السريرية للمتلازمة الثانوية تشبه تلك الخاصة بمرض فون ويلبراند. كما يتم ملاحظة متلازمة فون ويلبراند الثانوية مع فرط الصفيحات التفاعلي

يتم تأكيد الدور الرائد لفرط الصفيحات في التسبب في متلازمة فون ويلبراند الثانوية في كل من CMPN وفي الظروف التفاعلية من خلال تخفيف مظاهره أثناء العلاج الخلوي.

الاعراض المتلازمة

بعض المرضى، وخاصة في المراحل الأولى من المرض، قد لا يكون لديهم أي شكاوى. ترتبط الأعراض الرئيسية للـ IP بمظاهر كثرة (كثرة) واضطرابات

الدورة الدموية (اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة والتخثر). يتم عرض الشكاوى الأكثر شيوعًا لدى 252 مريضًا تمت ملاحظتها في RosNI-IGT في الجدول. 2.

الجدول 2

المظاهر السريرية لكثرة الحمر الحقيقية في وقت تشخيص المرض

تكرار الأعراض،٪ من إجمالي عدد المرضى (ن) (ن = 252)

عدد كبير 85% (215)

الصداع 60% (151)

الضعف 27%(68)

حكة في الجلد 21% (55)

آلام المفاصل 7% (18)

ألم الحمر 5% (13)

تجلط الدم 11%(28)

لا توجد أعراض 3% (8)

الأعراض الأكثر شيوعا للمرض:

توسع الأوردة الصافنة وتغير لون الجلد. يحدث الظل المميز للجلد والأغشية المخاطية بسبب فيضان الأوعية السطحية بالدم وتباطؤ سرعة تدفقه. ونتيجة لذلك، فإن معظم الهيموجلوبين لديه الوقت للتحول إلى شكل مخفض. تظهر الأوردة البارزة والمتوسعة والمنتفخة بشكل واضح على جلد المريض، وخاصة في منطقة الرقبة. مع كثرة الحمر، يكون للجلد لون الكرز الأحمر، وضوحا بشكل خاص على الأجزاء المفتوحة من الجسم - على الوجه والرقبة واليدين. اللسان والشفاه حمراء مزرقة، ويبدو أن العيون محتقنة بالدم (ملتحمة العين مفرطة الدم). يتغير لون الحنك الرخو مع الحفاظ على اللون الطبيعي للحنك الصلب (أعراض كوبرمان).

الصداع وضعف التركيز والدوخة والضعف هي مظاهر اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة في الأوعية الدماغية. يؤدي تدهور الدورة الدموية في الأعضاء إلى شكاوى المريض من التعب والصداع والدوخة والطنين واندفاع الدم إلى الرأس والتعب وضيق التنفس وبقع وميض أمام العينين وعدم وضوح الرؤية. قد يلاحظ المرضى اشتداد حالتهم في الطقس الحار وأثناء النشاط البدني - وهي حالات تؤدي إلى الجفاف. ويلاحظ تأثير إيجابي عند شرب الماء (الذي يحمله المرضى غالبًا معهم) وحمض أسيتيل الساليسيليك.

الزيادة في ضغط الدم هي رد فعل تعويضي لقاع الأوعية الدموية

لزيادة لزوجة الدم. هناك مظهر من مظاهر أو تفاقم مسار أمراض القلب السابقة (ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب التاجية). معدل تطور قصور القلب وتصلب القلب آخذ في الازدياد.

حكة جلدية. لوحظت حكة الجلد في نسبة كبيرة من المرضى وهي علامة مميزة للـ IP. تتفاقم الحكة بعد السباحة في الماء الدافئ، والتي يُعتقد أنها ناجمة عن إطلاق الهيستامين والسيروتونين والبروستاجلاندين.

ألم الاحمرار هو ألم حارق لا يطاق في أطراف أصابع اليدين والقدمين، يصاحبه احمرار في الجلد وظهور بقع مزرقة أرجوانية. يتم تفسير حدوث كرات الدم الحمراء عن طريق ضعف دوران الأوعية الدقيقة على خلفية زيادة عدد الهيماتوكريت والصفائح الدموية، ونتيجة لذلك، ظهور الثرومبي الصغير في الشعيرات الدموية. يتم تأكيد هذا الافتراض من خلال التأثير الجيد لاستخدام حمض أسيتيل الساليسيليك.

ألم مفصلي - ما يصل إلى 20٪ من المرضى يشكون من آلام مستمرة في المفاصل. يمكن أن يكون سبب آلام المفاصل ضعف دوران الأوعية الدقيقة بسبب زيادة لزوجة الدم، ولكن يمكن أن يكون أيضًا أحد أعراض النقرس الثانوي. تحدث الزيادة في مستوى حمض البوليك في الخلايا الكهروضوئية نتيجة لتدمير الكميات الزائدة من كتلة الخلية، ونتيجة لذلك، زيادة في تبادل قواعد البيورين - منتجات تدهور الحمض النووي.

يمكن أن يتجلى فرط حمض يوريك الدم الناتج في صورة سريرية نموذجية لمرض النقرس - آلام المفاصل مع التهاب المفاصل، وتحصي البول، وترسب حمض البوليك خارج المفصل (التوف).

ألم في الأطراف السفلية. قد يشكو المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي من ألم مستمر في الساقين، والسبب هو قصور الأوعية الدموية على خلفية زيادة لزوجة الدم وانخفاض سرعة تدفق الدم، وتفاقم مسار أمراض الأوعية الدموية المصاحبة في الأطراف السفلية على خلفية IP (الدوالي، التهاب باطنة الشريان، الخ).

يعد تضخم الطحال وتضخم الكبد، الذي يتجلى في ثقل في المراق والشبع السريع بعد تناول الطعام، من الأعراض الشائعة لمرض IP. وعلى النقيض من أمراض الكبد، فإن الطحال في الكهروضوئية يتضخم بشكل ملحوظ أكثر من الكبد. في المرحلة الأولى من المرض، يحدث تضخم الكبد والطحال بسبب زيادة إمدادات الدم. في وقت لاحق، مع تطور بؤر تكون الدم خارج النقي (حؤول النخاع)، تزداد شدة تضخم الطحال تدريجيا.

تطور القرحة في الاثني عشر والمعدة. في 10-15٪ من المرضى، قد يلاحظ وجود قرحة الاثني عشر، وفي كثير من الأحيان المعدة، والتي ترتبط مع تجلط الأوعية الدموية الصغيرة واضطرابات التغذية في الغشاء المخاطي، مما يؤدي إلى انخفاض في قوة الحاجز المخاطي واختراق هيليكوباكتر بيلوري.

حدوث جلطات دموية في الأوعية الدموية. خلال السنوات الأولى من المرض، فإن المخاطر الرئيسية للملكية الفكرية هي تجلط الدم والجلطات الدموية على خلفية أمراض القلب والأوعية الدموية الحالية وتصلب الشرايين. في السابق، كان تجلط الدم والانسداد الوعائي هما السببان الرئيسيان للوفاة في الكهروضوئية. المرضى لديهم ميل لتشكيل جلطات الدم بسبب زيادة

لزوجة الدم وكثرة الصفيحات والتغيرات في جدار الأوعية الدموية. وهذا يؤدي إلى اضطرابات الدورة الدموية في أوردة الأطراف السفلية والأوعية الدماغية والتاجية والطحال. زيادة عدد الكريات البيضاء وكثرة الصفيحات يمكن أن يؤدي إلى اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة وتطور تجلط الدم. إن حدوث تجلط الدم في الكهروضوئية يكون دائمًا نتيجة للتفاعل بين مظاهر المرض وعوامل الخطر المتعددة للتخثر (الشكل 4). يمكن تقسيم العوامل التي تساهم في تطور تجلط الدم إلى مجموعتين:

العوامل التي يسببها المرض: كثرة الصفيحات، كثرة الكريات البيضاء، تنشيط الكريات البيض والصفائح الدموية، التفاعل بين الكريات البيض والصفائح الدموية، التشوهات البيوكيميائية والوظيفية في الصفائح الدموية، تفعيل عوامل تخثر الدم، وجود طفرة JAK2V617F والحمل الأليلي العالي.

العوامل الفردية للمريض: العمر، وتاريخ الإصابة بتجلط الدم، وخطر الإصابة بمضاعفات القلب والأوعية الدموية، والعوامل الوراثية الوراثية (أهبة التخثر).

على الرغم من الانخفاض في نشاط تراكم الصفائح الدموية المحفزة في الكهروضوئية، هناك زيادة كبيرة في عددها، مما يسبب تفاعلاتها المتعددة مع بعضها البعض ومع الكريات البيض، مما يؤدي إلى التجميع التلقائي. عندما يتم التشخيص، يلاحظ وجود تجلط الدم في 12-39٪ من المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية. بعد ذلك، خلال فترة العلاج بالـ IP، يتطور تجلط الدم لدى 10.3٪ -25٪ من المرضى. يتراوح احتمال الإصابة بتجلط الدم بشكل كبير سريريًا من 1.8% إلى 10.9% من المرضى سنويًا، اعتمادًا على عوامل الخطر. وعلاوة على ذلك، حتى في المرضى الصغار، فإن الخطر التراكمي للتخثر هو 14٪ مع مدة PV لمدة عشر سنوات. وفي الوقت نفسه، تتراوح نسبة الوفيات بين مرضى الخثار الكهروضوئي المصاحب للتخثر من 11% إلى 70%.

الشكل 4. عوامل الخطر لتجلط الدم في الكهروضوئية.

في PV، يحدث تجلط الدم الشرياني في كثير من الأحيان أكثر من تجلط الدم الوريدي. بالمقارنة مع كثرة الصفيحات الأساسية (ET)، يحدث تجلط الدم في PV في كثير من الأحيان في الجهاز الوعائي الدماغي أو الأوعية التاجية أو البطن، بينما في ET، تحدث اضطرابات في دوران الأوعية الدقيقة في كثير من الأحيان. تتوزع تجلطات الأوعية الدموية الكبيرة، والتي تعد الأسباب الرئيسية للإعاقة والوفاة، وفقًا لتناقص وتيرة حدوثها، على النحو التالي: الاضطرابات الأكثر شيوعًا تحدث في الجهاز الوعائي الدماغي (السكتات الدماغية والنوبات الإقفارية العابرة)، ثم احتشاء عضلة القلب وانسدادها من الشرايين الطرفية. تحدث معظم حالات تجلط الدم الوريدي في الأنظمة الوريدية في الأطراف السفلية أو الرئتين. أيضًا، مقارنةً بالسكان المصابين بالكهروضوئية، يحدث تجلط الدم في الأوعية البطنية (الأوردة البابية والكبدية) في كثير من الأحيان (ما يصل إلى 10٪) في بنية تجلط الدم الوريدي، والتي يصعب تشخيص أعراضها، خاصة عندما يكون هذا التجلط هو أول مظهر سريري للـ PV غير المشخص.

في مجموعة المرضى الذين يعانون من تجلط الدم في الأوردة البابية والكبدية دون سبب سابق واضح، تم اكتشاف CMPN كسبب للتخثر في 31-53٪ من المرضى، ويحدث هذا في كثير من الأحيان في المرضى الصغار. في غياب سبب واضح (سرطان الكبد أو تليف الكبد) لتخثر الوريد البطني، يكون فحص طفرة JAK2V617F ضروريًا.

العمر هو عامل خطر مثبت بشكل متكرر لتجلط الدم. تكرار

تبلغ نسبة حدوث تجلط الدم لدى مرضى الكهروضوئية الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا 1.8٪ سنويًا، وفي أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا، ترتفع إلى 5.1٪ سنويًا. وأظهرت دراسة أخرى أن الخطر النسبي لتجلط الدم لدى مرضى الكهروضوئية الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا. العمر أعلى بـ 8.6 مرات من المرضى الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا. إن تاريخ الإصابة بتجلط الدم هو عامل إنذار مستقل لتطور تجلط الدم المتكرر، ويحدد، جنبًا إلى جنب مع العمر، مؤشرات بدء العلاج الخلوي. في المرضى الذين يعانون من PV والذين لديهم تاريخ من تجلط الدم، حدث تكرار الإصابة بهم في 26.5٪ من الحالات، بينما حدث تجلط الدم لأول مرة فقط في 17.3٪ من المرضى. إن الجمع بين تاريخ الإصابة بتجلط الدم والعمر فوق 60 عامًا يزيد من خطر الإصابة بتجلط الدم إلى 17.3.

إن وجود عوامل الخطر لأمراض القلب والأوعية الدموية (التدخين والسكري وعلامات قصور القلب) له أيضًا تأثير ذو دلالة إحصائية على احتمالية الإصابة بتجلط الدم في الكهروضوئية. تمت دراسة الظروف الوراثية والمكتسبة للتخثر كعوامل خطر للتخثر في الكهروضوئية على نطاق واسع خلال السنوات الماضية. تمت دراسة تأثير مضادات التخثر الطبيعية (مضاد الثرومبين، البروتين C، البروتين 8)؛ تعدد الأشكال في جينات العامل الخامس، البروثرومبين، اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات. الحالات المكتسبة (الأجسام المضادة للكارديوليبين (مضادات تخثر الذئبة)، الهوموسيستين، وما إلى ذلك). لقد ثبت أنه في المرضى الذين يعانون من تجلط الدم الوريدي، يتم اكتشاف طفرة العامل الخامس لايدن بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان (16٪) مقارنة بالمرضى الذين لا يعانون من تجلط الدم (3٪). يرتبط تكرار حمل هذه الطفرة أيضًا بعدد الخثرات التي يعاني منها: 3.6% في المرضى الذين لا يعانون من تجلط الدم، و6.9% في المرضى الذين يعانون من نوبة واحدة من تجلط الدم، و18.1% في المرضى الذين يعانون من تجلط الدم المتكرر. أظهرت العديد من الدراسات أن المرضى الذين يعانون من CMPN لديهم مستويات مرتفعة من الهوموسيستين. ومع ذلك، فقد ظهرت العلاقة بين تجلط الدم الشرياني وزيادة مستويات الهوموسيستين في دراسة واحدة فقط.

نزيف. جنبا إلى جنب مع زيادة تخثر الدم وتكوين الخثرة في PV، قد يعاني 1.7-20٪ من المرضى من نزيف من اللثة والأوردة المتوسعة في المريء. يمكن أن تكون المتلازمة النزفية سببًا للوفاة في 3.1 إلى 11% من الوفيات في الكهروضوئية. علاوة على ذلك، إذا كان معدل الوفيات في الخلايا الكهروضوئية بسبب تجلط الدم قد أصبح تدريجيًا على مدى السنوات الماضية، وذلك بسبب التوسع في الخيارات العلاجية.

ولكن مع انخفاض معدل الوفيات المرتبطة بالنزيف يظل مستقرًا. احتمال حدوث نزيف حاد والوفاة معهم هو 0.8٪ و 0.15٪ سنويًا على التوالي. تؤثر المتلازمة النزفية في IP بشكل أساسي على الجلد والأغشية المخاطية ويمكن أن تتجلى في شكل كدمة ونزيف من الأنف واللثة وغزارة الطمث. غالبًا ما يرتبط نزيف الجهاز الهضمي بتناول حمض أسيتيل الساليسيليك، ويحدث بشكل أقل تكرارًا، ولكنه كبير ويتطلب دخول المستشفى ونقل مكونات الدم. يرتبط هذا النوع من النزيف بعيوب الصفائح الدموية الكمية أو النوعية نتيجة لتكاثر نسخة معيبة و/أو متلازمة فون ويلبراند الثانوية. على الرغم من حقيقة أن المتلازمة النزفية في الكهروضوئية لوحظت مع فرط تجلط الدم بشكل كبير، فإن هناك علاقة مباشرة

لا توجد علاقة بين عدد الصفائح الدموية وخطر النزيف. في بعض الحالات، يرتبط النزيف في PV بمضاعفات التخثر، والدوالي مع ارتفاع ضغط الدم البابي. أيضًا، يمكن أن تحدث المتلازمة النزفية بسبب استخدام العوامل المضادة للصفيحات ومضادات التخثر.

كانت المظاهر السريرية الأكثر شيوعًا لدى 252 مريضًا مصابًا بالـ IP، والتي تم تشخيصها في RosNIIGT، هي: كثرة (85٪)، صداع ودوخة (60٪)، ضعف (27٪)، حكة (21٪)، آلام المفاصل. (7٪)، ألم أحمر الخدود (5٪) (الجدول 2). تم تسجيل مضاعفات التخثر في مجموعة الدراسة من المرضى في 11.1٪ من المرضى (16 جلطة شريانية و 13 جلطة وريدي). وقد لوحظت احتشاءات عضلة القلب في 3.6% من المرضى والحوادث الوعائية الدماغية الحادة في 5.2% من المرضى. ولوحظ نزيف متفاوت الشدة في 2.4٪ من المرضى.

المظاهر المورفولوجية والمخبرية

في بداية المرض، في اختبار الدم السريري، يزداد عدد خلايا الدم الحمراء ومستوى الهيموجلوبين بشكل معتدل مع المستويات الطبيعية لخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية. عند تحليل تجربتنا الخاصة، لوحظ كثرة الكريات الحمر المعزولة في 19.0٪ من المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية. قد يظل مستوى الهيموجلوبين في بداية الكهروضوئية، في كثير من الأحيان عند النساء، ضمن الحدود الطبيعية، حيث يتم حجبه عن طريق نقص الحديد المصاحب. لاحظنا هذا الوضع في 3.2% من المرضى الذين يعانون من IP.

بعد ذلك، تزداد كتلة كريات الدم الحمراء المنتشرة تدريجيًا (يزداد عدد خلايا الدم الحمراء ومستوى الهيموجلوبين والهيماتوكريت). في الدم، بسبب زيادة عدد الكريات البيض، يزيد تركيز Transcobalamin-1 الموجود فيها، المرتبط بفيتامين B12. في نخاع العظم يحدث تغير في نسبة نخاع العظم النشط والدهني نحو توسع جميع براعم تكون الدم النخاعي. عند دراسة قدرة الخلايا النقوية على تكوين مستعمرة، لوحظ نمو تلقائي لمستعمرات الخلايا في وسط دون إضافة عوامل نمو - تنفيذ التنشيط المستقل لمسار إشارات JAK-STAT لتكاثر الخلايا. أظهر الفحص الكيميائي الخلوي مستويات طبيعية لنشاط الفوسفاتيز القلوي العدلة. مؤشرات المرحلة الحادة (الفيبرينوجين،

بروتين سي التفاعلي، وما إلى ذلك) و LDH، كقاعدة عامة، تبقى ضمن القيم الطبيعية. يمكن أن تشير مؤشرات مخطط التخثر في كثير من الأحيان إلى نقص تخثر الدم في البلازما - انخفاض في الفيبرينوجين، ومستوى عامل فون ويلبراند، والذي يمكن أن يكون إما تعويضيًا بطبيعته أو ناتجًا عن امتصاص عوامل تخثر البلازما على الصفائح الدموية في قاع الأوعية الدموية. يمكن لطرق البحث الآلي (الموجات فوق الصوتية دوبلر، التصوير المقطعي والتصوير بالرنين المغناطيسي، التصوير الومضي) أن تشير إلى عواقب تجلط الدم والجلطات الدموية، وبعضها قد يحدث تحت الإكلينيكي. مع التطور اللاحق للمرض في الدم المحيطي، يزداد عدد كريات الدم البيضاء بسبب العدلات مع تحول متزايد تدريجيًا إلى اليسار، ويزيد عدد الصفيحات، ويتباطأ ESR. في نخاع العظم، يسمى تضخم الخطوط الثلاثة الكلي بداء النخاعات. يزداد حجم الطحال والكبد، في البداية بسبب تراكم كتلة الخلايا الزائدة، ثم بسبب الحؤول النخاعي.

مع تطور بؤر تكون الدم خارج النخاع، تظهر الخلايا المحببة غير الناضجة، كريات الدم الحمراء، في الدم المحيطي، ويكشف النمط المناعي عن الخلايا الإيجابية لـ CD34.

يؤدي تطور تليف الشبكية والكولاجين في نخاع العظم إلى انتقال المرض إلى مرحلة التليف النقوي بعد كثرة الكريات الحمر. في فحص الدم، ينخفض ​​مستوى الهيموجلوبين إلى المستوى الطبيعي، ومن ثم يتطور فقر الدم. قد يزيد مستوى الكريات البيض أو على العكس من ذلك، في صيغة الكريات البيض، يزداد التحول إلى اليسار حتى تظهر أشكال الانفجار. قد يزيد أيضًا عدد الصفائح الدموية، لكنه ينخفض ​​لاحقًا مع تطور نقص الصفيحات وخطر حدوث مضاعفات نزفية. تزداد مستويات LDH كعلامة على تطور الورم. يؤدي التغيير في صورة إفراز السيتوكينات إلى زيادة في الجزء المؤيد للالتهابات (عامل نخر الورم ألفا، إنترلوكين 6، وما إلى ذلك) مع ظهور أعراض تسمم الورم. تزداد شدة تضخم الكبد الطحال مع تكوين ارتفاع ضغط الدم البابي مع مظاهره السريرية والمختبرية - قصور الكبد.

في حالة PV، لم يتم تحديد أي علامات وراثية خلوية محددة، وتم اكتشاف تشوهات الكروموسومات في نسبة صغيرة من المرضى. تم الكشف عن عمليات الحذف الأكثر شيوعًا للذراع الطويلة للكروموسوم 20 والتثلث الصبغي 9. عندما ينتقل IP إلى مرحلة التليف النقوي ما بعد كثرة الحمر، يزداد تواتر انحرافات النمط النووي - تم اكتشاف التثلث الجزئي أو الكامل للذراع الطويلة للكروموسوم 1 في 70٪ من المرضى، ويمكن تشكيله بواسطة المادة الوراثية 1، 6، الكروموسومات 7، 9، 13، 14، 15، 16، 19 وY. من المفترض أن هذه التغييرات مترابطة مع تأثير سرطان الدم الناتج عن التعرض طويل الأمد لتثبيط الخلايا.

العلامات الوراثية الجزيئية محددة للغاية لـ PV: تم اكتشاف طفرة JAK2V617F في 95٪ من المرضى الذين يعانون من PV، ونادرًا ما توجد طفرات (4٪) في إكسون 12

الجين JAK2. في حالات نادرة، يتم ملاحظة طفرات في جين بروتين LNK 8H2B3، بين الكودونات 208 و234، أو طفرات في جينات عائلة مثبطات إشارة السيتوكينات BOS، غالبًا BOS3، أو فرط ميثيل مواقع CpG في جينات BOS1 وBOS3. مع تطور المرض وتكوين تليف نقوي ما بعد كثرة الحمر، قد تظهر طفرات في جينات أخرى: EZH2 في 3% وTET2 في 16% من المرضى، بما في ذلك الآليات اللاجينية.

المظهر النسيجي النموذجي لنخاع العظم في الكهروضوئية هو تكاثر جميع الأنساب النخاعية الثلاثة مع زيادة كبيرة في عدد الخلايا كبيرة النواة. يكشف التلوين الكيميائي المناعي عن خلايا العدلات الملطخة بالأسيدوفيليك، وسلائف تكون الكريات الحمر ذات النواة القاعدية، ومجموعات متناثرة من الخلايا المكروية ذات الأحجام المختلفة. مع تطور التليف النقوي بعد كثرة الكريات الحمر، لوحظ انخفاض في الخلوية مع وجود عدد قليل من الجزر المتناثرة من الكريات الحمر، والخلايا الضخمة المرضية وتوسع كبير في هياكل سدى النخاع العظمي. يُظهر تلطيخ محدد تكوين حزم الكولاجين والريتيكولين مع تكوين تصلب العظام والخلايا الضخمة المتناثرة (الشكل 5).

إحدى الطرق الرئيسية لتشخيص CMPN هي التقييم النسيجي لدرجة التليف في نخاع العظم وفقًا للمقياس القياسي للإجماع الأوروبي لعلماء الأمراض لتقييم خلوية نخاع العظم والتليف. يتم عرض صور مجهرية لنخاع العظم تتوافق مع درجات مختلفة من المقياس في الشكل 1. 6. في المرحلة المزمنة من PV، على عكس التليف النقوي ما بعد كثرة الحمر و PMF، يجب ألا تزيد درجة التليف عن MB-1.

الشكل 5. صور مجهرية لنخاع العظم في كثرة الحمر الحقيقية (A، B-المرحلة المزمنة من PV؛ C، D-تليف نقوي ما بعد كثرة الحمر).

MF-0 ألياف شبكية نادرة بدون تقاطعات، تتوافق مع نخاع العظم الطبيعي؛

MF-1 عبارة عن شبكة شبكية فضفاضة ذات تقاطعات عديدة، خاصة في المناطق المحيطة بالأوعية الدموية؛

MF-2 زيادة منتشرة في كثافة الريتيكولين مع المعابر المفرطة

الشكل 6. صورة مجهرية لنخاع العظم، إجماع أوروبي (A - N¥-0؛ B

في بعض الأحيان مع تكوينات الكولاجين البؤرية و/أو تصلب العظام البؤري؛

MF-3 زيادة منتشرة في كثافة الشبكية مع تقاطعات مفرطة مع حزم الكولاجين، وغالبًا ما ترتبط بتصلب العظام بشكل كبير.

المقابلة لدرجات مختلفة من المقياس > - Ш-1؛ الخامس - ش-2؛ ز - ش-3).

تصنيف كثرة الحمر VUE

في أمراض الدم المحلية، هناك أربع مراحل سريرية لتطور الملكية الفكرية المرتبطة بالتسبب في المرض.

المرحلة الأولى - الأولية. في هذه المرحلة، يحدث تضخم نخاع العظم دون أي علامات للتليف، وفي الدم المحيطي، هناك زيادة في كتلة خلايا الدم الحمراء المنتشرة. المظاهر السريرية هي كثرة، زراق الأطراف، ألم أحمر الخدود، حكة في الجلد بعد إجراءات المياه (غسل اليدين، الاستحمام، الحمام). تؤدي زيادة لزوجة الدم إلى زيادة ضغط الدم - تفاقم مسار ارتفاع ضغط الدم مع انخفاض فعالية الأدوية الخافضة للضغط أو حدوث ارتفاع ضغط الدم الشرياني المصحوب بأعراض. كما يتم تفاقم مسار أمراض القلب التاجية والأمراض الدماغية الوعائية وغيرها من الحالات المرضية المرتبطة بضعف دوران الأوعية الدقيقة. غالبًا ما يكون سبب الفحص من قبل طبيب أمراض الدم في هذه المرحلة هو زيادة مستويات الهيموجلوبين وعدد خلايا الدم الحمراء أثناء فحص الدم السريري الذي يتم إجراؤه لأمراض أخرى أو الفحص الوقائي.

المرحلة 11 أ - حمامية (موسعة) بدون حؤول نقوي في الطحال. في الدم المحيطي، بالإضافة إلى كثرة الكريات الحمر، هناك العدلات الكبيرة، وأحيانا مع تحول في صيغة الكريات البيض إلى الخلايا النقوية المفردة، والقاعدية، وكثرة الصفيحات. يوجد في نخاع العظم تضخم كلي في جميع الأنساب النقوية الثلاثة مع كثرة الكريات النخاعية الواضحة، ومن الممكن وجود تليف شبكي أولي. في هذه المرحلة، لا توجد بؤر تكون الدم خارج النخاع، ويحدث تضخم الكبد الطحال بسبب عزل كتلة الخلايا الزائدة. بسبب الانحرافات الأكثر وضوحا في مؤشرات الدم، يكون معدل تجلط الدم أعلى، وتكون طبيعتها أكثر خطورة مقارنة بالمرحلة السابقة. في كثير من الأحيان يتم تشخيص مرض IP في هذه المرحلة بعد حدوث مضاعفات التخثر.

المرحلة الثانية ب - حمراء (موسعة) مع الحؤول النخاعي في الطحال. في هذه المرحلة، تظهر بؤر تكون الدم خارج النقي في الكبد والطحال، وتحدث زيادتها التدريجية على خلفية تعداد الدم المحيطي المستقر أو حتى انخفاض طفيف في الكمية

خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية نتيجة فرط الطحال الثانوي. في صيغة الكريات البيض، يزداد التحول إلى اليسار تدريجياً وتزداد نسبة الخلايا غير الناضجة في سلسلة الخلايا المحببة. في نخاع العظم، يزداد التليف إلى تليف الشبكية والكولاجين بشكل واضح. يشير الانخفاض التدريجي في تعداد الدم، بغض النظر عن تأثير الأدوية، إلى الانتقال إلى المرحلة الثالثة من IP.

المرحلة الثالثة - تليف نقوي ما بعد كثرة الحمر (فقر الدم). يزداد تليف الكولاجين في نخاع العظم مع تطور تصلب العظام. يؤدي اكتئاب تكون النخاع إلى انخفاض تدريجي في الهيموجلوبين ونقص الكريات البيض ونقص الصفيحات. تهيمن على الصورة السريرية متلازمات فقر الدم والنزف، مصحوبة بمضاعفات معدية وأعراض تسمم الورم.

البديل الآخر لنتائج IP هو التحول الانفجاري للمرض وتطور أزمة الانفجار. إن استخدام العلاج الكيميائي كعلاج تقييدي، وفقًا لبعض المؤلفين، قد يزيد من خطر هذا التحول. يمكن أن تتطور أزمة الانفجار في الكهروضوئية إما من جديد أو بعد تطور متلازمة خلل التنسج النقوي الثانوي.

مع مسار طويل من المرض، قد يحدث تليف نقوي ثانوي بعد كثرة الحمر. تبلغ احتمالية تطور المرض إلى مرحلة الانفجار 0.34% سنوياً خلال الخمس سنوات الأولى من المرض، وترتفع إلى 1.1% سنوياً إذا استمر المرض أكثر من 10 سنوات. في المرضى الذين يعانون من PV الذين تمت ملاحظتهم في RosNIIGT، كانت نسبة حدوث التليف النقوي بعد كثرة الحمر 5.7٪ على مدى 10 سنوات.

تشخيص كثرة الحمر

يتم تحديد تشخيص IP بناءً على وجود:

شكاوى من تغيرات في لون الجلد والأغشية المخاطية، وتوسع الأوردة الصافنة، والحرقان، وتنمل في أصابع اليدين والقدمين، والحكة بعد تناول إجراءات المياه، والصداع، وارتفاع ضغط الدم، وآلام في المفاصل والأطراف السفلية، والشعور بالتعب. ثقل في المراق الأيمن والأيسر، نزيف مع الحد الأدنى من الصدمة، قلع الأسنان.

البيانات المتعلقة بالذاكرة: زيادة تدريجية في مستوى خلايا الدم الحمراء والهيموجلوبين، الكريات البيض، الصفائح الدموية في اختبارات الدم على مدى عدة سنوات، تجلط الدم السابق، وخاصة في أماكن غير عادية لدى الشباب، القرحة الهضمية المتكررة، متلازمة النزفية مع الحد الأدنى من التدخلات الجراحية أو قلع الأسنان ;

نتائج الدراسات السريرية والمخبرية: كثرة الكريات الحمر المستمرة، زيادة عدد الكريات البيضاء، كثرة الصفيحات، توسع السلالة النقوية مع تضخم الخلايا النوية في المايلجرام والفحص النسيجي لنخاع العظم، اكتشاف طفرة نقطية JAK2V617F أو المنطقة السابقة 12 من يانوس كيناز كريات الدم الحمراء الجين المستقبل

الإيثين، غياب أسباب كثرة الكريات الحمر الثانوية.

لا يمكن إجراء تشخيص موثوق للمرض إلا من خلال الفحص الكامل، والذي يتم عرض معلماته أدناه. تتمثل الصعوبة الخاصة في التشخيص التفريقي بين كثرة الحمر الحقيقية والمرحلة ما قبل الليفية من التليف النقوي الأولي، وكثرة كريات الدم الحمراء الثانوية في أمراض وظروف أخرى ذات طبيعة وراثية (عائلية).

الدراسات الإلزامية:

التعيين الأولي والفحص من قبل طبيب أمراض الدم مع جمع الشكاوى والتاريخ الطبي (أعراض التسمم بالورم)، وفحص الحالة الموضوعية للمريض مع التحديد الإلزامي لحجم الكبد والطحال؛

اختبار دم عام (سريري)، مفصل مع الفحص البصري للطاخة للخصائص المورفولوجية للجرثومة النقوية (ضعف نضج العدلات مع تحول الصيغة إلى اليسار، أمراض حجم وشكل الصفائح الدموية، كريات الدم الحمراء، وجود من الادراج داخل الخلايا، الخلايا الطبيعية)؛

علامات الدم البيوكيميائية: البيليروبين الكلي، AST، ALT، LDH، حمض البوليك

لوتا، اليوريا، الكرياتينين، البروتين الكلي، الألبومين، LDH، الفوسفاتيز القلوي، الشوارد (البوتاسيوم، الصوديوم، الكالسيوم، الفوسفور)، حديد المصل، الفيريتين، ترانسفيرين، فيتامين ب 12، إريثروبويتين؛

تشبع الدم الشرياني بالأكسجين (باستخدام مقياس التأكسج النبضي أو عن طريق قياس توتر الأكسجين الجزئي على محلل الغاز) ؛

ثقب القص مع حساب الميلوجرام، وتحديد نسبة النسب النخاعي والكريات الحمر، والخصائص الكمية والنوعية للخلايا النقوية.

دراسة وراثية خلوية لخلايا نخاع العظم.

دراسة وراثية جزيئية للدم المحيطي: تفاعل البوليميراز المتسلسل النوعي لوجود طفرة JAK2V617F؛ إذا كانت النتيجة إيجابية، تحديد الحمل الأليلي للأنواع المتحولة JAK2V617F والأنواع "البرية" من جين JAK2 باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل في الوقت الحقيقي؛

خزعة من النخاع العظمي من تريفين مع تحديد الخلوية، وصبغ ثلاثي الألوان (فان جيسون، وتشريب الفضة، وبيرلز)، وتقييم درجة التليف باستخدام مقياس قياسي؛

الموجات فوق الصوتية لأعضاء البطن (حجم وكثافة الكبد والطحال، وقطر الوريد البابي)؛

البحث حسب المؤشرات:

تحديد الطفرات في إكسون 12 من جين JAK2 وجينات LNK وCALR وMPL (W515L؛ W515K) في المرضى السلبيين JAK2V617F؛

تحديد الطفرات في الجينات CBL، TET2، ASXL1، IDH، IKZF1، EZH2 - في PV في مرحلة التليف النقوي بعد كثرة الحمر.

مخطط التخثر (وقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (APTT)، زمن الثرومبين (TT)، النسبة الطبيعية الدولية (INR)، الفيبرينوجين) إذا كان هناك خطر حدوث مضاعفات تجلطية أو نزفية؛

الفحص الجيني الجزيئي لعلامات أهبة التخثر الوراثي، الهوموسيستين، التشاور مع جراح الأوعية الدموية في وجود تجلط الدم والجلطات الدموية السابقة لتحديد مؤشرات ونطاق العلاج المضاد للتخثر.

تحديد نشاط الفوسفاتيز القلوية من العدلات.

الكيمياء الخلوية (الميلوبيروكسيديز، الدهون، تفاعل PA8، ألفا نافثيلستراز) والدراسة المناعية للخلايا الانفجارية (في مرحلة أزمة الانفجار)؛

تحديد فصيلة الدم (AB0، عامل Rh) إذا كان العلاج بمكونات الدم ضروريًا (في مراحل التليف النقوي بعد كثرة الحمر وأزمة الانفجار)؛

اختبار الدم لـ HBsAg، والأجسام المضادة لـ HCV-β، وأنواع فيروس نقص المناعة البشرية 1 و2، تفاعل واسرمان؛

اختبار ريبيرج لعلامات أمراض الكلى.

تنظير ليفي معدي واثنا عشري لاستبعاد كثرة الصفيحات الثانوية على خلفية أمراض الجهاز الهضمي ومع علامات ارتفاع ضغط الدم البابي لاستبعاد الدوالي في المريء والمعدة في مرحلة التليف النقوي بعد الصفيحات.

تخطيط كهربية القلب (ECG) القياسي ذو 12 رصاصًا في وجود أمراض القلب؛

الأشعة السينية للعظام الأنبوبية للتقييم غير المباشر لتصلب العظام إذا رفض المريض إجراء خزعة التريبانوبيا (في مرحلة التليف النقوي بعد كثرة الحمر) ؛

الأشعة السينية لأعضاء الصدر لاستبعاد كثرة الصفيحات الثانوية بسبب الأمراض المزمنة وأورام الرئة.

التشاور مع المتخصصين الطبيين (طبيب الأعصاب، طبيب القلب، طبيب العيون، طبيب الغدد الصماء، طبيب النساء، طبيب الجهاز الهضمي، وما إلى ذلك) في وجود مضاعفات والأمراض المصاحبة لتحسين العلاج.

المعايير التشخيصية والتشخيص التفريقي لمرض كثرة الحمر VUE

وللتحقق من التشخيص، قام الفريق العامل الدولي المعني بتشخيص وعلاج الملكية الفكرية بوضع معايير تشخيصية، اعتمدتها منظمة الصحة العالمية فيما بعد في عام 2001. بفضل تراكم البيانات على الأساس الوراثي الجزيئي للتسبب في مرض IP، وفي المقام الأول معلومات عن دور طفرة JAK2V617F، تمت مراجعة معايير التشخيص في عام 2007. وقد تم تحقيق تبسيط كبير لها مع تحسين الحساسية والنوعية، مما جعل من الممكن للتوصية بها لمنظمة الصحة العالمية في عام 2008 لاستخدامها في الممارسة السريرية.

وتنقسم المعايير إلى مجموعتين: كبيرة وصغيرة.

معايير كبيرة:

مستوى الهيموجلوبين أكثر من 185 جم/لتر عند الرجال و165 جم/لتر عند النساء أو علامات أخرى تشير إلى زيادة في كتلة خلايا الدم الحمراء المنتشرة.

تحديد طفرة JAK2V617F أو طفرات أخرى مماثلة وظيفيًا، على سبيل المثال، في الإكسون الثاني عشر لجين JAK2.

معايير ثانوية:

ثلاثي الخطوط (سلالات الكريات الحمر، المحببة، الخلايا المكروية) تضخم نخاع العظم وفقًا لخزعة التريبانوبيوبي.

مستويات الإريثروبويتين أقل من الحد الأعلى الطبيعي.

النمو التلقائي لمستعمرات كرات الدم الحمراء من الخلايا المكونة للدم في وسط دون إضافة عوامل النمو.

يمكن الاعتماد على تشخيص IP في وجود معيارين رئيسيين ومعيار ثانوي أو المعيار الرئيسي الأول ومعيارين ثانويين.

وفي الوقت الحالي، تم تقديم طبعة جديدة من المعايير، التي تم تطويرها في عام 2014، إلى منظمة الصحة العالمية للنظر فيها. تمامًا مثل الإصدار السابق، تنقسم المعايير إلى كبيرة وصغيرة.

معايير كبيرة:

مستوى الهيموجلوبين أكثر من 165 جم/لتر عند الرجال و160 جم/لتر عند النساء أو الهيماتوكريت أكثر من 49% عند الرجال وأكثر من 48% عند النساء؛

الكشف عن طفرة JAK2V617F أو طفرات أخرى مشابهة وظيفيًا، على سبيل المثال، في الإكسون الثاني عشر لجين JAK2^؛

تضخم ثلاثي الخطوط (سلالات الكريات الحمر، المحببة، الخلايا المكروية) في نخاع العظم مع الخلايا المكروية متعددة الأشكال وفقًا لخزعة التريفين.

معايير ثانوية:

مستويات الإريثروبويتين أقل من الحد الأعلى الطبيعي.

الاختلافات عن الإصدار السابق هي: نقل السمات النسيجية إلى مجموعة المعايير الرئيسية واستبعاد نمو المستعمرة التلقائي من القائمة. يتم التحقق من تشخيص IP في هذا الإصدار في حالة وجود ثلاثة معايير رئيسية أو أول معيارين رئيسيين وثانويين.

عند تشخيص IP، غالبا ما يكون من الضروري إجراء تشخيص تفريقي مع العديد من الحالات التي تتميز بكثرة الكريات الحمر، سواء كانت وراثية أو مكتسبة. يمكن تقديم بعض المساعدة في هذا الأمر من خلال استخدام الخوارزمية التشخيصية الموضحة في الشكل. 7. يتم سرد الأسباب الأكثر شيوعا لكثرة الكريات الحمر الثانوية في الجدول. 3.

مستوى الهيموجلوبين أو الهيماتوكريت أعلى من المئين 99 أو أعلى من القيم الطبيعية بالنسبة للعمر أو الجنس أو الارتفاع أو زيادة في عدد خلايا الدم الحمراء أكثر من 25٪ أو مستوى الهيموجلوبين أكثر من 170 جم / لتر لدى الرجال و 150 جم / لتر عند النساء إذا كان ذلك مصحوبًا بزيادة في مستويات الهيموجلوبين بأكثر من 20 جم / لتر مقارنة ببيانات الحالة ولا يرتبط بتصحيح نقص الحديد.

الشكل 7. خوارزمية التشخيص التفريقي مع زيادة عدد خلايا الدم الحمراء و/أو مستويات الهيموجلوبين.

أسباب كثرة الكريات الحمر الثانوية

الجدول 3.

انخفاض حجم البلازما (كثرة الكريات الحمر النسبية) حاد - قيء أو إسهال طويل الأمد - حروق شديدة - حمى طويلة - الحماض الكيتوني السكري المزمن - الاستخدام غير المناسب لفترة طويلة لمدرات البول - متلازمة جايسبيك (زيادة معتدلة في الهيماتوكريت دون كثرة الكريات الحمر لدى المدخنين الذكور في منتصف العمر المصابين بالسمنة وارتفاع ضغط الدم)

تحديد تشخيص المضاعفات الخثارية (مجموعة المخاطر لتطور الخثار)

آلية حدوث الحالة

زيادة تفاعلية في مستويات الإريثروبويتين مرض الانسداد الرئوي المزمن أمراض القلب والأوعية الدموية مع فشل الدورة الدموية التدخين العيش في ارتفاعات عالية توقف التنفس أثناء النوم السمنة جنبا إلى جنب مع انقطاع التنفس أثناء النوم الآثار الجانبية للأدوية (الأندروجينات والكورتيكوستيرويدات) المنشطات (إدارة أدوية الإريثروبويتين) النشاط المهني أو النشاط الرياضي في ظل ظروف نقص الأكسجة (طاقم الطائرة، والغواصات، والغواصين، والغواصين، والمتسلقين، والمتزلجين، والوقَّادين، وموظفي البنك البردي، وما إلى ذلك)

زيادة مرضية في مستويات الإريثروبويتين سرطان الكلى أمراض الكلى غير الورمية (الكيسات، موه الكلية، تضيق الشريان الكلوي الحاد) سرطان الخلايا الكبدية الأورام الليفية الرحمية الورم السحائي الورم الأرومي الوعائي المخيخي أورام أخرى (ورم ويلمز، سرطان المبيض، السرطان، الورم الحميد في الغدة النخامية)

تقليديا، يتم تحديد العمر وتاريخ الإصابة بتجلط الدم كعوامل خطر لتطور تجلط الدم في الكهروضوئية. أيضًا، تم الآن تجميع معلومات حول التأثير على حدوث تجلط الدم لدى المرضى الذين يعانون من الحمل الأليلي PV JAK2V617F، زيادة عدد الكريات البيضاء أكثر من 15 × 109 / لتر، الجنس الأنثوي، عوامل الخطر لأمراض القلب والأوعية الدموية (مرض السكري، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، التدخين )، زيادة التهاب علامات المرحلة الحادة، وتنشيط الكريات البيض والصفائح الدموية،

مقاومة البروتين C والجسيمات الدقيقة المنتشرة.

في الممارسة السريرية، يعد مقياس التنبؤ بمخاطر التخثر الذي طورته شركة Marchioli R. e tal بسيطًا وسهل الاستخدام. في دراسة استطلاعية دولية متعددة المراكز لأحداث القلب والأوعية الدموية لدى 1638 مريضًا يعانون من IP. يتضمن المقياس عاملين مهمين إحصائيًا: العمر أكثر من 65 عامًا وتاريخ الإصابة بتجلط الدم، مما يحدد خطر الإصابة بتجلط الدم من 2.5% إلى 10.9% سنويًا (الجدول 4).

الجدول 4.

مقياس المخاطر التنبؤي للتخثر في الكهروضوئية

عوامل خطر تجلط الدم تطور تجلط الدم،٪ سنويا

العمر أقل من 65 سنة لا يوجد تاريخ للإصابة بتجلط الدم منخفض 2.S%

العمر 65 سنة فما فوق لا يوجد تاريخ للإصابة بتجلط الدم المتوسط ​​4.9%

العمر أقل من 65 سنة تاريخ الإصابة بتجلط الدم S,0%

العمر 65 سنة فما فوق تاريخ الإصابة بتجلط الدم مرتفع 10.9%

يتيح لك استخدام هذا المقياس اختيار استراتيجية مناسبة للوقاية من مضاعفات التخثر، والتي تشكل المخاطر الرئيسية للإعاقة والوفاة في IP.

وفقًا لنتائج مسح شمل 252 مريضًا يعانون من PV، أثناء الفحص الأولي، كان لدى جميع المرضى زيادة متزامنة في الهيماتوكريت وكريات الدم الحمراء، وتم تسجيل مستوى كريات الدم البيضاء أكثر من 9.0 × 109 / لتر في 66٪ (166) مريضًا. تم الكشف عن كثرة الصفيحات فوق 400 × 109 / لتر في 61.1٪ (154) مريضا. أظهر الفحص النسيجي لنخاع العظم عدم وجود علامات تليف (MF-0) لدى 91.4% من المرضى، وتم تحديد الدرجة الأولى من التليف الشبكي (MF-1) عند التشخيص عند 2.9% من المرضى والدرجة الثانية من التليف الشبكي (MF-1) عند 2.9% من المرضى. التليف الشبكي (MF-2) في 5.7% من المرضى.

تم إجراء دراسة وراثية خلوية لخلايا نخاع العظم على 18 مريضا. ولم يتم الكشف عن الانحرافات الكروموسومية في أي من المرضى.

تم اكتشاف طفرة JAK2V617F في 97.7% من المرضى، وتم اكتشاف طفرات JAK2 في إكسون 12 في 2.3% من المرضى.

وكانت نسبة المرضى الذين عانوا من تجلط الدم 11.1%، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب 3.6%، والحوادث الدماغية الحادة 5.2%. اختلف تواتر تجلط الدم بشكل ملحوظ إحصائيا (ع = 0.0004) في المجموعات المعرضة للخطر وفقا لمقياس تشخيص تجلط الدم في الكهروضوئية: في المجموعة منخفضة المخاطر 2.6٪ (2/78)، خطر متوسط ​​7.8٪ (6/77) و 20 6% (20/97) لديهم خطر كبير للإصابة بتجلط الدم (الجدول 5).

الجدول 5

حدوث تجلط الدم في كثرة الحمر الحقيقية

تواتر تجلط الدم في المجموعات المعرضة للخطر (ع = 0.0004)

منخفض متوسط ​​مرتفع

تجلط الدم، التردد الإجمالي 2.6% 7.8% 20.6%

كان معدل البقاء الإجمالي لمدة عشر سنوات للمرضى الذين يعانون من الكهروضوئية 77.7٪، وكان متوسط ​​البقاء الإجمالي المقدر 20.2 سنة (الشكل 8). في المجموعة التي تم تحليلها، تم تسجيل 56 مريضا

لدينا وفيات. حدث التقدم إلى مرحلة التليف النقوي الثانوي في 12 (5.0٪) من المرضى.

البقاء على قيد الحياة بشكل عام - 77.7٪ متوسط ​​البقاء الإجمالي المقدر - 20.2 سنة

%التقدم إلى مرحلة التليف النقوي الثانوي 5.0%

حيا يموت

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

مدة المراقبة، الحيوانات الأليفة

الشكل 8. البقاء على قيد الحياة عموما للمرضى الذين يعانون من الكهروضوئية.

علاج كثرة الحمر

الهدف من العلاج IP حاليًا هو منع المضاعفات التخثرية للمرض وتخفيف أعراضه لتحسين نوعية الحياة. لم يتم حتى الآن إثبات القدرة على التحكم في تطور المرض باستخدام العلاج القياسي. وستكون نتائج استخدام الأدوية المستهدفة لهذا الغرض - مثبطات جانوس كيناز - واضحة بعد الانتهاء من الدراسات السريرية.

يهدف العلاج IP في المقام الأول إلى الحد من مخاطر اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة، والتي تستخدم فيها عوامل الصفائح الدموية والأدوية الوعائية. عنصر آخر مهم في الوقاية من تجلط الدم هو السيطرة على عوامل الخطر: مسار الأمراض المصاحبة (ارتفاع ضغط الدم والسكري)، وتطبيع وزن الجسم، والإقلاع عن التدخين.

يوصف العلاج الخلوي للانحرافات الهامة سريريًا في المعلمات

الدم، مما يسبب خطر حدوث مضاعفات التخثر. لا توجد مستويات محددة لتصحيحها. عادةً، يُنصح بضبط تعداد الدم عندما يزيد الهيماتوكريت بنسبة تزيد عن 50% (ثبت أن خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية ينخفض ​​عندما يكون مستوى الهيماتوكريت أقل من 45%)، وكريات الدم البيضاء أكثر من 15 × 109/ لتر، والصفائح الدموية أكثر من 1000×109/لتر. يتم إجراء التخفيض الخلوي للأدوية الكهروضوئية في شكل علاج كيميائي أحادي أو علاج مضاد للفيروسات أو استخدامها المشترك. في بعض المرضى، غالبًا ما يكونون صغارًا مع انخفاض خطر الإصابة بمضاعفات الأوعية الدموية، يمكن إجراء تصحيح معلمات الدم باستخدام الإزالة الجسدية لكتلة الخلايا الزائدة (تسرب الدم، فصادة كرات الدم الحمراء). في مرحلة التحول الانفجاري (BC)، يمكن إجراء العلاج وفقًا لبرامج علاج سرطان الدم الحاد، مع الأخذ في الاعتبار عمر المرضى واعتلالهم المصاحب.

تعريف التكتيكات العلاجية

لتحديد التكتيكات العلاجية، يُنصح بجمع المعلومات التالية حول العوامل المختلفة التي تحدد المخاطر:

التزلج والسماح بتخصيص تكتيكات العلاج، والتي يتم عرضها في الجدول. 6.

الجدول 6

العوامل الفردية التي تحدد تكتيكات العلاج

أعراض المرض أعراض التسمم بالورم (الدستوري) تعرق ليلي غزير فقدان وزن الجسم أكثر من 10٪ حمى حموية غير مفسرة حكة جلدية (التوضع، مدة حدوثها، نتيجة العلاج) أعراض حركية وعائية (صداع، دوخة، طنين في الأذنين، تنمل (ألم الأطراف، ألم احمرار الأطراف، احمرار في الجلد والأغشية المخاطية، مشاكل في التركيز) ألم عضلي، ألم مفصلي، آلام العظام، إزعاج في البطن، شبع مبكر، تعب، ضعف، تأثيرها على الأنشطة اليومية

تاريخ الحياة الأمراض المصاحبة (ارتفاع ضغط الدم، السكري، فرط كوليستيرول الدم، فرط ثلاثي جليسريد الدم، فرط حمض يوريك الدم / النقرس) الأمراض السابقة التدخلات الجراحية نوبات القلب والأوعية الدموية السابقة والنزيف وجود الدورة الشهرية وخصائصها عند النساء ارتفاع مكان الإقامة فوق مستوى سطح البحر

تاريخ الحياة التدخين العادات الغذائية توقف التنفس أثناء النوم النشاط البدني المخاطر المهنية الاستعداد لتغيير نمط الحياة وفقًا للتوصيات

تناول الأدوية، الأدوية الخافضة للضغط، بما في ذلك مدرات البول، الأندروجينات، الهرمونات القشرية السكرية، العوامل المضادة للصفيحات أو مضادات التخثر، وسائل منع الحمل، الالتزام بالاستخدام المستمر للعلاج الموصوف.

الحمل حالات الحمل السابقة و/أو الإجهاض و/أو الإجهاض التخطيط لحالات الحمل المستقبلية

التاريخ العائلي الأقارب الذين تم تشخيصهم بالأورام التكاثرية النقوية، مع أمراض أخرى في جهاز الدم، الأقارب المصابون بكثرة كريات الدم الحمراء مجهولة السبب، الأقارب المصابون بتجلط الدم في أماكن غير عادية و/أو في سن مبكرة

خلال فترة الفحص، وحتى يتم تحديد التشخيص النهائي، يتم إعطاء المريض علاج الأعراض الذي يهدف إلى السيطرة على الأعراض الأكثر خطورة، ومنع تجلط الدم بمساعدة متجمعات الأوعية الدموية وتخفيف مظاهر الأمراض المصاحبة (تطبيع ضغط الدم، ومستويات السكر في الدم، إلخ.). إذا كانت هناك علامات سريرية على اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة (اعتلال الدماغ، انخفاض الرؤية، الفشل الكلوي، فشل الدورة الدموية في الأطراف)، يمكن إجراء الإزالة الميكانيكية لخلايا الدم الحمراء الزائدة (تسرب الدم، فصادة كرات الدم الحمراء) لأغراض الأعراض حتى يتم تطبيع مستوى الهيماتوكريت.

لتصحيح ارتفاع كريات الدم الحمراء وزيادة عدد الكريات البيضاء والصفائح الدموية خلال فترة الفحص حتى التأكيد النهائي لتشخيص PV، هيدروكسي كارباميد (Hy-

drea®، Hydroxycarbamide medak®، Hydroxyu-rea®) بجرعة أولية قدرها 15 ملغم / كغم / يوم مع التعديل اللاحق اعتمادًا على ديناميكيات مستوى الهيموجلوبين وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية.

بعد تأكيد التشخيص، يجب تحديد تكتيكات العلاج الإضافي وحل مسألة الحاجة ونوع العلاج الخلوي. يبدو أن استخدام التكتيكات العلاجية المتكيفة مع المخاطر له ما يبرره.

العوامل الرئيسية التي تؤثر على اختيار خيار العلاج هي ما يلي:

وجود وشدة أعراض المرض.

عمر المريض

خطر الإصابة بتجلط الدم.

الأمراض المصاحبة والحاجة إلى علاجها المستمر.

نمط الحياة، الخ.

خصائص ومبادئ اختيار طريقة العلاج

طرق العلاج بالملكية الفكرية

على الرغم من تنوع الطرق المستخدمة حاليًا لعلاج الملكية الفكرية، إلا أنه يمكن تقسيمها جميعًا إلى عدة مجموعات:

الوقاية من مضاعفات التخثر.

الإزالة الميكانيكية للكتلة الخلوية الزائدة (تسرب الدم، فصادة كرات الدم الحمراء)؛

العلاج الدوائي المخفض للخلايا.

العلاج الموجه؛

علاج مضاعفات المرض (تجلط الدم، الجلطات الدموية)؛

الوقاية من مضاعفات التخثر

ينبغي أن تهدف الجهود المبذولة لمنع تجلط الدم والجلطات الدموية في الكهروضوئية في المقام الأول إلى الحد من أهمية المخاطر القلبية الوعائية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني، ومرض السكري، والتدخين، وارتفاع الكولسترول في الدم.

الليستروليميا والسمنة وتطبيع نمط الحياة والنشاط البدني وما إلى ذلك. إن استخدام أدوية خفض الكوليسترول الفعالة للغاية يمكن أن يقلل بشكل كبير من مظاهر تصلب الشرايين، وهو أحد العوامل الرئيسية في تكوين الخثرة.

يتم تقليديًا الحد من نشاط تراكم الصفائح الدموية لدى معظم المرضى بمساعدة المدخول المستمر لمثبطات سلسلة حمض الأراكيدونيك - الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية. الدواء الأكثر شيوعا لهذا الغرض هو حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات صغيرة. يوجد حاليًا العديد من الأدوية في سوق الأدوية بأسماء تجارية مختلفة وبأشكال مختلفة، بما في ذلك دواء ريما المعوي، لتقليل الآثار الجانبية للاستخدام على المدى الطويل. الجرعة المثلى للدواء لتحقيق تأثير مضاد للصفيحات هي في حدود 75-100 ملغ / يوم. الجرعات المنخفضة ليست فعالة بما فيه الكفاية، والجرعات الأعلى تكون مصحوبة بآثار جانبية كبيرة (تطور قرحة المعدة والاثني عشر، وتثبيط تخليق البروستاسيكلين، وما إلى ذلك). تلقى استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك في الخلايا الكهروضوئية دليلاً على فعاليته في التجارب السريرية العشوائية متعددة المراكز التي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي (ECLAP)، سواء من حيث الانخفاض الكبير في حدوث تجلط الدم (نسبة الخطر 0.4 مقارنة بالعلاج الوهمي) وانخفاض معدل الوفيات الإجمالي (46). %) والوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية (59%)، كما أدى استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك إلى تخفيف ألم كرات الدم الحمراء والأعراض الحركية الوعائية. إذا كانت هناك موانع أو عدم تحمل لحمض أسيتيل الساليسيليك، فيمكن إجراء العلاج المضاد للصفيحات باستخدام بدائله - كلوبيدوقرل (75 ملغ / يوم) وتيكلوبيدين (500-750 ملغ / يوم). قد تكون هناك مشكلة معينة، خاصة مع فرط الصفيحات أكثر من 1000 × 109/ لتر، وهي خطر النزيف بسبب متلازمة فون ويلبراند المكتسبة. ومن الناحية العملية، يمكن تقييم خطر النزيف من خلال دراسة نشاط الريستوسيتين؛ إذا كانت قيمته أكثر من 30٪، فإن استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك آمن.

الإزالة الميكانيكية لكتلة الخلايا الزائدة

يمكن بسهولة تقليل الهيماتوكريت والحفاظ عليه ضمن الحدود الطبيعية من خلال استخدام نزف الدم وفصادة كرات الدم الحمراء. يمكن استخدام هذه الإجراءات كطريقة علاج رئيسية لدى مرضى الخلايا الكهروضوئية منخفضي الخطورة، ومعظمهم من الشباب، أو بالاشتراك مع العلاج الخلوي في جميع مرضى الخلايا الكهروضوئية. إن خفض مستوى الهيماتوكريت من 60% إلى المستوى الطبيعي يقلل من حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية بنسبة 38 مرة. في دراسة Cy1;o-RU، ثبت أنه في المرضى الذين يعانون من PV، الذين تم الحفاظ على الهيماتوكريت لديهم ضمن القيم الطبيعية، كان معدل الإصابة بتجلط الدم أقل بشكل ملحوظ. الميزة الرئيسية لتدفق الدم وفصادة كرات الدم الحمراء هي الانخفاض السريع في الهيماتوكريت وتخفيف اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة. تتمثل العيوب في تحفيز نظام التخثر أثناء الإجراء، مما يزيد من خطر حدوث مضاعفات الأوعية الدموية وفقدان بلازما الدم إلى جانب خلايا الدم الحمراء مع البروتين والمكونات الأخرى. تكون هذه الجوانب السلبية أقل وضوحًا عند إجراء فصادة كريات الدم الحمراء اليدوية، والأكثر من ذلك، مما يسمح باستخدامها على نطاق واسع في العيادات الخارجية.

الطريقة الأكثر شيوعًا لتسريب الدم هي ما يلي: أثناء تناول الأدوية المضادة للصفيحات (حمض أسيتيل الساليسيليك، كلوبيدوجريل)، مباشرة قبل إراقة الدم، يتم إعطاء 400 مل من محلول الريبوليجلوسين أو محلول ملحي، بالإضافة إلى 5000 وحدة من الهيبارين عن طريق الوريد، وبعد ذلك ما يصل إلى 500 مل. تتم إزالة (250 مل خلال الإجراءات الأولى) من الدم. يتم تحديد حجم إراقة الدماء وتكرارها بشكل فردي اعتمادًا على عمر المريض والأمراض المصاحبة ومدى تحمل الإجراءات. في حالة فصادة الكريات الحمر، يتم اتباع نفس القواعد. في أغلب الأحيان، يتم إجراء 2-3 جلسات في الأسبوع. بعد إجراء واحد، ينخفض ​​​​الهيماتوكريت بنسبة 3-5٪. المستوى المستهدف لخفض الهيماتوكريت هو مستواه الطبيعي (أقل من 45% للرجال و42% للنساء). كقاعدة عامة، دورة واحدة من نزف الدم أو فصادة كرات الدم الحمراء كافية لتطبيع الهيماتوكريت لمدة 2-3 أشهر. يؤدي نزف الدم المتكرر وفصادة الكريات الحمر إلى فرط الصفيحات المنعكس؛ من أجل تصحيحه، قد يكون من المفيد وصفه

أناجريليد أو هيدروكسي يوريا. تأثير جانبي آخر هو حالة نقص الحديد، والتي يكون تصحيحها بمساعدة مكملات الحديد ضروريًا فقط في حالة وجود متلازمة Sideropenic - نقص الحديد في الأنسجة، والذي يتجلى في شكل ضعف العضلات، وضعف الكأس في الجلد والشعر والأغشية المخاطية الأغشية، وانحراف التذوق، واضطرابات البلع.

العلاج الاختزالي الخلوي

تعد الأدوية حاليًا الوسيلة الرئيسية لتقليل كتلة الخلايا الزائدة في الخلايا الكهروضوئية. لا يؤدي هذا العلاج إلى الشفاء، ولكن مع اتباع النهج الصحيح، يمكنه تخفيف الأعراض والحفاظ على نوعية حياة المرضى. الأدوية التقليدية المستخدمة لغرض التخفيض الخلوي هي التالية:

تثبيط الخلايا: هيدروكسي يوريا (Hydrea®، Hydroxyurea medak®، Hydroxyurea®)؛ سيتارابين (Alexan®، Cytarabine-LENS، Cytosar®، Cytostadin®)؛ ميركابتوبورين (ميركابتوبورين، بوري-نيتول®) يُستخدم، كقاعدة عامة، كعلاج كيميائي أحادي بجرعات منخفضة (هيدروكسي يوريا 10-30 مجم/كجم/يوم؛ ميركابتوبورين 1-2 مجم/كجم/يوم؛ سيتارابين 10-20 مجم/م2/يوم 10-14 يوما كل شهر). الغرض من استخدام تثبيط الخلايا هو منع تكاثر الورم والتحكم في تعداد الدم من أجل منع المضاعفات. لا توجد أنظمة تطبيق قياسية مقبولة بشكل عام. يفضل تناول جرعة يومية مستمرة أو متقطعة (في حالة السيتارابين) بجرعات مختارة مع الأخذ في الاعتبار التحمل الفردي، مما يسمح بالتحكم في تعداد الدم. العلاج الأكثر استخدامًا للخلايا الكهروضوئية هو هيدروكسي يوريا (هيدروكسي يوريا، هيدريا). هيدروكسي يوريا هو دواء فعال للغاية للوقاية من تجلط الدم لدى جميع المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية، وخاصة في المجموعة المعرضة للخطر. يرتبط التأثير المضاد للتخثر للهيدريا بتطبيع ليس فقط الهيماتوكريت، ولكن أيضًا مستوى الكريات البيض والصفائح الدموية. عند مقارنة العلاج الأحادي بالهيدروكسي يوريا مع العلاج بتسريب الدم لمدة 15 عامًا (دراسة RU8v-01)، كانت فعالية الوقاية من تجلط الدم هي نفسها تقريبًا. وقد لوحظت اختلافات في التردد العالي لتحويل الانفجار (9.8% للهيدريا و3.7% للنزف الدموي)، والتردد المنخفض.

تلك الخاصة بالتليف النقوي التالي لكثرة الحمر (7.8% لعلاج الهيدريا و12.7% لعمليات النزف الدموي) وتحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام (60.8% للهيدريا و44.8% لعمليات النزف الدموي). كما أظهرت دراسة مقارنة عشوائية مدتها 17 عامًا للبيبوبرومان والهيدروكسي يوريا أن الهيدريا فعالة للغاية في منع تجلط الدم والحفاظ على البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالبيبوبرومان. الجرعة الأولية من هيدروكسي يوريا هي 15-20 مجم / كجم / يوم (1000-1500 مجم / يوم) مع زيادة تدريجية إلى الجرعة التي تسمح لك بتحقيق مستوى الهيماتوكريت الطبيعي ومستوى الكريات البيض أكثر من 3.0 × 109 / لتر أو الحد الأقصى المسموح به. يجب مراقبة عدد الكريات البيض ومؤشرات الدم الأخرى (الهيموجلوبين + الصفائح الدموية + تعداد الدم) أثناء تناول هيدروكسي كارباميد أسبوعيًا خلال أول 1-2 أشهر من العلاج، ثم شهريًا. لمنع المضاعفات المرتبطة بمتلازمة تحلل الورم خلال فترة التخفيض الخلوي، من الضروري وصف كمية كافية من السوائل (ما يصل إلى 2-2.5 لتر / م 2 يوميًا في حالة عدم وجود قصور في القلب)، الوبيورينول بجرعة 300- 600 ملغ / يوم بسبب فرط حمض يوريك الدم الكافي الذي يحدث غالبًا في بداية العلاج، فمن المستحسن أيضًا مراقبة مستويات حمض البوليك في الدم بشكل دوري. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لهيدروكسي يوريا هي نقص الكريات البيض ونقص الصفيحات، ويتم التحكم فيها عن طريق اختيار الجرعة الفردية تحت سيطرة تعداد الدم. الآثار الجانبية الأقل تواتراً ولكن الأكثر صعوبة في تصحيحها هي تقرحات الساقين والفم وتغيرات الجلد والتهاب الرئة.

Interferon-alpha (IFN-a) (Altevir®، Alfarona®، Interferal®، Intron A®، Realdiron®، Roferon-A®، Reaferon-ES®) في الخلايا الكهروضوئية يمنع تكاثر الخلايا السلفية النخاعية وله أيضًا تأثير مباشر له تأثير مثبط على الخلايا الليفية في نخاع العظم وهو مضاد للسيتوكينات (عامل النمو الذي تنتجه الصفائح الدموية؛ عامل النمو المحول B، وما إلى ذلك) الذي يشارك في تكوين التليف النقوي. يعود تاريخ استخدام IFN-a في الطاقة الكهروضوئية إلى أكثر من عشرين عامًا وقد تمت دراسته جيدًا في العديد من الدراسات السريرية. يسمح الإنترفيرون أ (IFN-a) بالتحكم في تعداد الدم دون استخدام ضخ الدم في 50% من المرضى، وفي 77% من المرضى، يتناقص حجم الطحال.

وفي 75% انخفاض في شدة الحكة الجلدية. في بعض المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية، يؤدي استخدام IFN-a إلى انخفاض في الحمل الأليلي لـ JAK2V617F. إن الاستخدام الأكثر تبريرًا لـ IFN-a هو في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40-50 عامًا، حيث يجب أن يؤخذ في الاعتبار التأثير اللوكيمي المحتمل الناتج عن الاستخدام طويل الأمد للهيدروكسي يوريا. كما أن استخدام IFN-a مناسب بشكل خاص للنساء في سن الإنجاب اللاتي يخططن للحمل أو لا يرغبن في استخدام وسائل مناسبة لمنع الحمل. هو بطلان الانترفيرون في أمراض الغدة الدرقية والأمراض العقلية. الجرعة الأولية هي 1 مليون وحدة دولية 3 مرات في الأسبوع، وتزداد مع التحمل المرضي إلى 3 ملايين وحدة دولية 3 مرات في الأسبوع أو يوميا. بمجرد الوصول إلى السيطرة على الهيماتوكريت ضمن الحدود الطبيعية، يمكن تقليل الجرعة تدريجيًا إلى أقل جرعة تسمح بالحفاظ على السيطرة على الهيماتوكريت. يتم تحمل الإنترفيرونات Pegylated بشكل أفضل بكثير من الإنترفيرون البسيط، ولكنها لم تحصل بعد على موافقة رسمية لاستخدامها في IP. ومع ذلك، فقد تمت دراسة تأثيرها في الدراسات السريرية. الجرعة الأولية من PEG-IFN هي 0.5 ميكروجرام/كجم أسبوعيًا، وتزداد إذا لزم الأمر إلى 0.5 ميكروجرام/كجم أسبوعيًا. وقد لوحظت استجابة دموية كاملة باستخدام pegIFN في 76% من المرضى، وحقق 13% أيضًا استجابة جزيئية كاملة (لا يوجد طفرة JAK2Y617F). تتمثل مزايا IFN-a في عدم وجود تأثيرات سرطان الدم والمسخية واحتمال الحصول على استجابات جزيئية. أكبر العيوب هي الآثار الجانبية لاستخدامه: متلازمة شبيهة بالأنفلونزا، الضعف، آلام العضلات، فقدان الوزن، تساقط الشعر، الاكتئاب، اضطرابات الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية، مما يؤدي إلى إلغاء العلاج في ثلث المرضى. في حالة عدم الفعالية الكافية أو ضعف التحمل، من الممكن الجمع بين الإنترفيرون أ مع الهيدروكسي يوريا. قد يزيد هذا المزيج من الفعالية ويسمح بتقليل جرعة كل دواء مع تحسين التحمل.

Anagrelide هو عامل محدد يسبب انخفاضًا قابلاً للعكس ويعتمد على الجرعة في عدد الصفائح الدموية في الدم المحيطي. آلية العمل ليست مفهومة تماما. تشير البيانات البحثية إلى أن عقار أنغريليد يمنع فرط نضوج الخلايا كبيرة النواة بطريقة تعتمد على الجرعة. طلب

لا يؤدي أنغريليد إلى تغيير كبير في المعلمات مثل وقت تخثر الدم وعمر الصفائح الدموية، ولا يتغير شكل النخاع العظمي. الدواء لا يؤثر بشكل كبير على مستوى الهيموجلوبين والكريات البيض، ولكنه يقلل بشكل كبير من الصفائح الدموية. في PV، يعد anagrelide خيارًا جيدًا للعلاج المركب جنبًا إلى جنب مع عمليات نقل الدم أو هيدروكسي يوريا، عندما لا يمكن السيطرة على كثرة الصفيحات باستخدام العلاج الأحادي. الجرعة الأولية الموصى بها من أنجريليد هي 0.5 مجم 4 مرات في اليوم أو 1.0 مجم مرتين في اليوم. الحد الأقصى للجرعة الواحدة هو 2.5 ملغ، والجرعة اليومية هي 10 ملغ. عند الجرعة المثالية، يبدأ عدد الصفائح الدموية في الانخفاض بعد 7-14 يومًا. ينبغي استخدام الحد الأدنى من الجرعة الفعالة التي ستكون كافية للحفاظ على عدد الصفائح الدموية أقل من 600000/ميكرولتر، ومن الناحية المثالية إلى المستوى الطبيعي. في معظم المرضى، يتم تحقيق استجابة كافية مع أنجريليد بجرعة 1.5-5.0 ملغ / يوم. معظم الآثار الجانبية تعتمد على الجرعة، وهي خفيفة وعابرة ولا تتطلب إجراءات علاجية للقضاء عليها. الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا هي تأثيرات توسع الأوعية الدموية والإيجابية في التقلص العضلي والصداع والإسهال واحتباس السوائل وفشل القلب وعدم انتظام ضربات القلب. تواتر وشدة ردود الفعل السلبية يتناقص مع استمرار العلاج.

مثبطات يانوس كيناز هي أدوية تمنع نشاط كينازات 1AK2، وهي أول أدوية مستهدفة تستهدف الرابط الرئيسي في التسبب في مرض IP - مسار إشارات 1AK-8TAT. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن هذه الأدوية تؤثر على كل من النوع المتحول (JAK2V617F) والنوع "البري" من كينازات 1AK، وبالتالي يمكن أن تكون فعالة في علاج المرضى السلبيين لوجود طفرة JAK2Y617F. يتم حاليًا تقييم الأدوية التالية في التجارب السريرية: WDSV018424، وTG101348، وCEP-701، وCYT387، وAZD1480، و8B1518، وLY2784544. في الوقت الحالي، فقط الدواء ShSV018424 (Kiho1Shshb, Iakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®)، الذي تم تصنيعه بواسطة Ho-vartis Pharma AG، سويسرا) هو الوحيد الذي حصل على اسم تجاري وموافقة للاستخدام في الطاقة الكهروضوئية. حاليًا، يُوصف روكسوليتينيب للمرضى الذين يعانون من PV مع استجابة غير كافية أو عدم تحمل الهيدروكسي يوريا. الحد الأقصى لقابلية النقل

جرعة الدواء هي 25 ملغ مرتين في اليوم، والجرعات العلاجية للـ PV من 10 إلى 25 ملغ مرتين في اليوم. وفقًا لدراسة RESPONSE التي قارنت بين ruxolitinib والعلاج القياسي في 222 مريضًا كانوا مقاومين للعلاج أو غير قادرين على تحمل الهيدروكسي يوريا، أظهر ruxolitinib تفوقًا كبيرًا في كل من الفعالية والتحمل. تم تحقيق السيطرة على الهيماتوكريت أثناء العلاج بالروكسوليتينيب لدى 97% من المرضى بعد 48 أسبوعًا وفي 86% بعد 80 أسبوعًا. أيضا، في معظم المرضى، تم تحقيق تصغير الطحال. ونتيجة لذلك، تم تحويل 84% من المرضى في مجموعة العلاج القياسي إلى عقار روكسوليتينيب. انخفضت شدة أعراض PV، وخاصة الحكة الجلدية والضعف والتعرق، بنسبة 49% - 100% أثناء العلاج باستخدام روكسوليتينيب، في حين لم يكن هناك أي تغيير في الأعراض مع العلاج القياسي (-2%-4%). إن التأثيرات الضارة لـ ruxolitinib في الخلايا الكهروضوئية يمكن تحملها بشكل جيد ويمكن التحكم فيها بسهولة عن طريق تعديل الجرعة. أدى روكسوليتينيب إلى انخفاض ملحوظ في الحمل الأليلي JAK2V617F بنسبة 8% بعد 48 أسبوعًا، و14% بعد 96 أسبوعًا، و22% بعد 144 أسبوعًا من العلاج. لتحقيق استجابات جزيئية أعمق، من الجيد دراسة مدى فعالية العلاج المركب مع روكسوليتينيب والإنترفيرون.

مثبطات التيلوميراز هي أدوية واعدة تمنع نشاط الإنزيمات التي تقصر طول التيلوميرات - الأجزاء النهائية من الكروموسومات، وبالتالي تطبيع تكاثر السلائف النقوية. حاليًا، لا يوجد سوى ممثل واحد لهذه الفئة الجديدة - عقار Imetelstat (Imetelstat، GRN163L)، الذي خضع لدراسات المرحلة الثانية لاستخدامه في الطاقة الكهروضوئية. بسبب السمية الكبدية، تم تعليق الدراسة مؤقتًا، ولكن في نوفمبر 2014، تم رفع القيود.

تم علاج غالبية 252 مريضًا مصابًا بالـ PV الذين خضعوا للفحص والعلاج في معهدنا باستخدام الهيدروكسي يوريا ونظائره - 205 مريضًا (81.8٪)، بمتوسط ​​​​جرعة 0.7 جم / يوم. تم استخدام مستحضرات الإنترفيرون في 43 مريضاً (17.1%)، وبلغ متوسط ​​الجرعة 8.5 مليون/أسبوع؛ ميركابتوبورين في 25 (10.1٪). تم إجراء فصادة الكريات الحمر في 221 مريضًا (88.9%) بمتوسط ​​تكرار من 1 إلى 8 إجراءات سنويًا (المتوسط ​​2.84). تم استخدام العلاج الجراحي

مريض واحد أجرى عملية استئصال الطحال بسبب احتشاء الطحال. ونتيجة للعلاج، حقق 7.5% استجابة كاملة؛ 72.6% لديهم استجابة جزئية و19.8% لم يستجيبوا للعلاج.

مبادئ اختيار طريقة العلاج

أساس اختيار طريقة العلاج هو عمر المريض ووجود أمراض القلب والأوعية الدموية، والتي تحدد خطر تجلط الدم، والعمر المتوقع للمرضى واحتمالية الإعاقة.

المرضى الذين تقل أعمارهم عن 50 عامًا. في أغلب الأحيان، يكون لدى هؤلاء المرضى خطر منخفض للإصابة بتجلط الدم. في كثير من الأحيان لا يعاني هؤلاء المرضى من أعراض سريرية واضحة ويتم إحالتهم إلى طبيب أمراض الدم بناءً على نتائج التحليل السريري الذي يتم إجراؤه أثناء الفحص الطبي أو أثناء الفحص لأمراض أخرى. المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية في هذه المجموعة لديهم أكبر احتمال للحفاظ على متوسط ​​العمر المتوقع، ومنع تطور تجلط الدم والحفاظ على نوعية الحياة. يرتبط استخدام العلاج الخلوي في هؤلاء المرضى بزيادة خطر الإصابة بآثار جانبية طويلة المدى مقارنة بمخاطر تطور المرض. في هذه المجموعة، وخاصة في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عاما، غالبا ما يكون هناك ما يبرر استخدام طرق الإزالة الميكانيكية للكتلة الخلوية الزائدة (هيمويكسوبن، فصادة الكريات الحمر) والوقاية من مضاعفات الأوعية الدموية عن طريق تناول العوامل المضادة للصفيحات. يجب أن يبدأ العلاج بالاختزال الخلوي إذا كان المرضى يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية أو تاريخ من تجلط الدم، وكذلك مع تأثير غير كاف أو ضعف التحمل لتدفق الدم / فصادة الكريات الحمر، مع ظهور أعراض مضاعفات الأوعية الدموية (نقص التروية العابر، التهاب الوريد الخثاري في الأوردة في الأطراف السفلية) ، وما إلى ذلك)، زيادة كبيرة في مستوى الصفائح الدموية (إلى مستوى أكثر من 1000 × 109 / لتر أو أكثر من 300 × 109 / لتر خلال ثلاثة أشهر). إذا كان من الضروري وصف العلاج الخلوي تحت سن 50 عامًا، فمن المستحسن استخدام مستحضرات IFN-a كخط أول للعلاج، مع الأخذ في الاعتبار التأثير المحتمل لسرطان الدم الناتج عن تثبيط الخلايا مع الاستخدام طويل الأمد. لتصحيح فرط تجلط الدم لدى هؤلاء المرضى، يوصى باستخدام عقار أنجريليد، والذي نادرًا ما يكون تناوله مصحوبًا بآثار جانبية كبيرة لدى المرضى الصغار. في هذه المجموعة من المرضى، غالبا ما تنشأ مسألة التخطيط للحمل، والتي أيضا

يجعل اختيار أدوية IFN-a أكثر منطقية. في حالة المقاومة و/أو عدم تحمل أدوية الإنترفيرون أ، فمن المستحسن استخدام هيدروكسي يوريا كخط ثان من العلاج. إذا كان هيدروكسي يوريا غير فعال بما فيه الكفاية و/أو ضعيف التحمل، فإن العلاج بمثبطات يانوس كيناز (روكسوليتينيب) يبدو مناسبًا. احتمالات الدراسات السريرية، مع الأخذ في الاعتبار متوسط ​​العمر المتوقع ودورة طويلة من الملكية الفكرية، والوقاية من تطور التحول الانفجاري والتليف النقوي بعد كثرة الحمر، قد تكون استخدام الأدوية العلاجية المستهدفة، في المقام الأول مثبطات يانوس كيناز (روكسوليتينيب، وما إلى ذلك). .

المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 50-70 سنة. غالبًا ما يكون لدى المرضى في هذه المجموعة خطر متوسط ​​أو مرتفع للإصابة بتجلط الدم، والذي، وفقًا لذلك، يحدد الاختيار لصالح العلاج المستمر للخلايا، وغالبًا ما يكون هيدروكسي يوريا، والذي يمكن تحمله بشكل أفضل مقارنةً بأدوية IFN-a. في حالة عدم وجود أمراض القلب والأوعية الدموية وتاريخ من تجلط الدم، يمكن الجمع بين العلاج الدوائي مع نزف الدم / فصادة الكريات الحمر. في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب و/أو الذين عانوا من تجلط الدم، قد تترافق الإزالة الميكانيكية لكتلة الخلايا الزائدة مع خطر حدوث مضاعفات التخثر. مع المقاومة و/

أو عدم تحمل الهيدروكسي يوريا، يمكن استخدام أدوية الإنترفيرون ألفا أو مثبطات جانوس كيناز (روكسوليتينيب).

المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا. غالبًا ما يكون المرضى في هذه المجموعة أكثر عرضة للإصابة بتجلط الدم. قد يكون متوسط ​​​​العمر المتوقع للمرضى في هذه المجموعة محدودًا بسبب وجود IP والتكرار العالي المرتبط بتجلط الدم المتكرر، والعواقب المتبقية للتخثر (قصور القلب المزمن بعد نوبة قلبية، واعتلال الدماغ بعد السكتات الدماغية، وما إلى ذلك). من المهم للغاية، نظرًا لتصلب الشرايين الوعائية الواضح في هذا العمر، التحكم في تعداد الدم (الهيماتوكريت، كريات الدم البيضاء، الصفائح الدموية) ضمن الحدود الطبيعية (أقل من 400 × 109/ لتر) باستخدام أدوية الاختزال الخلوي. خيار العلاج الأكثر تفضيلاً هو استخدام هيدروكسي يوريا. إذا كان تأثيره غير كاف أو كان تحمله ضعيفًا، فقد يتم وصف الأدوية المستهدفة (روكسوليتينيب). يمكن أيضًا دمج هيدروكسي يوريا أو استبداله بمواد تثبيط الخلايا الأخرى (ميركابتوبورين، بوسولفان، سيتوسار). في بعض المرضى، يمكن النظر في إمكانية إعطاء الفوسفور المشع أو استخدام جرعات منخفضة من أدوية الإنترفيرون أ. في شكل رسومي، يتم عرض خوارزمية العلاج الموصى بها للمرضى الذين يعانون من IP، اعتمادًا على العمر والأمراض المصاحبة، في الشكل 1. 9.

الشكل 9. خوارزمية أساليب العلاج للملكية الفكرية.

مراقبة وتقييم فعالية العلاج

من أجل تصحيح العلاج بشكل مناسب وفي الوقت المناسب من أجل تحقيق أقصى قدر من الفعالية والسيطرة على السمية، من الضروري إجراء مراقبة في الوقت المناسب للعوامل الدموية والكيميائية الحيوية، وإذا لزم الأمر، المعلمات الوراثية الخلوية والجزيئية.

يتيح لنا تقييم فعالية العلاج باستخدام طرق موحدة في الوقت المناسب الحصول على بيانات دقيقة عن نتائج استخدام طرق العلاج المختلفة وتنظيم أساليب العلاج بهدف تخصيصها.

وجود مضاعفات، وما إلى ذلك) قد يكون تواتر المراقبة السريرية والمخبرية أكثر كثافة. يتم تقييم نتائج العلاج لدى المرضى الذين يعانون من مرض IP وفقًا للتقييم السريري والدراسات الوراثية الدموية والجزيئية. حاليًا، تتضمن الطرق الواعدة لتقييم تأثير العلاج الكهروضوئي في التجارب السريرية تقييم المريض للأعراض والطريقة النسيجية. اعتمادا على طرق التقييم ودرجة قمع استنساخ الورم، يتم تمييز أنواع مختلفة من الاستجابة: السريرية الدموية، الخلوية والنسيجية.

الجدول 7.

تكرار الفحص الديناميكي للمرضى الذين يعانون من IP

تردد مراقبة الدراسة

اختبار دم عام (سريري) مفصل في وقت التشخيص، ثم مرة واحدة على الأقل كل ثلاثة أشهر أو أكثر اعتمادًا على تعداد الدم

المعلمات البيوكيميائية (البيليروبين، AST، ALT، LDH، حمض البوليك) في وقت التشخيص، ثم مرة واحدة على الأقل كل ثلاثة أشهر أثناء العلاج الخلوي

مخطط التخثر (APTT، TV، INR، الفيبرينوجين) في وقت التشخيص، في وجود تجلط الدم والعلاج المضاد للتخثر مرة واحدة على الأقل كل ثلاثة أشهر

الموجات فوق الصوتية للتجويف البطني مع تحديد حجم الكبد والطحال وتقييم تدفق الدم البابي في وقت التشخيص، ثم مرة واحدة على الأقل في السنة

ثقب القص مع حساب الميلوجرام والفحص الوراثي الخلوي خزعة نخاع العظم مع الفحص النسيجي وتقييم درجة التليف عند التشخيص، ثم مع تطور كثرة الكريات البيضاء، تحول في صيغة الكريات البيض، قلة الكريات البيض

يتم تقييم الاستجابة السريرية والدموية من خلال مستوى الهيماتوكريت، ووجود أو عدم وجود أعراض فشل الدورة الدموية، ونقص التروية، وتضخم الطحال، وتعداد الدم. يمكن أن تكون كاملة أو جزئية أو غائبة. وترد في الجدول معايير تحديد الاستجابة السريرية والدموية. 8. يتم تحديد الاستجابة السريرية والدموية الكاملة من خلال التطبيع الكامل لمؤشرات الدم (الهيماتوكريت، كريات الدم البيضاء، الصفائح الدموية)، والحجم الطبيعي للطحال وغياب الأعراض السريرية للمرض.

نيا. يتم تحديد الاستجابة الجزئية عندما لا يتم استيفاء معايير الاستجابة الكاملة بشكل كامل، ولكن في هذه الحالة من الضروري إما تطبيع الهيماتوكريت دون الحاجة إلى نزف الدم (فصادة الكريات الحمر) أو وجود ثلاثة معايير أو أكثر (تطبيع كريات الدم البيضاء، الصفائح الدموية)، وغياب تضخم الطحال وغيرها من أعراض الكهروضوئية. يتم ذكر عدم الاستجابة للعلاج عندما لا يتوافق التقييم مع الاستجابة السريرية والدموية الكاملة أو الجزئية.

نشرة أمراض الدم، المجلد الحادي عشر، العدد 1، 2015

الجدول 8.

معايير الاستجابة السريرية والدموية في علاج الكهروضوئية

تعريف نوع الاستجابة

الجواب الكامل الهيماتوكريت<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

الاستجابة الجزئية لا تلبي معايير الاستجابة الكاملة الهيماتوكريت<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

لا إجابة أي إجابة لا تتوافق مع إجابة جزئية

* اضطرابات الدورة الدموية الدقيقة، حكة جلدية، صداع

يتم تقييم الاستجابة الجزيئية من خلال الدراسة الوراثية الجزيئية للدم المحيطي مع مرور الوقت. معدل الاستجابة قد

أن تكون كبيرة وصغيرة. وترد معايير الاستجابة الجزيئية في الجدول. 9 .

الجدول 9

تقييم الاستجابة الجزيئية في العلاج الكهروضوئية

تعريف نوع الاستجابة

استجابة كاملة: تقليل الحمل الأليلي للواسم الجزيئي (JAK2V617F، وما إلى ذلك) إلى مستوى لا يمكن اكتشافه

استجابة جزئية* انخفاض > 50% من المستوى في الدراسة الأولية لدى المرضى الذين لديهم مستوى حمل أليلي< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% من المستوى في الدراسة الأولية لدى المرضى الذين لديهم مستوى حمل أليلي > 50% في الدراسة الأولية

لا يوجد رد أي رد لا يتوافق مع الرد الكامل أو الجزئي

*لا يمكن استخدامه إلا للمرضى الذين لديهم مستوى حمل أليلي > 10% أثناء الدراسة الأولية

يتيح لنا إجراء خزعة التريبانوبيا مع الفحص النسيجي لنخاع العظم تقييم الاستجابة النسيجية، والتي أصبح تحقيقها ممكنًا باستخدام طرق جديدة لعلاج الأدوية المستهدفة للـ IP. يتم ذكر وجود استجابة نسيجية في غياب تضخم النخاع العظمي الثلاثي والخلوية المقابلة لعمر المريض.

هيدروكسي يوريا هو الدواء الأكثر استخدامًا على نطاق واسع لعلاج الكهروضوئية. في الوقت نفسه، كما تظهر البيانات المنشورة وتجربتنا الخاصة، فإن العلاج باستخدام هيدروكسي يوريا نادرًا (7-10٪) يسمح بتحقيق راحة سريرية ودموية كاملة.

فيتا البديل الفعال في حالة عدم كفاية الفعالية و/أو عدم تحمل الهيدروكسي يوريا هو مثبطات يانوس كيناز (روكسوليتينيب)، والتي تسمح بتحقيق الاستقلال عن عمليات تسريب الدم في الغالبية العظمى من المرضى. من أجل تحديد مؤشرات الحاجة إلى نقل المرضى الذين يعانون من PV من هيدروكسي يوريا إلى العلاج بمثبطات يانوس كيناز، وضعت المنظمة الأوروبية لتشخيص وعلاج سرطان الدم (ELN) معايير لتحديد عدم فعالية (مقاومة) وعدم تحمل هيدروكسي يوريا في المرضى الذين يعانون من PV، مبينة في الجدول. 10 .

الجدول 10

معايير عدم الفعالية (المقاومة) وعدم تحمل الهيدروكسي يوريا في المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية

رقم التعريف

1. الحاجة إلى نزف الدم (فصادة كرات الدم الحمراء) للحفاظ على مستوى الهيماتوكريت< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. تكاثر النخاع غير المنضبط (الصفائح الدموية > 400 × 109 / لتر، خلايا الدم البيضاء > 10 × 109 / لتر) بعد 3 أشهر من العلاج بالهيدروكسي يوريا بجرعة لا تقل عن 2 جم / يوم أو

3. عدم القدرة على تقليل تضخم الطحال الهائل بأكثر من 50٪ عند قياسه عن طريق الجس أو عدم القدرة على تخفيف الأعراض المرتبطة بتضخم الطحال بشكل كامل بعد 3 أشهر من العلاج بهيدروكسي يوريا بجرعة لا تقل عن 2 جم / يوم أو

4. العدد المطلق للعدلات< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. وجود تقرحات في الساق أو غيرها من السميات غير الدموية غير المقبولة المرتبطة بالهيدروكسي يوريا، مثل الآفات الجلدية المخاطية، أو أعراض الجهاز الهضمي، أو الالتهاب الرئوي، أو الحمى مع أي جرعة من هيدروكسي يوريا

مضاعفات مرض كثرة الحمر فيريا وتكتيكاتها العلاجية

يمكن أن يكون مسار IP معقدًا بسبب: تطور تجلط الدم والجلطات الدموية والنزيف والتليف النقوي الثانوي بعد كثرة الكريات الحمر،

التخثر والجلطات الدموية

ترتبط المخاطر الرئيسية للخلايا الكهروضوئية بتراكم كتلة خلايا الدم الزائدة، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في مخاطر الإصابة بتجلط الدم ومظاهر أمراض القلب. يتطور تجلط الدم بشكل ملحوظ سريريًا في 1.8٪ -10.9٪ من المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية سنويًا. عوامل الخطر ذات الأهمية الإحصائية للتخثر في الكهروضوئية هي زيادة مستويات الهيماتوكريت والكريات البيضاء، والعمر أكثر من 60 عاما، وتاريخ من تجلط الدم. الوقاية من تكوين الخثرة عن طريق وصف العوامل المضادة للصفيحات - يشار إلى حمض أسيتيل الساليسيليك أو نظائره لجميع المرضى الذين يعانون من IP في وجود عامل خطر واحد على الأقل. من الطرق الفعالة لتقليل خطر تجلط الدم في الخلايا الكهروضوئية استخدام مثبطات يانوس كيناز، وخاصة روكسوليتينيب. في تجربة RESPONSE، قلل عقار ruxolitinib من احتمالية الإصابة بتجلط الدم الشديد والوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية بنسبة 45% مقارنة بالممارسات السريرية المعتادة. الوقاية الثانوية بعد حدوث تجلط الدم تأتي بالفعل من خلال تطبيع تعداد الدم باستخدام

العلاج الخلوي ووصف العلاج المضاد للتخثر بمضادات التخثر المباشرة وغير المباشرة وفقًا للمؤشرات مع تحقيق المعلمات المستهدفة لنظام التخثر. كقاعدة عامة، في الفترة الحادة من مضاعفات التخثر، يتم وصف الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، والذي يمكن استبداله لاحقًا بالوارفارين بالاشتراك مع العوامل المضادة للصفيحات، مع الحفاظ على مستوى INR العلاجي في حدود 2.0-3.0.

تجلط الأوردة البطنية. تطور الخثار في أماكن غير عادية، وخاصة الأوردة البطنية، يمكن أن يكون في كثير من الأحيان أول مظهر من مظاهر الكهروضوئية، الأمر الذي يتطلب دراسة فحص لاستبعاد CMPN في هؤلاء المرضى. يمكن أن تؤدي هذه الخثرات إلى عواقب وخيمة، بما في ذلك تطور انسداد الوريد الكبدي مع متلازمة بود خياري واليرقان تحت الكبد. قد يشمل العلاج في حالات الطوارئ تطبيق تحويلة الأوعية الدموية البابية الجهازية عبر الوريد، ورأب الأوعية الدموية مع الدعامات، وتطبيق تحويلات الأوعية الدموية البابية الأجوفية، وفي حالات استثنائية زرع الأعضاء.

نشوء الكبد. في حالة وجود تجلط الدم في البطن في المرحلة الحادة، مطلوب إدارة الهيبارين أو نظائرها ذات الوزن الجزيئي المنخفض. وفي وقت لاحق، يشار إلى العلاج مدى الحياة

مضادات التخثر بالاشتراك مع التخفيض الخلوي مع هيدروكسي يوريا مع الحفاظ على مستوى الهيماتوكريت المستهدف ضمن المعدل الطبيعي والصفائح الدموية أقل من 400 × 109 / لتر.

نزيف

يمكن أن تؤدي المتلازمة النزفية إلى تعقيد مسار PV مع كثرة الصفيحات الشديدة، في أغلب الأحيان بأكثر من 1500 × 109 / لتر، وقد يكون سببها متلازمة فون ويلبراند الثانوية. ترجع هذه الظاهرة إلى استهلاك عوامل فون ويلبراند المتعددة بسبب امتصاصها لعدد زائد من الصفائح الدموية. عندما تعود مستويات الصفائح الدموية إلى طبيعتها، يتم استعادة تركيز العامل الحر وتخفيف المتلازمة النزفية. قد يكون النزيف لدى المرضى الذين يعانون من فرط تجلط الدم الكهروضوئي أكثر وضوحًا عند تناول العوامل المضادة للصفيحات و/أو مضادات التخثر. إذا كان لدى المرضى المصابين بـ IP تاريخ من النزيف أو حالات تنطوي على خطر الإصابة بالمتلازمة النزفية (قرحة المعدة والاثني عشر، ودوالي المريء) للوقاية من النزف.

متلازمة، فمن المستحسن الامتناع عن وصف العوامل المضادة للصفيحات ومضادات التخثر على خلفية كثرة الصفيحات وتقليل مخاطر تجلط الدم والنزيف عن طريق تطبيع تعداد الدم باستخدام العلاج الخلوي. يتضمن علاج النوبات النزفية في PV في المقام الأول التوقف عن تناول الأدوية المضادة للصفيحات ومضادات التخثر وتقليل عدد الصفائح الدموية، والأكثر شيوعًا باستخدام هيدروكسي يوريا. كعامل مرقئ، من الممكن وصف حمض الترانيكساميك (1 جرام كل 6-8 ساعات) وديزموبريسين (0.3 ميكروجرام / كجم / يوم). للتعويض عن النقص الوظيفي لعامل فون ويلبراند، يتم إجراء عمليات نقل مكونات الدم التي تحتوي عليه (البلازما المترسبة الطازجة والمجمدة) أو عوامل التخثر الاصطناعية (عامل فون ويلبراند مع العامل السابع، وما إلى ذلك).

حكة في الجلد

تعد الحكة، التي تتفاقم بعد ملامسة الجلد للماء، من الأعراض النموذجية لمرض IP. في بعض المرضى، يمكن أن تكون شدة الحكة مؤلمة، مما يسبب قلقًا خطيرًا، مما يقلل من نوعية الحياة. التسبب في حكة الجلد ليس واضحا تماما، ويعتقد أن حدوثه يرتبط بتنشيط وإطلاق وسطاء الالتهابات عن طريق الخلايا القاعدية للجلد. غالبًا ما يكون تصحيح الحكة في الكهروضوئية أمرًا صعبًا. تستخدم مضادات الهيستامين لأغراض الأعراض.

المهدئات مثل سيبروهيبتادين (Peritol®) أو هيدروكسيزين (Atarax®)، ومضادات الاكتئاب (باروكستين - Rexetine®) أو السورالين مع تشعيع الجلد بالأشعة فوق البنفسجية. يمكن أن يكون لمستحضرات IFN-a، بما في ذلك تلك التي تحتوي على مادة البولي إيثيلين، تأثير إمراضي على حكة الجلد. لوحظ انخفاض كبير في شدة الحكة الجلدية لدى جميع المرضى تقريبًا (97٪) عند استخدام ruk-solitinib في دراسة RESPONSE.

التليف النقوي ما بعد البوليكيثيمي الثانوي

يؤدي تكاثر الخلايا المكونة للدم على المدى الطويل في IP بعد تضخم نخاع العظم الكلي إلى التليف واستبدال نخاع العظم النشط بألياف الريتيكولين والكولاجين، وبالتالي تصلب العظام - تطور تليف نقوي ثانوي بعد كثرة الحمر. تبلغ احتمالية حدوث تليف نقوي ما بعد كثرة الكريات الحمر حوالي 0.5% سنويًا. أثناء التطوير

التليف النقوي الثانوي، قد تتم ملاحظة إضافة متلازمات جديدة: تسمم الورم، والانتشار خارج النخاع، وفقر الدم، والمضاعفات المعدية، والمتلازمة النزفية.

التسمم بالورم. تسبب أعراض التسمم بالورم (الحمى والتعرق الشديد وفقدان الوزن) قيودًا على الأنشطة اليومية وتفاقمها

تحسين نوعية حياة المرضى. العلاج التقليدي، في شكل هيدروكسي يوريا، كقاعدة عامة، يؤدي إلى انخفاض طفيف في شدة تسمم الورم، لكنه لا يوقفه تماما. إن استخدام الجلايكورتيكويدات والمناعة، وكذلك مجموعاتها، والتي تؤدي في نسبة كبيرة من المرضى إلى انخفاض في اضطرابات إفراز السيتوكينات وتحسين حالتهم، له تأثير كبير. الأدوية الأكثر فعالية التي تؤثر على مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات حاليًا هي مثبطات يانوس كيناز، كما أكدت دراسة COMFORT-II، التي قارنت تأثير العلاج بالروكسوليتينيب والعلاجات القياسية. وفي مجموعة عقار روكسوليتينيب، تم الحصول على انخفاض ذي دلالة إحصائية في شدة أعراض التسمم وتحسن في مؤشرات نوعية الحياة، في حين أن العلاج القياسي لم يؤثر بشكل كبير على هذه المؤشرات.

تكاثر خارج النخاع. في حالة التليف النقوي، قد تتطور بؤر تكون الدم خارج الأعضاء المكونة للدم. بالإضافة إلى الكبد والطحال، يمكن أن تظهر بؤر تكون الدم خارج النقي في الصفاق مع تطور الاستسقاء، والرئتين مع تكوين ارتفاع ضغط الدم الرئوي وذات الجنب النضحي، والغدد الليمفاوية مع تضخمها وضغطها على الأعضاء والأوعية الأساسية، العمود الفقري الصدري والقطني مع احتمال ضغط الحبل الشوكي والأطراف مع ضغط جذوع الأعصاب وآلام الأعصاب. ويصاحب ظهور مناطق تكون الدم في النخاع العظمي تلف في بنية العضو وتعطيل تدفق الدم الوعائي (ارتفاع ضغط الدم البابي، ذات الجنب النضحي والاستسقاء). لا يتطلب وجود بؤر عديمة الأعراض لتكوين الدم خارج النخاع إضافة علاج جهازي. قد تكون الوسائل الأكثر فعالية للوقاية والعلاج المرضي لهذه المضاعفات هي المعدلات المناعية بالاشتراك مع الجلايكورتيكويدات ومثبطات يانوس كيناز. يعد وجود الأعراض السريرية المحلية المرتبطة بالآفات خارج النخاع مؤشرًا للعلاج الإشعاعي الموضعي بجرعات منخفضة (جرعة واحدة 1 جراي، جرعة الدورة 10 جراي). إذا تراكم السائل في التجاويف، فمن الممكن استخدام البزل الجنبي والبزل مع التصاق الجنبة. تضخم الطحال بسبب تكون الدم خارج النخاع

هو أحد أكثر مظاهر التليف النقوي شيوعًا ويمكن أن يشكل مشكلة كبيرة في علاج المرضى. بالإضافة إلى الأعراض الجسدية مثل تضخم البطن والانتفاخ، والشبع المبكر، وآلام البطن، يمكن أن يؤدي تضخم الطحال إلى تطور احتشاء الطحال، وضغط أعضاء البطن، وارتفاع ضغط الدم البابي. تؤدي متلازمة فرط الطحال بسبب عزل كمية كبيرة من الدم وتطور المناعة الذاتية إلى زيادة شدة قلة الكريات. يمكن علاج تضخم الطحال بالأدوية أو الجراحة. الأكثر استخدامًا هو هيدروكسي يوريا، والذي يمكن أن يؤدي إلى انخفاض في حجم الطحال، ولكن الأكثر فعالية هو استخدام مثبطات يانوس كيناز (روكسوليتينيب)، مما يؤدي إلى انخفاض كبير ودائم في تضخم الطحال لدى جميع المرضى تقريبًا. يعد استئصال الطحال بديلاً للعلاج الدوائي عندما يكون العلاج الدوائي غير فعال أو لا يمكن تحمله بشكل جيد. مؤشرات لإزالة الطحال هي تضخم الطحال الضخم، دنف، ارتفاع ضغط الدم البابي مع وجود الدوالي في المريء والمعدة، وفقر الدم مع الاعتماد على نقل الدم. ومع ذلك، فإن تضخم الطحال، ووجود ارتفاع ضغط الدم البابي، وما يصاحب ذلك من قلة الكريات البيض واضطرابات الإرقاء تسبب صعوبات كبيرة أثناء العملية وتؤدي إلى مضاعفات ما بعد الجراحة في 3050٪ من المرضى، والوفاة في 5-10٪ من المرضى. العلاج الإشعاعي لمنطقة الطحال يمكن أن يقلل بشكل معتدل من الأعراض السريرية وحجم الطحال لدى المرضى ويستخدم عندما يكون العلاج الدوائي غير فعال ويكون استئصال الطحال مستحيلاً أو مرفوضًا. التأثير العلاجي للعلاج الإشعاعي لا يؤدي إلى القضاء التام على الأعراض المرضية، وهو غير مستقر ويستمر بضعة أشهر فقط. يؤدي التشعيع، كقاعدة عامة، إلى زيادة قلة الكريات، مما يؤدي إلى الوفاة في حوالي 10-15٪ من المرضى. في هذه الحالة، يؤدي العلاج الإشعاعي إلى تطور التليف الموضعي وتكوين التصاقات مع الصفاق والأعضاء المجاورة، مما يجعل استئصال الطحال صعبًا للغاية من الناحية الفنية.

فقر دم. أحد أكثر مضاعفات التليف النقوي شيوعًا هو فقر الدم، والذي يتم ملاحظته غالبًا في بداية المرض ويكون بمثابة سبب للمريض لاستشارة طبيب أمراض الدم وتشخيص PMF. لتصحيح فقر الدم

ومن أجل تعويض النقص ومنع الحالات التي تهدد الحياة، غالبا ما يكون من الضروري اللجوء إلى عمليات نقل خلايا الدم الحمراء. يمكن أن يكون فقر الدم في PMF متعدد الأسباب بطبيعته وقد يكون نتيجة لنقص الفيتامينات والعناصر الدقيقة، بالإضافة إلى الأمراض المصاحبة. من أجل تصحيح فقر الدم، من الضروري إجراء فحص شامل وتصحيح نقص الحديد والفيتامينات، وإدارة مستحضرات الإريثروبويتين في حالة عدم كفاية إنتاج الإريثروبويتين. في حالة وجود تضخم الطحال ومتلازمة فرط الطحال، يمكن ملاحظة زيادة معتدلة في الهيموجلوبين بعد استئصال الطحال.

المضاعفات المعدية. نقص الكريات البيض وقلة العدلات، والتي تكون في بعض الأحيان من مظاهر التليف النقوي الثانوي، تسبب زيادة في حدوث المضاعفات المعدية. تحدث العمليات المعدية لدى مرضى التليف النقوي بسبب نقص المناعة الثانوي وغالبًا ما تحدث بشكل غير نمطي. يعتمد تشخيص المضاعفات المعدية على أخذ التاريخ الدقيق، وتحديد المصدر المحتمل للعدوى من خلال فحص موضعي شامل، بما في ذلك التصور (طرق التشخيص الإشعاعي والتنظير الداخلي) لبنية العضو وجمع المواد لتحديد العامل الممرض (الغسلات، فحص السوائل البيولوجية، وما إلى ذلك). قبل تحديد العامل الممرض، يجب وصف المرضى، بسبب التواجد المتكرر لنقص المناعة المشترك، علاجًا تجريبيًا مضادًا للبكتيريا باستخدام المضادات الحيوية التي تغطي كامل نطاق مسببات الأمراض المعدية بجرعات قصوى. إذا كان التأثير غير كاف، فمن الضروري وصف المضادات الحيوية الأخرى أو مزيج منها، مع الأخذ بعين الاعتبار البيانات السريرية ونتائج دراسات البكتيريا الدقيقة للحساسية للمضادات الحيوية. بعد تحديد العامل الممرض وتحديد حساسيته الفردية، ينبغي ترشيد العلاج المضاد للبكتيريا عن طريق اختيار الدواء الأكثر فعالية.

بالنسبة للمضاعفات المعدية التي تنشأ على خلفية قلة العدلات، فمن الممكن استخدامها

إعطاء G-CSF 5 ميكروجرام/كجم/يوم، بالإضافة إلى الغلوبولين المناعي البشري بجرعات تتراوح بين 0.2-0.5 جم/كجم لمدة 3-5 أيام وفصادة البلازما لغرض إزالة السموم وتحسين الحساسية للأدوية.

نقص الصفيحات والمتلازمة النزفية. يمكن أن يظهر نقص الصفيحات في التليف النقوي التالي للصفائح الدموية في وجود تليف نخاع العظم الشديد واستنفاد تكون الدم. يتم تقديم مساهمة معينة في تطور النزف عن طريق اعتلال قصور الغدة الدرقية الثانوي المرتبط بضعف إنتاج عوامل التخثر بواسطة الكبد بسبب تلف الحمة عن طريق بؤر تكون الدم خارج النخاع وارتفاع ضغط الدم البابي. يجب أن تهدف التكتيكات العلاجية لنقص الصفيحات إلى القضاء على سبب نقص الصفيحات والوقاية من المتلازمة النزفية. قد تكون أسباب قلة الصفيحات انخفاضًا في إنتاج الصفائح الدموية وزيادة تدميرها. يجب أن تهدف الوقاية من المضاعفات إلى تحسين حالة جدار الأوعية الدموية عن طريق وصف فيتامين C وروتين وإيثامسيلات الصوديوم والقضاء على عوامل الخطر - تطبيع الضغط الوريدي (تقليل ارتفاع ضغط الدم البابي باستخدام حاصرات بيتا وحاصرات قنوات الكالسيوم ومجازة الأوعية الدموية) ومنع تلف الأوعية الدموية. الأغشية المخاطية (ترطيب الغشاء المخاطي للأنف، مزيلات الإفراز للوقاية من التقرح، العلاج الموضعي للعقد الوريدية البواسير). نقل تركيز الصفائح الدموية له تأثير قصير المدى ولا ينصح به إلا في حالة وجود متلازمة نزفية أو مع ارتفاع خطر النزيف، علاوة على ذلك، مع عمليات نقل الدم المتكررة، قد تتطور مقاومة عمليات نقل الدم بسبب المناعة الذاتية. لتصحيح متلازمة مدينة دبي للإنترنت واضطرابات الإرقاء البلازمي، يتم أيضًا استخدام عمليات نقل البلازما الطازجة المجمدة بجرعات كافية وإدخال عوامل التخثر المؤتلفة.

التحول الانفجار

يمكن أن يؤدي الانتشار طويل الأمد لاستنساخ ورم IP مع عدم الاستقرار الوراثي إلى تراكم طفرات إضافية وتطور المرحلة النهائية من المرض - تحول الانفجار. تدريجي

ويلاحظ تطور المرض إلى مرحلة التحول الانفجاري باحتمال 0.34% من إجمالي عدد المرضى سنوياً خلال السنوات الخمس الأولى من المرض، مع زيادة إلى 1.1% سنوياً عندما يستمر المرض أكثر من 10 سنوات. .

يمكن أن تختلف الفترة الزمنية من بداية المرض إلى تطور التحول إلى أزمة انفجار بشكل كبير من عدة إلى عشرات السنين. يرجع الاختلاف في توقيت تطور التحول الانفجاري إلى عدم تجانس المرض، فضلاً عن عدم الدقة في تحديد توقيت ظهور المرض. ونظراً لعدم المعرفة الكافية بآليات حدوثه، لم يتم تطوير وسائل مثبتة لمنع الأزمة الانفجارية للمرض في الوقت الحاضر. قد يكون روكسوليتينيب، الذي أظهر هذا التأثير في الدراسات التي أجريت على علاج PMF، وسيلة واعدة محتملة لتقليل وتيرة تحول الانفجار.

مع تطور التحول الانفجاري، فإن التشخيص غير موات، ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة هو عدة أشهر. يتم تحديد أساليب العلاج حسب عمر المرضى وما يصاحب ذلك

علم الأمراض الموجود. في المرضى الذين يتمتعون بحالة جسدية عامة سليمة، يمكن محاولة إجراء دورة من العلاج الكيميائي وفقًا لأنظمة علاج سرطان الدم الحاد، مما يؤدي إلى تأثير مؤقت في جزء صغير من المرضى. عندما يتم تحقيق تأثير العلاج الكيميائي التعريفي من أجل زيادة متوسط ​​العمر المتوقع، يمكن إجراء allo-BMT. في المرضى المسنين الذين يعانون من اعتلال مصاحب كبير ومضاعفات تخثرية للـ PV، يُنصح بإجراء علاج كيميائي أحادي ملطف ووصف جرعات صغيرة من الجلايكورتيكويدات. تهدف هذه التدابير إلى تثبيط نمو الورم ووقف المضاعفات (نقل مكونات الدم، علاج المضاعفات المعدية، وما إلى ذلك)، من أجل تحسين نوعية حياة المريض.

حالات سريرية مختارة في الكهروضوئية

حمل

لقد أتاح إدخال الممارسة واسعة النطاق لتحديد العلامات الوراثية الجزيئية (JAK2V611F) تحديد نسبة كبيرة من مرضى الكهروضوئية الشباب. انتهاك ريولوجيا الدم أثناء الكهروضوئية يؤدي إلى أمراض دوران الأوعية الدقيقة لتدفق الدم المشيمي ويعقد مسار الحمل. غالبًا ما يكون الحمل لدى المرضى الذين يعانون من الكهروضوئية معقدًا بسبب الإجهاض، والإجهاض المبكر، وقصور المشيمة، وتأخر النمو، وتسمم الحمل، ويمكن أيضًا ملاحظة تجلط الدم الوريدي، خاصة في فترة ما بعد الولادة، وفي كثير من الأحيان في المرضى الذين لديهم تاريخ من تجلط الدم. خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء الحمل هو 3-5٪. أثناء الحمل لدى مريضة مصابة بـ IP، من الضروري أولاً تحديد خطر حدوث مضاعفات الحمل، بناءً على وجود أو عدم وجود تاريخ من تجلط الدم والإجهاض في حالات الحمل السابقة.

تم تحليل استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك في النساء الحوامل المعرضات لخطر تسمم الحمل في دراسة كبيرة متعددة المراكز، ووفقًا لنتائجها، وجد أنه آمن ويوصى به للوقاية منه. استخدام الهيبارين في شكل غير مجزأ ونظائرها ذات الوزن الجزيئي المنخفض

تتمتع السجلات بتجربة استخدام إيجابية ويوصى بها بشكل خاص خلال الأسابيع الأخيرة من الحمل ولمدة 4-6 أسابيع بعد الولادة. من أجل منع زيادة فقدان الدم أثناء الولادة، يوصى بإيقاف إعطاء الهيبارين قبل 12 ساعة من الولادة المتوقعة واستئنافه في اليوم التالي للولادة.

يوصى بإجراء نزف الدم (فصادة الكريات الحمر) والعلاج الخلوي في وجود تاريخ من تجلط الدم، وكذلك في حالات الإجهاض المتكرر وتأخر نمو الجنين. لا ينصح باستخدام هيدروكسي يوريا أثناء الحمل بسبب وجود تأثير ماسخ مثبت. يمكن أن يعبر أناجريليد المشيمة، وتأثيره على نمو الجنين غير معروف، لذلك لا يوصى باستخدامه أثناء الحمل. إن الخيار الدوائي الأكثر أمانًا لخفض الخلايا لدى النساء الحوامل المصابات بالـ PV هو أدوية IFN-a. تم الإبلاغ عن استخدامه في عدد صغير من الحالات لتقليل خطر حدوث مضاعفات PV ومضاعفات الحمل. بشكل عام، ترد في الجدول توصيات لإدارة الحمل لدى المرضى الذين يعانون من MPN المزمن. أحد عشر .

الجدول 11

استراتيجية إدارة الحمل في المرضى الذين يعانون من MPN المزمن

خطر الحمل العلاج

مخاطر منخفضة الحفاظ على مستوى الهيماتوكريت أقل من 45% أو عند مستوى الهيماتوكريت في الثلث الثاني من الحمل؛ العوامل المضادة للصفيحات (جرعات منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك أو أدوية أخرى في حالة عدم التحمل) ؛ الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بعد الولادة لمدة 6 أسابيع

مخاطر عالية* تدابير مكملة للمخاطر المنخفضة: إذا كان هناك تاريخ من الإصابة بتجلط الدم الخطير أو مضاعفات الحمل الشديدة: الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي طوال فترة الحمل. إذا كان مستوى الصفائح الدموية أكثر من 1500 × 109/ لتر، يوصف إنترفيرون ألفا. إذا كان هناك تاريخ من النزيف: استخدم الإنترفيرون، وتجنب حمض أسيتيل الساليسيليك.

* علامات الحمل عالي الخطورة: تاريخ من تجلط الدم الوريدي أو الشرياني، والنزيف المرتبط بـ MPN المزمن، ومضاعفات الحمل السابقة (تكرار الإجهاض المبكر، وتأخر النمو داخل الرحم، وخلل المشيمة، والإجهاض، والولادة المبكرة، وتسمم الحمل الشديد، والشديد أثناء الولادة أو بعد الولادة). فقدان الدم)، فرط الصفيحات أكثر من 1500 × 109/ لتر

التدخلات الجراحية في المرضى الذين يعانون من IP

يزيد وجود الخلايا الكهروضوئية من خطر حدوث مضاعفات أثناء التدخلات الجراحية: تبلغ الوفيات الناجمة عن تجلط الدم 7.7%، والوفيات الناجمة عن النزيف 7.3%، والوفيات الجراحية 1.6%. عند التخطيط للتدخلات الجراحية في جميع المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي، فمن المستحسن إجراء التطبيع الأولي لعدد الهيماتوكريت والصفائح الدموية باستخدام عمليات نزف الدم (فصادة الكريات الحمر وفصادة الصفائح الدموية) و/أو العلاج المختزل الخلوي. 7-10 أيام قبل الجراحة، الانسحاب المخطط للعوامل المضادة للصفيحات والأدوية المخفضة للخلايا. لجميع المرضى الذين يعانون من IP أكثر من 12

قبل ساعات من الجراحة وفي فترة ما بعد الجراحة، يوصى بالإدارة الوقائية للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أنه في PV هناك خطر متزايد لحدوث مضاعفات التخثر والنزف، يتم استئناف استخدام العوامل المضادة للصفيحات والعلاج الخلوي في أسرع وقت ممكن مع الإرقاء المستقر وبعد شفاء الجروح الجراحية. للتخلص من المخاطر وتصحيح المضاعفات في الوقت المناسب في فترة ما بعد الجراحة، يُنصح بمراقبة المريض داخل المستشفى من خلال المراقبة اليومية لتعداد الدم.

خاتمة

في السنوات الأخيرة، تم إحراز تقدم كبير في فك رموز الآليات الوراثية الجزيئية لإمراض IP، وتم إنشاء دور مسار إشارات JAK-STAT. لقد تحسنت جودة التشخيص بشكل ملحوظ، وتم وضع معايير تشخيصية جديدة للمرض ومراقبة وتقييم الاستجابة للعلاج. حاليًا، تم تحديد الأهداف الجزيئية للعلاج المرضي المستهدف وتم الحصول على الأدلة.

بحث حول فعالية وسلامة فئة جديدة من الأدوية المستهدفة لعلاج الكهروضوئية.

يرتبط المسار النموذجي للمرض بحدوث أعراض اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة. يتم التعرف على المرض عند إحالته إلى طبيب أمراض الدم فيما يتعلق بوجود خلل في فحص الدم السريري أثناء الفحص الوقائي أو بعد حدوث تجلط الدم والجلطات الدموية.

يتم تحديد تشخيص IP بناءً على مجموعة من البيانات السريرية ونتائج الدراسات المختبرية والدراسات الآلية. أدى فك رموز التسبب الوراثي الجزيئي للمرض وإدخال اكتشاف الطفرات في جين JAK2 موضع التنفيذ إلى تحسين دقة التشخيص بشكل كبير. وللتحقق من التشخيص، قام فريق العمل الدولي المعني بتشخيص وعلاج الملكية الفكرية بتطوير معايير تشخيصية جديدة تهدف إلى موافقة منظمة الصحة العالمية.

مع التشخيص في الوقت المناسب والعلاج المناسب مع الوقاية من مضاعفات الأوعية الدموية ومستويات الهيماتوكريت، فإن مظاهر المرض قد لا تزعج المرضى لسنوات عديدة. عوامل الخطر الرئيسية للتخثر هي العمر وتاريخ تجلط الدم. مع مسار طويل من المرض، قد يتطور بعض المرضى إلى تليف نقوي ثانوي بعد كثرة الكريات الحمر أو يتقدمون إلى مرحلة التحول الانفجاري.

الهدف الحالي للعلاج الكهروضوئي هو الحد من تطور المرض وتخفيف أعراضه لتحسين نوعية حياة المرضى. مع اتباع النهج الصحيح للعلاج ومراقبة نتائجه، لا ينبغي أن يختلف متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي عن عدد السكان. يجب أن يتم علاج المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي تحت إشراف طبيب أمراض الدم مع مراقبة نتائجه وفقًا لمعايير تقييم الاستجابة القياسية. يجب أن يعتمد اختيار طريقة العلاج على تقييم الفوائد والمخاطر المحتملة للآثار الجانبية للعلاج لمريض معين.

كانت البيانات الجديدة التي تم الحصول عليها حول التسبب في مرض IP بمثابة الأساس لتطوير وإدخال علاج فئات جديدة من الأدوية (مثبطات يانوس كيناز) في الممارسة العملية، والتي أظهرت كفاءة وأمانًا عاليين حتى مع مقاومة العلاج السابق.

الأدب

1. عبد القادروف K. M.، Shuvaev V. A.، Martynkevich I. S. معايير التشخيص والأساليب الحديثة لعلاج التليف النقوي الأولي // نشرة أمراض الدم - 2013. - ت 9، رقم 3. - ص 44-78.

2. Bessmeltsev S. S.، Zamotina T. B. تأثير فصادة كرات الدم الحمراء على حالة الأجزاء اليسرى من القلب لدى المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية وفقًا لتخطيط صدى القلب // الطب السريري. - 1995. - رقم 4. - ص 80-82.

3. Guseva S. A.، Bessmeltsev S. S.، عبدالقاديروف K. M.، Goncharov Y. P. كثرة الحمر الحقيقية - كييف، سانت بطرسبرغ: الشعارات، 2009. - 405 ص.

4. Demidova A.V.، Kotsyubinsky N.N.، Mazurov V.I. الإحمرار الدموي وكريات الدم الحمراء الثانوية - سانت بطرسبرغ: دار النشر في سانت بطرسبرغ MAPO، 2001. - 228 ص.

5. 2006 تحديث توصيات المبادئ التوجيهية لممارسة ASCO لاستخدام عوامل نمو خلايا الدم البيضاء: ملخص المبادئ التوجيهية // مجلة ممارسة الأورام.- 2006.- المجلد. 2، ن 4.- ص196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [المصدر الإلكتروني] (تاريخ الوصول: 29/01/2015).

7. أميترانو إل.، جوارداسكيوني إم إيه، أميس بي.آر.جي. وآخرون. الأنماط الجينية للتخثر ومضادات التخثر الطبيعية وهوموسيستين البلازما في اضطرابات التكاثر النقوي: العلاقة مع تخثر الوريد الحشوي وأمراض الشرايين // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2003.- المجلد. 72، ن2.- ص75-81.

8. أندريوكس جيه، ديموري جي إل، كولير إم تي وآخرون. تشوهات النمط النووي في التليف النقوي بعد كثرة الحمر الحقيقية // علم وراثة السرطان وعلم الوراثة الخلوية.- المجلد. 140، ن2.- ص118-123.

9. Andrieux J. L.، Demory J. L. النمط النووي والدراسات الوراثية الخلوية الجزيئية في كثرة الحمر الحقيقية // Curr Hematol Rep. - 2005.- Vol. 4، ن3.- ص224-229.

10. أنجر ب.، هوج يو.، سيدلر ر. وآخرون. كثرة الحمر الحقيقية. دراسة سريرية لـ 141 مريض // بلوت.- 1989.- المجلد. 59، ن 6.- ص 493-500.

11. أنجر بي آر، سيفريد إي، شيباخ جيه وآخرون. متلازمة بود خياري وتجلط الأوعية الدموية الأخرى في البطن في أمراض التكاثر النقوي المزمن // Klinische Wochenschrift.- 1989.- المجلد. 67، ن 16.- ص 818-825.

12. أنيا بي جيه، سومان في جيه، سوبيل جي إل وآخرون. الاتجاهات في حدوث كثرة الحمر الحقيقية بين سكان مقاطعة أولمستيد، مينيسوتا، 1935-1989 // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 1994.- المجلد. 47، ن2.- ص89-93.

13. أسكي إل إم، دولي إل، هندرسون سمارت دي جي. وآخرون. العوامل المضادة للصفيحات للوقاية من تسمم الحمل: تحليل تلوي لبيانات المريض الفردية // The Lancet.- Vol. 369، ن 9575.- ص 1791-1798.

14. بادن إل آر. العوامل الوقائية المضادة للميكروبات وأهمية اللياقة // مجلة نيو إنجلاند الطبية 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. بايرلوشر جي إم، ليبوندجوت إي أو، عيران سي وآخرون. يحث Imetelstat بسرعة ويحافظ على الاستجابات الدموية والجزيئية الكبيرة في المرضى الذين يعانون من كثرة الصفيحات الأساسية (ET) الذين يعانون من المقاومة أو عدم تحمل العلاج المسبق: نتائج المرحلة الأولية الثانية // ملخصات الاجتماع السنوي لـ ASH.- 2012.- المجلد. 120، ن21.- ص179.

16. باربوي تي، باروسي جي، بيرجارد جي وآخرون. فيلادلفيا - الأورام التكاثرية النقوية الكلاسيكية السلبية: مفاهيم نقدية وتوصيات إدارية من شبكة اللوكيميا الأوروبية // مجلة علم الأورام السريري.- 2011.- المجلد. 29، ن 6.- ص 761-770.

17. باربوي تي، كاروبيو أ، فينازي جي وآخرون. الالتهاب والتخثر في كثرة الصفيحات الأساسية وكثرة الحمر الحقيقية: دور مختلف لبروتين سي التفاعلي والبنتراكسين 3 // Haematologica.- 2011.- المجلد. 96، ن2.- ص315-318.

18. باربوي تي، كورتيلازو إس، فييرو بي وآخرون. مضاعفات النزف الخثاري في 101 حالة من اضطرابات التكاثر النقوي: العلاقة بعدد الصفائح الدموية ووظيفتها // المجلة الأوروبية للسرطان وعلم الأورام السريري.- 1983.- المجلد. 19، ن 11.- ص 1593-1599.

19. Barbui T.، Finazzi G. مؤشرات للعلاج الخلوي في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية // أمراض الدم.- 2003.- ص 202-209.

20. باروسي جي، بيرجارد جي، فينازي جي وآخرون. معايير الاستجابة لكثرة الصفيحات الأساسية وكثرة الحمر الحقيقية: نتيجة لمؤتمر إجماع LeukemiaNet الأوروبي // Blood.- 2009.- Vol. 113، ن 20.- ص 4829-4833.

21. باروسي جي، ميسا آر، فينازي جي وآخرون. معايير الاستجابة المنقحة لكثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية: مشروع إجماع ELN وIWG-MRT // Blood.- 2013.- Vol. 121، ن 23.- ص 4778-4781.

22. باكستر إي جيه، سكوت إل إم، كامبل بي جيه وآخرون. الطفرة المكتسبة في التيروزين كيناز JAK2 في اضطرابات التكاثر النقوي البشري // The Lancet.- 2005.- Vol. 365، ن 9464.- ص 1054-1061.

23. بيلوتشي إس، جانفييه إم، توبيليم جي وآخرون. كثرة الصفيحات الأساسية. البيانات التطورية والبيولوجية السريرية // السرطان.- 1986.- المجلد. 58، ن 11.- ص 2440-2447.

24. بيرك بي دي، جولدبيرج جي دي، سيلفرشتاين إم إن وآخرون. زيادة حدوث سرطان الدم الحاد في كثرة الحمر فيرا المرتبطة بالعلاج بالكلورامبوسيل // مجلة نيو إنجلاند الطبية.- 1981.- المجلد. 304، ن 8.- ص 441-447.

25. برلين ن. تشخيص وتصنيف كثرة الحمر // سيمين هيماتول.- 1975.- المجلد. 12.- ص339-351.

26. Besses C.، Cervantes F.، Pereira A.، Florensa L. المضاعفات الوعائية الرئيسية في كثرة الصفيحات الأساسية: دراسة العوامل التنبؤية في سلسلة من 148 مريض // سرطان الدم.- 1999.- المجلد. 13.- ص150-154.

27. بيورن إم إي، دي ستريكر كيه، كيسر إل وآخرون. التخليص السريع لعبء أليل JAK2 V617F لدى المريض المصاب بكثرة الحمر فيرا المتقدمة (PV) أثناء العلاج المركب مع Ruxolitinib و Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122، ن 21.- ص 5241-5241.

28. بيورن إم إي، دي ستريكر كيه، كيسر إل وآخرون. العلاج المركب مع الإنترفيرون ومثبط JAK1-2 ممكن: إثبات المفهوم من خلال التخفيض السريع في عبء أليل JAK2V617F في كثرة الحمر الحقيقية // تقارير أبحاث سرطان الدم.- 2014.- المجلد. 3، ن2.- ص73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. اكتسب مرض فون ويلبراند في المرضى الذين يعانون من ارتفاع عدد الصفائح الدموية // نزف الدم المنوي - 1997. - المجلد. 23، ن 05.- ص 425-431.

30. بودي يو، شارف آر إي، فرانكي بي وآخرون. ارتفاع عدد الصفائح الدموية كسبب للتوزيع غير الطبيعي لعامل فون ويلبراند في البلازما // الدم.- 1993.- المجلد. 82، N6.- ص 1749-1757.

31. كاردين، ف.، جرافيو إم، ماكورميك بي.أ. وآخرون. تخثر وريدي خارج الكبد "مجهول السبب" للبالغين // أمراض وعلوم الجهاز الهضمي.- 1992.- المجلد. 37، ن3.- ص335-339.

32. سرفانتس F.، Passamonti F.، Barosi G. متوسط ​​العمر المتوقع والعوامل النذير في BCR الكلاسيكية // اضطرابات تكاثر النخاع السلبية ABL // Leukemia.- 2008.- Vol. 22، ن 5.- ص 905-914.

33. سرفانتس إف، فانوتشي إيه إم، كيلادجيان جيه جيه وآخرون. نتائج الفعالية والسلامة والبقاء على قيد الحياة لمدة ثلاث سنوات من COMFORT-II، وهي دراسة المرحلة الثالثة التي تقارن روكسوليتينيب مع أفضل علاج متاح للتليف النقوي // Blood.- 2013.- Vol. 122، ن 25.- ص 4047-4053.

34. تشان د.، كورين ميشوفيتز م.، تحديث على مثبطات JAK2 في الأورام التكاثرية النقوية // التقدم العلاجي في أمراض الدم.- 2011.- المجلد. 2، ن2.- ص 61-71.

35. تشو إس. واي.، شو إم.، روبوز جيه. وآخرون. تأثير معالجة CXCL12 على هجرة خلايا CD34+ في الأورام التكاثرية النقوية // أبحاث السرطان.- 2010.- المجلد. 70، ن 8.- ص 3402-3410.

36. كولومبي م.، راديلي ف.، زوتشي إل وآخرون. مضاعفات التخثر والنزف في كثرة الصفيحات الأساسية. دراسة استرجاعية لـ 103 مرضى // السرطان.- 1991.- المجلد. 67، ن 11.- ص 2926-2930.

37. كولز جيه، بيترز بي، فويت تي وآخرون. التنظيم الجينومي لـ JAK2 البشري وتحليل الطفرة في مجال JH2 الخاص به في سرطان الدم // أبحاث الوراثة الخلوية والجينوم.- 1999.- المجلد. 85، ن3-4.- ص260-266.

38. كورتيلازو إس، فينازي جي، روجيري إم وآخرون. هيدروكسي يوريا للمرضى الذين يعانون من كثرة الصفيحات الأساسية وارتفاع خطر الإصابة بتجلط الدم // مجلة نيو إنجلاند الطبية.- 1995.- المجلد. 332، ن 17.- ص 1132-1137.

39. دامشك و. الافتتاحية: بعض التكهنات حول متلازمات التكاثر النقوي // الدم.- 1951.- ن 6.- ص.372-375.

40. ديلهومو إف، دوبونت إس، فالي في دي وآخرون. طفرة في TET2 في سرطانات النخاع الشوكي // مجلة نيو إنجلاند الطبية.- 2009.- المجلد. 360، N22.- ص 2289-2301.

41. Denninger M.- H.، Chai"t Y.، Casadevall N. et al. سبب الخثار الوريدي البابي أو الكبدي عند البالغين: دور العوامل المتزامنة المتعددة // أمراض الكبد.- 2000.- المجلد 31، ن 3.- ص587-591.

42. إليوت M.A.، تيفيري A. التجلط والنزيف في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية // المجلة البريطانية لأمراض الدم. - 2005. - المجلد. 128، ن3.- ص275-290.

43. إرنست T.، تشيس A. J.، سكور J. وآخرون. تعطيل الطفرات في جين هيستون ميثيل ترانسفيراز EZH2 في اضطرابات النخاع الشوكي // Nat Genet.- 2010.- المجلد. 42، ن 8.- ص 722-726.

44. فالانغا أ.، ماركيتي م.، إيفانجيليستا ف. وآخرون. تنشيط كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال النووية والإرقاء في المرضى الذين يعانون من كثرة الصفيحات الأساسية وكثرة الحمر الحقيقية // الدم.- 2000.- المجلد. 96، ن 13.- ص 4261-4266.

45. فورشو م.، نيلسن أو جيه، جنسن إم كيه وآخرون. ارتفاع معدل انتشار فرط الهوموسستئين في الدم بسبب النقص الهامشي في الكوبالامين أو حمض الفوليك في اضطرابات التكاثر النقوي المزمن // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2000.- المجلد. 65، ن2.- ص136-140.

46. ​​​​فينر إي. بي.، روزاريو إف.، دان إس. إل. وآخرون. فسفرة التيروزين لـ Jak2 في مجال JH2 تمنع إشارات السيتوكين // البيولوجيا الجزيئية والخلوية.- 2004.- المجلد. 24، ن 11.- ص 4968-4978.

47. Finazzi G.، Barbui T. كيف أعالج المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية // الدم.- 2007.- المجلد. 109، ن 12.- ص 5104-5111.

48. فروشتمان إس إم، ماك كيه، كابلان إم إي وآخرون. من الفعالية إلى السلامة: تقرير مجموعة دراسة كثرة الحمر فيرا عن هيدروكسي يوريا في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية // سيمين هيماتول.- 1997.- المجلد. 34، ن1.- ص17-23.

49. فروشتمان إس إم، بيتيت آر إم، جيلبرت إتش إس وآخرون. Anagrelide: تحليل الفعالية والسلامة وإمكانية الإصابة بسرطان الدم على المدى الطويل في اضطرابات التكاثر النقوي // أبحاث سرطان الدم.- المجلد. 29، ن 5.- ص 481-491.

50. جيسلينجر إتش، روديجييرو إف، روجيري إم وآخرون. مستويات الهوموسيستين في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 1999.- المجلد. 105، ن 2.- ص 551-555.

51. جرير I.A.، نيلسون بيرسي C. الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي للوقاية من الخثار وعلاج الجلطات الدموية الوريدية أثناء الحمل: مراجعة منهجية للسلامة والفعالية // الدم.- 2005.- المجلد. 106، ن2.- ص401-407.

52. Griesshammer M.، Struve S.، Barbui T. إدارة اضطرابات تكاثر النخاع السلبية المزمنة في فيلادلفيا أثناء الحمل // مراجعات الدم.- المجلد. 22، ن5.- ص235-245.

53. جروبو إيتاليانو ستوديو بوليسيتيميا. كثرة الحمر فيرا: التاريخ الطبيعي لـ 1213 مريضًا تمت متابعتهم لمدة 20 عامًا // حوليات الطب الباطني.- 1995.- المجلد. 123، ن 9.- ص 656-664.

54. جوجليلميلي ب.، توزي إل.، بوغاني سي وآخرون. يساهم التعبير غير المنظم لـ MicroRNA-16 في تكوين الكريات الحمر غير الطبيعية لدى المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر فيرا // ملخصات الاجتماع السنوي الخمسين لـ ASH.- 2010.- ص 179.

55. هوفمان آر، بوسويل إس، أمراض الدم. المبادئ الأساسية والممارسات في أمراض الدم. المبادئ الأساسية والممارسة / B. E. Hoffman R، Shattil SJ، Editor // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. حركية التجميع والتفكيك لصفائح الدم البشرية: الجزء الثالث. التفكيك تحت إجهاد القص لمجموعات الصفائح الدموية // Biophysical Journal.- Vol. 65، ن 1.- ص 354-361.

57. هانت بي جيه، جاتينز إم، خاماشتا إم وآخرون. الوقاية من التجلط مع جرعة متوسطة غير مراقبة من الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في حالات الحمل مع حدث تخثر شرياني أو وريدي سابق // تخثر الدم وانحلال الفيبرين.- 2003.- المجلد. 14، ن 8.- ص 735-739.

58. إيزاغيري-أفيلا ر.، بينيا-دياز أ.، دي لا باريناجاريمنتيريا-ألداتز إف وآخرون. تأثير عقار كلوبيدوجريل على تراكم الصفائح الدموية وتركيز الفيبرينوجين في البلازما في الأشخاص المصابين بأمراض تصلب الشرايين الدماغية أو التاجية // التخثر السريري والتطبيقي / الإرقاء.- 2002.- المجلد. 8، ن2.- ص169-177.

59. Jessler C. M.، Klein H. G.، Havlik R. J. كثرة الصفيحات غير المنضبطة في اضطرابات تكاثر النخاع المزمن // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 1982.- المجلد. 50، ن1.- ص157-167.

60. أكسون ن.، بيرت د.، كروكر جيه وآخرون. علاقة الخلايا البدينة الجلدية في كثرة الحمر الحقيقية بالتسبب في الحكة وعلاجها // المجلة البريطانية للأمراض الجلدية.- 1987.- المجلد. 116، ن1.- ص21-29.

61. جيمس سي، أوغو في، لو كوديك جيه بي وآخرون. طفرة JAK2 النسيلية الفريدة التي تؤدي إلى الإشارات التأسيسية تسبب كثرة الحمر الحقيقية // Nature.- 2005.- Vol. 434، ن 7037.- ص 1144-1148.

62. جنسن إم كيه، دي نولي براون بي، لوند بي في وآخرون. ترتبط زيادة تجمعات كريات الدم البيضاء والصفائح الدموية المنتشرة في اضطرابات التكاثر النقوي بالتخثر السابق وتنشيط الصفائح الدموية وعدد الصفائح الدموية // المجلة الأوروبية لأمراض الدم.- 2001.- المجلد. 66، ن3.- ص143-151.

63. جنسن إم كيه، دي نولي براون بي، لوند بي في وآخرون. زيادة تنشيط الصفائح الدموية ومحتوى البروتين السكري غير الطبيعي وإعادة التوزيع في اضطرابات التكاثر النقوي // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 2000.- المجلد. 110، ن1.- ص116-124.

64. جونز إيه في، تشيس إيه، سيلفر آر تي وآخرون. النمط الفرداني JAK2 هو عامل خطر رئيسي لتطور الأورام التكاثرية النقوية // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41، N4.- ص 446-449.

65. جونز إيه في، كريل إس، زوي كيه وآخرون. انتشار واسع النطاق لطفرة JAK2 V617F في اضطرابات التكاثر النقوي المزمن // الدم.- 2005.- المجلد. 106، ن 6.- ص 2162-2168.

66. جوست إي، دو أو إن، داهل إي وآخرون. التعديلات اللاجينية تكمل طفرة التيروزين كيناز JAK2 في المرضى الذين يعانون من اضطرابات التكاثر النقوي السلبية BCR // ABL. // سرطان الدم.- 2007.- المجلد. 21، ن3.- ص 505-510.

67. قاسم د.، توماس إي. جي. المراضة والوفيات الناجمة عن استئصال الطحال العرضي // المجلة الكندية للجراحة.- 1977.- المجلد. 20.- ص209-214.

68. كيلادجيان ج.-ج.، رين ج.-د.، برنارد ج.-ف. وآخرون. حدوث تطور الدم على المدى الطويل في ثلاث دراسات فرنسية مستقبلية عن هيدروكسي يوريا وبيبوبرومان في كثرة الحمر فيرا وكثرة الصفيحات الأساسية // سيمين ثرومب هيموست.- 2006.- المجلد. 32، ن 04.- ص 417-421.

69. كوتش سي.إيه، لي سي.-واي.، ميسا آر.إيه. وآخرون. تكون الدم خارج النقي غير الكبدي الطحالي: الأمراض المرتبطة به، وعلم الأمراض، والدورة السريرية، والعلاج // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78، ن 10.- ص 1223-1233.

70. كرالوفيكس آر، تيو إس.-إس، بوسر إيه إس وآخرون. يرتبط التعبير الجيني المتغير في اضطرابات التكاثر النقوي بتنشيط الإشارة بواسطة طفرة V617F في Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- ص3374-3376.

71. لاندغرين أو.، جولدين إل. آر.، كريستينسون إس. واي. وآخرون. زيادة مخاطر كثرة الحمر الحقيقية، كثرة الصفيحات الأساسية، والتليف النقوي بين 24.577 من أقارب الدرجة الأولى لـ 11.039 مريضًا يعانون من الأورام التكاثرية النقوية في السويد // الدم.- 2008.- المجلد. 112، ن 6.- ص 2199-2204.

72. Landolfi R.، Cipriani M. C.، Novarese L. التخثر والنزيف في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية: الآليات المسببة للأمراض والوقاية // أفضل الممارسات والأبحاث في أمراض الدم السريرية.- المجلد. 19، ن 3.- ص 617-633.

73. لاندولفي ر.، دي جينارو إل.، باربوي تي وآخرون. كثرة الكريات البيضاء كعامل خطر رئيسي للتخثر في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية // الدم.- 2006.- المجلد. 109، ن 6.- ص 2446-2452.

74. لاندولفي آر، مارشيولي آر، التعاون الأوروبي بشأن جرعة منخفضة من الأسبرين في مرض كثرة الحمر فيرا (ECLAP): تجربة عشوائية // سيمين ثرومب هيموست - 1997. - المجلد. 23، N05.- ص 473-478.

75. لاندولفي آر، مارشيولي آر، كوتي جيه وآخرون. فعالية وسلامة جرعة منخفضة من الأسبرين في كثرة الحمر فيرا // نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين.- 2004.- المجلد. 350، ن2.- ص114-124.

76. Landolfi R.، Rocca B.، Patrono C. النزيف والتخثر في اضطرابات التكاثر النقوي:

الآليات والعلاج // مراجعات نقدية في علم الأورام / أمراض الدم.- المجلد. 20، ن3.- ص203222.

77. لاندولفي آر، سياباتوني جي، باتريجناني بي وآخرون. زيادة التخليق الحيوي للثرومبوكسان في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية: دليل على تنشيط الصفائح الدموية التي يمكن قمعها بالأسبرين في الجسم الحي // الدم.- 1992.- المجلد. 80، ن 8.- ص 1965-1971.

78. Lasho T. L.، Pardanani A.، Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363، ن 12.- ص 1189-1190.

79. Lengfelder E.، Berger U.، Hehlmann R. Interferon في علاج كثرة الحمر الحقيقية // حوليات أمراض الدم.- 2000.- المجلد. 79، ن3.- ص103-109.

80. ليفين آر إل، وادليغ آر، كولز جيه وآخرون. تنشيط الطفرة في التيروزين كيناز JAK2 في كثرة الحمر الحقيقية، كثرة الصفيحات الأساسية، والحؤول النخاعي مع التليف النقوي // خلية السرطان.- المجلد. 7، ن 4.- ص 387-397.

81. ليبيلت E. L.، بالك S. J.، فابر دبليو وآخرون. تقرير فريق الخبراء NTP-CERHR حول السمية الإنجابية والتنموية للهيدروكسي يوريا. بحوث العيوب الخلقية الجزء ب // التنموية والإنجابية.- علم السموم.- 2007.- المجلد. 80، ن 4.- ص 259-366.

82. لو إكس، ليفين آر، تونغ دبليو وآخرون. مطلوب التعبير عن مستقبل السيتوكين المتماثل من النوع الأول من أجل التحول بوساطة JAK2V617F // وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية.- 2005.- المجلد. 102، ن 52.- ص 18962-18967.

83. ماندي M. L. تجلط الدم والنزف في كثرة الصفيحات: تقييم مجموعة كبيرة من المرضى (357 حالة) // مجلة الطب.- 1991.- المجلد. 22، ن4-5.- ص213-223.

84. مارشيولي آر، فينازي جي، لاندولفي آر وآخرون. مخاطر الأوعية الدموية والأورام في مجموعة كبيرة من المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر فيرا // مجلة الأورام السريرية.- 2005.- المجلد. 23، ن 10.- ص 2224-2232.

85. مارشيولي آر، فيناززي جي، سبيكيا جي وآخرون. أحداث القلب والأوعية الدموية وكثافة العلاج في كثرة الحمر فيرا // نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين.- 2013.- المجلد. 368، ن1.- ص22-33.

86. ماسا م.، روستي ف.، راماجولي آي وآخرون. تعميم CD34 +، CD133 +، ومستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2-الخلايا السلفية البطانية الإيجابية في التليف النقوي مع الحؤول النخاعي // مجلة علم الأورام السريري.- 2005.- المجلد. 23، N24.- ص 5688-5695.

87. مافروجياني د.، فينيو ن.، ميشالي إي وآخرون. خطر الإصابة بسرطان الدم من علاج هيدروكسي يوريا كعامل وحيد في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية: طفرات N- و K-ras وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة في الكروموسومات 5 و 7 في 69 مريضًا // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75، ن 4.- ص 394-400.

88. Martyre M. C. مراجعة نقدية للآليات المسببة للأمراض في التليف النقوي مع الحؤول النخاعي // Curr Hematol Rep. - 2003.- Vol. 2، ن3.- ص257-263.

89. Mesa R. A. كيف أعالج تضخم الطحال المصحوب بأعراض لدى المرضى الذين يعانون من التليف النقوي // Blood.- 2009.- Vol. 113، ن 22.- ص 5394-5400.

90. ميشيلز جي جيه، بودي يو، فان دير بلانكين إم وآخرون. متلازمات فون ويلبراند المكتسبة: المظاهر السريرية، المسببات المرضية، الفيزيولوجيا المرضية، التصنيف والإدارة // أفضل الممارسات والأبحاث في أمراض الدم السريرية.- المجلد. 14، ن2.- ص401-436.

91. ناجين واي، رين جيه دي علاج كثرة الحمر فيرا: استخدام هيدروكسي يوريا وبيبوبرومان في 292 مريضًا تحت سن 65 عامًا // الدم.- 1997.- المجلد. 90، ن9.- ص3370-3377.

92. Nielsen I.، Hasselbalch H. C. سرطان الدم الحاد وخلل التنسج النقوي في المرضى الذين يعانون من اضطراب تكاثر النخاع المزمن السلبي كروموسوم فيلادلفيا المعالجين بهيدروكسي يوريا وحده أو مع هيدروكسي يوريا بعد بوسولفان // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2003.- المجلد. 74، ن1.- ص26-31.

93. أوسلر دبليو زرقة مزمنة، مع كثرة الحمر وتضخم الطحال: كيان سريري جديد // المجلة الأمريكية للعلوم الطبية.- 1903.- المجلد. 126، ن2.- ص187-201.

94. Passamonti F. كيف أعالج كثرة الحمر الحقيقية // الدم.- 2012.- المجلد. 120.- ص275-284.

95. باسامونتي إف، إيلينا سي، شنيتجر إس وآخرون. السمات الجزيئية والسريرية للأورام التكاثرية النقوية المرتبطة بطفرات JAK2 exon 12 // الدم.- 2011.- المجلد. 117.- ص2813-2816.

96. باسامونتي إف، مالاباربا إل، أورلاندي إي وآخرون. كثرة الحمر الحقيقية لدى المرضى الصغار: دراسة عن المخاطر طويلة المدى للتخثر والتليف النقوي وسرطان الدم // الدم.- 2003.- المجلد. 88.- ص13-18.

97. باسامونتي إف، مالاباربا إل، أورلاندي إي وآخرون. بيبوبرومان هو علاج آمن وفعال للمرضى الذين يعانون من كثرة الصفيحات الأساسية المعرضين لخطر كبير من تجلط الدم // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 2002.- المجلد. 116، ن 4.- ص 855-861.

98. باسامونتي إف، رومي إي، بونغولينو إي وآخرون. متوسط ​​العمر المتوقع والعوامل النذير للبقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية // المجلة الأمريكية للطب.- المجلد. 117، ن 10.- ص 755-761.

99. بيرسون تي سي اعتبارات النزف في التسبب في أحداث انسداد الأوعية الدموية في كثرة الحمر فيرا // سيمين ثرومب هيموست - 1997. - المجلد. 23، ن 05.- ص 433-439.

100. بيري إل.، بوغاني سي.، جوجليلميلي بي وآخرون. تؤدي طفرة JAK2V617 إلى التنشيط التأسيسي وفرط الحساسية الناهضة في الخلايا القاعدية من المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية // Haematologica.- 2009.- Vol. 94، ن 11.- ص 1537-1545.

101. علاج كثرة الحمر. حلقة نقاش // الدم.- 1968.- المجلد. 32، ن3.- ص483-506.

102. كوينتاس-كارداما أ.، عبد الوهاب أو.، منشوري ت. وآخرون. التحليل الجزيئي للمرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية أو كثرة الصفيحات الأساسية الذين يتلقون مضاد للفيروسات a-2a // الدم.- 2013.- المجلد. 122، ن 6.- ص 893-901.

103. كوينتاس-كارداما أ، كانتارجيان إتش إم، جايلز إف وآخرون. العلاج بالإنترفيرون المضاد للفيروسات للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التكاثر النقوي السلبي لكروموسوم فيلادلفيا // تخثر الدم المنوي - 2006. - المجلد. 32، ن 04.- ص 409-416.

104. Quintas-Cardama A.، Verstovsek S. انكماش الطحال وما بعده: إيجابيات وسلبيات علاج مثبط يانوس كيناز 2 للمرضى الذين يعانون من الأورام التكاثرية النقوية // السرطان.- 2012.- المجلد. 118، ن 4.- ص 870-877.

105. Rosendaal F. R. عوامل الخطر للتخثر الوريدي: الانتشار والمخاطر والتفاعل // ندوات في أمراض الدم.- 1997.- المجلد. 34، ن3.- ص171-187.

106. Rortaglia A. P.، Goldberg J. D.، Berk P. D.، Wasserman L. R. الآثار الضارة للعلاج المضاد لتراكم الصفائح الدموية في علاج كثرة الحمر الحقيقية // ندوات في أمراض الدم.- 1986.- المجلد. 23، ن3.- ص172-176.

107. روجيري إم، جيسلينجر إتش، توسيتو إيه وآخرون. حاملة طفرة العامل الخامس لايدن والجلطات الدموية الوريدية في كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2002.- المجلد. 71، ن1.- ص1-6.

108. روجيري إم، روديجييرو إف، توسيتو إيه وآخرون. نتائج ما بعد الجراحة في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية: مسح بأثر رجعي // الدم.- 2007.- المجلد. 111، ن 2. ص 666-671.

109. Saini K. S.، Patnaik M. M.، Tefferi A. الحكة المرتبطة بكثرة الحمر وإدارتها // المجلة الأوروبية للتحقيقات السريرية.- 2010.- المجلد. 40، ن 9.- ص 828-834.

110. سانتوس F. P. S.، Verstovsek S. مثبطات JAK2: هل هي الحل؟ // سرطان الغدد الليمفاوية السريرية المايلوما وسرطان الدم.- 2011.- المجلد. 11.- ص.س28-س36.

111. شافر A. I. النزيف والتخثر في اضطرابات التكاثر النقوي // الدم.- 1984.- المجلد. 64، ن1.- ص1-12.

112. شميت آلان جيه إتش، جويتشارد جيه، ويندلينج إف وآخرون. التفاعل المرضي بين الخلايا الضخمة وخلايا الدم البيضاء متعددة الأشكال في التليف النقوي // الدم.- 2000.- المجلد. 96، ن 4.- ص 13421347.

113. سكوت إل إم، تونغ دبليو، ليفين آر إل وآخرون. طفرات JAK2 Exon 12 في كثرة الحمر فيرا وكثرة كريات الدم الحمراء مجهولة السبب // مجلة نيو إنجلاند الطبية.- 2007.- المجلد. 356، ن 5.- ص 459-468.

114. شيخبابيفا د.، شوفاييف ف.، مارتينكيفيتش آي. وآخرون. كثرة الحمر فيرا - تحليل نتائج التشخيص والعلاج على مستوى السكان // اجتماع حدود ELN في الفترة من 16 إلى 19 أكتوبر 2014، برلين، ألمانيا.- 2014.- ص 36.

115. Silvennoinen O.، Ihle J. N.، Schlessinger J. et al.، الإشارات النووية الناجمة عن الإنترفيرون بواسطة كيناز بروتين تيروزين جاك // Nature.- 1993.- المجلد. 366، ن 6455. ص 583-585.

116. سولبيرج إل إيه جونيور، تيفيري إيه، أوليس كي جي وآخرون. آثار أنجريليد على تكوين خلايا الدم الحمراء البشرية // Br J Haematol.- 1997.- المجلد. 99، ن1.- ص174-180.

117. شتاين بي إل، رادميكر إيه، سبيفاك جي إل وآخرون. المضاعفات المتعلقة بالجنس والأوعية الدموية في الأورام التكاثرية النقوية الإيجابية JAK2 V617F // التخثر.- 2011.- ص 8.

118. ستاينمان إتش كيه، كوبزا-بلاك إيه، غريفز دبليو وآخرون. كثرة الحمر الحمراء والحكة الناجمة عن الماء: مستويات الهستامين في الدم ونشاط تحلل الفيبرين الجلدي قبل وبعد تحدي الماء // المجلة البريطانية للأمراض الجلدية.- 1987.- المجلد. 116، ن3.- ص329-333.

119. Storen E. C.، Tefferi A.، الاستخدام طويل الأمد لـ anagrelide في المرضى الصغار الذين يعانون من كثرة الصفيحات الأساسية // Blood.- 2001.- Vol. 97، ن 4.- ص 863-866.

120. سويسموث Y.، إليوت J.، بيرسي M. J. وآخرون. لا يمكن لطفرة SOCS3 SH2 الجديدة المرتبطة بكثرة الحمر فيرا (SOCS3F136L) تنظيم استجابات الإريثروبويتين // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 2009.- المجلد. 147، ن 4.- ص 450-458.

121. تان إكس، شي جي، فو واي وآخرون. دور كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية في حالة فرط التخثر في كثرة الحمر الحقيقية من خلال التعرض للفوسفاتيديل سيرين وتوليد الجسيمات الدقيقة // التخثر والتخثر.- 2013.- المجلد. 109، ن 6.- ص 1025-1032.

122. تيفيري A. الطفرات الجديدة وأهميتها الوظيفية والسريرية في الأورام التكاثرية النقوية: JAK2، MPL، TET2، ASXL1، CBL، IDH وIKZF1 // سرطان الدم. - 2010. - المجلد. 24، ن6.- ص11281138.

123. تيفيري أ. التسبب في التليف النقوي مع الحؤول النقوي // مجلة علم الأورام السريري.- 2005.- المجلد. 23، ن 33.- ص 8520-8530.

124. Tefferi A. كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية: تحديث 2013 حول التشخيص وتقسيم المخاطر والإدارة // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2013.- المجلد. 88، ن 6.- ص 507-516.

125. تيفيري أ. التليف النقوي الأولي: تحديث 2013 حول التشخيص وتقسيم المخاطر والإدارة // المجلة الأمريكية لأمراض الدم.- 2013.- المجلد. 88، ن2.- ص141-150.

126. تيفيري أ.، بارداناني أ.، ليم ك. إتش وآخرون. طفرات TET2 وارتباطاتها السريرية في كثرة الحمر الحقيقية، كثرة الصفيحات الأساسية والتليف النقوي // سرطان الدم.- 2009.- المجلد. 23، ن 5.- ص 905-911.

127. تيفيري أ.، ثيل ج.، أورازي أ. وآخرون. المقترحات والأساس المنطقي لمراجعة معايير تشخيص منظمة الصحة العالمية لكثرة الحمر الحقيقية، وكثرة الصفيحات الأساسية، والتليف النقوي الأولي: توصيات من لجنة خبراء دولية مخصصة // الدم.- 2007.- المجلد. 110، ن 4.- ص 1092-1097.

128. Tefferi A.، Thiele J.، Vannucchi A. M.، Barbui T. نظرة عامة على طفرات CALR وCSF3R واقتراح لمراجعة معايير تشخيص منظمة الصحة العالمية للأورام التكاثرية النقوية // سرطان الدم.- 2014.- المجلد. 28، ن7.- ص1407-1413.

129. Tefferi A.، Vardiman J. W. تصنيف وتشخيص الأورام التكاثرية النقوية: معايير منظمة الصحة العالمية لعام 2008 وخوارزميات تشخيص نقطة الرعاية // Leukemia.- 2007.- Vol. 22، ن1.- ص14-22.

130. Thiele J.، Kvasnicka H. M. إعادة تقييم نقدي لتصنيف منظمة الصحة العالمية للاضطرابات التكاثرية النقوية المزمنة // سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية.- 2006.- المجلد. 47، ن3.- ص381-396.

131. ثيل جيه، كفاسنيكا إتش إم، فاكيتي إف وآخرون. الإجماع الأوروبي على تصنيف تليف نخاع العظم وتقييم الخلوية // Haematologica.- 2005.- المجلد. 90، ن8.- ص1128-1132.

132. Tibes R.، Mesa R. A. الأورام التكاثرية النقوية بعد 5 سنوات من اكتشاف JAK2V617F: ما هو تأثير العلاج بمثبط JAK2؟ // سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية.- 2011.- المجلد. 52، ن 7.- ص 1178-1187.

133. تورجانو جي، مانديلي سي، ماسارو بي وآخرون. آفات المعدة والأثنى عشر في كثرة الحمر الحقيقية: تواتر ودور هيليكوباكتر بيلوري // المجلة البريطانية لأمراض الدم.- 2002.- المجلد. 117، ن1.- ص198-202.

134. توريتو في تي، فايس إتش جيه مشاركة الصفائح الدموية والخلايا الحمراء في تكوين الخثرات الجدارية // حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم - 1983. - المجلد. 416، ن1.- ص363-376.

135. Van Cott E. M.، Laposata M.، Prins M. H. التقييم المعملي لفرط تخثر الدم مع التخثر الوريدي أو الشرياني // أرشيف علم الأمراض والطب المخبري.-2002.-Vol. 126، ن 11.- ص 1281-1295.

136. فان جيندينن، بيري جيه جيه، ميشيلز جيه جيه آريثروميلالجيا: مضاعفات تخثر الأوعية الدموية الدقيقة المرضية في كثرة الصفيحات الأساسية وكثرة الحمر فيرا // سيمين ثرومب هيموست. - 1997. - المجلد. 23، ن 04.- ص 357-363.

137. Vannucchi A. M. كيف أعالج كثرة الحمر الحقيقية // الدم.- 2014.-Vol. 124، ن 22.- ص 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. إدارة التليف النقوي // كتاب برنامج التعليم ASH 2011.- 2011.- ص 222-230.

139. فانوتشي إيه إم، أنطونيولي إي، جوجليلميلي بي وآخرون. التحديد المحتمل لمرضى كثرة الحمر فيرا المعرضين للخطر على أساس عبء أليل JAK2V617F // سرطان الدم.- 2007.- المجلد. 21، ن 9.- ص 1952-1959.

140. فانوتشي إيه إم، أنطونيولي إي، جوجليلميلي بي وآخرون. الارتباطات السريرية لوجود JAK2V617F أو عبء الأليل في الأورام التكاثرية النقوية: إعادة تقييم نقدية // سرطان الدم.- 2008.- المجلد. 22، ن 7.- ص 1299-1307.

141. Vannucchi A. M.، Guglielmelli P. الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية لاضطرابات التكاثر النقوي السلبية في فيلادلفيا: ما وراء طفرات JAK2 وMPL // Haematologica.- 2008.- المجلد. 93، ن 7.- ص 972-976.

142. فانوتشي إيه إم، جوجليلميلي بي، رامبالدي إيه وآخرون. العلاج اللاجيني في الأورام التكاثرية النقوية: الأدلة ووجهات النظر // مجلة الطب الخلوي والجزيئي.- 2009.- المجلد. 13، ن8أ.- ص1437-1450.

143. فانوتشي إيه إم، أنطونيولي إي، جوجليلميلي بي وآخرون. الملف السريري لطفرة JAK2V617F المتماثلة في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية أو كثرة الصفيحات الأساسية // الدم.- 2007.- المجلد. 110، ن 3.- ص 840-846.

144. Vaquez L. Sur une formé spéciale de cyanose s "accompagnant d" فرط الجلطات المفرط والمستمر // C R Soc Biol (باريس). - 1892. - ن 44. - ص 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. تصنيف منظمة الصحة العالمية (WHO) للأورام النخاعية - 2002. - المجلد. 100.- ص2292-2302.

146. فارديمان جيه دبليو، ثيل جيه، أربر دي إيه وآخرون. مراجعة عام 2008 لتصنيف منظمة الصحة العالمية للأورام النخاعية وسرطان الدم الحاد: الأساس المنطقي والتغيرات المهمة // الدم.- 2009.- المجلد. 114، ن 5.- ص 937-951.

147. فيرستوفسيك إس، كيلادجيان جيه-جيه، ميسا آر وآخرون. فعالية Ruxolitinib عن طريق التحكم في الهيماتوكريت في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر فيرا: تحليل لتجربة الاستجابة // Blood.- 2014.- Vol. 124، ن21.- ص3201.

148. فيرستوفسيك إس، باسامونتي إف، رامبالدي أ وآخرون. دراسة المرحلة الثانية لـ ruxolitinib، وهو مثبط فموي لـ JAK1 وJAK2، في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية المتقدمة الذين يعانون من مقاومة أو عدم تحمل الهيدروكسي يوريا // السرطان.- 2014.- المجلد. 120، ن 4.- ص 513-520.

149. Verstovsek S.، Kiladjian J.-J.، Griesshammer M.، Masszi T. نتائج دراسة المرحلة الثالثة المحتملة والعشوائية والمفتوحة من ruxolitinib (RUX) في مرضى كثرة الحمر الحقيقية (PV) المقاومين أو غير المتسامحين مع هيدروكسي يوريا (HU): تجربة الاستجابة // J كلين أونكول.- 2014.- المجلد. 32، ن 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P.، Pearson T. C.، Russell R. W.، Wetherley-Mein G. تدفق الدم الدماغي ولزوجة الدم في المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الثانوية لمرض نقص الأكسجة في الرئة // BMJ - 1981.- المجلد. 283، ن 6293.- ص 689-692.

151. ويهمير أ.، فريك إس.، شارف آر. إي. وآخرون. دراسة مستقبلية لمؤشرات تخثر الدم فيما يتعلق بالمسار السريري لاضطرابات التكاثر النقوي // المجلة الأوروبية لأمراض الدم.- 1990.- المجلد. 45، ن4.- ص191-197.

152. فايس هـ، ويت إل، كابلان ك وآخرون. عدم التجانس في نقص مجمع التخزين: دراسات على المواد المرتبطة بالحبيبات في 18 مريضًا بما في ذلك المتغيرات الناقصة في حبيبات ألفا وعامل الصفائح الدموية 4 وبيتا ثرومبوغلوبولين وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية // Blood.-1979.- Vol. 54.- ص1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: الإدارة طويلة الأمد للمرضى الذين يعانون من التليف النقوي والاتجاهات المستقبلية في علاج الأورام التكاثرية النقوية // تقارير الأورام الخبيثة الدموية الحالية.- 2014.- المجلد. 9، ن 4.- ص 350-359.

154. ياماوكا ك.، ساهارينين ب.، بيسو إم وآخرون. كيناز يانوس (جاك) // بيولوجيا الجينوم.- 2004.- المجلد. 5، ن 12.- ص 253.

155. تشو Y.-J.، تشن M.، كوزاك N. A. وآخرون. التأثيرات غير المتوقعة لطفرات مجال FERM على النشاط التحفيزي لـ Jak3 // الخلية الجزيئية.- 2002.- المجلد. 8، ن 5.- ص 959-969.

كثرة الحمر هو مرض مزمن يحدث فيه زيادة في عدد الخلايا الحمراء أو خلايا الدم الحمراء في الدم. الأشخاص في منتصف العمر وكبار السن معرضون للإصابة بالمرض - حيث يصاب الرجال عدة مرات أكثر من النساء. يعاني أكثر من نصف الأشخاص من زيادة في عدد الصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء.

يمكن أن يرجع حدوث المرض إلى عدة أسباب تفصل بين أنواعه. تنتج كثرة الحمر الحقيقية أو الأولية بشكل رئيسي عن تشوهات وراثية أو أورام نخاع العظم، في حين أن كثرة الحمر الثانوية تنتج عن تأثيرات خارجية أو داخلية. وبدون العلاج المناسب، فإنه يؤدي إلى مضاعفات خطيرة، والتي لا يكون تشخيصها مريحًا دائمًا. وبالتالي، فإن الشكل الأولي، إذا لم يبدأ العلاج في الوقت المناسب، يمكن أن يؤدي إلى الوفاة على مدى عدة سنوات من التقدم، وتعتمد نتيجة الشكل الثانوي على سبب ظهوره.

ومن أهم أعراض المرض نوبات الدوخة الشديدة والطنين، ويشعر الشخص وكأنه يفقد وعيه. يستخدم العلاج إراقة الدماء والعلاج الكيميائي.

ومن السمات المميزة لهذا الاضطراب أنه لا يمكن أن يختفي تلقائيًا ومن المستحيل أيضًا التعافي منه تمامًا. سيحتاج الشخص إلى الخضوع لفحوصات دم منتظمة ويكون تحت إشراف الأطباء لبقية حياته.

المسببات

تعتمد أسباب المرض على شكله ويمكن أن يكون سببه عوامل مختلفة. تحدث كثرة الحمر الحقيقية عندما:

• الاستعداد الوراثي لاضطرابات الإنتاج.
• الفشل الجيني.
• الأورام الخبيثة في نخاع العظام.
• آثار نقص الأكسجة (نقص الأكسجين) على الخلايا الحمراء في الدم.

تنجم كثرة الحمر الثانوية عن:

• قصور القلب المزمن؛
• عدم كفاية إمدادات الدم والأكسجين إلى الكليتين.
• الظروف المناخية. الأشخاص الذين يعيشون في المناطق الجبلية العالية هم الأكثر عرضة للإصابة؛
• أورام الأورام في الأعضاء الداخلية.
• الأمراض المعدية المختلفة التي تسبب تسمم الجسم.
• ظروف العمل الضارة، على سبيل المثال، في منجم أو في المرتفعات؛
• العيش في المدن الملوثة أو بالقرب من المصانع؛
• تعاطي النيكوتين على المدى الطويل.
• أمة. وفقا للإحصاءات، تحدث كثرة الحمر في الأشخاص من أصل يهودي، ويرجع ذلك إلى علم الوراثة.

المرض نفسه نادر، لكن كثرة الحمر عند الأطفال حديثي الولادة أكثر ندرة. الطريقة الرئيسية لانتقال المرض هي من خلال مشيمة الأم. مكان الطفل لا يوفر كمية كافية من الأوكسجين للجنين (ضعف الدورة الدموية).

أصناف

كما ذكرنا أعلاه، ينقسم المرض إلى عدة أنواع تعتمد بشكل مباشر على أسباب حدوثه:

• كثرة الحمر الأولية أو الحقيقية - الناجمة عن أمراض الدم.
• كثرة الحمر الثانوية، والتي يمكن أن تسمى النسبية - الناجمة عن مسببات الأمراض الخارجية والداخلية.

يمكن أن تحدث كثرة الحمر الحقيقية بدورها على عدة مراحل:

• الأولي، الذي يتميز بمظهر بسيط من الأعراض أو غيابها التام. قد تستمر لمدة خمس سنوات.
• موسع. وينقسم إلى شكلين - بدون تأثير خبيث على الطحال ومع وجوده. تستمر المرحلة عقدًا أو عقدين من الزمن.
• شديد - يلاحظ تكوين أورام سرطانية على الأعضاء الداخلية بما في ذلك الكبد والطحال وآفات الدم الخبيثة.

تحدث كثرة الحمر النسبية:

• مرهق - بناءً على الاسم، يصبح من الواضح أنه يحدث عندما يتأثر الجسم بالإرهاق لفترات طويلة، وظروف العمل غير المواتية ونمط الحياة غير الصحي؛
• كاذبة - حيث يكون مستوى خلايا الدم الحمراء وفي الدم ضمن الحدود الطبيعية.

يعتبر تشخيص كثرة الحمر الحقيقية غير موات، حيث لا يتجاوز متوسط ​​العمر المتوقع مع هذا المرض عامين، ولكن فرص العمر الطويل تزداد عند استخدامه في علاج إراقة الدماء. في هذه الحالة، سيكون الشخص قادرا على العيش خمسة عشر عاما أو أكثر. يعتمد تشخيص كثرة الحمر الثانوية بشكل كامل على مسار المرض، مما أدى إلى عملية زيادة عدد الخلايا الحمراء في الدم.

أعراض

في المرحلة الأولية، تحدث كثرة الحمر دون أي أعراض تقريبًا. وعادة ما يتم اكتشافه أثناء الفحص العشوائي أو أثناء اختبارات الدم الوقائية. قد يتم الخلط بين الأعراض الأولى ونزلات البرد أو تشير إلى حالة طبيعية لدى كبار السن. وتشمل هذه:

• انخفاض حدة البصر.
• الدوخة الشديدة والصداع.
• الضوضاء في الأذنين.
• اضطراب النوم
• الأطراف الباردة لأصابع الأطراف.

وفي المرحلة المتقدمة يمكن ملاحظة الأعراض التالية:

• آلام العضلات والعظام.
• زيادة في حجم الطحال، يتغير حجم الكبد بشكل أقل تكرارًا.
• نزيف اللثة.
• نزيف مستمر لفترة طويلة بعد قلع الأسنان.
• ظهور كدمات على الجلد لا يستطيع الإنسان تفسير طبيعتها.

بالإضافة إلى ذلك، الأعراض المحددة لهذا المرض هي:

• حكة شديدة في الجلد تتميز بزيادة شدتها بعد الاستحمام أو الاستحمام.
• حرقان مؤلم في أطراف أصابع اليدين والقدمين.
• مظهر من الأوردة التي لم تكن ملحوظة من قبل.
• يأخذ جلد الرقبة واليدين والوجه لونًا أحمر فاتحًا.
• الشفاه واللسان يكتسبان صبغة مزرقة.
• يصبح بياض العيون محتقنًا بالدم.
• الضعف العام لجسم المريض.

عند الأطفال حديثي الولادة، وخاصة التوائم، تبدأ أعراض كثرة الحمر في الظهور خلال أسبوع بعد الولادة. وتشمل هذه:

• احمرار جلد الطفل. يبدأ الطفل بالبكاء والصراخ عند لمسه؛
• انخفاض كبير في وزن الجسم.
• يوجد عدد كبير من خلايا الدم الحمراء والكريات البيض والصفائح الدموية في الدم.
• يزداد حجم الكبد والطحال.

هذه العلامات يمكن أن تؤدي إلى وفاة الطفل.

المضاعفات

يمكن أن تكون عواقب العلاج غير الفعال أو في الوقت المناسب:

• إطلاق كميات كبيرة من حمض اليوريك. يتركز البول ويكتسب رائحة كريهة؛
• تعليم ؛
• مزمن؛
• حدوث و؛
• ضعف الدورة الدموية، مما يؤدي إلى ظهور تقرحات غذائية على الجلد.
• نزيف في أماكن مختلفة، على سبيل المثال، الأنف واللثة والجهاز الهضمي، وما إلى ذلك.

وتعتبر من الأسباب الأكثر شيوعاً للوفاة بين مرضى هذا المرض.

التشخيص

غالبًا ما يتم اكتشاف كثرة الحمر بالصدفة أثناء فحص الدم لأسباب مختلفة تمامًا. عند التشخيص يجب على الطبيب:

• مراجعة التاريخ الطبي للمريض وعائلته بعناية؛
• إجراء فحص شامل للمريض.
• معرفة سبب المرض.

ويجب على المريض بدوره أن يخضع للفحوصات التالية:

علاج المرض الأساسي هو عملية كثيفة العمالة إلى حد ما، والتي تشمل التأثير على الأورام ومنع نشاطها. في العلاج الدوائي، يلعب عمر المريض دورا مهما، لأن تلك المواد التي من شأنها أن تساعد الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن خمسين عاما، سيتم منعها منعا باتا لعلاج المرضى الذين تزيد أعمارهم عن سبعين عاما.

إذا كان محتوى خلايا الدم الحمراء في الدم مرتفعا، فإن أفضل علاج هو إراقة الدماء - خلال إجراء واحد، يتم تقليل حجم الدم بحوالي 500 ملليلتر. يعتبر الفصادة الخلوية طريقة أكثر حداثة لعلاج كثرة الحمر. يتضمن الإجراء تصفية الدم. وللقيام بذلك، يتم إدخال القسطرة في أوردة ذراعي المريض، ويدخل الدم إلى الآلة من خلال أحدهما، وبعد الترشيح، يتم إرجاع الدم المنقى إلى الوريد الآخر. يجب تنفيذ هذا الإجراء كل يوم.

بالنسبة لكثرة الحمر الثانوية، يعتمد العلاج على المرض الأساسي وشدة أعراضه.

وقاية

لا يمكن الوقاية من معظم أسباب كثرة الحمر، ولكن على الرغم من ذلك هناك عدة إجراءات وقائية:

• التوقف التام عن التدخين؛
• تغيير مكان العمل أو الإقامة؛
• العلاج الفوري للأمراض التي يمكن أن تسبب هذا الاضطراب؛
• الخضوع لفحوصات وقائية منتظمة في العيادة وإجراء اختبارات الدم.

كثرة الحمر الحقيقية (احمرار الدم، مرض فاكيز أو كثرة الحمر الأولية) هو مرض خبيث تقدمي ينتمي إلى مجموعة سرطانات الدم، والذي يرتبط بتضخم العناصر الخلوية لنخاع العظم (انتشار النخاع العظمي). تؤثر العملية المرضية في المقام الأول على جرثومة كرات الدم الحمراء، لذلك يتم اكتشاف عدد زائد من خلايا الدم الحمراء في الدم. ويلاحظ أيضا زيادة في عدد الكريات البيض والصفائح الدموية العدلة.

تؤدي زيادة عدد خلايا الدم الحمراء إلى زيادة لزوجة الدم وزيادة كتلته وتسبب تباطؤ تدفق الدم في الأوعية وتكوين جلطات الدم. نتيجة لذلك، يعاني المرضى من ضعف إمدادات الدم ونقص الأكسجة.

معلومات عامة

تم وصف كثرة الحمر الحقيقية لأول مرة في عام 1892 من قبل فرينش وفاكيز. اقترح فاكيز أن تضخم الكبد الطحال وكثرة كريات الدم الحمراء المكتشفة في مريضه نشأ نتيجة لزيادة تكاثر الخلايا المكونة للدم، وحدد الإحمرار الدمي كشكل أنفي منفصل.

في عام 1903، استخدم دبليو أوسلر مصطلح "مرض فاكيز" لوصف المرضى الذين يعانون من تضخم الطحال (تضخم الطحال) وكثرة كريات الدم الحمراء الشديدة وقدم وصفًا تفصيليًا للمرض.

اقترح تورك (دبليو تورك) في 1902-1904 أن اضطراب تكوين الدم في هذا المرض يكون مفرط التنسج بطبيعته، ويسمى مرض الكريات الحمر قياسًا على سرطان الدم.

تم إثبات الطبيعة الورمية النسيلية لانتشار النخاع، والتي لوحظت في كثرة الحمر، في عام 1980 بواسطة P. J. Fialkov. اكتشف نوعًا واحدًا من الإنزيم، وهو نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات، في خلايا الدم الحمراء والخلايا المحببة والصفائح الدموية. بالإضافة إلى ذلك، تم اكتشاف كلا النوعين من هذا الإنزيم في الخلايا الليمفاوية لمريضين متخالفين لهذا الإنزيم. بفضل بحث فيالكوف، أصبح من الواضح أن هدف عملية الأورام هو الخلية الأولية لتكوين النخاع.

وفي عام 1980، تمكن عدد من الباحثين من فصل الخلايا الورمية المستنسخة عن الخلايا الطبيعية. لقد ثبت تجريبيًا أن كثرة الحمر تنتج مجموعة من سلائف الكريات الحمر الملتزمة والتي تكون حساسة للغاية من الناحية المرضية حتى للكميات الصغيرة من الإريثروبويتين (هرمون الكلى). ووفقا للعلماء، فإن هذا يساهم في زيادة تكوين خلايا الدم الحمراء في كثرة الحمر الحقيقية.

في عام 1981، أجرى L. D. Sidorova والمؤلفون المشاركون دراسات مكنت من اكتشاف التغيرات النوعية والكمية في مكون الصفائح الدموية في الإرقاء، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في تطور المضاعفات النزفية والتخثرية في كثرة الحمر.

يتم اكتشاف كثرة الحمر الحقيقية بشكل رئيسي عند كبار السن، ولكن يمكن ملاحظتها عند الشباب والأطفال. أما عند الشباب فيكون المرض أكثر خطورة. ويتراوح متوسط ​​عمر المرضى من 50 إلى 70 عامًا. ويتزايد تدريجيا متوسط ​​عمر الأشخاص الذين يصابون بالمرض لأول مرة (في عام 1912 كان 44 عاما، وفي عام 1964 - 60 عاما). يبلغ عدد المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا حوالي 5٪، ويتم اكتشاف كثرة الكريات الحمراء لدى الأطفال والمرضى الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا في 0.1٪ من جميع حالات المرض.

يعتبر الإحمرار أقل شيوعًا عند النساء منه عند الرجال (1: 1.2-1.5).

وهو المرض الأكثر شيوعا في مجموعة أمراض التكاثر النقوي المزمن. إنه نادر جدًا - وفقًا لمصادر مختلفة، من 5 إلى 29 حالة لكل 100000 نسمة.

هناك بيانات معزولة عن تأثير العوامل العنصرية (أعلى من المتوسط ​​بين اليهود وأقل من المتوسط ​​بين ممثلي العرق الزنجي)، ولكن في الوقت الحالي لم يتم تأكيد هذا الافتراض.

نماذج

تنقسم كثرة الحمر الحقيقية إلى:

• الابتدائي (ليس نتيجة لأمراض أخرى).
• ثانوي. يمكن أن يكون سببه مرض الرئة المزمن، موه الكلية، وجود الأورام (الأورام الليفية الرحمية، وما إلى ذلك)، وجود الهيموجلوبين غير الطبيعي وعوامل أخرى مرتبطة بنقص الأكسجة في الأنسجة.

لوحظت زيادة مطلقة في كتلة كريات الدم الحمراء في جميع المرضى، ولكن فقط في 2/3 يزداد أيضًا عدد كريات الدم البيضاء والصفائح الدموية.

أسباب التطوير

لم يتم تحديد أسباب كثرة الحمر الحقيقية بشكل نهائي. حاليا، لا توجد نظرية واحدة من شأنها أن تفسر حدوث الأورام الدموية (أورام الدم)، التي ينتمي إليها هذا المرض.

وبناء على الملاحظات الوبائية، تم طرح نظرية حول ارتباط كرات الدم الحمراء بتحول الخلايا الجذعية، والذي يحدث تحت تأثير الطفرات الجينية.

لقد ثبت أن معظم المرضى لديهم طفرة في إنزيم يانوس كيناز-تيروزين كيناز، الذي يتم تصنيعه في الكبد، والذي يشارك في نسخ جينات معينة عن طريق فسفرة العديد من التيروزينات في الجزء السيتوبلازمي من المستقبلات.

الطفرة الأكثر شيوعا، التي تم اكتشافها في عام 2005، هي في إكسون 14 JAK2V617F (تم اكتشافها في 96٪ من جميع حالات المرض). في 2% من الحالات، تؤثر الطفرة على إكسون 12 من جين JAK2.

المرضى الذين يعانون من كثرة الحمر الحقيقية لديهم أيضًا:

• في بعض الحالات، تحدث طفرات في جين مستقبل الثرومبوبويتين MPL. هذه الطفرات ذات أصل ثانوي وليست محددة بشكل صارم لهذا المرض. يتم اكتشافها عند كبار السن (معظمهم من النساء) الذين يعانون من انخفاض مستويات الهيموجلوبين والصفائح الدموية.
• فقدان وظيفة بروتين الجين LNK SH2B3، مما يقلل من نشاط الجين JAK2.

يتميز المرضى المسنون الذين لديهم حمولة أليلية عالية JAK2V617F بمستويات مرتفعة من الهيموجلوبين، وزيادة عدد الكريات البيضاء، ونقص الصفيحات.

مع طفرة جين JAK2 في إكسون 12، يصاحب الإحمرار مستوى مصل دون طبيعي من هرمون الإريثروبويتين. المرضى الذين يعانون من هذه الطفرة هم أصغر سنا.
في كثرة الحمر الحقيقية، غالبًا ما يتم اكتشاف طفرات TET2، وIDH، وASXL1، وDNMT3A، وما إلى ذلك، ولكن لم تتم دراسة أهميتها المرضية بعد.

لم تكن هناك اختلافات في البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الطفرات.

نتيجة للاضطرابات الوراثية الجزيئية، يتم تنشيط مسار إشارات JAK-STAT، والذي يتجلى في تكاثر (إنتاج الخلايا) للسلالة النقوية. في الوقت نفسه، يزداد تكاثر وزيادة عدد خلايا الدم الحمراء في الدم المحيطي (من الممكن أيضًا زيادة عدد خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية).

يتم توريث الطفرات المحددة بطريقة جسمية متنحية.

هناك أيضًا فرضية مفادها أن سبب الإصابة باحمرار الدم قد يكون فيروسات (تم تحديد 15 نوعًا من هذه الفيروسات) والتي، في ظل وجود عوامل مؤهبة وضعف المناعة، تخترق خلايا نخاع العظم غير الناضجة أو الغدد الليمفاوية. تبدأ الخلايا المصابة بالفيروس بالانقسام بشكل نشط بدلاً من النضج، وبالتالي تبدأ العملية المرضية.

العوامل التي تثير المرض تشمل:

• التشعيع بالأشعة السينية، الإشعاع المؤين؛
• الدهانات والورنيش وغيرها من المواد السامة التي تخترق جسم الإنسان؛
• الاستخدام طويل الأمد لبعض الأدوية للأغراض الطبية (أملاح الذهب لالتهاب المفاصل الروماتويدي، وما إلى ذلك)؛
• الالتهابات الفيروسية والمعوية والسل.
• التدخلات الجراحية.
• المواقف العصيبة.

يتطور حمامي الدم الثانوي تحت تأثير العوامل المواتية عندما:

• تقارب فطري عالي للهيموجلوبين للأكسجين.
• مستويات منخفضة من 2،3-ثنائي فسفوغليسيرات؛
• الإنتاج المستقل للإريثروبويتين.
• نقص الأكسجة في الدم الشرياني ذو طبيعة فسيولوجية ومرضية (عيوب القلب "الزرقاء" والتدخين والتكيف مع ظروف الارتفاعات العالية وأمراض الرئة المزمنة) ؛
• أمراض الكلى (الآفات الكيسية، موه الكلية، تضيق الشريان الكلوي والأمراض المنتشرة في الحمة الكلوية)؛
• وجود الأورام (ربما تتأثر بسرطان الشعب الهوائية، ورم أرومي وعائي مخيخي، الأورام الليفية الرحمية)؛
• أمراض الغدد الصماء المرتبطة بأورام الغدة الكظرية.
• أمراض الكبد (تليف الكبد، التهاب الكبد، ورم الكبد، متلازمة بود تشياري)؛
• مرض الدرن.

طريقة تطور المرض

يرتبط التسبب في كثرة الحمر الحقيقية بتعطيل عملية تكون الدم (تكون الدم) على مستوى الخلية السلفية. يكتسب تكوين الدم تكاثرًا غير محدود للخلايا السلفية المميزة للورم، والتي تشكل أحفادها نمطًا ظاهريًا متخصصًا في جميع الأنساب المكونة للدم.

تتميز كثرة الحمر الحقيقية بتكوين مستعمرات الكريات الحمر في غياب الإريثروبويتين الخارجي (ظهور مستعمرات مستقلة عن الإريثروبويتين الذاتية هي علامة تميز الكريات الحمر عن كثرة الكريات الحمر الثانوية).

يشير تكوين مستعمرات الكريات الحمر إلى حدوث خلل في تنفيذ الإشارات التنظيمية التي تتلقاها الخلية النخاعية من البيئة الخارجية.

أساس التسبب في كثرة الحمر الحقيقية هو وجود عيوب في الجينات التي تشفر البروتينات المسؤولة عن الحفاظ على تكون النخاع ضمن المعدل الطبيعي.

يؤدي انخفاض تركيز الأكسجين في الدم إلى حدوث تفاعل في الخلايا الخلالية في الكلى التي تصنع الإريثروبويتين. تتعلق العملية التي تحدث في الخلايا الخلالية بعمل العديد من الجينات. يتم التنظيم الرئيسي لهذه العملية بواسطة العامل 1 (HIF-1)، وهو بروتين غير متجانس يتكون من وحدتين فرعيتين (HIF-1alpha وHIF-1beta).

إذا كان تركيز الأكسجين في الدم ضمن الحدود الطبيعية، فإن بقايا البرولين (الحمض الأميني الحلقي غير المتجانس لجزيء HIF-1 الموجود بحرية) تتم هيدروكسيلها تحت تأثير الإنزيم التنظيمي PHD2 (مستشعر الأكسجين الجزيئي). بفضل الهيدروكسيل، تكتسب الوحدة الفرعية HIF-1 القدرة على الارتباط ببروتين VHL، مما يوفر الوقاية من الورم.

يشكل بروتين VHL مركبًا يحتوي على عدد من بروتينات E3 ubiquitin ligase، والتي، بعد تكوين روابط تساهمية مع بروتينات أخرى، يتم إرسالها إلى البروتيازوم وتدميرها هناك.

أثناء نقص الأكسجة، لا تحدث عملية هيدروكسيل لجزيء HIF-1؛ حيث تتحد الوحدات الفرعية لهذا البروتين وتشكل بروتين HIF-1 غير المتجانس، الذي ينتقل من السيتوبلازم إلى النواة. بمجرد وصول البروتين إلى النواة، يرتبط بتسلسلات DNA الخاصة في المناطق المحفزة للجينات (يحدث تحويل الجينات إلى بروتين أو RNA عن طريق نقص الأكسجة). ونتيجة لهذه التحولات، يتم إطلاق الإريثروبويتين في مجرى الدم عن طريق الخلايا الخلالية في الكلى.

بواسطة الخلايا السلائف لتكوين النخاع، يتم تنفيذ البرنامج الوراثي المضمن فيها نتيجة للتأثير المحفز للسيتوكينات (ترتبط جزيئات التحكم (الإشارة) الببتيدية الصغيرة هذه بالمستقبلات المقابلة على سطح الخلايا السليفة).

عندما يرتبط الإريثروبويتين بمستقبل الإريثروبويتين EPO-R، يحدث تقليص حجم هذا المستقبل، مما ينشط Jak2، وهو كيناز مرتبط بالمجالات داخل الخلايا لـ EPO-R.

Jak2 كيناز مسؤول عن نقل الإشارات من الإريثروبويتين والثرومبوبويتين وG-CSF (عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة).

بسبب تنشيط Jak2-kinase، يحدث فسفرة عدد من البروتينات المستهدفة السيتوبلازمية، والتي تتضمن بروتينات محولة من عائلة STAT.

تم الكشف عن كريات الدم الحمراء في 30٪ من المرضى الذين يعانون من التنشيط التأسيسي للجين STAT3.

أيضا، مع حمامي الدم، في بعض الحالات، يتم الكشف عن انخفاض مستوى التعبير عن مستقبلات الثرومبوبويتين MPL، وهو تعويضي في الطبيعة. يعد الانخفاض في تعبير MPL ثانويًا وينتج عن خلل وراثي مسؤول عن تطور كثرة الحمر الحقيقية.

يحدث انخفاض في التدهور وزيادة في مستوى عامل HIF-1 بسبب عيوب في جين VHL (على سبيل المثال، يتميز ممثلو سكان تشوفاشيا بطفرة متماثلة اللواقح 598C>T لهذا الجين).

يمكن أن تحدث كثرة الحمر الحقيقية بسبب تشوهات في الكروموسوم 9، ولكن الأكثر شيوعًا هو حذف الذراع الطويلة للكروموسوم 20.

في عام 2005، تم التعرف على طفرة نقطية في إكسون 14 من جين كيناز Jak2 (طفرة JAK2V617F)، والتي تسبب استبدال الحمض الأميني فالين بالفينيل ألانين في مجال pseudokinase JH2 من بروتين JAK2 في الموضع 617.

يتم تقديم طفرة JAK2V617F في الخلايا السليفة المكونة للدم في كرات الدم الحمراء في شكل متماثل (يتأثر تكوين الشكل المتماثل بإعادة التركيب الانقسامي وازدواجية الأليل الطافر).

عندما ينشط JAK2V617F وSTAT5، يزداد مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يؤدي إلى انتقال دورة الخلية من الطور G1 إلى الطور S. ينقل البروتين المحول STAT5 وأنواع الأكسجين التفاعلية إشارة تنظيمية من JAK2V617F إلى cyclin D2 وp27kip. الجينات، مما يسبب انتقالًا سريعًا لدورة الخلية من المرحلة G1 إلى S. ونتيجة لذلك، يزداد تكاثر خلايا الدم الحمراء التي تحمل شكلاً متحورًا من جين JAK2.

في المرضى الذين لديهم جين JAK2V617F إيجابي، تم اكتشاف هذه الطفرة في الخلايا النقوية والخلايا اللمفاوية B وT والخلايا القاتلة الطبيعية، مما يثبت الميزة التكاثرية للخلايا المعيبة مقارنةً بالقاعدة.

تتميز كثرة الحمر الحقيقية في معظم الحالات بنسبة منخفضة إلى حد ما من الأليل الطافر إلى الأليل الطبيعي في الخلايا النخاعية الناضجة والسلائف المبكرة. في ظل وجود الهيمنة النسيلية، يكون لدى المرضى صورة سريرية أكثر خطورة مقارنة بالمرضى الذين لا يعانون من هذا العيب.

أعراض

ترتبط أعراض كثرة الحمر الحقيقية بالإنتاج الزائد لخلايا الدم الحمراء، مما يزيد من لزوجة الدم. في معظم المرضى، يرتفع أيضًا مستوى الصفائح الدموية، التي تسبب تجلط الأوعية الدموية.

يتطور المرض ببطء شديد ويكون بدون أعراض في المرحلة الأولية.
في مراحل لاحقة، تظهر كثرة الحمر الحقيقية:

• المتلازمة الجثثية، والتي ترتبط بزيادة تدفق الدم إلى الأعضاء؛
• متلازمة التكاثر النقوي، والتي تحدث مع زيادة إنتاج خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء.

يصاحب المتلازمة العددية ما يلي:

• الصداع.
• الشعور بالثقل في الرأس.
• دوخة.
• هجمات الضغط والضغط على الألم خلف القص الذي يحدث أثناء النشاط البدني.
• داء الكريات الحمر (احمرار الجلد إلى لون الكرز ولون مزرق من اللسان والشفتين).
• احمرار العينين، والذي يحدث نتيجة تمدد الأوعية الدموية فيها.
• الشعور بثقل في الجزء العلوي من البطن (يسار)، والذي يحدث نتيجة تضخم الطحال.
• الحكة الجلدية والتي تلاحظ عند 40% من المرضى (علامة محددة للمرض). يتكثف بعد معالجة المياه ويحدث نتيجة للتهيج الناتج عن تحلل خلايا الدم الحمراء في النهايات العصبية.
• زيادة في ضغط الدم، والذي ينخفض ​​بشكل جيد مع إراقة الدماء وينخفض ​​قليلاً مع العلاج القياسي.
• ألم الحمر (ألم حاد وحارق في أطراف الأصابع يتم تخفيفه عن طريق تناول مخففات الدم، أو تورم مؤلم واحمرار في القدم أو الثلث السفلي من الساق).

تتجلى متلازمة التكاثر النقوي في:

• وجع في العظام المسطحة وآلام المفاصل.
• الشعور بالثقل في الجزء العلوي الأيمن من البطن نتيجة تضخم الكبد.
• الضعف العام وزيادة التعب.
• زيادة في درجة حرارة الجسم.

كما تلاحظ الدوالي، وخاصة في منطقة الرقبة، وعلامة كوبرمان (تغير في لون الحنك الرخو مع تلوين طبيعي للحنك الصلب)، وقرحة الاثني عشر، وفي بعض الحالات، المعدة، ونزيف اللثة والمريء، و زيادة مستويات حمض اليوريك. من الممكن تطور قصور القلب وتصلب القلب.

مراحل المرض

تتميز كثرة الحمر الحقيقية بثلاث مراحل من التطور:

• المرحلة الأولية، المرحلة الأولى، والتي تستمر حوالي 5 سنوات (من الممكن فترة أطول). ويتميز بمظاهر معتدلة لمتلازمة كثرة حجم الطحال لا يتجاوز القاعدة. يكشف اختبار الدم العام عن زيادة معتدلة في عدد خلايا الدم الحمراء، ويلاحظ زيادة في تكوين خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم (من الممكن أيضًا زيادة عدد جميع خلايا الدم، باستثناء الخلايا الليمفاوية). في هذه المرحلة، لا تنشأ مضاعفات عمليا.
• المرحلة الثانية، والتي يمكن أن تكون كثرة الحمر (II A) ومتعددة الحمر مع الحؤول النخاعي في الطحال (II B). الشكل الثاني أ، الذي يستمر من 5 إلى 15 سنة، يصاحبه متلازمة تضخم شديدة، وتضخم الكبد والطحال، ووجود تجلط الدم، والنزيف. لم يتم الكشف عن نمو الورم في الطحال. احتمال نقص الحديد بسبب النزيف المتكرر. يكشف اختبار الدم العام عن زيادة في عدد خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء. ويلاحظ تغيرات الندبة في نخاع العظام. يتميز النموذج II B بالتضخم التدريجي للكبد والطحال، ووجود نمو الورم في الطحال، والتخثر، والإرهاق العام، والنزيف. يمكن أن يكشف تعداد الدم الكامل عن زيادة في عدد جميع خلايا الدم، باستثناء الخلايا الليمفاوية. تتخذ خلايا الدم الحمراء أحجامًا وأشكالًا مختلفة، وتظهر خلايا الدم غير الناضجة. تزداد التغيرات الندبية في نخاع العظم تدريجيًا.
• فقر الدم، المرحلة الثالثة، والذي يتطور بعد 15-20 سنة من ظهور المرض ويصاحبه تضخم واضح في الكبد والطحال، وتغيرات واسعة النطاق في نخاع العظام، واضطرابات الدورة الدموية، وانخفاض في عدد خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية والكريات البيض. من الممكن التحول إلى سرطان الدم الحاد أو المزمن.

التشخيص

يتم تشخيص الإريثريميا على أساس:

• تحليل الشكاوى والتاريخ الطبي والتاريخ العائلي، يوضح خلاله الطبيب متى ظهرت أعراض المرض، وما هي الأمراض المزمنة التي يعاني منها المريض، وما إذا كان هناك ملامسة للمواد السامة وما إلى ذلك.
• بيانات من الفحص البدني، الذي يركز على لون الجلد. أثناء الجس وبمساعدة القرع (التنصت)، يتم تحديد حجم الكبد والطحال، كما يتم قياس النبض وضغط الدم (قد يكون مرتفعًا).
• اختبار الدم الذي يحدد عدد خلايا الدم الحمراء (المعيار هو 4.0-5.5x109 جم / لتر)، الكريات البيض (يمكن أن تكون طبيعية، مرتفعة أو منخفضة)، الصفائح الدموية (في المرحلة الأولية لا تنحرف عن القاعدة، ثم لوحظ زيادة في المستوى، ثم انخفاض )، مستوى الهيموجلوبين، مؤشر اللون (عادةً ما يكون المعيار 0.86-1.05). يتم تقليل ESR (معدل ترسيب كرات الدم الحمراء) في معظم الحالات.
• تحليل البول، والذي يسمح لك بتحديد الأمراض المصاحبة أو وجود نزيف كلوي.
• اختبار الدم البيوكيميائي الذي يكشف عن زيادة مستوى حمض اليوريك المميز للعديد من حالات المرض. وللتعرف على تلف الأعضاء المصاحب للمرض، يتم أيضًا تحديد مستوى الكوليسترول والجلوكوز وما إلى ذلك.
• بيانات من دراسة نخاع العظم، والتي يتم إجراؤها باستخدام ثقب في عظم القص، وتكشف عن زيادة إنتاج خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء، بالإضافة إلى تكوين أنسجة ندبية في نخاع العظم.
• بيانات Trepanobiopsy، والتي تعكس بشكل كامل حالة نخاع العظم. للفحص، باستخدام جهاز منقب خاص، يتم أخذ عمود من نخاع العظم من جناح الحرقفة مع العظم والسمحاق.

يتم أيضًا إجراء تصوير التخثر ودراسات استقلاب الحديد وتحديد مستوى الإريثروبويتين في مصل الدم.

نظرًا لأن الإحمرار المزمن يصاحبه تضخم في الكبد والطحال، يتم إجراء فحص بالموجات فوق الصوتية للأعضاء الداخلية. يكشف الموجات فوق الصوتية أيضًا عن وجود نزيف.

لتقييم مدى عملية الورم، يتم إجراء التصوير المقطعي المحوسب (SCT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (التصوير بالرنين المغناطيسي).

لتحديد التشوهات الوراثية، يتم إجراء دراسة وراثية جزيئية للدم المحيطي.

علاج

أهداف علاج كثرة الحمر الحقيقية هي:

• الوقاية والعلاج من مضاعفات النزف الخثاري.
• القضاء على أعراض المرض.
• تقليل خطر حدوث مضاعفات وتطور سرطان الدم الحاد.

يتم علاج الإريثريميا بـ:

• إراقة الدم، حيث تتم إزالة 200-400 مل من الدم لتقليل لزوجة الدم عند الشباب و 100 مل من الدم في حالة أمراض القلب المصاحبة أو عند كبار السن. تتكون الدورة من 3 إجراءات يتم تنفيذها على فترات 2-3 أيام. قبل الإجراء، يتناول المريض الأدوية التي تقلل من تخثر الدم. لا يتم تنفيذ عملية سفك الدماء في حالة وجود تجلط الدم الحديث.
• طرق العلاج بالأجهزة (فصادة الكريات الحمر)، والتي تقوم بإزالة خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية الزائدة. يتم تنفيذ الإجراء على فترات 5-7 أيام.
• العلاج الكيميائي، والذي يستخدم في المرحلة الثانية ب، في حالة وجود زيادة في عدد جميع خلايا الدم، أو ضعف تحمل إراقة الدم، أو وجود مضاعفات من الأعضاء الداخلية أو الأوعية الدموية. يتم العلاج الكيميائي وفقًا لنظام خاص.
• علاج الأعراض، بما في ذلك الأدوية الخافضة للضغط لارتفاع ضغط الدم (عادة ما توصف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين)، ومضادات الهيستامين لتقليل حكة الجلد، والعوامل المضادة للصفيحات التي تقلل تخثر الدم، وأدوية مرقئ للنزيف.

لمنع تجلط الدم، يتم استخدام مضادات التخثر (عادة يوصف حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعة 40-325 ملغ / يوم).

يجب أن تكون التغذية في حالة الإحمرار متوافقة مع متطلبات جدول العلاج وفقًا لبيفزنر رقم 6 (يتم تقليل كمية الأطعمة البروتينية، ويتم استبعاد الفواكه والخضروات الحمراء والأطعمة التي تحتوي على الأصباغ).

النسخة المطبوعة