عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF البشري)

عامل النمو البطاني الوعائي (عامل النمو البطاني الوعائي ، VEGF)

عائلة من عوامل النمو متشابهة في التركيب والوظيفة. ظهر VEGF-A ، أول الممثلين المحددين ، باسم "vasculotropin" (vasculotropin ، VAS) ، أو عامل نفاذية الأوعية الدموية (VPF). في وقت لاحق ، تم اكتشاف VEGF-B و -C و -D و PIGF (عامل نمو المشيمة).

VEGFs هي عديد ببتيدات خاصة بالبطانة تفرز بواسطة ميثوجينات تعزز نمو الأوعية الدموية وتكاثرها ونفايتها. يتم تحفيز التعبير عن VEGFs بواسطة عدد من المحفزات ، ولا سيما عن طريق الجرعات العالية من الجلوكوز. تلعب VEGFs دورًا ممرضًا في ضعف الدورة الدموية الدقيقة الناجم عن ارتفاع السكر في الدم. تتضمن آلية نقل تفاعلات ما بعد مستقبلات VEGFs تنشيط phospholipase C ؛ ومع ذلك ، هناك طرق ممكنة لتنفيذ التأثير من خلال DAG ، بغض النظر عن تخليق منتجات حمض الأراكيدونيك.

نمو الأوعية البطانية متعددة الببتيد

عوامل نمو الأوعية الدموية. الأشكال الإسوية. (عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، VEGF-A ، -B ، -C ، -D)

بنية. الخصائص العامة.

VEGF-A. يتم تكوين أربعة أشكال إسوية من الجين الشائع ، تختلف في عدد بقايا الأحماض الأمينية المتضمنة: VEGF ، VEGF ، VEGF ، VEGF مع MW من 14 إلى 42 كيلو دالتون.

للأشكال الإسوية نشاط بيولوجي مشابه ، لكنها تختلف في تقاربها مع الهيبارين. إنهم يدركون نشاطهم عند التفاعل مع مستقبلات VEGFR-1 و VEGF-2 (الشكل).

VEGF-A له نشاط عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية ذات الوظائف متعددة الاتجاهات: زيادة الهجرة ، والتكاثر ، وتشكيل هياكل الخلايا الأنبوبية. نظرًا للوظائف الفريدة لـ VEGF-A ، فإنه يطبق الارتباط بين عمليات النفاذية والالتهاب وتكوين الأوعية. لوحظ التعبير عن VEGF-A mRNA في مناطق الأوعية الدموية وفي المبايض في جميع مراحل التطور الجنيني ، وبشكل أساسي في الخلايا المعرضة للشعيرات الدموية. من الواضح أن العامل لا يتم تصنيعه مباشرة في البطانة وتأثيره هو paracrine في الطبيعة. يتم تحفيز التعبير عن VEGF-A في البلاعم ، والخلايا التائية ، والخلايا النجمية ، وخلايا العضلات الملساء ، وخلايا عضلة القلب ، والبطانة ، والخلايا الكيراتينية. يتم التعبير عن العامل بعدد من الأورام. يعد نقص الأكسجين أحد الأسباب الرئيسية لتنشيط VEGF-A.

VEGF-B. يتم التعبير عنه في الغالب في الدماغ وعضلات الهيكل العظمي والكلى. يمكن أن يشكل التعبير المشترك مع VEGF-A مقاييس مغايرة A / B. على عكس السابق ، فإن تعبير VEGF-B لا يسببه نقص الأكسجة. تمت ملاحظة مشاركة VEGF-B في الأوعية الدموية للأوعية التاجية لكائن بالغ. ينظم نشاط البلازمينوجين في الخلايا البطانية. يشير تحليل نصف عمر VEGF-B mRNA إلى نوع تنظيم مزمن وليس حادًا. يرتبط VEGF-B فقط بمستقبل VEGFR-1.

VEGF-C (أو العامل المرتبط بـ VEGF أو VRF أو VEGF-2). يتم التعبير عنها في خلايا القلب والمشيمة والرئتين والكلى والأمعاء الدقيقة والمبيضين. خلال فترة التطور الجنيني ، لوحظ وجوده في اللحمة المتوسطة للدماغ ؛ يلعب دورًا في تطوير أنظمة الأوعية الدموية الوريدية واللمفاوية. يدرك النشاط من خلال التفاعل مع مستقبلات VEGFR-2 و- VEGFR-3. يرتبط التعبير عن VEGF-C ومستقبل flt-4 بسرطان المعدة الأولي (Liu et al.2004). يمكن استخدام الأجسام المضادة لهذا العامل في اختبار الأوعية الدموية للعلاج المضاد للسرطان في الجسم الحي (Ran et al.2003).

VEGF-D (أو عامل النمو المستحث بـ c-fos ، FIGF). يتم التعبير عنها في الرئتين والقلب والأمعاء الدقيقة لكائن بالغ ؛ له نشاط انفتالي معتدل ضد الخلايا البطانية. ومع ذلك ، تظل الوظيفة الكاملة لنموذج VEGF-D غير معروفة. يتم تحقيق نشاط العامل بشكل أساسي من خلال التفاعل مع مستقبلات VEGFR-2 و- VEGFR-3.

مستقبلات VEGF. تتوسط ثلاثة مستقبلات تأثيرات عائلة VEGF: VEGFR-1 (flt-1) ؛ VEGFR-2 (KDR / flk-1) ؛ VEGFR-3 (flt-4). ينتمي كل منها إلى مستقبلات التيروزين كيناز من الفئة الثالثة ، والتي تحتوي في بنيتها على أشكال خارج الخلية شبيهة بالغلوبولين المناعي G ونطاق كيناز التيروزين داخل الخلايا. يتم التعبير عن VEGFR-1 و VEGFR-2 في الخلايا البطانية وتشارك في تكوين الأوعية الدموية. يعتبر VEGFR-2 علامة على الخلايا المكونة للدم. VEGFR-3 - علامة محددة للأوعية الجنينية السابقة للمضغ ؛ تم التعرف عليه في بعض الأورام.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

التفاعلات الفسيولوجية

• تحريض البروتياز tPA uPA
• تشكل الأوعية الدموية
• زيادة نفاذية الأوعية الدموية
• الانجذاب الكيميائي للخلايا الوحيدة والضامة
• تمايز الخلايا البطانية الوعائية
• تكوين الانقسام: تكوين الأنابيب الدقيقة
• وسم الخلايا الجذعية المكونة للدم
• التشكل من الأوعية اللمفاوية
• تمايز الخلايا البطانية اللمفاوية
• الانجذاب الكيميائي للخلايا البطانية

معلومات جديدة عن الجوانب البيولوجية والطبية لعامل النمو البطاني الوريدي.

• · يتم تنظيم تكوين الأوعية الدموية وتكوين الخلايا العصبية في الدماغ النامي بواسطة VEGFs والمستقبلات الموجودة على نطاق واسع في الخلايا العصبية وبطانة الأوعية الدموية (Emmanueli et al. 2003). توجد مستقبلات من النوع flt-1 في الحُصين والقشرة الحبيبية والمخطط. توجد مستقبلات من النوع flk-1 في كل مكان في هياكل دماغ الأطفال حديثي الولادة (Yang et al.2003).
• · عندما يتم التخلص من مستقبلات VEGF و flt-1 و flk-1 ، تم العثور على معدل فتك كبير للحيوانات في الفترة الجنينية ؛ بناءً على هذه البيانات ، يتم افتراض وظائف الحماية العصبية لعوامل VEGFs ، والتي تكون مستقلة عن مكون الأوعية الدموية وتلعب دور منظم تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين (Rosenstein وآخرون 2003 ؛ Khaibullina وآخرون 2004). يرتبط تكوين الخلايا العصبية لخلايا الحصين التي يتم تحفيزها بالتمرين في الجرذان ووظائف الذاكرة ارتباطًا مباشرًا بتعبير VEGF (Fabel et al.2003).
• - يزيد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في تكوين الأوعية الدموية في مناطق نقص تروية الدماغ ويقلل من العجز العصبي. إن حصار VEGF بواسطة أجسام مضادة محددة في المرحلة الحادة من السكتة الدماغية يقلل من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي ويزيد من خطر التحول النزفي (Zhang et al.200). يؤدي نقص انسياب الدم المزمن في أنسجة دماغ الفئران إلى التعبير طويل الأمد عن VEGF mRNA والببتيد نفسه ، والذي يرتبط بتكوين الأوعية المستحث (Hai et al.2003).
• · نقص تروية الدماغ قصير المدى يؤدي إلى زيادة في مستوى VEGF و VEGF mRNA في الجرذان البالغة خلال اليوم الأول. وبالمثل ، يؤدي نقص التروية الدماغية بنقص التأكسج في الفئران التي يبلغ عمرها 10 أيام إلى زيادة سريعة في VEGF في الخلايا العصبية. يرتبط التعبير عن VEGFs في كلتا الحالتين بتنشيط HIF-1alpha (عامل Hypoxia-Inducible-alpha) (Pichiule وآخرون 2003 ؛ Mu وآخرون 2003).
• · VEGF يحفز تكاثر الخلايا البطانية الوعائية في الإصابات الميكانيكية للنخاع الشوكي. يتم التوسط في هذه التأثيرات عن طريق التعبير عن مستقبلات Flk-1 و Ftl-1. تحفز الحقن الدقيقة للبروستاغلاندين E2 نشاط VEGF (سكولد وآخرون ، 2000). تنشيط الخلايا النجمية عند تلف خلايا الدماغ والعمليات الإصلاحية اللاحقة مصحوبة بالتعبير عن البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) ؛ تشكل كثرة الخلايا النجمية التفاعلية وتعبير VEFG المحفز خطوات متتالية في تكوين الأوعية التعويضية (Salhina et al. 2000).
• · عامل نمو بطانة الأوعية الدموية هو أحد عوامل التغيرات في نفاذية الحاجز الدموي الدماغي وتطور الوذمة الدماغية بعد إصابتها. يرتبط الغزو المبكر للعدلات التي تفرز VEGF في حمة المنطقة المتضررة بضعف طوري في نفاذية الحاجز الدموي الدماغي الذي يسبق تطور الوذمة (Chodobski et al.2003). في أول 3 ساعات بعد الكدمة ، لوحظ تعبير VEGF في بعض الخلايا النجمية وتفعيل مستقبلات KDD / fik-1 في الخلايا الوعائية البطانية في الأنسجة التالفة ؛ تؤدي هذه العمليات المرتبطة بزيادة نفاذية الشعيرات الدموية إلى الوذمة (سوزوكي وآخرون 2003). العوامل القادرة على منع نشاط VEGFs ومستقبلاتها تهم علاج الوذمة الدماغية (انظر مراجعة Josko & Knefel ، 2003).
• · لقد ثبت أن VEGF يتم تصنيعه في الخلايا العصبية الدوبامينية في مخطط الفئران. حفز حقنة واحدة من VEGF في مخطط الفئران البالغة نمو الأوعية الدموية ؛ أدى زرع خلايا الدماغ المتوسط ​​البطني البالغة من العمر 14 يومًا في منطقة المخطط VEGF المعالجة مسبقًا إلى نمو متجانس للأوعية الدموية الصغيرة. تشير النتائج التي تم الحصول عليها في نموذج علم أمراض باركنسون إلى إمكانية استخدام عمليات زرع معبرة عن VEGF لتحسين وظائف المخ (Pitzer et al.2003).
• · قدرة VEGF على التأثير في تكوين الأوعية توضح مشاركتها في تطور الورم والورم الخبيث.

إلى جانب عوامل النمو العصبية الأخرى (TGF-alpha و FGF الأساسي و PD-ECGF) ، ارتبط VEGF بتكوين بعض أنواع السرطان (هونج وآخرون 2000) وأورام البروستاتا (Kollerman & Helpap ، 2001). قد تكون زيادة مستويات VEGF في الدم بمثابة علامة على نمو الورم في بعض أشكال السرطان (Hayes et al.2004). ترتبط الآلية الجزيئية لعمل VEGF بتحفيز البروتين bcl-2 وتثبيط عملية موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان الغدي في الفئران والبشر (Pidgeon et al. 2001).

عامل النمو المشيم (PIGF)

MV 29 كيلو دالتون تم عزله أولاً من مزرعة خلايا الورم الدبقي. يتم التعبير عنه في المشيمة ، ويؤثر على الأرومة الغاذية بطريقة ذاتية ، وبدرجة أقل في القلب والرئتين والغدة الدرقية. لا يحفز نقص الأكسجة إنتاج PIGF ؛ ومع ذلك ، يمكن التعبير عن مغاير PIGF / VEGF-A بشكل مشترك أثناء نقص الأكسجة. تنبئ المستويات المرتفعة من PIGF ومستقبل flt-1 بتسمم الحمل عند النساء الحوامل (ليفين وآخرون ، 2004). على عكس PIGF-1 ، فإنه يحتوي على مجال ربط الهيبارين.

جدول المحتويات

1. تنظيم تكوين الأوعية الجديدة

2. تولد الأوعية الورمية

عامل النمو البطاني الوعائي

. عامل النمو البطاني الوعائي C

. عامل النمو البطاني الوعائي د

. مستقبلات VEGF

. عامل نمو الخلايا الليفية

. عامل نمو البشرة

. تحويل عامل النمو α

. عامل النمو المحول β

. عامل نمو الصفائح الدموية

. عامل نمو المشيمة

. عامل نمو خلايا الكبد

. أنجيوجينين

. أنجيوبويتين -1 و -2

. عامل الصبغ من أصل طلائي

. أكسيد النيتروجين

. مصفوفة metalloproteinases

. إندوستاتين

. عامل الخلايا الجذعية

. العامل الذي يثبط خلايا اللوكيميا

. العامل الموجه للأعصاب في الدماغ

اختصارات القسم

EGF - عامل نمو البشرة

FGF - عامل نمو الخلايا الليفية

HGF - عامل نمو خلايا الكبد

IGF - عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين

MMRS - البروتينات المعدنية المصفوفة

PDGF - عامل نمو الصفائح الدموية

PLGF - عامل نمو المشيمة

TGF - تحويل عوامل النمو

TIMP - مثبطات

MMP SCF - عامل الخلايا الجذعية

VEGF - عامل النمو البطاني الوعائي

عوامل النمو هي عديد الببتيدات بوزن جزيئي قدره 5-50 كيلو دالتون ، مجتمعة في مجموعة من المواد التنظيمية الغذائية. مثل الهرمونات ، هذه العوامل لها مجموعة واسعة من التأثيرات البيولوجية على العديد من الخلايا - فهي تحفز أو تمنع الانقسام ، الانجذاب الكيميائي ، والتمايز. على عكس الهرمونات ، عادة ما يتم إنتاج عوامل النمو بواسطة خلايا غير متخصصة توجد في جميع الأنسجة ولها تأثيرات على الغدد الصماء ، والباراكرين ، والأوتوكرين. يتم إنتاج عوامل الغدد الصماء ونقلها إلى خلايا مستهدفة بعيدة عبر مجرى الدم. للوصول إلى "هدفهم" ، يتفاعلون مع مستقبلات متخصصة عالية التقارب للخلايا المستهدفة. تختلف عوامل باراكرين في أنها تنتشر عن طريق الانتشار. عادة ما توجد مستقبلات الخلايا المستهدفة بالقرب من الخلايا المنتجة. تؤثر عوامل الأوتوكرين على الخلايا التي هي المصدر المباشر لهذه العوامل. تعمل معظم عوامل نمو عديد الببتيد بطريقة paracrine أو autocrine. ومع ذلك ، فإن بعض العوامل مثل عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) قادرة على إحداث تأثيرات الغدد الصماء.

تنظيم تكوين الأوعية الجديدة

يعتمد الأداء الطبيعي للأنسجة على التوصيل المنتظم للأكسجين عن طريق الأوعية الدموية. كان فهم كيفية تشكل الأوعية الدموية هو محور الكثير من الجهود البحثية في العقد الماضي. تكون الأوعية الدموية في الأجنة هي العملية التي تتشكل بها الأوعية الدموية من جديد من سلائف الخلايا البطانية. تولد الأوعية هو عملية تكوين أوعية دموية جديدة من نظام وعائي موجود بالفعل. يلعب دورًا مهمًا في التطور والنمو الطبيعي للأنسجة والتئام الجروح والدورة التناسلية عند النساء (تطور المشيمة والجسم الأصفر والإباضة) ويلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في الأمراض المختلفة. أهمية خاصة هو نمو الأورام. إنه تكوين نظام جديد لإمداد الدم يسمح للورم بالنمو. هذه العملية ، التي توصف بتكوين الأوعية الورمية ، هي أيضًا جزء لا يتجزأ من انتشار الخلايا السرطانية ونمو النقائل. تعتبر عملية تكوين الأوعية الجديدة ضرورية للتكيف طويل الأمد للأنسجة في ظل ظروف التلف. في هذه الحالة ، هناك دخول جزئي لعوامل النمو في الدم ، وهو أمر ذو قيمة تشخيصية.

يتم تمييز المراحل التالية من تكوين الأوعية الجديدة:

1. زيادة نفاذية البطانية وتدمير الغشاء القاعدي.

2. هجرة الخلايا البطانية.

3. تكاثر الخلايا البطانية.

4. "نضوج" الخلايا البطانية وإعادة تشكيل الأوعية الدموية.

تتمثل الآلية الرئيسية لتنظيم عمليات تولد الأوعية الدموية في إطلاق العوامل المولدة للأوعية ، والتي يمكن أن تكون مصادرها خلايا بطانية وخلايا سارية ، وضامة ، وما إلى ذلك. الغشاء القاعدي مع تكوين فروع الأوعية الرئيسية. من المفترض أن تنشيط التعبير عن جزيئات الالتصاق البطاني ، على سبيل المثال ، E-selectin ، له أهمية كبيرة في آلية هجرة الخلايا البطانية. في حالة الاستقرار ، لا تتكاثر الخلايا البطانية وتنقسم أحيانًا (مرة كل 7-10 سنوات). تحت تأثير عوامل النمو الوعائية والسيتوكينات ، يتم تنشيط تكاثر الخلايا البطانية ، والتي تنتهي بإعادة تشكيل الأوعية ، وبعد ذلك يكتسب الوعاء المشكل حديثًا حالة مستقرة.

يتم تحديد نمو الأوعية الجديدة من خلال التوازن بين المنشطات والمثبطات. عند القيمة المنخفضة لنسبة المنشطات إلى مثبطات تكوين الأوعية ، يتم حظر تكوين الأوعية الجديدة أو انخفاض شدتها ، على العكس من ذلك ، عند القيم العالية للنسبة ، يتم تشغيل تكوين الأوعية الجديدة بنشاط.

محفزات تكوين الأوعية الدموية: عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) ، عامل نمو الأرومة الليفية (FGF) ، الأنجيوجينين ، عامل نمو البشرة (EGF) ، عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) ، عوامل النمو المحولة α (TGF-α) و β (TGF- ) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) و NO و interleukin-8 وعوامل غير محددة مثل البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs).

مثبطات تكوين الأوعية الدموية: الإندوستاتين ، مستقبلات VEGF القابلة للذوبان (sVEGFR) ، الثرومبوسبوندين ، الأنجيوستاتين (جزء البلازمينوجين) ، فازوستاتين ، ريستين ، مثبطات MMP (TIMP-1 ، TIMP-2).

تولد الأوعية الورمية

على عكس الأوعية الدموية العادية ، التي تنضج وتستقر بسرعة ، فإن الأوعية الدموية للورم بها تشوهات هيكلية ووظيفية. لا تحتوي على الخلايا ، وهي خلايا مرتبطة وظيفيًا ببطانة الأوعية الدموية وهي مهمة للغاية لتثبيت الهياكل الوعائية ونضجها. بالإضافة إلى ذلك ، السفينة 1. 2. 3. 4. هذه الشبكة الورمية لديها تنظيم فوضوي ، مع التقوس وزيادة نفاذية الأوعية الدموية ، ويعتمد بقاءها وانتشارها على عوامل النمو. هذه التشوهات الوعائية ، التي ترجع إلى حد كبير إلى الإنتاج المفرط لعوامل النمو ، تخلق ظروفًا مواتية لنمو الورم.

تتميز الخلايا السرطانية بزيادة في مستوى محفزات تكوين الأوعية الدموية. في حالة عدم وجود إمدادات الدم ، تحصل الأورام على الأكسجين والمواد المغذية عن طريق الانتشار وعادة لا يزيد قطرها عن 1-2 مم. يؤدي بدء تكوين الأوعية الدموية إلى تكوين إمداد دم جديد ويسهل النمو السريع والورم الخبيث للورم ، وبالتالي يصبح نشطًا. على الرغم من أن العديد من عوامل النمو متورطة في تكوين الأوعية الدموية للورم ، فقد وجد أن VEGF هو الأقوى والأكثر انتشارًا. يمكن أن يؤدي اضطراب إمداد الدم للورم إلى كبت نموه اللاحق. من المفترض أن منع نمو الورم ممكن عن طريق قمع تكوين ونشاط عوامل نمو الأوعية الدموية أو عن طريق العمل المباشر على الأوعية الدموية حديثة التكوين وغير الناضجة. هذه الطريقة في التأثير على الورم لا تتسبب في استئصاله ، بل تحد فقط من نموه ، وتحول المرض إلى عملية مزمنة بطيئة. يمنع العلاج المضاد لـ VEGF نمو الأوعية الورمية الجديدة ويحث على تراجع السرير الوعائي المتشكل حديثًا.

عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF ، VEGF A)

VEGF هو عامل نمو بروتين سكري متغاير ينتجه أنواع مختلفة من الخلايا. تم تحديد ما لا يقل عن 5 متغيرات من VEGF-A: VEGF 121 ، VEGF 165 ، VEGF 183 ، VEGF 189 ، VEGF 206. المتغيرات الأخرى من VEGF يشار إليها باسم VEGF-B ، -C ، -D. VEGF 165 هو الشكل السائد في معظم الأنسجة. تعبر ساركوما كابوزي عن VEGF 121 و VEGF 165. VEGF 121 و VEGF 165 هي أشكال قابلة للذوبان ، بينما VEGF 189 و VEGF 206 مرتبطان بالبروتيوغليكان الغشائي المحتوي على الهيبارين. على عكس ميثوجينات الخلايا البطانية الأخرى مثل bFGF (الشكل الأساسي) و PDGF ، يتم تصنيع VEGF كمقدمة من 226 حمض أميني.

VEGF هو ميثوجين محتمل للخلايا الظهارية الوعائية. له تأثير قوي على نفاذية الأوعية الدموية ، وهو بروتين قوي مولد للأوعية في أنظمة تجريبية مختلفة ، ويشارك في عمليات تكوين الأوعية الدموية في المواقف المرضية. هناك تأثير تآزري بين VEGF و bFGF على تحريض تكوين الأوعية. إن قدرة VEGF على التأثير على نفاذية الأوعية الدموية تعني إمكانية مشاركة عامل النمو هذا في تغيير وظائف الحاجز الدموي الدماغي في الحالات غير الطبيعية والمرضية. يتسبب VEGF-A أيضًا في توسع الأوعية عبر مسار NO synthetase في الخلايا البطانية ويمكن أن ينشط هجرة الخلايا الأحادية.

يمكن اكتشاف VEGF-A في بلازما ومصل المرضى ، لكن مستوى المصل أعلى من ذلك بكثير. يمكن العثور على مستويات عالية للغاية في محتويات الخراجات المتكونة في المرضى الذين يعانون من أورام المخ أو في السائل الاستسقائي. تطلق الصفائح الدموية VEGFA عند التجميع وقد تكون مصدرًا رئيسيًا آخر للخلايا السرطانية. أظهرت دراسات مختلفة أن الارتباط بين مستويات VEGF-A العالية في مصل الدم وسوء التشخيص لدى مرضى السرطان قد يكون مرتبطًا بارتفاع الصفائح الدموية. يمكن أن تفرز الأورام السيتوكينات وعوامل النمو التي تحفز إنتاج الخلايا العملاقة في نخاع العظم وتزيد من عدد الصفائح الدموية. وهذا بدوره قد يؤدي إلى تعزيز آخر غير مباشر لتسليم VEGF-A إلى الورم. علاوة على ذلك ، يشارك VEGF-A في العديد من العمليات المرضية الأخرى المرتبطة بزيادة تكوين الأوعية الدموية أو زيادة نفاذية الأوعية الدموية. من الأمثلة التي يلعب فيها VEGF-A دورًا مهمًا هي الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وكذلك متلازمة فرط تنبيه المبيض. يرتبط اعتلال الشبكية السكري أيضًا بمستويات عالية داخل العين من VEGF-A ، ويمكن أن يؤدي تثبيط وظيفة VEGFA إلى العقم بسبب انسداد وظيفة الجسم الأصفر. تم توضيح أهمية VEGF-A لنمو الورم بوضوح باستخدام مستقبلات VEGF لمنع الانتشار في الجسم الحي ، وكذلك منع الأجسام المضادة لـ VEGF أو إلى أحد مستقبلات VEGF. نتيجة لذلك ، أصبح التداخل مع وظيفة VEGF-A من الاهتمامات الرئيسية لتطوير الأدوية التي تهدف إلى منع تكوين الأوعية الدموية والورم الخبيث. حاليًا ، تشارك أكثر من 110 شركة أدوية في جميع أنحاء العالم في تطوير مثل هذه المضادات. تشمل مناهجهم مناهضات VEGF-A أو مستقبلاته ، ومثبطات انتقائية لكينازات التيروزين. قد يكون لاستهداف إشارات VEGF آثار علاجية مهمة جدًا للعديد من الأمراض ويكون بمثابة أساس لتطوير علاجات مستقبلية (مضادة) لتولد الأوعية.

عامل النمو البطاني الوعائي C (VEGF-C)

ينتمي VEGF-C إلى عائلة VEGF. لقد ثبت أن له خصائص مولد الأوعية الدموية والأوعية اللمفاوية. تشارك عائلة VEGF ومستقبلاتها في تطور البطانة الوعائية ونموها. بروتينين من هذه العائلة ، VEGF-C و -D ، لهما تأثير تنظيمي على الخلايا البطانية للأوعية اللمفاوية من خلال مستقبلات VEGFR3 ، والتي تعمل كمتوجينات.

يرتبط التعبير عن VEGF-C بأمراض الأورام. يعزز التعبير عن VEGF-C مع المستقبلات بقاء الخلايا السرطانية وتكاثرها. تم إظهار زيادة التعبير عن VEGF-C في الأورام الخبيثة في الجهاز الهضمي ، حيث يرتبط بالغزو ، ونقائل العقد الليمفاوية ، وانخفاض البقاء على قيد الحياة.

عامل النمو البطاني الوعائي D (VEGF-D)

VEGF-D (المعروف أيضًا باسم عامل c-fos-inducible ، أو FIGF) قريب جدًا من VEGF-C. لها تماثل بنيوي وخصوصية مستقبلات مشابهة لـ VEGF-C ، لذلك يُعتقد أنه يمكن فصل VEGF-D و VEGF-C إلى عائلة VEGF الفرعية. يتم تصنيع VEGF-D مبدئيًا كبروتين سلائف يحتوي على بروبتيدات فريدة من نوعها N و C بالإضافة إلى مجال متماثل مرتبط بمستقبل VEGF مركزي (VHD). لم يتم العثور على بروبتيدات N و C في أعضاء آخرين من عائلة VEGF. يتم شق هذه الببتيدات بشكل بروتيني أثناء التخليق الحيوي مما يؤدي إلى شكل ناضج ومفرز يتكون من ثنائيات VHD أحادية التكافؤ.

مثل VEGF-C ، يرتبط VEGF-D على سطح الخلية بمستقبل VEGF tyrosine kinase 2 (VEGF R2 / Flk-1 / KDR) و VEGFR3. تتمركز هذه المستقبلات في الخلايا البطانية الوعائية واللمفاوية وهي مسؤولة عن تكوين الأوعية الدموية وتكوين اللمف. يرتبط الشكل الناضج لـ VEGFD بهذه المستقبلات بألفة أكبر من الشكل الأولي الأصلي لـ VEGF-D. تم إظهار التعبير عن جين VEGF-D في تطوير الأجنة ، وخاصة في اللحمة المتوسطة في الرئة. يتم أيضًا تحديد VEGF-D في الخلايا السرطانية. في أنسجة البالغين ، يتم التعبير عن VEGF-D mRNA في القلب والرئة والعضلات الهيكلية والأمعاء الدقيقة.

مستقبلات VEGF (sVEGFR-1 ، sVEGFR-2)

توجد العديد من مستقبلات السيتوكين في شكل قابل للذوبان بعد انقسامها البروتيني وانفصالها عن سطح الخلية. هذه المستقبلات القابلة للذوبان قادرة على ربط وتحييد السيتوكينات في الدورة الدموية. هناك ثلاثة مستقبلات لـ VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1) و -2 (KDR) و -3 (Flt-4). تحتوي جميعها على سبعة مكررات شبيهة بالـ Ig في نطاقاتها خارج الخلية. يتم التعبير عن VEGFR1-R3 في الغالب في تكاثر بطانة الأوعية الدموية و / أو تسلل الأورام الصلبة. ومع ذلك ، فإن VEGFR2 موجود على نطاق واسع أكثر من VEGFR1 ويتم التعبير عنه في جميع الخلايا البطانية ذات الأصل الوعائي. يوجد VEGFR2 أيضًا في الخلايا الشعرية البطانية وحول الأوعية الدموية في الصفيحة الرقيقة للأنابيب المنوية وخلايا Leydig وخلايا Sertoli. يربط VEGFR2 بين VEGF-A و -C و -D. على عكس VEGFR1 ، الذي يربط كل من PlGF و VEGF بتقارب عالٍ ، فإن VEGFR2 يربط فقط VEGF بتقارب عالٍ ، ولكن ليس PlGF.

تلعب هذه المستقبلات دورًا مهمًا في تكوين الأوعية الدموية. sVEGFR-1 مثبط لهذه العملية. من خلال الارتباط بـ VEGF ، فإنه يمنع VEGF من التفاعل مع الخلايا المستهدفة. يمكن أن يؤدي التعطيل الوظيفي لـ VEGFR2 بواسطة الأجسام المضادة إلى تعطيل تكوين الأوعية ومنع غزو الخلايا السرطانية. في الخلايا البطانية الوعائية ، يتوسط VEGFR2 تكوين الأوعية الناجم عن بروتين HIV-1 Tat. يرتبط Tat على وجه التحديد وينشط VEGFR2. يتم تثبيط تكوين الأوعية التي يسببها Tat بواسطة عوامل قادرة على منع VEGFR2.

عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)

تحتوي عائلة FGF حاليًا على 19 نوعًا من البروتينات المختلفة. في البداية ، تم تمييز شكلين: حمضي (aFGF) و قاعدي (bFGF).

a و bFGF هما نتاج جينات مختلفة ويشتركان في التنادد بنسبة تصل إلى 53٪. يتم تمثيل جزيء aFGF بسلسلة بولي ببتيد بسيطة مع m.m. 16.8 كيلو دالتون. مم. تتراوح الأشكال المختلفة من bFGF من 16.8 إلى 25 كيلو دالتون. لم يتم العثور على الفروق الوظيفية بين أشكال bFGF.

يتنوع النشاط البيولوجي لـ FGF. وهي عبارة عن ميثوجينات لمختلف الخلايا ذات الأصل العصبي والأديم اللحمي ، ومحفزات محتملة ومحفزات لتكوين الأوعية ، وتدعم وتحفز تمايز الخلايا من أنواع الخلايا العصبية المختلفة في الجسم الحي وفي المختبر. بالإضافة إلى a و bFGF ، تشتمل العائلة على البروتينات الورمية int-2 (FGF-3) و hst (FGF-4) ، و FGF-5 ، وعامل نمو الخلايا الكيراتينية ، وعامل النمو البطاني الوعائي. يرتبط FGF-3 و -4 ارتباطًا وثيقًا بـ bFGF ، والذي من المحتمل أن يكون في حد ذاته أحد مسببات الأورام. تدعم البيانات السريرية دور bFGF في تكوين الأوعية الدموية للورم. وبالتالي ، فإن الزيادة في مستوى هذا العامل ترتبط بدرجة عدوانية العملية في العديد من الأورام الصلبة وسرطان الدم والأورام اللمفاوية لدى الأطفال والبالغين ويمكن أن تكون بمثابة عامل تنبؤي لعدوانية عملية الورم. يعتبر bFGF ضروريًا لتطوير وصيانة نظام الأوعية الدموية أثناء التطور الجنيني ، كما أنه عامل رئيسي لتولد الأوعية في الشفاء المبكر وأمراض القلب والأوعية الدموية.

عامل نمو البشرة (EGF)

EGF - بروتين كروي مع m.m. 6.4 كيلو دالتون ، تتكون من 53 بقايا من الأحماض الأمينية ، والتي تعمل بمثابة ميثوجين قوي على خلايا مختلفة من الأديم الباطن والأديم الظاهر والأديم المتوسط. تم العثور على EGF في الدم والسائل النخاعي والحليب واللعاب وعصائر المعدة والبنكرياس. عامل النمو البولي المعروف باسم urogastron مطابق أيضًا لـ EGF. الموقع الرئيسي لتركيب EGF هو الغدد اللعابية. يتحكم EGF ويحفز تكاثر خلايا البشرة والظهارية ، بما في ذلك الخلايا الليفية ، والظهارة الكلوية ، والخلايا الدبقية ، والخلايا الحبيبية المبيضية ، وخلايا الغدة الدرقية في المختبر. يحفز EGF أيضًا تكاثر الخلايا الجنينية ويزيد من إطلاق الكالسيوم من أنسجة العظام. يعزز ارتشاف العظام وهو عامل كيميائي قوي لجذب الخلايا الليفية والخلايا الظهارية. EGF وحده وبالاشتراك مع السيتوكينات الأخرى هو عامل حاسم في التئام الجروح وتكوين الأوعية. كما أنه يعمل كمثبط لإفراز حمض المعدة. تحتوي بعض سوائل الجسم ، مثل اللعاب والبول وعصير المعدة والسائل المنوي والحليب ، على مستويات عالية من عامل نمو عامل النمو.

يلعب EGF دورًا مهمًا في التسرطن. في ظل ظروف معينة ، يمكن أن يسبب ورمًا خبيثًا في الخلايا. EGF يستحث c-fos و c-myc proto-oncogenes. التأثيرات البيولوجية لـ EGF المناعي مماثلة لتلك الخاصة بـ TGF-α. من المهم ملاحظة أن كلا العاملين يرتبطان بنفس المستقبلات. ومع ذلك ، فإن EGF أكثر فعالية بنسبة 50٪ من TGF-α.

عامل النمو المحول α (TGF-α)

المصدر الرئيسي لـ TGF-α هو الأورام السرطانية. تفرز الخلايا الضامة والخلايا الكيراتينية (ربما الخلايا الظهارية الأخرى) أيضًا TGF-α. يحفز TGF-α الخلايا الليفية ، وتطور البطانية. إنه عامل الأوعية الدموية. مثل EGF ، يشارك TGF-α في تنظيم تكاثر الخلايا وكذلك في تنظيم نمو الخلايا السرطانية.

عامل النمو المحول β (TGF-β)

تشتمل عائلة TGF-على مجموعة من البروتينات المتجانسة TGFβ-1 و -2 و -3 و -4. الشكل الإسوي الرئيسي الذي تفرزه خلايا الجهاز المناعي هو TGF-β1. تتكون جميع TGF-من 112 من بقايا الأحماض الأمينية. يتشارك هيكل TGF-β2 بنسبة 50٪ في التماثل مع TGF-β1 على أول 20 بقايا من الأحماض الأمينية و 85٪ للجزء 21-36. لم يتم العثور على فروق في النشاط الوظيفي بين TGF-β1 و -2. يتم إنتاج TGF-بواسطة أنواع عديدة من الخلايا والأنسجة: الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة والضامة ، والصفائح الدموية ، والكلى ، والمشيمة.

يتم إنتاج العامل في شكل غير نشط يحتوي ، إلى جانب الثنائى الرئيسي ، على أجزاء من سلاسل إضافية من جزيء السلائف. يحدث التنشيط في شكل انقسام لهذه الأجزاء بمساعدة البروتينات (البلازمين ، الكاثيبسين ، إلخ). تعمل مجموعة متنوعة من الخلايا أيضًا كأهداف لـ TGF-، نظرًا لانتشار التعبير عن مستقبلات التقارب العالية. عندما يعمل TGFβ على جهاز المناعة ، تسود التأثيرات المثبطة. يمنع العامل تكون الدم ، تخليق السيتوكينات الالتهابية ، استجابة الخلايا الليمفاوية لـ IL-2 و -4 و -7 ، وتشكيل الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة للخلايا. في الوقت نفسه ، فإنه يعزز تخليق البروتينات في المصفوفة بين الخلايا ، ويعزز التئام الجروح ، وله تأثير الابتنائية.

فيما يتعلق بالكريات البيض متعددة الأشكال ، يعمل TGF-كمضاد للسيتوكينات الالتهابية. يؤدي إيقاف تشغيل جين TGF-إلى تطوير أمراض التهابية معممة قاتلة ، والتي تعتمد على عملية المناعة الذاتية. وبالتالي ، فهو عنصر من عناصر التنظيم العكسي للاستجابة المناعية ، وقبل كل شيء ، الاستجابة الالتهابية. في الوقت نفسه ، يعتبر TGF-مهمًا أيضًا لتطوير الاستجابة الخلطية: فهو يحول التخليق الحيوي للجلوبيولين المناعي إلى النمط المشابه لـ IgA. يحفز تكوين الأوعية الدموية. يرتبط مستوى TGF-في بلازما الدم ارتباطًا إيجابيًا بتكوين الأوعية الدموية في الورم.

عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF)

PDGF هي واحدة من عديد الببتيدات الانقسامية المحتملة الموجودة في دم الإنسان. يتكون من سلسلتين: A و B ، متصلتين في شكل إسوي AA- و BB- و AB. تختلف هذه الأشكال الإسوية الثلاثة في كل من الخصائص الوظيفية وطريقة الإفراز. بينما يتم إفراز أشكال AA و AB بسرعة من الخلية المنتجة ، يظل شكل BB مرتبطًا إلى حد كبير بالخلية المنتجة. يمكن فقط للأشكال القاتمة من PDGF الارتباط بالمستقبلات. تم تحديد نوعين مختلفين من المستقبلات. يرتبط مستقبل α إما ببولي ببتيد A أو B ، بينما يرتبط مستقبل ببولي ببتيد B فقط. يرجع النطاق الكامل للتأثيرات البيولوجية إلى جزيئات PDGF الثلاثة ومستقبلين ، وتعبيرها المختلف والآليات المعقدة داخل الخلايا لتنظيم نشاطها. مصدر PDGF في المصل هو حبيبات الصفائح الدموية ، على الرغم من أن الخلايا الضامة والخلايا البطانية يمكن أن تنتج هذا العامل أيضًا. في مراحل معينة ، تعمل خلايا المشيمة وخلايا العضلات الملساء الأبهرية الوليدية أيضًا كمصدر لـ PDGF.

يتم إفراز الشكل الإسوي AA بشكل تفضيلي عن طريق الخلايا الليفية وخلايا العضلات الملساء الوعائية وخلايا بانيات العظم والخلايا النجمية و COLO (سرطان القولون) وخطوط خلايا WLM (ورم ويلم). يرتبط تخليق BB بالخلايا الضامة وخلايا جزيرة لانجرهانز والظهارة غير المولدة للأوعية وخط الخلايا SW (سرطان الغدة الدرقية). من المعروف بين الخلايا المنتجة لكلا السلاسل (A و B) الخلايا العصبية وخلايا الكلى المسراق وخطوط خلايا الورم الدبقي وورم الظهارة المتوسطة والصفائح الدموية. أشارت البيانات الأولية إلى أن الصفائح الدموية البشرية تحتوي على ما يقرب من 70 ٪ PDGF-AB و 30 ٪ -BB. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن ما يصل إلى 70 ٪ PDGF-AA ممكن ، والبيانات السابقة هي قطعة أثرية. يعتمد نوع ثنائيات PDGF التي يتم إفرازها على الرنا المرسال المنتج ويمكن أن يتأثر أيضًا بكفاءة الترجمة والإفراز والتدهور داخل الخلايا.

تشير الهوية الهيكلية للسلسلة B والجين الورمي الأولي c-sis إلى أن PDGF قد يلعب دورًا في التحول الخبيث الناتج عن الفيروس للخلايا المصابة. يشارك PDGF في تنظيم الالتهاب الحاد والتئام الجروح وتشكيل الندبات. يُطلق PDGF من البلاعم السنخية ويشارك في تطوير التليف الرئوي. وقد ثبت أيضًا أن تطور تصلب الشرايين والتهاب كبيبات الكلى والتليف النقوي وتشكيل الجدرة يرتبط بـ PDGF. مثل EGF ، يحفز PDGF التعبير عن الجينات المسرطنة الأولية مثل fos و myc و jun. PDGF موجود أيضًا في كل مكان في الخلايا العصبية للجهاز العصبي المركزي ، حيث يُعتقد أنه يلعب دورًا مهمًا في بقاء الخلايا وتجديدها ، وفي التوسط في تكاثر الخلايا الدبقية وتمايزها.

عامل النمو المشيمي (PlGF)

PlGF - بروتين سكري ج م م 46-50 كيلو دالتون ، تنتمي إلى عائلة VEGF (42٪ تماثل مع VEGF). كما أن PlGF متماثل ، وإن كان بعيدًا ، لعائلة عوامل النمو PDGF. هناك نوعان من الأشكال الإسوية لـ PlGF: -1 و -2 ، والتي تختلف في وجود مجال ربط الهيبارين في PlGF-2. يضمن PlGF تكاثر الأرومة الغاذية الزائدة. كما يوحي الاسم ، تم تحديد PlGF لأول مرة في ظل الظروف العادية في المشيمة البشرية. يتم التعبير عنه أيضًا في الأنسجة الأخرى مثل الشعيرات الدموية في الوريد السري والبطانة ونخاع العظام والرحم وخلايا NK والخلايا الكيراتينية. كما يرتفع مستوى PlGF في حالات مرضية مختلفة ، بما في ذلك التئام الجروح وتشكيل الورم. بالمقارنة مع VEGF ، فإن دور PlGF في تكوين الأوعية الدموية أقل فهمًا. يمكن أن يزيد من عمر ونمو وهجرة الخلايا البطانية في المختبر ، وتعزيز الأوعية الدموية في بعض النماذج في الجسم الحي. يمكن أن يتجلى نشاط PlGF بالتفاعل المباشر للعامل مع VEGFR1. لقد تم اقتراح أن VEGFR1 يعمل كخزان لـ VEGF وأن PlGF ، من خلال الارتباط بالمستقبل ، يحل محل VEGF ، ويطلقه لتنشيط VEGFR2. يمكن أن يعزز PlGF بشكل تآزري تكوّن الأوعية الناجم عن VEGF ونفاذية الأوعية الدموية. يزيد تركيز PlGF 4 مرات من نهاية الأول إلى نهاية الثلث الثاني من الحمل المتواصل من الناحية الفسيولوجية.

عامل نمو خلايا الكبد (HGF)

يتكون HGF ، المعروف أيضًا باسم عامل التشتت (SF) ، من وحدتين فرعيتين متصلتين برابطة ثاني كبريتيد: α (69 كيلو دالتون) و β (34 كيلو دالتون). HGF هو سيتوكين متعدد الوظائف يعمل كميتوجين ، والذي يرتبط بوظيفته في تكوين الأعضاء وإصلاح الأنسجة. لديه القدرة على تحفيز تكوين الأوعية الدموية وتكاثر الخلايا ، مما يشير إلى مشاركته في النمو الخبيث والورم الخبيث في الرئة والثدي والبنكرياس والسرطان الغدي والورم النخاعي المتعدد وسرطان الخلايا الكبدية. في خلايا ورم سرطان الثدي ، يحفز HGF بقوة تعبير bcl-x وبالتالي يمنع موت الخلايا المبرمج. يتم إنتاج HGF باستمرار عن طريق خلايا انسجة نخاع العظم ويحفز تكون الدم.

أنجيوجينين (ANG)

ANG عبارة عن بولي ببتيد وحيد السلسلة غير جليكوزيلاتي مع m.m. 14 كيلو دالتون ، التي تنتمي إلى عائلة RISBASE من الريبونوكلياز (الريبونوكليازات ذات الوظائف البيولوجية الخاصة). لا تظهر جزيئات هذه العائلة نشاط الريبونوكلياز فحسب ، بل لها أيضًا تأثيرات بيولوجية خاصة. تسلسل ANG مطابق بنسبة 35 ٪ لريبونوكلياز البنكرياس. لقد ثبت أن الأنجيوجينين البشري مطابق بنسبة 75٪ للفأر ANG على مستوى الأحماض الأمينية و "يعمل" في أنظمة الفئران. يتم التعبير عن ANG عن طريق الخلايا البطانية والعضلية الملساء والأرومات الليفية والظهارة المعوية العمودية والخلايا الليمفاوية وخلايا السرطانة الأولية وبعض خطوط الخلايا السرطانية. مستقبلات الأنجيوجينين غير معروفة. من المعتقد أن الأكتين ، كمستقبل أو جزيء ملزم ، ضروري لإظهار أفعال الأنجيوجينين.

وظيفيًا ، يرتبط ANG بشكل شائع بعملية تكوين الأوعية. يُعتقد أنه في البداية يرتبط بالأكتين ، ثم يحدث تفكك لمركب الأكتين - ANG ، يليه تنشيط منشط البلازمينوجين النسيجي. نتيجة لذلك ، يتم تكوين البلازمين ، مما يعزز تدهور مكونات الغشاء القاعدي مثل اللامينين والفيبرونيكتين. يعد تدمير الغشاء القاعدي شرطًا أساسيًا لهجرة الخلايا البطانية أثناء تكوين الأوعية الدموية. على الرغم من أن ANG يبدو أنه يعمل في الغالب خارج الأوعية الدموية أو حول الأوعية الدموية ، فقد تم اكتشاف تعميم ANG في مصل الدم الطبيعي بتركيزات من نانوغرام / مل. في العمليات المرضية ، تم العثور على مستويات مرتفعة من ANG في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس وانسداد الشرايين.

أنجيوبويتين -1 و -2 (أنج)

Ang-1 و -2 هي بروتينات سكرية تنتمي إلى عائلة عوامل النمو التي تنظم تطور أنسجة الأوعية الدموية. يتكون Ang-1 من 498 من مخلفات الأحماض الأمينية ، Ang-2 - من 467. تسلسل AA لـ Ang-1 و -2 هي 60٪ متطابقة. يتفاعل كل من Angs مع مستقبلات التيروزين كيناز -2 (Tie-2) ، الموجودة في الغالب على الخلايا البطانية. ومع ذلك ، هناك ما لا يقل عن ثلاثة متغيرات تضفير بديلة لـ Ang-1 ، مع شكلين بديلين غير قادرين على تنشيط Tie-2. وبالتالي ، فإنها تعمل كمثبطات داخلية للشكل النشط الرئيسي لـ Ang-1. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل Ang-1 و -2 كمنافسين في التفاعل مع مستقبلات Tie-2 ؛ لذلك ، يعمل Ang-2 ، اعتمادًا على نوع الخلية ، إما كمثبط أو منشط لمستقبل Tie-2.

يتم التعبير عن Ang-1 و -2 بنشاط في الجنين ، مع التطور السريع للأنسجة الوعائية. يؤدي حذف جين Ang-1 إلى عواقب مميتة على الجنين بسبب التشوهات الخطيرة في نمو القلب والأوعية الدموية. على الرغم من أن Ang-2 لا تلعب دورًا مهمًا مثل Ang-1 في تكوين نظام الأوعية الدموية للجنين ، إلا أنه في حالة عدم وجودها ، تتأثر الأوعية الدموية أيضًا ، مما يؤدي إلى الوفاة المبكرة. في الكائن البالغ ، يتم تصنيع Ang-1 بشكل أساسي عن طريق الخلايا البطانية وخلايا النواء والصفائح الدموية ، بينما يتم التعبير عن Ang-2 محليًا: عن طريق المبيض والرحم والمشيمة. ينظم Ang-1 تطور الأوعية الدموية وإعادة تشكيلها ، ويزيد من بقاء الخلايا البطانية. يشمل بقاء الخلايا البطانية أثناء تفاعل Ang-1 مع Tie-2 آلية PI3K / AKT ، وتحدث هجرة الخلايا أثناء نفس التفاعل (ligand / مستقبلات) بمشاركة العديد من كينازات (PI3K ، PAK ، FAK). على العكس من ذلك ، فإن Ang-2 ، التي تعمل بمفردها ، تبدأ موت الخلايا البطانية وانحدار الأوعية ، على الرغم من التآزر مع VEGF ، يمكن أن تعزز تكوين أوعية جديدة. إذا كان Ang-1 يعمل بشكل تآزري مع VEGF ، فإن فرط إنتاجه يؤدي إلى زيادة الأوعية الدموية في الأنسجة. وهكذا ، يميل Ang-1 و -2 إلى العمل كخصوم ينظمان نمو الأوعية الدموية.

لا يقتصر عمل angiopoietins على البطانة الوعائية لمجرى الدم - بل يمكن أن يشارك في تكوين أوعية الجهاز اللمفاوي. Ang-1 له تأثيرات بيولوجية أخرى ، على سبيل المثال ، يعزز التصاق وهجرة العدلات والحمضات ، وينظم نفاذية جدار الأوعية الدموية. أيضًا ، يمكن أن يسبب Ang-1 نمو الخلايا العصبية وبقائها على قيد الحياة ، وينظم تنظيم الخلايا المتغصنة. المستويات المرتفعة من Ang-1 و -2 تعزز تولد الأوعية السرطانية. ترتبط التركيزات العالية من Ang-1 المنتشر بارتفاع ضغط الدم والسرطان.

عامل الصبغ من أصل طلائي (PEDF)

تم تحديد PEDF (50 كيلو دالتون ، ينتمي إلى عائلة السربين) لأول مرة كعامل تفرزه الخلايا الظهارية للشبكية ويعزز بقاء الخلايا العصبية في المختبر وفي الجسم الحي. من ناحية أخرى ، فقد ثبت أن PEDF له خاصية إحداث موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية الشعرية ، وبالتالي الحفاظ على الطبيعة اللاوعائية للشبكية. في العديد من أمراض العيون التي تتميز بخلل في التعصيب والأوعية الدموية الدقيقة في شبكية العين ، يعتبر PEDF منظمًا مهمًا في أمراض العين. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن PEDF له نشاط متعدد الوظائف مضاد للورم في الورم الأرومي العصبي التجريبي ، حيث أن PEDF الذي تنتجه خلايا شوان يحفز نمطًا ظاهريًا متمايزًا أقل خبيثة في خلايا الورم الأرومي العصبي ، ويعزز نمو خلايا شوان وبقائها على قيد الحياة ، ويمنع تكوين الأوعية.

أكسيد النيتريك (NO)

تم التعرف على التأثير البيولوجي لأكسيد النيتروجين بشكل عام منذ تحديده كعامل استرخاء يعتمد على البطانة (EDRF) المسؤول عن خصائص توسع الأوعية القوية. منذ ذلك الحين ، تم تحديد NO على أنه وسيط بيولوجي متعدد الاتجاهات ينظم الوظائف التي تتراوح من النشاط العصبي إلى تنظيم جهاز المناعة. إنه جذر حر بعمر نصف قصير في الجسم الحي يبلغ حوالي بضع ثوانٍ. في هذا الصدد ، يتم استخدام مستوى مستقلبات NO الأكثر استقرارًا والنتريت (NO 2-) والنترات (NO 3-) لتحديد NO بشكل غير مباشر في السوائل البيولوجية. تشمل الأمثلة المستويات المتغيرة المرتبطة بالإنتان ، والتكاثر ، والالتهابات ، وارتفاع ضغط الدم ، والتمارين الرياضية ، ومرض السكري من النوع 2 ، ونقص الأكسجة ، والسرطان.

يتكون NO أثناء أكسدة L- أرجينين بمشاركة NADPH. تحدث الأكسدة بمشاركة أحد الأشكال الإسوية الثلاثة للإنزيمات من عائلة NO-synthase (NOS) مع تكوين سيترولين. يشمل أعضاء عائلة NOS الخلايا العصبية (nNOS / NOS1) ، البطانية (eNOS / NOS3) ، والحث (iNOS / NOS2) NO synthases. كما يوحي الاسم ، يتم التعبير عن nNOS بشكل كبير في الخلايا العصبية للجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي ويوجد أيضًا في خلايا الأنسجة الأخرى ، بما في ذلك الخلايا العضلية الهيكلية والخلايا الظهارية في الرئة وخلايا الجلد البدينة ؛ يتم التعبير عن eNOS في البطانة ويمكن أيضًا اكتشافها في الخلايا العصبية والخلايا الليفية الجلدية والخلايا الكيراتينية والخلايا الحويصلية للغدة الدرقية وخلايا الكبد وخلايا العضلات الملساء. يتم التعبير عن iNOS في أنسجة مختلفة ، بما في ذلك الخلايا الغضروفية ، والخلايا الظهارية ، وخلايا الكبد ، والأنسجة الدبقية ، وفي أنواع مختلفة من الخلايا في جهاز المناعة. بشكل عام ، يكون التعبير عن eNOS و nNOS مستمرًا ويتم تنظيمه بواسطة الهدودولين المعتمد على Ca2 + ، بينما يتم تحفيز تخليق iNOS عن طريق الذيفان الداخلي والسيتوكينات الالتهابية وهو غير حساس نسبيًا لعمل Ca2 +.

نظرًا لحقيقة أن NO قابل للذوبان في الدهون ، فإنه لا يتم تخزينه ، ولكن يتم تصنيعه من جديد وينتشر بحرية عبر الأغشية. يتم التوسط في تأثيرات أكسيد النيتروجين في الخلايا المستهدفة من خلال آليات مختلفة. على سبيل المثال ، يحفز التنشيط الذي يتم بوساطة NO لإنزيم guanylyl cyclase (GC) تكوين المرسل الثاني 3 '، 5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). يشارك cGMP في عدد من الوظائف البيولوجية مثل تنظيم تقلص العضلات الملساء ، وعمر الخلية ، والتكاثر ، والوظيفة المحورية ، واللدونة المشبكية ، والالتهاب ، وتكوين الأوعية الدموية ، ونشاط قناة النوكليوتيدات الحلقية. NO هو أيضًا عامل مضاد للأورام ومضاد للميكروبات من خلال آليات التحويل إلى البيروكسينيتريت (ONOO-) ، وتشكيل S-nitrosothiols ، واستنفاد مخازن الأرجينين. دور آخر مقترح لأكسيد النيتروجين هو تثبيط تنفس الميتوكوندريا من خلال تثبيط أوكسيديز السيتوكروم. يمكن لـ NO أيضًا تعديل نشاط البروتين من خلال النيتروسيل بعد الترجمة من خلال إضافته عبر مجموعة ثيول من بقايا السيستين.

مصفوفة البروتينات المعدنية (MMPs)

MMPs البشرية هي عائلة من الإنزيمات المهينة للمصفوفة. تتمتع MMPs بقدرة مهينة فيما يتعلق بجميع مكونات المصفوفة خارج الخلية الموجودة في الأنسجة الضامة (الكولاجين ، الفبرونيكتين ، اللامينين ، البروتيوغليكان ، إلخ). بالإضافة إلى التشابه على مستوى تسلسل الأحماض الأمينية ، يتم تشكيل جميع MMPs من سلائف غير نشطة يتم تحويلها إلى بروتينات نشطة للركيزة المهينة تحت تأثير العوامل خارج الخلية. مصادر تكوين MMPs هي الخلايا الليفية ، الضامة ، خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية ، والعدلات. أي ورم هو محفز قوي لتكوين MMPs في الخلايا اللحمية. مع تعزيز غزو نمو الورم والورم الخبيث ، فإن MMPs هي في نفس الوقت محفزات قوية لتكوين الأوعية الجديدة. تُستخدم المثبطات الداخلية والاصطناعية لـ MMPs كعوامل محتملة مضادة للأورام ، والغرض الرئيسي منها هو قمع تكون الأوعية الدموية الجديدة.

إندوستاتين

جزء نشط بيولوجيًا C من الكولاجين VIII c m.m. 20 كيلو دالتون. ينتمي إلى عائلة البروتينات الشبيهة بالكولاجين. من أجل تجنب النمو المفرط للأوعية الدموية في ظل الظروف العادية ، فإن عمليات تكوين الأوعية الجديدة وإعادة تشكيلها تخضع لسيطرة عوامل النمو المقابلة. أثناء تكوين الأوعية الدموية للورم ، لوحظ تغلغل الأوعية في كتلة الورم المتنامية. يمنع الإندوستاتين على وجه التحديد تكاثر الخلايا البطانية. وفقًا لذلك ، فإنه يمنع تكوين الأوعية الدموية ونمو الورم. العلاج بالإندوستاتين هو حاليًا في المرحلة الأولى من التجارب السريرية.

عوامل النمو التشخيصية الأخرى

عامل الخلايا الجذعية (SCF)

منتجو SCF هم خلايا انسجة نخاع العظم ، الخلايا الليفية ، الخلايا البطانية ، خلايا سيرتولي. الخلايا المستهدفة الرئيسية هي الخلايا الجذعية المكونة للدم ، والأسلاف الملتزمة في وقت مبكر من مختلف السلالات المكونة للدم ، والخلايا البدينة. ينشط SCF تمايز الخلايا السلفية متعددة القدرات بشكل تآزري مع IL-3 و GM-CSF و IL-7 و erythropoietin. يشارك في الحفاظ على تكاثر أصغر أشكال الخلايا اللمفاوية التائية في الغدة الصعترية. فيما يتعلق بالخلايا البدينة ، فهو عامل نمو رئيسي وعامل كيميائي.

SCF له أهمية سريرية مهمة كمحفز للتمايز بين الخلايا الليمفاوية وخلايا الدم الحمراء. يعتبر تعريف SCF ذا أهمية كبيرة في علاج متلازمة خلل التنسج النقوي وبعد زراعة نخاع العظم.

العامل المثبط لخلايا اللوكيميا (LIF)

يعزز LIF انتشار أسلاف المكونة للدم. ثبت أن LIF يسبب متلازمة دنف في مرضى السرطان. مكون مستقبل LIF gp130 (CD130) هو جزء من مستقبلات IL-6 و -11.

العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)

المؤسسة التعليمية الحكومية الأولى للتعليم المهني العالي "جامعة ساراتوف الطبية الحكومية تحمل اسم A.I. في و. وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا ، رازوموفسكي ، ساراتوف

بناءً على تحليل الأدبيات المحلية والأجنبية المكرسة لدراسة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، ودورها الرائد في تنظيم تكوين الأوعية ، والتغيرات في توازن العوامل المسببة لتولد الأوعية ومضادات تكوين الأوعية لنقص الأكسجة ، و "تشغيل" تكوين الأوعية في تظهر أمراض مختلفة. يحدث تعبير VEGF في الأورام الخبيثة ويشارك في بيولوجيا الأنسجة المحولة بالورم. يصاحب زيادة تعبير VEGF في أنسجة الورم زيادة في مستوى البروتين في مصل الدم لدى مرضى سرطان الكلى وسرطان المثانة غير الغازي للعضلات ، والذي يمكن التوصية به كعلامة تنبؤية في اكتشاف تكرار المرض.

عامل نمو بطانة الأوعية الدموية

تولد الأوعية

الأورام الخبيثة

سرطان الكلى

سرطان المثانة غير الغازي للعضلات

1. ألكسيف ب يا ، كالبينسكي أ. فرص جديدة للعلاج الموجه لسرطان الكلى النقيلي. - 2009. - رقم 3. - ص 8-12.

2. Andreeva Yu.Yu. العوامل البيولوجية المورفولوجية والجزيئية في تشخيص سرطان المثانة: دكتوراه. ديس. … الدكتور. عسل. علوم. - م ، 2009. - 45 ص.

3 - دانيلشينكو دي. التقييم السريري وتنفيذ طرق جديدة طفيفة التوغل لتشخيص سرطان المثانة: دكتوراه. ديس. … دكتور ميد. العلوم: 14.00.40. - سانت بطرسبرغ ، 2008. - 38 ص.

4. Kadagidze Z.G.، Shelepova V.M. علامات الورم في الممارسة السريرية الحديثة // سترة. موسكو اونكول. توت. - 2007. - رقم 1. - ص 56-9.

5. Karyakin O.B.، Popov A.M. فعالية سونيتينيب في المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية المنتشر. - 2008. - رقم 1. - ص 25 - 28.

6. Kushlinsky N.E. ، Gershtein E.S العلامات البيولوجية للأورام في العيادة - الإنجازات والمشاكل والآفاق // الطب الجزيئي. - 2008. - رقم 3. - ص 48-55.

7. Kushlinsky N.E.، Gershtein E.S، Lyubimova N.V. العلامات البيولوجية للأورام: الجوانب المنهجية والتطبيق السريري // نشرة جمعية الأورام في موسكو. - 2007. - رقم 1. - ص 5-7.

8. الاضطرابات الوراثية الجزيئية في جين VHL وميثيل بعض الجينات الكابتة في سرطانات الخلايا الصافية المتفرقة في الكلى / د. ميخايلينكو ، م. Grigorieva ، V.V. Zemlyakova وآخرون // طب الأورام. - 2010. - رقم 2. - ص 32 - 36.

9. ميخايلينكو د. نيمتسوفا م. العلامات الجينية الجزيئية لسرطان الكلى // المجلة الروسية لعلم الأورام. - 2007. - رقم 4. - ص 48-51.

10. تنظيم تكوين الأوعية الدموية في الأورام الخبيثة في الكلى والمثانة / L.V. سبرين ، IV. كونداكوفا ، إ. Usynin et al. // مجلة سيبيريا لعلم الأورام. - 2008. - رقم 4. - ص 65-70.

11. Stepanova E.V. ، Baryshnikov A.Yu. ، Lichinitser M.R. تقييم تكوين الأوعية الدموية للأورام البشرية // التطورات في علم الأحياء الحديث. - 2000. - T. 120 (6). - م 599-604.

12. Trapeznikova M.F.، Glybin P.A.، Morozov A.P. العوامل المسببة للأوعية في سرطان الخلايا الكلوية // طب الأورام. - 2008. - رقم 5. - ص 82-87.

13. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومستقبلاته من النوع 2 في مصل الدم والورم وحمة الكلى للمرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية / M.F. ترابيزنيكوفا ، P.V. جليبين ، في. تومانيان وآخرون // جراحة المسالك البولية. - 2010. - رقم 4. - ص 3-7.

14. Filchenkov A.A. القدرة العلاجية لمثبطات تكوين الأوعية // علم الأورام. - 2007. - رقم 9. - س 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. أهمية علامات الورم وعوامل النمو وتكوين الأوعية الدموية وموت الخلايا المبرمج في تشخيص سرطان المثانة السطحي: دكتوراه. ديس. ... كان. عسل. علوم. - ساراتوف ، 2010. - 20 ص.

16. تكوين الأوعية الدموية وعلامات أخرى للتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة في سرطان الخلايا الكلوية النقيلي / F.I. علمداري ، ت.راسموسون ، ك.جرانكفيست وآخرون. // سكاند جيه أورول نفرول. - 2007. - المجلد. 41 (1). - ص 5-9.

17. الآلية الجزيئية لتوسيع الأوعية الدموية للورم / P. Auguste ، S. Lemire ، F. Larrieu-Lahargue et al. // كريت. القس. أونكول. الهيماتول. - 2005. - المجلد. 54 (1). - ص 53-61.

18. سرطان الخلايا الكلوية الصافية عالي الجودة له نشاط وعائي أعلى من سرطان الخلايا الكلوية منخفض الدرجة بناءً على القياس الكمي للنسيج وملف تعبير qRT-PCR mRNA / M.M. Baldewijns ، V.L. ثيجسن ، ج. فان دن ايندن وآخرون. // Br J السرطان - 2007. - المجلد. 96 (12). - ص 1888-95.

19. عرض الاستراتيجيات في علاج سرطان الخلايا الكلوية النقيلي: تحديث عن عوامل الاستهداف الجزيئي / J. Bellmunt ، C. Montagut ، S. Albiol et al. // BJU Int. - 2007. - المجلد. 99. - ص 274-280.

20. مستويات المصل من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية كعامل تنبؤي في سرطان المثانة / S. Bernardini ، S. Fauconnet ، E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - المجلد. 166. - ص 1275-1279.

21. بيكنيل ر. ، هاريس أ. مسارات جديدة للإشارات المولدة للأوعية وأهداف الأوعية الدموية // Annu. القس. فارماكول. توكسيكول. - 2004. - المجلد. 44. - ص 219-238.

22. توقع تكرار وتطور سرطان المثانة الحليمي غير الغازي في العرض الأولي بناءً على ملامح التعبير الجيني الكمي / M. ميترا ، أ. وليامز وآخرون. // يورو أورول. - 2010. - المجلد. 57. - ص 12-20.

23. تساو Y. تولد الأوعية الورمية والعلاج // بيوميد. فارماكوثر. - 2005. - المجلد. 59. - ص 340–343.

24. Carmeliet P. تولد الأوعية الدموية في الحياة والمرض والطب // الطبيعة. - 2005. - المجلد. 438. - ص 932-936.

25. Carmeliet P. آليات تكوين الأوعية وتكوين الشرايين // طب الطبيعة. - 2000. - المجلد. 6. - ص 389 - 395.

26. Carmeliet P.، Jain R.K. الأوعية الدموية في السرطان وأمراض أخرى. // طبيعة سجية. - 2000. - المجلد. 407. - ص 249-257.

27. العوامل السريرية المرتبطة بنتائج المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية النقيلي النقيلي الذين عولجوا بالعلاج الموجه لعامل النمو البطاني الوعائي / T.K. شويري ، ج. جارسيا ، ب.إلسون وآخرون. // سرطان. - 2007. - المجلد. 110. - ص 543-50.

28. دور السيتوكيراتين ، بروتينات المصفوفة النووية ، مستضد لويس ومستقبل عامل نمو البشرة في أورام المثانة البشرية / أ. دي كارلو ، د. تيراشيانو ، أ. ماريانو وآخرون. // كثافة العمليات. J. أونكول. - 2003. - المجلد. 23 (3). - ص 757-762.

29. الأهمية التنبؤية لتعبير عامل النمو البطاني الوعائي في سرطان الخلايا الكلوية الصافية / G. Djordjevic ، V. Mozetic ، D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Pract. - 2007. - المجلد. 203 (2). - ص 99-106.

30. Dhanabal M. ، Sethuraman N. مثبطات تكوين الأوعية الذاتية كعوامل علاجية: وجهات نظر تاريخية واتجاه مستقبلي // اكتشاف الأدوية المضادة للسرطان للمرضى الجدد. - 2006. - المجلد. 1 (2). - ص 223-236.

31. Dor Y. ، Porat R. ، Keshet E. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتعديلات الأوعية الدموية للاضطرابات في استتباب الأكسجين // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - المجلد. 280 (6). - ص 1367-74.

32. Dvorak H.F. الأورام: الجروح التي لا تلتئم. أوجه التشابه بين جيل سدى الورم والتئام الجروح // N Engl J Med 1986. Vol. 315. ص 1650-9.

33. Dvorak H.F. عامل نفاذية الأوعية الدموية / عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: سيتوكين حاسم في تكوين الأوعية الدموية للورم وهدف محتمل للتشخيص والعلاج // J. Clin. أونكول. - 2002. - المجلد. 20. - ص 4368-80.

34. تولد الأوعية في السرطان: الآلية الجزيئية ، الأثر السريري / M.E. أينشورن ، أ.كليسبيس ، إم. أنجيلي وآخرون. // Langenbecks Arch. سورج. - 2007. - المجلد. 392 (2). - ص 371-379.

35. المرحلة الثالثة من تجربة بيفاسيزوماب بالإضافة إلى إنترفيرون ألفا -2 أ في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية النقيلي (AVOREN): التحليل النهائي للبقاء الكلي / B. Escudier ، J. Bellmunt ، S. Negrie et al. // ياء نوتر أونكول. - 2010. - المجلد. 28. - ص 2144 - 50.

36. Rapamycin يثبط النمو في المختبر وإطلاق العوامل الوراثية في سرطان المثانة البشرية / G. Fechner ، K. Classen ، D. Schmidt et al. // جراحة المسالك البولية. - 2009. - المجلد. 73 (3). - ص 665-668.

37. فيرارا ن. دور عامل النمو البطاني الوعائي في تنظيم تكوين الأوعية الفسيولوجية // صباحا. ياء فيزيول. خلية فيسيول. - 2001. - المجلد. 280. - ص 1358-1366.

38. Ferrara N. ، Gerber H.P. ، Le Couter J. بيولوجيا VEGF ومستقبلاته // Nat Med. - 2003. - المجلد. 9.- P.669–76.

39. Ferrara N.، Keyt B. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: البيولوجيا الأساسية والآثار السريرية // EXS. - 1997. - المجلد. 79. - ص 209 - 32.

40. Figg W.D.، Folkman J.E. تولد الأوعية الدموية: نهج تكاملي من العلم إلى الطب. حرره نيويورك ، راندوم هاوس. - 2008. - ص 601.

41. فولكمان J. رابط جديد في تكوين الأوعية الدموية لسرطان المبيض: حمض الليزوفوسفاتيدك وعامل النمو البطاني الوعائي // J Natl Cancer Inst. - 2001. - المجلد. 93 (10). - ص 734-735.

42. فولكمان J. تولد الأوعية في السرطان والأوعية الدموية والروماتويد وأمراض أخرى // نات ميد. - 1995. - المجلد. 1 (1). - ص 27-31.

43. فولكمان ج.مضاد تولد الأوعية: مفهوم جديد لعلاج الأورام الصلبة // آن. سورج. - 1972. - المجلد. 175 (3). - ص 409-416.

44. فولكمان ج. التطبيقات السريرية للبحوث في تكوين الأوعية // مجلة نيو إنجلاند الطبية. - 1995. - المجلد. 333 (26). - ص 1757-1763.

45. فولكمان ج. دور تكوين الأوعية الدموية في نمو الورم والورم الخبيث // سيمين. أونكول. - 2002. - المجلد. 29. - ص 15 - 18.

46. ​​فولكمان ج. تولد الأوعية الورمية: الآثار العلاجية // N. Engl. جيه ميد. - 1971. - المجلد. 285. - ص 1182-1186.

47. فولكمان ج. ما هو الدليل على أن الأورام تعتمد على تكون الأوعية الدموية؟ حرره © مطبعة جامعة أكسفورد. - 1990. - ص 4-7.

48. فولكمان جيه ، كلاجسبورن م. العوامل المولدة للأوعية // العلوم. - 1987. - المجلد. 235. - ص 442-7.

49 فورشت إل تي. العوامل الحاسمة التي تتحكم في تولد الأوعية: منتجات الخلايا ومصفوفة الخلايا وعوامل النمو // Lab Invest. - 1986. - المجلد. 55 (5). - ص 505-9.

50. Grosjean J.، Kiriakidis S.، Reilly K. et al. يشير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في بقاء الخلايا البطانية: دور NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - المجلد. 340. - ص 984-994.

51. Hanna S.C، Heathcote S.A.، Kim W.Y. مسار mTOR في سرطان الخلايا الكلوية // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - المجلد. 8. - ص 283 - 92.

52. Harper J.، Moses M.A. التنظيم الجزيئي لتكوين الأوعية الدموية للورم: الآلية والتأثيرات العلاجية // EXS. - 2006. - المجلد. 96. - ص 223-268.

53. احتواء السفينة ، والانحدار ، والنمو في الأورام بوساطة angiopoietins و VEGF / J. Holash ، P.C. Maisonpierre ، D. Compton et al. // علوم. - 1999. - المجلد. 284. - ص 1994-8.

54. تركيز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في مصل المرضى المصابين بأورام العظام الخبيثة / G. Holzer ، A. Obermair ، M. Koschat et al. // ميد طب الأطفال أونكول. - 2001. - ر 601-4.

55. القيمة الإنذارية للتعبير عن عامل تكوين الأوعية الدموية للتنبؤ بتكرار ورم خبيث لسرطان المثانة بعد العلاج الكيميائي المساعد الجديد واستئصال المثانة الجذري / K. سلاتون ، ت.كاراشيما وآخرون. // عيادة. سرطان. الدقة. - 2000. - المجلد. 6. - ص 4866-4873.

56. Izzi L. ، Attisano L. التنظيم المعتمد على Ubiquitin لإشارات TGF-في السرطان // Neopalasia. - 2006. - المجلد. 8. - ص 677-688.

57. أنماط مختلفة من الشكل الإسوي لعامل النمو البطاني الوعائي بين الخلايا الصافية وسرطان الخلايا الكلوية الحليمي / J. Jacobsen ، K. Grankvist ، T. Rasmuson et. آل. // ش. J. أورول. كثافة العمليات - 2006. - المجلد. 97 (5). - ص 1102-1108.

58. عمليات تنشيط انتشار HIF-α بواسطة مجمع فون هيبل لينداو (VHL) الخافض للورم / T. Kamura ، S. Sato ، K. Iwai et al. // بروك. ناتل. أكاد. علوم الولايات المتحدة الأمريكية. - 2000. - المجلد. 97. - ص 10430-10435.

59. كايا م ، وادا ت ، أكاتسوكا ت وآخرون. تعبير عامل النمو البطاني الوعائي في الساركوما العظمية غير المعالجة هو تنبئي لورم خبيث رئوي وسوء التشخيص // Clin Cancer Res. - 2000. - المجلد. 6. - ص 572-577.

60. Kerbel R، Folkman J. الترجمة السريرية لمثبطات تكوين الأوعية // Nat Rev Cancer. - 2002. - المجلد. 2. - ص 727-739.

61. استخدام علامات الورم للتنبؤ ببقاء المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية النقيلي / H.L. Kim، D. Seligson، X. Liu et al. // J. Urol. - 2005. - المجلد. 173. - ص 1496-1501.

62. Kirstein M.N.، Moore M.M.، Dudek A.Z. مراجعة المرضى الذين تم اختيارهم لعلاج السرطان الذي يستهدف تكوين الأوعية الدموية للورم // اكتشاف الأدوية المضادة للسرطان للمرضى الجدد. - 2006. - المجلد. 1 (2). - ص 153-161.

63. سرطان الخلايا الكلوية: آفاق جديدة في تحديد مراحل المرض والتنبؤ به والعلاج الجزيئي المستهدف / ش. لام ، أو.شفارتس ، ج.ت. ليبيرت وآخرون. // J أورول. - 2005. - المجلد. 173. - ص 1853-62.

64. تنظيم الشق 1 و Dll4 بواسطة عامل النمو البطاني الوعائي في الخلايا البطانية الشريانية: الآثار المترتبة على تعديل تكوين الشرايين وتكوين الأوعية / Z.L. Liu و T. Shirakawa و Y. Li et al. // مول. زنزانة. بيول. - 2003. - المجلد. 23. - ص 14-25.

65. Maxwell P.H.، Pugh CW، Ratcliffe P.J. تفعيل مسار HIF في السرطان // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - المجلد. 11. - ص 293-9.

66. McMahon G. VEGF مستقبل إشارات في تكوين الأوعية الورمية // طبيب الأورام. - 2000. - المجلد. 5 (11). - ص 3-10.

67. الدور الإنذاري لعامل النمو البطاني الوعائي ودرجة فورمان في سرطان الخلايا الصافية pT1a في عينات استئصال الكلية الجزئي / D. Minardi ، G. Lucarini ، R. Mazzucchelli et al. // ياء جراحة المسالك البولية. - 2005. - المجلد. 174 (4). - ص 1208-12.

68. التعبير عن انزيمات الأكسدة الحلقية -2 في سرطان الخلايا الكلوية: الارتباط مع تكاثر الخلايا السرطانية ، موت الخلايا المبرمج ، تكوين الأوعية ، التعبير عن بروتين المصفوفة المعدني -2 ، والبقاء على قيد الحياة / Y. Miyta ، S. Koga ، S. Kanda et al. // عيادة. الدقة السرطان. - 2003. - المجلد. 9. - ص 1741-1749.

69. تغيير عامل نمو البطانة الوعائية ومسارات الأنجيوبويتين -1 و -2 في سرطانات الخلايا الانتقالية للمثانة البولية المرتبطة بتطور الورم / T. Quentin ، T. Schlott ، M. Korabiowska et al. // الدقة المضادة للسرطان. - 2004. - المجلد. 24 (5 أ). - ص 2745-56.

70. Papetti M.، Herman I.M. آليات تكوين الأوعية الطبيعية والمشتقة من الورم / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - المجلد. 282 (5). - ص 947-70.

71. التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطانات الخلايا الكلوية / V. Paradis، N.B. لاغا ، إل زيمورا وآخرون. // قوس فيرشوس. - 2000. - المجلد. 436 (4). النائب. 351-6.

72. Parton M. ، Gore M. ، Eisen T. دور العلاج الخلوي في عام 2006 وما بعده لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي // J Clin Oncol. - 2006. - المجلد. 24. - ص 5584-92.

73. Patel P.H.، Chadalavada R.S.V.، Chaganti RSK. وآخرون. استهداف مسار فون هيبل لينداو في سرطان الخلايا الكلوية // كلين. الدقة السرطان. - 2006. - المجلد. 12 (24). - ص 7215-7220.

74. VEGF و VEGFR-1 يتعايشان مع الخلايا الظهارية والسدوية لسرطان الخلايا الكلوية / J. Rivet ، S. Mourah ، H. Murata et al. // سرطان. - 2008. - المجلد. 112 (2). ص 433-42.

75. أخذ بصمات مصفوفة البولية المعدنية الخاصة بالورم: تحديد أنواع البروتينات المعدنية ذات المصفوفة البولية عالية الوزن الجزيئي / R. Roy ، G. Louis ، K.R. لوفلين وآخرون. // بحوث السرطان السريرية. - 2008. - المجلد. 14 (20). - ص 6610-6617.

76. زيادة مستويات المصل من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية / K. Sato ، N. Tsuchiya ، R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. - 1999. - المجلد. 90 (8). - ص 874-879.

77. مستويات المصل من عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) والإندوستاتين في مرضى سرطان الخلايا الكلوية مقارنة بمجموعة التحكم / L. Schips ، O. Dalpiaz ، K. Lipsky et al. // يورو. أورول. - 2007. - المجلد. 51 (1). - ص 168-173.

78. Tung-Ping Poon R. ، Sheung-Tat F. ، Wong J. الآثار السريرية لتعميم العوامل الوعائية في مرضى السرطان // J Clin One. - 2001. - المجلد. 4. - ص 1207-1225.

78. تكوين الأوعية في سرطان الخلايا الكلوية: تقييم كثافة الأوعية الدقيقة ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، والبروتينات المعدنية المصفوفة / X. Zhang ، M. Yamashita ، H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - المجلد. 9 (9). - ص 509-14.

في السنوات الأخيرة ، ظهرت العديد من الدراسات في الأدبيات حول دراسة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في تشخيص الأمراض المختلفة. فريس -
ديمر ، بروتين مرتبط بالهيبارين ، بوزن جزيئي 34-42 كيلو دالتون. تم عزل VEGF في عام 1989 بواسطة نابليون فيرارا وتم الآن تحديد الجين المسؤول عن تخليق هذا البروتين. VEGF ، الذي يتفاعل مع اثنين من مستقبلات التيروزين كيناز الغشائية المتشابهة هيكليًا (مستقبلات VEGF-1 و VEGF-2) ، ينشطها ويطلق سلسلة إشارات من العمليات التي تحفز نمو الخلايا البطانية وتكاثرها.

على مدى السنوات العشر الماضية ، بدأت دراسة نشطة لدور تولد الأوعية في تطور عدد من الأمراض. يتم تصنيف تولد الأوعية على أنها عملية نموذجية تؤدي إلى تكوين أوعية دموية جديدة من الأوعية الدموية الموجودة. إنه ضروري للنمو الطبيعي للأنسجة الجنينية وما بعد الولادة ، وتكاثر بطانة الرحم ، ونضوج الجريب والجسم الأصفر في المبيض ، والتئام الجروح ، وتشكيل الأوعية الجانبية التي يحفزها نقص التروية. يتم تحديد تكوين الأوعية الدموية من خلال عمليتين: تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية. يشير تكوين الأوعية الدموية إلى تمايز الأرومات الوعائية (سلائف الخلايا البطانية) في جزر الدم الجنينية ، والتي تشكل بعد الاندماج نظام القلب والأوعية الدموية أو توعية أعضاء الأديم الباطن. ينطوي تكوين الأوعية الدموية على تكاثر وهجرة الخلايا البطانية في الهياكل الوعائية الأولية ، كما يعزز تكوين الأوعية الدموية في أعضاء الأديم الظاهر واللحمة المتوسطة ، وإعادة بناء شبكة الشعيرات الدموية. في عملية تكوين الأوعية ، تبدأ الخلايا البطانية في الانقسام (يزداد معدل تضاعف عدد سكانها بنحو 100 مرة) ، وتشكل كلية بطانية تخترق الغشاء القاعدي وتخترق النسيج الضام. يتم توفير تنشيط الخلايا البطانية من خلال عوامل النمو التي تتشكل في الخلايا البطانية نفسها ، وكذلك مكونات المصفوفة خارج الخلية. يؤدي إنهاء هذه العوامل إلى إعادة الخلايا البطانية إلى حالة الراحة.

الحافز الرئيسي لتنشيط تكوين الأوعية في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية هو نقص الأكسجين. من المعروف أن نقص الأكسجة يساهم في تراكم العوامل التي يسببها نقص الأكسجة - HIF (HIF-1α و HIF-1β). تدخل هذه العوامل إلى نواة الخلية ، وترتبط بالموقع المسؤول عن HIF المقابل ، وتغير نسخ العديد من الجينات ، بما في ذلك جينات عامل النمو البطاني الوعائي. نتيجة لذلك ، هناك زيادة في التعبير عن العوامل المؤيدة لتولد الأوعية ، بما في ذلك عوامل نمو VEGF وعوامل نمو الخلايا الليفية. هناك عدد من الخلايا التي يمكن أن تزيد من مستوى VEGF "في المختبر" أثناء نقص الأكسجة. وتشمل هذه الخلايا الليفية ، والخلايا العضلية الملساء والمخططة ، وظهارة الشبكية الصباغية ، والخلايا النجمية والخلايا البطانية ، وبعض الخلايا السرطانية. في الوقت الذي يتجاوز فيه عمل العوامل المؤيدة لتولد الأوعية تأثير العوامل المضادة لتولد الأوعية ، تنتقل الخلايا البطانية من حالتها المعتادة في الخمول إلى الحالة النشطة و "يتم تشغيل تكوين الأوعية".

حاليًا ، تم تحديد كل من المنشطات ومثبطات تكوين الأوعية التي تنشط بشكل مباشر أو غير مباشر وتمنع تكاثر الخلايا البطانية ونمو الأوعية الدموية. تنظيم تولد الأوعية هو عملية ديناميكية للتفاعل بين المثبطات والمنشطات.

يعد تمزق الأغشية القاعدية والمصفوفة خارج الخلية أمرًا مهمًا بعد "تشغيل تكوين الأوعية الدموية" ، ويرجع ذلك أساسًا إلى زيادة نشاط البروتينات المعدنية للمصفوفة (MMPs).

تلعب MMPs دورًا مهمًا في عملية تكوين الأوعية الدموية. وهي تنتمي إلى عائلة Zn 2 + - و Ca 2 + - endopeptidases المعتمدة التي تشارك في إعادة تشكيل النسيج الضام من خلال تدمير مكوناته العضوية عند قيم الأس الهيدروجيني الفسيولوجية. حصلت MMPs على اسمها لقدرتها على التحلل المائي على وجه التحديد للبروتينات الرئيسية للمصفوفة خارج الخلية.

تعزز تغييرات المصفوفة هجرة الخلايا البطانية إلى الفضاء خارج الأوعية الدموية وتحلل البروتين النشط للمصفوفة خارج الخلية. نتيجة لذلك ، يتم تنظيم الخلايا البطانية في أنابيب ذات تجويف ويتم تشكيل شبكة شعيرية جديدة. تستمر عملية نمو الشعيرات الدموية حتى الوصول إلى القرب الكافي من الخلية. ثم يدخل تولد الأوعية في مرحلة الراحة (باستثناء الدورات المولدة للأوعية في الجهاز التناسلي الأنثوي). كل زيادة في كتلة الأنسجة تكون مصحوبة بتكوين الأوعية الدموية الجديدة ، والتي تحافظ على كثافة الأوعية الدموية الكافية.

أثناء تطور الأورام الخبيثة ، بعد أن يصل حجم الورم إلى قطر 2-4 مم ، يتطلب نموه الإضافي تكوين شبكة من الشعيرات الدموية من الخلايا البطانية المبطنة للأوردة الصغيرة. إذا كان هناك توازن مستقر بين العوامل المولدة للأوعية والعوامل المضادة لتكوين الأوعية ، يمكن أن تظل الخلايا السرطانية في حالة غير نشطة لفترة طويلة من الزمن. يبدأ نمو الورم نتيجة غلبة نشاط عوامل تكوين الأوعية. تختلف الشبكة الشعرية التي تشكلت في عملية نمو الورم بشكل ملحوظ عن الشبكة الطبيعية في البنية المورفولوجية. يحدث تكوين الأوعية في الأورام على خلفية التحفيز الانقسامي المنحرف والمصفوفة خارج الخلية المتغيرة. يؤدي هذا إلى تطور الأوعية المعيبة ، في الغالب من النوع الشعري ، والتي غالبًا ما يكون لها غشاء قاعدي متقطع وبطانة بطانية مضطربة. يمكن استبدال البطانة بالخلايا السرطانية ، وأحيانًا تكون غائبة تمامًا. في البداية ، تنشأ الأوعية الدموية في الأنسجة المجاورة للورم ، مما يضمن لاحقًا استبدالها بالخلايا السرطانية.

في سلسلة من الدراسات التجريبية والسريرية ، وجد أن تنشيط نمو الورم يزيد من التعبير عن VEGF وعوامل النمو الأخرى (عامل نمو الخلايا الليفية ، عامل نمو البشرة ، عامل النمو المحول- α). هذا يضمن تطور وتشكيل السرير الوعائي للورم ، مما يساهم في ورم خبيث.

حاليا بدأت دراسة حول تركيز عوامل النمو في مصل الدم في الأمراض المختلفة. في العقد الماضي ، ثبت أن تنشيط تكوين الأوعية يصاحب عددًا من الأمراض: التهاب المفاصل الروماتويدي ، وآفات تصلب الشرايين في قاع الأوعية الدموية ، إلخ. من الأهمية بمكان تقييم المحتوى الكمي لأهمها ، VEGF ، في مصل الدم في الأورام الخبيثة. يُعتقد أن تحديد VEGF في مصل الدم لدى مرضى السرطان يمكن استخدامه لتقييم فعالية العلاج المستمر ، المستهدف في المقام الأول ، في ديناميات العلاج ، لتوفير معلومات تنبؤية ، كدراسة إضافية مستخدمة في التشخيص التفريقي.

وهكذا ، في السنوات الأخيرة ، تم إجراء عدد من الدراسات لدراسة تعبير VEGF في خلايا الأنسجة السرطانية وفي مصل الدم لدى مرضى سرطان الثدي والرئة والبروستاتا وعظام العظام.
غيبوبة.

كانت الخطوة المهمة في فهم تطور سرطان الكلى (RC) هي التعرف على VEGF باعتباره المنظم الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية للورم. أورام الكلى غير متجانسة في التركيب ويتم تمثيلها بعدة أنواع من الأشكال الوراثية لسرطان الخلايا الكلوية. وتشمل هذه الخلايا سرطان الخلايا الكلوية الصافية (متلازمة فون هيبل لينداو) ، وسرطان الخلايا الكلوية الحليمي الوراثي ، وسرطان الخلايا الكلوية الناجم عن الكروموفوبيا (متلازمة بيرت هوغ دوبي). في عملية التسرطن لسرطان الخلايا الصافية ، يكون الحدث الأكثر تميزًا هو تعطيل جين VHL (متلازمة فون هيبل لينداو) ، مما يؤدي إلى إنتاج غير طبيعي للعديد من عوامل النمو ، بما في ذلك الجزيئات التي تعزز تكوين الأوعية الدموية. بروتين VHL هو جزء من E3 ubiquitin ligase ، والذي ، في ظل ظروف الأوكسجين الطبيعي ، يعزز ارتباط اليوبيكويتين بعوامل النسخ (العامل المحفز للهيبوكسيتين -
HIF-1α ، HIF-2α ، HIF-3α). في ظل ظروف نقص الأكسجين ، لا يرتبط مركب VHL داخل E3 ubiquitin ligase بعوامل النسخ. وفقًا لذلك ، تتراكم عوامل HIF-1α و HIF-1β في الخلايا. ويدخل هذا المركب إلى النواة ، ويرتبط بالموقع المقابل المسؤول عن HIF ويغير نسخ العديد من الجينات ، بما في ذلك الجين المسؤول عن التعبير عن VEGF-A وعوامل تكوين الأوعية الأخرى. وبالتالي ، يؤدي حدوث طفرة في جين VHL إلى تراكم العوامل التي تحفز تكوين الأوعية.

من المعروف أن VEGF لا يتم اكتشافه في أنسجة الكلى السليمة ، ومع ذلك ، يحدث زيادة في التعبير البروتيني في جميع أنواع أورام الكلى. تشير كثافة الأوعية الدقيقة ، جنبًا إلى جنب مع مستوى التعبير عن بروتين المصفوفة metalloproteinase-2 ، إلى أورام كبيرة تزيد عن 7 سم.

وجد أنه في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي هناك زيادة كبيرة في محتوى VEGF في مصل الدم مقارنة بالأفراد الأصحاء عمليًا. كان مستوى مصل VEGF الذي تم الحصول عليه من أوردة الكلى المصابة بالورم مختلفًا بشكل كبير عن مستوى مصل VEGF الذي تم الحصول عليه من الكلى المقابلة. بالإضافة إلى ذلك ، تغيرت مستويات VEGF في المصل بشكل ملحوظ بعد استئصال الكلية. ارتبطت مستويات VEGF في المصل بحجم ورم الكلى ووجود النقائل. وجد أيضًا أنه عند مستوى VEGF في المصل أعلى من 100 بيكوغرام / مل ، فإن حساسية هذا الاختبار لـ RP هي 80 ٪ ، ونوعية 72.7 ٪ ، لذلك يمكن اعتبار تحديد VEGF في المصل علامة محتملة لـ RP. أظهر عدد من الدراسات أنه لا يمكن استخدام التغيير في مستوى VEGF كعلامة تنبؤية مستقلة في RP. كما وجد أن تحديد مستوى VEGF في مصل الدم يمكن أن يكون ذا قيمة تشخيصية في تحديد المرضى الذين يعانون من تقدم سريع للمرض. في أعمال M.F. ترابيزنيكوفا ، P.V. جليبينا ، ن. لاحظ كوشلينسكي وآخرون (2009) أن المستويات الأعلى من VEGF موجودة في أنسجة الورم في RP مقارنة بأنسجة الكلى غير المتغيرة. في الوقت نفسه ، ارتفع مستوى VEGF في الورم بشكل ملحوظ مع انخفاض درجة تمايز السرطان وزيادة في مرحلة المرض.

تستمر دراسات الأهمية السريرية والتشخيصية للتغيرات في مستوى VEGF في مصل الدم لدى مرضى RP بسبب ظهور طرق جديدة للعلاج الموجه.

في سياق الدراسات الجينية الجزيئية ، تم تحديد الأهداف المحتملة للتأثيرات المضادة للأورام المرتبطة بتعطيل جين VHL ، أو فرط إنتاج HIF ، أو تنشيط مسار إشارات P3IK-AKT-mTOR ، الذي ينظم عمليات تكوين الأوعية الدموية في أنسجة الورم. : VEGF ، عامل نمو الصفائح الدموية (TGF) ، مستقبلات التيروزين كيناز لعوامل النمو (VEGFR ، TFRR) ، وكذلك بروتين الإشارة mTOR. تم إثبات الفعالية في أورام الخلايا الكلوية لستة عوامل مستهدفة تعمل على هذه الأهداف: الأجسام المضادة أحادية النسيلة لـ VEGF (بيفاسيزوماب) ، مثبطات VEGF (سونيتينيب ، سورافينيب ، بازوبانيب) ، مثبطات mTOR (تيمسيروليموس ، إيفيروليموس). يتم تعيين كل دواء طبيًا خاصًا به
تخصص .

ومع ذلك ، لم يتم تحديد النظام الأمثل للعلاج الموجه لـ RP المتقدم. علاوة على ذلك ، أدت النتائج الأولى لاستخدام هذه المجموعة المختلفة جوهريًا من الأدوية في الممارسة السريرية في علاج المرضى المصابين بالـ RP إلى ظهور مشاكل تطبيقية جديدة. وبالتالي ، لم يتم تحديد سمات العلاج الموجه في المرضى الذين يعانون من الأورام المقاومة للعلاج والمرضى "غير المناسبين" الذين لم يتم تضمينهم في التجارب السريرية. لم يتم تحديد مؤشرات استئصال الكلية الملطفة والعلاج الموجه ، العلامات الرئيسية لفعالية العلاج.

يرتبط تطور سرطان المثانة أيضًا بتحديد عدد من عوامل الخطر الجينية لدى المرضى. لقد ثبت أن وجود طفرة جينية تحدد إمكانية الانقسام غير المنضبط لخلايا الظهارة البولية أمر ضروري لتطوير ورم سرطاني في المثانة. الطفرات الخاصة بسرطان المثانة هي: تنشيط الجين الورمي HRAS1 ، تعطيل الجين المثبط RB1 ، تلف الجينات التي تنظم الانتشار (CDKN2A و INK4B) ، تلف الجين المضاد للورم p53 ، تعطيل جين عدم التطابق لإصلاح الحمض النووي ، الحذف من الجين p16 ، عدم استقرار الساتل الميكروي لموضع 9p ، حذف جين TP53 ، طفرة في exon السابع من جين FGFR3. تأكيد الرأي السائد بأن سرطان المثانة هو مرض يصيب الغشاء المخاطي بأكمله هو التكرار العالي لحدوث العديد من الطفرات المذكورة أعلاه في نفس المريض ، ليس فقط في أنسجة الورم ، ولكن أيضًا في مجرى البول الطبيعي.

حاليًا ، تم تحديد أهم عوامل تكوين الأوعية في سرطان المثانة ، والتي تم تحديد ارتباطها مع العلامات السريرية والمورفولوجية للمرض ونتائجه. وتشمل هذه كثافة الأوعية الدقيقة ، والعوامل التي يسببها نقص الأكسجة (VEGF وغيرها). يعتبر VEGF أيضًا العامل الرئيسي في تنشيط تكوين الأوعية الدموية للورم في كولومبيا البريطانية. في دراسة Shakhpazyan N.K. وجد (2010) أنه في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير الغازي للعضلات (NMIBC) ، ترتبط زيادة مستوى VEGF في مصل الدم بتنشيط عملية نمو الورم. تعتبر دراسة مستوى VEGF في مرضى سرطان المثانة مناسبة ، حيث يرتبط مستواه بكثافة الأوعية الدقيقة في أنسجة الورم. يعتبر VEGF عاملاً تنبؤياً في RMP. مع زيادة نفاذية الأوعية الدموية ، وبالتالي زيادة الغزو والقدرة على انتشار الورم ، يزداد مستوى VEGF بشكل كبير في مصل الدم للمرضى المصابين بسرطان المثانة الغازي. يمكن أن يكون تحديد مستواه في مصل الدم في مرحلة ما قبل الجراحة علامة تنبؤية لتقييم خطر تكرار الإصابة بسرطان المثانة الغازي بعد استئصال المثانة. يساعد تقدير VEGF أيضًا في تشخيص النقائل السرطانية (مستويات الدم> 400 بيكوغرام / مل).

على الرغم من العدد الكبير من الدراسات البحتة ، لم يتم تحديد الأهمية السريرية والتشخيصية لدراسة VEGF في مصل الدم للمرضى المصابين بأمراض أورام الكلى والمثانة.

في دراسات محتوى VEGF في مصل الدم التي أجريت منذ عام 2009 في مختبر البحث العلمي المركزي التابع لمؤسسة الدولة التعليمية للتعليم المهني العالي "جامعة ساراتوف الطبية الحكومية التي تحمل اسم I.I. في و. يوضح Razumovsky من وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا "أنه يمكن اقتراح دراسات محتوى VEGF في مصل الدم كمتنبئات معملية ومعايير للتنبؤ بالمراحل الأولية لتشكيل آفات تصلب الشرايين في قاع الأوعية الدموية ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من أمراض الأورام (UR و NMIBC) لتقييم نشاط نمو الورم وتشخيص الانتكاس.

التحليل المقدم للأدبيات المحلية والأجنبية ، ونتائجنا الخاصة للدراسة هي الأساس للاستخدام الواسع النطاق للتحديد الكمي لعامل النمو البطاني الوريدي في مصل الدم في ممارسة مختبرات التشخيص السريري. يمكن أن يُعزى هذا المؤشر إلى المؤشرات الحيوية الرئيسية التي تميز عمليات تشغيل "تولد الأوعية" في أمراض مختلفة. في المرضى الذين يعانون من RP و NMIBC ، يمكن اعتبار الزيادة في مستوى VEGF في مصل الدم مؤشرًا مؤكدًا لتكرار المرض.

المراجعون:

Karyakina E.V. ، دكتوراه في العلوم الطبية ، أستاذ ، باحث رئيسي قسم المختبرات والتشخيص الوظيفي لمؤسسة الدولة الفيدرالية "SarNIITO" التابعة لوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا ، ساراتوف ؛

Konopatskova O.M. ، دكتوراه في العلوم الطبية ، أستاذ قسم الجراحة والأورام بالكلية الذي يحمل اسم A.I. ريال سعودى. معهد ميرتفورتسيفا الحكومي للتعليم المهني العالي التابع لجامعة ساراتوف الطبية الحكومية. في و. وزارة الصحة في رازوموفسكي في روسيا ، ساراتوف.

تم استلام العمل من قبل المحررين في 26 أغسطس 2011.

رابط ببليوغرافي

لمدة 30 عامًا ، كان يُقترح أن تكون الأوعية الدموية - عملية تكوين أوعية دموية جديدة - يمكن أن تصبح هدفًا مهمًا للعلاج المضاد للسرطان. ومؤخرا فقط تحققت هذه الفرصة. أظهرت البيانات السريرية أن الجسم المضاد أحادي النسيلة المتوافق مع البشر ، بيفاسيزوماب ، الذي يستهدف جزيءًا رئيسيًا مؤيدًا لتولد الأوعية ، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، يمكن أن يزيد من متوسط ​​العمر المتوقع في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي عند إعطائه كعلاج أولي بالاشتراك مع العلاج الكيميائي المخدرات. نناقش هنا وظائف وأهمية VECF لإظهار أن VEGF هو نقطة عمل صالحة للعلاج المضاد للسرطان.

ما هو VEGF؟

VEGF هو أحد أعضاء عائلة البروتينات ذات الصلة بنيوياً والتي هي عبارة عن روابط لعائلة مستقبلات VEGF. يؤثر VEGF على تطور الأوعية الدموية الجديدة (تكوين الأوعية الدموية) وبقاء الأوعية الدموية غير الناضجة (دعم الأوعية الدموية) من خلال الارتباط بمستقبلات التيروزين كيناز الغشائية وتنشيطها (مستقبل VEGF -1 ومستقبل VEGF -2). يتم التعبير عن هذه المستقبلات بواسطة الخلايا البطانية لجدار الأوعية الدموية (الجدول 1). يؤدي ارتباط VEGF بهذه المستقبلات إلى إطلاق سلسلة إشارات تحفز في النهاية نمو الخلايا البطانية الوعائية وبقائها وانتشارها. تشارك الخلايا البطانية في عمليات متنوعة مثل تضيق الأوعية وتوسع الأوعية وعرض المستضد ، كما أنها تعمل كعناصر مهمة جدًا في جميع الأوعية الدموية - الشعيرات الدموية والأوردة أو الشرايين. وبالتالي ، من خلال تحفيز الخلايا البطانية ، يلعب VEGF دورًا رئيسيًا في عملية تكوين الأوعية الدموية.

لماذا من المهم عمل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF البشري)؟

VEGF مهم للغاية لتكوين نظام وعائي فعال أثناء التطور الجنيني وفي فترة ما بعد الولادة المبكرة ، لكن نشاطه الفسيولوجي محدود عند البالغين. أظهرت التجارب على الفئران ما يلي:

• يؤدي الضرر المستهدف لواحد أو اثنين من أليلات الجين VEGF إلى موت الجنين
• كما يؤدي تعطيل VEGF أثناء التطور المبكر بعد الولادة إلى الوفاة
• لا يصاحب تلف VEGF في الفئران البالغة أي تشوهات صريحة ، حيث يقتصر دورها على نمو الجريبات والتئام الجروح والدورة التناسلية عند الإناث.

تعني القيمة المحدودة لتكوين الأوعية عند البالغين أن قمع نشاط VEGF هو هدف علاجي ممكن.

بالفعل في شهر يوليو ، قد يظهر في السوق أول دواء روسي للعلاج الجيني لعلاج نقص تروية أوعية الساق. في سبتمبر الماضي ، تم تسجيل neovasculgen (كما يطلق عليه) مع Roszdravnadzor. من الممكن أن يتم طرحه قريبًا للمشتريات العامة. يصف معهد الخلايا الجذعية البشرية ، وهو شركة التكنولوجيا الحيوية التي ابتكرت العقار ، الذي يطور ويحاول الترويج للعقاقير والخدمات "القائمة على التقنيات الخلوية والجينية وما بعد الجينومية" ، المنتج الجديد بأنه تقدم علمي. ومع ذلك ، فإن العديد من الخبراء يقيمون الدواء الجديد بشكل مختلف ، بحجة أنه يتعلق في الواقع بـ "إرباك المرضى".

في خطابه يوم 3 يونيو ، أشار المدير الطبي لمعهد الخلايا الجذعية البشرية (HSCI) رومان دييف إلى أنه يوجد حاليًا ثلاثة عقاقير للعلاج الجيني فقط مسجلة في العالم ، أحدها هو نيوفاسكولجين ، وفي أوروبا هذا هو العلاج الجيني الأول المخدرات بشكل عام. وأكد دييف: "من بين 1500 تجربة إكلينيكية في مجال العلاج الجيني ، هناك حوالي 20 في اتجاه علاج المرضى الذين يعانون من أمراض الأوعية الدموية ، وقد أظهر النيوفاسكولجين فعاليته بالفعل ، في حين أن بعض الأدوية قد قطعت شوطاً طويلاً". يبدو أن صانعي الأدوية المحليين لديهم شيء يفخرون به! ولكن هل الدواء الجديد فعال وآمن حقًا ، وكم سيكلف استخدامه المرضى؟

تلفت جمعية أخصائيي الطب المسند الانتباه إلى حقيقة أن معهد الخلايا الجذعية البشرية ليس مؤسسة علمية ، بل منظمة تجارية.

تكلفة حقنتين حوالي 100 ألف روبل. أوضح أرتور إيزيف ، مدير HSCI: "تعتمد آلية عمل neovasculgen على مبدأ تكوين الأوعية العلاجية". - الدواء عبارة عن جزيء دنا دائري يحتوي على موقع مسؤول عن تخليق عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. تحفز الإدارة المحلية للدواء نمو وتطور الأوعية الجديدة. الباحثون واثقون من أنه بالنسبة للعديد من المرضى ، يمكن أن يكون الدواء بديلاً للبتر. نسبة "نجاح" العلاج ، حسب البروفيسور ر. كالينين (جامعة ريازان الطبية الحكومية) 93.6٪.

في روسيا ، لم يتم تصحيح نظام رأب الأوعية الدموية ومعالجة الأوعية الدموية. ما يُعتبر "رعاية عالية التقنية" لمنع بتر الأطراف كان ممارسة يومية في معظم البلدان لسنوات عديدة.

الوضع في روسيا سيء أيضًا مع الأدوية. زميل باحث أول ، معهد الجراحة. يقول ليونيد بلاتون ، فيشنفسكي ، إنه في ظل وجود المراهم والأدوية المثالية ، فإن المرضى في عيادات الاتحاد الروسي "يمكنهم حقًا الوصول إلى أكثر الأدوية التي عفا عليها الزمن فقط" ، نظرًا لأن الأدوية الحديثة ليست مدرجة في معايير العلاج.

ما مدى أمان Neovasculgen؟ يجب التأكيد على أنه عند إدخال جين جديد في خلية بشرية ، قد يتعرض المريض لمخاطر الأورام. هذا هو السبب في عدم الموافقة على الأدوية ذات هذا النمط من العمل من قبل. يقول الأكاديمي فالنتين فلاسوف ، مدير معهد البيولوجيا الكيميائية والطب الأساسي: "النظرية القائلة بأنه يمكن للباحث العمل على عامل نمو الخلية ، وتحفيزها عن طريق إدخال عنصر ذاتي ينتج نموًا للبروتين ، هي نظرية صحيحة بشكل عام". - أي بمساعدة تقنية الجينات ، يتم أخذ فيروس ، ويقوم بتوصيل الجين المطلوب إلى الخلية.

حول هذا الموضوع

لم تباشر وكالات إنفاذ القانون دعوى جنائية ضد إيلينا بوجوليوبوفا ، المقيمة في موسكو ، التي طلبت عقارًا غير مسجل في روسيا عن طريق البريد لابنها المصاب بمرض عضال.

يقول فالنتين فلاسوف: "أنا على دراية بمشروع معهد الخلايا الجذعية ودواء النيفاسكولجين". - في هذه الحالة ، ليس هناك شك في وجود ناقل للفيروس. لا أستبعد أنه في وقت قصير جدًا بعد الحقن ، يحدث تخليق البروتين بمساعدة هذا المنتج ، ويبدو أنه لا يجلب شيئًا سيئًا للمريض ، ولكن ما إذا كان يجلب شيئًا جيدًا ، من أجل التأكيد هذا ، هناك حاجة إلى قاعدة أدلة خطيرة للغاية ".

وأشار الخبير إلى أنه من الصعب للغاية استخلاص مثل هذا الاستنتاج بناءً على الصور المقدمة: "كيف ننظر إليها ، وما هي الدقة التي تم التقاط صور الأشعة السينية بها ، وكيف تم تطويرها - هذا كله على ضمير الباحثين. يبدو أنها متفرعة من السفن الصغيرة. كان التقرير عن الدواء أبهى ، لكن يمكنني القول أنه إذا كان هناك مثل هذا التأثير ، فهو قصير جدًا في الوقت المناسب ، ويمكن أن يستمر بضعة أيام فقط. ولا يوجد سبب لتوقع تأثير خارق للدواء. وفقًا للأكاديمي فلاسوف ، يحتاج العلماء إلى تحقيق عملية إنتاج البروتين على المدى الطويل ، ولا يمكن تحقيق ذلك إلا من خلال "إدخال" الجين المطلوب في الخلية ، لكن الباحثين لم يتمكنوا بعد من القيام بذلك بأمان للمريض.

حتى المجلة التي نشرت نتائج دراسة Neovasculgen تبدو أنها تنتمي إلى نفس الشركة. وبحسب الخبراء فإن الأسئلة تتسبب في التسرع في إجراء التجارب السريرية ، ونقص التوزيع العشوائي فيها (خوارزمية خاصة لإجراء ، مع استبعاد الاهتمام بالنتائج). تم التشكيك في مكان حقن الدواء ، ووصفه هو "بناء البلازميد".

نتيجة لذلك ، توصل الخبراء إلى استنتاج مفاده أنه يمكننا التحدث عن "إرباك المستهلك" ، حيث لا يتم استعادة الأوعية الكبيرة التي لا يتدفق فيها الدم أبدًا. يعد الباحثون بفوائد للمرضى لمدة عامين ، لكن التجربة الفعلية استمرت ستة أشهر فقط. كما أن الافتقار إلى الآثار الجانبية المبلغ عنها لمثل هذا الدواء أمر مثير للريبة ، ولا جدال في رغبة العلماء في إيجاد إمكانيات جديدة للعلاج. لكن كل هذا يتطلب سنوات عديدة من البحث وأدلة قوية قبل الاستخدام.

المرضى الذين يعانون من نقص تروية الأطراف السفلية الحرجة في 20-50٪ من الحالات ينجون مما يسمى البتر الأولي ، ولكن فقط أكثر من نصف أولئك الذين أجريت لهم عمليات جراحية على كلا الساقين بعد عام. يموت كل شخص خامس ، وفي كل حالة رابعة ، يتم إجراء "بتر كبير" بالفعل. من الواضح أن العديد من المرضى سيقفون في طابور حرفيا للحصول على علاج معجزة. سيكون هناك عدد كبير من مرضى السكر بينهم.

في روسيا ، يبلغ عدد مرضى داء السكري المضاعف بسبب متلازمة القدم السكرية حوالي 4 ملايين شخص. مثل هذا التعقيد في نصف الحالات هو المؤشر الرئيسي للبتر. يبدأ علاج هذه المضاعفات متأخرًا في نصف المرضى تقريبًا. في الوقت نفسه ، مقارنة بالدول الأوروبية ، يتم إجراء عدد قليل جدًا من العمليات داخل الأوعية الدموية منخفضة الصدمات على أوعية الساقين في روسيا. وفقًا للجامعة الطبية الحكومية الروسية. ن. بيروجوف ، في دول الاتحاد الأوروبي ، تنتهي 8٪ من مضاعفات الأوعية المحيطية للساقين بالبتر ، بينما في روسيا هذا الرقم أعلى بكثير ويصل إلى أكثر من 50٪ في مرض السكري. وفقًا لرئيس الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية ، ومدير مركز أبحاث الغدد الصماء التابع لوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية إيفان ديدوف ، فإن حوالي 8-10٪ من مرضى السكري يعانون من متلازمة القدم السكرية ، وما يصل إلى 50٪ من مرضى السكري. يمكن تصنيفها على أنها معرضة للخطر. بعد عمليات البتر ، يتضاعف معدل وفيات المرضى ، ولكن إذا لم يتم إجراء عملية جراحية لهؤلاء المرضى ، فسوف يموتون في غضون عامين من الغرغرينا.